ES2275021T3 - Derivados de azoxoindol como inhibidores de trk proteina quinasa para el tratamiento de cancer y dolor cronico. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en donde X es CH y Z es N; R es hidrógeno o halógeno; y A se selecciona entre en donde R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o alquil C1-C6 sulfanilo, y; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; o sales o solvatos de los mismos. X es CH y Z es N; R es hidrógeno o halógeno; y A se selecciona entre en donde R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o alquil C1-C6 sulfanilo, y; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; o

Description

Derivados de azaoxoindol como inhibidores de Trk proteína quinasa para el tratamiento de cáncer y dolor crónico.

La presente invención se refiere a derivados de aza-oxindol, a composiciones que los contienen, y a métodos de uso y fabricación de los mismos. Por lo general, tales compuestos son útiles farmacológicamente como agentes en los estados de enfermedad que se alivian por alteración de las rutas señalizadoras activadas por mitógenos en general, y en particular en la inhibición o el antagonismo de proteína quinasas que implican patológicamente proliferación celular aberrante. Estos estados de enfermedad incluyen el crecimiento de tumores, la restenosis, la aterosclerosis, el dolor y la trombosis. En particular, la presente invención se refiere a una serie de compuestos de azaoxindol sustituidos, que presentan inhibición de las proteína tirosina quinasas de la familia Trk y que son útiles en la terapia del cáncer y en indicaciones para el dolor crónico.

El crecimiento, la diferenciación, el metabolismo y la función celular están estrechamente controlados en eucariotas superiores. La capacidad de una célula de responder rápida y apropiadamente al abanico de señales externas e internas que continuamente recibe es de importancia crítica a la hora de mantener un equilibrio entre estos procesos (Rozengurt, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 161-5; Wilks, Progress in Growth Factor Research 1990, 2, 97-111). La pérdida de control sobre la regulación celular a menudo puede conducir a la función aberrante o muerte de la célula, dando como resultado frecuentemente un estado de enfermedad en el organismo de
origen.

Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia gama de procesos celulares y en el mantenimiento del control sobre la función celular (Hanks, et al., Science 1988, 241, 42-52). Una lista parcial de tales quinasas incluye ab1, ATK , bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_{1}, tie_{2}, TRK,Yes, y Zap70.

Una de las rutas estudiadas más comúnmente que implican regulación de quinasas es la señalización celular desde receptores de la superficie celular hasta el núcleo (Crews y Erikson, Cell 1993, 74, 215-7). Un ejemplo de esta ruta incluye una cascada de quinasas en la que miembros de tirosina quinasas de receptores de factores de crecimiento (tales como EGF-R, PDGF-R, VEGF-R, IGF1-R, el receptor de la insulina) suministran señales a través de fosforilación a otras quinasas tales como la tirosina quinasa Src y las familias de serina/treonina quinasas Raf, Mek y Erk (Crews y Erikson, Cell 1993, 74, 215-7; Ihle, et al., Trends in Biochemical Sciences 1994, 19, 222-7). Cada una de estas quinasas está representada por varios miembros de la familia (Pelech and Sanghera, Trends in Biochemical Sciences 1992, 17, 233-8) que desempeñan papeles relacionados, pero funcionalmente distintos. La pérdida de regulación de la ruta de señalización de factores de crecimiento ocurre frecuentemente en cánceres así como en otros estados de enfermedad.

Hay varias pruebas que sugieren que el factor de crecimiento nervioso (NGF) puede ser un mediador de algunos estados dolorosos persistentes, incluido el dolor neuropático y el dolor inflamatorio. Por ejemplo: a) NGF aumenta rápidamente en tejidos inflamados; b) los anticuerpos específicos contra NGF disminuyen sustancialmente la hipersensibilidad inflamatoria; c) la inyección de NGF en ratas adultas causa una hipersensibilidad profunda a estímulos térmicos y mecánicos nocivos; y d) la administración de bajos niveles de NGF recombinante induce hiperalgesia en seres humanos sanos. NGF produce hiperalgesia a través de varios mecanismos potenciales. NGF da como resultado la regulación en ascenso de neurotransmisores peptídicos en neuronas que detectan los estímulos dolorosos (nociceptores). NGF incrementa la excitabilidad de las neuronas de la médula espinal para su activación. Los mastocitos expresan receptores de NGF y el NGF desencadena la liberación de gránulos que contienen histamina y serotonina. La histamina y la serotonina son capaces de sensibilizar los nociceptores. (Wood, John (2000) Pathology of Visceral Pain: Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications II. Genetic Aproaches to Pain Therapy. Am. J. Physiol. 278(40), G507-G512).

NGF se fija en dos receptores diferentes, el receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) y TrkA. p75NTR es un miembro de una familia de receptores que incluye el receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) y FAS/APO1. Estos receptores tienen en común un motivo rico en cisteína en el dominio extracelular, un solo dominio transmembranario, y un dominio citoplásmico. p75NTR señaliza de manera similar a la de TNFR y FAS vía activación de la producción de NFkB, JNK y ceramida. El significado funcional de p75NTR en las respuestas biológicas mediadas por NGF no está claro. Las funciones propuestas incluyen a) modulación de las respuestas impulsadas por TrkA y b) inducción de muerte celular en células que expresan p75NTR, pero no TrkA.

TrkA parece ser el mediador principal de las respuestas biológicas impulsadas por NGF. La prueba más convincente de esto proviene de ratones NGF- y TrkA-genosuprimidos. Los ratones defectuosos en cualquiera de los componentes ligando o receptor de este sistema tienen fenotipos notablemente similares. Ejemplos de estos fenotipos incluyen los defectos sensoriales severos caracterizados por una pérdida completa de actividad nociceptiva y deficiencias en la termocepción. Anatómicamente, estos ratones presentan una pérdida acusada de células del sistema nervioso periférico en los ganglios del trigémino, de la raíz dorsal y del tronco simpático. Otra prueba de la implicación de TrkA en las repuestas impulsadas por NGF proviene del estudio de la línea celular PC12. Las células PC12 expresan altos niveles de p75NTR y TrkA. NGF causa la diferenciación de las células PC12 en un fenotipo neuronal caracterizado por el desarrollo de proyecciones axonales. La pérdida de TrkA impide que las células PC12 se diferencien en respuesta a NGF. (Eggert, A. et al (2000) Molecular Dissection of TrkA Signal Transduction Pathways Mediating Differentiation in human Neuroblastoma Cells, Oncogene, 19(16), 2043-2051).

