TW202233606A - Cdk2抑制劑之固體形式 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於(1 R,3 S)-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1 H-吡唑-5-基]環戊酯之固體形式、包含此類固體形式之醫藥組合物及此類固體形式及醫藥組合物用於治療癌症的用途。

Description

CDK2抑制劑之固體形式
本發明係關於(1 R,3 S)-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1 H-吡唑-5-基]環戊酯(在本文中亦稱為PF-07104091)之固體形式、包含此類固體形式之醫藥組合物以及使用此類固體形式及醫藥組合物治療癌症的方法。
化合物(1 R,3 S)-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1 H-吡唑-5-基]環戊酯(PF-07104091)為週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)之強抑制劑，其具有以下結構：
Figure 02_image001
。
以結晶單水合物(形式1)形式分離之PF-07104091之製備揭示於國際專利公開案第WO2020/157652及美國專利第11,014,911中，其各自內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供PF-07104091之結晶形式，其具有所需特性，諸如高結晶度、高純度、低吸濕性、有利的溶解或機械特性、改良之可製造性或可過濾性及/或有利的穩定性。本發明亦提供非晶形PF-07104091。
本發明提供(1 R,3 S)-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1 H-吡唑-5-基]環戊酯(PF-07104091)之固體形式。
在一些態樣及實施例中，本發明提供PF-07104091之結晶形式。在一些態樣及實施例中，結晶形式為無水結晶PF-07104091 (形式2)。在較佳態樣及實施例中，結晶形式為結晶PF-07104091單水合物(形式3)。在其他態樣及實施例中，結晶形式為無水結晶PF-07104091 (形式5)。
在其他態樣及實施例中，本發明提供PF-07104091之非晶形式。在一些態樣及實施例中，非晶形式為非晶形PF-07104091 (形式4)。
在一個態樣中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式2)，其具有： (1)粉末X射線繞射(PXRD)圖案(2θ)，其包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由表1中以°2θ ± 0.2 °2θ表示之峰組成之群的峰；或(b) 2θ值基本上與圖2相同之峰； (2)拉曼光譜(Raman spectrum)，其包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個波數(cm -1)值，該等值選自由表2中之以cm -1± 2 cm -1表示之值組成之群的值；或(b)基本上與圖7相同之波數(cm -1)值；或 (3) 13C固態NMR頻譜(ppm)，其包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個共振(ppm)值，該等值選自由表3中之以ppm ± 0.2 ppm表示之值組成之群的值；或(b)基本上與圖11相同之共振(ppm)值； 或(1)(a)-(b)、(2)(a)-(b)及(3)(a)-(b)中之兩者或更多者之任何組合，限制條件為其彼此無不一致。
在另一態樣中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式2)，其具有： (a)粉末X射線繞射(PXRD)圖案，其包含2θ值為9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ之峰； (b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值：1691、1582及996 cm -1± 2 cm -1；或 (c) 13C固態NMR頻譜，其包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm； 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。
在一些實施例中，結晶形式為實質上純的無水結晶PF-07104091 (形式2)。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式2)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個態樣中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其具有： (1)粉末X射線繞射(PXRD)圖案(2θ)，其包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由表4中以°2θ ± 0.2 °2θ表示之峰組成之群的峰；或(b) 2θ值基本上與圖3相同之峰； (2)拉曼光譜，其包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個波數(cm -1)值，該等值選自由表5中之以cm -1± 2 cm -1表示之值組成之群的值；或(b)基本上與圖8相同之波數(cm -1)值；或 (3) 13C固態NMR頻譜(ppm)，其包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個共振(ppm)值，該等值選自由表6中之以ppm ± 0.2 ppm表示之值組成之群的值；或(b)基本上與圖12相同之共振(ppm)值；或 或(1)(a)-(b)、(2)(a)-(b)及(3)(a)-(b)中之兩者或更多者之任何組合，限制條件為其彼此無不一致。
在另一態樣中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其具有： (a)粉末X射線繞射(PXRD)圖案，其包含2θ值為8.4、10.1及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ之峰； (b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值：1657、1595及1408 cm -1± 2 cm -1；或 (c) 13C固態NMR頻譜，其包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm； 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。
在一些實施例中，結晶形式為實質上純的結晶PF-07104091單水合物(形式3)。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本文所描述之態樣或實施例之結晶PF-07104091單水合物(形式3)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
參考本發明實施例之以下詳細說明及本文所包括之實例，可更容易地理解本發明。應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不希望為限制性的。應進一步理解，除非在本文中特定地定義，否則本文所用之術語具有其在相關技術中已知之傳統含義。
除非另外規定，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。舉例而言，「一個」取代基包括一或多個取代基。
當由一般熟習此項技術者考慮時，術語「約」意謂具有落入平均值之可接受誤差標準內的值。
如本文所用之術語「非晶形」係指固體物質，其(1)在三維中不具有次序，或(2)在小於三維中展現次序，僅在短距離上(例如小於10 Å)有次序，或二者。非晶形固體產生的彌漫性PXRD圖案通常包含一或兩個寬峰。
如本文所用之術語「無水」係指僅含有有效藥劑成份(API)作為其晶格之一部分的結晶形式。
如本文所用之術語「結晶」意謂分子或外表面平面呈規則重複的排列。結晶形式可在熱力學穩定性、物理參數、x射線結構及製備方法方面不同。
術語「多晶型物」或「多晶型」係指與相同化合物之其他結晶形式相比具有不同空間晶格排列之化合物的結晶形式。
術語「溶劑合物」描述分子複合物，其包含化合物(例如藥品之有效藥劑成份(API))及化學計量或非化學計量之量的一或多種溶劑分子(例如水或乙醇)。當溶劑緊密地結合於化合物時，所得複合物將具有與濕度無關之定義明確的化學計量。然而，當溶劑微弱地結合時，如在通道溶劑合物及吸濕化合物中，溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在此類情況下，複合物將通常為非化學計量的。
術語「水合物」描述包含化合物及化學計量或非化學計量之量之水的溶劑合物。「單水合物」為包含每個化合物分子一個水分子(亦即，水與化合物1:1化學計量)之水合物。
表述「實質上純的」意謂描述為實質上純的結晶或非晶形式包含小於5重量%、較佳小於3重量%且更佳小於1重量%之雜質，包括化合物之任何其他物理形式(亦即大於95%、較佳大於97%且更佳大於99%之化學純度)。
如本文所用，術語「基本上相同」意謂考慮到特定方法之典型可變性。舉例而言，提及X射線繞射峰位置時，術語「基本上相同」意謂考慮到峰位置及強度之典型可變性。熟習此項技術者應瞭解峰位置(2θ)將顯示一些可變性，通常多達± 0.2°。此外，熟習此項技術者應瞭解相對峰強度將顯示裝置間可變性，以及由於結晶度、優先取向、製備之樣本表面及熟習此項技術者已知之其他因素引起之可變性，且僅應視為定性量測。類似地，拉曼光譜波數(cm -1)值顯示可變性，通常多達± 2 cm -1，而 13C固態NMR頻譜(ppm)顯示可變性，通常多達± 0.2 ppm。
本文所描述之本發明可在不存在本文中未特定揭示之任何要素的情況下適當地實施。因此，舉例而言，在本文各情況下，術語「包含」、「基本上由…組成」及「由…組成」中之任一者可經其他兩種術語中之任一者置換。
本文所描述之PF-07104091之固體形式可藉由以下方法中之任一者表徵：(1)粉末X射線繞射(PXRD)(2θ)；(2)拉曼光譜法(cm -1)；(3) 13C固態NMR頻譜學(ppm)；或(4)差示掃描熱量測定(DSC)(Tg ℃)；或方法(1)、(2)、(3)及(4)中之兩種過更多種之任何組合。
在本文中藉由PXRD表徵之態樣及實施例中之每一者中，PXRD峰使用1.5418 λ之CuKα輻射量測。
此類固體形式可進一步藉由其他技術表徵，諸如傅立葉變換紅外光譜法(Fourier transform infrared spectroscopy，FTIR)、熱解重量分析(TGA)或差示熱分析(DTA)。
國際專利公開案第WO2020/157652號及美國專利第11,014,911號中所描述之結晶PF-07104091單水合物(形式1)之比較PXRD、拉曼及 13C ssNMR資料分別提供於圖1、圖6及圖10中。
在一個態樣中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式2)。
在一些實施例中，PF-07104091 (形式2)藉由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案表徵。在其他實施例中，PF-07104091 (形式2)藉由其拉曼光譜表徵。在其他實施例中，PF-07104091 (形式2)藉由其 13C固態NMR頻譜表徵。
在其他實施例中，無水結晶PF-07104091 (形式2)藉由此等方法中之兩者或更多者的任何組合表徵。本文提供包括以下中之兩者或更多者之例示性組合：粉末X射線繞射(PXRD)圖案(2θ)；拉曼光譜波數值(cm -1)；或 13C固態NMR頻譜(ppm)。
在一些實施例中，PF-07104091 (形式2)藉由PXRD及拉曼表徵。在其他實施例中，PF-07104091 (形式2)藉由PXRD及 13C固態NMR表徵。在其他實施例中，PF-07104091 (形式2)藉由拉曼及 13C固態NMR表徵。在其他實施例中，PF-07104091 (形式2)藉由PXRD、拉曼及 13C固態NMR表徵。
在一個態樣中，本發明提供藉由粉末X射線繞射(PXRD)圖案表徵的無水結晶PF-07104091 (形式2)。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ的峰。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為4.2、9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ的峰。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為7.5、9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ的峰。
在另一實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為4.2、7.5、9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ的峰。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ的峰；且視情況一個或兩個選自由4.2及7.5 °2θ ± 0.2 °2θ組成之群的峰。
在另一實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其PXRD圖案包含2θ值選自由4.2、7.5、9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ組成之群的三個或更多個峰。
在另一實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其PXRD圖案包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由表1中以°2θ ± 0.2 °2θ表示之峰組成之群的峰；或(b) 2θ值基本上與圖2相同之峰。
在另一態樣中，本發明提供藉由拉曼光譜表徵的無水結晶PF-07104091 (形式2)。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1691、1582及996 cm -1± 2 cm -1。
在另一實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1691、1582、1036及996 cm -1± 2 cm -1。
在另一實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1691、1582、1365及996 cm -1± 2 cm -1。
在另一實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1691、1582、1365、1036及996 cm -1± 2 cm -1。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1691、1582及996 cm -1± 2 cm -1；及選自由1365及1036 cm -1± 2 cm -1組成之群的一或兩個峰。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其拉曼光譜包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個波數(cm -1)值，該等值選自由表2中之以cm -1± 2 cm -1表示之值組成之群的值；或(b)基本上與圖7相同之波數(cm -1)值。
在另一態樣中，本發明提供藉由 13C固態NMR頻譜表徵的無水結晶PF-07104091 (形式2)。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：21.8、24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8、41.6 ppm及138.2 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：21.8、24.1、39.8、41.6 ppm及138.2 ppm ± 0.2 ppm。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm；及選自由21.8及138.2 ppm ± 0.2 ppm組成之群的一或兩個共振(ppm)值。
在一個實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值： 24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm；及視情況選自由21.8及138.2 ppm ± 0.2 ppm組成之群的一或兩個峰。
在另一實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其 13C固態NMR頻譜包含選自由21.8、24.1、39.8、41.6 ppm及138.2 ppm ± 0.2 ppm組成之群的三個或更多個共振(ppm)值。
在另一實施例中，本發明提供PF-07104091 (形式2)，其 13C固態NMR頻譜(ppm)包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個共振(ppm)值，該等值選自由表3中之以ppm ± 0.2 ppm表示之值組成之群的值；或(b)基本上與圖11相同之共振(ppm)值。
