BRPI0613945A2 - método de preparo de esomeprazol e sais do mesmo - Google Patents
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Abstract
MéTODO DE PREPARO DE ESOMEPRAZOL E SAIS DO MESMO Esomeprazol oticamente puro e um sal do mesmo pode ser preparado simplesmente dissolvendo (S)-(-)-binol, uma base fraca e a forma racêmica de omeprazol em uma mistura de solvente orgânico compatível em água e água a uma temperatura elevada, resfriando a solução misturada para cristalizar o complexo de inclusão de esomeprazol e (S)-(-)-binol, e remover a fração (S)-(-)-binol do complexo de inclusão cristalizado.
Description
MÉTODO DE PREPARO DE ESOMEPRAZOL E SAIS DO MESMO
Campo da invenção
A presente invenção se refere a um método de pre-paro de esomeprazol oticamente puro, e um sal do mesmo, apartir de omeprazol pela aplicação de um processo aperfeiço-ado de resolução ótica.
Histórico da Invenção
O esomeprazol de fórmula (II), o isômero levorota-tório de omeprazol racêmico, é um agente de tratamento deúlcera que é muito eficaz no tratamento de distúrbios taiscomo úlcera gástrica, úlcera duodenal e esofagite de reflu-xo, que é menos influençada pelo metabolismo heático, exer-ting menos efeitos colaterais, como comparado ao racemato deomeprazol. Ele é agora comercialmente disponível sob a formade Nexium® :
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Vários métodos de preparo de esomeprazol são des-critos na literatura, por exemplo, Patentes US n° 5.693.818e 6.369.085, Pubicações Internacionais de Patente US n° WO1996/002535, WO 1997/002261 e WO 2004/002982, Patente Chine-sa n° 1.087.739, [J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry,JU, 1729-1732, 2000] e [H. Cotton et al., Tetrahedron: Asym-metry, [upsilon], 3819-3825, 2000]. Dentre estes métodos, osmétodos prefeidos em termos de aplicabilidade comercial sãoos que involvem solubilizar o omeprazol racêmico usando umagente de resolução ótica ou oxidando assimetricamente aprecursor de esomeprazol usando um agente quiral.
Por exemplo, a Patente Chinesa n° 1.087.739 divul-ga um método de preparo de esomeprazol de fórmula (II) atra-vés da reação da forma racêmica de omeprazol com (S) — ( —) —binol (um isômero levorotatório de -binaftol) como um agentede resolução ótica para formar o complexo de inclusão de e-someprazol e (S)-(-)-binol de fórmula (I), e remoção da (S)-(-)-binol fração dele:
Contudo, esse método tem diversos problemas em a-quele;
1) com o propósito de obter esomeprazol de uma e-levada pureza ótica, relativamente caro (S)-(-)-binol deveser usado em uma quantidade excessiva de 1,5 equivalente molbaseado no omeprazol,
2) benzeno (Classe I; ICH Q3C Impurities: Guideli-ne for Residual Solventes (CPMP/ICH/283/95) ) que tem poten-ciai para instigar toxicidade é usado como um solvente nométodo,
3) o complexo de inclusão de fórmula (I), e tambéma solução contendo o mesmo são tingidos pitch-black, que re-quer uma etapa de descoloração na reciclagem de (S) — ( —) —binol não-reagido isolado da mistura reacional contendo ocomplexo de inclusão,
4) a remoção de (S)-(-)-binol do complexo de in-clusão de fórmula (I) é executada por cromatografia, que nãoé apropriada para produção em massa, e
5) a pureza ótica do complexo de inclusão de fór-mula (I) é insatisfatoriamente baixa, ou seja, aproximada-mente 90% ee (excesso enantiomérico), que necessitata puri-ficação adicional do produto final esomeprazol, causando umaqueda de produção ( [J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry,U, 1729-1732, 2000]).
Resumo da Invenção
Do mesmo modo, é um objeto primário da presenteinvenção proporcionar um processo aperfeiçoado de resoluçãoótica para o preparo de esomeprazol oticamente puro e um saldo mesmo.