Hay pruebas de que las tirosina quinasas Trk desempeñan un papel en el desarrollo de diversos cánceres, incluyendo, por ejemplo, los cánceres de mama y próstata (Guate, J.L et al, (1999) Expresion of p75LNGFR and Trk Neurotrophin Receptors in Normal and Neoplastic Human Prostate. BJU Int. 84(4), 495-502; Tagliabue, E. et al, Nerve Growth Factor cooperates with p185HER2 in Activating Growth of Human Breast Carcinoma Cells, (2000) J. Biol Chem. 275(8), 5388-5394). Además, hay pruebas evidentes de que la mediación de la Trk señalizadora proporcionará efectos biológicos beneficiosos. (LeSauteur, L et al (1998) Development and Uses of Small Molecule Ligands of
TrkA Receptors. Adv. Behav. Biol. 49, 615-625; Zhu, Z. et al (1999) Nerve Growth Factor Expression Correlates with Perineural Invasion and Pain in Human Pancreatic Cancer, Journal of Clinical Oncology, 17(8), 2419-28; Friess, H. et al, Nerve Growth Factor and its High-Affinity Receptor in Chronic Pancreatitis (1999) Annals of Surgery 230(5),
615-24).

TrkA es una tirosina quinasa receptora que pertenece a una subfamilia de tirosina quinasas que incluye TrkB, y TrkC. TrkB y TrkC son estructuralmente similares a TrkA, pero responden a diferentes ligandos en la familia neurotrofínica. La mejor caracterización de la señalización de NGF a través de TrkA se ha realizado en el sistema PC12 y es similar a los mecanismos de transducción de señales de otras tirosina quinasas receptoras. NGF existe como homodímero. La unión de NGF estimula la dimerización y la autofosforilación de TrkA. La fosforilación de TrkA incrementa la actividad catalítica del dominio de quinasa y crea sitios de unión para el dominio SH2 que contiene proteínas citoplásmicas. Los eventos de unión al dominio SH2 inician la activación de varias rutas de transducción de señales tales como PLCg, ras, PI3 quinasa/AKT, y Raf/MEK/ERK. (Frade, J.M. et al, (1998) Nerve growth factor: two receptors, multiple functions, BioEssays 20: 137 - 145; Kaplan, D.R. et al, (1997) Signal transduction by the neurotrophin receptors, Current Opinion in Cell Biology. 9: 213 - 221; Barbacid, M. (1995) Neurotrophic factors and their receptors, Current Opinion in Cell Biology. 7:148-155; Snider, W.D. (1994) Functions of the Neurotrophins during nervous system development: What the knockouts are teaching us, Cell, 77:
627-638).

La inhibición selectiva de la familia Trk de quinasas (TrkA, TrkB, y TrkC) es un aspecto de la presente inven-
ción.

En el campo de la medicina, hay una necesidad continua de tratamientos nuevos y más eficaces contra el cáncer y para aliviar el dolor, especialmente el dolor crónico. Como la TrkA y otras Trk quinasas pueden servir como mediadores de las respuestas biológicas impulsadas por NGF, los inhibidores de TrkA y otras Trk quinasas pueden proporcionar un tratamiento eficaz contra el cáncer y contra estados dolorosos crónicos. Actualmente, hay una necesidad insatisfecha de compuestos de moléculas pequeñas que puedan sintetizarse fácilmente y sean potentes inhibidores de TrkA y otras quinasas de la familia Trk. Los autores de la presente invención han descubierto ahora nuevos compuestos que son derivados de azaoxindol y que inhiben selectivamente la actividad catalítica de TrkA y/o de otras quinasas de la familia Trk, por lo que proporciona nuevas estrategias de tratamiento para afectados por cáncer y dolor crónico. Además, es posible que los inhibidores de ciertas quinasas puedan tener utilidad en el tratamiento de enfermedades en que la quinasa no está mal regulada, pero sin embargo es esencial para el mantenimiento del estado de
enfermedad.

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Compendio de la invención

En un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I):

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1

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donde:

X es CH y Z es N;

R es hidrógeno o halógeno; y

A se selecciona entre

2

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donde R^{1} es halógeno,

R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6} sulfanilo, y;

R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; o

o sus sales o solvatos.

Debido a la presencia de un doble enlace exocíclico aza-oxindol, también se incluyen en los compuestos de la invención sus respectivos isómeros geométricos E y Z puros así como mezclas de isómeros E y Z. La invención, tal como se describe y reivindica, no establece ninguna relación de limitación sobre la prevalencia de isómeros Z
a E.

Asimismo, se entiende que los compuestos de fórmula (I) utilizados en la presente memoria incluyen todas las formas tautómeras distintas del tautómero específico representado por la fórmula.

Algunos de los compuestos descritos contienen uno o más centros quirales, o asimétricos, y, por lo tanto, son capaces de existir como isómeros ópticos que son dextrorrotatorios o levorrotatorios. También se incluyen en los compuestos de la invención las preparaciones puras dextrorrotatorias o levorrotatorias respectivas, y mezclas de las mismas.

Algunos compuestos de fórmula (I) anterior se proporcionan opcionalmente en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

También se proporcionan compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables (referidos aquí colectivamente en lo sucesivo como los "compuestos activos") para uso en terapia, y particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por una quinasa, tal como tirosina quinasa TrkA, incluidos, por ejemplo, cánceres y dolor crónico. En un tratamiento adicional, el trastorno implica una angiogénesis anómala, tal como artritis, retinopatía diabética, degeneración macular y psoriasis.

Adicionalmente, se proporciona un método de tratamiento de un trastorno en un mamífero, que es un trastorno mediado por una actividad quinasa activada por un mitógeno, inapropiada, que incluye administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una realización, el trastorno es cáncer. En otro método de tratamiento, el trastorno es dolor crónico. En un método adicional de tratamiento, el trastorno implica angiogénesis anómala, tal como artritis, retinopatía diabética, degeneración macular y psoriasis.

También se proporciona un método para inhibir una quinasa, que comprende poner en contacto dicha quinasa con un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato del mismo, para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer. En otra realización, el trastorno es dolor. En un uso adicional, el trastorno implica una angiogénesis anómala, tal como artritis, retinopatía diabética, degeneración macular y psoriasis.

Aún más, los compuestos de fórmula (I) o sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente aceptables, se pueden usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de rechazo de trasplante de órganos, crecimiento de tumor, mucositis inducida por quimioterapia, mucositis inducida por radiación, síndrome plantar-palmar, alopecia inducida por quimioterapia, trombocitopenia inducida por quimioterapia, leucopenia inducida por quimioterapia e hirsutismo, o el tratamiento de un estado de enfermedad seleccionado del grupo que consiste en: mucositis, restenosis, aterosclerosis, artritis reumatoide, angiogénesis, cirrosis hepática, glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, microangiopatía trombótica, aglomerulopatía, psoriasis, diabetes mellitus, inflamación, una enfermedad neurodegenerativa, degeneración macular, queratosis actínica y trastornos hiperproliferativos.

También se proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I), en administración conjunta o alternada con terapias antitumorales previamente conocidas para un tratamiento más eficaz de tales tumores.

La actividad TrkA inapropiada mencionada aquí es cualquier actividad TrkA que se desvía de la actividad TrkA normal esperada en un sujeto mamífero particular. La actividad TrkA inadecuada puede tomar la forma de, por ejemplo, un incremento anormal de la actividad o una aberración en el tiempo y o control de la actividad TrkA. Tal actividad inadecuada puede ser el resultado, por ejemplo, de la hiperexpresión o mutación de la proteína quinasa, que conducen a una activación inadecuada o incontrolada. Más aún, también se entiende que la actividad TrkA no deseada puede residir en una fuente anómala, tal como una enfermedad maligna. Es decir, el nivel de actividad TrkA no tiene que ser anómalo para ser considerado inapropiado, sino que la actividad se deriva de una fuente anómala.

Descripción detallada de la invención

Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: Acetato, Bencenosulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro, Edetato cálcico Camsilato, Carbonato, Cloruro, Clavulanato, Citrato, Dietanolamina, Dihidrocloruro, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Hidrobromuro, Hidrocloruro, Hidroxinaftoato, Yoduro, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, Malato, Maleato, Mandelato, Mesilato, Metafosfórico, Metilbromuro, Metilnitrato, Metilsulfato, Maleato monopotásico, Mucato, Napsilato, Nitrato, N-metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato), Palmitato, Pantotenato. Fosfato/difosfato, Poligalacturonato, Potasio, Salicilato, Sodio, Estearato, Subacetato, Succinato, Tannato, Tartrato, Teoclato, Tosilato, Trifluoroacetato, Trietilyoduro, Trimetilamonio y Valerato.

Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) y forman un aspecto adicional de la invención.

También se incluyen dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula anterior como mezclas con sus isómeros en los que uno o más centros quirales están invertidos.

Como se usa en este documento, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos.

Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquilo", tal como se utiliza en la presente, incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, y similares.

Como se usa en este documento, el término "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos "alquilo C_{1}-C_{6}" útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo e isopentilo.

Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado, alifático, con uno o más grados de insaturación, que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno y perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. "Cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares.

Como se usa en este documento, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico no aromático, de tres a doce miembros, que tiene uno o más grados de insaturación y que contiene una o más sustituciones heteroaromáticas de S, SO, SO_{2}, O o N, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior u otros, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con uno o más de otros anillos "heterocíclicos" o anillos cicloalquilo. Los ejemplos de "heterocíclico" incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares.

Como se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno o a un sistema de anillos de benceno opcionalmente sustituidos condensado con uno o más anillos de benceno opcionalmente sustituidos para formar sistemas de anillos tales como antraceno, fenantreno y naftaleno, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo y arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo y similares.

Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un anillo aromático, heterocíclico policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en cualquier posición, donde los N-óxidos, monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas adecuadas, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Para los sistemas de anillos aromáticos y policíclicos, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Son ejemplos de "heteroarilo", como se usa en este documento, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol, y similares.

Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente y el término "alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido aquí en donde el resto alquilo contiene al menos 1, y a lo sumo 6, átomos de carbono. Grupos alcoxi C_{1}-C_{6} ilustrativos útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, y
t-butoxi.

Como se usa en este documento, el término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente y el término "alquil C_{1}-C_{6} sulfanilo" se refiere a un grupo alquilsulfanilo como se ha definido aquí en donde el resto alquilo contiene al menos 1, y a lo sumo 6, átomos de carbono.

Como se usa en este documento, el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-, donde R_{a} es alquilo.

Como se usa en este documento, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}SO_{2-}, donde R_{a} es alquilo.

Como se usa en este documento, el término "acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo.

Como se usa en este documento, el término "aroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es arilo.

Como se usa en este documento, el término "heteroaroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es heteroarilo.

Como se usa en este documento, el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R_{a}OC(O)-, donde R_{a} es alquilo.

Como se usa en este documento, el término "aciloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo.

Como se usa en este documento, el término "aroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es arilo.

Como se usa en este documento, el término "heteroaroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es heteroarilo.

Como se usa en este documento, el término "opcionalmente" es inclusivo de circunstancias en que la condición descrita está presente y circunstancias en que la condición descrita no está presente, por ejemplo, cuando el término se usa con referencia a un sustituyente químico, indica la inclusión de realizaciones en que el sustituyente especificado está presente así como realizaciones en que el sustituyente especificado no está presente.

Como se usa en este documento, el término "sustituido" indica la presencia del sustituyente o de los sustituyentes nombrados, e incluye grados múltiples de sustitución.

Como se usa en este documento, el términos "contiene" o "que contiene" con referencia a sustituyentes alquilo o cicloalquilo indica una o más sustituciones en línea con uno o más sustituyentes en cualquier posición a lo largo de los sustituyentes alquilo o cicloalquilo, tales como uno o más de cualquiera de O, S, SO, SO_{2}, N, o N-alquilo, incluidos, por ejemplo, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{3} etc.

Como se usa en este documento, el término "solvato" es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los disolventes pueden ser, por ejemplo, agua, etanol o ácido acético.

Los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo, y tales formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la presente invención. Generalmente, el polimorfismo puede ocurrir como respuesta a cambios en la temperatura o la presión o en ambas y también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias características físicas conocidas en la técnica tales como modelos de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.

Como se usa en este documento, el término "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida, que, cuando se administra a un mamífero, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Tales derivados son evidentes para los expertos en la técnica, sin experimentación indebida y, con referencia a las enseñanzas del Burger's Medicinal Chemistry y Drug Discovery, 5^{th} Edition, Vol 1: Principles y Practice, que se incorpora aquí como referencia en la medida en que enseña derivados fisiológicamente funcionales. Dentro del alcance del término, se incluyen los términos "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "éster biohidrolizable", y "amida biohidrolizable".

Como se usa en este documento, los términos "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "carbamato biohidrolizable" incluyen carbonatos, ureidos, y carbamatos, respectivamente, de un compuesto de fórmula general (I), que son carbonatos, ureidos, y carbamatos, que no disminuyen completamente la actividad biológica de la sustancia de origen. Tales carbonatos, ureidos, y carbamatos pueden conferir al compuesto de origen de fórmula general (I) propiedades ventajosas in vivo, tales como duración mejorada de la acción, comienzo de la acción, y similares. También se incluyen compuestos que son relativamente inactivos biológicamente pero que se convierte in vivo dentro del individuo en el principio biológicamente activo. Una ventaja de tales formas biohidrolizables es que, por ejemplo, facilitan la administración oral mejorada debido a que los carbonatos, ureidos y carbamatos se absorben más fácilmente en el intestino y después se transforman en un compuesto de fórmula (I) en el plasma. Muchos ejemplos de tales compuestos biohidrolizables son conocidos en la técnica e incluyen, a título de ejemplo, los carbamatos de alquilo inferior.

Como se usa en este documento, el término "éster biohidrolizable" es un éster de un compuesto de fórmula general, que no disminuye completamente la actividad biológica de la sustancia de origen. Tales ésteres pueden conferir al compuesto de origen de fórmula general (I) propiedades ventajosas in vivo, tales como duración mejorada de la acción, comienzo de la acción, y similares. También se incluyen ésteres que son relativamente inactivos biológicamente pero que se convierte in vivo dentro del individuo en el principio biológicamente activo. Una ventaja de tales formas biohidrolizables es que, por ejemplo, facilitan la administración oral mejorada debido a que se absorben más fácilmente en el intestino y después se transforman en un compuesto de fórmula (I) en el plasma. En la técnica se conocen muchos ejemplos de estos ésteres biohidrolizables, e incluyen, por ejemplo, alquilésteres inferiores, aciloxi-alquilésteres inferiores, alcoxiaciloxialquilésteres inferiores, alcoxiaciloxiésteres, alquilacilaminoalquilésteres y ésteres de
colina.

Como se usa en este documento, el término "amida biohidrolizable" es una amida de un compuesto de fórmula general, que no disminuye completamente la actividad biológica de la sustancia de origen. Tales amidas pueden conferir al compuesto de origen de fórmula general (I) propiedades ventajosas in vivo, tales como duración mejorada de la acción, comienzo de la acción, y similares. También se incluyen amidas que son relativamente inactivos biológicamente pero que se convierte in vivo dentro del individuo en el principio biológicamente activo. Una ventaja de tales formas biohidrolizables es que, por ejemplo, facilitan la administración oral mejorada debido a que se absorben más fácilmente en el intestino y después se transforman en un compuesto de fórmula (I) en el plasma. En la técnica se conocen muchos ejemplos de estas formas biohidrolizables, e incluyen, por ejemplo, alquilamidas inferiores, amidas de \alpha-aminoácidos, alcoxiacil amidas y alquilaminoalquilcarbonil amidas.

Como se usa en este documento, el término "profármaco" incluye compuestos, que son hidrolizables in vivo para dar un compuesto activo de fórmula (I), incluyendo, por ejemplo, amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables y carbamatos biohidrolizables. El término "profármaco" también incluye compuestos en donde la funcionalidad biohidrolizable esta incluida en el compuesto de fórmula (I): por ejemplo, una lactama formada con un grupo carboxílico en R_{1} y una amina en R_{2}, y compuestos que pueden oxidarse o reducirse biológicamente en un grupo funcional dado para producir fármacos de fórmula (I). Son ejemplos de estos grupos funcionales, pero sin limitación, 1,4-dihidropiridina, N-alquilcarbonil-1,4-dihidropiridina, 1,4-ciclohexadieno, terc-butilo y similares.

Como se usa en este documento, la expresión "reactivo de afinidad" significa un grupo unido al compuesto de fórmula (I) que no afecta a su actividad biológica in vivo, permitiendo que el compuesto se una a una diana, incluso que dicho compuesto se una fuertemente a un tercer componente permitiendo a) la caracterización de la diana en cuanto a la localización dentro de una célula o de otro componente del organismo, quizás por visualización mediante fluorescencia o radiografía, o b) la separación fácil de la diana de una mezcla de dianas desconocida, proteicas o no proteicas. Un ejemplo de un reactivo de afinidad según b) sería biotina, bien directamente unida a (I) o enlazada con un espaciador de uno a 50 átomos seleccionados del grupo que consiste en: C, H, O, N, S, o P en cualquier combinación. Un ejemplo de un reactivo de afinidad según a) más arriba sería fluoresceína, bien directamente unida a (I) o enlazada con un espaciador de uno a 50 átomos seleccionados del grupo que consiste en: C, H, O, N, S, o P en cualquier combinación.

La expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que incitará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca por un investigador o médico. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, curación, prevención o aminoración de la enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno y también incluye cantidades eficaces para intensificar la función fisiológica normal.

Como se usa en este documento, el término "oxo" se refiere al sustituyente =O.

Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" incluirá -I (yodo), -Br (bromo), -Cl (cloro) y -F (fluoro).

Como se usa en este documento, el término "mercapto" se refiere al sustituyente -SH.

Como se usa en este documento, el término "carboxi" se refiere al sustituyente -COOH.

Como se usa en este documento, el término "ciano" se refiere al sustituyente -CN.

Como se usa en este documento, el término "aminosulfonilo" se refiere al sustituyente -SO_{2}NH_{2}.

Como se usa en este documento, el término "carbamoílo" se refiere al sustituyente -C(O)NH_{2}.

Como se usa en este documento, el término "sulfanilo" se refiere al sustituyente -S-.

Como se usa en este documento, el término "sulfenilo" se refiere al sustituyente -S(O)-.

Como se usa en este documento, el término "sulfonilo" se refiere al sustituyente -S(O)_{2}- o -SO_{2}-.

Se ha de entender que la referencia a compuestos de la fórmula (I) anterior, que sigue aquí, se refiere a compuestos dentro del alcance de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente con respecto a X, Z, A, R, R^{1}, R^{2}, y R^{3} salvo limitación específica en contrario.

En una realización, R es hidrógeno, bromo o cloro. en una realización preferida, R es hidrógeno. En otra realización preferida. R es bromo o cloro.

En una realización preferida, A es

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3

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en donde R^{1} es halo, preferiblemente bromo o cloro, más preferiblemente bromo, y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{6}, más preferiblemente metoxi.

En otra realización preferida, A es

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4

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en donde R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente metilo.

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Compuestos muy preferidos incluyen:

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5

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Si bien es posible que, para uso en terapia, se puedan administrar pequeñas cantidades de un compuesto de fórmula I, así como sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos en forma de productos químicos brutos, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de fórmula I y sales o solvatos de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I y sus sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos son como se han descrito anteriormente. Los vehículo(s), diluyente(s) y/o excipiente(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el paciente que las recibe. Se proporciona también un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula I, o sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en formas de dosificación oral (incluyendo bucal y sublingual) tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo en ambos casos formulaciones de liberación retardada en el tiempo y sostenida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. De igual forma, también pueden administrarse en forma de administración nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (tanto en embolada como de infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, inhalación o insuflación, usando formas bien conocidas para los especialistas habituales en las técnicas farmacéuti-
cas.

El régimen de dosificación que utiliza los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o la sal del mismo empleada. Un médico o veterinario especialista habitual puede determinar fácilmente y recetar la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, hacer frente o detener el progreso de la afección.

Las dosificaciones orales, cuando se usan para los efectos indicados, variarán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, y particularmente de aproximadamente 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Las unidades de dosificación orales generalmente se administrarán en el intervalo de 1 a aproximadamente 250 mg y más preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg. La dosis diaria para un mamífero de 70 kg generalmente estará en el intervalo de aproximadamente 70 mg a 7 gramos de un compuesto de fórmula
I o II.

La dosis que se ha de administrar se basa en las condiciones usuales tales como la condición física del paciente, la edad, el peso corporal, el historial médico pasado, la ruta de administración, la gravedad de las condiciones y similares. Generalmente se prefiere la administración oral para administración a un ser humano. En algunos casos, es suficiente una dosis relativamente más baja y, en algunos casos, puede ser necesaria una dosis relativamente más alta o un número más alto de dosis. La aplicación tópica de manera similar puede ser una o más veces al día dependiendo de las consideraciones médicas habituales. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Los compuestos de la invención se pueden preparar en un intervalo de concentraciones para uso tópico de aproximadamente 0,5 a 5 mg/ml de disolvente adecuado. Un volumen preferido para aplicar al cuero cabelludo es aproximadamente 2 ml, dando como resultado una dosis eficaz liberada al paciente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg.

En los medicamentos de la presente invención, los compuestos descritos en detalle en este documento pueden constituir el ingrediente activo y típicamente se administran en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en este documento materiales de "vehículo") seleccionados convenientemente con respecto a la forma de administración deseada, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y coherentes con prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo oral, inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico triturado de manera similar tal como un carbohidrato comestible, por ejemplo almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y coloran-
tes.

Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente, y rellenando envueltas de gelatina formadas. A la mezcla de polvo se le pueden añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato cálcico o polietilenglicol sólido antes de la operación de rellenado. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.

Además, cuando se desea o es necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantres incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, goma agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o aplastando la mezcla, añadiendo un lubricante y disgregante y prensando para obtener comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, convenientemente triturado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinil pirrolidona, un agente para retardar la disolución tal como parafina, un acelerador de la reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo puede granularse humectándose con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y haciéndose pasar a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo puede procesarse a través de la máquina para fabricar comprimidos siendo el resultado bloques formados imperfectamente que se rompen formando gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para prevenir la adherencia a las matrices que forman los comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada después se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo fluido inerte y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o aplastamiento. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellante de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento pulido de cera. A estos recubrimientos se les pueden añadir colorantes para distinguir diferentes unidades de
dosificación.

Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires pueden prepararse en forma de dosificación unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa convenientemente aromatizada, mientras que los elixires se preparan por medio del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden usarse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o sacarina, y similares.

Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular las formulaciones de dosificación unitaria para administración por vía oral. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo revistiendo el material en forma de partículas con polímeros, ceras o similares, o bien incluyéndolo en los mismos.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas monolaminares pequeñas, vesículas monolaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

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Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por medio del uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles, en calidad de vehículos dirigibles de fármacos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo poli(ácido láctico), poli(épsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 99,5%, más particularmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La administración parenteral puede realizarse utilizando formas de dosificación unitaria líquidas tales como soluciones y suspensiones estériles destinadas a la inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. Se preparan suspendiendo o disolviendo una cantidad medida del compuesto en un vehículo líquido no tóxico adecuado para inyección, tal como un medio oleaginoso acuoso y esterilizando la suspensión o solución.

Como alternativa, una cantidad medida del compuesto se pone en un vial y el vial y su contenido se esterilizan y se sellan. Puede proporcionarse otro vial o vehículo adjunto para mezcla antes de la administración. Pueden añadirse sales no tóxicas y soluciones salinas para hacer que la inyección sea isotónica. También pueden añadirse estabilizantes, conservantes y emulsionantes.

La administración rectal puede realizarse utilizando supositorios en los que el compuesto se mezcla con sólidos solubles o insolubles en agua de bajo punto de fusión tales como polietilenglicol, manteca de cacao, éster superior tal como, por ejemplo, solución acuosa aromatizada, mientras que los elixires se preparan a través de palmitato de miristilo o mezclas de los mismos.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en los ungüentos y cremas. Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tal como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Para administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se administran convenientemente en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o
almidón.

Las composiciones farmacéuticas preferidas son las que están en una forma adecuada para administración oral, tales como comprimidos y líquidos y similares para formulaciones tópicas.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción que son Esquemas Generales de Síntesis (en los que todas las variables son como se definen aquí) y Ejemplos o modificaciones de los mismos usando materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles y procedimientos sintéticos convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variaciones que se conocen por los especialistas en la técnica, pero no se mencionan con más detalle.

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Esquemas Generales de Síntesis

Esquema 1

6

Los compuestos de la presente invención en donde A es un sustituyente fenilo se pueden preparar usando el Esquema 1. El tratamiento de 7-azaindol con un agente bromante tal como Br_{2} en condiciones acuosas básicas, que podrían incluir el uso de bicarbonato de sodio saturado en agua, en un disolvente adecuado tal como t-butanol producirá el compuesto intermedio de fórmula (IV). La reducción selectiva de los 3,3-dibromos para producir un compuesto de fórmula (V) se puede efectuar en condiciones típicas de reducción tales como el tratamiento con zinc activado en presencia de cloruro de amonio saturado en un disolvente adecuado tal como THF. Se puede usar la reacción de condensación aldólica mixta entre un compuesto de fórmula (V) y (VI) para producir el compuesto deseado de fórmula II empleando condiciones tales como tratamiento con HCl en un disolvente adecuado tal como ácido acético típicamente a temperaturas elevadas en el intervalo de 50 - 100 C. También se pueden generar los benzaldehídos apropiadamente sustituidos por tratamiento de 2-halo-6-fenil sustituido-fenoles en condiciones de reacción de formilación tales como tratamiento con hexametilentetramina en exceso en un disolvente adecuado tal como ácido acético seguido de hidrólisis en medio ácido acuoso usando, por ejemplo, ácido sulfúrico en agua.

Esquema 2

7

Los compuestos de la presente invención en donde A es un sustituyente indol se pueden preparar usando la ruta sintética representada en el Esquema 2. Como material de partida, se puede usar 2-cloro-3-nitropiridina para generar un compuesto de fórmula (VII) by tratamiento con el anión de un dimalonato, por ejemplo, malonato de dietilo preparado usando una base fuerte tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como DMSO. El tratamiento de un compuesto de fórmula (VII) en condiciones de descarboxilación tales como LiCl en un disolvente adecuado tal como agua y DMSO pueden generar el compuesto intermedio de fórmula (VIII). La reducción de un compuesto de fórmula (VIII) para generar un compuesto de fórmula (IX) puede llevarse a cabo en múltiples condiciones, pero, a modo de ejemplo, se podría emplear una atmósfera de H_{2} bajo 2,80 kg/cm^{2} (40 psi) de presión en presencia de una cantidad catalítica de Pd sobre carbono en un disolvente adecuado tal como etanol. Los grupos "R" se pueden incorporar al comienzo de la síntesis o, alternativamente, se podría introducir la sustitución usando el compuesto intermedio de fórmula (Xa) donde R = H en (X). El Esquema 3 representa una secuencia de reacciones para introducir un bromo en la posición 5 del sistema anillado de 4-aza-oxoindol. Un experto en la técnica puede realizar esto fácilmente usando una reacción de bromación tal como Br_{2} en condiciones acuosas básicas, que podrían incluir el uso de bicarbonato de sodio saturado en agua, en un disolvente adecuado tal como t-butanol para dar el compuesto intermedio de fórmula (XI). La reducción selectiva de los 3,3-dibromos para producir un compuesto de fórmula (Xb) se puede efectuar en condiciones típicas de reducción tales como el tratamiento con zinc activado en presencia de cloruro de amonio saturado en un disolvente adecuado tal como THF. Se puede usar la reacción de condensación aldólica mixta entre un compuesto de fórmula (X) y un indol-3-carboxaldehído sustituido para producir el compuesto deseado de fórmula (III) empleando condiciones tales como tratamiento con HCl en un disolvente adecuado tal como ácido acético típicamente a temperaturas elevadas en el intervalo de 50 - 100 C.

Esquema 3

8

La mayor parte de los compuestos preferidos de la invención son cualquiera o todos los que se indican específicamente en estos ejemplos. Sin embargo, no debe interpretarse que estos compuestos forman el único género que se considera como la invención, y cualquier combinación de los compuestos o de sus restos puede formar por sí misma un género. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente los detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los especialistas en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Todas las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique otra cosa.

Las abreviaturas usadas en los Ejemplos son las siguientes:

g =

gramos

mg =

miligramos

l =

litros

ml =

mililitros

M =

molar

N =

normal

mM =

milimolar

i.v. =

intravenoso

p.o. =

per oral

s.c. =

subcutáneo

Hz =

hertzios

mol =

moles

mmol =

milimoles

mbar =

milibar

psi =

libras por pulgada cuadrada

rt =

temperatura ambiente

min =

minutos

h =

horas

p.f. =

punto de fusión

TLC =

cromatografía de capa fina

R_{f} =

movilidad relativa de TLC

MS =

espectrometría de masas

NMR =

espectroscopía por resonancia magnética nuclear

APCI =

ionización química a presión atmosférica

ESI =

ionización por electronebulización

m/z =

relación masa a carga

t_{r} =

tiempo de retención

Pd/C =

paladio sobre carbono activado

éter =

éter dietílico

MeOH =

metanol

Tert-BuOH =

terc-butanol

EtOAc =

acetato de etilo

TEA =

trietilamina

DIEA =

diisopropiletilamina

THF =

tetrahidrofurano

DMF =

N,N-dimetilformamida

DMSO =

dimetilsulfóxido

DDQ =

2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona

LAH =

hidruro de litio y aluminio

TFA =

ácido trifluoroacético

LDA =

diisopropilamida de litio

THP =

tetrahidropiranilo

NMM =

N-metilmorfolina, 4-metilmorfolina

HMPA =

triamida hexametilfosfórica

DMPU =

1,3-dimetilpropilenurea

d =

días

ppm =

partes por millón

kD =

kiloDaltons

LPS =

lipopolisacárido

PMA =

acetato de miristato de forbol

SPA =

ensayo de proximidad de centelleo

EDTA =

ácido etilenodiaminatetraacético

FBS =

suero bovino fetal

PBS =

solución salina tamponada con fosfato

BrdU =

bromodesoxiuridina

BSA =

seralbúmina bovina

FCS =

suero vacuno fetal

DMEM =

medio Eagle modificado por Dulbecco

pfu =

unidades formadoras de placas

MOI =

multiplicidad de infección

Los reactivos están disponibles en el mercado o se preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliografía. Los datos físicos dados para los compuestos ejemplificados son concordantes con la estructura asignada de esos compuestos. Los espectros de ^{1}H NMR se obtuvieron en espectrofotómetros de NMR VARIAN Unity Plus a 300 ó 400 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Micromass Platform II de Micromass Ltd. Altrincham, UK, usando Ionización Química Atmosférica (APCI) o Ionización por Electronebulización (ESI). Se utilizó cromatografía en capa fina analítica (tlc) para verificar la pureza de algunos intermedios que no se pudieron aislar o que eran demasiado inestables para su caracterización completa y para seguir el progreso de las reacciones. Salvo indicación en contrario, esto se hizo utilizando gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A menos que se indique otra cosa, la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos usaba Gel de Sílice Merck 60 (malla 230-400) y el sistema de disolventes indicado a presión.

Ejemplo 1

Preparación de 3-(3-Bromo-4-hidroxi-5-(2'metoxifenil)-benciliden)-5-bromo-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

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a: Síntesis de 5-Bromo-7-aza-oxoindol

10

i: 3,3-Dibromo-7-azaoxoindol

Una solución de 7-azaindol (4,0 g, 34 mmol) en terc-BuOH (200 mL) se agita a temperatura ambiente y se añade perbromuro de piridinio (32,5 g, 0,1 mol) en porciones a lo largo de 30 min y la mezcla de reacción se agita durante 3 h. Se añade perbromuro de piridinio (10,8 g, 33 mmol) y la mezcla se agita durante 2 h más. El terc-BuOH se evapora a presión reducida y el residuo se reparte entre agua (300 mL) y EtOAc (300 mL). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 50 mL), y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se evapora el disolvente. La trituración del residuo con CH_{2}Cl_{2} da un sólido blanco que se recoge por filtración y se seca a vacío para dar 3,3-dibromo-7-azaoxoindol, 8,35 g. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) 11,99 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 7,5, 5,1 Hz). MS (+ve ES) 293 (28), (M+H), 147 (100).

ii: 3,3,5-Tribromooxoindol

Una solución de 3,3-dibromo-7-azaoxoindol (5,0 g, 13,4 mmol) in terc-BuOH (100 mL) y agua (100 mL) se agita a temperatura ambiente y se añade gota a gota bromo (5,5 g, 34,3 mmol) a lo largo de 20 min. Se añade gota a gota una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (aprox. 15 mL) a lo largo de 30 min para subir el pH de la disolución a 6,5. El sólido amarillo formado se recoge por filtración. El filtrado se condensa hasta aprox. 100 mL y se extrae con CHCl_{3} (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y evaporan a presión reducida para dar un sólido amarillo. Los materiales sólidos se combinan y secan a vacío para dar 3,3,5 tribromooxoindol como un sólido amarillo, 6,25 g (98%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,4 (s ancho, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 2 Hz).

iii: 5 Bromo-7-azaoxoindol

Una solución de 3,3,5 tribromooxoindol (5,0 g, 13,4 mmol) en THF recién destilado (100 mL) se agita a temperatura ambiente y se añade una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL). El matraz se pone en un baño de agua y se añade polvo de zinc (15,0 g, 230 mmol). La mezcla se agita durante 20 min y el zinc es separa por filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con THF (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de salmuera saturada, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separa a presión reducida. El residuo pardo se tritura con agua (20 mL) y el sólido castaño se recoge por filtración y se seca a vacío para dar 5-bromo-7-azaoxoindol como un sólido castaño, 2,02 g (71%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,13 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 3,57 (s, 2H). MS (AP-ve) 211 (100) (M-H).

b: Síntesis de 3-(3-Bromo-4-hidroxi-5-(2'metoxifenil)-benciliden)-5-bromo-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

Una mezcla de 0,050 g (0,17 mmol) de 5-bromo-7-aza-oxoindol y 0,061 g (0,20 mmol) de 3-bromo-4-hidroxi-5-(2'metoxifenil)-hidroxibenzaldehído (preparado de acuerdo con el procedimiento general representado en el Esquema 1: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,84 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,5 (s ancho, 1 H); 7,48 (t, 1H); 7,30(d, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 3,89 (s, 3H), APCl 305 (MH+)) se agitó en 1 ml de HOAc. Se añadió HCl concentrado (0,50 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. El sólido se recogió por filtración a vacío y se lavó con EtOAc y Et_{2}O para dar 3-(3-Bromo-4-hidroxi-5-(2'metoxifenil)-benciliden)-5-bromo-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona como un sólido amarillo (0,073 g, 73%): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 11,39 (s ancho, 1H); (s, 1H) 8,25 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,23 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 3,93 (s, 3H). APCI (-ve) 501 (M-H).

Ejemplo 2

Preparación de (3Z)-3-[(1-metil-1H-indol-3-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona

11

a: Síntesis de 4-aza-oxoindol

12

i: (3-Nitropiridin-2-il)-malonato de dietilo

Una dispersión de hidruro de sodio (al 60% en aceite, 5,57 g, 0,14 mol) se lavó cuidadosamente con hexano en atmósfera de nitrógeno antes de añadirle DMSO (115 mL). Se añadió gota a gota malonato de dietilo (22,3 g, 0,14 mol) a lo largo de 20 min y la mezcla se agitó durante un período adicional de 30 min a temperatura ambiente. Se añadió 2-cloro-3-nitropiridina (10 g, 0,06 mol) a la reacción y la mezcla de reacción se puso en un baño de aceite precalentado a 100°C durante 15 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en cloruro de amonio acuoso (solución saturada, 150 mL). La solución acuosa se extrajo con EtOAc:Hexano (1:1) cuatro veces (200 mL cada vez) y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se concentraron para producir un sólido que se recristalizó en la mínima cantidad de EtOAc:Hexano (1:1) (12,5 g, 70% de rendimiento). APCl MS m/z 281 (M-1).

ii: 2-(3-Nitro-piridin-2-il)-acetato de etilo

Se disolvió (3-nitropiridin-2-il)-malonato de dietilo (12,5 g, 0,044 mol) en DMSO (150 mL) y se añadieron agua (0,79 mL, 0,044 mol) y cloruro de litio (4,65 g, 0,11 mol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C 12 h y se añadió más cloruro de litio (1 g) a la reacción. La reacción se calentó a 80ºC durante otras 5 h y se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió salmuera (150 mL) a la reacción antes de extraerla con EtOAc (3x, 275 mL cada vez). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, después se concentraron a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se recogieron por filtración (8,6 g, 92% de rendimiento). ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}) 8,83 (m, 1H); 8,53 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 4,23 (s, 2H); 4,07 (m, 2H); 1,16 (m, 3H).

iii: 2-(3-Amino-piridin-2-il)-acetato de etilo

En atmósfera de nitrógeno, se cargó Pd/C (10%, 1,36 g) en un matraz de fondo redondo. Se disolvió 2-(3-nitro-piridin-2-il)-acetato de etilo (8,6 g, 0,41 mol) en etanol (200 mL) y se añadió al recipiente de reacción. La reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a vacío para dar el producto como un sólido castaño (6,94 g, 94% de rendimiento).

iv: 4-azaoxoindol

Se disolvió 2-(3-amino-piridin-2-il)-acetato de etilo (6,94 g, 0,038 mol) en éter dietílico (100 mL) a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (2 M, 35 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La materia volátil se separó para producir un sólido pardo que se recristalizó en etanol y éter dietílico (4,0 g, 62% de rendimiento). ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}) 12,35 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 7,90 (m, 1H); 7,14 (m, 1H); 5,75 (s, 2H). Electropulverización MS m/z 135 (M+1).

b: Síntesis de (3Z)-3-[(1-metil-1H-indol-3-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona

Se combinaron 1-metilindol carboxaldehído (0,020 g, 0,15 mmol), 4-aza-oxoindol (0,024 g, 0,15 mmol), ácido acético (1,5 mL) y HCl concentrado (0,4 mL) a temperatura ambiente y después se calentó la mezcla a 40ºC durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (10 mL) después de enfriar la reacción a temperatura ambiente y el sólido rojo anaranjado persistente se recogió por filtración. Los sólidos se secaron en una estufa de vacío a 70ºC durante 22 horas, lo que proporcionó un sólido anaranjado (0,029 g, 70% de rendimiento). ^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}) mezcla de isómeros 8:1. 11,39 A(s, 1H), 10,54 B(s,1H), 9,98 B(s,1H), 9,69 A(s, 1H), 9,30 A(s, 1H), 8,28 A(m, 1H) 8,28 B(m, 1H), 8,23 A(d, 1H), 8,02 B(s, 1H), 7,95 B(d, 1H), 7,67 A(m, 1H), 7,63 A(m, 1H), 7,63 B(m, 1H), 7,48 A(m, 1H), 7,42 A(m, 2H), 7,32B(m, 1H), 7,20 B(m, 1H), 7,16 B(m, 1H), 4,03 A(s, 3H), 3,99 B(s, 3H). Electropulverización MS m/z 276 (M+1).

Ejemplo 3

(3Z)-3-[(1H-indol-3-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona

13

Preparada por un método análogo al del Ejemplo 2, salvo que se usó indol carboxaldehído en lugar de 1-metilindol carboxaldehído. Electropulverización MS m/z 262 (M+1).

Ejemplo 4

3-[(1-metil-1H-indol-3-il)metilen]-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

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14

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Preparada por un método análogo al del Ejemplo 2, salvo que se usó 7-aza-oxindol en lugar de 4-azaoxindol. Electropulverización MS m/z 276 (M+1).

Ejemplo 5

3-[(1H-indol-3-il)metilen]-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

15

Preparada por un método análogo al del ejemplo 2, salvo que se usó 7-aza-oxoindol en lugar de 4-aza-oxoindol e indol carboxaldehído en lugar de 1-metlindol carboxaldehído. Electropulverización MS m/z 262 (M+1).

Datos biológicos

Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas muy útiles. Diferentes compuestos de esta clase son particularmente eficaces inhibiendo la enzima trkA quinasa a concentraciones en el intervalo de 0,0001 a 1 \muM y además muestran especificidad en relación con otras quinasas. Los ensayos de fosforilación del sustrato se realizaron como sigue:

Formato del escrutinio: La actividad tirosina quinasa se mide usando un sustrato que es un péptido sintético. La enzima es una fusión con GST del dominio intracelular que se expresa en células SF9. La enzima es expresada y purificada por Regeneron. La enzima se preincuba con ATP y Mg en frío para permitir la autofosforilazión antes de que de comienzo el escrutinio. Esto multiplica la velocidad inicial de catálisis aproximadamente por 3. El ensayo se realiza en placas de microtítulo de 96 pocillos y los productos de reacción son detectados después de filtrar a través de placas de fosfocelulosa p81 millipore.

Condiciones del ensayo

16

Los resultados representativos se indican en la Tabla 1 para la inhibición de TrkA tirosina quinasa

TABLA 1

17

Utilidad de la invención

Los inhibidores de Trk tirosina quinasa tienen utilidad como agentes en el tratamiento de una amplia gama de trastornos. Estos incluyen, por ejemplo, cánceres y dolor crónico.

Aunque la invención se ha descrito e ilustrado en detalle con referencia a ciertas realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer varios cambios, modificaciones y sustituciones en la misma. Por ejemplo, pueden aplicarse dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones preferidas indicadas anteriormente en este documento como consecuencia de variaciones en la capacidad de respuesta del mamífero que se está tratando para estados cancerosos, o para otras indicaciones para los compuestos de la invención indicados anteriormente. De igual forma, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si están presentes ciertos vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado, y estas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I):

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18

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en donde X es CH y Z es N; R es hidrógeno o halógeno; y A se selecciona entre

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19

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en donde R^{1} es halógeno, R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6} sulfanilo, y; R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; o sales o solvatos de los mismos.

X es CH y Z es N;

R es hidrógeno o halógeno; y

A se selecciona entre

20

en donde R^{1} es halógeno, R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6} sulfanilo, y; R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; o

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R es hidrógeno, bromo, o cloro.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde A es

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21

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y R^{1} es halógeno y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6} sulfanilo.

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4. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde A es

22

en donde R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado a partir de:

23

y

24

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (3Z)-3-[(1-metil-1H-indol-3-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona o sales o solvatos de los mismos.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (3Z)-3-[(1H-indol-3-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona o sales o solvatos de los mismos.

8. Una composición farmacéutica, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o un solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o un solvato del mismo para uso en terapia.

10. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o un solvato del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento del dolor.

11. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o un solvato del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer.