CN102321072B - 埃索美拉唑钠半水化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及埃索美拉唑钠半水化合物及其制备方法，本发明得到的埃索美拉唑钠，含有半水化合物，具有的优点：化学纯度99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.96%ee；稳定性好。本发明还涉及使用这种水合物的组合物制造治疗非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及埃索美拉唑钠半水化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物制造治疗胃食管反流疾病的非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎药物中的应用。
背景技术
酸相关性疾病的药物治疗，于20世纪70年代首先推出的第1个H2受体拮抗剂西咪替丁，又于上世纪的80年代研究发现了质子泵抑制剂，明显改变了酸相关性疾病如消化性溃疡(包括应激性溃疡)、胃食管反流病(包括反流性食管炎)、胃泌素瘤、部分功能性消化不良等的临床疗效，使该类疾病的控制率达到了从未有的效果。特别是质子泵抑制剂，由于它的作用部位，是胃黏膜壁细胞分泌胃酸的最后步骤质子泵，使任何刺激引起的胃酸分泌均被阻断，所以抑酸作用更强，治疗酸相关性疾病的疗效更为突出。目前，临床上常用的第1代质子泵抑制剂，有奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑等，最近研发面市的第2代制剂有雷贝拉唑、埃索美拉唑(nexium)，所有这些质子泵抑制剂对酸相关性疾病的治疗，经临床广泛应用，均认为疗效显著，安全可靠，服用方便。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体,先前的临床试验显示埃索美拉唑较其它质子泵抑制剂具有更强更持久的24小时胃酸抑制作用。同时埃索美拉唑的代谢个体差异更小。临床试验显示在治愈食管炎和缓解反流症状方面使用推荐剂量的埃索美拉唑要优于奥美拉唑和兰索拉唑。埃索美拉唑片剂已经被批准用于治疗胃食管反流病和与抗生素合并使用于幽门螺杆菌根除治疗。埃索美拉唑的镁盐、钠盐已应用于临床。
埃索美拉唑钠是第一个发展为异构体的质子泵抑制剂剂，注射用埃索美拉唑钠于2005年3月被FDA批准用于治疗口服疗法不适用时，反流性食管炎的替代剂型。研究显示了每日一次埃索美拉唑静脉注射对治疗糜烂性食管炎具有与口服同样良好疗效。
埃索美拉唑钠，分子式：C17H18N3NaO3S，结构式如下：
埃索美拉唑钠结构式
埃索美拉唑钠有多种晶型：如WO2008/149204A1，WO2003/89408A2，WO2006/1753A1，WO2009/47775A2，WO2010/3974A2，WO2007013743，WO2008/152462，WO2009/40825， EP1515963A2，WO2006001755 A1，WO9828294 A1，US20070259921等等，公开了众多不同的晶型。
在研究过程中，重复上述专利文献的方法，得到的埃索美拉唑钠杂质个数较多，杂质总量较高，光学纯度低。本发明得到的埃索美拉唑钠，含有半个结晶水，具有的优点：化学纯度高，最大杂质小于1‰，光学纯度高；稳定性好，尤其是对湿的稳定性好。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种埃索美拉唑钠半水化合物。
本发明的另一个目的，公开了埃索美拉唑钠半水化合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含埃索美拉唑钠半水化合物的药物组合物。
本发明还公开了埃索美拉唑钠半水化合物在制造治疗胃食管反流疾病的非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种埃索美拉唑钠半水合物（式Ⅰ所示），
（Ⅰ）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在2.31%—2.46% (重量百分比)之间。埃索美拉唑钠半水化合物中水的理论含量为2.39%，可以认定发明化合物含有两个半结晶水。
该埃索美拉唑钠半水化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，见图1。
| 峰数 | 2θ角（°）实测值 | d（??）实测值 | I/I0 |
| 1 | 3．780 | 23．3555 | 10 |
| 2 | 7．660 | 11．5318 | 8 |
| 3 | 15．360 | 5．7638 | 100 |
| 4 | 17．040 | 5．1992 | 33 |
| 5 | 17．900 | 4．9513 | 15 |
| 6 | 18．820 | 4．7113 | 12 |
| 7 | 21．640 | 4．1033 | 17 |
| 8 | 23．040 | 3．8570 | 18 |
| 9 | 24．280 | 3．6628 | 33 |
| 10 | 26．360 | 3．3783 | 11 |
| 11 | 27．400 | 3．2524 | 13 |
| 12 | 29．260 | 3．0497 | 18 |
| 13 | 30．620 | 2．9173 | 17 |
| 14 | 31．680 | 2．8220 | 21 |
| 15 | 33．500 | 2．6728 | 9 |
| 16 | 34．440 | 2．6019 | 10 |
| 17 | 36．340 | 2．4701 | 9 |
| 18 | 37．420 | 2．4013 | 9 |
| 19 | 38．740 | 2．3225 | 6 |
| 20 | 43．840 | 2．0634 | 7 |
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。
该晶型红外光谱图(KBr压片法测定）, 在3422±5cm-1；3099±5cm-1；2875±5cm-1；1547±2cm-1；1437±2cm-1；1158±2cm-1处有特征峰。
该晶型的熔点为242℃—242.5℃，按中国药典的方法测定，这是本领域技术人员所共知的。
本发明的另外一个目的，公开了埃索美拉唑钠半水化合物晶体的制备方法，
具体包括下列步骤：
埃索美拉唑钠加入4-5倍（重量—体积比）水中，向上述水溶液中加入埃索美拉唑钠0.5%—1%的二甲基甲酰胺（DMF）,搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至10℃-15℃，备用。
将埃索美拉唑钠18-20倍乙腈—甲基乙基酮=5-6：5-4的混合液冷却至 10℃-15℃，加入上述备用溶液，保温16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。化学纯度高达99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.9%ee以上。
上述制备方法中，埃索美拉唑钠0.5%—1%的二甲基甲酰胺（DMF）的加入有助于水合物的形成, 乙腈—甲基乙基酮=5-6：5-4的混合液的量与结晶水的量有关：使用13-15倍乙腈—甲基乙基酮=5-6：5-4的混合液，易生成一水合物；使用11-13倍乙腈—甲基乙基酮=5-6：5-4的混合液，易生成二水合物；使用8倍以下的乙腈—甲基乙基酮=5-6：5-4的混合液，则易生成三水合物。
上述三水合物、二水合物、一水合物在放置、干燥时易失去水分，稳定性差，不能保证药物制剂的质量。
在40℃，相对湿度（RH）（75%）条件下, 埃索美拉唑钠三水合物、二水合物、一水合物晶体中水分的测定：
| 埃索美拉唑钠三水合物 | 埃索美拉唑钠二水合物 | 埃索美拉唑钠一水合物 | |
| 0小时 | 12.83 | 8.93 | 4.67% |
| 4小时 | 9.46 | 6.63 | 4.01 |
| 8小时 | 8.12 | 5.31 | 3.47 |
| 12小时 | 6.88 | 4.28 | 3.16 |
所用埃索美拉唑钠，参考文献WO94/27988，US5714504A提供的方法合成，合成的埃索美拉唑钠，它的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含埃索美拉唑钠半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的埃索美拉唑钠半水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了埃索美拉唑钠半水合物晶体在制造治疗胃食管反流疾病的非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎药物中的应用。
经动物（雄性大鼠）试验，给予乙醇诱导胃黏膜损伤大鼠灌胃，实验结果显示：经胃组织学观察 损伤模型组大鼠溃疡底部可见大量坏死物质，周围组织中中性粒细胞浸润明显；本发明晶型和埃索美拉唑钠无定型粉末（参考EP2143722A1制得）组溃疡底部坏死物质和周围组织中中性粒细胞浸润均比损伤模型组明显减少，对大鼠胃黏膜损伤具有保护作用，两用药组间的差异无显著性(P>0.05)。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—15天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 埃索美拉唑钠半水合物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
说明书附图：
图1，埃索美拉唑钠半水化合物晶体的X射线衍射图；
图2，埃索美拉唑钠半水化合物晶体的红外光谱图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的埃索美拉唑钠，参考文献WO94/27988，US5714504A提供的方法合成，合成的埃索美拉唑钠，纯度98.3%(HPLC归一化法)，光学纯度99.1%ee，它的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。
元素分析结果：
实测值（计算值），C:55.48(55.58),H:4.90(4.94),N:11.38(11.44),
S:8.77(8.73),Na:6.31(6.26)；
证明化学结构是正确的。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的500ml反应瓶中，加入60克埃索美拉唑钠和300毫升水，向上述水溶液中加入0.5克二甲基甲酰胺（DMF）,搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至12℃，备用。
将1150ml乙腈—甲基乙基酮=5：5的混合液冷却至 13℃，搅拌下加入上述备用溶液，保温18小时，析出结晶，过滤，经干燥得到白色结晶53.3克。经卡尔费休法测定3次，取均值，含有2.40%(重量百分比)的水分。纯度99.9%(HPLC归一化法)，光学纯度99.96%ee(手性HPLC)。
元素分析结果：
实测值（计算值），C:54.28(54.25),H:5.16(5.09),N:11.21(11.16),
S:8.59(8.52),Na:6.19(6.11)。
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°；
该结晶的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。
实施例2
含有埃索美拉唑钠半水合物的注射剂
处方：埃索美拉唑钠半水化合物（按无水物计20克），甘露醇100克，乳糖140克，注射用水500ml，制成1000支。
工艺：取埃索美拉唑钠半水化合物、甘露醇、乳糖、注射用水搅拌使溶解后，加入4g活性炭，在室温搅拌10分钟，滤除活性炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液分装1000支，预冻3小时后，减压冷冻干燥20小时, 后升至室温，封口即得。
Claims (6)
1.在式Ⅰ所示埃索美拉唑钠的半水化合物晶体，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述半水化合物的晶体含有2.31%—2.46%(重量百分比)的水分；
所述埃索美拉唑钠半水化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和d值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述埃索美拉唑钠半水化合物晶体，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在3422±5cm-1；3099±5cm-1；2875±5cm-1；1547±2cm-1；1437±2cm-1；1158±2cm-1处有特征峰。
3.权利要求1所述埃索美拉唑钠半水化合物晶体的制备方法，通过将埃索美拉唑钠加入4-5倍（重量—体积比）水中，向上述水溶液中加入埃索美拉唑钠0.5%—1%的二甲基甲酰胺（DMF）,搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至10℃-15℃，备用，然后，将埃索美拉唑钠18-20倍乙腈—甲基乙基酮=5-6：5-4的混合液冷却至 10℃-15℃，加入上述备用溶液，保温16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述埃索美拉唑钠的半水化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的埃索美拉唑钠半水化合物的组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂。
6.权利要求1所述埃索美拉唑钠半水化合物晶体在制造治疗胃食管反流疾病的非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎药物中的应用。
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