JP2017529356A - チロシンキナーゼ阻害剤及びその塩の結晶形態 - Google Patents
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Abstract
本開示は、多形形態Aを含む、4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウムの様々な多形形態及び非晶質形態、該多形の混合物、それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物におけるそれらの使用に関する。
Description
関連出願の相互参照
この出願は、PCT国際特許出願であり、2014年9月17日に出願された米国仮特許出願第62/051,698号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全内容はあらゆる目的のために本明細書にその全体が参照により援用される。
この出願は、PCT国際特許出願であり、2014年9月17日に出願された米国仮特許出願第62/051,698号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全内容はあらゆる目的のために本明細書にその全体が参照により援用される。
開示の分野
本発明は、4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウムの新規組成物及び多形、詳細には、多形形態A、多形の混合物、それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物におけるそれらの使用に関する。
本発明は、4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウムの新規組成物及び多形、詳細には、多形形態A、多形の混合物、それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物におけるそれらの使用に関する。
背景
Trkファミリータンパク質は、3つのファミリーメンバー、TrkA、TrkB、及びTrkCからなる受容体チロシンキナーゼである。それらは、プロトタイプメンバーが神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、及びニューロトロフィン3〜5(NT 3〜5)であるリガンドのニューロトロフィンファミリーに高親和性で結合し、それにより誘導されるシグナル伝達を媒介する。さらに、低親和性で全てのニューロトロフィン(NT)に結合し、ニューロトロフィンシグナル伝達を調節する酵素活性を欠く共受容体p75が同定されている。中枢神経系及び末梢神経系の発生過程のTrk及びそのリガンドの重要な役割は、マウスにおける遺伝子破壊研究によって確立されている。特に、TrkA−NGF相互作用は、疼痛シグナル伝達の仲介に関与するある特定の末梢ニューロン集団の生存の必要条件として示された。TrkAの発現の増加はまた、膵臓癌の場合の疼痛のレベルの増加と相関することが示されている(Zhu,et al,Journal of clinical oncology,17:2419−2428(1999))。NGF及びTrkAの発現の増加は、ヒト変形性関節症軟骨細胞においても観察された(Iannone et al. Rheumatology 41:1413−1418(2002))。
Trkファミリータンパク質は、3つのファミリーメンバー、TrkA、TrkB、及びTrkCからなる受容体チロシンキナーゼである。それらは、プロトタイプメンバーが神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、及びニューロトロフィン3〜5(NT 3〜5)であるリガンドのニューロトロフィンファミリーに高親和性で結合し、それにより誘導されるシグナル伝達を媒介する。さらに、低親和性で全てのニューロトロフィン(NT)に結合し、ニューロトロフィンシグナル伝達を調節する酵素活性を欠く共受容体p75が同定されている。中枢神経系及び末梢神経系の発生過程のTrk及びそのリガンドの重要な役割は、マウスにおける遺伝子破壊研究によって確立されている。特に、TrkA−NGF相互作用は、疼痛シグナル伝達の仲介に関与するある特定の末梢ニューロン集団の生存の必要条件として示された。TrkAの発現の増加はまた、膵臓癌の場合の疼痛のレベルの増加と相関することが示されている(Zhu,et al,Journal of clinical oncology,17:2419−2428(1999))。NGF及びTrkAの発現の増加は、ヒト変形性関節症軟骨細胞においても観察された(Iannone et al. Rheumatology 41:1413−1418(2002))。
TrkA(トロポミオシン受容体キナーゼA)は、細胞外、膜貫通、及び細胞質キナーゼドメインを含有する細胞表面受容体キナーゼである。ニューロトロフィンの結合は、受容体のオリゴマー化、キナーゼドメインにおけるチロシン残基のリン酸化、及びRas/MAPKカスケード、PI3K/AKT及びIP3依存性Ca2+放出を含む細胞間シグナル伝達経路の活性化を引き起こす。チロシンキナーゼ活性は、このクラスの受容体を介したシグナル伝達の絶対的要件であり、NGF受容体は、神経系以外の様々な細胞型でも見出されている。例えば、TrkAはヒト単球、Tリンパ球及びBリンパ球、及び肥満細胞にも見出されている。
当技術分野で公知の抗TrkA抗体または抗NGF抗体のいくつかの例がある。例えば、PCT公報番号、WO2006/131952、WO2005/061540、及びEP1181318は、炎症及び神経因性疼痛のインビボ動物モデルにおける有効な鎮痛剤としての抗TrkA抗体の使用を開示し、PCT出願第WO01/78698号、同第WO2004/058184号、及び同第WO2005/019266号は、疼痛を予防または治療するためのNGFアンタゴニストの使用を開示している。PCT出願第WO2004/096122号は、抗NGF抗体とオピオイド鎮痛薬との同時投与による疼痛の治療または予防方法を記載している。PCT出願第WO2006/137106号は、抗TrkA抗体とオピオイド鎮痛薬との同時投与による疼痛の治療または予防方法を開示している。さらに、前立腺癌転移によって引き起こされる骨の疼痛の著しいまたは有意に低下した減少は、抗NGF抗体の利用によって達成されている(Sevik,MA,et al,Pain 115:128−141(2005))。
TrkA(NTRK1)の機能喪失突然変異は、先天的無痛無汗症をもたらし[Nat Genet 1996;13:485−8]、抗NGF抗体タネズマブは骨関節炎の疼痛、及び糖尿病性神経障害性疼痛において臨床的有効性を実証している[N Engl J Med 2010:363:1521−31;Arthritis Rheum 2013:65:1795−803]。さらに、Trk阻害剤は、疼痛の前臨床モデルにおいて優れた有効性を示す[Mol Pain 2010:6:87−100]。Arrayは、疼痛モデルにおいて、アロステリックTrkA選択的阻害剤について同等の有効性を最近証明しており、これは後に考察されるように汎Trk阻害剤よりも安全である可能性がある[Array Website,2012,http://www.arraybiopharrna.conm/_documents/Pubbcation/PubAttachment587.pdf[2014年1月22日に最後にアクセス]。Trkの阻害がアルツハイマー病の治療において有益であり得るといういくつかの証拠がある。NGF及びTrkAレベルは、喘息患者(喘息)の気道において上昇し[J Asthma 2013;50:712−17;Respirology(2009)14,60−68;PLoS ONE 4(7):e6444. doi:10.1371/journal.pone.0006444]、炎症、反応亢進、及びリモデリングに寄与する可能性がある。NGF及びTrkAはまた、齧歯類におけるオボアルブミン誘発気道炎症を悪化させることが示されている[Exp Ther Med 2013:6:1251−8]。CT327は、アトピー性皮膚炎、乾癬、及びかゆみなどの病気における慢性掻痒症についてCreabilisによって臨床的に評価された局所TrkA阻害剤である[http://clinicaltrials.gov/show/NCT01808157]。TrkAの阻害はシャーガス病の治療において有益であり得る。シャーガス病の病原体であるトリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)は、Trkを利用してヒト宿主の様々な細胞型に侵入する[Infect Immun 2009;77:1368−75;Infect Immun 2011;79:4081−7]。
TrkAキナーゼ活性の選択的阻害はまた、耳疾患[Laryngoscope 2011 Oct;121(10):2199−213]、肝硬変及び肝細胞癌[World J Gastroenterol 2007 October 7;13(37):4986−4995]、炎症性肺疾患[Immunology and Microbiology>>“Inflammatory Diseases−A Modern Perspective”,book edited by Amit Nagal,ISBN 978−953−307−444−3,Published:December 16,2011,Chapter 5:Expression and Role of the TrkA Receptor in Pulmonary Inflammatory Diseases]、線維症[J Cell Commun Signal. Mar 2010;4(1):15−23.特許出願PCT/GB2004/004795]、翼状片[Int. J. Exp. Path. (2009),90,615−620]、肺疾患[Expert Rev Respir Med. 2010June;4(3):395−411.]、肺サルコイドーシス[Dagnell et al.[Respiratory Research 2010,11:156]、膀胱機能不全[Neurourology and Urodynamics 30:1227−1241(2011);BJU International 111,372−380;J Urol. 2013August;190(2):757−764;Neurourology and Urodynamics 33:39−45(2014)]、下部尿路機能不全[International Journal of Urology(2013)20,13−20]、パジェット病[J Cutan Pathol 2010:37:1150−1154]、糖尿病性腎症[Diabetes. Sep2012,Vol. 61 Issue 9,p2280−2288.;Regulatory Peptides 135(2006)30−38.]、過敏性腸症候群[Neurogastroenterol Motil(2013)25,e740−e754]、放射線防護[Radiother Oncol. 2012June;103(3):380−387.]の治療において有用性を有し得る。
さらに、疾患そのものや治療によって引き起こされる疼痛は、癌の人々に共通しているが、癌の全ての人が疼痛を経験するわけではない。癌患者の約30%〜50%が治療中に疼痛を経験し、進行癌患者の70%〜90%が疼痛を経験する[Lesage P.and Portenoy RK. Cancer Control;Journal of the Moffitt Cancer Center 1999;6(2):136−145]。癌性疼痛は複雑な、短期的に変化する症状であり、これは疼痛の混合機構の最終結果である。それは、複数の部位における炎症性、神経障害性、虚血性、及び圧迫メカニズムを含む[Pathophysiology of cancer pain and opioid tolerance. In:The British Pain Society’s Cancer Pain Management. The British Pain Society website,www.britishpainsociety.org. Published January 2010. Accessed January 29,2013]。それは、個々人の遺伝的性質、過去の病歴、気分、期待、及び文化によって変わる、主観的で多様な経験である。癌性疼痛症候群は、発症及び期間に基づいて急性及び慢性に分類される。急性疼痛症候群は、突然の明確な発症、識別可能な原因(例えば、手術)を有し、交感神経的出力(闘争または逃走反応)の支配下にあり、管理することによって改善が期待される。一方、慢性的な疼痛は、発症があまり明確ではなく、長期にわたり変動する経過を有し、主に急性傷害による中枢感作及び神経可塑性反応によって引き起こされる[Fornasari D.Pain mechanisms in patients with chronic pain. Clin Drug Investig 2012;32(suppl 1):45−52;Latremoliere A,Woolf CJ. Central sensitization:a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain 2009;10:895−926]。それは突出疼痛と呼ばれる「疼痛のフレア」によってしばしば特徴付けられる[Portenoy RK,Dhingra LK. Assessment of cancer pain. In:Drews RE,ed. UpToDate. Waltham,MA:UpToDate;2013]。
有効なTrk阻害剤の治療的意義は、疼痛治療をはるかに超える可能性がある。TrkA多型は統合失調症と関連していると同定されている[J Psychiatr Res. 2009 Oct;43(15):1195−9]。この受容体の破壊及びある種の悪性疾患におけるそのシグナル伝達経路もまた文書化されている。腫瘍学におけるTrk阻害剤の潜在的な有用性は以前に説明されている(概説については、Expert Opin Ther Pat. 2014Jul;24(7):731−44;Nat Rev Cancer,2004:4:361−70;Clin Cancer Res,2009;15:5962−7を参照)。TrkA及び/またはTrk(B/C)は、前立腺[Expert Opin Investig Drugs,2007;16:303−9;Prostate,2000:45:140−8]、乳房[Cytokine Growth Factor Rev,2012;23;357−65]、肝細胞癌(肝癌)及び肝硬変[World J Gastroenterol. 2007Oct 7;13(37):4986−95;Gastroenterology. 2002Jun;122(7):1978−86;Biochem Biophys Res Commun. 2011Mar 4;406(l):89−95.;Digestive Diseases and Sciences,Vol.55,No.10,(October 2010),pp. 2744−55,ISSN 0163−2116]、肝臓内胆管癌[World J Gastroenterol 2014 April 14;20(14):4076−4084]、肝線維症[Expert Rev Mol Med.;11:e7. doi.10.1017/S1462399409000994]、卵巣癌[Gynecol Oncol. 2007Jan;104(1):168−75]、膵臓癌[Clin Cancer Res.,2005;11:440−9]、口腔癌[Dermatol Surg 2004;30:1009−1016]、及び口腔癌疼痛[J Dent Res 91(5):447−453,2012]、皮膚癌[Am J Clin Pathol 2004;122:412−420]、子宮頸癌[African Journal of Biotechnology Vol. 10(38),pp. 7503−7509,25 July,2011]、骨癌[J Vet Intern Med 2008;22:1181−1188]の生存及び転移に関与している。先天性中胚葉性腎腫、乳児線維肉腫[Am J Pathol,1998;153:1451−8]、及び分泌乳癌[Cancer Cell,2002;347−8]などの他の稀な癌がTel−TrkC遺伝子再編成を伴う。TrkAの体細胞再編成は、甲状腺乳頭腫瘍の小さいが一貫したサブセットで検出されている[Cancer Lett 2006:232:90−8:Mol Cell Endocrinol 2010;321:44−9;Genomics. 1995Jul 1;28(1):15−24;Int J Cancer. 1999Mar 15;80(6):842−7]。
近年、この分野における刺激的な新しい手段が、肺癌患者の小さなサブセット[Nat Med 2013;19:1469−72]、及び結腸直腸癌(TPM3−TrkA融合突然変異として)[Mol Oncol.2014 Jun 12.pii:S1574−7891(14)00125−2]における、発癌性TrkA(NTRK1)再編成の発見によって開発された。以前に同定された遺伝子変化のない91人の肺癌患者のうち3人からの腫瘍試料は、TrkA遺伝子(NTRK1)融合の証拠を示した。これらの遺伝子融合突然変異は、細胞内発癌性タンパク質であり、構成的に活性化された細胞内TrkAキナーゼ活性及び形質転換線維芽細胞を有する。TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)、またはTrkC(NTRK3)融合体も、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、及び分泌性乳癌において同定されている[Greco A,et al., Mol Cell Endocrinol 2009;Alberti L,et al. J Cell Physiol 2003;Martin−Zanca D et al. Nature 1986;Wiesner T,et al. Nat Commun 2013;Vaishnavi A,et al,Nat Med 2013]。この遺伝子再編成または融合突然変異の同定は、クリゾチニブの迅速な登録と承認を可能にする、Pfizer社が効果的に利用しているのと同様に、患者層別アプローチを可能にし得る[Drugs 2013;73:2031−51]。
事実、TrkA陽性の転移性結腸直腸癌患者は、最近、汎Trk阻害剤であるRXDX−101で臨床的に治療され、部分反応を達成した[Ignyta,Inc. News Release. May 31,2014. Website:http://finance.yahoo.com/news/ignyta−announces−interim−data−rxdx−190000889.html]。公的なヒト癌ゲノムデータベースの本発明者ら自身による検索では、多くのタイプのヒト癌が、TrkA融合体または融合突然変異を有すること(例えば、乳癌(例えば、5人の患者由来のCAL−51、CAMA−1及び他の3つのヒト乳癌細胞)、子宮内膜癌(例えば、8人の患者からのRK95−2及び他の7個のヒト癌細胞)、血液癌(例えば、4人の患者からのCML−T1及び他の3つの癌細胞)、肝臓癌(3人の患者からのSNU−878及び他の2つの癌細胞)、結腸直腸癌(例えば、11人の患者からのSNU−C4及び他の10の癌細胞)、膵臓癌(例えば、2人の患者のpanc02.13及びpanc03.27)、及び皮膚癌(例えば、5人の患者からのLOX IMVI及び他の4つの癌細胞))、本発明に開示されるもののようなTrkA選択的阻害剤または本発明の化合物は、それらの構成的に活性化された細胞内発癌性タンパク質、すなわちTrkA融合突然変異における細胞内TrkAキナーゼ活性を正確に不活性化し、したがって上に列挙したタイプのヒト癌のための有効なヒト癌治療法として利用することができることが判明した。
Trkのチロシンキナーゼ活性は、細胞増殖機構の無秩序な活性化を促進すると考えられている。TrkA、TrkB、またはTrkCキナーゼの阻害剤は、個々にまたは組み合わせて、脳、黒色腫、多発性骨髄腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓、卵巣、婦人科系、甲状腺の癌、及びある種の血液悪性腫瘍などの最も一般的な癌のうちの一部に対して実用性を有すると考えられる。Flt−3及びTrkAを含む、いくつかのチロシンキナーゼのインドロカルバゾール阻害剤である、レスタウルチニブ(CEP−701、Cephalon)、及び汎Trk阻害剤であるCEP−751は、急性骨髄性白血病(AML)、膵臓癌、及び多発性骨髄腫(MM)、及び/または前立腺癌の治療のための第II相臨床試験に進んでいる。
特に、NGF及びTrkA受容体キナーゼの異常な発現が、ヒト前立腺癌及び膵管腺癌の発生及び進行、ならびに急性骨髄性白血病(AML)、甲状腺癌、及び乳癌におけるTrkの染色体再編成の活性化、ならびに結腸腫瘍において構成的に活性化すると予測される受容体の点突然変異に関与していることが報告されている。これらの活性化機構に加えて、Trk受容体及びリガンドの上昇もまた、多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣癌及び膵臓癌を含む様々な腫瘍型において報告されている。ニューロトロフィン及びそれらの対応するTrk受容体サブタイプは、腫瘍浸潤性及び走化性の増強、アポトーシスの活性化、クローン増殖の刺激、及び細胞形態の変化を含む、悪性細胞に対して多様な多面的応答を発揮することが示されている。これらの影響は、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、結腸癌、悪性黒色腫、肺癌、神経膠芽細胞腫、膵臓カルチノイド、ならびにウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、及び髄芽腫を含む、広範囲の小児腫瘍及び神経外胚葉由来腫瘍において観察されている。ニューロトロフィン及びそれらの受容体サブタイプは、癌細胞及び周囲の実質組織及び間質組織を含む自己分泌または傍分泌機構を介してこれらの癌に関与している。全体的に、複数の腫瘍型におけるTrkシグナル伝達の発癌特性は、異なる悪性腫瘍において、Trk受容体シグナル伝達の調節を潜在的に魅力的な治療介入点にする。
しかしながら、抗体を除いて、TrkA阻害剤はほとんど知られておらず、TrkAキナーゼの選択性が高いものは(もしあったとしても)ごくわずかである(スタウロスポリン由来TrkA阻害剤、CEP−751及びCEP−701を含む)。当技術分野では、合成有機分子または化合物が、特に疼痛の治療または予防のため、直接的サブタイプ選択的TrkAまたはNGF阻害剤またはアンタゴニストのいずれかとして使用されていたことはほとんど知られていない。それは、TrkA受容体と複合体を形成しているNGFの結晶構造が決定されているが(Nature 401:184−188(1996)及び254:411(1991))、強力で特にサブタイプ選択的な抗TrkAまたは抗NGF小有機化合物を同定することが困難であるという事実に主に起因し得る。
TrkAの阻害に関連する治療有望性、及び強力で選択的な阻害剤の相対的な欠如に起因して、強力で特定のアイソフォーム選択的なTrkA阻害剤、特にTrkA活性に関連する疾患または障害の、考え得る治療または予防のための経口活性合成小分子を発見することが非常に必要である。
遊離酸化合物4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸(「化合物701」)、及びその薬学的組成物は、米国特許出願第20110301133A1号(対応するPCT特許出願、WO2009/067197、これは参照により本明細書に援用される)に公知であり、以下の化学構造を有する。
化合物701、及びその生理学的に許容される塩は、価値ある薬理学的特性を有する。化合物701は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、特に、強力なNGF受容体TrkA阻害剤で、その薬理学的性質により、例えば、急性及び慢性疼痛、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、皮膚病、炎症、炎症関連疾患、または髄鞘形成不全若しくは脱髄に関連する疾患、障害、若しくは傷害の治療及び/または予防のために使用され得る。WO2009/067197には、他の考え得る治療用途が見出されることができ、その内容は本明細書に参照される。
遊離酸化合物701の限られた溶解度に起因して、例えばラットにおいてインビボ系で実用的な経口生物学的利用能を達成することは非常に困難である。塩生成は、当該技術分野の数ある問題の中でも特に、親油性、水溶性、及び/または経口生物学的利用能を改善するために、当技術分野で広く使用されている。しかしながら、化合物701は双性イオン分子であり、化合物701と塩または共結晶を形成することができる膨大な量の対イオン及び/または分子が存在し、それらは(i)アニオン性対イオン、例えば、酢酸、安息香酸、炭酸水素、亜硫酸水素塩、ノレート、臭化物、炭酸、塩化物、クエン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、塩酸塩、リンゴ酸、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸、コハク酸、及び酒石酸;(ii)カチオン性対イオン、例えば、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、イミダゾール、ジエチルアンモニウム、エチレンジアミン、ベタイン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス、及びストニウム;または(iii)双性イオン分子、例えば、グリシン、ビシン、トリシン、スルファミン酸、リゼルギン酸、サイロシビンのいずれかであり得るので、実際上膨大な数の考え得る塩形態を選択して試験することは問題であり、大きな課題である。さらに、各塩または共結晶形態は、例えば溶解度、安定性、及び経口生物学的利用能に関して、様々な程度の物理化学的特性を有する様々な多形を形成することができるので、実際上問題であり、大きな課題である。
薬剤開発において重要な別の態様は、活性物質が、医薬製剤の薬学的品質のための最も安定した考え得る結晶形態を有するべきであるということである。これが当てはまらない場合、活性物質の形態は、調整物の製造の条件下である特定の状況において変化し得る。このような変化は、製造方法の再現性に影響を及ぼし、したがって、薬学的製剤に課せられた高品質要求を満たさない最終製剤につながる可能性がある。この点で、薬学的組成物の物理的及び化学的安定性を改善することができる薬学的組成物の固体状態に対する任意の変化は、同じ薬物のより安定性の低い形態よりも顕著な利点を与えることを一般に銘記すべきである。
本発明は、とりわけ、TrkAタンパク質キナーゼの活性または発現の調節に直接的または間接的に関連する疾患の、治療及び/または予防のための医薬の調製のための、NGF受容体TrkA阻害剤及び/またはアンタゴニストとして、小分子化合物及びそれらの塩または溶媒和物を種々の結晶形態及び非晶質形態で提供し、この疾患には、疼痛(すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、及び全身性疼痛障害含む疼痛の軽減を必要とする対象において、疼痛を軽減すること)、ある特定の癌(例えば、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺(小細胞及び非小細胞)癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳癌またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌)、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚病、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能不全または下部尿路機能不全、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症、または、髄鞘形成不全または脱髄に関連する疾患、障害、若しくは傷害、または、TRKAタンパク質キナーゼの異常な活性に関連する疾患若しくは障害が含まれる。
一態様では、本発明は、とりわけ、TrkAタンパク質キナーゼの活性または発現の調節、または、例えば、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺(小細胞及び非小細胞)癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳癌またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌の、現在または将来の診断ツールによって臨床的に診断され得るTrkA陽性突然変異、融合または融合突然変異、または遺伝的に異常なTrkAキナーゼ活性を有する癌のタイプを有するある特定の患者集団における活性に直接的または間接的に関連する疾患の、治療及び/または予防のための医薬の調製のための、NGF受容体TrkA阻害剤及び/またはアンタゴニストとして、小分子化合物及びそれらの塩または溶媒和物を種々の結晶形態及び非晶質形態で提供する。
一態様では、本発明は、以下の構造の化合物を様々な結晶形態及び非晶質形態で提供する:
4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウム。
4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウム。
一実施形態では、化合物Iの結晶多形は、結晶多形形態Aである。別の実施形態では、前記結晶多形が、約10.0±0.3、20.1±0.3、及び23.6±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、前記結晶多形が、約14.5±0.3及び18.1±0.3、及び約9.7±0.3及び21.2±0.3の1つ以上の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態では、前記結晶多形が、約7.160、8.757、9.820、10.161、12.459、14.641、15.219、17.680、18.240、19.104、20.220、21.381、22.579、23.721、24.898、25.761、25.522、27.161、28.321、28.321、29.481、30.921、及び34.281の2θ角度でのピーク位置の少なくとも3つ、少なくとも5つ、少なくとも7つ、少なくとも10、または全てを有するX線粉末回折パターンを示す。
さらなる実施形態では、請求項1の化合物Iの結晶多形は、結晶多形形態Bである。さらに別の実施形態では、前記結晶多形が、約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、及び23.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で3つ以上、または5つ以上、または7つ以上、または全てのピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す。さらに別の実施形態では、前記結晶多形が、約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、23.1±0.3、25.0±0.3、25.6±0.3、28.4±0.3、29.4±0.3、30.2±0.3、及び31.6±0.3からなる群から選択される2θ角度で3つ以上、または5つ以上、または7つ以上、または10以上、または全てのピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す。
さらなる実施形態では、請求項1の化合物Iの結晶多形は、結晶多形形態Cである。別の実施形態では、前記結晶多形が、約9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、及び29.1±0.3からなる群から選択される2θ角度でのピーク位置の少なくとも3つ、少なくとも5つ、少なくとも7つ、または全てを有するX線粉末回折パターンを示す。さらなる別の実施形態では、前記結晶多形が、約9.0±0.3、9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、15.9±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、19.6±0.3、20.2±0.3、21.3±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、24.7±0.3、28.3±0.3、28.9±0.3、29.1±0.3、及び30.1±0.3の2θ角度でのピーク位置の少なくとも3つ、少なくとも5つ、少なくとも7つ、少なくとも10、または全てを有するX線粉末回折パターンを示す。
いくつかの実施形態では、化合物Iの結晶多形は、多形形態Dである。いくつかの他の実施形態では、前記結晶多形が、約5.6±0.3、26.0±0.3、及び26.7±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す。いくつかのさらなる実施形態では、前記結晶多形が、約8.5±0.3、及び19.3±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す。いくつかのさらなる実施形態では、前記結晶多形が、約5.58、7.43、8.45、9.21、11.23、11.98、14.86、17.025、18.91、22.80、26.03、及び26.72の2θ角度でのピーク位置の少なくとも3つ、少なくとも5つ、少なくとも7つ、少なくとも10、または全てを有するX線粉末回折パターンを示す。
特定の実施形態では、化合物Iの結晶多形は、多形形態Eである。他の実施形態では、前記結晶多形が、約5.6±0.3、14.4±0.3、及び23.5±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態では、前記結晶多形が、約18.9±0.3、及び21.0±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す。さらに別の実施形態では、前記結晶多形が、約5.570、6.846、8.552、9.505、11.786、14.374、17.060、17.431、18.006、18.893、19.971、21.015、22.347、22.840、23.528、25.496、26.393、28.264、29.563、30.710、32.263、及び34.045からなる群から選択される2θ角度で3つ以上、5つ以上、7つ以上、10以上、または全てのピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す。
なおさらなる実施形態において、化合物Iは非晶質形態である。
さらなる実施形態は、前述の実施形態のいずれかと、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせを含む。他の実施形態は、前述の結晶形態、非晶質形態、または組み合わせのいずれかを含む、剤形、例えば固体または半固体剤形を含む。さらに他の実施形態では、前述の結晶形態、非結晶形態、または組み合わせのいずれかを含む剤形は、錠剤、硬カプセル、軟カプセル、粉末、坐薬、及びゲルのうちの1つ以上、または注射可能な形態、経皮パッチ、噴霧可能な形態、及び埋め込み型デポーのうちの1つ以上を含む。
他の実施形態は、NGF受容体TrkAを阻害するか、または阻害するための剤形を作製する際の前述の実施形態のいずれかの使用である。さらに他の実施形態は、治療有効量の上記の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的なそれらの誘導体を含む、疼痛(すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、及び全身性疼痛障害を含む疼痛の軽減を必要とする対象において、疼痛を軽減すること)、癌(例えば、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺(小細胞及び非小細胞)癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳腫瘍またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌)、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚病、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能不全または下部尿路機能不全、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症、または、髄鞘形成不全若しくは脱髄に関する疾患、障害、若しくは傷害、または、TrkAタンパク質キナーゼの異常な活性またはTrkA(NTRK1)タンパク質の融合若しくは突然変異と関連した疾患若しくは障害からなる群から選択される、障害、疾患、または状態を治療するための、剤形を作製する際の前述の実施形態のいずれかの使用である。
驚くべきことに、化合物Iの経口生物学的利用能は、ラットにおいて約90〜100%に劇的に増加し、遊離酸化合物701のラットにおける約20%未満の経口生物学的利用能と比較して有意な改善を示す。
別の態様では、本発明は、上記の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルを含む薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、医学的治療及び予防における化合物Iの使用方法を提供する。
別の態様では、本発明は(a)治療有効量の上記の化合物、またはその塩、溶媒和物、またはエステル、プロドラッグ、または生理学的に機能的なそれらの誘導体と、(b1)Trkアンタゴニストとは異なる機構によって作用する、オピオイド鎮痛剤若しくは少なくとも1つの鎮痛剤か、(b2)既存の若しくは承認された抗癌剤若しくは化学療法剤または少なくとも1つの既存の若しくは承認された抗癌剤のいずれかとの組み合わせを含む、疼痛(すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、及び全身性疼痛障害を含む疼痛の軽減を必要とする対象において、疼痛を軽減すること)、癌(例えば、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺(小細胞及び非小細胞)癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳腫瘍またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌)、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚病、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能不全または下部尿路機能不全、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症、または、髄鞘形成不全若しくは脱髄に関する疾患、障害、若しくは傷害、または、TrkAタンパク質キナーゼの異常な活性またはTrkA(NTRK1)タンパク質の融合若しくは突然変異と関連した疾患若しくは障害の、医学的治療及び予防における化合物Iの使用方法を提供する。
別の態様では、本発明は、上記の化合物Iを調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、異常なTrkA活性、またはTrkAタンパク質若しくはNTRK1遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Iを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、経口単位剤形(粉末、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル剤、粉末剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、徐放性製剤、エアロゾル剤、スプレー剤、及びカプレット剤を含む)、吸入単位剤形(噴霧、エアロゾル、吸入器、ネブライザー、喫煙及び気化器を含む)、非経口単位剤形(皮内、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内、硬膜外、心臓内、眼内、関節内、皮下及び髄腔内注射単位剤形を含む)、局所単位剤形(クリーム、ゲル、リニメントまたはバーム、ローションまたは軟膏、点耳剤、点眼剤、皮膚パッチ、及び膣リングを含む)、鼻腔内単位剤形、坐剤単位剤形(膣、圧注、ペッサリー、直腸を含む)、硬膜外単位剤形、舌下剤形(ロゼンジ剤、及びトローチを含む)、及び大脳内単位剤形からなる群から選択される単位剤形で製剤化される。
別の態様では、本発明は、異常なTrkA活性、またはTrkAタンパク質若しくはNTRK1遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Iを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、体重1kg当たり化合物約0.02mg〜体重1kg当たり化合物約60mgを含む経口単位剤形で製剤化される。
別の態様では、本発明は、異常なTrkA活性、またはTrkAタンパク質若しくはNTRK1遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Iを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、体重1kg当たり化合物約0.002mg〜体重1kg当たり化合物約60mgを含む静脈内単位剤形で製剤化される。
別の態様では、本発明は、異常なTrkA活性、またはTrkAタンパク質若しくはNTRK1遺伝子の融合若しくは突然変異に関連する疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Iを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、体重1kg当たり化合物約0.002mg〜体重1kg当たり化合物約6mgを含む鼻腔内単位剤形で製剤化される。
別の態様では、本発明は、異常なTrkA活性、またはTrkAタンパク質若しくはNTRK1遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Iを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、体重1kg当たり化合物約0.001mg〜体重1kg当たり化合物約50mgを含む坐剤単位剤形で製剤化され、約0.5重量%〜約10重量%の範囲の活性成分を含む。
別の態様では、本発明は、異常なTrkA活性、またはTrkAタンパク質若しくはNTRK1遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Iを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、非経口単位剤形(皮内、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内、硬膜外、心臓内、眼内、関節内、皮下及び髄腔内注射単位剤形を含む)、局所単位剤形(クリーム、ゲル、リニメントまたはバーム、ローションまたは軟膏、点耳剤、点眼剤、皮膚パッチ、及び膣リングを含む)、鼻腔内単位剤形、坐剤単位剤形(膣、圧注、ペッサリー、直腸を含む)、硬膜外単位剤形、舌下剤形(ロゼンジ、及びトローチを含む)、及び大脳内単位剤形、皮内単位剤形、筋肉内単位剤形、腹腔内単位剤形、皮下単位剤形、硬膜外単位剤形、舌下単位剤形、及び大脳内単位剤形からなる群から選択される単位剤形で製剤化され、前記単位剤形は、体重1kg当たり化合物約0.001mg〜体重1kg当たり化合物約60mgを含む。
別の態様では、本発明は、化合物Iの最も安定な多形形態及び調製方法を提供する。
「a」、「an」、及び「the」などの単数の前置詞は、便宜上しばしば使用されるが、明示的または文脈的に別段の指示がない限り、単数形の全ての場合は複数を包含することを意図することを理解されたい。さらに、本開示で言及される学術論文、書籍、特許、技術文書などを含む全ての参考文献は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用されることを理解されたい。
さらに、全ての数値データ点は、本開示で詳述するように、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。
定義
本明細書で使用される「生理学的に機能的な誘導体(複数可)」という用語は、本発明の化合物の任意の生理学的に許容される誘導体を指し、哺乳動物、例えばヒトへの投与の際に直接的または間接的に化合物Iまたはその活性代謝物に変換されるエステルまたはプロドラッグを意味する。生理学的に機能的な誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。プロドラッグの例は、H.Okada et al.,Chem.Pharm.Bull.1994,42,57−61に記載されている。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグそれ自体が活性であるかどうかは問わない。
本明細書で使用される「生理学的に機能的な誘導体(複数可)」という用語は、本発明の化合物の任意の生理学的に許容される誘導体を指し、哺乳動物、例えばヒトへの投与の際に直接的または間接的に化合物Iまたはその活性代謝物に変換されるエステルまたはプロドラッグを意味する。生理学的に機能的な誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。プロドラッグの例は、H.Okada et al.,Chem.Pharm.Bull.1994,42,57−61に記載されている。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグそれ自体が活性であるかどうかは問わない。
本発明の化合物はまた、1つ以上の原子が自然界で通常見出される原子量と異なる原子質量を有する同位体標識化合物を含む。化合物に組み込むことができる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、などが含まれるが、これらに限定されない。化合物は非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態及びN−オキシドとして存在し得る。一般に、塩、水和物、溶媒和物、及びN−オキシド形態は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途について同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
「患者」または「対象」には、限定されないが、例えば哺乳動物などの動物が含まれる。好ましくは、患者はヒトである。
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害を患うリスクを低減することを指す(すなわち、疾患に曝露され得るかまたは疾患の素因がある可能性があるが、疾患の症状をまだ経験または呈さない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも1つが発症しないようにする)。
「溶媒和物」は、溶媒和によって形成される化合物(溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせ、すなわち本発明の化合物)、または1つ以上の溶媒分子を有する溶質イオンまたは分子からなる凝集物(本発明の化合物)を意味する。
「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく、合理的な利益/リスク比に見合い、健全な医学的判断の範囲内で意図された使用に対して効果的である、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適していることを意味する。
「プロドラッグまたはソフトドラッグ」とは、前駆体自体が薬学的に活性であってもなくてもよいが、投与の際には代謝的にまたはその他の方法で薬学的に活性な化合物または目的の薬物に変換される、薬学的に活性な化合物の前駆体をいう。例えば、プロドラッグまたはソフトドラッグは、薬学的に活性な化合物のエステルまたはエーテル形態である。いくつかのプロドラッグが調製され、様々な医薬のために開示されている。例えば、Bundgaard,H.and Moss,J.,J.Pharm.Sci.78:122−126(1989)を参照。したがって、当業者は、有機合成の一般的に使用される技術を用いて、これらの前駆体、プロドラッグまたはソフトドラッグを調製する方法を知っている。
任意の疾患または障害の「treating(治療する)」、「treat(治療する)」または「治療」は、いくつかの実施形態では、疾患または障害を改善または予防することを指す(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも1つの発生を阻止、防止、保持または低減すること)。他の実施形態では、「treating(治療する)」、「treat(治療する)」、または「治療」とは、患者が認識できない少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに他の実施形態において、「treating(治療する)」、「treat(治療する)」、または「治療」は、疾患または障害を、身体的に(例えば、識別可能な症状を安定化させる)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定化)またはその両方で阻止すること、またはその進行を停止または防止することを指す。さらに他の実施形態において、「treating(治療する)」、「treat(治療する)」、または「治療」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
「治療有効量」は、疾患を治療するために患者に投与されたときに、その疾患についてそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度ならびに治療される患者の年齢、体重などに依存して変化するであろう。
「ビヒクル」は、化合物が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を意味する。
ここで、本発明の好ましい実施形態を詳細に参照する。本発明を好ましい実施形態に関連して説明するが、本発明をそれらの好ましい実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それどころか、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神及び範囲内に含まれ得る代替物、改変物、及び均等物を包含することが意図される。
「有効量」及び「に十分な量」という語句は、意図された生物学的活性を生じる生物活性物質の量を指す。
Trk(すなわち、TrkA)アンタゴニスト及び他の薬剤の投与に関して使用される場合、用語「同時投与」または「同時投与する」は、対象に対する生理学的作用の少なくともいくらかの時間的重複が存在するように、アンタゴニスト及び他の薬剤(複数可)が、協調的な様式で投与されることを示す。したがって、TrkAアンタゴニストは、別の薬剤と同時に及び/または連続して投与することができる。逐次投与では、第2の投与薬剤が対象において投与されるか、または対象において活性になる時に、第1の投与薬剤が生物に何らかの生理学的効果を及ぼしている限り、第2の薬剤の投与前にいくらかの実質的な遅延(例えば、数分またはさらには数時間または数日)が存在してもよい。
本明細書で使用される「疼痛を軽減する」という用語は、対象が、介入がなければ知覚していた疼痛のレベルに対して、対象が知覚する疼痛のレベルを低下させることを指す。対象がヒトである場合、対象が知覚する疼痛のレベルは、疼痛を説明するか、他の痛い経験と比較するように尋ねることによって評価することができる。あるいは、疼痛レベルは、末梢神経系またはCNSにおける疼痛関連因子の放出または疼痛変換神経の活性のような疼痛に対する対象の身体的応答を測定することによって決定することができる。ヒトが痛みがないことを報告するのに必要な、または対象が痛みの症状を呈するのを止めるのに必要な、十分に特徴付けられた鎮痛薬の量を測定することによって、疼痛レベルを決定することもできる。疼痛の軽減は、対象が所定の刺激を痛みとして経験する閾値の上昇としても測定することができる。ある特定の実施形態では、侵害性刺激に対する高い感受性である「痛覚過敏」を減少させることによって疼痛の軽減が達成され、このような阻害は、「侵害性」刺激に対する対象の通常の感受性である「痛覚」を損なうことなく生じ得る。
疼痛軽減に関して使用される場合、「それを必要とする対象」は、近い将来に疼痛を経験すると予想される動物またはヒト、好ましくはヒトを指す。そのような動物またはヒトは、現在の疼痛を引き起こしており、疼痛を引き起こし続ける可能性のある進行中の状態を有し得る。あるいは、動物またはヒトは、通常は疼痛を伴う結果を有する処置または事象に耐えきたか、耐えているか、または耐えるであろう。糖尿病性神経因性痛覚過敏及び膠原血管疾患のような慢性の疼痛を伴う状態が第1のタイプの例である;歯科処置、特に炎症または神経損傷を伴うもの、及び毒素曝露(化学療法剤への曝露を含む)は後者のタイプの例である。
「炎症性疼痛」は、炎症から生じる疼痛を指す。炎症性疼痛は、しばしば機械的刺激(機械的痛覚過敏または圧痛)に対する感受性の増加として現れる。例えば、炎症性疼痛は、火傷、日焼け、関節炎、変形性関節症、大腸炎、心筋炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、及び膠原血管疾患からなる群から選択される状態によるものである。
「神経因性疼痛」は、神経損傷をもたらす状態または事象から生じる疼痛を指す。「神経障害」は、神経に損傷をもたらす疾患プロセスを指す。「痛覚異常」は、神経損傷後の慢性疼痛の状態を示す。「異痛症」は、穏やかな接触のような、通常は痛みを伴わない刺激に応答して痛みを経験する状態を指す。例えば、神経因性疼痛は、灼熱症、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、膠原血管疾患、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複雑な局所疼痛症候群I型/反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリー症候群、小線維神経障害、癌、癌化学療法、慢性アルコール依存症、脳卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染、抗ウイルス療法、エイズ、エイズ治療からなる群から選択される状態によるものである。神経因性疼痛は、外傷、手術、切断、毒素、及び化学療法からなる群から選択される薬剤によるものである。
本明細書中で使用される場合、「全身性疼痛障害」という用語は、発症機序が現在知られておらず、びまん性疼痛または全身性疼痛を特徴とし、疼痛の直接的な原因として炎症または神経障害の診断が除外される、特発性疼痛症候群(例えば、線維筋痛症、過敏性腸症候群、及び顎関節症)の群を指す。
「鎮痛剤」は、痛みの軽減を引き起こす分子または分子の組み合わせを指す。
「急性」疼痛と「慢性」疼痛との間の差異の1つは、タイミングである。急性疼痛は、そのような疼痛を引き起こす事象(炎症または神経傷害など)の発生後、すぐに(例えば、一般に約48時間以内、より典型的には約24時間以内、最も典型的には約12時間以内に)経験する。対照的に、慢性疼痛の経験とそのような疼痛を引き起こす事象の発生との間にはかなりの時間差がある。そのような時間差は、一般に、そのような事象の少なくとも約48時間後、より典型的にはそのような事象の少なくとも約96時間後、そして最も典型的には、そのような事象の少なくとも約1週間後である。慢性疼痛の例は、筋骨格疼痛(背疼痛、腰疼痛、変形性関節症疼痛)、慢性頭痛、片頭痛、頸部疼痛、股関節疼痛、肩疼痛、神経因性疼痛、間質性膀胱炎疼痛、慢性炎症性疼痛、前立腺炎疼痛、癌疼痛、子宮内膜症疼痛、ヘルペス後神経疼痛、糖尿病性末梢神経障害、内臓疼痛、腹痛、中枢性疼痛、全身性疼痛障害、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、及び特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬学的組成物に関するこのような用語は、活性成分(複数可)、及び担体を構成する不活性成分(複数可)を含む生成物、ならびに、任意の2つ以上の成分の、組み合わせ、複合体化、若しくは凝集から、または成分の1つ以上の成分の解離から、または1つ以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接若しくは間接的に生じる任意の生成物を、包含することを意図している。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、その受容者にとって有害ではないことを意味する。
用語「癌」は、典型的には無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指す、または描写する。癌の例としては、例えば、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、癌腫、及び肉腫が挙げられる。このような癌のより具体的な例には、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(Ph+ALL)、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、消化管癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、肝細胞癌、悪性肝腫、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、多形性グリア芽細胞腫、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、胃癌、胚細胞腫瘍、小児肉腫、鼻腔内ナチュラルキラー、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)、及び慢性リンパ球性白血病(CML)が含まれる。
本発明は、特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物学的系に限定されず、当然のことながら変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用する用語は、特定の態様のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「a」、「an」、及び「the」は、その内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、2つ以上の化合物または分子などの組み合わせを含む。
本発明の一態様では、化合物は以下の構造を有する:
4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウム。
4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウム。
本発明は、化合物Iの非晶質形態ならびに化合物Iの種々の多形形態を含む。多形は、同じ化学式を維持しながら、異なる結晶形態に結晶化する化合物の能力として特徴付けることができる。所与の薬物物質の結晶多形は、同じ方法で互いに結合した同じ原子を含有する点で、その薬物物質の任意の他の結晶多形と化学的に同一であるが、その結晶形態が異なり、1つ以上の物理的特性、例えば安定性、溶解度、融点、嵩密度、流動特性、バイオアベイラビリティなどに影響を及ぼし得る。
一実施形態では、結晶形態は、粉末X線回折パターンによって決定された格子面間隔によって特徴付けられる。XRDのスペクトルは、典型的には、ピークの強度対ピークの位置(すなわち回折角2θ(2シータ)度)をプロットする図によって表される。強度は、しばしば、以下の略語を用いて括弧内に記載される:非常に強い=vst、強い=st、中程度=m、弱い=w:非常に弱い=vw。一実施形態では、約81%〜100%の強度は非常に強い;約61%〜80%の強度は強い;約41%〜60%の強度は中程度;約21%〜40%の強度は弱い;約1%〜20%の強度は非常に弱い。所与のXRDの特徴的なピークは、この結晶構造を他のものと都合よく区別するために、ピーク位置及びそれらの相対強度に従って選択することができる。
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態についてのXRDピーク位置及び/または強度の測定値が、誤差の範囲内で変化することを認識する。角度2θの値により、適切な誤差マージンが得られる。通常、誤差マージンは「±」で表される。例えば、2θの約「9.7±0.3」度は、約9.7+0.3、すなわち約10.0から約9.7−0.3、すなわち約9.4の範囲を意味する。試料調製技術、器具に適用される較正技術、人間の操作上の変化等に依存して、当業者は、XRDのマージンの適切な誤差は±0.5;±0.4;±0.3;±0.2;±0.1;±0.05;またはそれ以下であり得ることを認識する。
本明細書で使用される「実質的に同様の」という用語は、ピーク位置及びその強度の両方において参照スペクトルに大いに類似している分析スペクトル、例えば、XRDパターン、1H−NMRスペクトル、FT−IRスペクトル、ラマンスペクトル、TGAサーモグラム等を意味する。
中間体5の調製。DMAc中で4−アミノ安息香酸及び水酸化リチウムを混合し、次いで混合物に3,5−ジブロモ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−6−オンを添加し、温度を約45℃〜55℃に上昇させる。反応混合物を18〜20時間撹拌する。反応混合物にMTBEを徐々に添加し、次いで0〜10℃に冷却する。固体を濾過し、室温で乾燥させ、4−((3−ブロモ−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸(中間体5)を得る。
中間体6の調製。DMSO中で4−((3−ブロモ−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸を溶解し、次いで溶液にトリエチルアミン及び1−シクロヘキシルピペラジン(2a)を添加する。温度を60〜70℃に上げる。2〜3時間後、MTBE及びMeOH溶液を徐々に添加し、室温に冷却する。湿った濾塊をMTBE及びMeOHで単離し、洗浄した後、濾過して、4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸(中間体6)を固体として得た。
化合物Iの調製。中間体6,4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸を、メタノール溶液中の水酸化ナトリウムに溶解する。温度を約40℃に上げ、2〜3時間維持する。次いで、温度を低下させ、固体を濾過して化合物I、すなわち4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウムを得る。化合物をメタノール溶液中の水酸化ナトリウム中で精製し、乾燥させた。これは99%超の純度(HPLC、面積%)及び約45%の収率であった。質量スペクトルは[M+1]=523.2であった。
本発明の別の態様では、化合物Iの結晶多形を研究し、合成する。
結晶多形の1つ、化合物Iの形態Aは、9.7±0.3、10.0±0.3、14.5±0.3、17.5±0.3、18.1±0.3、20.1±0.3、21.2±0.3、及び23.6±0.3の2θ角度で1つ以上の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)により特徴付けられる。
化合物Iの結晶多形形態Aは、7.0±0.3、8.6±0.3、9.7±0.3、10.0±0.3、12.3±0.3、14.5±0.3、15.1±0.3、17.5±0.3、18.1±0.3、19.0±0.3、20.1±0.3、21.2±0.3、22.4±0.3、23.6±0.3、24.6±0.3、25.6±0.3、26.5±0.3、28.2±0.3、29.4±0.3、30.6±0.3、34.1±.3、及び35.0±0.3の2θ角度で1つ以上の特徴的なピーク位置を有するXRPDによりさらに特徴付けられる。
別の態様では、本発明は、上記化合物Iの別の結晶形態(形態B)を含み、XRPDは、9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、23.1±0.3度(2θ)の1つ以上でピークに達する。
別の態様では、本発明は、上記化合物Iの別の結晶形態(形態B)を含み、XRPDは、9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、23.1±0.3、25.0±0.3、25.6±0.3、28.4±0.3、29.4±0.3、30.2±0.3、31.6±0.3度(2θ)の1つ以上でピークに達する。形態Bの例を図11に示す。形態Bは、水和物または半水和物の多形形態であり得るが、実験結果は、形態Bが単純な加熱または乾燥の際に形態Aに変換しないという命題と一致する。
別の態様では、本発明は、上記化合物Iの第3の結晶形態(形態C)を含み、XRPDは、9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、29.1±0.3度(2θ)の1つ以上でピークに達する。
別の態様では、本発明は、上記化合物Iの第3の結晶形態(形態C)を含み、XRPDは、9.0±0.3、9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、15.9±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、19.6±0.3、20.2±0.3、21.3±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、24.7±0.3、28.3±0.3、28.9±0.3、29.1±0.3、30.1±0.3度(2θ)の1つ以上でピークに達する。形態Cの例を図14に示す。
別の態様では、本発明は、上記化合物Iの第3の結晶形態(形態D)を含み、XRPDは、5.6±0.3、8.5±0.3、14.9±0.3、17.0±0.3、26.0±0.3、26.7±0.3度(2θ)の1つ以上でピークに達する。
別の態様では、本発明は、上記化合物Iの第3の結晶形態(形態D)を含み、XRPDは、5.6±0.3、7.4±0.3、8.5±0.3、9.2±0.3、11.2±0.3、12.0±0.3、14.9±0.3、17.0±0.3、18.9±0.3、22.8±0.3、26.0±0.3、26.7±0.3度(2θ)の1つ以上でピークに達する。形態Dの例を図16に示す。
化合物Iの非晶質形態もXRPDによって見出され、特徴付けられた。化合物Iの非晶質の一例を図15に示す。
別の態様において、本発明は、上記の化合物Iの結晶形態の製造方法を含む。
実施例1
4−((3−ブロモ−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸の調製。約70gの4−アミノ安息香酸、及び22gの水酸化リチウムを800mLのDMAc中で混合した。次いで、100gの3,5−ジブロモ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−6−オンを予め混合した溶液に溶解した。45〜55℃で約18〜20時間、窒素保護を反応混合物に適用した。反応完了がHPLCにより確認された後、30mLのMTBEを反応器に徐々に加えた。次いで、反応混合物を窒素保護下で0〜10℃に徐々に冷却した。固体を遠心分離し、18mLのMTBEで洗浄した。湿った濾塊を25〜30℃で乾燥させて約69gの4−((3−ブロモ−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸を得た。
4−((3−ブロモ−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸の調製。約70gの4−アミノ安息香酸、及び22gの水酸化リチウムを800mLのDMAc中で混合した。次いで、100gの3,5−ジブロモ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−6−オンを予め混合した溶液に溶解した。45〜55℃で約18〜20時間、窒素保護を反応混合物に適用した。反応完了がHPLCにより確認された後、30mLのMTBEを反応器に徐々に加えた。次いで、反応混合物を窒素保護下で0〜10℃に徐々に冷却した。固体を遠心分離し、18mLのMTBEで洗浄した。湿った濾塊を25〜30℃で乾燥させて約69gの4−((3−ブロモ−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸を得た。
実施例2
4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ〔1,9−cd〕イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸の調製。約70gの4−((3−ブロモ−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸を950mlのDMSOに溶解した。約50mLのTEA及び50gの1−シクロヘキシルピペラジンをこの反応に添加した。温度を60〜70℃に上昇させた。2〜3時間後、500mLのMTBE及びMeOH(10:1)溶液を徐々に添加し、温度を40〜50℃に調整し、固体を遠心分離し、100mLのMTBE及びMeOH溶液で洗浄し、続いて100mLのMeOHで洗浄した。固体を25〜30℃で12〜24時間減圧乾燥して、4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸を純度約98%、収率約91%で得た。
4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ〔1,9−cd〕イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸の調製。約70gの4−((3−ブロモ−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸を950mlのDMSOに溶解した。約50mLのTEA及び50gの1−シクロヘキシルピペラジンをこの反応に添加した。温度を60〜70℃に上昇させた。2〜3時間後、500mLのMTBE及びMeOH(10:1)溶液を徐々に添加し、温度を40〜50℃に調整し、固体を遠心分離し、100mLのMTBE及びMeOH溶液で洗浄し、続いて100mLのMeOHで洗浄した。固体を25〜30℃で12〜24時間減圧乾燥して、4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸を純度約98%、収率約91%で得た。
実施例3
4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウムの調製。約80gの4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ〔1,9−cd〕イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸を、2500mlの0.4M NaOH/MeOHで40〜45℃で2〜4時間スラリー化した。HPLCで反応完了を確認した後、反応物を室温まで徐々に冷却した。固体を遠心分離し、20mLのMTBEで洗浄した。湿った濾塊を、室温下、約1000mLの0.1M NaOH/MeOH溶液に再懸濁した。それを遠心分離し、224mLのMTBEで再び洗浄した。濾過された固体を、996mLのMTBEに室温で1〜2時間懸濁させた。固体を分離し、25〜30℃で12〜24時間加圧乾燥して、純度99%超及び収率約90%の最終的な所望の生成物を得た。質量スペクトルは[M+1]=523.2である。
ナトリウム含有量は3.8%である。ラマンスペクトルを図5に示す。XRPD(下記の表及び図4参照)で多形形態を確認した。
4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウムの調製。約80gの4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ〔1,9−cd〕イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸を、2500mlの0.4M NaOH/MeOHで40〜45℃で2〜4時間スラリー化した。HPLCで反応完了を確認した後、反応物を室温まで徐々に冷却した。固体を遠心分離し、20mLのMTBEで洗浄した。湿った濾塊を、室温下、約1000mLの0.1M NaOH/MeOH溶液に再懸濁した。それを遠心分離し、224mLのMTBEで再び洗浄した。濾過された固体を、996mLのMTBEに室温で1〜2時間懸濁させた。固体を分離し、25〜30℃で12〜24時間加圧乾燥して、純度99%超及び収率約90%の最終的な所望の生成物を得た。質量スペクトルは[M+1]=523.2である。
ナトリウム含有量は3.8%である。ラマンスペクトルを図5に示す。XRPD(下記の表及び図4参照)で多形形態を確認した。
40℃/75%RH及び80℃における化合物Iの加速安定性試験は、XRPD及びラマンにより1週間にわたって測定され、不安定性は検出されなかった(図7及び図8及び図10参照)。したがって、形態Aは、薬学的組成物に特に有用な安定な多形形態である。
STAデータ(図9)は、化合物Iが水和または溶媒和されていないことを示した。DSCデータは、図6に示すように、約200℃まで明確な溶融を示さなかった。
非晶質化合物Iまたは他の多形形態のいずれかから、エタノール:水(9:1)の溶媒を用いたスラリー法を用いて形態Bを調製し、続いて減圧下及び周囲温度で乾燥させた。
非晶質化合物Iまたは他の多形形態のいずれかから、THF:水(7:3)の溶媒を用いた、スラリー法を用いて形態Cを調製し、続いて減圧下及び周囲温度で乾燥させた。
非晶質化合物Iまたは他の多形形態のいずれかから、メタノール再結晶方法を用いて形態Dを調製し、続いて減圧下及び周囲温度で乾燥させた。
形態Eは、非晶質化合物Iまたは他の多形形態のいずれかから、0.1M NaOH/メタノール溶液中の式Iの化合物を含むスラリーを使用し、続いてMTBEで洗浄し、続いて風乾させることによって調製した。
化合物Iの化合物の形態Dは、図16に示すようなXRPDスペクトルを有することができ、それは例えば、表2に示す、1つ以上、3つ以上、5つ以上、7つ以上、10以上、または全てのピークを有する。
別の態様では、本発明は、上記式I化合物の別の結晶形態(形態E)を含む。形態Eは、表3に記載されたXRPDピークのように、5.6±0.3、6.8±0.3、8.6±0.3、9.5±0.3、11.8±0.3、14.4±0.3、17.1±0.3、17.4±0.3、18.0±0.3、18.9±0.3、20.0±0.3、21.0±0.3、22.3±0.3、23.5±0.3、25.5±0.3、26.4±0.3、28.3±0.3、29.6±0.3、30.7±0.3、32.3±0.3、及び34.0±0.3度(2θ)の1つ以上でピークを持つXRPDパターンを示し得る。図17は、形態EのXRPD回折パターンを示す。
活性物質を含有する薬学的組成物、特に経口投与される薬学的組成物、最も好ましくは錠剤を調製するためには、当該分野で公知の手順を使用することができる。例えば、錠剤は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(全ての目的のために参照により本明細書に援用される)に記載されている配合及び方法に従って調製することができる。適切な錠剤は、例えば、活性物質(複数可)を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤(例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、サッカロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはラクトース)、崩壊剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム塩(セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩、架橋)、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース(低置換)、またはトウモロコシデンプン)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体とのコポリマー(コポビドン)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、またはデンプン)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはタルク)、及び/または遅延放出を得るための薬剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、またはポリビニルアセテート)とを混合することにより得られる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。以下は、本発明に従って使用することができる薬学的製剤のいくつかの例である。これらは、本発明の主題を制限することなく、例示としての実例として純粋に意図されている。本結晶多形、すなわち形態A、B、C、D、及びEの全ては、以下の製剤実施例に例示されるような薬学的組成物に使用することができる。
製剤実施例4
化合物Iを賦形剤のソルビトール及びステアリン酸マグネシウムと共に直接圧縮することにより、活性物質の濃度が化合物Iの遊離酸80mg、40mg、及び20mgの量に相当する錠剤が得られる。
化合物Iを賦形剤のソルビトール及びステアリン酸マグネシウムと共に直接圧縮することにより、活性物質の濃度が化合物Iの遊離酸80mg、40mg、及び20mgの量に相当する錠剤が得られる。
製剤実施例5
化合物Iを、最初に、マンニトール、赤色酸化鉄、及びヒドロキシプロピルセルロースと強力混合機中で混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを、0.8mmスクリーンを通してふるいにかけて加え、混合物をローラー圧縮機で乾式造粒する。並行して、ヒドロクロロチアジドを、強力混合機中でマンニトール、微結晶性セルロース、ナトリウムグリコールデンプン、及び赤色酸化鉄と混合する。この混合物及び顆粒化化合物Iの両方を、0.8mmスクリーンを通してふるいにかけ、フリーフォールブレンダーで一緒に混合し、最後に0.8mmスクリーンを通してふるいにかけたステアリン酸マグネシウムとの最後の混合プロセスに供する。問題なく圧縮できる組成物が得られ、それから製造された錠剤は、活性物質の良好な溶解度を示す。活性物質及び賦形剤のこの組成物は、適切な錠剤プレスで圧縮される。以下の組成の錠剤が調製され、各錠剤に含有される化合物Iの量は、化合物Iの遊離酸80mgの量に対応する。
化合物Iを、最初に、マンニトール、赤色酸化鉄、及びヒドロキシプロピルセルロースと強力混合機中で混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを、0.8mmスクリーンを通してふるいにかけて加え、混合物をローラー圧縮機で乾式造粒する。並行して、ヒドロクロロチアジドを、強力混合機中でマンニトール、微結晶性セルロース、ナトリウムグリコールデンプン、及び赤色酸化鉄と混合する。この混合物及び顆粒化化合物Iの両方を、0.8mmスクリーンを通してふるいにかけ、フリーフォールブレンダーで一緒に混合し、最後に0.8mmスクリーンを通してふるいにかけたステアリン酸マグネシウムとの最後の混合プロセスに供する。問題なく圧縮できる組成物が得られ、それから製造された錠剤は、活性物質の良好な溶解度を示す。活性物質及び賦形剤のこの組成物は、適切な錠剤プレスで圧縮される。以下の組成の錠剤が調製され、各錠剤に含有される化合物Iの量は、化合物Iの遊離酸80mgの量に対応する。
製剤実施例6
ヒドロクロロチアジド、化合物I、ソルビトール、及び赤色酸化鉄をフリーフォールブレンダーで混合し、0.8mmスクリーンを通過させ、ステアリン酸マグネシウムを添加した後、フリーフォールブレンダーで処理して粉末混合物を形成する。次に、活性物質及び賦形剤のこの組成物を、適切な錠剤プレスを用いて錠剤に圧縮する。以下の組成の錠剤が調製され、各錠剤に含有される化合物Iの量は、化合物Iの遊離酸80mgの量に対応する。
ヒドロクロロチアジド、化合物I、ソルビトール、及び赤色酸化鉄をフリーフォールブレンダーで混合し、0.8mmスクリーンを通過させ、ステアリン酸マグネシウムを添加した後、フリーフォールブレンダーで処理して粉末混合物を形成する。次に、活性物質及び賦形剤のこの組成物を、適切な錠剤プレスを用いて錠剤に圧縮する。以下の組成の錠剤が調製され、各錠剤に含有される化合物Iの量は、化合物Iの遊離酸80mgの量に対応する。
X線粉末回折(XRPD)。約2mgの試料を、XRPDゼロバックグラウンド単一斜めカットシリカ試料ホルダー上で穏やかに圧縮した。次いで、試料をD/MAX 2200 X線粉末回折装置(Rigaku)またはPhilips X−Pert MPD回折計に充填し、以下の実験条件(管陽極:Cu;発生器電圧:40kV;管電流:40mA;波長アルファ1:1.54056Å;波長アルファ2:1.5444Å;開始角度[2θ]:5;終了角度[2θ]:50;及び連続スキャン)を用いて分析した。疑わしい新規な形態については、わずかに遅い走査速度が4〜40°2θの範囲にわたって用いられた。
当該技術分野では異なるX線粉末回折計によって測定された同一の試料または試験物質について、または同じX線粉末回折計であっても、異なる時間または温度または条件で測定された場合、ピーク位置の値は2θ角度約±0.3または±0.5の変動を有し得ることが既知である。
ラマン分光法。試料は、以下の条件(曝露時間:1.0s;取得番号:10;ピンホールサイズ:25、50または100μm;波長範囲:2000〜300cm−1)(単一格子);レーザー:He−Ne 780nm 100%出力;対物レンズ:20x/0.40または50x/0.75(拡大/開口数))を使用して、そのラマンスペクトルについてNicolet Almega XR分散ラマン顕微鏡によって分析した。次いで、測定されたラマンスペクトルを、ソフトウェアOMNIC(商標)v7.3を用いてベースライン減算によって補正した。
同時熱分析(STA)。約5mgの試料を正確に秤量してセラミック坩堝に入れ、Perkin−Elmer STA 600 TGA/DTA分析装置のチャンバー内に室温で置いた。次に、試料を25℃〜300℃まで10℃/分の速度で加熱し、その間に重量変化を監視し、DTA信号を測定した。使用したパージガスは、流量20cm3/分の窒素であった。
示差走査熱量測定(DSC)。約5mgの各試料をアルミニウムDSC保持皿に秤量し、アルミニウム蓋で非気密に密封した。次いで、試料をPerkin−Elmer Jade DSCに充填し、25℃で保持した。一旦安定した熱流応答が得られたら、試料を10℃/分の走査速度で300℃に加熱し、得られた熱流応答を監視した。20cm3/分、ヘリウムパージを使用した。分析に先立ち、装置は、インジウム標準を使用して温度及び熱流を検証した。
偏光顕微鏡(PLM)。アナライザー及びポラライザーを備えたオリンパスBX50顕微鏡を使用して、偏光下で各試料を観察した。試料の顕微鏡写真は、Studio QuickStartバージョン9.3.2を実行しているPCに接続されたJVC−TKC1380デジタルカメラを使用して撮影した。試料を観察し、画像を捕捉するために、20×/0.5(拡大/開口数(NA)値)対物レンズを使用した。
重量蒸気吸着(GVS)。約20mgの試料をワイヤーメッシュの蒸気吸着バランス保持皿に入れ、「IgaSorp」蒸気吸着バランス(Hiden Analytical Instruments)に充填した。その後重量変化が記録されなくなるまで0%湿度環境を維持して試料を乾燥させた。その後、平衡に達するまで(99%の工程完了)、試料を各工程で維持しながら、10%RH増分で0%〜90%RHのランピングプロファイルに供した。平衡に達すると、装置内の%RHを次の工程に上昇させ、平衡化処置を繰り返した。吸着サイクルの完了後、試料を同じ処置を用いて乾燥させた。吸着/脱着サイクル中の重量変化を監視し、試料の吸湿性を決定することができた。
生物学的活性
ラットの薬物動態。化合物Iを、単回静脈内投与(IV、n=3/群)または経口胃管栄養(PO、n=4/群、薬物を含まない血液及び脳収集のための対照ラット群を含む)によって、3mg/kg(IV)または5mg/kg(IV)及び10、50、100mg/kg(PO)それぞれの名目上の投与レベルで、非絶食雄CD IGSラット(体重180〜250g、Charles River Laboratories)に投与した。化合物を、IV及びPO投与の両方用にDMSO/Solutol(登録商標)HS15/リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4(PBS)、またはIV投与用に10%(w/v)ポビドンK12水溶液、またはPO投与用に10%(w/v)ポビドンK25水溶液、またはPO投与用に18%(w/v)クロスポビドン水溶液で製剤化した。静脈内プロファイルは、投与後3、10、30、60、120、240、360、1440分で連続または終点の血液試料を採取することによって得られた。経口プロファイルは、投与後10、30、60、120、240、360、480、1440分で連続または終点の血液試料を採取することによって得られた。
ラットの薬物動態。化合物Iを、単回静脈内投与(IV、n=3/群)または経口胃管栄養(PO、n=4/群、薬物を含まない血液及び脳収集のための対照ラット群を含む)によって、3mg/kg(IV)または5mg/kg(IV)及び10、50、100mg/kg(PO)それぞれの名目上の投与レベルで、非絶食雄CD IGSラット(体重180〜250g、Charles River Laboratories)に投与した。化合物を、IV及びPO投与の両方用にDMSO/Solutol(登録商標)HS15/リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4(PBS)、またはIV投与用に10%(w/v)ポビドンK12水溶液、またはPO投与用に10%(w/v)ポビドンK25水溶液、またはPO投与用に18%(w/v)クロスポビドン水溶液で製剤化した。静脈内プロファイルは、投与後3、10、30、60、120、240、360、1440分で連続または終点の血液試料を採取することによって得られた。経口プロファイルは、投与後10、30、60、120、240、360、480、1440分で連続または終点の血液試料を採取することによって得られた。
ラットの血漿試料収集。心穿刺による採血のために、一般的な吸入麻酔(3%イソフルラン)下で動物を鎮静させた。血液のアリコート(300〜400μL)をヘパリンリチウムで被覆したチューブに集め、穏やかに混合し、次いで氷上に置き、収集の1時間以内に2,500xgで、15分間4℃で遠心分離した。対照動物では、心穿刺により血液を採取した。次いで、血漿を採取し、さらなる処理まで−20℃で凍結させた。
カニューレ処置ラットの血漿試料収集。血液収集は、頸静脈カテーテルから行った。血液のアリコート(300〜400μL)をヘパリンリチウムで被覆したチューブに集め、穏やかに混合し、次いで氷上に置き、収集の1時間以内に2,500xgで、15分間4℃で遠心分離した。対照動物では、心穿刺により血液を採取した。次いで、血漿を採取し、さらなる処理まで−20℃で凍結させた。
ラットの脳試料収集。血液サンプリングの直後に、ラットを断頭し、全脳を迅速に取り出し、冷生理食塩水(0.9%NaCl、g/mL)ですすぎ、表面脈管構造を断裂させ、乾燥ガーゼで吸い取り、秤量し、収集から1時間以内にさらに処理するまで氷上に置いた。各脳を、Power Gen 125を使用して、氷上で10秒間、3mLの冷リン酸緩衝食塩水(pH7.4)中でホモジナイズした。各脳からの脳ホモジネートは、さらに処理するまで−20℃で保存した。
血漿及び脳試料を、化合物特異的な質量変化を用いたLC−MS/MSにより定量分析に供した。薬物濃度−時間プロファイルを生成し、ノンコンパートメントPK解析(WinNonlinを使用)が、半減期(T1/2)、クリアランス、分布容積(Vss))、及び経口生物学的利用能(F%)の推定値を生成するために使用された(Gabriesson,J.and Weiner,D.Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis:Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press. 1997)。脳中(ng/g脳組織)及び血漿中(ng/mL)の試験化合物の濃度ならびに各時点における脳濃度及び血漿濃度の比を決定し、報告した。
生存全細胞ベースの機能アッセイにおける化合物阻害:生存細胞において、天然のリガンドまたはアゴニストNGFによって刺激された全長TrkA活性化を測定するいくつかの方法がある。例えば、DiscoveRx(Fremont、CA)が提供するPathHunterプロファイリングサービスである。PathHunter技術は、タンパク質−タンパク質相互作用を検出するための新規の汎用的で機能的な細胞ベースのアッセイフォーマットを提供する、酵素フラグメント補完を適用した技術である。U2OS細胞バックグラウンドを用いたこの細胞ベースのアッセイアプローチでは、小さなペプチドエピトープ(PK)がTrkAの細胞内C末端(ヒト全長)に組換え発現される。これは、細胞内でTrkAと相互作用する細胞質タンパク質SHC1に結合した酵素アクセプター(EA)と呼ばれる、より大きな配列と同時発現される。TrkA受容体のNGF誘発活性化は、TrkAのホモ二量体化またはヘテロ二量化のいずれかを引き起こし、交差リン酸化を生じる。次いで、SHC1−EA融合タンパク質は、リン酸化されたTrkA受容体と結合しPK及びEA断片の相補性を強制する。この相互作用は、化学発光基質を用いて検出される活性β−ガラクトシダーゼ酵素を生成する。そのような細胞ベースの機能アッセイにおいて、本発明の化合物Iは、低ナノモル濃度でNGF刺激TrkA活性化を阻害し(細胞IC50は約50nM、3回の平均)、一方で、BDNF刺激TrkB活性化またはNT3刺激TrkC活性化のいずれにも実質的に影響を及ぼさない(いずれの場合も、IC50は3つ組で10,000nMを超える。汎キナーゼ阻害剤の陽性対照化合物であるスタウロスポリンまたはK−252a、内部アゴニスト対照、及び陰性対照化合物を伴う)。
細胞生存率及び増殖アッセイ。腫瘍細胞の化学感受性を評価するために、細胞生存度を、CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega;WI、USA)によって製造者の指示に従って測定する。簡潔には、5×103〜7×105細胞/mlを、漸増濃度の薬物(試験物質、0〜100μM)またはRPMI培地中のビヒクルの存在下で、滅菌96ウェルプレートで培養する。次いで、プレートを24〜96時間インキュベートし、次に100μlのCellTiter−Glo試薬を加えて細胞を溶解する。室温で10分間インキュベートした後、発光をルミノメーターで、1ウェル当たり1秒の積分時間で記録する。薬物処理細胞の発光シグナルは、ビヒクル処理細胞から得られた発光シグナルによって正規化される。細胞生存率を定量する代替方法として、トリパンブルー排除色素法を用いた。ビヒクルまたは薬物処理細胞を、トリパンブルー溶液(リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中0.4%)を培地に添加することによってアッセイした。3分後、色素を保持した死細胞の数を細胞の総数と比較して細胞生存率を計算する。GraphPad Prism 5ソフトウェアを使用して、薬物のIC50及びプロットの効果用量曲線を計算する。マルチプレートリーダー:EnVision 2104(PerkinElmer)。対照変動性%=100*[(X(薬物処理)−L(ベースライン))/(H(ビヒクル対照)−L(ベースライン))]。そのようなアッセイは、例えば、24時間または48時間または96時間のインキュベーション後に、化合物Iが、ヒト膵臓癌細胞AsPC−1、MIA PaCa−2、BxPC−3、Capan−1、及びPanc−1(ATCC由来)において約2〜5μM;ヒト肝臓癌細胞SK−HEP−1及びHepG2において約2〜8μM;ヒト胃癌細胞NCI−N87において約7μMのIC50値を有することを示す。タキソール、エルロチニブ、ソラフェニブ、及びゲムシタビンは対照として使用され、本発明の化合物は、膵臓または肝臓癌細胞においてゲムシタビン、タキソール、エルロチニブ、またはソラフェニブと相乗的または相加的である。
ラットCFA誘発炎症性疼痛モデル。セボフルラン麻酔下、30ゲージの皮下注射針を用いてラットの左後肢の足底面に50μLのCFA(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA)を皮下注射することによって痛覚過敏を誘発した。浮腫及び発赤を含む炎症の典型的徴候が試験の最終日まで記録された。CFA誘発炎症性疼痛に対する試験物質の効果を評価するために、CFA注射3時間後にラットをセボフルランで麻酔した後、公表された方法(Ueda K.,et al,J Pharmacol.Sci.,2010:112(4):438−43)に従って、セボフルラン麻酔下で30ゲージの皮下注射針を使用して、CFA注射と同じ部位に、1mM試験物質(n=6)または生理食塩水(n=4)のいずれか50μLを皮下(S.C.)注射した。 足引っ込め潜時(熱痛覚過敏)を、CFA注射前、ならびに2日及び4日、ならびに2日、4日及び7日後に測定する。機械的閾値もまた、同様の異なる時点(例えば、1、3時間、及び3日)で、式1の化合物(n=6)または生理食塩水(n=4)のいずれかを用いて同じ方法で測定した。侵害性熱及び機械的閾値をラットの各群で別々に測定した。閾値は各ラットにおいて3〜5回測定され、次いで平均された。刺激間隔は5分であった。このラットCFA誘発炎症性疼痛モデルに対する化合物Iの鎮痛効果を図1に示し、化合物Iがこのラット疼痛モデルの疼痛を緩和するのに有効であることがはっきりと示された。
ラットにおける神経因性疼痛の慢性狭窄傷害(CCI)モデル。CCIモデルは、Bennett及びXie(Bennett GJ,Xie YK,Pain.1988;33(1):87−107)によって最初に詳細に記載された、最も一般的に使用される単神経障害性疼痛モデルの1つである。これは、機械的異痛症及び熱痛覚過敏のような重要な臨床的慢性疼痛症状を模倣する。Bennett及びXieの方法に従って、左坐骨神経の周りに4本のゆるい結紮糸を結ぶことによって、坐骨神経の慢性収縮損傷を生じさせた。この処置により、左後肢に触覚異痛が生じた。較正されたvon Freyフィラメントを使用して、ラットの後肢において活発な足引っ込め反射を引き起こすのに必要な最も低い機械的(触覚的)閾値を決定した。ラットは、von Frey試験の前に15〜20分間ワイヤーメッシュケージ内で順応させた。von Freyフィラメントを用いた足引っ込め閾値(PWT)の評価は、CCI手術の前に実施した(0日目の手術前ベースライン)。14日目の薬物投与の前に、投与前のベースラインを各ラットについて記録した。ラットは、運動機能障害(例えば、足の引きずりまたは落下)を示さず、PWTが4g未満だった場合にのみ、研究に含めた。薬物未投与のCCIラット(1群当たりn=4〜6)を使用した。経口(PO)胃管栄養ビヒクルは、PO投与用の10%(w/v)ポビドンK25水溶液、またはPO投与用の18%(w/v)クロスポビドン水溶液、またはPO投与用の0.5%CMC−Na/0.1%Tween80蒸留水溶液のいずれかである。陽性対照のガバペンチンをビヒクルに溶解し、(経口胃管栄養により)100mg/kgで経口投与した。試験物質をビヒクル中に溶解または懸濁させ、25、50、100、及び150mg/kgで経口投与した。各CCIラットに、PWTの評価の2時間前に、試験物質、ガバペンチン、またはビヒクル対照の単回経口用量を投与した。
結果は、図2に示すように、本発明の化合物Iの経口投与が、神経因性疼痛モデルのCCIラットにおける機械的異痛を用量依存的に有意に減少させることを実証した。さらに、100mg/kgの同じ経口用量では、化合物Iは、神経因性疼痛の現在の至適基準薬物であるガバペンチンと比較して、CCI神経因性疼痛の機械的異痛を抑制するのに約100%より有効である。注目すべきことに、ガバペンチンを投与されたCCIラットは、眠気または運動失調を示し、これはガバペンチンの既知の副作用と一致する。しかしながら、化合物Iを投与したCCIラットでは、そのような効果または他の異常は観察されなかった。
ラットにおける脊髄神経結紮(SNL)単神経障害性疼痛モデル。外科的処置は、Kim及びChungによって最初に記載された方法に従って実施される(Kim SH,Chung JM.Pain.1992;50(3):355−63.)。この処置は、左後肢に触覚性異痛をもたらす。ラットは、運動機能障害(例えば、足の引きずりまたは落下)を示さず、PWTが4.0g未満である場合にのみ、研究に含まれる。試験化合物の用量反応性抗異痛症効果:手術後14日目に、ラットを経口胃管栄養により、4つの用量のうちの1つの試験物質、ビヒクルまたは陽性対照で処理し、PWTは、0(薬物投与の直前、投与前ベースライン)、0.5、1、2、4、及び6時間の時点で、較正されたvon Freyフィラメントによって決定された。試験物質の反復投与の抗異痛症効果:試験物質の投与は、1日1回7日間、手術後7日目に開始した。PWTは、毎日試験物質投与の2時間後、較正されたvon Freyフィラメントによって決定された。7日間の投薬後、さらに7日間化合物を投薬せずに1日おきに測定を続けた。PWTは、上記の時点で決定した。この結果は、本発明の化合物Iの経口投与が、神経因性疼痛モデルのSNLラットにおける機械的異痛を用量依存的に有意に減少させることを実証した。
ラットにおけるストレプトゾトシン誘発糖尿病性多発性神経障害性疼痛モデル。糖尿病性末梢神経障害は、糖尿病の長期合併症である。ラットは、インスリン依存性真性糖尿病を誘発し触覚異痛を生じさせるためにストレプトゾトシン(STZ、注射直前にpH4.5のクエン酸緩衝液に溶解した50mg/kg)を腹腔内注射で投与した。1週間後、標準的な試験紙及び比色計を用いて、尾静脈から採取した試料から血糖値をアッセイした。350mg/dLを超える血糖値を有する動物のみが糖尿病とみなされ、試験に含まれた。神経因性疼痛(触覚異痛症)の典型的な特徴は、STZ注射の約2〜3週間後に始まり後肢で発現した。4週間後、安定したレベルの異痛症に達した。この時点で、4.5g未満のPWTを有するラットを化合物試験のために登録した。異痛状態は、STZ注射後8週目までそのままであった。全ての動物を毎日観察し、研究期間中に定期的に体重を測定した。神経因性疼痛のこのモデルは、糖尿病患者における神経障害の症状を模倣する(Lynch JJ,3rd,et al Eur J Pharmacol. 1999;364(2−3):141−6;Calcutt NA,J Neurol Sci. 2004;220(1−2):137−9)。試験化合物の用量反応性抗異痛症効果:STZ注射後28日目に、ラットを経口胃管栄養により、4つの用量のうちの1つの試験化合物、または対照(ビヒクル及び陽性対照)で処理し、PWTは、0(薬物投与の直前、投与前ベースライン)、0.5、1、2、4、及び6時間の時点で、較正されたvon Freyフィラメントによって決定された。耐性効果:28日目の試験の6日後、すなわちSTZ注射後34日目に、28日目と同じ処置を、28日目と同じ(有効)用量で処置した同じ群のSTZラットで、34日目に繰り返した。28日目及び34日目に測定した試験化合物の抗異痛症効果の2つの結果を比較して、動物における試験化合物の耐性効果があるかどうかを調べた。試験化合物の反復投与の抗異痛症効果:試験化合物の投与(p.o.)は、1日1回7日間、STZ注射後21日目に開始した。 PWTは、試験化合物投与の1時間後、較正されたvon Freyフィラメントによって1日1回決定された。7日間の投薬後、さらに7日間化合物を投薬せずに1日おきに測定を続けた。PWTは、上記の時点で決定した。
化合物Iのインビボ抗腫瘍効果。化合物I(150mg/kg)の経口投与は統計学的に有意な効果があり、例えば、ヒト膵臓癌細胞(PANC−1)の皮下異種移植片腫瘍モデルにおいて、投与後7日目に、ビヒクル処置群(p<0.02)と比較して21%を超える腫瘍体積の減少を伴った。また本研究で、化合物I及びゲムシタビン(40mg/kg、Q3D)は統計的に有意な相乗効果を有し(p<0.01)、同じ異種移植マウスモデルにおいて、ビヒクル処置群(p<0.01)と比較して61%を超える腫瘍体積減少を伴った。
開示の薬学的組成物
一態様では、本発明は、構造化合物Iを有する化合物を含む本発明の1つ以上の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、構造化合物Iを有する化合物を含む本発明の1つ以上の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の薬学的組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するために、適切な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、好ましくは精製形態で、治療有効量の本発明を含有する。患者に投与する場合、本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルは、好ましくは無菌である。水は、化合物が静脈内投与される場合には好ましいビヒクルである。生理食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液も、特に注射液のための液体ビヒクルとして使用することができる。適切な薬学的ビヒクルはまた、賦形剤、例えばスターチ、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤を含有することもできる。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用してもよい。
薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。薬学的組成物は、薬学的に使用することができる調製物への本発明の化合物の加工を容易にする、1つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を用いて、従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
本薬学的組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、徐放性製剤、坐剤、乳濁液、エアロゾル、噴霧、懸濁剤、または使用に適した他の形態をとり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルはカプセルである(例えば、Grosswaldら、米国特許第5,698,155号を参照)。適切な薬学的ビヒクルの他の例は、当該技術分野において記載されている(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Philadelphia College of Pharmacy and Science,20th Edition,2000参照)。
局所投与のために、化合物は、当技術分野で周知のように、液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化することができる。
全身製剤には、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射用に設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺投与用に設計されたものが含まれる。全身製剤は、さらなる活性剤と組み合わせて作製され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ヒトへの静脈内投与に適合した薬学的組成物として日常的な手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための化合物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。注射のために、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル及び/またはプロドラッグは、好ましくは、ハンクス液、リンガー液または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合する緩衝液中で、水溶液へと製剤化され得る。この溶液は、懸濁剤、安定化剤及び/または分散剤のような製剤化剤を含有していもよい。必要に応じて、薬学的組成物はまた、可溶化剤を含んでもよい。静脈内投与のための薬学的組成物は、注射部位で痛みを緩和するために、リグノカインなどの局所麻酔剤を任意に含み得る。一般に、成分は、単位剤形で、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェのような密封容器中の、凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として別々にまたは一緒に混合して供給される。本発明の化合物が注入によって投与される場合、それは、例えば、滅菌医薬グレードの水または生理食塩水を含む注入ボトルを用いて投与することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、投与の前に成分を混合することができるように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
経粘膜投与のために、浸透すべき障壁に適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野において一般的に知られている。
経口送達のための薬学的組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得る。経口投与される薬学的組成物は、1つ以上の任意の剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、ウィンターグリーン油のような香味剤、またはチェリー着色剤及び保存剤を添加して、薬学的に口当たりの良い調製物を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態では、組成物は、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせるために被覆されてもよく、それにより長期間にわたって持続作用を提供する。浸透圧活性駆動化合物を取り囲む選択的透過性膜も、本発明の経口投与化合物に適している。これら後者のプラットフォームでは、薬剤または薬剤組成物を開口を介して移動させるために膨張する駆動化合物によって、カプセル剤を取り囲む環境から流体が吸収される。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートのような時間遅延材料を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。そのようなビヒクルは、好ましくは薬学的グレードのものである。
経口液体製剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤、適切な担体、賦形剤または希釈剤としては、水、生理食塩水、アルキレングリコール(例えば、プロピレングリコール)、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)油、アルコール、pH4〜pH6の弱酸性緩衝液(例えば、約5.0mM〜約50.0mMの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩)などが含まれる。さらに、香味剤、防腐剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカチニンなどを添加してもよい。
口腔投与のためには、薬学的組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤などの形態をとり得る。
噴霧器及び液体噴霧装置及びEHDエアロゾル装置と共に使用するのに適した液体薬物製剤は、典型的には、本発明の化合物を薬学的に許容されるビヒクルと共に含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンのような液体である。必要に応じて、本明細書に開示される化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変更するために、別の材料を添加してもよい。好ましくは、この物質は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸のような液体である。エアロゾル装置での使用に適した液体薬物液剤または懸濁剤を製剤化する他の方法は、当業者に知られている(例えば、Biesalski、米国特許第5,112,598号;Biesalski、米国特許第5,556,611号参照)。
本発明の化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸のような直腸または膣用の薬学的組成物へと製剤化することもできる。
先に記載した製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用性製剤は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料(例えば、許容される油中の乳剤として)またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化され得る。
治療用量
提供される本化合物(複数可)、その結晶形態(複数可)及び薬学的に許容されるビヒクルは、癌、不安、全身性疼痛障害、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、及び神経因性疼痛を含む、疾患または障害を治療または予防するために有効量で一般に使用される。
提供される本化合物(複数可)、その結晶形態(複数可)及び薬学的に許容されるビヒクルは、癌、不安、全身性疼痛障害、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、及び神経因性疼痛を含む、疾患または障害を治療または予防するために有効量で一般に使用される。
本明細書に開示される特定の障害または状態の治療に有効である本化合物の量は、障害または状態の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、インビトロアッセイまたはインビボアッセイを、場合により、最適な投与範囲の同定を助けるために使用することができる。本発明の化合物の投与量は、とりわけ、治療される対象、対象の体重、苦痛の重篤度、投与方法及び処方する医師の判断に依存することは勿論である。
例えば、投与は、単回投与、複数回の適用または制御放出によって、薬学的組成物中で送達され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、経口持続放出投与によって送達される。投与は間欠的に繰り返すことができ、単独で、または他の薬物と組み合わせて提供することができ、病状または障害の有効な治療に必要とされる限り継続することができる。
必要とする患者への経口投与に適切な投与範囲は、本発明の化合物の効力に依存するが、一般に、体重1キログラム当たり約0.1mg〜約800mgの本発明の化合物、より好ましくは、体重1キログラム当たり約0.01mg〜約50mgの本発明の化合物、さらに好ましくは、体重1キログラム当たり約0.05mg〜約20mgであり、患者は動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。投与範囲は、当業者に公知の方法によって容易に決定され得る。
必要とする患者への静脈内(i.v.)投与に適切な投与範囲は、体重1キログラム当たり約0.1mg〜約200mgであり、より好ましくは、体重1キログラム当たり約0.01mg〜約20mgの本発明の化合物であり、患者は動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
必要とする患者への鼻腔内投与に適切な投与範囲は、一般に約0.1mg/kg体重〜約10mg/kg体重であり、より好ましくは、体重1キログラム当たり約0.01mg〜約1mgの本発明の化合物であり、患者は動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
坐剤は、一般に、約0.1ミリグラム〜約150ミリグラムの本発明の化合物を体重1キログラム当たり含有し、活性成分を約0.5重量%〜約10重量%の範囲で含む。
皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下または大脳内投与のための推奨投与量は体重1キログラム当たり約0.1mg〜約800mgの範囲であり、患者は動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導された用量反応曲線から外挿することができる。そのような動物モデル及び系は、当該技術分野において周知である。
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトでの使用に先立って、所望の治療活性または予防活性についてインビトロ及びインビボでアッセイされる。例えば、インビトロアッセイを用いて、本発明の特定の化合物または化合物の組み合わせの投与が、疼痛を軽減するかまたは癌細胞を死滅させるために好ましいかどうかを決定することができる。本発明の化合物は、動物モデル系を用いて効果的かつ安全であることも実証され得る。
好ましくは、本発明の化合物の治療有効量は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療利益を提供する。本発明の化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数である。本化合物は、一般に、関連する疾患及び障害または状態の治療において特に高い治療指数を示す。本化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くない有効用量を含む循環濃度の範囲内にある。
併用療法
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つのさらなる活性剤または治療剤との併用療法で使用することができる。本化合物、及び少なくとも1つのさらなる活性剤または治療剤は、相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、別の治療剤の投与と同時に、逐次的に、または別々に投与される。例示的な活性剤には、限定されるものではないが、アセグラトン、アクラルビシン、アルトレタミン、アミノグルテチミド;5−アミノグレアブリン酸、アムサクリン、アナストロゾール、塩酸アンシタビン、17−1a抗体、抗リンパ球免疫グロブリン、抗腫瘍薬a10、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、バチマスタット、ベンゾポルフィリン誘導体、ビカルタミド、ビスアントレン塩酸塩、ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナールナトリウム、ブロクスウリジン、ブスルファン、キャンパス−イ、カラセミド、カルベタイマー、カルボプラチン、カルボコン、カーモフール、カルムスチン、クロラムブシル、クロロゾトシン、クロモマイシン、シスプラチン、クラドリビン、コリネバクテリウム・パルブム、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ジアジコン、ジクロロジエチルスルフィド、ジデムニンb、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、エキノマイシン、エダトレキセート、エリプチニウム、エルムスチン、エンロプラチン、エノシタビン、エピルビシン塩酸塩、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトグルシド、エトポシド、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲンシタビン、グスペリムス、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インプロスルファントシレート、イノリモマブ、インターロイキン−2;イリノテカン、jm−216、レトロゾール、リチウムガモレネート、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マフォスファミド、メイファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、マイボプラチン、ミルテフォシン、ミソニダゾール、ミトブロニトール、ミトグアゾン二塩酸塩、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトザネトロン塩酸塩、ミゾリビン、モピダモール、muitlaichilペプチド、ムロモナブ−cd3、ムスチン塩酸塩、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン塩酸塩、オキサリプラチン、パクリタキセル、pcnu、ペノスタチン、ペプロマイシン硫酸、ピポブロマン、ピラルビシン、ピリトレキシムイセチオネート、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ラルチトレキセド、ラニムスティーン、ラゾキサン、ログレチミド、ロキニメックス、セブリプラチン、セムスチン、シロリムス、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムブロメブレート、スパルホス酸、スパルホス酸ナトリウム、スレプドゾシン、サルフェヌール、タクロリムス、タモキシフェン、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、テトラナトリウムメゾテトラフェニルポルフィンスルフォネート、チオグアニン、チオイノシン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トレオスルファン、トリメトレキセート、トロホスファミド、腫瘍壊死因子、ウベニメクス、ウラムスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシンスルフェート、ビノレルビン酒石酸塩、ボロゾール、ジノスタチン、ゾリモマブ・アリトクス、塩酸ゾルビシン、プロテインキナーゼA(PKA)またはPKCの阻害剤、cAMPシグナル伝達の阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン合成阻害剤、局所麻酔薬、抗けいれん剤、抗うつ薬、オピオイド受容体アゴニスト、神経遮断薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、神経ステロイド及び吸入麻酔薬、麻酔剤、及び別の鎮痛剤などが、個別にまたは任意の組み合わせで含まれる。
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つのさらなる活性剤または治療剤との併用療法で使用することができる。本化合物、及び少なくとも1つのさらなる活性剤または治療剤は、相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、別の治療剤の投与と同時に、逐次的に、または別々に投与される。例示的な活性剤には、限定されるものではないが、アセグラトン、アクラルビシン、アルトレタミン、アミノグルテチミド;5−アミノグレアブリン酸、アムサクリン、アナストロゾール、塩酸アンシタビン、17−1a抗体、抗リンパ球免疫グロブリン、抗腫瘍薬a10、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、バチマスタット、ベンゾポルフィリン誘導体、ビカルタミド、ビスアントレン塩酸塩、ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナールナトリウム、ブロクスウリジン、ブスルファン、キャンパス−イ、カラセミド、カルベタイマー、カルボプラチン、カルボコン、カーモフール、カルムスチン、クロラムブシル、クロロゾトシン、クロモマイシン、シスプラチン、クラドリビン、コリネバクテリウム・パルブム、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ジアジコン、ジクロロジエチルスルフィド、ジデムニンb、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、エキノマイシン、エダトレキセート、エリプチニウム、エルムスチン、エンロプラチン、エノシタビン、エピルビシン塩酸塩、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトグルシド、エトポシド、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲンシタビン、グスペリムス、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インプロスルファントシレート、イノリモマブ、インターロイキン−2;イリノテカン、jm−216、レトロゾール、リチウムガモレネート、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マフォスファミド、メイファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、マイボプラチン、ミルテフォシン、ミソニダゾール、ミトブロニトール、ミトグアゾン二塩酸塩、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトザネトロン塩酸塩、ミゾリビン、モピダモール、muitlaichilペプチド、ムロモナブ−cd3、ムスチン塩酸塩、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン塩酸塩、オキサリプラチン、パクリタキセル、pcnu、ペノスタチン、ペプロマイシン硫酸、ピポブロマン、ピラルビシン、ピリトレキシムイセチオネート、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ラルチトレキセド、ラニムスティーン、ラゾキサン、ログレチミド、ロキニメックス、セブリプラチン、セムスチン、シロリムス、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムブロメブレート、スパルホス酸、スパルホス酸ナトリウム、スレプドゾシン、サルフェヌール、タクロリムス、タモキシフェン、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、テトラナトリウムメゾテトラフェニルポルフィンスルフォネート、チオグアニン、チオイノシン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トレオスルファン、トリメトレキセート、トロホスファミド、腫瘍壊死因子、ウベニメクス、ウラムスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシンスルフェート、ビノレルビン酒石酸塩、ボロゾール、ジノスタチン、ゾリモマブ・アリトクス、塩酸ゾルビシン、プロテインキナーゼA(PKA)またはPKCの阻害剤、cAMPシグナル伝達の阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン合成阻害剤、局所麻酔薬、抗けいれん剤、抗うつ薬、オピオイド受容体アゴニスト、神経遮断薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、神経ステロイド及び吸入麻酔薬、麻酔剤、及び別の鎮痛剤などが、個別にまたは任意の組み合わせで含まれる。
参照による援用
本明細書に引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により援用される。
本明細書に引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により援用される。
具体的には、米国特許出願第14/208244号及びPCT出願番号 PCT/US2014/027591号は、本明細書にその全体が参照により援用される。
しかし、本明細書で引用されるいかなる参考文献、論文、出版物、特許、特許公報、及び特許出願の言及も、世界のいかなる国でも、それらが有効な先行技術を構成するかまたは一般常識の一部を形成することの承認またはいかなる形式での示唆ではなく、またそう解釈されるべきではない。
前述の詳細な説明は、理解を明確にするためにのみ与えられたものであり、当業者には改変が明らかであるので、そこから不必要な制限が理解されるべきではない。本明細書で提供される情報のいずれも、先行技術であること、若しくは現在請求されている発明に関連していること、または具体的若しくは暗示的に参照された出版物が先行技術であることを認めるものではない。
本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む本発明の実施形態を本明細書に記載する。これらの好ましい実施形態の変形例は、前述の説明を読めば当業者に明らかになるであろう。本発明者らは、当業者がこのような変形例を適切に使用することを期待しており、本発明者らは本発明が本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変及び均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、あるいは文脈によって明らかに否定されない限り、それらの全ての考え得るバリエーションにおける上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
Claims (82)
- 請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 化合物Iの結晶形態。
- 結晶多形形態Aである、請求項3に記載の結晶化合物I。
- 約10.0±0.3、20.1±0.3、及び23.6±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項4に記載の結晶多形。
- 約14.5±0.3及び18.1±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項4〜5のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.7±0.3及び21.2±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項4〜6のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約7.160、8.757、9.820、10.161、12.459、14.641、15.219、17.680、18.240、19.104、20.220、21.381、22.579、23.721、24.898、25.761、25.522、27.161、28.321、28.321、29.481、30.921、及び34.281からなる群から選択される2θ角度で3つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項4〜7のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約7.160、8.757、9.820、10.161、12.459、14.641、15.219、17.680、18.240、19.104、20.220、21.381、22.579、23.721、24.898、25.761、25.522、27.161、28.321、28.321、29.481、30.921、及び34.281からなる群から選択される2θ角度で5つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項4〜8のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約7.160、8.757、9.820、10.161、12.459、14.641、15.219、17.680、18.240、19.104、20.220、21.381、22.579、23.721、24.898、25.761、25.522、27.161、28.321、28.321、29.481、30.921、及び34.281からなる群から選択される2θ角度で7つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項4〜9のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約7.160、8.757、9.820、10.161、12.459、14.641、15.219、17.680、18.240、19.104、20.220、21.381、22.579、23.721、24.898、25.761、25.522、27.161、28.321、28.321、29.481、30.921、及び34.281からなる群から選択される2θ角度で10以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項4〜10のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約7.160、8.757、9.820、10.161、12.459、14.641、15.219、17.680、18.240、19.104、20.220、21.381、22.579、23.721、24.898、25.761、25.522、27.161、28.321、28.321、29.481、30.921、及び34.281の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項4〜11のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 図4のものと実質的に同様のX線粉末回折パターンを示す、請求項4〜12のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 図5の3つの最も強いピークを含むラマンスペクトルを示す、請求項4〜13のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 図5の5つの最も強いピークを含むラマンスペクトルを示す、請求項4〜14のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 図5のものと実質的に同様のラマンスペクトルを示す、請求項4〜15のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約244℃で開始する吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項4〜16のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約250℃のピークを持つ吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項4〜17のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 結晶多形形態Bである、請求項3に記載の結晶化合物I。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、及び23.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で3つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項19に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、及び23.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で5つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項17〜20のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、及び23.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で7つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項19〜21のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、及び23.1±0.3からなる群から選択される2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項19〜22のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、23.1±0.3、25.0±0.3、25.6±0.3、28.4±0.3、29.4±0.3、30.2±0.3、及び31.6±0.3からなる群から選択される2θ角度で3つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項19〜23のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、23.1±0.3、25.0±0.3、25.6±0.3、28.4±0.3、29.4±0.3、30.2±0.3、及び31.6±0.3からなる群から選択される2θ角度で5つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項19〜24のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、23.1±0.3、25.0±0.3、25.6±0.3、28.4±0.3、29.4±0.3、30.2±0.3、及び31.6±0.3からなる群から選択される2θ角度で7つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項19〜25のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、23.1±0.3、25.0±0.3、25.6±0.3、28.4±0.3、29.4±0.3、30.2±0.3、及び31.6±0.3からなる群から選択される2θ角度で10以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項19〜26のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.5±0.3、17.8±0.3、18.5±0.3、19.6±0.3、21.0±0.3、21.7±0.3、23.1±0.3、25.0±0.3、25.6±0.3、28.4±0.3、29.4±0.3、30.2±0.3、及び31.6±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項19〜27のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 図11のものと実質的に同様のX線粉末回折パターンを示す、請求項19〜28のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約106℃で開始する発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項19〜29のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約120℃のピークを持つ発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項19〜30のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約225℃で開始する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項19〜31のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約253℃のピークを持つ吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項19〜32のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 図13と実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項19〜33のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 結晶多形形態Cである、請求項3に記載の結晶化合物I。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、及び29.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で3つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項35に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、及び29.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で5つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項35〜36のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、及び29.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で7つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項35〜37のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、及び29.1±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項35〜38のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.0±0.3、9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、15.9±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、19.6±0.3、20.2±0.3、21.3±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、24.7±0.3、28.3±0.3、28.9±0.3、29.1±0.3、及び30.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で3つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項35〜39のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.0±0.3、9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、15.9±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、19.6±0.3、20.2±0.3、21.3±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、24.7±0.3、28.3±0.3、28.9±0.3、29.1±0.3、及び30.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で5つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項35〜40のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.0±0.3、9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、15.9±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、19.6±0.3、20.2±0.3、21.3±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、24.7±0.3、28.3±0.3、28.9±0.3、29.1±0.3、及び30.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で7つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項35〜41のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.0±0.3、9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、15.9±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、19.6±0.3、20.2±0.3、21.3±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、24.7±0.3、28.3±0.3、28.9±0.3、29.1±0.3、及び30.1±0.3からなる群から選択される2θ角度で10以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項35〜42のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約9.0±0.3、9.8±0.3、10.2±0.3、14.3±0.3、15.9±0.3、17.4±0.3、18.2±0.3、18.9±0.3、19.2±0.3、19.6±0.3、20.2±0.3、21.3±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、24.7±0.3、28.3±0.3、28.9±0.3、29.1±0.3、及び30.1±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項35〜43のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 図14と実質的に同様のX線粉末回折パターンを示す、請求項35〜44のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 結晶多形形態Dである、請求項3に記載の結晶化合物I。
- 約5.6±0.3、26.0±0.3、及び26.7±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項46に記載の結晶多形。
- 約8.5±0.3、14.9±0.3、及び17.0±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項46〜47のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約5.58、7.43、8.45、9.21、11.23、11.98、14.86、17.025、18.91、22.80、26.03、及び26.72からなる群から選択される2θ角度で3つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項46〜48のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約5.58、7.43、8.45、9.21、11.23、11.98、14.86、17.025、18.91、22.80、26.03、及び26.72からなる群から選択される2θ角度で6つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項46〜49のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約5.58、7.43、8.45、9.21、11.23、11.98、14.86、17.025、18.91、22.80、26.03、及び26.72からなる群から選択される2θ角度で8つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項46〜50のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約5.58、7.43、8.45、9.21、11.23、11.98、14.86、17.025、18.91、22.80、26.03、及び26.72からなる群から選択される2θ角度で10以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項46〜51のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約5.58、7.43、8.45、9.21、11.23、11.98、14.86、17.025、18.91、22.80、26.03、及び26.72の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項46〜52のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 図16のものと実質的に同様のX線粉末回折パターンを示す、請求項46〜53のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 結晶多形形態Eである、請求項3記載の化合物Iの結晶多形。
- 約14.4±0.3、20.0±0.3、及び23.5±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項55に記載の結晶多形。
- 約5.6±0.3、9.5±0.3、及び18.9±0.3の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項55〜56のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約5.570、6.846、8.552、9.505、11.786、14.374、17.060、17.431、18.006、18.893、19.971、21.015、22.347、22.840、23.528、25.496、26.393、28.264、29.563、30.710、32.263、及び34.045からなる群から選択される2θ角度で3つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項55〜57のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約5.570、6.846、8.552、9.505、11.786、14.374、17.060、17.431、18.006、18.893、19.971、21.015、22.347、22.840、23.528、25.496、26.393、28.264、29.563、30.710、32.263、及び34.045からなる群から選択される2θ角度で6つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項55〜58のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約5.570、6.846、8.552、9.505、11.786、14.374、17.060、17.431、17.431、18.006、18.893、19.971、21.015、22.347、22.840、23.528、25.496、26.393、28.264、29.563、30.710、32.263、及び34.045からなる群から選択される2θ角度で7つ以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項55〜59のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約5.570、6.846、8.552、9.505、11.786、14.374、17.060、17.431、18.006、18.893、19.971、21.015、22.347、22.840、23.528、25.496、26.393、28.264、29.563、30.710、32.263、及び34.045からなる群から選択される2θ角度で10以上のピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項55〜60のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 約5.570、6.846、8.552、9.505、11.786、14.374、17.060、17.431、18.006、18.893、19.971、21.015、22.347、22.840、23.528、25.496、26.393、28.264、29.563、30.710、32.263、及び34.045の2θ角度でピーク位置を有するX線粉末回折パターンを示す、請求項55〜61のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 図17と実質的に同一のX線粉末回折パターンを示す、請求項55〜62のいずれか一項に記載の結晶多形。
- 化合物I、すなわち4−((3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−オキソ−6H−アントラ[1,9−cd]イソオキサゾール−5−イル)アミノ)安息香酸ナトリウムの非晶質形態。
- 請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項64に記載の非晶質形態と、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせ。
- 前記結晶形態が、請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶形態である、請求項65に記載の組み合わせ。
- 請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項64に記載の非晶質形態、及び請求項65〜66のいずれか一項に記載の組み合わせのいずれかを含む、固体または半固体剤形。
- 錠剤、硬カプセル、軟カプセル、粉末、坐薬、及びゲルのうちの1つ以上を含む、請求項67に記載の剤形。
- 注射可能な形態、経皮パッチ、噴霧可能な形態、及び埋め込み型デポーのうちの1つ以上を含む、請求項67〜68のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記結晶形態が、請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項64に記載の非晶質形態である、請求項67〜69のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記結晶形態が、請求項3〜18のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項64に記載の非晶質形態である、請求項67〜70のいずれか一項に記載の剤形。
- 請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶形態のうちの1つ以上、または請求項64に記載の非晶質形態を含む、薬学的組成物。
- 請求項3〜18のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、薬学的組成物。
- 請求項64に記載の非晶質形態を含む、薬学的組成物。
- チロシンキナーゼ受容体を阻害するための医薬を製造する方法における、請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項64に記載の非晶質形態、請求項65〜66のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項67〜71のいずれか一項に記載の剤形のうちの1つ以上の使用。
- NGF受容体、すなわちTrkAを阻害するための医薬を製造する方法における、請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項64に記載の非晶質形態、請求項65〜66のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項67〜71のいずれか一項に記載の剤形のうちの1つ以上に従った使用。
- NGF受容体、すなわちTrkAを阻害する方法における、請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項64に記載の非晶質形態、請求項65〜66のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項67〜71のいずれか一項に記載の剤形のうちの1つ以上の使用。
- 疼痛(すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、及び全身性疼痛障害)、癌(すなわち、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺(小細胞及び非小細胞)癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳癌またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌)、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚病、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能不全または下部尿路機能不全、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症、または、髄鞘形成不全若しくは脱髄に関する疾患、障害、若しくは傷害、または、TrkAタンパク質キナーゼの異常な活性またはTrkAタンパク質若しくはNTRK1遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患若しくは障害からなる群から選択される、障害、疾患、または状態を治療する方法における、請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項64に記載の非晶質形態、請求項65〜66のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項67〜71のいずれか一項に記載の剤形のうちの1つ以上の使用。
- 疼痛(すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、及び全身性疼痛障害を含む疼痛の軽減を必要とする対象において、疼痛を軽減すること)、癌(すなわち、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺(小細胞及び非小細胞)癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳癌またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌)、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚病、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能不全または下部尿路機能不全、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症、または、髄鞘形成不全若しくは脱髄に関する疾患、障害、若しくは傷害、または、TrkAタンパク質キナーゼの異常な活性またはTrkAタンパク質若しくはNTRK1遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患若しくは障害からなる群から選択される、障害、疾患、または状態を治療するための医薬を製造する方法における、請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項64に記載の非晶質形態、請求項65〜66のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項67〜71のいずれか一項に記載の剤形のうちの1つ以上の使用。
- 1つ以上の追加の活性剤または治療剤が、請求項3〜63のいずれか一項に記載の結晶多形、請求項64に記載の非晶質形態、請求項65〜66のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項67〜71のいずれか一項に記載の剤形のうちの1つ以上と組み合わせて使用される、請求項75〜79のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項3〜18、19〜34、35〜45、46〜54、または55〜63のいずれか一項に記載の結晶形態を調製する方法。
- 請求項64に記載の非晶質形態を調製する方法。
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