De acordo com um aspecto da presente invenção, éproporcionado um método de preparo de esomeprazol de fórmula(II) ou sal do mesmo que tem uma pureza ótica de pelo menos98% ee, que compreende:
(A) dissolver (S)-(-)-binol. uma base fraca e aforma racêmica de omeprazol em uma mistura de solvente orgâ-nico compatível em água e água a uma temperatura variando de30 a 70 °C , e resfriar a solução resultante a uma tempera-tura de -5 °C a temperatura ambiente para permitir a crista-lização do complexo de inclusão de esomeprazol e (S) — ( —) —binol de fórmula (I); e
(B) remover a (S)- (-)-binol fração do complexo deinclusão de fórmula (I) obtido na etapa (A) pela filtraçãoou extração:
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Breve Descrição dos Desenhos
Os objetos e características acima e outros dapresente invenção se tornarão aparentes a partir da seguintedescrição da invenção considerados em associação com os se-guinte desenhos acompanhantes, que respectivamente mostram:
FIG. 1 : fotografias dos complexos de inclusão e-someprazol/ (S)-(-)-binol obtidos no Exemplo 1 e ExemploComparativo 3, respec-tivamente; e
FIG. 2 : absorção de raio visível espectros doscomplexos de inclusão esomeprazol/ (S)-(-)-binol obtidos noExemplo 1, Exemplo Comparativo 2 e Exemplo Comparativo 3,respectivamente.
Descrição Detalhada da Invenção
A etapa (A) de acordo com a presente invenção com-preende dissolver (S)-(-)-binol como um agente de resoluçãoótica, uma base fraca e a forma racêmica de omeprazol em umamistura de um solvente orgânico compatível em água e água auma temperatura variando de 30 a 70 °C , e então permitindoque a solução misturada seja resfriada a uma temperatura de-5 °C a temperatura ambiente, preferivelmente de 0 a 15 °C,para cristalizar o complexo de inclusão de esomeprazol e(S)-(-)-binol de fórmula (I). O (S)-(-)-binol agente de re-solução ótica pode ser usado em uma quantidade variando de0,5 a 0,7 equivalente mol baseado em omeprazol, que é muitomenos que aquele usado em processos de resolução ótica con-vencionais .
A base fraca usada na presente invenção evita queo complexo de inclusão de fórmula (I) escureça e exemplosrepresentativos dos mesmos incluem hidróxido de amônio, me-tilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilami-na, trietilamina e uma mistura dos mesmos. A base fraca podeser usada em uma quantidade variando de 0,05 a 1 equivalentemol, preferivelmente de 0,1 a 0,5 equivalente mol, baseadoem omeprazol.
O solvente orgânico compatível em uma mistura á-gua-água usada na presente invenção pode compreender o sol-vente orgânico e água em razão de volume de 98-40 : 2-60, Senecessário, mais água pode ser adicionada à mistura de sol-ventes imediatamente antes de resfriar desde que a misturafinal satisfaça a supra-citada razão de volume. O solventeorgânico compatível em água, que é atóxico, pode ser meta-nol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol,acetona, acetonitrila, 1,4-dioxano ou uma mistura dos mesmos(Classe II ou III; ICH Q3C Impurities: Guideline for Residu-al Solventes (CPMP/ICH/283/95)), que pode ser usado em umaquantidade de 3 a 15 mL baseado em 1 g de omeprazol.
O complexo de inclusão esomeprazol/ (S) -(-)-binolde fórmula (I) cristalizado pelo resfriamento pode ser obti-do na forma de pó cristalino através de método convencionalde filtração ou secagem. O complexo de inclusão branco oubranco-amarelado cristalino assim obtido tem uma pureza óti-ca satisfatória de pelo menos 95% ee, que não requer purifi-cação adicional, mas, se necessário, ele pode ser adicional-mente recristalizado de uma mistura da solvente orgânicocompatível em água e água para aumentar ainda mais sua pureza.