在另一態樣中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式2)，其具有： (a)粉末X射線繞射(PXRD)圖案，其包含2θ值為9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ之峰； (b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值：1691、1582及996 cm -1± 2 cm -1；或 (c) 13C固態NMR頻譜，其包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm；或 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。
在另一態樣中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式2)，其具有： (a)粉末X射線繞射(PXRD)圖案，其包含2θ值為9.8及13.3 °2θ ± 0.2 °2θ之峰；及視情況進一步包含2θ值為17.4 °2θ ± 0.2 °2θ之峰； (b)拉曼光譜，其包含1691 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值；及視情況進一步包含1582及996 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值；或 (c) 13C固態NMR頻譜，其包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm； 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。
在另一態樣中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式2)，其具有： (1)粉末X射線繞射(PXRD)圖案，其包含2θ值為以下之峰： (a) 9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ； (b) 4.2、9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ； (c) 7.5、9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ；或 (d) 4.2、7.5、9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ； (2)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值： (a)1691、1582及996 cm -1± 2 cm -1； (b) 1691、1582、1036及996 cm -1± 2 cm -1； (c) 1691、1582、1365及996 cm -1± 2 cm -1；或 (d) 1691、1582、1365、1036及996 cm -1± 2 cm -1；或 (3) 13C固態NMR頻譜，其包含以下共振(ppm)值： (a) 24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm； (b) 21.8、24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm； (c) 24.1、39.8、41.6及138.2 ppm ± 0.2 ppm；或 (d) 21.8、24.1、39.8、41.6及138.2 ppm ± 0.2 ppm。 或(1)(a)-(d)、(2)(a)-(d)及(3)(a)-(d)中之兩者或更多者之任何組合。
在本文PF-07104091 (形式2)之態樣及實施例中之每一者的一些實施例中，結晶形式為實質上純的無水結晶PF-07104091 (形式2)。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式2)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之根據本文所描述之態樣或實施例的無水結晶PF-07104091 (形式2)或包含無水結晶PF-07104091 (形式2)之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與一定量之根據本文所描述之態樣或實施例的無水結晶PF-07104091 (形式2)或包含無水結晶PF-07104091 (形式2)之醫藥組合物及一定量之其他抗癌劑，其中一定量之PF-07104091 (形式2)與其他抗癌劑一起有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式2)或包含無水結晶PF-07104091 (形式2)之醫藥組合物，其用於治療癌症。
在又一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式2)，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式2)或包含無水結晶PF-07104091 (形式2)之醫藥組合物的用途，其用於治療癌症。
在又一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式2)的用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
在本文所描述之無水結晶PF-07104091 (形式2)之態樣及實施例中之每一者中，結晶形式可為實質上純的無水結晶PF-07104091 (形式2)。
本文關於無水結晶PF-07104091 (形式2)所描述之實施例中之每一者可與其他此類實施例組合，其限制條件為實施例彼此無不一致。
在一較佳態樣中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)。在一些實施例中，結晶PF-07104091單水合物(形式3)藉由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案表徵。在其他實施例中，結晶PF-07104091單水合物(形式3)藉由其拉曼光譜表徵。在其他實施例中，結晶PF-07104091單水合物(形式3)藉由其 13C固態NMR頻譜表徵。
在另外實施例中，結晶PF-07104091單水合物(形式3)藉由此等方法中之兩者或更多者的任何組合表徵。本文提供包括以下中之兩者或更多者之例示性組合：粉末X射線繞射(PXRD)圖案(2θ)；拉曼光譜波數值(cm -1)；或 13C固態NMR頻譜(ppm)。在一些實施例中，結晶PF-07104091單水合物(形式3)藉由PXRD及拉曼表徵。在其他實施例中，結晶PF-07104091單水合物(形式3)藉由PXRD及 13C固態NMR表徵。在其他實施例中，結晶PF-07104091單水合物(形式3)藉由拉曼及 13C固態NMR表徵。在其他實施例中，結晶PF-07104091單水合物(形式3)藉由PXRD、拉曼及 13C固態NMR表徵。
在一個態樣中，本發明提供藉由粉末X射線繞射(PXRD)圖案表徵的結晶PF-07104091單水合物(形式3)。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為8.4、10.1及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ的峰。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為8.4、10.1、16.9及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ的峰。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為8.4、10.1、21.5及27.0 °2θ ± 0.2 °2θ的峰。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為8.4、10.1、16.9、21.5及27.0 °2θ ± 0.2 °2θ的峰。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為以下之峰： (a) 8.4、10.1及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ； (b) 8.4、10.1、16.9及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ； (c) 8.4、10.1、21.5及27.0 °2θ ± 0.2 °2θ；或 (d) 8.4、10.1、16.9、21.5及27.0 °2θ ± 0.2 °2θ。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為8.4、10.1及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ的峰；且視情況一個或兩個選自由16.9及27.0 °2θ ± 0.2 °2θ組成之群的峰。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其PXRD圖案包含2θ值選自由8.4、10.1、16.9、21.5及27.0 °2θ ± 0.2 °2θ組成之群的三個或更多個峰。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其PXRD圖案包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由表4中以°2θ ± 0.2 °2θ表示之峰組成之群的峰；或(b) 2θ值基本上與圖3相同之峰。
在另一態樣中，本發明提供藉由拉曼光譜表徵的結晶PF-07104091單水合物(形式3)。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1657、1595及1408 cm -1± 2 cm -1。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1657、1595、1408及923 cm -1± 2 cm -1。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1657、1595、1408及1272 cm -1± 2 cm -1。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1657、1595、1408、1272及923 cm -1± 2 cm -1。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值： (a)       1657、1595及1408 cm -1± 2 cm -1； (b)    1657、1595、1408及923 cm -1± 2 cm -1； (c)    1657、1595、1408及1272 cm -1± 2 cm -1；或 (d)    1657、1595、1408、1272及923 cm -1± 2 cm -1。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1657、1595及1408 cm -1± 2 cm -1；及選自由1272及923 cm -1± 2 cm -1組成之群的一或兩個峰。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其拉曼光譜包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個波數(cm -1)值，該等值選自由表5中之以cm -1± 2 cm -1表示之值組成之群；或(b)基本上與圖8相同之波數(cm -1)值。
在另一態樣中，本發明提供藉由 13C固態NMR頻譜表徵的結晶PF-07104091單水合物(形式3)。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：25.2及37.5 ppm ± 0.2 ppm。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5、151.9及159.3 ppm ± 0.2 ppm。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5、152.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5、151.9、152.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm；及選自由151.9及152.5 ppm ± 0.2 ppm組成之群的一或兩個共振(ppm)值。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值： (a)       25.2及37.5 ppm ± 0.2 ppm； (b)    25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm； (c)    25.2、37.5、151.9及159.3 ppm ± 0.2 ppm； (d)    25.2、37.5、152.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm；或 (e)    25.2、37.5、151.9、152.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm。
在一個實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm；及視情況選自由151.9及152.5 ppm ± 0.2 ppm組成之群的一或兩個峰。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含選自由25.2、37.5、151.9、152.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm組成之群的三個或更多個共振(ppm)值。
在另一實施例中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其 13C固態NMR頻譜(ppm)包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個共振(ppm)值，該等值選自由表6中之以ppm ± 0.2 ppm表示之值組成之群；或(b)基本上與圖12相同之共振(ppm)值。
在另一態樣中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其具有： (a)粉末X射線繞射(PXRD)圖案，其包含2θ值為8.4、10.1及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ之峰； (b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值：1657、1595及1408 cm -1± 2 cm -1；或 (c) 13C固態NMR頻譜，其包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm；或 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。
在另一態樣中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其具有： (a)粉末X射線繞射(PXRD)圖案，其包含2θ值為8.4及10.1 °2θ ± 0.2 °2θ之峰；及視情況進一步包含2θ值為21.5 °2θ ± 0.2 °2θ之峰； (b)拉曼光譜，其包含1657 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值；及視情況進一步包含1595及1408 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值；或 (c) 13C固態NMR頻譜，其包含25.2及37.5 ppm ± 0.2 ppm之共振(ppm)值；及視情況進一步包含159.3 ppm ± 0.2 ppm之共振(ppm)值 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。
在另一態樣中，本發明提供結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其具有： (1)粉末X射線繞射(PXRD)圖案，其包含2θ值為以下之峰： (a) 8.4、10.1及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ； (b) 8.4、10.1、16.9及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ； (c) 8.4、10.1、21.5及27.0 °2θ ± 0.2 °2θ；或 (d) 8.4、10.1、16.9、21.5及27.0 °2θ ± 0.2 °2θ； (2)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值： (a)       1657、1595及1408 cm -1± 2 cm -1； (b)    1657、1595、1408及923 cm -1± 2 cm -1； (c)    1657、1595、1408及1272 cm -1± 2 cm -1；或 (d)    1657、1595、1408、1272及923 cm -1± 2 cm -1；或 (3) 13C固態NMR頻譜，其包含以下共振(ppm)值： (a)       25.2及37.5 ppm ± 0.2 ppm； (b)    25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm； (c)    25.2、37.5、151.9及159.3 ppm ± 0.2 ppm； (d)    25.2、37.5、152.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm；或 (e)    25.2、37.5、151.9、152.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm； 或(1)(a)-(d)、(2)(a)-(d)及(3)(a)-(e)中之兩者或更多者之任何組合。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本文所描述之態樣或實施例之結晶PF-07104091單水合物(形式3)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之根據本文所描述之態樣或實施例的結晶PF-07104091單水合物(形式3)或包含結晶PF-07104091單水合物(形式3)之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與一定量之根據本文所描述之態樣或實施例的結晶PF-07104091單水合物(形式3)或包含結晶PF-07104091單水合物(形式3)之醫藥組合物及一定量之其他抗癌劑，其中一定量之PF-07104091單水合物(形式3)與其他抗癌劑一起有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之結晶PF-07104091單水合物(形式3)或包含結晶PF-07104091單水合物(形式3)之醫藥組合物，其用於治療癌症。
在又一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之結晶PF-07104091單水合物(形式3)，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之結晶PF-07104091單水合物(形式3)或包含結晶PF-07104091單水合物(形式3)之醫藥組合物的用途，其用於治療癌症。
在又一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之結晶PF-07104091單水合物(形式3)的用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
在本文所描述之結晶PF-07104091單水合物(形式3)之態樣及實施例中之每一者中，結晶形式可為實質上純的結晶PF-07104091單水合物(形式3)。
本文關於結晶PF-07104091單水合物(形式3)所描述之實施例中之每一者可與其他此類實施例組合，其限制條件為實施例彼此無不一致。
在另一態樣中，本發明提供非晶形PF-07104091 (形式4)。
在一些實施例中，本發明提供非晶形PF-07104091 (形式4)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含繞射角(2θ)為約5至約35 °2θ ± 0.2 °2θ的寬峰。
在一些實施例中，本發明提供非晶形PF-07104091 (形式4)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案基本上與圖4相同。
在一些實施例中，本發明提供非晶形PF-07104091 (形式4)，其玻璃轉移溫度(T g)為59.8 ± 5℃(圖14)。
在另一實施例中，本發明提供非晶形PF-07104091 (形式4)，其具有： (1)       粉末X射線繞射(PXRD)圖案(2θ)，其包含： (a) 繞射角(2θ)為約5至約35 °2θ ± 0.2 °2θ之寬峰；或 (b) 2θ值與圖4中的基本上相同之峰；或 (2)       DSC熱分析圖，其包含： (a)約59.8 ± 5℃之玻璃轉移溫度(T g)(如藉由DSC在10℃/min之升溫速率下所量測)；或 (b)與圖14基本上相同之DSC熱分析圖； 或(1)(a)-(b)及(2)(a)-(b)中之兩者或更多者之任何組合。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本文所描述之態樣或實施例之非晶形PF-07104091 (形式4)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之根據本文所描述之態樣或實施例的非晶形PF-07104091 (形式4)或包含非晶形PF-07104091 (形式4)之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與一定量之根據本文所描述之態樣或實施例的非晶形PF-07104091 (形式4)或包含非晶形PF-07104091 (形式4)之醫藥組合物及一定量之其他抗癌劑，其中一定量之非晶形PF-07104091 (形式4)與其他抗癌劑一起有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之非晶形PF-07104091 (形式4)或包含非晶形PF-07104091 (形式4)之醫藥組合物，其用於治療癌症。
在又一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之非晶形PF-07104091 (形式4)，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之非晶形PF-07104091 (形式4)或包含非晶形PF-07104091 (形式4)之醫藥組合物的用途，其用於治療癌症。
在又一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之非晶形PF-07104091 (形式4)的用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
在本文所描述之非晶形PF-07104091 (形式4)之態樣及實施例中之每一者中，非晶形式可為實質上純的非晶形PF-07104091 (形式4)。
本文關於非晶形PF-07104091 (形式4)所描述之實施例中之每一者可與其他此類實施例組合，其限制條件為實施例彼此無不一致。
在另一態樣中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式5)。形式5藉由使PF-07104091單水合物(形式3)脫水來製備。在一些實施例中，PF-07104091 (形式5)藉由其粉末X射線繞射(PXRD)圖案表徵。在其他實施例中，PF-07104091 (形式5)藉由其拉曼光譜表徵。在其他實施例中，PF-07104091 (形式5)藉由其 13C固態NMR頻譜表徵。
在其他實施例中，PF-07104091 (形式5)藉由此等方法中之兩者或更多者的任何組合表徵。本文提供包括以下中之兩者或更多者之例示性組合：粉末X射線繞射(PXRD)圖案(2θ)；拉曼光譜波數值(cm -1)；或 13C固態NMR頻譜(ppm)。在一些實施例中，PF-07104091 (形式5)藉由PXRD及拉曼表徵。在其他實施例中，PF-07104091 (形式5)藉由PXRD及 13C固態NMR表徵。在其他實施例中，PF-07104091 (形式5)藉由拉曼及 13C固態NMR表徵。在其他實施例中，結晶PF-07104091 (形式5)藉由PXRD、拉曼及 13C固態NMR表徵。
在一個態樣中，本發明提供藉由粉末X射線繞射(PXRD)圖案表徵的無水結晶PF-07104091 (形式5)。
在另一實施例中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式5)，其PXRD圖案包含2θ值選自由10.2、12.4、15.4、17.2、17.9、19.8、21.6、22.5、23.7及26.2 °2θ ± 0.2 °2θ組成之群的三個或更多個峰。
在另一實施例中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式5)，其PXRD圖案包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自由表8中以°2θ ± 0.2 °2θ表示之峰組成之群的峰；或(b) 2θ值基本上與圖5相同之峰。
在另一態樣中，本發明提供藉由拉曼光譜表徵的無水結晶PF-07104091 (形式5)。
在一個實施例中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式5)，其拉曼光譜包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個波數(cm -1)值，該等值選自由表9中之以cm -1± 2 cm -1表示之值組成之群；或(b)基本上與圖9相同之波數(cm -1)值。
在另一態樣中，本發明提供藉由 13C固態NMR頻譜表徵的無水結晶PF-07104091 (形式5)。
在一些此等實施例中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式5)，其 13C固態NMR頻譜(ppm)包含：(a)一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個共振(ppm)值，該等值選自由表10中之以ppm ± 0.2 ppm表示之值組成之群；或(b)基本上與圖13相同之共振(ppm)值。
在另一態樣中，本發明提供無水結晶PF-07104091 (形式5)，其具有： (a) 2θ值與圖5中的基本上相同之峰； (b) 波數(cm -1)與圖9基本上相同；或 (c) 共振(ppm)值與圖13基本上相同；或 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式5)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之根據本文所描述之態樣或實施例的無水結晶PF-07104091 (形式5)或包含無水結晶PF-07104091 (形式5)之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與一定量之根據本文所描述之態樣或實施例的無水結晶PF-07104091 (形式5)或包含無水結晶PF-07104091 (形式5)之醫藥組合物及一定量之其他抗癌劑，其中一定量之PF-07104091 (形式5)與其他抗癌劑一起有效治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式5)或包含無水結晶PF-07104091 (形式5)之醫藥組合物，其用於治療癌症。
在又一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式5)，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式5)或包含無水結晶PF-07104091 (形式5)之醫藥組合物的用途，其用於治療癌症。
在又一態樣中，本發明提供根據本文所描述之態樣或實施例之無水結晶PF-07104091 (形式5)的用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
在本文所描述之無水結晶PF-07104091 (形式5)之態樣及實施例中之每一者中，結晶形式可為實質上純的PF-07104091結晶形式(形式5)。
本文關於無水結晶PF-07104091 (形式5)所描述之實施例中之每一者可與其他此類實施例組合，限制條件為實施例彼此無不一致。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：乳癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))、肝癌(包括肝細胞癌(HCC))、腎癌(包括腎細胞癌(RCC))、膀胱癌(包括尿道上皮癌，諸如上泌尿道尿道上皮癌(UUTUC))、卵巢癌(包括上皮性卵巢癌(EOC))、腹膜癌(包括原發性腹膜癌(PPC))、輸卵管癌、宮頸癌、子宮癌(包括子宮內膜癌)、胰臟癌、胃癌、大腸直腸癌、食道癌、頭頸癌(包括頭頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、甲狀腺癌及唾液腺癌)、睪丸癌、腎上腺癌、皮膚癌(包括基底細胞癌及黑素瘤)、腦癌(包括星形細胞瘤、腦膜瘤及神經膠母細胞瘤)、肉瘤(包括骨肉瘤及脂肉瘤)及淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤(MCL))。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為SCLC。在一些此等實施例中，SCLC為Rb陰性或Rb缺乏型。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為NSCLC。在一些此類實施例中，NSCLC之特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)及/或週期蛋白E2 (CCNE2)之擴增或過度表現。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為卵巢癌(包括上皮性卵巢癌(EOC))、腹膜癌(包括原發性腹膜癌(PPC))或輸卵管癌。在一些此類實施例中，癌症之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為TNBC。在一些此類實施例中，TNBC難以用CDK4/6抑制劑(諸如帕博西尼(palbociclib))治療。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為HR陽性、HER2陰性乳癌，包括晚期或轉移性乳癌。在一些此類實施例中，乳癌難以用CDK4/6抑制劑(諸如帕博西尼)治療。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為晚期或轉移性癌症。在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為早期或非轉移性癌症。
在其他實施例中，癌症為乳癌，包括例如ER陽性/HR陽性、HER2陰性乳癌；ER陽性/HR陽性、HER2陽性乳癌；三陰性乳癌(TNBC)；或炎性乳癌。在一些實施例中，乳癌對內分泌療法、抗HER2靶向藥劑、CDK4/CDK6抑制或化學療法(例如紫杉烷或鉑)展現初始或後天抗性。
在一些實施例中，乳癌為晚期或轉移性乳癌。在前述中之每一者的一些實施例中，乳癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。
在本文提供之方法之一些實施例中，異常細胞生長為以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵的癌症。在本文提供之方法之一些實施例中，個體經鑑別患有以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵的癌症。
在一些實施例中，癌症為乳癌或卵巢癌。在一些此類實施例中，癌症為以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵之乳癌或卵巢癌。在一些此類實施例中，癌症為(a)乳癌或卵巢癌；(b)其特徵在於CCNE1或CCNE2之擴增或過度表現；或(c)(a)及(b)兩者。
在一些實施例中，本發明之化合物作為第一線療法投與。在其他實施例中，本發明之化合物作為第二(或後續)線療法投與。
在一些實施例中，在用內分泌療法及/或CDK4/6抑制劑治療後，本發明之化合物作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，在用內分泌療法(例如芳香酶抑制劑、SERM或SERD)治療後，本發明之化合物作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，在用CDK4/6抑制劑(例如帕博西尼、瑞博西尼(ribociclib)或阿貝西利(abemaciclib)或其醫藥學上可接受之鹽)治療後，本發明之化合物作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，在用一或多種化學治療方案(例如包括紫杉烷或鉑藥劑)治療後，本發明之化合物作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，在用抗HER2靶向藥劑(例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(T-DM1))治療後，本發明之化合物作為第二(或後續)線療法投與。
如本文所用，化合物或醫藥組合物之「有效劑量」、「有效量」或「治療有效量」為當按指示使用時(若為單一藥劑，則其可單獨使用或若為組合，則其與其他藥劑一起使用)足以影響一或多種有益或所需結果(包括預防、改善或治療疾病之生物化學、組織學或行為症狀、其併發症及在疾病發展期間表現之中間病理表現型)的量。對預防性用途，有益或所需結果可包括：消除或降低疾病之風險、減輕嚴重程度或延緩疾病之發作。對於治療用途，有益或所需結果可包括：降低發病率或改善疾病之一或多種症狀；減少用於治療疾病之另一藥物之劑量；增強用於治療疾病之另一藥物之功效或安全性或延緩疾病惡化之時間。
提及癌症治療時，治療有效量係指具有以下效果之量：(1)減小腫瘤尺寸；(2)抑制(亦即，在一定程度上減緩，較佳停止)腫瘤轉移；(3)在一定程度上抑制(亦即，在一定程度上減緩，較佳停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲；(4)在一定程度上緩解(或較佳地，消除)與癌症相關之一或多種病徵或症狀；(5)減少治療疾病所需之其他藥品之劑量及/或(6)增強另一藥物之效果及/或(7)延緩患者疾病惡化。
有效劑量可以一或多種投藥形式投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量為足以直接地或間接地實現預防性或治療性治療之量。如在臨床情形下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可或不可連同另一藥物、化合物或醫藥組合物一起達成。
「非標準給藥方案」係指投與一定量之物質、藥劑、化合物或醫藥組合物之方案，其不同於在臨床或治療環境中通常用於該物質、藥劑、化合物或醫藥組合物之量、劑量或時程。「非標準給藥方案」包括「非標準劑量」或「非標準給藥時程」。
「低劑量方案」係指一種給藥方案，其中該方案中之一或多種物質、藥劑、化合物或醫藥組合物之量以低於該藥劑在臨床或治療環境中通常所用的量或劑量給藥，例如當該藥劑作為單一藥劑療法給藥時。
