CN104447612A - 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104447612A
CN104447612A CN201310419735.3A CN201310419735A CN104447612A CN 104447612 A CN104447612 A CN 104447612A CN 201310419735 A CN201310419735 A CN 201310419735A CN 104447612 A CN104447612 A CN 104447612A
Authority
CN
China
Prior art keywords
examining
amine hydrochlorate
crystal formation
trihydrate
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310419735.3A
Other languages
English (en)
Inventor
严洁
李轩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd filed Critical Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201310419735.3A priority Critical patent/CN104447612A/zh
Publication of CN104447612A publication Critical patent/CN104447612A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及阿考替胺盐酸盐水合物晶型及其制备方法，本发明得到的阿考替胺盐酸盐，含有三水化合物，具有的优点：化学纯度99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.95%ee；稳定性好。本发明还涉及使用这种水合物的组合物制造治疗胃容纳障碍病症的药物中的应用。

Description

阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及阿考替胺水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物制造治疗胃容纳障碍病症的药物中的应用。
背景技术
　胃肠动力是极为复杂、高度协调的神经-肌肉活动，主要受肠道神经系统的传出和传入神经控制，其推进性运动受到神经、体液等诸多因素调节，包括乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺、胃动素等神经介质，作用于其一便可增加胃肠的蠕动。由胃肠动力紊乱可导致多种消化道症状，典型的表现是胃、食管或十二指肠反流，胃灼热，胃炎、食管炎，功能性消化不良，便秘，糖尿病胃轻瘫、术后胃轻瘫、特发性胃轻瘫，神经性厌食以及肠易激综合征等。是临床常见的一组以上消化道多种症状为主的综合征，约占消化系统疾病的20%-40%，其可能的病理生理机制与胃排空延迟有关的胃动力异常，和(或)胃-十二指肠运动异常有关。
促胃肠动力剂(Prokinetics)通过增加胃肠推进性运动，增强胃肠道收缩，促进和刺激胃肠排空，降低细菌滞留时间，减少溃疡创面感染的机会，同时减轻食物对胃窦部G细胞和壁细胞的刺激，抑制胃酸的分泌，改善功能性消化不良等症状。其临床应用使有胃动力功能紊乱患者得到较为合理的治疗。
常用的促胃肠动力剂在药理作用机制和作用靶位上分为：(1)多巴胺受体：阻断中枢与外周多巴胺受体，或作用于延髓催呕吐化学感应区，但透过血脑屏障而引起中枢神经副作用，出现锥体外系症状。如甲氧氯普胺、多潘立酮、依托必利和氯波必利。(2) 5-羟色胺4受体：选择性激动胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-羟色胺4受体，刺激乙酰胆碱释放，从而增强胃肠运动，但对小肠和结肠基本无作用，而且不影响胃酸分泌。代表药物有莫沙必利。然而这些药物对伴随有结肠运动障碍的肠易激惹综合症的便秘无效，而且不能通过增强胃排空来充分改善摄食以后的早期饱满感和胀满感，而阿考替胺能够改善结肠运动功能障碍疾病，而且对于舒张胃底具有很好的效果，或对减轻胃容纳障碍有作用，对于早期饱满感和胀满感具有显著的改善作用，并具有较高的安全性。
阿考替胺片是由Zeria和Astellas公司联合开发的抑制乙酰胆碱降解的药物，2013年3月25日在日本上市，商品名：Acofide®，批准上市规格为100mg。阿考替胺片用于治疗非器质性病变引起的功能性消化不良。
阿考替胺盐酸盐，分子式：C21H30N4O5S·HCl，结构式如下：
阿考替胺盐酸盐结构式
化学名称：N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺盐酸盐
专利WO1996036619中公开了合成阿考替胺盐酸盐的方法，但该专利仅公开了其合成方法，对阿考替胺盐酸盐的结晶结构未进行表征，因此本领域需要阿考替胺盐酸盐水合物晶型。
本发明在大量实验的基础上得到的阿考替胺盐酸盐水合物晶型，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；光学纯度高，稳定性好，尤其是对湿的稳定性好。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种阿考替胺盐酸盐三水化合物。
本发明的另一个目的，公开了阿考替胺盐酸盐三水化合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含阿考替胺盐酸盐三水化合物的药物组合物。
本发明还公开了阿考替胺盐酸盐三水化合物在制造治疗胃容纳障碍病症病症的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型（式1所示）
（1）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在8.90%—9.06%(重量百分比)之间。阿考替胺盐酸盐三水化合物中水的理论含量为8.97%，可以认定发明化合物含有三个结晶水。
该阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，
本发明中2θ 值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。
该晶型红外光谱图(KBr压片法测定）,在3550±5cm-1、3236±5 cm-1、1538±5 cm-1和1076±5cm-1处有特征峰。
该晶型的熔点为224℃—225.3℃，按中国药典的方法测定，这是本领域技术人员所共知的。
本发明的另外一个目的，公开了阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型的制备方法，
具体包括下列步骤：
通过将阿考替胺盐酸盐加入4-5倍（重量-体积比）水中，向上述水溶液中加入阿考替胺盐酸盐0.5%—1%的二甲基甲酰胺（DMF），搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至10℃-15℃，备用。
将阿考替胺盐酸盐16-18倍丙酮—乙醇=6-7：4-3的混合液冷却至10℃-15℃，加入上述备用溶液，保温16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到结晶形态水合物。化学纯度高达99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.95%ee以上。
上述制备方法中，阿考替胺盐酸盐0.5%—1%的二甲基甲酰胺（DMF）的加入有助于水合物的形成，丙酮—乙醇=6-7：4-3的混合液的量与结晶水的量有关：使用12-14倍丙酮—乙醇的混合液，易生成一水合物；使用8-10倍丙酮—乙醇的混合液，易生成二水合物。
上述二水合物、一水合物在放置、干燥时易失去水分，稳定性差，不能保证药物制剂的质量。
在40℃，相对湿度（RH）（75%）条件下，阿考替胺盐酸盐二水合物、一水合物晶体中水分的测定：
所用阿考替胺盐酸盐，参考文献WO1996036619提供的方法合成，合成的阿考替胺盐酸盐，它的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型与一种或多种药学上可接受的载体组成的阿考替胺盐酸盐三水化合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备片剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％-30％（重量）。
本发明还提供了阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型在制造治疗胃容纳障碍病症的药物中的应用。
通过腹腔给雄性SD大鼠用试验药物，给药60分钟后收集粪便，并称取干重。实验结果显示：本发明晶型和阿考替胺盐酸盐无定型粉末组都确实显示了显著的粪便重量增加，而且这些粪便的状态都正常，两用药组间的差异无显著性(P>0.05)。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（5000Lx±500lx），高湿（92.5%±5%）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—15天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的阿考替胺盐酸盐，参考文献WO1996036619提供的方法合成，合成的阿考替胺盐酸盐，纯度97.9%(HPLC归一化法)，光学纯度99.1%ee，它的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。
元素分析结果：
实测值（计算值），C：51.66(51.76)，H：6.37(6.39)，N：11.56(11.52)，
S：6.60(6.58)，Cl：7.32(7.30) ；
证明化学结构是正确的。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的500ml反应瓶中，加入60克阿考替胺盐酸盐和300毫升水，向上述水溶液中加入0.5克二甲基甲酰胺（DMF），搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至13℃，备用。
将1000ml丙酮—乙醇=6：4的混合液冷却至13℃，搅拌下加入上述备用溶液，保温18小时，析出结晶，过滤，经干燥得到白色结晶55.8克。经卡尔费休法测定3次，取均值，含有8.94%(重量百分比)的水分。纯度99.9%(HPLC归一化法)，光学纯度99.96%ee(手性HPLC)。
元素分析结果：
实测值（计算值），C：47.15(47.10)，H：6.94(6.92)，N：10.45(10.47)，
S：5.95(5.98)，Cl：6.60(6.64)
X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。
该晶型红外光谱图(KBr压片法测定）, 在3550±5cm-1、3236±5 cm-1、1538±5 cm-1和1076±5cm-1处有特征峰。
仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA；2θ扫描范围：0 －50° ；
实施例2
含有阿考替胺盐酸盐三水合物的片剂
处方：阿考替胺盐酸盐三水合物20克，乳糖100克，玉米淀粉36克，结晶纤维素30克，羧丙基纤维素10克，硬脂酸镁4克。
均匀混合上面描述的成分，用单打孔制片机经9.1毫米的孔将混合物制成100毫克/片的药片。