A etapa (B) de acordo com a presente invenção com-preende remover a fração (S)- (-)-binol do complexo de inclu-são de fórmula (I) obtido na etapa (A) pela filtração ou ex-tração para obter esomeprazol de fórmula (II) ou um sal domesmo. Especificamente, na etapa (B), esomeprazol de fórmula(II) ou uma sal do mesmo pode ser obtido pela suspensão docomplexo de inclusão de fórmula (I) em água ou álcool e adi-ção de uma base ao mesmo, seguido pela filtração ou extraçãocom um solvente orgânico, para separar a fração (S) — ( —) —binol do complexo de inclusão. Essa etapa (B) pode ser exe-cutada a temperatura ambiente. Quando o complexo de inclusãode fórmula (I) é suspenso em água, como a base, pode ser u-sado hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em umaquantidade variando de 1 a 1,5 equivalente mol, preferivel-mente de 1 a 1,2 equivalente mol, baseado no complexo de in-clusão. Nesse caso, (S)-(-)-binol é isolado na etapa de fil-tração ou extração subseqüente e esomeprazol de fórmula (II)ou sal do mesmo pode ser recuperado do filtrado alcalino pormétodos convencionais. Por exemplo, o esomeprazol pode serrecuperado pela acidificação do filtrado usando ácido acéti-co, seguido pela filtração ou extração com um solvente orgâ-nico; sal de sódio ou potássio de esomeprazol, pela concen-tração do filtrado e adição de um solvente orgânico ao con-centrado para induzir a cristalização do produto desejado,ou pela acidificação do filtrado usando ácido acético, ex-traindo-o com um solvente orgânico e adicionando hidróxidode sódio ou potássio à camada orgânica resultante para indu-zir a cristalização do produto desejado; e sal de magnésiode esomeprazol, pela adição de uma solução de cloreto demagnésio aquoso ao filtrado contendo o sal de sódio ou po-tássio de esomeprazol, ou a uma solução aquosa de sal de só-dio ou potássio de esomeprazol previamente obtida, para in-duzir a cristalização do produto desejado.
Por outro lado, quando o complexo de inclusão defórmula (I) é suspenso em álcool tal como metanol, etanol eisopropanol, o hidróxido de estrôncio é apropriado para ouso como a base e pode ser usado em uma quantidade variandode 0,5 a 0,75 equivalente mol, preferivelmente de 0,5 a 0,6equivalente mol, baseado no complexo de inclusão. Nesse ca-so, sal de estrôncio de esomeprazol é diretamente isolado nasubseqüente etapa de filtração ou extração e (S)-(-)-binolpode ser recuperado do filtrado alcalino para reciclagem a-dicional por métodos convencionais. Por exemplo, (S) — (—) —binol pode ser recuperado pela adição de água ao filtrado,seguido pela filtração.
O solvente orgânico apropriado para o uso na etapade extração pode ser acetato de metila, acetato de etila,acetato de isopropila, éter etilico, diclorometano, cloro-fórmio ou uma mistura dos mesmos.
O (S)-(-)-binol assim isolado pode ser recuperadono rendimento de 85% ou maior. Como não é tingidos de preto,ele pode ser reutilizado no preparo do complexo de inclusãode fórmula (I) através de um procedimento de purificaçãosimples incluindo uma etapa de recrsitalização. 0 esomepra-zol ou um sal do mesmo obtido de acordo com o método inven-tivo tem uma elevada pureza ótica de pelo menos 98% ee, queatende à pureza farmacêutica mínima requerida pela Faramaco-péia Americana.
Como descrito acima, o método da presente invençãopode ser vantajosamente usado para o preparo simples e eco-nômico de esomeprazol oticamente puro e um sal do mesmo, semo problema de coloração que impede a reciclagem do agente deresolução ótica (S)-(-)-binol.
Os seguintes Exemplos são fornecidos apenas com opropósito de ilustração, e não se pretende que limitem o es-copo da invenção.
As purezas óticas dos respectivos complexos de in-clusão esomeprazol/ (S)-(-)-binol, e esomeprazol e um sal domesmo, obtido nos seguintes Exemplos e Exemplos Comparativosforam determinados por HPLC quiral (cromatografia líquida dealto desempenho) sob as condições listadas abaixo:-coluna: Quiral-AGP (5 μπι, 150 mm χ 4 mm)-comprimento de onda de detecção: 280 nm-taxa de fluxo: 0,8 mL/min
-eluente: 10% acetonitrila-tampão fosfato de pH 6.5
Preparo de complexo de inclusão de esomeprazol e(S) -(-)-binol (fórmula (I))
Exemplo 1
25,0 g de (S)-(-)-binol (87.3 mmol) foi dissolvidoem uma mistura de 400 mL de etanol e 100 mL de água a 60 °C,e 5,0 mL de trietilamina (35,9 mmol) e 50,0 g da forma racê-mica de omeprazol (144,8 mmol) foram dissolvidos na mesmaenquanto a temperatura foi mantida a 50-55 °C. Então, a so-lução resultante foi lentamente resfriada a temperatura am-biente e agitada àquela temperature por 12 horas. Os sólidosprecipitados foram filtrados, lavados seqüencialmente comuma mistura de 85 mL de etanol e 15 mL de água e com 100 mLde n-hexano, e secos a 40 0C para obter 38,9 g do compostotitulo branco amarelado (rendimento: 85%).
P.f. : 158-160 °C.
Luminosidade linear especifica: [a]D20 = -146.2(c=lf THF).
Pureza ótica: 98,7% ee (HPLC quiral).
1H-RMN (CDCl3, ppm) : δ 2,24 (s, 6H) , 3,73 (s, 3H) ,3, 87 (s, 3H) , 4,65 (d, 1H), 4,78 (d, 2H), 5,50 (br, s, 2H),6,96 (br, s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,40-7,28 (m, 8H), 7,70 (br,s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 11,60 (bs, 1H).IV (KBr, cm"1): 3057, 1619, 1595, 1576, 1471, 1462,1401, 1380, 1271, 1205, 1146, 1073, 1028, 815, 570, 506,422.
Exemplo 2
99, 6 g de (S) -(-)-binol (0,35 mol) foram dissolvi-dos em uma mistura de 1200 mL de isopropanol e 200 mL de á-gua a 60°C, e 10 mL de amônia 28% (0,15 mol) e 200,0 g daforma racêmica de omeprazol (0,58 mol) foram adicionados aomesmo enquanto foram mantidos a uma temperatura de 50-55°C.600 mL de água foram lentamente adicionados à solução resul-tante e depois que a completa dissolução do conteúdo foi a-tingida, 0,2 g do complexo de inclusão de esomeprazol e (S)-(-)-binol foi adicionado como semente ao mesmo. A soluçãoresultante foi lentamente resfriada a temperatura ambiente eagitada por 6 horas, e adicionalmente resfriada a 5-10°C eagitada por 4 horas. Os sólidos precipitados foram filtra-dos, lavados seqüencialmente com uma mistura de 160 mL deisopropanol e 40 mL de água e com 200 mL de n-hexano, e se-cos a 40 °C para obter 163,1 g do composto titulo branco a-marelado (rendimento: 89%). Os espectros de ressonância mag-nética nuclear de prótons (1H-RMN) e de raio infravermelho(IV) do produto foram idênticos àqueles obtidos no Exemplo 1.
P.f.: 157-159 °C.
Luminosidade nuclear especifica: [a]D20 = -145.9 (c=l, THF).
Pureza ótica: 96,8% ee (HPLC quiral).
Exemplos 3 a 14O procedimento do Exemplo 1 ou 2 foi repetido em-pregando 50,0 g da forma racêmica de omeprazol (144.8 mmol),500 mL do solvente da reação e os outros específicos apre-sentados na Tabela 1, para obter vários compostos, cujosrendimentos e purezas óticas são listados na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Exemplo 15 : Purificação de complexo de inclusãode esomeprazol e (S) -(-)-binol (fórmula (I))
50,0 g do complexo de inclusão de fórmula (I) quetem uma pureza ótica de 95-98% ee foram adicionados a umamistura de 255 mL de isopropanol e 45 mL de água em que 1,0mL de 28% amônia foi dissolvido, e agitado a 50-55 0C por 4horas, que foi lentamente resfriado a 5-10°C e agitado por12 horas. Os sólidos precipitados foram filtrados, lavadosseqüencialmente com uma mistura de 85 mL de isopropanol e 15mL de água e com 100 mL de n-hexano, e secos a 40 0C por 3horas para obter 44 g do composto titulo branco amarelado eoticamente puro (rendimento: 88%). Os expectros de ressonâ-nica magnética nuclear de prótons (IH-RMN) e raio infraver-melho (IV) do produto foram idênticos àqueles obtido no Ε-xemplo 1.
P.f.: 158-161 °C.Luminosidade nuclear especifica: [a]D20 = -147.3(c=l, THF).
Pureza ótica: 99.4% ee (HPLC quiral).
Preparo de esomeprazol (fórmula II)) ou sal domesmo
Exemplo 16 : Preparo de esomeprazol
65,0 g do complexo de inclusão (pureza ótica:99.4% ee) de esomeprazol e (S)-(-)-binol obtido no Exemplo15, e 300 mL de acetato de isopropila foram adicionados se-qüencialmente a 300 mL de uma solução aquosa contendo 4,95 gde hidróxido de sódio, que foi agitada a temperatura ambien-te por 30 min. A camada orgânica foi separada e a camada a-quosa foi ainda extraída com 150 mL de acetato de isopropi-la. A camada orgânicas foram combinadas e concentradas pararecuperar 25 g de (S)-(-)-binol das mesmas (razão de recupe-ração: 85%). À camada aquosa, por outro lado, 300 mL de di-clorometano foram adicionados, o pH da mistura resultantefoi ajustado a 8,0 com ácido acético IN, e a camada orgânicafoi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato demagnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para ob-ter 33,7 g do composto título sob a forma de material espu-moso (rendimento: 95%).
Luminosidade nuclear específica: [a]D20 = -146.9(c=l , THF).
Pureza ótica: 99.4% ee (HPLC quiral).
1H-RMN (CDCl3, ppm) : δ 2,14 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),3,72 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,76 (dd, 2H) , 6,96 (dd, 1H) ,7,04 (br, s, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,56 (br, s, 1H) , 8,23 (s,1Η)
IV (KBr, cm"1) : 3529, 3349, 1628, 1590, 1571, 1465,1414, 1398, 1270, 1211, 1156,4, 1079, 1048, 1029, 837, 625,518.
Exemplo 17 : Preparo de esomeprazol
65,0 g do complexo de inclusão (pureza ótica:99.4% ee) de esomeprazol e (S) -(-)-binol obtido no Exemplo15, e 300 mL de acetato de isopropila foram adicionados se-qüencialmente a 300 mL de uma solução aquosa contendo 4,95 gde hidróxido de sódio, que foi agitada a temperatura ambien-te por 30 min. A camada orgânica foi separada e a camada a-quosa foi ainda extraída com 150 mL de acetato de isopropi-la. Então, 30 mL de álcool isopropílico foram adicionados àcamada aquosa, ρ pH da mistura resultante foi ajustado a 8,0com ácido acético IN e agitado a 5-10 0C por 20 horas. Ossólidos precipitados foram filtrados, lavados seqüencialmen-te com 100 mL de água e 100 mL de n-hexano, e secos a tempe-ratura ambiente sob pressão reduzida, para obter 30,9 g docomposto título como um sólido branco amarelado (rendimento:87%) . Os espectros de ressonânica magnética nuclear de pró-tons (1H-RMN) e raio infravermelho (IV) do produto foram i-dênticos àqueles obtido no Exemplo 16.
P.f.: 70 °C.
Luminosidade nuclear específica: [a]D20 = -150,7(c=0, 5, CHCl3) .
Pureza ótica: 99.5% ee (HPLC quiral).
Exemplo 18 : Preparo de sais de sódio de esomeprazol65,0 g do complexo de inclusão de esomeprazol e(S)-(-)-binol que tem uma pureza ótica de 95,2% ee, e 300 mLde acetato de isopropila foram adicionados seqüencialmente a300 mL de uma solução aquosa contendo 4,95 g de hidróxido desódio, que foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ainda ex-traída com 150 mL de acetato de isopropila. A camada aquosafoi destilada sob pressão reduzida para remover água. 20 mLde metil isobutil cetona e 80 mL de acetonitrila foram adi-cionados ao resíduo resultante, que foi agitado. Os sólidosprecipitados foram filtrados e secos a 40 0C para obter 34.1g do composto título como um pó branco cristalino (rendimen-to: 90%) .
P.f.: 238-240 °C.
Conteúdo de água: 4.87%
Luminosidade nuclear específica: [a]D20 = +29.9(c=0,5, H2O).
Pureza ótica: 99.6% ee (HPLC quiral) .
1H-RMN (DMS0-d6, ppm) : δ 2,21 (s, 6H) , 3,69 (s,3H) , 3,73 (s, 3H) , 4,38 (d, 1H, J=12,9 Hz), 4,68 (d, 1H,J=12,9 Hz), 6,54 (dd, 2H, J=8,5 Hz e J=2,3 Hz), 6,98 (d, 1H,J=2,3 Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,23 (s, 1H) .
IV (KBr, cm"1) : 2936, 2828, 2615, 2655, 2056,1651, 1644, 1614, 1574, 1568, 1557, 1479, 1472, 1455, 1372,1361, 1295, 1269, 1199, 1153, 1077, 1019, 1000, 952, 867,414 .
Exemplo 19 : Preparo de sais de potássio de esome-prazol65,0 g do complexo de inclusão de esomeprazol e(S) -(-)-binol que tem uma pureza ótica de 96,5% ee, e 300 mLde acetato de isopropila foram adicionados seqüencialmente a300 mL de uma solução aquosa contendo 6,35 g de hidróxido depotássio, que foi agitada a temperatura ambiente por 30 min.
A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi aindaextraída com 150 mL de acetato de isopropila. A camada aquo-sa foi destilada sob pressão reduzida para remover água. 200mL de metanol e 20 mL de tolueno foram adicionados ao resí-duo resultante, que foi agitado. Os sólidos precipitados fo-ram filtrados e secos a 40 0C para obter 33,54 g do compostotítulo como um pó branco cristalino monoidratado (rendimen-to: 85%).
P. f. : 118-1201C.
Conteúdo de água: 3.54%
Luminosidade nuclear específica: [a] D20 = +27.8(c=l, H2O).
Pureza ótica: 99,8% ee (HPLC quiral).
1H-RMN (CDCl3, ppm) : δ 2,21 (s, 6H) , 3,69 (s, 3H) ,3, 74 (s, 3H), 4,43 (d, 1H, J=12,9 Hz), 4,75 (d, 1H, J=12,9Hz), 6,59 (dd, 2H, J=8,6 Hz e J=I,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J=I,8Hz), 7,34 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,22 (s, 1H).
IV (KBr, cm"1) : 2830, 2361, 2344, 1614, 1592,1570, 1478, 1445, 1397, 1362, 1296, 1270, 1200, 1154, 1075,1027, 953, 842, 804, 632, 522, 439.
Exemplo 20 : Preparo de sais de maqnésio de esome-prazol
65,0 g do complexo de inclusão de esomeprazol e(S) -(-)-binol que tem uma pureza ótica de 98,7% ee, e 300 mLde acetato de isopropila foram adicionados seqüencialmente a300 mL de uma solução aquosa contendo 4,95 g de hidróxido desódio, que foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ainda ex-traída com 150 mL de acetato de isopropila. 150 mL de umasolução aquosa contendo 5,0 g de cloreto de magnésio foramadicionados à camada aquosa e a suspensão resultante foi a-gitada por 1 hora. Os sólidos precipitados foram filtrados,lavados com água e dissolvidos em 100 mL de metanol. 400 mLde acetona foram adicionados à solução resultante e agitadaa temperatura ambiente por 2 horas. Os sólidos precipitadosforam filtrados e secos a 40 0C para obter 31.6 g do compos-to título como um pó branco cristalino diidratado (rendimen-to: 82%).
P.f.: 174-177°C.
Conteúdo de água: 5,12% (2H20: 4.81%).
Pureza ótica: 99,6% ee (HPLC quiral).
IV (KBr, cm-1) : 3070, 2994, 2939, 2830, 1615,1590, 1570, 1477, 1436, 1409, 1303, 1272, 1200, 1156, 1078,1029, 1003, 956, 835, 806, 770, 632, 580,
Exemplo 21 : Preparo de sal de estrôncio de esomeprazol
153,0 g do complexo de inclusão de esomeprazol e(S)-(-)-binol que tem uma pureza ótica de 98,3% ee foramdissolvidos em 1000 mL de metanol, e hidróxido de estrôncio(37,3g como octaidrato) foram adicionados ao mesmo, seguidopela agitação da mistura resultante a temperatura ambientepor 3 horas. 0 precipitado formado foi filtrado, lavado com300 mL de metanol e seco a 45 0C por 12 horas, para obter93.0 g do composto titulo como um pó branco cristalino (ren-dimento: 93%) . Então, 3000 mL de água foram adicionados aofiltrado e a mistura foi agitada por diversas horas a tempe-ratura ambiente. Os sólidos precipitados foram recuperadospela filtração, seguidos pela lavagem com água, rendendo63,0 g de (SH-)-binol (rendimento: 90%).
P.f.: 201 -203 °C.
Conteúdo de água: 9,0% (4H20: 8.49%).
Pureza ótica: 99,9% ee (HPLC quiral).
1H-RMN (DMSO-d6) : δ 8,26 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H) ,7,02 (bs, 1H), 6,54 (dd, 1H), 4,58 (d, 2H, J=13,3), 4,46 (d,2H, J-13,4), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,10(s, 3H).
IV (KBr, cm-1) : 3422, 2991, 2831, 2364, 1638,1611, 1569, 1561, 1476, 1444.4, 1390, 1365, 1271, 1204,1156, 1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487.
Exemplos Comparativos 1 a 3 : Preparo de complexode inclusão de esomeprazol e (S) -(-)-binol (fórmula (I)) deacordo com o método divulgado em [J. Deng et al. Tetrahe-dron: Asymmetry. 11. 1729-1732, 20001 e FH. Cotton et ai.Tetrahedron: Asymmetry, 11. 3819-3825, 2000]
(S)-(-)-binol e 10,0 g da forma racêmica de ome-prazol foram dissolvidos em uma mistura de 288 mL de benzenoe 72 mL de n-hexano a 110 °C. 0 (S)-(-)-binol foi usado naquantidade de cada um de 0,6, 1,0 e 1,5 equivalente mol ba-seado em omeprazol, como apresentados na Tabela 2. Então, asolução resultante foi lentamente resfriada a O0C e agitadapor 12 horas. Os sólidos precipitados foram filtrados, e la-vados com uma mistura de benzeno e hexano para obter o com-posto titulo.
As purezas óticas e/ou cores dos produtos assimobtidos foram apresentadas na Tabela 2 e FIG. 1, junto comaquelas do produto obtido no Exemplo 1.
Tabela 2
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Como apresentado na Tabela 2 e FIG. 1, o compostoinventivo obtido no Exemplo 1 foi raramente tingido e suapureza ótica é muito maior se comparada àquelas dos compos-tos comparativos.
Exemplo Teste: Medida de absorbãncia em uma regiãode raios visíveis
As absorbâncias de raios visíveis dos respectivoscomplexos de inclusão esomeprazol/(S)-(-)-binol obtidos noExemplo 1, Exemplo Comparativo 2 e Exemplo Comparativo 3 fo-ram determinadas após cada um deles ter sido dissolvido emacetonitrila a uma concentração de 0,1%, de acordo com o mé-todo de medição de absorbância divulgado na Farmacopéia Ame-ricana. Os resultados foram apresentados na Tabela 3 e FIG. 2.
Tabela 3
<table>table see original document page 21</column></row><table>
As absorbâncias apresentadas na Tabela 3 e FIG. 2sugerem que o composto inventive obtido no Exemplo 1 não foitingido, enquanto os compostos comparativos fora seriamentetingidos de preto.
Como apresentados acima, o método da presente in-venção é capaz de proporcionar esomeprazol oticamente puro eum sal do mesmo, sem o problema de coloração que evita a re-ciclagem do agente de resolução ótica (S) - (-)-binol.
Enquanto a modalidades da presente invenção têmsido descritas e ilustradas, é óbvio que várias alterações emodificações podem ser feitas nas mesmas sem partir do espi-rito da presente invenção que deveria ser limitada apenaspelo escopo das reivindicações anexas.
Claims (14)
1. Método de preparo de esomeprazol de fórmula (I-I) ou um sal do mesmo tendo uma pureza ótica de pelo menos 98% ee, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(A) dissolver (S)-(-)-binol, uma base fraca e aforma racêmica de omeprazol em uma mistura da solvente orgâ-nico compatível em água e água a uma temperatura variando de 30 a 70 °C, e resfriar a solução resultante a uma temperatu-ra de -5 0C a temperatura ambiente para permitir a cristali-zação do complexo de inclusão de esomeprazol e (S)- (-)-binolde fórmula (I); e(B) remover a fração (S)-(-)-binol do complexo deinclusão de fórmula (I) obtido na etapa (A) pela filtraçãoou extração:
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de (S)- (-)-binolusada na etapa (A) é na faixa de 0,5 a 0,7 equivalente molbaseado em omeprazol.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico compa-tível em água usado na etapa (A) é selecionado a partir dogrupo consistindo em metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, acetona, acetonitrila, 1,4-dioxano e uma mistura dos mesmos.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão de volume do solventeorgânico compatível em água e água usado na etapa (A) é nafaixa de 98-40 : 2-60.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o volume do solvente orgânicocompatível em água empregado na etapa (A) é na faixa de 3 a-15 mL baseado em 1 g de omeprazol.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a base fraca usada na etapa(A) é selecionada a partir do grupo consistindo em hidróxidode amônio, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina,trimetilamina, trietilamina e uma mistura dos mesmos.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade da base fracaempregada na etapa (A) é na faixa de 0,05 a 1 equivalentemol baseado em omeprazol.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1,-CARACTERIZADO pelo fato de que o complexo de inclusão de e-someprazol e (S)-(-)-binol cristalizado na etapa (A) tem umapureza ótica de pelo menos 95% ee.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (B) compreende sus-pender o complexo de inclusão de fórmula (I) obtido na etapa(A) em água ou álcool e adicionar a base ao mesmo, seguidopela filtração ou extração com um solvente orgânico, paraseparar a fração (S) -(-)-binol do complexo de inclusão.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que quando o complexo de inclusãode fórmula (I) é suspenso em água, a base usada na etapa (B)é hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e sua quanti-dade é na faixa de 1 a 1,5 equivalente mol baseado no com-plexo de inclusão.
11. Método, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que quando o complexo de inclusãode fórmula (I) é suspenso em álcool, a base usada na etapa(B) é hidróxido de estrôncio e sua quantidade é na faixa de 0,5 a 0,75 equivalente mol baseado no complexo de inclusão.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o álcool é selecionado a par-tir do grupo consistindo em metanol, etanol e isopropanol.
13. Método, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico usado naetapa (B) é selecionado a partir do grupo consistindo em a-cetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila,éter etilico, diclorometano, clorofórmio e uma mistura dosmesmos.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o (S)-(-)-binol liberado naetapa (B) é isolado para reutilização na etapa (A).
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