視網膜母細胞瘤易感性基因(RB1)係以分子方式界定之第一腫瘤抑制基因。視網膜母細胞瘤基因產物RB在視網膜母細胞瘤及骨肉瘤中頻繁突變或缺失，且在其他腫瘤類型(諸如前列腺癌(包括神經內分泌前列腺癌)、乳癌(包括三陰性乳癌(TNBC)、肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)及非小細胞肺癌(NSCLC)、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、神經膠母細胞瘤及淋巴瘤)中以可變頻率突變或缺失。在人類癌症中，結合蛋白(例如子宮頸癌中之人類乳頭狀瘤病毒-E7蛋白質; Ishiji, T, 2000[0021] , J Dermatol., 27: 73-86)之中和作用或最終負責其磷酸化之路徑的失調可破壞RB功能。
「RB路徑」意謂分子信號傳導之整個路徑，包括視網膜母細胞瘤蛋白(RB)及路徑中之其他蛋白質/蛋白質家族，包括(但不限於) CDK、E2f、非典型性蛋白激酶C及Skp2。RB路徑之不活化通常由p16INK4a、週期蛋白D1及CDK4之擾動引起。
術語「RB+」、「RB加」、「RB基因正常」或「RB陽性」可用於描述表現可偵測量之功能RB蛋白的細胞。RB陽性包括野生型及非突變RB蛋白。野生型RB (RB-WT)一般理解為意謂RB蛋白之形式，其通常存在於對應群體中且其具有當前賦予此蛋白質之功能。RB陽性可為含有功能性RB基因之細胞。RB陽性細胞亦可為對可偵測RB蛋白功能可編碼之細胞。
術語「RB-」、「RB減」、「RB缺乏」或「RB陰性」描述RB之功能破壞之若干類型的細胞，包括產生不可偵測量之功能RB蛋白的細胞。RB陰性細胞可為不含有功能性RB基因之細胞。RB陰性細胞亦可為對RB蛋白可編碼之細胞，但其中該蛋白質不能正常發揮功能。
在本文所描述之方法及用途中之每一者的一些實施例中，癌症以視網膜母細胞瘤野生型(RB-WT)為特徵。在本文所描述之方法及用途中之每一者的一些實施例中，癌症以RB陽性或RB基因正常為特徵。此類RB陽性或RB基因正常癌症含有至少一些功能性視網膜母細胞瘤基因。在一些實施例中，此類RB-WT、RB陽性或RB基因正常癌症具有RB1-WT、RB1陽性或RB1基因正常癌症的特徵。
在本文所描述之方法及用途中之每一者的一些實施例中，癌症以RB陰性或RB缺失為特徵。此類RB陰性或RB缺失癌症可以功能喪失突變為特徵，其可編碼錯義突變(亦即，編碼錯誤胺基酸)或無義突變(亦即，編碼終止密碼子)。或者，此類RB陰性癌症可以視網膜母細胞瘤基因全部或部分之缺失為特徵。在一些實施例中，此類RB陰性或RB缺失癌症係以RB1陰性或RB1缺失為特徵。
當應用於經診斷患有或疑似患有癌症之個體時，「腫瘤」係指任何尺寸之惡性或潛在惡性贅瘤或組織塊且包括原發腫瘤及繼發贅瘤。實體腫瘤為通常不含有囊腫或液體區域之組織之異常生長或塊。實體腫瘤之實例為肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。白血病(血液癌症)一般不形成實體腫瘤(國家癌症研究所(National Cancer Institute)，癌症術語字典(Dictionary of Cancer Terms))。
「腫瘤負荷」或「腫瘤負載」係指分佈在整個身體中之腫瘤物質之總量。腫瘤負荷係指整個身體(包括淋巴結及骨髓)中的癌細總數目或腫瘤總尺寸。腫瘤負荷可藉由此項技術中已知之各種方法測定，諸如使用測徑器測定，或當在體內時使用成像技術，例如超音波、骨骼掃描、電腦斷層攝影術(CT)或磁共振成像(MRI)掃描測定。
術語「腫瘤尺寸」係指可以腫瘤之長度及寬度量度的腫瘤總尺寸。腫瘤尺寸可藉由此項技術中已知之各種方法測定，諸如自個體移出之後例如使用測徑器量測腫瘤之尺寸，或當在體內時使用成像技術，例如骨骼掃描、超音波、CR或MRI掃描來測定。
術語「患者」或「個體」係指需要治療或正參與臨床試驗、流行病研究或用作對照之任何單一個體，包括人類及獸醫學哺乳動物患者，諸如牛、馬、犬及貓。在一些實施例中，個體為人類。
在本文所描述之方法及用途中之每一者的一些實施例中，患者或個體為成人。在一些實施例中，個體為任何絕經狀態之女性或男性。在一些實施例中，個體為絕經後之女性或男性。在一些實施例中，個體為絕經後女性。在一些實施例中，個體為絕經前或圍絕經女性。在一些實施例中，個體為用黃體生成素釋放激素(LHRH)促效劑治療之絕經前或圍絕經女性。在一些實施例中，個體為男性。在一些實施例中，個體為用LHRH或促性腺素釋放激素(GnRH)促效劑治療之男性。
如本文所使用之術語「治療(treat或treating)」癌症意謂向患有癌症或經診斷患有癌症之個體投與本發明化合物以實現至少一種積極之治療效果，諸如減少癌細胞數目、減小腫瘤尺寸、降低癌細胞滲入外周器官之速率，或降低腫瘤轉移或腫瘤生長速率；逆轉、緩解、抑制此類術語所應用之病症或病況之惡化，或預防此類術語所應用之病症或病況或此類病症或病況之一或多種症狀。除非另外規定，否則如本文所用之術語「治療(treatment)」係指治療行為，如「治療(treating)」剛剛在上文中所定義的那樣。術語「治療」亦包括對個體之輔助治療及新輔助治療。
出於本發明之目的，有益或所需之臨床結果包括(但不限於)以下中之一或多者：減少(或毀壞)贅生性或癌細胞之增殖；抑制癌細胞轉移或贅生性細胞；縮小或減小腫瘤尺寸；緩解癌症；減少由癌症引起之症狀；提高癌症患者之生活品質；減少治療癌症所需之其他藥物的劑量；延緩癌症惡化；治癒癌症；克服癌症之一或多種抗性機制；及/或延長癌症患者之存活期。癌症之積極治療效果可以若干方法量測(參見例如W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50增刊1:1S-10S (2009)。舉例而言，關於腫瘤生長抑制(T/C)，根據國家癌症研究所(NCI)標準，小於或等於42%之T/C為最小位準之抗腫瘤活性。T/C ＜10%視為高抗腫瘤活性位準，其中T/C (%) = 治療之中值腫瘤體積/對照組之中值腫瘤體積×100。
在一些實施例中，本發明之化合物實現之治療參考以下中之任一者來定義：部分反應(PR)、完全反應(CR)、總體反應(OR)、客觀反應率(ORR)、無惡化生存期(PFS)、放射性PFS、無轉移生存期(MFS)、無疾病生存期(DFS)及總生存期(OS)。
如本文所用，術語「完全反應」或「CR」意謂作為對治療的反應，所有癌症病徵消失(例如所有標靶病變消失)。此並不始終意謂癌症已治癒。
如本文所用，術語「無疾病生存期」(DFS)意謂在癌症之初步治療結束後，患者未出現癌症之任何病徵或症狀而生存之時間長度。
如本文所用，術語「反應持續時間」(DoR)意謂腫瘤持續對治療有反應而未出現癌症生長或擴散的時間長度。展現改良之DoR的治療可產生持久的、有意義的疾病惡化延遲。
如本文所使用，術語「客觀反應」及「總體反應」係指可量測之反應，包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。術語「總體反應率」(ORR)係指完全反應(CR)率及部分反應(PR)率之和。
如本文所用，術語「總生存期」(OS)意謂自疾病(諸如癌症)的診斷日期或治療開始，經診斷患有該疾病之患者仍存活之時間長度。OS通常量測為相比於對照組中之患者(亦即，服用另一藥物或安慰劑)，接受某一療法之患者的預期壽命延長。
如本文所用，術語「部分反應」或「PR」係指作為對治療的反應，一或多種腫瘤或病灶之尺寸減小或體內癌症之程度減小。舉例而言，在一些實施例中，PR係指標靶病變之最長直徑總和(SLD)減小至少30%，採用基線SLD作為參考。
如本文所用，術語「無惡化生存期」或「PFS」係指在治療期間及治療之後的時間長度，在此期間所治療之疾病(例如癌症)未惡化。PFS，亦稱為「腫瘤惡化之時間」，可包括患者已經歷CR或PR之時間量以及患者已經歷SD之時間量。
如本文所用，術語「進行性疾病」或「PD」係指生長、擴散或惡化之癌症。在一些實施例中，PR係指標靶病變之SLD增加至少20%，採用自治療開始所記錄之最小SLD作為參考，或指存在一或多種新病變。
如本文所用，術語「穩定疾病」(SD)係指程度或嚴重程度既不減少亦不增加之癌症。
如本文所用，術語「持續反應」係指在停止治療後，減少腫瘤生長之持續作用。舉例而言，與藥劑投與階段開始時之尺寸相比，腫瘤尺寸可為相同或更小。在一些實施例中，持續反應之持續時間至少與治療持續時間相同、治療持續時間之至少1.5倍、2倍、2.5倍或3倍或更長。
如本文所用之治療癌症之方法的抗癌作用，包括「客觀反應」、「完全反應」、「部分反應」、「進行性疾病」、「穩定疾病」、「無惡化生存期」、「反應持續時間」，可由研究者使用RECIST v1.1 (Eisenhauer等人, New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (版本1.1), Eur J of Cancer, 2009; 45(2):228-47)定義及評估。
在本文所描述之方法及用途中之每一者的一些實施例中，本發明係關於新輔助療法、輔助療法、第一線療法、第二線療法、第二線或後續線療法、或第三線或後續線療法。在如本文進一步描述之各情況下，癌症可為局部、晚期或轉移性的，且干預可發生在沿著疾病連續帶之點(亦即，在癌症之任意階段)。
有效治療癌症患者之本發明化合物的治療方案可根據以下因素變化，諸如疾病病況、患者之年齡及體重、及療法在個體中引發抗癌反應之能力。雖然本發明之任一態樣之一實施例可能未有效地在每一個體中達成積極之治療效果，但應在如藉由此項技術中已知的任一統計檢驗所確定的統計顯著數目個個體中進行，諸如司徒登氏t檢驗(Student's t-test)、chi2檢驗、根據曼恩(Mann)及惠特尼(Whitney)之U檢驗、克魯斯卡爾-沃利斯檢驗(Kruskal-Wallis test)(H-檢驗)、瓊克希爾-特普斯特拉特檢驗(Jonckheere-Terpstrat-testy)及威爾康檢驗(Wilcon on-test)。
術語「治療方案」、「給藥方案(dosing protocol)」及「給藥方案」可互換使用以指如本發明所描述之PF-07104091之任何結晶或非晶形式單獨或與其他抗癌劑組合投與的劑量及時序。
「改善」」意謂與不投與化合物相比，在用化合物或藥物(諸如本發明所描述之PF-07104091之任何結晶或非晶形式)治療後，在一定程度上減少或改善一或多種症狀。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。亦即，在一定程度上減少症狀，較佳消除症狀。
除非另外規定，否則如本文所用之「異常細胞生長」係指不依賴於正常調節機制(例如喪失接觸抑制)的細胞生長。異常細胞生長可為良性(非癌性)或惡性(癌性)的。在本文所提供之方法的常見實施例中，異常細胞生長為癌症。
異常細胞生長包括以下之異常生長：(1)以CDK2之擴增或過度表現為特徵之腫瘤；(2)以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵之腫瘤；(3)以缺失或Rb為特徵之腫瘤；及(4)對內分泌療法、抗HER2靶向藥劑、CDK4/6抑制或化學療法(例如紫杉烷或鉑)具有抗性之腫瘤。
在一些實施例中，本發明之方法及用途可進一步包含一或多種其他抗癌劑。在一些實施例中，其他抗癌劑係選自由以下組成之群：抗腫瘤劑、抗血管生成藥劑、信號轉導抑制劑、抗增生藥劑。在一些實施例中，其他抗癌劑係選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒劑及內分泌治療劑，諸如抗雄激素、雄激素去除療法(ADT)及抗雌激素。其他抗癌劑可包括小分子治療劑及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、治療抗體、抗體-藥物共軛物(ADC)、靶向蛋白分解嵌合體(PROTAC)或反義分子。
在一些實施例中，其他抗癌劑為抗雌激素，其中抗雌激素為芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在一些實施例中，抗雌激素為芳香酶抑制劑。在一些此類實施例中，芳香酶抑制劑係選自由以下組成之群：來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)。在一些此類實施例中，芳香酶抑制劑為來曲唑。在一些實施例中，抗雌激素為SERD。在一些此類實施例中，SERD係選自由以下組成之群：氟維司群(fulvestrant)、艾拉司群(elacestrant)(RAD-1901, Radius Health)、SAR439859 (Sanofi)、RG6171 (Roche)、AZD9833 (AstraZeneca)、AZD9496 (AstraZeneca)、林妥德曲(rintodestrant) (G1 Therapeutics)、ZN-c5 (Zentalis)、LSZ102 (Novartis)、D-0502 (Inventisbio)、LY3484356 (Lilly)及SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine)。在一些此類實施例中，SERD為氟維司群。在一些實施例中，抗雌激素為SERM。在一些此類實施例中，SERM係選自由以下組成之群：他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔酚(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)及阿非昔芬(afimoxifene)。在一些此類實施例中，SERM為他莫昔芬或雷諾昔酚。
在一些實施例中，其他抗癌劑為抗雄激素，諸如阿比特龍(abiraterone)、阿帕魯胺(apalutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、環丙孕酮(cyproterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)或尼魯米特(nilutamide)。在一些實施例中，該方法或用途進一步包含雄激素去除療法(ADT)，例如黃體生成素釋放激素(LHRH)促效劑、LHRH拮抗劑、促性腺素釋放激素(GnRH)促效劑或GnRH拮抗劑。
在一些實施例中，本發明之方法及用途進一步包含一或多種選自以下之其他抗癌劑：
抗血管生成劑包括例如VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、血管生成素抑制劑、PKCβ抑制劑、COX-2 (環加氧酶II)抑制劑、整合素(α-v/β-3)、MMP-2 (基質-金屬蛋白酶2)抑制劑及MMP-9 (基質-金屬蛋白酶9)抑制劑。
信號轉導抑制劑包括例如激酶抑制劑(例如酪胺酸激酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶或週期蛋白依賴性激酶之抑制劑)、蛋白酶體抑制劑、PI3K/AKT/mTOR路徑抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、異檸檬酸去氫酶1及2 (IDH1及IDH2)抑制劑、B細胞淋巴瘤2 (BCL2)抑制劑、神經營養蛋白受體激酶(NTRK)抑制劑、轉染重排(RET)抑制劑、Notch抑制劑、PARP抑制劑、Hedgehog路徑抑制劑及核輸出選擇性抑制劑(SINE)。
信號轉導抑制劑之實例包括(但不限於)：阿卡替尼(acalabrutinib)、阿法替尼(afatinib)、阿來替尼(alectinib)、阿培利司(alpelisib)、阿西替尼(axitinib)、貝美替尼(binimetinib)、硼替佐米(bortezomib)、博蘇替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、卡非佐米(carfilzomib)、塞利替尼(ceritinib)、考比替尼(cobimetinib)、考班昔布(copanlisib)、克卓替尼(crizotinib)、達拉非尼(dabrafenib)、達可替尼(dacomitinib)、達沙替尼(dasatinib)、德衛利昔(duvelisib)、艾那尼布(enasidenib)、恩拉非尼(encorafenib)、恩曲替尼(entrectinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(gilteritinib)、格拉吉布(glasdegib)、依魯替尼(ibrutinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、伊馬替尼(imatinib)、帕他色替(ipatasertib)、艾伏尼布(ivosidenib)、伊沙佐米(ixazomib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉羅替尼(larotrectinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、勞拉替尼(lorlatinib)、米哚妥林(midostaurin)、來那替尼(neratinib)、尼洛替尼(nilotinib)、尼拉帕尼(niraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、奧希替尼(osimertinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、普納替尼(ponatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、盧卡帕尼(rucaparib)、魯索替尼(ruxolitinib)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉唑帕尼(talazoparib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼(vemurafenib)、維奈托克(venetoclax)及維莫德吉(vismodegib)，或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
抗腫瘤劑包括例如烷基化劑、鉑配位複合物、細胞毒素抗生素、抗代謝物、生物反應調節劑、組蛋白脫乙醯基化(HDAC)抑制劑、激素藥劑、單株抗體、生長因子抑制劑、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑、長春花生物鹼及其他藥劑。
烷基化劑包括：六甲蜜胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、丙卡巴肼(procarbazine)、鏈脲菌素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)及曲貝替定(trabectedin)。
鉑配位複合物(在本文中亦稱為「鉑藥劑」)包括：卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。
細胞毒性抗生素包括：博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡黴素(plicamycin)及伐柔比星(valrubicin)。
抗代謝物包括：抗葉酸劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)及硫鳥嘌呤(thioguanine)；及嘧啶類似物，諸如氮胞苷(azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)及曲氟尿苷/替吡嘧啶(trifluridine/tipracil)。
生物反應調節劑包括：阿地介白素(aldesleukin)(IL-2)、地尼白介素(denileukin diftitox)及干擾素γ。
組蛋白脫乙醯酶抑制劑包括貝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、羅米地辛(romidepsin)及伏立諾他(vorinostat)。
激素藥劑包括抗雄激素、抗雌激素、促性腺素釋放激素(GnRH)類似物及肽激素。抗雌激素之實例包括：芳香酶抑制劑，諸如來曲唑、阿那曲唑及依西美坦；SERD，諸如氟維司群、艾拉司群(RAD-1901, Radius Health)、SAR439859 (Sanofi)、RG6171 (Roche)、AZD9833 (AstraZeneca)、AZD9496 (AstraZeneca)、林妥德曲(G1 Therapeutics)、ZN-c5 (Zentalis)、LSZ102 (Novartis)、D-0502 (Inventisbio)、LY3484356 (Lilly)及SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine)；及serM，諸如他莫昔芬、雷諾昔酚、托瑞米芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿非昔芬。GnRH類似物之實例包括：地加瑞克(degarelix)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprolide)及曲普瑞林(triptorelin)。肽激素之實例包括：蘭瑞肽(lanreotide)、奧曲肽(octreotide)及帕瑞肽(pasireotide)。抗雄激素之實例包括：阿比特龍、阿帕魯胺、比卡魯胺、環丙孕酮、恩雜魯胺、氟他胺及尼魯米特及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
單株抗體包括：阿侖單抗(alemtuzumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、博納吐單抗(blinatumomab)、本妥昔單抗(brentuximab)、西米普利單抗(cemiplimab)、西妥昔單抗(cetuximab)、達雷木單抗(daratumumab)、地努妥昔單抗(dinutuximab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、帕西妥莫單抗(moxetumomab pasudotox)、萊西單抗(necitumumab)、納武單抗(nivolumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)及曲妥珠單抗(trastuzumab)。
紫杉烷包括：卡巴他賽(cabazitaxel)、多西他賽(docetaxel)、紫杉醇及紫杉醇白蛋白穩定化奈米粒子調配物(奈米粒子白蛋白結合型紫杉醇)。
拓樸異構酶抑制劑包括：依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、替尼泊甙(teniposide)及拓朴替康(topotecan)。
長春花生物鹼包括：長春鹼、長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)及其醫藥學上可接受之鹽。
其他抗腫瘤劑包括：天冬醯胺酶(asparaginase)(培門冬酶(pegaspargase))、貝沙羅汀(bexarotene)、艾日布林(eribulin)、依維莫司(everolimus)、羥基脲、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(lenalidomide)、米托坦(mitotane)、奧馬他辛(omacetaxine)、泊利度胺(pomalidomide)、塔格索夫(tagraxofusp)、特洛翠他(telotristat)、坦羅莫司(temsirolimus)、撒利多胺(thalidomide)及維奈托克(venetoclax)。
在一些實施例中，其他抗癌劑係選自由以下組成之群：阿比特龍乙酸鹽；阿卡替尼；曲妥珠單抗-美坦新偶聯物；阿法替尼二順丁烯二酸鹽；阿非昔芬；阿地介白素；阿來替尼；阿侖單抗；阿培利司；胺磷汀(amifostine)；阿那曲唑；阿帕魯胺；阿瑞匹坦(aprepitant)；三氧化二砷；菊歐文氏菌重組天冬醯胺酶(asparaginase erwinia chrysanthemi)；阿特珠單抗；阿瓦替尼(avapritinib)；阿維魯單抗；阿基侖賽(axicabtagene ciloleucel)；阿西替尼；氮胞苷；AZD9833 (AstraZeneca)；AZD9496 (AstraZeneca)；巴多昔芬；貝利司他；苯達莫司汀鹽酸鹽；貝伐單抗；貝沙羅汀；比卡魯胺；貝美替尼；博萊黴素硫酸鹽；博納吐單抗；硼替佐米；博蘇替尼；本妥昔單抗維多汀；布加替尼；卡巴他賽；卡博替尼-s-蘋果酸鹽；聚乙二醇化天冬醯胺酶-mknl；卡培他濱；卡普賽珠單抗-yhdp (caplacizumab-yhdp)；卡普替尼鹽酸鹽；卡鉑；卡非佐米；卡莫司汀；西米普利單抗-rwlc；塞利替尼；西妥昔單抗；苯丁酸氮芥；順鉑；克拉屈濱；氯法拉濱；考比替尼；考班昔布鹽酸鹽；克卓替尼；環磷醯胺；阿糖胞苷；D-0502 (Inventisbio)；達拉非尼甲磺酸鹽；達卡巴嗪；達可替尼；放線菌素；達雷木單抗；達雷木單抗及玻尿酸酶-fihj；達泊汀α (darbepoetin alfa)；達洛魯胺(darolutamide)；達沙替尼；道諾黴素鹽酸；地西他濱；去纖苷鈉；地加瑞克；地尼白介素；地諾單抗(denosumab)；地塞米松(dexamethasone)；右雷佐生鹽酸鹽(dexrazoxane hydrochloride)；地努妥昔單抗；多西他賽；小紅莓鹽酸鹽；德瓦魯單抗；德衛利昔；艾拉司群；埃羅妥珠單抗；艾曲泊帕(eltrombopag olamine)；伊魯單抗-lzsg (emapalumab-lzsg)；艾那尼布甲磺酸鹽；恩拉非尼；恩諾單抗維多汀-ejfv (enfortumab vedotin-ejfv)；恩曲替尼；恩雜魯胺；表柔比星鹽酸鹽；阿法依泊汀(epoetin alfa)；厄達替尼(erdafitinib)；艾日布林甲磺酸鹽；埃羅替尼鹽酸鹽；依託泊苷；依託泊苷磷酸鹽；依維莫司；依西美坦；fam-曲妥珠單抗德魯特坎-nxki (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)；菲卓替尼鹽酸鹽(fedratinib hydrochloride)；非格司亭(filgrastim)；氟達拉賓磷酸鹽；氟尿嘧啶；氟他胺；福他替尼二鈉；氟維司群；吉非替尼；吉西他濱鹽酸鹽；吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)；吉列替尼反丁烯二酸鹽；格拉吉布順丁烯二酸鹽；麩卡匹酶(glucarpidase)；戈舍瑞林乙酸鹽；格拉司瓊(granisetron)；格拉司瓊鹽酸鹽；羥基脲；替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)；依魯替尼、艾達黴素鹽酸鹽、艾代拉里斯；異環磷醯胺；伊馬替尼甲磺酸鹽；咪喹莫特；英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)；干擾素α-2b重組體；碘苄胍I-131；帕他色替；伊匹單抗；伊立替康鹽酸鹽；伊沙妥昔單抗-irfc (isatuximab-irfc)；艾伏尼布；伊沙匹隆；依薩佐米檸檬酸鹽；蘭瑞肽乙酸鹽；拉帕替尼二甲苯磺酸鹽；拉羅替尼硫酸鹽；拉索昔芬；來那度胺；樂伐替尼甲磺酸鹽；來曲唑；甲醯四氫葉酸鈣；乙酸亮丙瑞林；洛莫司汀；勞拉替尼；LSZ102 (Novartis)；魯比卡丁(lurbinectedin)；LY3484356 (Lilly)；甲地孕酮乙酸鹽；美法侖；美法侖鹽酸鹽；巰基嘌呤；甲胺喋呤；米哚妥林；絲裂黴素；米托蒽醌鹽酸鹽；莫格利珠單抗-kpkc；帕西妥莫單抗-tdfk；萊西單抗；奈拉濱；來那替尼順丁烯二酸鹽；尼羅替尼；尼魯米特；尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物；納武單抗；阿托珠單抗(obinutuzumab)；奧法木單抗；奧拉帕尼；高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)；鹽酸昂丹司瓊(ondansetron hydrochloride)；奧希替尼甲磺酸鹽；奧沙利鉑；紫杉醇；紫杉醇白蛋白穩定化奈米粒子調配物；帕利夫明(palifermin)；鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetron hydrochloride)；帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)；帕尼單抗；帕比司他；鹽酸帕唑帕尼；培門冬酶；派非格司亭(pegfilgrastim)；聚乙二醇干擾素α-2b；帕博利珠單抗；培美曲塞二鈉鹽；培米替尼(pemigatinib)；帕妥珠單抗；吡昔替尼鹽酸鹽(pexidartinib hydrochloride)；普樂沙福(plerixafor)；洛妥珠單抗(polatuzumab vedotin-piiq)；泊利度胺；普納替尼鹽酸鹽；普拉曲沙；普賴松(prednisone)；丙卡巴肼鹽酸鹽；普萘洛爾鹽酸鹽；鐳223二氯化物；雷諾昔酚鹽酸鹽；雷莫蘆單抗；拉布立酶(rasburicase)；瑞利珠單抗-cwvz (拉瓦利單抗-cwvz)；重組干擾素α-2b；瑞戈非尼；RG6171 (Roche)；林妥德曲(rintodestrant)；瑞普替尼(ripretinib)；利妥昔單抗；羅拉吡坦鹽酸鹽(rolapitant hydrochloride)；羅米地辛；羅米司亭(romiplostim)；盧卡帕尼樟腦磺酸鹽；魯索替尼磷酸鹽；戈沙妥組單抗(sacituzumab govitecan-hziy)；SAR439859 (Sanofi)；塞利尼索(selinexor)；塞爾帕替尼(selpercatinib)；司美替尼硫酸鹽(selumetinib sulfate)；SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine)；司妥昔單抗(siltuximab)；西普亮塞-t (sipuleucel-t)；索尼德吉；甲苯磺酸索拉非尼；撻格拉氟-erzs (tagraxofusp-erzs)；拉唑帕尼甲苯磺酸鹽；塔里拉赫(talimogene laherparepvec)；他莫昔芬檸檬酸鹽；他澤司他氫溴酸鹽(tazemetostat hydrobromide)；替莫唑胺；坦羅莫司；撒利多胺；硫鳥嘌呤；噻替派；替沙津魯(tisagenlecleucel)；托珠單抗(tocilizumab)；拓朴替康鹽酸鹽；托瑞米芬；曲貝替定；曲美替尼；曲妥珠單抗；曲妥珠單抗及玻尿酸酶-oysk；曲氟尿苷及替吡嘧啶鹽酸鹽；圖卡替尼(tucatinib)；三醋酸尿苷；伐柔比星；凡德他尼；維羅非尼；維奈托克；長春花鹼硫酸鹽；長春新鹼硫酸鹽；長春瑞賓；酒石酸鹽；維莫德吉；伏立諾他；澤布替尼(zanubrutinib)；阿柏西普(ziv-aflibercept)；ZN-c5 (Zentalis)；及唑來膦酸；或前述者之游離鹼、醫藥學上可接受之鹽(包括上述命名之鹽的替代鹽形式)或溶劑合物形式；或其組合。
術語「癌症」或「癌性」係指或描述由異常細胞生長引起之惡性及/或侵害性生長或腫瘤。如本文所使用之「癌症」係指針對形成其之細胞類型命名的實體腫瘤，以及血液、骨髓或淋巴系統之癌症。實體腫瘤之實例包括(但不限於)肉瘤及癌瘤。血液癌症之實例包括(但不限於)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。術語「癌症」包括(但不限於)起源於體內特定位點之原發性癌症、自其開始之位置擴散至身體其他部分之轉移癌、初始原發癌在緩解後復發，及作為個人之新原發癌之第二原發癌，該個人之先前癌症病史與後一癌症之類型不同。
本文所描述之方法及用途在某些腫瘤中之功效可藉由與其他批准或實驗癌症療法(例如輻射、手術、化學治療劑、靶向療法、抑制腫瘤中之調節異常之其他信號傳導路徑的藥劑及其他免疫增強藥劑，諸如PD-1或PD-L1拮抗劑及其類似物)組合增強。本發明之方法及用途可進一步包含一或多種其他抗癌劑。
本發明之結晶或非晶形式的投與可受能夠將化合物遞送至作用位點之任何方法影響。此等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、體表及直腸投與。
可調整給藥方案以提供最佳所需反應。舉例而言，本發明之結晶或非晶形式可以單次推注形式投與，隨時間推移投與若干分次劑量，或可如治療情況之緊急程度所指示按比例減少或增加劑量。就投藥簡易性及劑量之均一性而言，以單位劑型調配治療劑可為尤其有利的。如本文所用，單位劑型係指適合作為待治療之哺乳動物個體之單位劑量的實體不連續單元；各單元含有經計算與所需醫藥載劑結合產生所需治療效果之預定量的活性化合物。本發明之單位劑型之規格可由以下決定且直接取決於以下：(a)固體形式之獨特特徵及欲達成之特定治療或預防作用，及(b)用於治療個體敏感性之此類活性化合物混配技術中固有的侷限性。
因此，熟習此項技術者應瞭解，基於本文所提供之揭示內容，根據治療技術中熟知之方法調整劑量及給藥方案。亦即，可容易確定最大可耐受劑量，且亦可確定向個體提供可偵測之治療益處的有效量，亦可確定投與各藥劑的時間要求以向個體提供可偵測之治療益處。因此，雖然本文中例示某些劑量及投與方案，但此等實例不以任何方式限制在實施本發明時可向個體提供之劑量及投與方案。
應注意，劑量值可隨待緩解之病況的類型及嚴重程度而變化，且可包括單次或多次劑量。應進一步理解，對於任何特定個體，特定給藥方案應根據個別需要及投與或監督化合物或醫藥組合物投與的人員之專業判斷，考慮諸如病症或病況之嚴重程度、投藥速率、化合物處置及處方醫師判斷等因素隨時間推移而調整。本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的且並不意欲限制所主張之固體形式或醫藥組合物之範疇或實務。舉例而言，可基於藥物動力學或藥力學參數而調整劑量，該等參數可包括臨床效應，諸如毒素效應及/或實驗值。因此，本發明涵蓋如熟習此項技術者所確定之患者內劑量遞增。確定投與化學治療劑之適當劑量及方案在相關技術中熟知，且提供本文所揭示之教示內容後，熟習此項技術者應理解涵蓋該等劑量及方案。
本發明之結晶或非晶形式之劑量通常在每天每公斤體重約0.001至約100 mg、較佳約1至約35 mg/kg/天範圍內，為單次或分次劑量。對於70 kg之人類，此共計每天約0.01至約7 g，較佳每天約0.02至約2.5 g。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量位準可能已完全足夠，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用之情況下仍可採用較大劑量，其限制條件為此等較大劑量首先分成若干較小劑量用於在一整天中投與。劑量可以單次劑量(QD)形式投予，或視情況可再分為適用於BID (每日兩次)、TID (每日三次)或QID (每日四次)投藥之較小劑量。可調整給藥方案以提供最佳治療反應。舉例而言，可由治療情況之緊急程度所指示按比例減少或增加劑量，包括在需要改善或防止副作用時，臨時或永久性之劑量減少。
視需要可重複執行投藥或給藥方案或調整投藥或給藥方案，以達成所期望之治療。如本文所使用之「連續給藥時程」為不中斷劑量之投藥或給藥方案，例如不具有中斷治療日。重複21或28天治療週期而治療週期之間不中斷劑量為連續給藥時程之實例。
在一些實施例中，PF-07104091之結晶或非晶形式以每天約1 mg至約1000 mg之日劑量投與。在一些實施例中，本發明之結晶或非晶形式以每天約10 mg至約500 mg之日劑量投與，且在一些實施例中，其以每天約25 mg至約300 mg之劑量投與。在一些實施例中，其以約1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、260、270、275、280、290、300、325、350、375、400、425、450、475或500 mg之劑量以QD、BID、TID或QID時程投與。
視需要可重複執行投藥或給藥方案或調整投藥或給藥方案，以達成所期望之治療。「間歇性給藥時程」係指投藥或給藥方案，其包括劑量中斷期，例如中斷治療日。重複14或21天治療週期且治療週期之間中斷治療7天為間接性給藥時程之實例。治療2或3週且中斷治療1週之此類時程有時分別稱作2/1-週或3/1-週治療週期。或者，間歇性給藥可包含7天治療週期，其中5天治療及2天中斷治療。
如本文所使用之「連續給藥時程」為不中斷劑量之投藥或給藥方案，例如不具有中斷治療日。重複21或28天治療週期而治療週期之間不中斷劑量為連續給藥時程之實例。
在一些實施例中，本文所描述之PF-07104091之任何結晶或非晶形式以間歇性給藥時程投與。在其他實施例中，本文所描述之PF-07104091之任何結晶或非晶形式以連續給藥時程投與。
「醫藥組合物」係指作為活性成分之本文所描述之一或多種治療劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的混合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含兩種或更多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」係指對生物體不產生顯著刺激且不消除活性化合物或治療劑之生物活性及特性的載劑或稀釋劑。
醫藥上可接受之載劑可包含任何習知醫藥學載劑或賦形劑。載劑及/或賦形劑之選擇在很大程度上將取決於以下因素：諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響，及劑型之性質。
在一個實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含無水結晶PF-07104091 (形式2)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含結晶PF-07104091單水合物(形式3)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含非晶形PF-07104091 (形式4)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含無水結晶PF-07104091 (形式5)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
適合之醫藥學載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(諸如水合物及溶劑合物)。必要時，醫藥組合物可含有其他成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對於經口投藥，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、褐藻酸及某些複雜矽酸鹽)及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各種類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常適用於製錠之目的。類似類型之固體醫藥組合物亦可以軟及硬實心明膠膠囊形式採用。因此，材料之非限制性實例包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。當需要經口投與水性懸浮液或酏劑時，可將其中活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料及必要時之乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或其組合)合併在一起。
本發明之醫藥組合物可例如呈適用於經口投藥之形式，諸如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液；適用於非經腸注射之形式，諸如無菌溶液、懸浮液或乳液；適用於體表投與之形式，諸如軟膏或乳膏；或適用於直腸投與之形式，諸如栓劑。醫藥組合物可呈適合於單次投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物將包括習知醫藥學載劑或賦形劑及作為活性成分之本發明化合物。此外，其可包括其他藥物或藥劑、載劑、佐劑等。
例示性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑型可經適當緩衝。
製備具有特定量活性化合物之各種醫藥組合物的方法為熟習此項技術者已知或將顯而易見。舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第19版(1995)。
本文所描述之本發明之結晶或非晶形式中之任一者均可經口投與。經口投藥可包括吞咽，以使得治療劑進入胃腸道，或可採用經頰或舌下投藥，治療劑藉此直接自口腔進入血流中。
適用於經口投藥之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有顆粒、液體或粉末之膠囊、口含錠(包括填有液體之口含錠)、咀嚼片、多顆粒及奈米顆粒、凝膠、固溶體、脂質體、薄膜(包括黏膜黏著性薄膜)、卵形栓劑、噴霧劑及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑且通常包括載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由復原固體(例如來自藥囊之固體)來製備。
本文所描述之本發明之結晶或非晶形式中之任一者亦可用於快速溶解、快速崩解劑型，諸如Liang及Chen (2001)於Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986中描述之彼等劑型，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
對於錠劑劑型而言，PF-07104091之結晶或非晶形式可占劑型之1重量% (wt%)至80重量%，更通常5重量%至60重量%。除了活性劑以外，錠劑一般亦含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳數烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及褐藻酸鈉。一般而言，崩解劑可構成劑型的1重量%至25重量%、較佳5重量%至20重量%。
黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予黏性品質。適合之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成性膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可視情況包括界面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80，及滑動劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，界面活性劑之量通常為錠劑之0.2 wt%至5 wt%，且滑動劑通常為錠劑之0.2 wt%至1 wt%。
錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常以錠劑之0.25 wt%至10 wt%、較佳0.5 wt%至3 wt%之量存在。
其他習知成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味道掩蔽劑。
例示性錠劑可含有約1 wt%至約80 wt%活性劑、約10 wt%至約90 wt%黏合劑、約0 wt%至約85 wt%稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%崩解劑及約0.25 wt%至約10 wt%潤滑劑。
錠劑摻合物可直接或藉由輥壓縮以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之部分可替代性地在製錠之前，濕式、乾式或熔化粒化、熔化凝結或擠出。最終調配物可包括一或多個層且可經塗佈或未經塗佈；或經囊封。
錠劑之調配物詳細論述於H. Lieberman及L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)之「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1卷」中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
用於吸入器或吹入器之膠囊(例如由明膠或HPMC製得)、泡殼及藥筒可經調配以含有治療劑、適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及效能調節劑(諸如l-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水或呈單水合物形式，較佳為後者。其他適合之賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用於經口投藥之固體調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋放型調配物。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放型調配物。
適合之修飾釋放型調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合之釋放技術之詳情(諸如高能分散液及滲透及塗佈粒子)可見於Verma等人之Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions, Pharmaceutical Technology On-line, (2001) 25:1-14。使用口嚼錠實現控制釋放描述於WO 00/35298中。此等參考文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本文所描述之PF-07104091之任何結晶或非晶形式亦可直接投與血流中、肌肉中或內部器官中。非經腸投藥之適合方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下。適用於非經腸投藥之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳緩衝至pH為3至9)，但在一些應用中，非經腸調配物可更適合調配為無菌非水性溶液或待與適合媒劑(諸如無菌無熱原水)結合使用的乾燥形式。
在無菌條件下，例如藉由凍乾來製備非經腸調配物可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來容易地實現。
用於製備非經腸溶液之治療劑的溶解度可潛在地藉由使用適合之調配技術(諸如併入溶解度增強劑)來增加。
本文所描述之PF-07104091之結晶及非晶形式可呈適用於投與醫藥組合物之套組形式。此類套組可包含呈醫藥組合物形式之活性劑，該醫藥組合物包含活性劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑。套組可含有用於分別保存醫藥組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。此類套組之實例為用於包裝錠劑、膠囊及其類似物之熟悉泡殼包裝。為有助於順應性，套組通常包括投藥說明書且可提供記憶輔助件。套組可進一步包含可適用於投與藥劑之其他材料，諸如稀釋劑、過濾器、IV袋及管線、針及注射器及其類似物。
在一些較佳實施例中，本發明提供實施例E1至E41中之一或多者： E1.   一種(1 R,3 S)-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1 H-吡唑-5-基]環戊酯(PF-07104091)單水合物之結晶形式(形式3)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為8.4、10.1及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。 E2.   如實施例E1之結晶形式，其PXRD圖案進一步包含2θ值為16.9 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。 E3.   如實施例E1或E2之結晶形式，其PXRD圖案進一步包含2θ值為27.0 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。 E4.   如實施例E1至E3中任一者之結晶形式，其拉曼光譜包含為1657 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值。 E5.   如實施例E4之結晶形式，其拉曼光譜進一步包含為1595 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值。 E6.   如實施例E4至E5之結晶形式，其拉曼光譜進一步包含為1408 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值。 E7.   如實施例E1至E6中任一者之結晶形式，其 13C固態NMR頻譜包含一個、兩個或三個選自由以下組成之群的共振(ppm)值：25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm。 E8.   如實施例E7之結晶形式，其 13C固態NMR頻譜進一步包含以下共振(ppm)值：151.9及152.5 ppm ± 0.2 ppm。 E9.   一種結晶形式PF-07104091單水合物(形式3)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1657、1595及1408 cm -1± 2 cm -1。 E10. 一種PF-07104091單水合物之結晶形式(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：25.2及37.5 ppm ± 0.2 ppm；及視情況進一步包含共振(ppm)值為：159.3 ppm ± 0.2 ppm。 E11. 如實施例E10之結晶形式，其PXRD圖案包含2θ值為8.4及10.1 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。 E12. 如實施例E10至E11之結晶形式，其拉曼光譜包含為1657 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值。 E13. 一種PF-07104091單水合物之結晶形式(形式3)，其具有： (a) PXRD圖案，其包含2θ值為8.4、10.1及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ之峰，如使用CuKα輻射所量測； (b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值：1657、1595及1408 cm -1± 2 cm -1；或 (c) 13C固態NMR頻譜，其包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm； 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。 E14. 一種PF-07104091單水合物之結晶形式(形式3)，其具有： (a) PXRD圖案，其包含2θ值為8.4及10.1 °2θ ± 0.2 °2θ之峰，如使用CuKα輻射所量測；及視情況進一步包含2θ值為21.5 °2θ ± 0.2 °2θ之峰，如使用CuKα輻射所量測； (b)拉曼光譜，其包含1657 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值；及視情況進一步包含1595及1408 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值；或 (c) 13C固態NMR頻譜，其包含25.2及37.5 ppm ± 0.2 ppm之共振(ppm)值；及視情況進一步包含159.3 ppm ± 0.2 ppm之共振(ppm)值； 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。 E15. 如實施例E1至E14中任一者之結晶形式，其中該結晶形式為實質上純的PF-07104091單水合物(形式3)。 E16. 一種PF-07104091之無水結晶形式(形式2)，其PXRD圖案包含2θ值為9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。 E17. 如實施例E16之結晶形式，其PXRD圖案進一步包含2θ值為4.2 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。 E18. 如實施例E16或E17之結晶形式，其PXRD圖案進一步包含2θ值為7.5 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。 E19. 如實施例E16至E18中任一者之結晶形式，其拉曼光譜包含為1691 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值。 E20. 如實施例E19之結晶形式，其拉曼光譜進一步包含為1582 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值。 E21. 如實施例E19或E20之結晶形式，其拉曼光譜進一步包含996 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值。 E22. 如實施例E16至E21中任一者之結晶形式，其 13C固態NMR頻譜包含一個、兩個或三個選自由以下組成之群的共振(ppm)值：24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm。 E23. 如實施例E22之結晶形式，其 13C固態NMR頻譜進一步包含以下共振(ppm)值：21.8及138.2 ppm ± 0.2 ppm。 E24. 一種PF-07104091之無水結晶形式(形式2)，其拉曼光譜包含以下波數(cm -1)值：1691、1582及996 cm -1± 2 cm -1。 E25. 一種PF-07104091之無水結晶形式(形式2)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm。 E26. 如實施例E25之結晶形式，其PXRD圖案包含2θ值為9.8及13.3 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。 E27.  如實施例E25或E26之結晶形式，其拉曼光譜包含為1691 cm - 1± 2 cm -1之波數(cm -1)值。 E28. 一種PF-07104091之無水結晶形式(形式2)，其具有： (a) PXRD圖案，其包含2θ值為9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ之峰，如使用CuKα輻射所量測； (b)拉曼光譜，其包含以下波數(cm -1)值：1691、1582及996 cm -1± 2 cm -1；或 (c) 13C固態NMR頻譜，其包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm； 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。 E29. 一種PF-07104091之無水結晶形式(形式2)，其具有： (a) PXRD圖案，其包含2θ值為9.8及13.3 °2θ ± 0.2 °2θ之峰，如使用CuKα輻射所量測；及視情況進一步包含2θ值為17.4 °2θ ± 0.2 °2θ之峰，如使用CuKα輻射所量測； (b)拉曼光譜，其包含1691 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值；及視情況進一步包含1582及996 cm -1± 2 cm -1之波數(cm -1)值；或 (c) 13C固態NMR頻譜，其包含以下共振(ppm)值：24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm； 或(a)、(b)及(c)中之兩者或更多者之任何組合。 E30. 如實施例E16至E29中任一者之結晶形式，其中該結晶形式為實質上純的PF-07104091 (形式2)。 E31. 一種PF-07104091之無水結晶形式(形式5)，其PXRD圖案包含2θ值為選自由10.2、12.4、15.4、17.2、17.9、19.8、21.6、22.5、23.7及26.2 °2θ ± 0.2 °2θ組成之群的三個或更多個峰，如使用CuKα輻射所量測。 E32. 一種醫藥組合物，其包含如實施例E1至E31中任一者之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 E33. 一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例E1至E31中任一者之結晶形式。 E34. 如實施例E33之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、宮頸癌、子宮癌、胰臟癌、胃癌、大腸直腸癌、食道癌、頭頸癌、睪丸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、肉瘤及淋巴瘤。 E35. 一種PF-07104091之非晶形式(形式4)。 E36. 如實施例E35之非晶形式，其PXRD圖案包含繞射角(2θ)為約5至約35 °2θ ± 0.2 °2θ的寬峰，如使用CuKα輻射所量測。 E37. 如實施例E35或E36之非晶形式，其PXRD圖案基本上與圖4相同。 E38. 如實施例E35至E37中任一者之非晶形式，其具有59.8 ± 5℃之玻璃轉移溫度(T g)。 E39. 一種醫藥組合物，其包含如實施例E35至E38中任一者之非晶形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 E40. 一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例E35至E38中任一者之非晶形式。 E41. 如實施例E40之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、宮頸癌、子宮癌、胰臟癌、胃癌、大腸直腸癌、食道癌、頭頸癌、睪丸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、肉瘤及淋巴瘤。
實例下文所提供之實例及製劑進一步說明且舉例說明本發明之態樣及實施例。應理解，本發明之範疇不受以下實例之範疇限制。
實例 1 儀器方法通用方法A. 粉末X射線繞射(PXRD) 儀器方法： 粉末X射線繞射分析係使用配備有Cu輻射源之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀進行。繞射輻射係藉由具有機動狹縫之LYNXEYE XE T偵測器來偵測。X射線管電壓及安培數分別設定為40 kV及40 mA。使用每步1.0秒之掃描速度，以0.01度之增量，在Cu Kα波長(CuKα λ = 1.5418 Å)下，利用3.0至40.0度2θ之鎖定耦合掃描，在θ-θ測角計中收集資料。將防散射篩設定為1.5 mm之固定距離。藉由放於矽低背景樣本固持器中來製備樣本。在收集期間以15轉/分鐘旋轉樣本。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集資料。
峰拾取方法： 使用Bruker DIFFRAC Plus軟體(版本5.0.0)進行資料分析。在峰值搜尋之前不處理PXRD資料檔案。應用EVA軟體中之峰搜尋算法、使用臨限值1進行初步峰值分配。為確保有效性，手動進行調整；目測檢查自動分配之輸出，且將峰位置調節至峰最大值。通常選擇相對強度≥ 3%之峰。選擇未解析出或與雜訊一致之峰。與USP中所述之PXRD峰位置相關之典型誤差可達+/- 0.2° 2-θ (USP-941)。
通用方法B. 拉曼光譜法 儀器方法： 使用附接至FT-IR工作台之Thermo Scientific iS50 FT-拉曼附件收集拉曼光譜。在FT-拉曼組態中使用CaF2光束分離器。光譜儀配備有1064 nm二極體雷射及室溫InGaAs偵測器。在資料擷取之前，使用聚苯乙烯進行儀器效能及校準驗證。樣本以錠劑形式在玻璃NMR管中分析或在資料收集期間、在適合樣本固持器中保持靜態。使用介於0.1與0.5 W之間的雷射功率及512次共加掃描採集光譜。採集範圍為3700-100 cm -1。使用2 cm -1解析度記錄API光譜，且針對所有光譜使用Happ-Genzel變跡法。記錄多個光譜，且所報導光譜表示兩個斑點。
峰拾取方法： 在峰拾取之前，將強度標度相對於1標準化。使用Thermo Nicolet Omnic 9.7.46軟體手動鑑別峰。在峰最大值處拾取峰位置，且若各側存在斜率，則僅如此鑑別峰；不包括峰肩。對於純形式3 API而言，在峰拾取期間使用0.012之絕對臨限值及75之靈敏度。對於純形式2 API而言，在峰拾取期間使用0.04之絕對臨限值及75之靈敏度。標準化峰強度介於(1-0.75)、(0.74-0.30)、(0.29-0)之峰分別標記為強、中等及弱。相對峰強度值亦在此報導中繪示。
通用方法C. 13C固態NMR (ssNMR)頻譜法： 儀器方法： 固態NMR (ssNMR)分析在安置於Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz ( 1H頻率) NMR頻譜儀中之CPMAS探針上進行。材料填裝於4 mm轉子中。使用15.0 kHz之魔角旋轉速率。
使用質子解耦交叉極化魔角旋轉(CPMAS)實驗收集 13C ssNMR頻譜。在頻譜採集期間施加80-90 kHz之相位調製質子解耦場。交叉極化接觸時間設定為2 ms。在實驗中分別對形式1、形式2、形式3及形式5使用4.5秒、3.9秒、4.5秒及2.4秒之再循環延遲。調整掃描次數以獲得適當信號雜訊比，其中針對各API收集768或1024次掃描。使用以結晶金剛烷作為外標的 13C CPMAS實驗，設定高場共振為29.5 ppm (如自純TMS所測定)來參考 13C化學位移標度。
峰拾取方法： 使用Bruker-BioSpin TopSpin版本3.6軟體進行自動峰拾取。一般而言，5%相對強度之臨限值用於初步峰值選擇。目測檢查自動化峰拾取之輸出以確保有效性且必要時進行手動調整。儘管本文報導特定固態NMR峰值，但由於儀器、樣本及樣本製備之差異，此等峰值的確存在一定的範圍。因為峰位置固有之變化，所以此為固態NMR技術中之慣例。結晶固體之 13C化學位移X軸值之典型可變性為約加或減0.2 ppm。本文中報導之固態NMR峰高為相對強度。固態NMR強度可視CPMAS實驗參數之實際設置及樣本之熱歷程而變化。
實例 2 製備無水結晶 PF-07104091 ( 形式 2)
Figure 02_image004
無水結晶PF-07104091 (形式2)係藉由在約80℃下將PF-07104091單水合物(形式1)(如美國專利第11,014,911號中所述製備)溶解於50:50% v/v甲基異丁基酮：庚烷中製備。隨後，自加熱移除溶液且使其冷卻至室溫。所得固體藉由過濾收集，用庚烷沖洗，且在真空下乾燥，得到結晶PF-07104091 (形式2)，其藉由元素分析證實為無水游離形式。
PF-07104091 (形式2)亦藉由自其他溶劑(例如乙酸乙酯、環己烷或其混合物)結晶獲得，如PXRD分析所示。在一些情況下，少量殘餘溶劑可藉由ssNMR偵測，原因可能為在無水形式之結晶期間溶劑被截留於晶格缺陷內。
差示掃描熱量測定(DSC)顯示起始溫度為約113℃之熔融吸熱峰(藉由熔點裝置確認)。
藉由水分吸附(DVS)研究發現PF-07104091 (形式2)為略微吸濕的：在60% RH下質量增加約0.7%；在75% RH下質量增加約1%；在90% RH下質量增加約1.6%。水分吸收後材料之PXRD顯示固體形式無變化。
自丙酮：環己烷(1:2.1)結晶之形式2之可靠樣本之熱解重量分析(TGA)顯示總重量損失約1%，其藉由溶液NMR確認為殘餘溶劑(環己烷)。 表1：PF-07104091 (形式2)之PXRD峰值清單
角度(2-θ °) ± 0.2 °2θ 相對強度(%) 角度(2 θ °)± 0.2 °2θ 相對強度(%)
3.6 6.1 18.3 14.9
4.1 100.0 18.6 6.0
4.2 57.9 18.9 4.0
5.7 5.2 19.4 13.0
6.0 5.1 19.7 30.3
6.8 5.9 20.6 6.8
7.2 26.0 21.3 8.1
7.5 40.7 21.5 13.2
8.2 3.5 21.6 15.4
8.5 4.0 21.9 7.9
9.4 5.3 22.1 3.1
9.8 87.6 22.3 3.1
11.0 23.3 22.6 9.7
11.5 29.6 24.0 4.2
11.7 4.8 24.4 5.3
12.8 17.7 24.9 3.0
13.3 75.5 25.9 9.3
13.7 6.0 26.7 9.2
14.5 45.3 27.3 3.1
14.9 7.3 27.7 3.0
15.5 8.8 28.0 3.7
15.9 35.1 29.4 5.7
16.4 6.0 31.4 5.5
17.4 45.6      
表2：PF-07104091 (形式2)之拉曼峰值清單
峰位置 cm -1± 2 cm -1 標準化強度 峰位置 cm -1± 2 cm -1 標準化強度
100 0.99 1170 0.23
163 0.55 1213 0.12
174 0.37 1242 0.26
207 0.39 1268 0.29
301 0.27 1292 0.25
331 0.26 1352 0.33
342 0.26 1365 0.31
354 0.28 1386 0.56
367 0.29 1404 0.55
401 0.23 1461 0.62
421 0.25 1471 0.63
449 0.30 1488 0.55
459 0.23 1551 0.52
477 0.20 1582 0.30
511 0.19 1591 0.32
536 0.17 1621 0.10
553 0.14 1676 0.46
593 0.12 1691 1.00
616 0.13 1750 0.06
630 0.14 1764 0.06
641 0.16 1791 0.05
661 0.18 1797 0.05
688 0.13 1835 0.05
696 0.13 1850 0.04
717 0.19 1896 0.04
726 0.18 1929 0.04
759 0.14 2696 0.04
785 0.14 2722 0.05
802 0.12 2740 0.04
818 0.13 2760 0.04
845 0.11 2790 0.04
872 0.28 2829 0.16
901 0.18 2874 0.33
913 0.12 2896 0.44
933 0.14 2945 0.64
947 0.16 2971 0.53
956 0.15 2987 0.48
977 0.12 3107 0.07
996 0.16 3128 0.10
1004 0.23 3156 0.05
1017 0.15 3192 0.05
1036 0.26 3208 0.04
1052 0.17 3218 0.04
1077 0.21 3233 0.05
1091 0.19 3298 0.04
1107 0.15 3334 0.11
1133 0.14 3392 0.04
表3：PF-07104091 (形式2)之 13C ssNMR峰值清單
13C化學位移ppm ± 0.2 ppm 相對強度(%) 13C化學位移ppm ± 0.2 ppm 相對強度(%)
14.3 † 3 67.6 31
21.8 37 67.8 33
22.5 67 68.4 30
23.0 45 70.1 26
23.4 60 74.0 32
24.1 100 75.8 60
29.3 20 76.0 54
29.7 18 76.8 33
30.3 36 92.3 23
30.6 49 92.9 19
32.6 13 94.4 36
33.8 31 95.2 24
34.0 32 104.8 24
34.8 54 106.9 42
35.6 59 107.2 28
36.0 50 108.3 21
36.9 92 134.6 16
38.7 36 135.3 18
39.8 76 135.9 18
40.7 33 137.5 16
41.6 27 138.2 17
42.6 24 145.0 20
43.1 49 146.2 45
43.6 37 146.7 36
45.2 21 146.9 38
52.7 † 2 147.6 55
56.6 45 149.0 62
56.7 45 150.5 12
58.7 34 156.2 52
59.3 46 156.7 36
59.5 40 157.0 35
66.9 25 157.5 26
†表示歸因於截留之溶劑分子的峰
實例 3 製備結晶 PF-07104091 單水合物 ( 形式 3)
Figure 02_image006
使用磁攪動，在高攪拌下，將 N-(5-((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)-1 H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺(化合物A)(187 g，0.586莫耳)(藉由美國專利第11,014,911號之實例13中所描述之中間物13B之酸性去除保護基製備)溶解於四氫呋喃(THF)(1.78 L)中。將溶液升溫至25℃，且隨後添加1,1'-羰基二咪唑(CDI)(142 g，0.876莫耳)。將混合物在25℃下攪拌5分鐘，隨後以1℃/min升溫至50℃且保持30分鐘。將混合物冷卻至30℃，且隨後饋入2-丙胺(iPrNH 2)(70 g，1.184莫耳)。將反應物以1℃/min升溫至50℃，隨後在50℃下保持直至反應完成。必要時，添加額外iPrNH 2(18 g，0.304莫耳)以達到完成。添加水(1.22 L)，且使混合物升溫至50℃。添加氫氧化鉀(20 g，0.356莫耳)於水(0.561 L)中之溶液，且將混合物在50℃下保持5小時。將反應物冷卻至25℃且在真空下蒸餾反應混合物直至溶液體積基於化合物A為6 mL/g，內部溫度介於45℃與50℃之間，且根據GCHS，THF小於0.1%。將混合物冷卻至25℃，隨後添加H 2O直至反應物體積基於化合物A為16 mL/g。經由滴液漏斗添加乙腈(0.75 L)，保持10分鐘，且隨後經30分鐘添加37%鹽酸水溶液(29 g)以將pH調節至7至8之間。添加額外的HCl或KOH以將混合物調節至pH為7至8。使混合物升溫至40℃且保持3小時。將混合物以0.1℃/min冷卻至15℃且在15℃下攪拌1小時。過濾混合物，且固體用9:1 H 2O/乙腈(0.500 L)沖洗。在增濕的真空烘箱中，在50℃下乾燥固體直至Karl Fischer (KF)滴定介於4.2%至4.5%之間，得到PF-07104091單水合物(形式3)。 表4：PF-07104091單水合物(形式3)之PXRD峰值清單
角度(2-θ °) ± 0.2 °2θ 相對強度(%) 角度(2 θ °)± 0.2 °2θ 相對強度(%)
8.4 16.6 22.7 9.6
10.1 23.4 23.1 11.6
11.9 10.1 23.3 5.8
12.7 14.7 23.7 7.1
14.4 9.1 25.4 13.1
16.2 13.2 25.5 16.8
16.9 58.5 25.8 7.5
19.2 4.3 26.8 21.0
19.7 10.8 27.0 31.0
20.0 13.2 27.9 5.3
20.3 4.0 28.6 14.1
20.6 7.0 29.7 3.5
20.8 14.8 31.0 8.8
21.5 100.0 33.6 3.4
21.7 15.8 34.1 7.5
22.3 13.0 36.9 4.7
表5：PF-07104091單水合物(形式3)之拉曼峰值清單
峰位置 cm -1± 2 cm -1 標準化強度 峰位置 cm -1± 2 cm -1 標準化強度
100 0.88 1107 0.13
163 0.31 1134 0.10
204 0.21 1170 0.09
244 0.19 1180 0.14
300 0.14 1207 0.07
312 0.14 1247 0.21
339 0.11 1272 0.58
368 0.10 1279 0.40
398 0.12 1295 0.38
421 0.09 1313 0.20
449 0.14 1359 0.42
469 0.11 1408 1.00
519 0.08 1448 0.72
568 0.12 1459 0.69
616 0.06 1488 0.77
656 0.11 1556 0.32
717 0.12 1595 0.32
728 0.14 1628 0.20
762 0.12 1657 0.92
785 0.09 2722 0.05
793 0.10 2765 0.04
832 0.09 2813 0.13
846 0.09 2876 0.25
897 0.11 2918 0.35
923 0.24 2943 0.41
955 0.18 2971 0.40
986 0.08 2982 0.48
1003 0.28 3001 0.20
1033 0.28 3142 0.17
1046 0.14 3220 0.06
1052 0.15 3456 0.02
1080 0.12 3513 0.02
表6：PF-07104091單水合物(形式3)之 13C ssNMR峰值清單
13C化學位移ppm ± 0.2 ppm 相對強度(%) 13C化學位移ppm ± 0.2 ppm 相對強度(%)
23.6 56 76.6 32
25.2 62 80.0 31
34.2 32 92.9 43
35.5 100 110.9 26
37.5 55 111.6 26
39.3 27 135.8 36
40.8 27 149.2 54
43.9 55 151.9 27
58.2 40 152.5 26
58.6 41 156.7 36
67.8 52 159.3 30
實例 4 製備無水結晶 PF-07104091 ( 形式 5)
Figure 02_image008
無水結晶PF-07104091 (形式5)係藉由將PF-07104091單水合物(形式3)置放於約50℃烘箱內之敞口碟中且用乾燥氮氣氣體沖洗約3小時製備。
或者，無水結晶PF-07104091 (形式5)係藉由將PF-07104091單水合物(形式3)在環境溫度下在DRIERITE乾燥劑(約0% RH)上儲存17天來製備。
PF-07104091 (形式5)之元素分析與無水形式一致，如表7中所示。 表7：PF-07104091 (形式5)之元素分析
元素 無水形式的理論值(wt%) 平均值(wt%) n=3 與實驗之差異(wt%)
碳 56.42 56.17 0.25
氫 6.98 6.84 0.13
氮 20.78 20.76 0.02
如圖15中所示，藉由PF-07104091 (形式5)之熱解重量分析觀測到在200℃下小於1%之重量損失，證實該形式為無水的。 表8：PF-07104091 (形式5)之PXRD峰值清單
角度(2-θ °) ± 0.2 °2θ 相對強度(%) 角度(2 θ °)± 0.2 °2θ 相對強度(%)
10.2 29.2 19.8 100.0
12.4 6.1 21.6 13.0
15.4 4.7 22.5 8.6
17.2 5.1 23.7 3.5
17.9 15.8 26.2 10.5
表9：PF-07104091 (形式5)之拉曼峰值清單
峰位置 cm -1± 2 cm -1 標準化強度 峰位置 cm -1± 2 cm -1 標準化強度
99 0.63 1089 0.13
163 0.22 1130 0.08
198 0.19 1159 0.10
241 0.18 1174 0.10
330 0.12 1208 0.06
374 0.13 1267 0.37
421 0.09 1282 0.18
449 0.10 1302 0.16
467 0.09 1317 0.12
553 0.07 1359 0.25
583 0.07 1378 0.43
641 0.10 1399 0.58
670 0.08 1413 0.36
717 0.09 1445 0.54
734 0.11 1485 0.57
766 0.07 1551 0.29
785 0.06 1591 0.36
827 0.06 1668 1.00
850 0.09 2722 0.03
896 0.19 2823 0.12
910 0.19 2877 0.14
980 0.08 2941 0.38
1003 0.19 2968 0.39
1018 0.12 3132 0.07
1025 0.13 3192 0.05
1048 0.21 3268 0.05
1075 0.12      
表10：PF-07104091 (形式5)之 13C ssNMR峰值清單
13C化學位移ppm ± 0.2 ppm 相對強度(%) 13C化學位移ppm ± 0.2 ppm 相對強度(%)
21.6 35 78.7 62
22.7 53 94.4 53
23.1 58 109.9 41
27.0 28 135.3 42
33.4 64 144.6 23
34.6 62 146.9 27
35.6 100 149.5 47
40.8 99 152.3 37
43.5 80 153.6 32
57.0 66 157.2 61
67.7 30 158.1 62
69.0 40
實例 5 製備非晶形 PF-07104091 ( 形式 4)
Figure 02_image010
在差示掃描熱量計(DSC)內，利用PF-07104091單水合物(形式1)(如美國專利第11,014,911號中所描述製備)之原位熔融驟冷來製備非晶形PF-07104091 (形式4)。嘗試使用熔融驟冷及凍乾兩者大規模製備非晶形式4。
用於提供非晶形PF-07104091 (形式4)之通用DSC程序提供如下： 1. 稱取3-5 mg API放於鋁盤中且用鋁蓋非氣密密封 2. 在50 L/min氮氣吹掃下將盤裝載至DSC中 3. 以20℃/min降溫至-30℃ 4. 保持等溫1分鐘 5. 以10℃/min升溫至160℃ 6. 保持等溫1分鐘 7. 以20℃/min降溫至-30℃ 8. 保持等溫1分鐘 9. 以10℃/min升溫至160℃
第二加熱循環(亦即上述步驟9)之代表性DSC熱分析圖提供於圖14中，其顯示約59.8 ± 5℃之玻璃轉移溫度(T g)(如藉由DSC在10℃/min之升溫速率下所量測)。
非晶形PF-07104091 (形式4)之PXRD圖案(2θ)包含繞射角(2θ)為約5至約35 °2θ ± 0.2 °2θ的寬峰，無結晶形式之任一陡峰特徵，如圖4中所示。
比較實例 6 結晶 PF-07104091 單水合物 ( 形式 1)
Figure 02_image012
PF-07104091單水合物(形式1)如美國專利第11,014,911號之實例13中所描述製備。形式1之PXRD、拉曼及 13C ssNMR特徵資料分別提供於表11、12及13中。 表11：PF-07104091單水合物(形式1)之PXRD峰值清單
角度(2-θ °) ± 0.2 °2θ 相對強度(%) 角度(2 θ °)± 0.2 °2θ 相對強度(%)
3.9 19.5 25.0 25.9
9.1 18.3 25.7 8.3
10.4 96.5 26.0 10.1
11.7 64.3 26.3 15.1
12.9 41.4 26.6 8.4
16.0 15.5 27.0 5.0
18.2 100.0 27.6 21.3
18.6 14.4 28.2 31.7
19.4 38.1 28.9 5.2
19.6 20.3 30.4 6.8
20.0 10.5 31.1 7.8
20.3 20.6 31.5 9.9
20.6 43.0 33.9 11.6
20.8 26.1 35.1 3.3
21.0 23.7 35.8 3.0
22.2 20.6 36.6 7.1
22.7 3.4 37.6 3.9
23.5 22.9 38.3 5.2
24.2 64.0      
表12：PF-07104091單水合物(形式1)之拉曼峰值清單
峰位置 cm -1± 2 cm -1 標準化強度 峰位置 cm -1± 2 cm -1 標準化強度
107 0.38 1074 0.11
134 0.21 1084 0.09
150 0.18 1103 0.05
163 0.30 1134 0.04
174 0.13 1155 0.07
179 0.14 1168 0.09
200 0.12 1185 0.08
263 0.08 1242 0.17
311 0.09 1264 0.15
337 0.08 1274 0.16
351 0.14 1294 0.14
375 0.06 1303 0.12
421 0.08 1327 0.07
432 0.07 1348 0.21
449 0.12 1386 0.31
497 0.05 1402 0.42
523 0.06 1420 0.21
537 0.05 1449 0.32
616 0.04 1463 0.40
645 0.07 1470 0.43
662 0.05 1484 0.39
701 0.04 1494 0.16
717 0.10 1552 0.44
758 0.06 1585 0.26
785 0.05 1683 1.00
817 0.05 2832 0.10
853 0.04 2870 0.14
872 0.16 2879 0.15
890 0.06 2902 0.28
896 0.07 2939 0.36
905 0.16 2960 0.32
932 0.08 2979 0.29
942 0.06 2996 0.16
956 0.05 3131 0.06
981 0.06 3228 0.04
1000 0.21 3244 0.04
1027 0.08 3278 0.04
1041 0.12 3299 0.05
1060 0.07 3336 0.07
表13：PF-07104091單水合物(形式1)之 13C ssNMR峰值清單
13C化學位移ppm ± 0.2 ppm 相對強度(%) 13C化學位移ppm ± 0.2 ppm 相對強度(%)
22.4 58 66.6 61
22.9 60 73.8 45
24.5 52 76.5 45
26.0 48 94.3 40
29.1 39 94.9 40
32.2 36 104.2 61
35.4 51 137.1 48
36.4 94 147.0 56
36.9 63 148.4 52
39.1 42 149.6 46
40.3 77 149.9 44
43.5 72 156.3 100
56.7 59      
實例 7 穩定性研究漿液實驗如下進行。將指定起始形式之PF-07104091轉移至2 mL小瓶中。在規定溫度下添加指定溶劑或溶劑混合物以獲得漿液(表14)。視需要添加額外固體以確保足夠稠之漿液。添加磁攪拌棒且緊密地封蓋小瓶以防止溶劑損失。所得漿液在規定溫度下攪拌。定期或在一段持續時間後自漿液抽出等分試樣。藉由離心機過濾自液體分離固體，且藉由粉末x射線繞射表徵固體。PF-07104091單水合物(形式3)在4℃下、約25℃ (環境)及40℃下為熱力學上最穩定的形式。 表14. 穩定性實驗
溶劑系統 溫度(℃) 起始形式 最終形式
2-丙醇/水，Aw 0.9 4 形式1 形式3
2-丙醇/水，Aw 0.9 環境 形式1 形式3
2:3 v/v DMA/水 環境 形式1及形式3 形式3
1:1 v/v 2-丙醇/水 環境 形式1及形式3 形式3
1:3 v/v 2-丙醇/水 環境 形式1及形式3 形式3
1:9 v/v 2-丙醇/水 環境 形式1及形式3 形式3
1:1 v/v乙腈/水 環境 形式1及形式3 形式3
1:4 v/v乙腈/水 環境 形式1及形式3 形式3
水 40 形式1及形式3 形式3
2:3 v/v DMA/水 40 形式1及形式3 形式3
1:3 v/v 2-丙醇/水 40 形式1及形式3 形式3
1:9 v/v 2-丙醇/水 40 形式1及形式3 形式3
注意：Aw =水活性 v/v =體積/體積
測定PF-07104091單水合物(形式3)之單晶體x射線結構且展示於圖16中。計算分析顯示PF-07104091單水合物(形式3)具有優良分子間幾何結構、氫鍵網路拓樸結構且相對於PF-07104091單水合物(形式1)缺乏空隙空間，且因此預期其更加穩定。PF-07104091單水合物(形式1)之單晶體x射線結構提供於美國專利第11,014,911號之圖1中。
圖1. PF-07104091單水合物(形式1)之PXRD圖案。 圖2. PF-07104091 (形式2)之PXRD圖案。 圖3. PF-07104091單水合物(形式3)之PXRD圖案。 圖4. PF-07104091 (形式4)之PXRD圖案。 圖5. PF-07104091 (形式5)之PXRD圖案。 圖6. PF-07104091單水合物(形式1)之FT-拉曼光譜。 圖7. PF-07104091 (形式2)之FT-拉曼光譜。 圖8. PF-07104091單水合物(形式3)之FT-拉曼光譜。 圖9. PF-07104091 (形式5)之FT-拉曼光譜。 圖10. PF-07104091單水合物(形式1)之碳CPMAS光譜(#指示旋轉邊帶)。 圖11. PF-07104091 (形式2)之碳CPMAS光譜(#指示旋轉邊帶)。 圖12. PF-07104091單水合物(形式3)之碳CPMAS光譜(#指示旋轉邊帶)。 圖13. PF-07104091 (形式5)之碳CPMAS光譜(#指示旋轉邊帶)。 圖14. PF-07104091 (形式4)在10℃/min升溫速率下之差示掃描熱量測定熱分析圖。 圖15. PF-07104091 (形式5)之熱解重量分析。 圖16. PF-07104091單水合物(形式3)之單晶結構。
Figure 110148386-A0101-11-0002-1

Claims (26)

  1. 一種(1 R,3 S)-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1 H-吡唑-5-基]環戊酯(PF-07104091)單水合物之結晶形式(形式3)，其粉末X射線繞射(PXRD)圖案包含2θ值為8.4、10.1及21.5 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。
  2. 如請求項1之結晶形式，其PXRD圖案進一步包含2θ值為16.9 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。
  3. 如請求項1或2之結晶形式，其PXRD圖案進一步包含2θ值為27.0 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。
  4. 如請求項1之結晶形式，其拉曼光譜(Raman spectrum)包含一個、兩個或三個選自由以下組成之群的波數(cm -1)值：1657、1595及1408 cm -1± 2 cm -1。
  5. 如請求項1之結晶形式，其 13C固態NMR頻譜包含一個、兩個或三個選自由以下組成之群的共振(ppm)值：25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm。
  6. 如請求項5之結晶形式，其 13C固態NMR頻譜進一步包含以下共振(ppm)值：151.9及152.5 ppm ± 0.2 ppm。
  7. 一種PF-07104091單水合物之結晶形式(形式3)，其 13C固態NMR頻譜包含以下共振(ppm)值：25.2、37.5及159.3 ppm ± 0.2 ppm。
  8. 如請求項7之結晶形式，其 13C固態NMR頻譜進一步包含一或兩個選自由以下組成之群的共振(ppm)值：151.9及152.5 ppm ± 0.2 ppm。
  9. 如請求項7或8之結晶形式，其PXRD圖案包含2θ值為8.4及10.1 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。
  10. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為實質上純的PF-07104091單水合物(形式3)。
  11. 一種PF-07104091之無水結晶形式(形式2)，其PXRD圖案包含2θ值為9.8、13.3及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。
  12. 如請求項11之結晶形式，其PXRD圖案進一步包含2θ值為4.2 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。
  13. 如請求項12之結晶形式，其PXRD圖案進一步包含2θ值為7.5 °2θ ± 0.2 °2θ的峰，如使用CuKα輻射所量測。
  14. 如請求項11之結晶形式，其拉曼光譜具有一個、兩個或三個選自由以下組成之群的波數(cm -1)值：1691、1582及996 cm -1± 2 cm -1。
  15. 如請求項11之結晶形式，其 13C固態NMR頻譜包含一個、兩個或三個選自由以下組成之群的共振(ppm)值：24.1、39.8及41.6 ppm ± 0.2 ppm。
  16. 如請求項15之結晶形式，其 13C固態NMR頻譜進一步包含以下共振(ppm)值：21.8及138.2 ppm ± 0.2 ppm。
  17. 如請求項11之結晶形式，其中該結晶形式為實質上純的PF-07104091 (形式2)。
  18. 一種PF-07104091之無水結晶形式(形式5)，其PXRD圖案包含2θ值選自由10.2、12.4、15.4、17.2、17.9、19.8、21.6、22.5、23.7及26.2 °2θ ± 0.2 °2θ組成之群的三個或更多個峰，如使用CuKα輻射所量測。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  20. 一種PF-07104091之非晶形式(形式4)，其PXRD圖案包含繞射角(2θ)為約5至約35 °2θ ± 0.2 °2θ的寬峰，如使用CuKα輻射所量測。
  21. 如請求項20之非晶形式，其PXRD圖案基本上與圖4相同。
  22. 如請求項20或21之非晶形式，其具有59.8 ± 5℃之玻璃轉移溫度(T g)。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項20至22中任一項之非晶形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  24. 一種如請求項1至18中任一項之結晶形式或如請求項20至22中任一項之非晶形式的用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
  25. 如請求項24之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、宮頸癌、子宮癌、胰臟癌、胃癌、大腸直腸癌、食道癌、頭頸癌、睪丸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、肉瘤及淋巴瘤。
  26. 如請求項24或25之用途，其中該藥劑與其他抗癌劑組合使用。
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