JP4795435B2 - エソメプラゾール及びその塩の製造方法 - Google Patents
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Description
1)高光学純度のエソメプラゾールを得るため、比較的高価の(S)−(−)−ビナフトールをオメプラゾールに対し1.5モール当量の過量で用いなければならず、
2)毒性を誘発し得るベンゼン(Class I; ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95))を溶媒として用い、
3)化学式1の包接錯体及びこれを含有する溶液が暗黒色に着色され、前記包接錯体を含有する反応混合物から分離した未反応の(S)−(−)−ビナフトールを再活用させるとき、脱色段階を必要とし、
4)化学式1の包接錯体から(S)−(−)−ビナフトールを除去するために大量生産に不適合なクロマトグラフィー法を用い、
5)化学式1の包接錯体の光学純度が約90%ee(鏡像体過剰率、enantiomeric excess)と低く、エソメプラゾールの最終産物をまた精製しなければならないため、収率が低い(文献[J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000]参照)。
(A)30〜70℃の温度で(S)−(−)−ビナフトール、弱塩基及びオメプラゾールラセミ体を水混和性有機溶媒と水との混合物に溶解した溶液を冷却して化学式1のエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体の結晶化を行い;
(B)前記段階(A)で得られた下記化学式1の包接錯体から濾過または抽出によって(S)−(−)−ビナフトールを除去することを含む、
少なくとも98%eeの光学純度を有する下記化学式2のエソメプラゾールまたはその塩を製造する方法を提供する。
−カラム:キラル−AGP(5μm、150mm×4mm)
−検出波長:280nm
−流速:0.8ml/分
−溶離液:10%アセトニトリル−pH6.5リン酸緩衝液
(実施例1)
(S)−(−)−ビナフトール25.0g(87.3mmol)を60℃でエタノール400mlと水100mlとの混合物に溶解させ、50〜55℃の温度を維持しながら前記溶液にトリエチルアミン5.0ml(35.9mmol)とオメプラゾールラセミ体50.0g(144.8mmol)を溶解させた。次いで、この溶液を室温に徐々に冷却し、室温で12時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、エタノール85mlと水15mlとの混合物及びn−ヘキサン100mlで順次に洗浄した後、40℃で乾燥して、黄白色の標題化合物38.9g(収率85%)を得た。
融点:158〜160℃
比旋光度 :[α]D 20=−146.2゜(c=1、THF)
光学純度:98.7%ee(キラルHPLC)
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 2.24 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.65 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 5.50 (br. s, 2H), 6.96 (br. s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.70 (br. s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 11.60 (bs, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3057, 1619, 1595, 1576, 1471, 1462, 1401, 1380, 1271, 1205, 1146, 1073, 1028, 815, 570, 506, 422.
(S)−(−)−ビナフトール99.6g(0.35mmol)を60℃でイソプロパノール1200mlと水200mlとの混合物に溶解させ、50〜55℃の温度を維持しながら前記溶液に28%アンモニア10ml(0.15mol)とオメプラゾールラセミ体200.0g(0.58mol)を添加した後、水600mlを徐々に添加して内容物が完全に溶解したことを確認してから、それにエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体0.2gをシードとして添加した。この溶液を室温に徐々に冷却してから6時間攪拌し、5〜10℃に更に冷却した後、4時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、イソプロパノール160mlと水40mlとの混合物及びn−ヘキサン200mlで順次に洗浄した後、40℃で乾燥して、黄白色の標題化合物163.1g(収率89%)を得た。産物のプロトン核磁気共鳴(1H−NMR)及び赤外線(IR)スペクトルは実施例1で得られたものと同一であった。
融点:157〜159℃
比旋光度 :[α]]D 20=−145.9゜(c=1、THF)
光学純度:96.8% ee(キラルHPLC)
オメプラゾールラセミ体50.0g(144.8mmol)、反応溶媒500ml及び下記表1に記載の他の条件下で実施例1または2の工程を繰り返すことによって、表1に記載の光学純度を有する標題化合物を得た。
エソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体(化学式1)の精製95〜98%eeの光学純度を有する化学式1の包接錯体50.0gをイソプロパノール255mlと水45mlとの混合物に28%アンモニア1.0mlを加えた溶液を添加して50〜55℃で4時間攪拌した後、5〜10℃に徐々に冷却して、12時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、イソプロパノール85mlと水15mlとの混合物及びn−ヘキサン100mlで順次に洗浄した後、40℃で3時間乾燥して光学的に純粋な黄白色の標題化合物44g(収率88%)を得た。この精製産物のプロトン核磁気共鳴(1H−NMR)及び赤外線(IR)スペクトルは実施例1で得られたものと同一であった。
融点:158〜161℃
比旋光度 :[α]D20=−147.3゜(c=1,THF)
光学純度:99.4%ee(キラルHPLC)
(実施例16)
エソメプラゾールの製造
実施例15で得られたエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体(光学純度:99.4% ee)65.0gと酢酸イソプロピル300mlを水酸化ナトリウム4.95gを含有する水溶液300mlに順次に添加した後、室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル150mlでさらに抽出した。前記有機層を合わせて濃縮して、(S)−(−)−ビナフトール25g(回収率85%)を回収した。一方、水層にジクロロメタン300mlを添加してから、1Nの酢酸を用いてpHを8.0に調節した後、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、泡状の標題化合物33.7g(収率95%)を得た。
比旋光度 :[α]D 20=−146.9゜(c=1,THF)
光学純度:99.4% ee(キラルHPLC)
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.76 (dd, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.56(br. s, 1H), 8.23(s, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3529, 3349, 1628, 1590, 1571, 1465, 1414, 1398, 1270, 1211, 1156.4, 1079, 1048, 1029, 837, 625, 518.
エソメプラゾールの製造
実施例15で得られたエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体(光学純度:99.4% ee)65.0gと酢酸イソプロピル300mlを水酸化ナトリウム4.95gを含有する水溶液300mlに順次に添加した後、室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル150mlでさらに抽出した。次いで、水層にイソプロピルアルコール30mlを添加してから、1Nの酢酸を用いてpHを8.0に調節した後、5〜10℃で20時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、水100mlとヘキサン100mlで順次に洗浄した後、室温で減圧乾燥して黄白色固体の標題化合物30.9g(収率:87%)を得た。この精製産物のプロトン核磁気共鳴(1H−NMR)及び赤外線(IR)スペクトルは実施例16で得られたものと同一であった。
融点:70℃
比旋光度 :[α]D 20=−150.7゜(c=0.5、CHCl3)
光学純度:99.5% ee(キラルHPLC)
エソメプラゾールのナトリウム塩の製造
95.2%eeの光学純度を有するエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体65.0gと酢酸イソプロピル300mlを水酸化ナトリウム4.95gを含有する水溶液300mlに順次に添加した後、室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル150mlでさらに抽出した。水層を減圧下で蒸留して水を除去した。生成された残留物にメチルイソブチルケトン20mlとアセトニトリル80mlとを添加して攪拌した。沈澱した固体を濾過して40℃で乾燥し、白色の結晶性粉末の標題化合物34.1g(収率90%)を得た。
融点:238〜240℃
含水量:4.87%
比旋光度 :[α]D 20=+29.9゜(c=0.5、H2O)
光学純度:99.6% ee(キラルHPLC)
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 2.21 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.38 (d, 1H, J=12.9 Hz), 4.68 (d, 1H, J=12.9 Hz), 6.54 (dd, 2H, J=8.5 Hz and J=2.3 Hz), 6.98 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.23 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1) : 2936, 2828, 2615, 2655, 2056, 1651, 1644, 1614, 1574, 1568, 1557, 1479, 1472, 1455, 1372, 1361, 1295, 1269, 1199, 1153, 1077, 1019, 1000, 952, 867, 414.
エソメプラゾールのカリウム塩の製造
96.5% eeの光学純度を有するエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体65.0gと酢酸イソプロピル300mlを水酸化カリウム6.35gを含有する水溶液300mlに順次に添加した後、室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル150mlでさらに抽出した。水層を減圧下で蒸留して水を除去した。この残留物にメタノール200mlとトルエン20mlを添加して攪拌した。沈殿した固体を濾過し、40℃で乾燥して白色の結晶性一水和物粉末の標題化合物33.54g(収率85%)を得た。
融点:118〜120℃
含水量:3.54%
比旋光度 :[α]D 20=+27.8゜(c=1.0、H2O)
光学純度:99.8% ee(キラルHPLC)
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 2.21 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.43 (d, 1H, J=12.9 Hz), 4.75 (d, 1H, J=12.9 Hz), 6.59 (dd, 2H, J=8.6 Hz and J=1.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.22 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1) : 2830, 2361, 2344, 1614, 1592, 1570, 1478, 1445, 1397, 1362, 1296, 1270, 1200, 1154, 1075, 1027, 953, 842, 804, 632, 522, 439.
エソメプラゾールのマグネシウム塩の製造
98.7% eeの光学純度を有するエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体65.0gと酢酸イソプロピル300mlを水酸化ナトリウム4.95gを含有する水溶液300mlに順次に添加した後、室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル150mlでさらに抽出した。塩化マグネシウム5.0gを含有する水溶液150mlを水層に添加し、得られた懸濁液を1時間攪拌した。沈澱した固体を濾過して水で洗浄し、メタノール100mlに溶解させた。この溶液にアセトン400mlを添加し、室温で2時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、40℃で乾燥して、白色の結晶性二水和物粉末の標題化合物31.6g(収率82%)を得た。
融点:174〜177℃
含水量:5.12%(2H2O:4.81%)
光学純度:99.6% ee(キラルHPLC)
IR (KBr, cm-1) : 3070, 2994, 2939, 2830, 1615, 1590, 1570, 1477, 1436, 1409, 1303, 1272, 1200, 1156, 1078, 1029, 1003, 956, 835, 806, 770, 632, 580.
エソメプラゾールのストロンチウム塩の製造
98.3% eeの光学純度を有するエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体153.0gをメタノール1000mlに溶解させた後、それに水酸化ストロンチウム(八水和物として37.3g)を添加し、生成された混合物を室温で3時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、メタノール300mlで洗浄した後、45℃で12時間乾燥して白色の結晶性粉末の標題化合物93.0g(収率93%)を得た。次いで、水3000mlをろ液に添加し、その混合物を室温で数時間攪拌した。沈澱した固体を濾過により回収し、水で洗浄して(S)−(−)−ビナフトール63.0g(収率90%)を得た。
融点:201〜203℃
含水量:9.0%(4H2O:8.49%)
光学純度:99.9%ee(キラルHPLC)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.26(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.02(bs, 1H), 6.54(dd, 1H), 4.58(d, 2H, J=13.3), 4.46(d, 2H, J=13.4), 3.68(s, 3H), 3.66(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.10(s, 3H).
IR (KBr, cm-1): 3422, 2991, 2831, 2364, 1638, 1611, 1569, 1561, 1476, 1444.4, 1390, 1365, 1271, 1204, 1156, 1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487.
文献[J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000]及び[H. Cotton et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 3819-3825, 2000]に開示された方法によるエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体(化学式1)の製造ベンゼン288mlとn−ヘキサン72mlとの混合物に(S)−(−)−ビナフトール及びオメプラゾールラセミ体10.0gを110℃で溶解させた。下記表2に提示された通りに(S)−(−)−ビナフトールをオメプラゾールに対して0.6、1.0及び1.5モール当量でそれぞれ用いた。次いで、生成された溶液を0℃に徐々に冷却して12時間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、ベンゼンとヘキサンの混合物で洗浄して標題化合物を得た。
可視光線領域での吸光度測定
実施例1、比較例2及び比較例3で得られたエソメプラゾール/(S)−(−)−ビナフトール包接錯体をそれぞれアセトニトリルに0.1%濃度で溶解させた後、その可視光線の吸光度を米国薬局方公開の吸光度測定法に従って測定した。その結果を表3及び図2に示した。
Claims (14)
- (A)30〜70℃の温度で(S)−(−)−ビナフトール、弱塩基及びオメプラゾールラセミ体を水混和性有機溶媒と水との混合物に溶解させ、この溶液を冷却して、下記化学式1のエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体の結晶化を行い;
(B)前記段階(A)で得られた前記化学式1の包接錯体から濾過または抽出によって(S)−(−)−ビナフトールを除去することを含む、
少なくとも98%eeの光学純度を有する下記化学式2のエソメプラゾールまたはその塩を製造する方法。
- 段階(A)において、(S)−(−)−ビナフトールをオメプラゾールに対して0.5〜0.7モル当量で用いることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階(A)で用いられる水混和性有機溶媒がメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階(A)において、水混和性有機溶媒と水とを98〜40:2〜60の体積比で用いることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階(A)において、水混和性有機溶媒をオメプラゾール1gに対して3〜15mlの量で用いることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階(A)で用いられる弱塩基が水酸化アンモニウム、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階(A)において、弱塩基をオメプラゾールに対し0.05〜1モル当量で用いることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階(A)で結晶化されたエソメプラゾールと(S)−(−)−ビナフトールとの包接錯体が95%ee以上の光学純度を有することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階(B)が、段階(A)で得られた上記化学式1の包接錯体を水またはアルコールに懸濁させた後、それに塩基を加え、有機溶媒で濾過または抽出することによって包接錯体から(S)−(−)−ビナフトールを分離することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 段階(B)において、上記化学式1の包接錯体を水に懸濁させた後で用いられる塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、その量が包接錯体に対して1〜1.5モル当量であることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 段階(B)において、上記化学式1の包接錯体をアルコールに懸濁させた後で用いられる塩基が水酸化ストロンチウムであり、その量が包接錯体に対して0.5〜0.75モル当量であることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選ばれることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 段階(B)で用いられる有機溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 段階(B)で遊離した(S)−(−)−ビナフトールを分離して段階(A)で再使用することを特徴とする請求項1に記載の方法。
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