Claims (6)

1.式1所示阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型，
（1）
用卡尔费休法测定，所述三水化合物的晶型含有8.90%—9.06%(重量百分比) 的水分；
所述阿考替胺盐酸盐三水化合物的晶型，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和d值，
谱线号 2θ角（°）实测值 d（Å）实测值 I/I0 1 5.500 23.5213 56 2 7.880 11.9310 89 3 9.230 9.7741 53 4 11.600 9.6315 19 5 12.510 8.5214 48 6 13.920 7.8414 8 7 14.520 7.6125 100 8 14.810 6.5727 18 9 15.720 6.3515 9 10 16.410 5.8928 9 11 16.790 5.0447 9 12 17.190 4.8863 2 13 18.520 4.6471 28 14 19.550 4.3545 1 15 20.120 4.3225 4 16 20.440 3.9124 3 17 21.420 3.5415 22 18 22.540 3.2101 25
2θ 衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在3550±5cm-1、3236±5 cm-1、1538±5 cm-1和1076±5cm-1处有特征峰。
3.权利要求1所述阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型的制备方法，通过将阿考替胺盐酸盐加入4-5倍（重量-体积比）水中，向上述水溶液中加入阿考替胺盐酸盐0.5%—1%的二甲基甲酰胺（DMF），搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至10℃-15℃，备用，然后，将阿考替胺盐酸盐16-18倍丙酮—乙醇=6-7：4-3的混合液冷却至10℃ -15℃，加入上述备用溶液，保温16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到结晶形态水合物。
4.一种含有权利要求1所述阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型与一种或多种药学上可接受的载体组成的阿考替胺盐酸盐三水化合物的组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备片剂。
6.权利要求1所述阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型在制造治疗胃容纳障碍病症的药物中的应用。
CN201310419735.3A 2013-09-16 2013-09-16 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途 Pending CN104447612A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310419735.3A CN104447612A (zh) 2013-09-16 2013-09-16 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310419735.3A CN104447612A (zh) 2013-09-16 2013-09-16 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104447612A true CN104447612A (zh) 2015-03-25

Family

ID=52894438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310419735.3A Pending CN104447612A (zh) 2013-09-16 2013-09-16 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104447612A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105237493A (zh) * 2014-07-07 2016-01-13 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 阿考替胺盐酸盐水合物的ｉ晶型及其制备方法和用途
CN107266389A (zh) * 2017-07-11 2017-10-20 湖南七纬科技有限公司 一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物及其制备方法
CN113121466A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都迪康药业股份有限公司 盐酸阿考替胺的重结晶溶剂及其精制方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1184471A (zh) * 1995-05-18 1998-06-10 泽里新药工业株式会社 氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体
US20050065189A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
CN102030654A (zh) * 2004-08-23 2011-04-27 泽里新药工业株式会社 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体
CN102125551A (zh) * 2002-04-08 2011-07-20 泽里新药工业株式会社 胃容纳障碍治疗剂
CN103237781A (zh) * 2010-12-07 2013-08-07 善利亚新药工业股份有限公司 2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸的制造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1184471A (zh) * 1995-05-18 1998-06-10 泽里新药工业株式会社 氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体
CN102125551A (zh) * 2002-04-08 2011-07-20 泽里新药工业株式会社 胃容纳障碍治疗剂
US20050065189A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
CN102030654A (zh) * 2004-08-23 2011-04-27 泽里新药工业株式会社 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体
CN103237781A (zh) * 2010-12-07 2013-08-07 善利亚新药工业股份有限公司 2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸的制造方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105237493A (zh) * 2014-07-07 2016-01-13 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 阿考替胺盐酸盐水合物的ｉ晶型及其制备方法和用途
CN107266389A (zh) * 2017-07-11 2017-10-20 湖南七纬科技有限公司 一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物及其制备方法
CN113121466A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都迪康药业股份有限公司 盐酸阿考替胺的重结晶溶剂及其精制方法
CN113121466B (zh) * 2019-12-31 2023-12-15 成都迪康药业股份有限公司 盐酸阿考替胺的重结晶溶剂及其精制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102351857B (zh) 盐酸托烷司琼化合物
AU2017246547B2 (en) Methods of treating pediatric cancers
AU2008215384B2 (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
CN104447611A (zh) 阿考替胺化合物
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
US20060094728A1 (en) Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
BRPI0809579B1 (pt) Formas cristalinas de brometo de (r)-n-metilnaltrexona, composição farmacêutica compreendendo as mesmas, formulação oral, e usos das mesmas para reduzir um efeito colateral da terapia com opioides e um efeito da atividade de opioide endógena em um indivíduo
CN102367252A (zh) 一种盐酸托烷司琼化合物
CN113474339A (zh) 1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-n-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺一水合物的结晶形式
CN104447612A (zh) 阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途
TW202233606A (zh) Cdk2抑制劑之固體形式
CN102321072B (zh) 埃索美拉唑钠半水化合物
KR102200892B1 (ko) 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN102260244B (zh) 一种稳定的雷贝拉唑钠化合物
CN102234265B (zh) 兰索拉唑化合物
TW202235417A (zh) 整合素抑制劑及其用途
CN104447682A (zh) 比拉斯汀化合物
US20220370450A1 (en) Controlled-release composition for oral administration comprising complex of alpha adrenergic blocker compound and clay mineral
CN104447770A (zh) 阿塞那平化合物
CN108640910A (zh) 阿瑞吡坦l-脯氨酸溶剂化物-组合物和共晶体
CN104418818B (zh) 帕瑞昔布钠无水化合物
TW201238588A (en) A 5-HT4 receptor agonist as a prokinetic agent
CN107001262A (zh) 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途
WO2019033969A1 (zh) 替米沙坦与氢氯噻嗪的共晶
CN103772355B (zh) 雷贝拉唑钠化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150325

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication