HU231150B1 - Eljárás racém 3-alkilpiperidin-3-karbonsav-etil-észterek optikai izomerjeinek elválasztására - Google Patents
Eljárás racém 3-alkilpiperidin-3-karbonsav-etil-észterek optikai izomerjeinek elválasztására Download PDFInfo
- Publication number
- HU231150B1 HU231150B1 HU1700109A HUP1700109A HU231150B1 HU 231150 B1 HU231150 B1 HU 231150B1 HU 1700109 A HU1700109 A HU 1700109A HU P1700109 A HUP1700109 A HU P1700109A HU 231150 B1 HU231150 B1 HU 231150B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salts
- crystalline
- diastereomeric
- hcl
- diastereomeric salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 75
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- RGHNJXZEOKUKBD-KKQCNMDGSA-N D-gulonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-KKQCNMDGSA-N 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- YHRUHBBTQZKMEX-YFVJMOTDSA-N (2-trans,6-trans)-farnesal Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C=O YHRUHBBTQZKMEX-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- YHRUHBBTQZKMEX-UHFFFAOYSA-N (2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-al Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC=O YHRUHBBTQZKMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXCRFGBFZTUSU-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 YCXCRFGBFZTUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIEFSVGIBPISLM-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCN(C(O)=O)C1 YIEFSVGIBPISLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YHRUHBBTQZKMEX-FBXUGWQNSA-N E,E-Farnesal Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/C=O YHRUHBBTQZKMEX-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229940091860 GABA uptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- PSRCBRFNAHXZGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-benzylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C(=O)OCC)CCCNC1 PSRCBRFNAHXZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 ethylene nipecotic acid ethyl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000002843 gaba uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
- C07B63/04—Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Description
Eljárás racém 3-alkilpiperidin-3-karbonsav-ctíI-észterek optikai izomerjeinek elválasztására
A találmány tárgya
A találmány tárgya eljárás a (wíM) képiéin racém 3~alkilpiptmdjn-3-Xarbormv-etil^ optikai izomerjeinek elválasztására (-)-2,3:4,6-Di-O-izopropil idén-2-keto-Z-gulonsav (továbbiakban: diaceton-f-ketogulonsav) rezoiválószeael (Π). A racém vegyietek és a rezolválóaxer képlete az 1. ábrán látható, ahol mc-I képletében R jelentése Cl-C3 szénlánc hosszúságú normál vagy elágazó láncú alkilesoport, kiemelten met.il- R~Me), etil- (m>Ib R:::Et) vagy izopropilesöpört ((mc-k R^/Pr),
XOOEt
rac-l
A találmány háttere
A C3-helyzetben alkil helyettesítőt nem tartalmazó alapvegyület, a nipekotinsav-etíMszier (me-Id, R~H) és optikai izomerei széles körben alkalmazott intermedierek gyógyászati hatással rendelkező vegyületek szintézisében. Ezt a szerkezeti egységet tartalmazzák például különböző Xa iaktordromhin inhibitor kettős hatású vegyületek (U. Trstenjak, J. Ilas, D. Kikelj: Med Chem. Common,, 2014, 5, 197-202), kolinerg agon isták (S. H. Zom, R. S. Dumán, A. Ciachetti, R. Micheletti, E. Giraldo, P. Krogsgaard-Larsen, S. J. Enna: Journal of Pharmacology cokI
SZTNH-100227456 nierapeutks, 1987, 242(1), 173*178), GABA felvétel gátlók (s. Bjorge, A, Black, H. Bockbrader, T. Chang, V. E. Gregor, S. J. Lobbestaek D. Nugiek M. It Pavia, L. Radulovic, T. Woolf: 1990, 21(3), 189-193,).
A C3-helyzetben metil- (rac-Ia, R™Me) (például: T. Guzi, D.F. Rane, A. K. Mallams, A. B. Cooper, R. J. Doll. V, M. Giríjavaílabhan, 7\. G. Taveras. C. Strickland, I M. Kelly, .1, Chao: US 6,362,188 (2002.03.26.) számú szabadalom, T. Gazi, D. F. Rane, A. K. Mallams, A. B. Cooper, R. J. Doll, V. M. Giríjavaílabhan. A. G. Taveras, C. Strickland, J. M. Kelly, J, Chao: PCI Int. Appl. (2000), WO 2000037458 Al (2000.06.29.) számú szabadalmi bejelentés), etil- (mc-Ib, R-Et) (Guzi, D. E Rane, A. K. Mallams, A. B. Cooper, R. J. Doll, V. M. Giríjavaílabhan, A. G. Taveras, C. Strickland, J. M. Kelly, .1. Cham PCT Int. Appl. (2000), WO 2000037458 Al (2000.06.29.) számú szabadalmi bejelentés, G. J. Momello, A. A. Patchett, L. Yang: US 5,492,916 A (1996.02.20.), G. J. Morriello, L Yang, A. A. Patchett: US 5,721,250 A (1998.02.24.), G. J. Morriello, A. A. Patchett, L. YangM. H. Chen, R. Nargundt WO 199513069 A1 (1995.05.18.). T. Nagase, T. Sasaki, T. Takahashi: WO 2009099086 Al (2009.08.13.) számú szabadalmi bejelentések), illetve benzücsoportot (mc-Ie, R-Öu) (J. M. Cho, S, Ro, D. Shin, Y-L. Hyun, X H. Lee, G. H. Yon, E. B. Choi, Η. K. Lee, C. S< Rak, H. G. Cheon, S. D. Rhee, W. H. Jung, H. C. Yang, S. H. Jo, E. Lee, J. H. lm: WO 2008117982 Al (2008.10.02.) számú szabadalmi bejelentés) tartalmazó raeém nipekotinsav-etilészter származékok is ismertek az irodalomból.
Ugyancsak leírták a raeém w-propil és n-bntil (we-If, R^Pr; rw-Ig, R~Bu) származékokat, növekedési hormon felszabadító hatású vegyületek intennedierjeiként (G. J. Morriello, 1... Yang, A. A. Patchett: US 5,721,250 (1998.02.24.) sz.ánaú szabadalom és G. J. Morriello, A. A. Patchett, L. Yang, M. H. Cheng, R. Nargund: WO 95/13069 számú szabadalmi bejelentés (1995.05.18.)). ,A raeém 3-lznpropiLszármazékról (me-Ic, R~EPr) azonban nem találhatók adatok a szakirodalomban.
A C3 pozícióban kiraiitáscentrummal rendelkező nipekotinsav-etil-észter és a 3-aíkíiszármazékok tákörképi ízomerjeínek biológiai hatása rendkívül eltérő lehet ezért nagy gyakorlati fontosságú az optikai izomerek hatékony szétválasztása. A raeém nipekotinsav-etil-észter (rac-Id) optikai izomerjeinek elválasztását először Bettoni és munkatársai írták le (G. Bettoni, E. Daranti, V. Tortorella: Gm?. Chim. 1972, 102. 189). A raeém észtert ötszörös mennyiségű 95%-ot etanolban melegen oldották, ekvivalens mennyiségű természetes (ATAWborkősavat adtak hozzá, majd a lehűléskor kikristályosodó díasztereomer sót, annak szűrése után, 9534-os etanolból átkristályosították és a racém anyag télére számított 56%-os kitermeléssel kapták meg a tiszta díasztereomer sót. A. sóból nátríumhidroxiddal szabadították fel az optikailag aktív bázist színtelen olaj formájában. Ugyanezt az eljárást alkalmazták Magnus és munkatársai (P. Magnus, I,. S. Thurston, J Og. CAew,. 1991, 56, 1166-1170), valamint a Schering cég munkatársai 2002-ben új farnezi! protein transzferáz (FPT) enzim inhibitorok előállításához (T. Guzi, DJ7. Rane, A. K. Mallams, A. B. Cooper, R. J. Doll, V. M. Girijavallabhan, A. G.Taveras, C. Strickland, J. M. Kelly, 1 Chao: US 6,362,188 (2002.03.26.) számú szabadalom,).
A w-Ia (R^Me) észter rezolválására több eljárást is leírtak. Az egyik módszer szerint (T, Guzi, D.F. Rane. A. K. Mallams, A. B. Cooper, R. J. Doll, V. M. Girijavallabhan, A. G. Taveras, C. Strickland, J. M. Kelly, J. Chao: US 6,362,188 (2002.03.26.) számú szabadalom, T. Guzi, D. K Rane, A. K. Mallams, A. ö. Cooper, R. J. Dod, V. M. Girijavallabhan, A. G. Taveras, C. Strickland, J. M. Kelly, J. Chao: PCT Int. Appk (2000), WO 2000037458 Al (2000.06.29.) számú szabadalmi bejelentés) roe-ia rezolválását a nem természetes (-i-fóbSyborkősawal aeeton/víz oldószerelegyben valósították meg, Így a kristályos díasztereomer sóból az (Sj-la enantiomert nyerték ki 18%-os kitermeléssel.
Az eljárás jelentős hátránya, hogy a feltalálók számára hasznos la enantiomer előállításához a nem természetes és ezért jelentősen drágább (-X.S'S'l-borkősavat kellett használni. Egy másik eljárásban (S. N. Owen, E. M. Seward, C, J. Swain, B. J. Williams: WO 0056727 (2000.09.28.) számú szabadalmi bejelentés) a racém bázisra számított negyed mólnyi QO’-dibenzoil-Dborkösavval végezték a díasztereomer só előállítását, amely etil-acetát/izopropanol 1/4 elegyből kristályosodott. A sóból a (vj-GD-la izomert nyerték ki a racém bázis felére számított 25 %-os hozammal. A rezolválást 0,0 ’-di-p-toluíl-D-borkősavval is megvalósították etil-acelát oldószerben (S. N. Owen, E. M. Seward, C. J, Swain, B, J. Williams; W0 200056727(2000.09.28.) számú szabadalmi bejelentés).
Az (R)-ía enantiomert tartalmazó díasztereomer sói a racemát felére vonatkoztatott 56%-os kitermeléssel nyerték ki a reakcióelegyböl és leírták az (R)-la.HCI só előállítását is. A felsorolt rezol válási módszerek hátránya, hogy a díasztereomer sót csak kiesi vagy közepes kitermeléssel tudták kinyerni és nem adnak megoldást a szűrletben maradó enantiomer tiszta formában történő előállítására.
A récém 3-benzilpiperídin-3-karbonsay-etilészter (raMe) rezolválását egy közleményben (L. Yang. G. Moniello, A. A. Patched, K.Leung, T. Jacks, K. Cheng, K. D. Sehleím, W. Feeney, W.W.-S. Chan, Sh-H. L. Chiu, R. G. Smith: Λ M Om. 1998, 41, 2439-2441. L, Yang, G. Móniéi tó, A. A. Pateheit, K.Leung, T. Jacks, K, Cheng, K. D. Schleim, W. Feeney, WAV.-S. Chan, Sh-H, L. Chiu, R. G. Smith: J. Med Chem. 1998, 41,2439-2441.) írták le (M-borkŐsawai aceton/víz “4/1 elegyben. ,A közlemény szerint a kristályos diasztereomer sóból az (:S)-Ie bázist nyerték ki.
Nem ismeretes módszer azonban a m>Ib, raolc és észterek rezolválásara és a szakirodalom tanúsága szerint ezen vegyítetek tiszta enamíomerjeit ezidáig más (pl. aszimmetrikus szintézis) módszerekkel sem állították elő.
A szakirodalom áttanulmányozásakor azt találtuk tehát, hogy a 3-alkilmpekotihsav-etil-észterek közül csak csak mc-Ia optikai ízomerjeinek elválasztására találhatók eljárások, melyeknek hátránya kis hatásfokuk, valamint az, hogy a dárga, nem természetes borkösavat vagy származékát használják rezol válószerként és a szűrletben maradó enantiomer tisztán történő kinyerésére nem adnak megoldást. Ezidáig nem írtak le rezolválási vagy en anti ősze lekt ív előállítási módszert sem az Ib-g vegyületek eaantiomerjeinek előállítására.
A rac-Ia rezolválására ismert eljárások hátrányait, valamint azt a tényt figyelembe véve, hogy Ib,c észterek enantiomerjeinek elválasztására vonatkozóan nincs hozzáférhető eljárás a szakirodalomban, célul tűztük ki nagy enantíomertisztaságú (4>Ia< és (-)-Ia-c előállítására szolgáló, a racém észter diastereomer sóképzéses reszolválásán alapuló, ipari méretben alkalmazható eljárás kidolgozását. Olyan módszer kifejlesztését céloztuk meg, amely nem tartalmaz bonyolult, illetve extrém körülményeket igénylő technológiai lépéseket, valamint a termékek egyszerű műveleteket alkalmazva, megfelelő tisztaságban, nagy hatékonysággal izolálhatnak.
Kísérleteink során előre nem várt, meglepő módon azt 'tapasztaltuk, hogy a mola vegyületek a rezolválásukra eddig soha nem használt II képletű diaceton-£-ketogufonsavval alkalmas oldószerben reagáltatva jól kristályosodó diasztereomer sót képeznek, amely sók nagy enantíomertisztaságú (A)-Ia, (J?)-Ib vagy (S)-Ic izomert tartalmaznak és kiváló hozammal kinyerhetők.
Előre nem várt módon azt is megfigyeltük, hogy a diasztereomer só képzés szűrletéből az (S)-lb vagy (ÁHc enantiomerek egyszerű feldolgozási műveletekkel, például hidroklorid sók formájában ugyancsak nagy enantiomertisztasággal kaphatók meg és az oldatban maradó közel racém összetételű la-c vegyületek a diasztereomer só képzési folyamatba vísszavihetők. Vagyis a sóképzés szüdetének általunk kifejlesztett feldolgozásakor előre nem látható módon olyan éles elválást értünk el, hogy a kristályosán kiváló tiszta la-c enantiomerek hidroklorid sója mellett az oldatban kevés, de gyakorlatilag racém összetételű la-c marad, amely így veszteség nélkül visszavezethető a rezolválási eljárás első, diasztereomer sóképzéses lépésébe.
Megfigyeltük azt is, hogy a rezolváláskor kapott kristályos diasztereomer sókból kívánt esetben egyszeri átkristályosítással a megfelelő la-c cnantíomereket leijesen tiszta formában tartalmazó sókhoz juthatunk, az átkristályosílás szűrletében maradó anyag pedig a rezolválási folyamatba visszavezethető.. A racém hányadok visszaforgatását figyelembe véve tehát a racém la-c vegyületek mindkét enantiomerjét ee>98% tisztaságban, kiváló hatásfokkal (>93% kitermeléssel) előállíthatjuk.
Az eljárás nagy előnye továbbá, hogy ugyanazon rezolválószerrel mind a három racemát (mc4a« c) kiváló hatásfokkal bontható enantiomerjeire. A diasztereomer sók előállítása olcsó, a gyógyszeriparban használatos, kevéssé toxikus oldószerekben enyhe körülmények között megvalósítható. A só átkrísiályosítás és a sóképzés szűrleteinck feldologzása után visszanyert Ia~c visszaforgatása pedig nemcsak a rezolválási folyamat hatásfokát növeli, hanem jelentősen csökkenti a kömyezetterhelét is.
Az általunk előállított (A’)4aJI, (A)~H).1I és (AMe.n sók. áj, az irodalomból eddig nem ismert vegyületek. Ugyancsak új vegyületek a (S)-Ib.HCl, (A)-Ic.HCI sók, valamint ezek tükörképi párjai, illetve a belőlük önmagában ismert módon felszabadítható (A>Ib, (.S>lb, U?)~lc és (S)-k képiem bázis enantiomerek.
Az la enantiomerek abszolút konfigurációja ismert a szakirodalomból. Ennek alapján megállapítottuk, hogy a mc-Ia rezolválásakor a Il-vel alkotott kristályos diasztereomer sóban az (RM enantiomer dúsul fel, az(5>Ia izomer a szünetben marad. Az általunk elsőként előállított Ib és le enantiomerek abszolút konfigurációját egykristály .röntgendiffrakciós mérésekkel határoztuk meg. Ezek alapján a kristályosán kiváló diaszteromerek az (7?Hb.n, illetve (fo-Ic.Il összetételű diasztereomer sókat tartalmazzák. A. találmány részletes ismertetése
A találmány szerinti eljárásban úgy járunk el, hogy a szakirodalomból ismert módszerek valamelyikével előállított racém la vagy lb vagy Ic bázisokat, melyeket célszerűen frissen szabadítunk fel például sósavas sóikból, kölön-külön acetonban melegen oldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk a Π rezolválószert a racém bázis mennyiségére számítóit O.S-l ,2 ekvivalens, előnyösen 1 ekvivalens mennyiségben, majd a forrásig melegített, oldathoz kevertetés közben szükség esetén a megfelelő diasztereomer só oltókrístályát adjuk és az degyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kristályos diasztereomer sót, amely a kiindulási racemáttól függően vagy az (/ö-Ia.H vagy az vagy az diazstereomert tartalmazza nagy feleslegben, szűréssel elkülönítjük és belőle az (£)-Ia, (RMb vagy (S)-k bázisokat lúgos vizes kevertetést követő extrakcióvai nyerjük ki. De kívánt esetben eljárhatunk úgy is, hogy a kristályos diasztereomer sókat feldolgozás előtt alkalmas oldószerből, példáult acetonból vagy izopropanolból átkristályosítjuk és ezután dolgozzuk lél. A diasztereomer sóképzés és kívánt esetben végzett átkrístályosítás egyesített szűrieteit bepároljuk, a maradékból az vagy bázisokat lúgos vizes kevertetest követő extrakcióvai nyerjük ki, és a szerves oldószer lepárlását követően a bepárlási maradék bázisokat etil-acetátos sósav oldaban okijuk fel, majd az oldatot lehűtjük és a kristályosán kiváló nagy enantiomertisztaságű foj-Ia.HCl, (AMb.HCI vagy (R)-k.HCl sókat szűréssel elkülönítjük, a szörletet bepároljuk és a maradék közel racém összetételű (^Sj-IaJICI, (£<$> Ib.HCI vagy (R.Sj-lc.HCl sókból a bázisokat lúgos vizes kevertetést kővető extrakcióvai nyerjük ki és a diasztereomer sóképzés folyamatába visszavezetjük. A találmányunk szerinti eljárás folyamatát a rac-lb rezolválási folymatainak példáján keresztül a 2. ábrán szemléltetjük, anélkül, hogy eljárásunk megvalósítását a folyamatábrán látható egyfajta műveleti sorrendre korlátoznánk.
Falálmányunk előnyeit az alábbiakban foglal juk össze:
Olyan új, az irodalomból nem ismert eljárást dolgoztunk ki a gyógyszeripari szempontból nagy fontosságú wc-Ia-e am inok optikai izomerjeinek diastereomer sóképzéses elválasztására, amelyben a természetes alapanyagból készülő, nagy mennyiségben hozzáférhető reazolválóágenssel képzett diastereomer sók kiváló kristályosodási hajlamuknak megfelelően egyszerű kristályosítási művelettel hatékonyan kinyerhetők és tisztíthatok és így, rm>Ia esetében az irodalomból ismert eljárásnál lényegesen egyszerűbb úton, gazdaságosan tudunk nagy kémiai és optikai tisztaságú la enantiomereket előállítani, raolb és raolc optikai izomerjeinek elválasztására pedig az általunk kidolgozott eljárás az első és egyben rendkívül hatékony és méretnövelhető rezolválási módszer a szakirodalom tanúsága szerint,
Eljárásunk további előnye, hogy a diasztereomer só képzéséhez és áikrisíályosításáte illetve a téldolgozási lépésekhez olcsó és jói regenerálható, a korszerű gyógyszegyártási eljárásokkal szembeni kritériumoknak megfelelő oldószereket használunk, továbbá a rezolválás eredményessége a sóképzés paramétereinek változtatására kevéssé érzékeny, az eljárás robusztus, ipari méretű megvalósításra alkalmas.
A találmányunk szerinti eljárás előnye az is, hogy a rezolválási folyamatban mindkét tiszta la, Ib vagy Ic enantiomer előállítása egyszerű, a feldolgozási műveletekbe épített enantiomer dúsítási lépésekkel megvalósítható, a visszamaradó racém hányadok pedig visszavezethetők a rezolválási folyamat elejére biztosítva a racém anyag teljes mennyiségének tiszta enantiomerekm bontását.
Az eljárásunkkal előállított diasztereomer sók új, stabil vegyületek, amelyek akár közvetlenül is fél használhatók gyógyszerhatóanyagok szintézisében vagy kívánt esetben belőlük az la-e aminek hidrokloríd sója vagy a szabad am inok egyszerű kémiai és elválasztási műveletekkel kiváló hozam m a 1 fel szabad íthatók.
Összegezve, találmányunkban olyan új eljárást fejlesztettünk ki, amely alkalmas a rmMa-e aminokból kindulvaazla-c enantiomerek előállítására gazdaságos, ipari méretben megvalósítható módon. Az eljárásunkkal kapott la-c enantiomerek tisztasága megfelel a gyógyszeripari intermedierekkel szemben támasztott egyre szigorúbb minőségi követelményeknek.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik, a találmány tárgyának korlátozása nélkül.
Példák:
/. A 3~metílpiperídintól-karbonsav-eli^ (rac-fy) rezo/váldsa
A rac-la amint (13,9 g. 80,0 mmol) 140 ml acetonban oldjuk és a meleg oldathoz kevés (kb. 0,05 g) (7?)-Ia.H oltókristályt teszünk, majd kevertetés közben hozzáadjuk a diaceton-Zketogulonsav monohidrátot (II, 23,9 g, 80,8 mmol) és kevertetés közben hagyjuk lassan lehűlni a reakcióelegyet. A keletkező szuszpenziót fél óra múlva refluxhűtés közben forrásig visszamelegítjük és fél órai kevertetés után ismét hagyjuk lassan lehűlni. A kristály szuszpenziót 1 éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd nuceson szűrjük, acetonnal (3 x 15 ml) mossuk, szárítjuk. A nuecsnedves sót (kb. 27,5 g) szobahőmérsékleten szárítjuk (száraz tömeg 18,4 g). A száraz sói izopropanolban (404 ml) forrón oldjuk majd kevertetés közben hagyjuk lehűlni, szobabómérsékelteu további két órát kevertetjük, szűrjük, a szűrön izopropanollal mossuk. Az átkrístályosított száraz (Aj-Ia.H diasztereomer só tömege 15.2 g, 83%, (^)-Ia enantiomerfélesleg, ee: 98,5% (HPLC), Op: 188 °C (boml.)
Szükség esetén a diasztereomer só a sóképzés szünetéből nyeri bepárlási maradékkal azonos módon dolgozható fel (lásd kővetkező bekezdésben). Az így előállított (&)-Ia.HCI enaniiomertisztasága ee >98,5%, Op: 138-140 öC, [a jm - 5,3 (c; 1, CHCUX ó/rg/cgyzeuíAí. hogy a ŰO (W5Ó727 (dCTfo000)000974 bejelentési szátmí} [/H találmányi leírásban (Merck) az (AA.7 bázis forgatóképességére faja +9,0 tód, MeOH) értéket adtak meg. míg az ebből a bázisból készüli (RfLHCl só ffo.agos forgatóképessége a szabadalom szerint a szabad báziséval ellentétes előjelű.. faja -5,0 fed, MeOlf, a sósavas sót etidacetát/metanvl eledből nyerték, Op: 143-144 °C.
A sóképzés aceionos szűrletét vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 70 ml telített nátriumkarbonát oldatot és 200 ml diklórmeiánt adunk, majd 15 perces kevertetés után a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist di'klórmetánnal extarháljuk (2 x 50 ml), a diklórmetános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradék olajhoz 200 ml 0,45 mólos száraz sósavas etíl-acetátot adunk, majd az oldat térfogatát bepárlással felére csökkentjük. A Kikristályosodott (ó')-Ia.HCl sót két órai kevertetés után szűrjük, a szűrön eiil-aceiátíal (3 x 5 ml) mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk. A száraz (ó)-IaJICÍ tömege 6,5 g (78%), Op: 138-140 C; [a |o: > 5,1 (c: I, CHCb), ee 98,5%.
A diasztereomer só átkristályosítáxának izopropanolos szüretét vákuumban bepároljuk, a maradékot (3,3 g) a diasztereomer sóképzés szürleiévd analóg mádon dolgozzuk fel. Az így visszanyert (5,/í)-Ia bázis mennyisége 1,2 g (17% a kiindulási racém bázis leiére számítva), ee: 17,0%. Hasonló módon a diasztereomer sóképzés szürletének feldolgozása és az abból nyert (S)la bázis hidrokloríd sóvá alakításának etíl-acetátos szőri étéből közel racém összetételű 1,4 g (20% a kiindulási racém bázis télére számítva) GOMa nyerhető (ee: 21% és a regenerált bázisok a diasztereomer sóképzési folyamatba visszavezethetők.
JíegewáZr 7b bázis újra resolvátása
A regenerált (S,R)-Ia bázist (2,6 g, ee 19,6%) 26 ml acetonban oldjuk és oltókristály hozzáadása után melegen 4,44 g II jelű rezolválószert adunk hozzá. Az. elegyet kevertetés közben hagyjuk lehűlni, majd a kivált (70~Ia,II diasztereomer sót szűrjük, a szűrőn kevés acetonnal mossuk, szárítjuk (2,52 g). A sót 55 ml ízopropanolból kétszer átkristályosítjuk, és az így nyert l ,75 g tiszta (Á’)-la.II sói (ee: 99,4%, kitermelés 62%) az eredeti rezolválásból kapott diasztereomer sóval azonos módon használjuk fel.
A diasztereomer sóképzés acetonos szüdetét az eredeti rezolválás szűrletével analóg módon dolgozzuk fel, így 1,45 g (S)-Ia.HCi sót kapunk (ee: 99,5%)
3. J (rac-lty rezo/vátása
A mc-Ib.HCI sót (20,0 g, 90.3 mmol) 200 ml desztillált vízben oldott nátrium-karbonáthoz (28,7 g, 271.0 mmol) adjuk, majd a kiváló olajat KW ml díkiórmetánban vesszük fel. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes oldatot diklórmatánnal (3 x 50 ml) extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradék színtelen olaj wolb bázist (16.7 g) 167 ml aeetonban oldjuk és a meleg oldathoz kevés (kb. 0,05 g) (A’J-Ib.II oltókristályt teszünk. Ezután kevertetés közben hozzáadjuk a diaceton-7,~ketogulonsav monohidrtitot (II, 26,4 g, 90,3 mmol) és kevertetés közben először forrásig melegítjük, hogy a sűrű kristályszuszpenzió meghíguljon, majd hagyjuk lassan lehűlni a reakciőelegyet. A kristály szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, nuceson szűrjük, acetonnal (3 x 15 ml) mossuk, szárítjuk. A nuccsnedves sót (kb. 27 g) szobahőmérsékleten szárítjuk (száraz tömeg 18,1 g). A száraz sót izopropanólban (270 ml) forrón oldjuk, majd kevertetés közben hagyjuk lehűlni, szobahőmérsékelten további két órát kevertetjük.
szűrjük, a szűrőn izopropanollal mossuk. Az átkristályosított száraz (Z?)-Ib.n só tömege 15,4 g, 72%, (AO-Ib enantiomerfelesleg ee; 98.0% (HPLC), Op: 186 °C (bomk)
Szükség esetén a díasztereomer só a sóképzés szűrletéből nyert bepárlásj maradékkal azonos módon dolgozható tel (lásd következő bekezdésben). Az így előállított (AMb.HCl enantíomertisztasága ee >98,5%, Op: 134-136 ÖC, [a ]o: -4,5 (¢: 1, CHCh).
A diastereomer sóképzés acetonos szűrletét vákuumban bepároljuk.. A maradékhoz 80 ml telített nátrium-karbonát oldatot és 200 ml diklórmetánt adunk, majd 15 perces kevertetés után a fázisokat szétválasztjuk, a vizes taxist diklórmetánnal extarháljuk (2 x 50 ml), a díklónnetános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradék olajhoz (10,4 g) 260 mi 0,45 mólos száraz sósavas étibacetátot adunk, majd az oldat térfogatát bepáriással felére csökkentjük. A kikristályosodott (ó>Ib,HCl sót két órai kevertetés után szűrjük, a szűrőn etilacetáttal (3 x 5 ml) mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk. A száraz (M-Ib.HC! tömege 7,5 g (75%), Op: 134-136 í;€: (a jót > 4,4 (c: 1. CHCb), ee 98,0%.
A díasztereomer só átkristályosításának izopropanolos szűrletét vákuumban betároljuk, a maradékot (2,7 g) a sóképzés szűrletével analóg módon dolgozzuk fel. Az így visszanyert (O)-Ih bázis mennyisége 1,04 g (12% a kiindulási racém bázis felére számítva), ee: 20%. Hasonló módon a sóképzés szürletének feldolgozásából és az. abból nyert (ÓO-Ib bázis hidroklorid sóvá alakításának etil-acetátos szürletéböl racémhez közeli összetételű olaj 2,88 g ( 3436 a kiindulási racém bázis felére számítva) (ó'XMb nyerhető (ee: 4,5% és a regenerált bázisok a díasztereomer sóképzési folyamatba visszavezethetők.
4. Regenerál 1b bázis wra rezolválása:
A regenerált (S,R)-Ib bázist (3,9 g, ee 6,5%) 39 ml acetonban oldjuk és oltókristály hozzáadása után melegen 6.16 g 13 jelű rezol válószert adunk hozzá. Az elegyet kevertetés közben hagyjuk lehűlni, majd a kivált (φ-lb.ll sót szűrjük, a szűrön kevés acetonnal mossuk, szárítjuk (4,08 g). A sót 66 ml izopropanolból átkrístályosítjuk, és az így nyert 3,46 g tiszta (2?MhdI díasztereomer sót (ee: 99,2%, kitermelés 69%) az eredeti rezolválásból kapott díasztereomer sóval azonos módon használjuk fel.
A diasztereomer sóképzés acetones szűrletét az eredeti rezolválás szünetével analóg módon dolgozzuk fel, így 1,50 g (S>Ib.HCl sót kapunk (76%, ee: 98,4%)
5. L Az S-izoprapüpjpertán-^ (rac-lc) előállítása
Rejerenctqpélda
Nitrogén atmoszféra alatt, 5 g (19,4 mmol) 1 -rm>butil 3-etd piperidin-1,3-dikarboxilát 60 ml abszolút tetrabidrofurános oldatához (-78) °C - (-65) °C között beesepegletünk 21 ml (21 mmol) INI lítium hexameüldiszilazán oldatot majd 20 percet kevertetjük a makcióelegyet ezen a hőmérsékleten. Ezt követően hozzáesepegteiünk 2,2 ml 2-Jódpropánt és a hűtést megszüntetve hagyjuk felmenni a hőmérsékletet szobahőfokra, ahöl további 18 órát kevertetjük. A reakeióelegyet 50 ml telített ammónium4dorid oldat majd 50 ml víz hozzáadásával megbontjuk, etilaeetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szórjuk és bepároljuk, A bepárlási maradékot etílacetát-ciklohexán ::: 1 - 4 eluensi felhasználva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az így előállított l-tmvbutil 3-ethyl 34zopropilpiperidine-l,3díkarboxi lathoz hozzáöntünk 10 ml 2,5 M sóavas etilacetátot. Szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd a rac-Zc kivált kristályait szűrjük dietiléterrel mossuk, szárítjuk. Termelés: 3,37 g
5.2. zh ŐAztpro/Alpiperá^^^^^ frac~/cj rezeflválm'a
A mc-Ic amint (19,5 g, 96,0 mmol) 157 ml aeetonban okijuk és a meleg oldathoz kevés (kb. 0,05 g) (ό’)-Ιε.Π oltókristályt teszünk, majd kevertetés közben hozzáadjuk a diaceton-Z.ketogukmsav monobídrátot (II, 28,7 g, 96,6 mmol) és kevertetés közben először forrásig melegítjük, hogy a sűrű kristályszuszpemzió meghíguljon, majd hagyjuk lassan lehalni a reakeióelegyet. A kristály szuszpenziót l éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd nuccson szűrjük, acetonnal (3 x 15 ml) mossuk, szárítjuk. A nucesnedves sót szobahőmérsékleten szárítjuk (száraz tömeg 18,5 g, 77%). A száraz sót izopropanolban (185 ml) forrón oldjuk majd kevertetés közben hagyjuk lehűlni, szobahómérsékelten további két órát kevertetjük, szűrjük, a szűrőn izopropanollai mossuk. Az átkristályosított száraz (ó>R.II só tömege 16,87 g, 70%, (S)-Ic enantiomerfelesleg, ee: 98,4% (HPLC), Op: 164-168 °C (bond.) Szükség esetén a diastereomer só a sóképzés szürletéből nyert bepárlási maradékkal azonos módon dolgozható fel (lásd kővetkező bekezdésben). Az így előállított (.$)-!«,HCI enantiomertisztasága ee >98,5%, Op: 152-154 C, [a ]o: -3.9 (c: I, CHCh).
A díasztereomer sóképzés acetones szűrletét vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 35 ml telített nátrium-karbonát oldatot (2 mol l) és 100 ml diklórmetánt adunk, majd l5 perces kevertetés után a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist díklórmetánnal extarháljuk (3 x 50 ml), a díklórmetános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. .A maradék olajhoz (12,0 g) 150 ml 0,5 mol/1 töménységű száraz sósavas etíl-acetátot adunk, majd az oldat térfogatát bepárlással kétharmadára csökkentjük. A kikristályosodott (R)-Xc.HCI sót két órai kevertetés után szűrjük, a .szűrön hideg etil-acetáttal (3 x 5 ml) mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk. A száraz (Á)-k.HCl tömege 3,5 g (36%), Op: 152-154 °C; [a ]o: > 4,0 (c: l, CHCh), ee: 99,7%.
Az (á‘)-Ic.HCl só kiszűrése után kapott szőriéiből az abban oldott (R)-Ic amin bepárlást követően lúgosítással és extrakcíóval kinyerhető és töményebb sósavas etíl-aeetáttal kezelve újabb sósavas só generáció nyerhető vagy a regenerált bázis a rezolválásí folyamatba visszavihető.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1, Eljárás a w>l. általános képleiő 3~alkilpíperidm-3~karh<m^f 3C~I ahol az 1 általános képletben R jelentése metilcsopon (la), etilcsoport (íb) vagy izopmpücsoport (le) lehet ee>98% enaatiomertisztaságú optikai izomegeinek ((R)-Ia-c és (Sj-Ia-c) előállítására azzal· weave, hogy a me-la-c aminokatkülőn-külön ,dípoláros aprotikus oldószerben 0 °C és az oldat forrpontja közötti hőmérsékleten feloldjuk, majd 0,8-1 J mólekvivalens mennyiségű, II képlettel jellemzett (-)-2,3;4,6foí-(.Mzöpropilidén-2-keto~Z-gnhnisav, azaz diacetonketo-őgulonsav rezolváíószerrel, előnyösen II monohidrátjával reagáltatok,és a rezolválőszer beoldődása után kívánt esetben az oldatot a megfelelő konfigurációjú la-c enantiomerből és II rezoiválószerből készült tiszta diasztereomer sóval beoltjuk, majd az elegy lehűlése után a kivált diasztereomer sót szűréssel elkülönítjük és a kristályos- (R)-IaJI vagy (&)Ib.íl vagy (Sj-leJI sókból közvetlenül vagy azok protikus oldószerből, történő átkristályosításátSXTHHM 0G2779S3 követően ee>98% enantiomertisztaságé vagy (J?Mb vagy (S)~Ic enantiomereket felszabadítjuk és kívánt esetben ezekből dipoláros aprotikus oldószerben hidrogén-kloriddal kristályos ('^)-Ia.HCI, (S)-Ib»HCI év fSMe.HCI sókat állítunk elő, melyeket szűréssel elkülönítünk és a diasztereomer sóképzés és átkristályosítás szürleteiben maradó (S> (S»#)-Ia.H és (/?>>5')-Ιη.Π sókból a kristályos diasztereomer sók feldolgozásakor alkalmazott eljárással egyező módon ee>98% enanűomertisztaságú kristályos (SjTb.HCI és (X)IcJKd termékeket különítünk el és ez utóbbi vegyületek kiszűrése után, valamint a kristályos diasztereomer sók feldolgozásakor maradó végső szűrletekből lügosítással és extrakciót követő bepárlással ee < 50% összetételű Ta-c aminokat nyerünk ki, amelyeket a rezolválási folyamat diasztereomer sóképzési lépésébe visszavezetünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás uzzuZ je/Zemezve, hogy a diasztereomer sóképzési reakciókat acetonban, 20 C és az oldat forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
- 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás megvalósítása Jellemezve, hogy kívánt esetben a kristályosán kivált diasztereomer sók izomertisztaságát protikus oldószerből történő átkristályosítással növeljük.
- 4. Az 1-3. .igénypontok bármelyike szerinti eljárás özzű/ jeHemezve, hogy kívánt esetben a kristályosán kivált diasztereomer sók izomertisztaságát izopropanolből történő átkristályosítással növeljük.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás megvalósítása azzal Jellemezve, hogy kívánt esetben a kristályos diasztereomer sókból a megfelelő (A’)-Ía vagy (^)-íb vagy (.Sj-Ie enantiomereket vizes lúgos bontást kővető extrakcióval és bepárlással nyerjük ki és a bepárlási maradékok dipoláros aprotikus oldószerrel, előnyösen etil-aeetáttal vagy izopropil-acetáttal készült oldatából hidrogén-kloriddal tiszta, kristályos (P)-la.HCÍ vagy (/?)-Ib.HCl vagy (ó)Ic.HCI sókat nyerünk ki, a sósavas sóképzések szüretében maradó ee < 50% la-c vegyüleieket pedig lúgosítás és extrakció után bepárlással kapjuk meg és a rezolválás diasztereomer sóképzési lépésébe vezetjük vissza,
- 6. Αχ 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás megvalósítása azzal Jellemezve, hogy a diasztereomer sóképzések és átkrístályosítások szürietéMl az (Sj-la vagy (ój-Ib vagy (#Hc enantiomereket vizes lúgos bontást követő extrakcióval és bepárlással nyerjük ki és a bepáriási maradékok dipoláros aprotikus oldószerrel készült oldatából hidrogén-kloriddal tiszta, kristályos (SMa.HCI vagy (5>Ib.HC! vagy (^)-Ic.HCl sókat nyerünk ki, a sósavas sóképzések szíirletébca maradó ee < 50% la-e vegyületeket pedig lúgoshás és extrakeió után bepárlással kapjuk meg és a rezolválás diasztereomer sóképzési lépésébe vezetjük vissza.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzalJellemezve,. hogy aprotikus oldószerként etil-acetátot vagy izopropil acetátot alkalmazunk.
- 8. Az (ma.H, (2?)4b.H és (Sj-IcJI sók.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1700109A HU231150B1 (hu) | 2017-03-13 | 2017-03-13 | Eljárás racém 3-alkilpiperidin-3-karbonsav-etil-észterek optikai izomerjeinek elválasztására |
| MX2019011001A MX2019011001A (es) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | Proceso para la separacion de isomeros opticos de esteres etilicos de acido 3-alquilpiperidin-carboxilico racemico. |
| US16/493,449 US11091436B2 (en) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters |
| EA201992050A EA201992050A1 (ru) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | Способ разделения оптических изомеров рацемических сложных этиловых эфиров 3-алкилпиперидин-карбоновых кислот |
| JP2019549364A JP2020511453A (ja) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | ラセミ３−アルキルピペリジン−カルボン酸エチルエステルの光学異性体の分離方法 |
| EP18713017.4A EP3596048A1 (en) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters |
| BR112019018847A BR112019018847A2 (pt) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | processo para a preparação dos isômeros ópticos de pureza enantiomericamente elevada, implementação do processo, sais, e, aminas opticamente ativas |
| CA3056189A CA3056189A1 (en) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters |
| KR1020197028840A KR20190128663A (ko) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | 라세믹 3-알킬피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체를 분리하는 방법 |
| AU2018235267A AU2018235267A1 (en) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters |
| CN201880017860.2A CN110402245A (zh) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | 外消旋3-烷基哌啶-羧酸乙酯的旋光异构体的分离方法 |
| PCT/IB2018/051600 WO2018167631A1 (en) | 2017-03-13 | 2018-03-12 | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters |
| ARP180100582A AR111273A1 (es) | 2017-03-13 | 2018-03-13 | Proceso para la separación de isómeros ópticos de etilésteres racémicos del ácido 3-alquilpiperidin-carboxílico |
| CONC2019/0010117A CO2019010117A2 (es) | 2017-03-13 | 2019-09-18 | Proceso para la separación de isómeros ópticos de etilésteres racémicos del ácido 3-alquilpiperidin-carboxílico |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1700109A HU231150B1 (hu) | 2017-03-13 | 2017-03-13 | Eljárás racém 3-alkilpiperidin-3-karbonsav-etil-észterek optikai izomerjeinek elválasztására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1700109A1 HUP1700109A1 (en) | 2018-09-28 |
| HU231150B1 true HU231150B1 (hu) | 2021-03-29 |
Family
ID=89992390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1700109A HU231150B1 (hu) | 2017-03-13 | 2017-03-13 | Eljárás racém 3-alkilpiperidin-3-karbonsav-etil-észterek optikai izomerjeinek elválasztására |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11091436B2 (hu) |
| EP (1) | EP3596048A1 (hu) |
| JP (1) | JP2020511453A (hu) |
| KR (1) | KR20190128663A (hu) |
| CN (1) | CN110402245A (hu) |
| AR (1) | AR111273A1 (hu) |
| AU (1) | AU2018235267A1 (hu) |
| BR (1) | BR112019018847A2 (hu) |
| CA (1) | CA3056189A1 (hu) |
| CO (1) | CO2019010117A2 (hu) |
| EA (1) | EA201992050A1 (hu) |
| HU (1) | HU231150B1 (hu) |
| MX (1) | MX2019011001A (hu) |
| WO (1) | WO2018167631A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202220992A (zh) | 2020-08-05 | 2022-06-01 | 匈牙利商羅特格登公司 | 具藥理活性之經雜環取代的吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶衍生物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904632A (en) * | 1972-05-08 | 1975-09-09 | Hoffmann La Roche | (')-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates |
| CN1174504A (zh) | 1993-11-09 | 1998-02-25 | 麦克公司 | 促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢－1h－吖庚因 |
| US5492916A (en) | 1993-12-23 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5721250A (en) * | 1993-12-23 | 1998-02-24 | Merck & Co. Inc. | Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| ID29065A (id) | 1998-12-18 | 2001-07-26 | Schering Corp | Penghambat-penghambat farnesil protein transferase |
| US6362188B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-03-26 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
| CO5150225A1 (es) | 1999-03-19 | 2002-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Derivados del tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos |
| WO2008117982A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Crystal Genomics, Inc. | Heterocyclic carboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition for inhibiting lipid accumulation containing same |
| TW200938200A (en) * | 2007-12-28 | 2009-09-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Methyl-substituted piperidine derivative |
| CA2711399C (en) | 2008-02-06 | 2016-10-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-substituted sulfonylpiperidine derivative |
-
2017
- 2017-03-13 HU HU1700109A patent/HU231150B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-03-12 BR BR112019018847A patent/BR112019018847A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-03-12 AU AU2018235267A patent/AU2018235267A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-12 KR KR1020197028840A patent/KR20190128663A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-03-12 EA EA201992050A patent/EA201992050A1/ru unknown
- 2018-03-12 EP EP18713017.4A patent/EP3596048A1/en not_active Withdrawn
- 2018-03-12 CA CA3056189A patent/CA3056189A1/en active Pending
- 2018-03-12 US US16/493,449 patent/US11091436B2/en active Active
- 2018-03-12 WO PCT/IB2018/051600 patent/WO2018167631A1/en unknown
- 2018-03-12 CN CN201880017860.2A patent/CN110402245A/zh active Pending
- 2018-03-12 MX MX2019011001A patent/MX2019011001A/es unknown
- 2018-03-12 JP JP2019549364A patent/JP2020511453A/ja active Pending
- 2018-03-13 AR ARP180100582A patent/AR111273A1/es unknown
-
2019
- 2019-09-18 CO CONC2019/0010117A patent/CO2019010117A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110402245A (zh) | 2019-11-01 |
| AR111273A1 (es) | 2019-06-26 |
| MX2019011001A (es) | 2019-10-17 |
| EA201992050A1 (ru) | 2020-02-06 |
| AU2018235267A1 (en) | 2019-10-17 |
| US20200131126A1 (en) | 2020-04-30 |
| CA3056189A1 (en) | 2018-09-20 |
| BR112019018847A2 (pt) | 2020-04-14 |
| EP3596048A1 (en) | 2020-01-22 |
| US11091436B2 (en) | 2021-08-17 |
| JP2020511453A (ja) | 2020-04-16 |
| WO2018167631A1 (en) | 2018-09-20 |
| KR20190128663A (ko) | 2019-11-18 |
| CO2019010117A2 (es) | 2019-10-09 |
| HUP1700109A1 (en) | 2018-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0613945A2 (pt) | método de preparo de esomeprazol e sais do mesmo | |
| US9932337B2 (en) | Method for the production of Praziquantel and precursors thereof | |
| US11897843B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| EP0788480B1 (en) | Crystallisation of levobupivacaine and analogues thereof | |
| JP2009120611A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の改良された製造方法 | |
| IE69017B1 (en) | Improved process for resolution of racemic cimaterol (-)-cimaterol and derivatives thereof | |
| RU2167153C2 (ru) | Способ получения моногидрата ропивакаина гидрохлорида | |
| HU231150B1 (hu) | Eljárás racém 3-alkilpiperidin-3-karbonsav-etil-észterek optikai izomerjeinek elválasztására | |
| KR20120090940A (ko) | 레보시멘단의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 | |
| JP4257573B2 (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| BR112013010115B1 (pt) | processo de separação de enantiômeros derivados de triazina utilizando ácido tartárico | |
| WO2016157065A2 (en) | A process for preparation of dexmethylphenidate hydrochloride | |
| JPH07330732A (ja) | 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体 | |
| KR20010079913A (ko) | (-)-α-(디플루오로메틸)오르니틴-모노히드로클로라이드일수화물의 제조 방법 | |
| US10081597B2 (en) | Process for preparation of dexmethylphenidate hydrochloride | |
| JPH05502027A (ja) | Ｒ（＋） ―テロジリン及びそれらの塩の製造方法 | |
| US5688956A (en) | Method for preparing N-methyl 2-(3-pyridyl) (1R,2R)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamide-1-oxide | |
| JPH10101629A (ja) | 光学活性酪酸誘導体の製造方法 | |
| JP2005075754A (ja) | トランス−１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの光学分割方法 | |
| JPH11512726A (ja) | 塩基性、環状、光学活性のα−アミノ酸の連続的製造方法 | |
| KR20090053058A (ko) | 신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를분리하는 방법 | |
| JP2004503539A (ja) | 望ましくない鏡像体のｉｎｓｉｔｕ同時ラセミ化を伴うピペリドン誘導体の鏡像体の分離 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |