ES2272008T3 - Derivados de benciliden-1,3-dihidro-indol-2-ona como inhibidores de los receptores de la clase tirosina quinasa, particularmente de quinasas raf. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que: R1 es H o se une opcionalmente a R2 para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de uno a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a 1 de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R9, donde R2 y R9 son como se definen a continuación; R2 y R3 son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C1-12, CN, NO2, halógeno, R10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, - SO2R10, -NR10R11, -NR11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, - NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -COR11, - CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11, C(NR12)NR12R11 donde dicho grupo alifático C1-12 tiene opcionalmente una o dos inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O, S, S(O), SO2 o NR12; estando dicho HET, arilo o grupoalifático C1-12 opcionalmente sustituido con uno a tres de R10; y donde R2 se une opcionalmente a R3 para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de cero a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a uno de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R9, donde HET, R9, R10, R11 y R12 son como se definen a continuación; R4 es H, halógeno, NO2 o CN; R5 es H o un grupo alifático C1-12 opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, hidroxilo, heteroarilo o arilo; R6 y R7 son halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
Description
Derivados de
benciliden-1,3-dihidro-indol-2-ona
como inhibidores de los receptores de la clase tirosina quinasa,
particularmente de quinasas Raf.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos, nuevas composiciones, métodos para su uso y métodos para
su preparación, siendo tales compuestos en general
farmacológicamente útiles como agentes en los estados de enfermedad
aliviados por la alteración de rutas de señalización activadas por
mitógeno en general, y en particular la inhibición o antagonismo de
proteína quinasas, que patológicamente implican una proliferación
celular aberrante, incluyendo estos estados de enfermedad el
crecimiento de tumores. Las actividades farmacológicas mencionadas
anteriormente son útiles en el tratamiento de mamíferos. En
particular, la invención se refiere a derivados de bencilideno
oxindol que presentan inhibición de la quinasa
cRaf-1 para el tratamiento de trastornos
relacionados con la proliferación celular.
Más específicamente, los compuestos de la
presente invención pueden usarse en el tratamiento de ciertas formas
de cáncer, pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o
sinérgicos con ciertas quimioterapias existentes contra el cáncer
y/o pueden usarse para restaurar la eficacia de ciertas
quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer. En el
momento actual, en el área de enfermedades caracterizadas por una
proliferación celular existe la necesidad de estos agentes
terapéuticos.
El cáncer se produce por una desregulación de
los procesos normales que controlan la división celular,
diferenciación y muerte celular apoptótica. Las proteína quinasas
juegan un papel crítico en este proceso regulador. Una lista parcial
no limitante de estas quinasas incluye ab1, ATK,
bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit,
c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4,
CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes,
FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4,
flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R,
INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK,
PKC, PYK2, ros, tie_{1}, tie_{2}, TRK, Yes y Zap70. En la
biología de los mamíferos, estas proteína quinasas comprenden rutas
de señalización de proteína quinasas activadas por mitógeno (MAPK).
Las rutas de señalización de MAPK se inactivan de manera inapropiada
por una diversidad de mecanismos comunes asociados con enfermedades
tales como mutación de genes ras y desregulación de receptores de
factores de crecimiento (Magnuson et al, Seminars in Cancer
Biology; 1994 (5), 247-252). Por lo tanto, un objeto
de la presente invención es la inhibición de proteína quinasas.
Además, las proteína quinasas se han implicado
como dianas en trastornos del sistema nervioso central (tales como
enfermedad de Alzheimer), trastornos inflamatorios (tales como
psoriasis), enfermedades óseas (tales como osteoporosis),
aterosclerosis, reestenosis, trombosis, trastornos metabólicos
(tales como diabetes) y enfermedades infecciosas (tales como
infecciones virales y fúngicas).
Una de las rutas estudiadas más comúnmente que
implican regulación de quinasas es la señalización celular desde
receptores de la superficie celular al núcleo (Crews y Erikson,
1993). Un ejemplo de esta ruta incluye una cascada de quinasas en la
que miembros de tirosina quinasas de receptores de factores de
crecimiento (tales como EGF-R,
PDGF-R, VEGF-R,
IGF1-R, el receptor de la insulina) suministran
señales a través de fosforilación a otras quinasas tales como la
tirosina quinasa Src y las familias de serina/treonina quinasas Raf,
Mek y Erk (Crews y Erikson, 1993; Ihle et al., 1994). Cada de
estas quinasas se representa por varios miembros de la familia
(Pelech y Sanghera, 1992) que juegan papeles relacionados pero
funcionalmente distintos. La pérdida de regulación de la ruta de
señalización de factores de crecimiento ocurre frecuentemente en
cánceres así como en otros estados de enfermedad.
También se ha demostrado que las señales
mediadas por quinasas controlan el crecimiento, la muerte y la
diferenciación en la célula por medio de la regulación de los
procesos del ciclo celular (Massague y Roberts, 1995). La progresión
a través del ciclo celular eucariótico se controla por una familia
de quinasas denominadas quinasas dependientes de ciclina (CDK)
(Myerson et al., 1992). La regulación de la activación de CDK
es compleja, pero requiere la asociación de la CDK con un miembro
de la familia de subunidades reguladoras que recibe el nombre de
ciclinas (Draetta, 1993; Murray y Kirschner, 1989; Solomon et
al., 1992). Se produce otro nivel de regulación a través de
fosforilaciones tanto activadoras como inactivadoras de la subunidad
CDK (Draetta, 1993; Ducommun et al., 1991; Gautier et
al., 1989; Gould y Nurse, 1989; Krek y Nigg, 1991; Murray y
Kirschner, 1989; Solomon et al., 1992; Solomon et
al., 1990). La activación e inactivación coordinadas de
diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para la progresión
normal a través del ciclo celular (Pines, 1993; Sherr, 1993). Las
dos transiciones críticas G1-S y
G2-M se controlan por la activación de diferentes
actividades de ciclina/CDK. En G1, se cree que tanto la ciclina
D/CDK4 como la ciclina E/CDK2 median el inicio de la fase S
(Matsushime et al., 1994; Ohtsubo y Roberts, 1993; Quelle
et al., 1993; Resnitzky et al., 1994). La progresión a
través de la fase S requiere la actividad de la ciclina A/CDK2
(Girard et al., 1991; Pagano et al., 1992; Rosenblatt
et al., 1992; Walker y Maller, 1991; Zindy et al.,
1992) mientras que se requiere la activación de la ciclina
A/cdc2 (CDK1) y la ciclina B/cdc2 para el inicio de la
metafase (Draetta, 1993; Girard et al., 1991; Murray y
Kirschner, 1989; Pagano et al., 1992; Rosenblatt et
al., 1992; Solomon et al., 1992; Walker y Maller, 1991;
Zindy et al., 1992). Por lo tanto, no es sorprendente que la
pérdida de control de la regulación de la CDK sea un suceso
frecuente en enfermedades hiperproliferativas y cánceres. (Hunter y
Pines, 1994; Lees, 1995; Pines, 1992).
La quinasa cRaf1 regula la proliferación de dos
maneras. La enzima regula positivamente la división celular a través
de la cascada de proteína quinasas Raf/MEK/ERK. Esta activación es
el resultado de la fosforilación catalizada por cRaf1 de la proteína
quinasa MEK1. MEK1 fosforila y activa la proteína quinasa ERK. ERK
fosforila y regula factores de transcripción requeridos para la
división celular (Avruch et al, TIBS; 1994 (19)
279-283). cRaf1 regula negativamente la muerte
celular por modulación de la actividad de Bcl-2, un
regulador crítico de la apoptosis. Esta regulación implica la
fosforilación directa de miembros de la familia
Bcl-2 (Gajewski y Thompson, Cell: 1996 (87)
619-628).
Estos dos aspectos de regulación mediada por cRaf1 de la proliferación celular requieren la actividad quinasa de cRaf1.
Estos dos aspectos de regulación mediada por cRaf1 de la proliferación celular requieren la actividad quinasa de cRaf1.
cRaf1 se desregula por sucesos que son comunes
en cánceres humanos. Por ejemplo, los genes ras están mutados con
las siguientes frecuencias en los siguientes tumores humanos
primarios representativos: pulmón (adenocarcinoma), 30%; colon
(adenocarcinoma), 50%; carcinoma pancreático, 90%; seminoma, 40%;
tiroides, 50% (McCormick, oncogenes Ras en Oncogenes and the
molecular origins of cancer: 1989, 125-146). cRaf1
también se activa por desregulación de tirosina quinasas incluyendo
cSrc, ErbB2, EGFR y bcr/abl. Estos sucesos están asociados con
carcinomas de mama, colon y pulmón y leucemia mielógena crónica
(Fearon, Genetic lesions in human cáncer, en Molecular oncology;
1996, 143-178). Además, la bibliografía sobre
moléculas antisentido de Raf enseña que la reducción de los niveles
de proteína Raf se correlaciona con una reducción en la velocidad de
crecimiento tumoral en modelos de tumor de ratón in vivo. Por
lo tanto, los inhibidores de la actividad quinasa de cRaf1 deben
proporcionar un tratamiento eficaz para una gran diversidad de
cánceres humanos comunes.
Los inhibidores de quinasas implicados en la
mediación o mantenimiento de estos estados de enfermedad representan
nuevas terapias para estos trastornos. Los ejemplos de estas
quinasas incluyen, pero sin limitación: (1) inhibición de Src
(Brickell, 1992; Courtneidge, 1994), raf (Powis, 1994) y las
quinasas dependientes de ciclina (CDK) 1, 2 y 4 en cáncer (Hunter y
Pines, 1994; Lees, 1995; Pines, 1992), (2) inhibición de la quinasa
CDK2 o PDGF-R en reestenosis (Buchdunger et
al., 1995), (3) inhibición de las quinasas CDK5 y GSK3 en la
enfermedad de Alzheimer (Aplin et al., 1996; Hosoi et
al., 1995), (4) inhibición de la quinasa c-Src
en la osteoporosis (Tanaka et al., 1996), (5) inhibición de
la quinasa GSK-3 en la diabetes de
tipo-2 (Borthwick et al., 1995); (6)
inhibición de la quinasa p38 en la inflamación (Badger et
al., 1996); (7) inhibición de las quinasas
VEGF-R 1-3 y TIE-1 y
-2 en la angiogénesis (Shawver et al., 1997); (8) inhibición
de la quinasa UL97 en infecciones virales (He et al., 1997);
(9) inhibición de la quinasa CSF-1R en enfermedades
óseas y hematopoyéticas (Myers et al., 1997) y (10)
inhibición de la quinasa Lck en enfermedades autoinmunes y rechazo
de trasplantes (Myers et al., 1997).
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de bencilideno oxindol que no sólo tienen propiedades
anticancerosas, sino que también son inhibidores potentes y
selectivos de la quinasa de serina/treonina cRaf1, permitiendo de
esta manera la reducción o eliminación selectiva de tejidos enfermos
particulares. Algunos de los compuestos de la presente invención
pueden inhibir selectivamente otra quinasa terapéuticamente
relevante.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar inhibidores de la actividad de transducción de señales
de quinasas Raf de pequeña molécula, potentes, específicos, activos
por vía oral, intravenosa o subcutánea, para el tratamiento de
malignidades humanas, por ejemplo, uno o más de los siguientes
tumores: tumores de mama, estómago, ovario, colon, pulmón, cerebro,
laringe, sistema linfático, tracto genitourinario (incluyendo vejiga
y próstata), ováricos, gástricos, óseos o pancreáticos,
preferiblemente los que emiten señales a través de
cRaf-1, usando los compuestos de la presente
invención, métodos para su administración, métodos para su
formulación y métodos para su síntesis.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de una o más enfermedades que afectan a
los mamíferos que se caracterizan por una proliferación celular en
las áreas de trastornos proliferativos de vasos sanguíneos,
trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de células
mesangiales y enfermedades metabólicas. Los trastornos
proliferativos de vasos sanguíneos incluyen artritis y reestenosis.
Los trastornos fibróticos incluyen cirrosis hepática y
aterosclerosis. Los trastornos proliferativos de células mesangiales
incluyen glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis
maligna, síndromes de microangiopatías trombóticas, rechazo de
trasplantes de órganos y glomerulopatías. Los trastornos metabólicos
incluyen psoriasis, diabetes mellitus, curación de heridas crónicas,
inflamación y enfermedades neurodegenerativas.
En resumen, la invención incluye una familia de
compuestos que tienen la fórmula estructural general (I):
en la
que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2}
para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que
consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a
diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo
de uno a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos
heteroátomos son N y de cero a 1 de dichos heteroátomos son O o S y
donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno
a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a
continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET,
arilo, un grupo alifático C_{1-12}, CN, NO_{2},
halógeno, R^{10}, -OR^{10} -SR^{10},
-S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11},
-NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11},
-NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12},
-NR^{12}SO_{2}R^{11},
-NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11},
-CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11},
-OCONR^{12}R^{11}, C(NR^{12})NR^{12}R^{11}
donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene
opcionalmente una o dos inserciones de uno a dos grupos
seleccionados entre C(O), O, S, S(O), SO_{2} o
NR^{12}; estando dicho HET, arilo o grupo alifático
C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres
de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para
formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste
en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez
miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de
cero a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos
son N y de cero a uno de dichos heteroátomos son O o S y donde
dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres
de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son
como se definen a continuación;
R^{4} es H, halógeno, NO_{2} o CN;
R^{5} es H o un grupo alifático
C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres
de halo, hidroxilo, heteroarilo o arilo;
R^{6} y R^{7} son halógeno;
cada uno de R^{9} es independientemente
halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, CN,
-NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11},
-S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11},
-N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11},
-NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11},
-NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -CO_{2}R^{11},
-CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11},
-OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11},
donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a
continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H,
halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, arilo o
HET, donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene
opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre
O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático
C_{1-12}, arilo o HET está opcionalmente
sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, -SR^{12},
-OR^{12}, -N(R^{12})_{2},
-S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12},
-SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12},
-NR^{12}CO_{2}R^{12},
-NR^{12}CON(R^{12})_{2},
-NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12},
-CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12},
-OCON(R^{12})_{2}, donde HET y R^{12} son como
se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático
C_{1-12} o HET, estando dicho grupo alifático
C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres
de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación; y
HET es un anillo heterocíclico, saturado o
insaturado, de cinco a diez miembros seleccionado entre el grupo que
consiste en benzofurano, benzoxazol, dioxina, dioxano, dioxolano,
ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol,
indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina,
oxazina, oxiadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina,
pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina,
quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno,
tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina,
tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos
de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos de la presente
invención son aquellos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2}
para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que se
define a continuación para HET, y donde dicho anillo condensado está
opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y
R^{9} son como se definen a continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET,
arilo, un grupo alifático C_{1-6}, CN, NO_{2},
halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10},
-S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11},
-NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11},
-NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12},
-NR^{12}SO_{2}R^{11},
-NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11},
-CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11},
-SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11},
C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo
alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una o dos
inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O,
S, S(O), SO_{2} o NR^{12}; estando dicho HET, arilo o
grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido
con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a
R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo
que se define a continuación y donde dicho anillo condensado está
opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET,
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a
continuación;
R^{4} es H, halógeno, NO_{2} o CN;
R^{5} es H o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de
halo, OH o arilo;
R^{6} y R^{7} son halógeno;
cada uno de R^{9} es independientemente halo,
un grupo alifático C_{1-6}, CN, -NO_{2},
R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11},
-S(O)R^{10},
-SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11},
-CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
-SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11},
-CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H,
halógeno, un grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET,
donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene
opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre
O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático
C_{1-6}, arilo o HET está opcionalmente sustituido
con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, -SR^{12},
-OR^{12}, -N(R^{12})_{2},
-S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12},
-SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12},
-NR^{12}CO_{2}R^{12},
-NR^{12}CON(R^{12})_{2},
-NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12},
-CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12},
-OCON(R^{12})_{2}, donde HET y R^{12} son como
se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático
C_{1-6} o HET, estando dicho grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres
de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación; y
HET es un anillo heterocíclico, saturado o
insaturado, de cinco a diez miembros seleccionado entre el grupo que
consiste en benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano,
ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol,
indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina,
oxazina, oxiadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina,
pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina,
quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno,
tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina,
tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos
de los mismos.
Un grupo más preferido de compuestos de la
presente invención son aquellos de fórmula general (I)
en la
que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2}
para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que
consiste en piridina condensada, triazol condensado, tiazol
condensado o tiazol condensado sustituido con amino;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET,
arilo, un grupo alifático C_{1-6},
R^{12}NH_{2}, -R^{12} halógeno, CN, NO_{2}, halógeno,
R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)R^{10},
-SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12},
-NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11},
-NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11},
-NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11},
-COR^{11}NR^{12}R^{11} -CO_{2}R^{11},
-CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11},
-OCONR^{12}R^{11}, -C(NH)R^{11},
-C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo
alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una
inserción de un grupo C(O); estando dicho HET, arilo o grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con
uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a
R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo
que se define a continuación para HET y donde dicho anillo
condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9},
donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se
definen a continuación;
R^{4} es H, halógeno, NO_{2} o CN;
R^{5} es H o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de
halógeno, OH o arilo;
R^{6} y R^{7} son halógeno;
cada uno de R^{9} es independientemente halo,
un grupo alifático C_{1-6}, CN, -NO_{2},
R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11},
-S(O)R^{10},
-SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11},
-CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
-SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11},
-CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H,
halógeno, un grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET,
donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene
opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre
O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático
C_{1-6}, arilo o HET está opcionalmente sustituido
con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, NO_{2}, -R^{12},
-SR^{12}, -OR^{12}, N(R^{12})_{2},
-R^{12}N(R^{12})_{2},
-S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12},
-SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12},
-NR^{12}CO_{2}R^{12},
-NR^{12}CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2}, o trifluoro, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
-NR^{12}CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2}, o trifluoro, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático
C_{1-6}, NO_{2}, alcoxi
C_{1-6}, halógeno, arilo o HET, estando dicho
grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido
con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a
continuación;
HET es un anillo heterocíclico, saturado o
insaturado, de cinco o seis miembros, seleccionado entre el grupo
que consiste en dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina,
ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, imidazopiridinilo, morfolina,
oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina,
piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina,
pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrazina,
tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol,
tiomorfolina, tiopirano, tioxotriazina, triazina y triazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos
de los mismos.
Además, es más preferido un compuesto de fórmula
(I) en la que R^{1} y R^{2} comprenden además un anillo
condensado que es piridina condensada sustituida con metilo.
Otro grupo de compuestos preferidos con respecto
a sus sustituyentes de las posiciones R^{6} y R^{7} son
compuestos de la fórmula:
en la
que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2}
para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que
consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a
diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo
de uno a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos
heteroátomos son N y de cero a 1 de dichos heteroátomos son O o S y
donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno
a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a
continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET,
arilo, un grupo alifático C_{1-12}, CN, NO_{2},
halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10},
-S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11},
-NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11},
-NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12},
-NR^{12}SO_{2}R^{11},
-NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11},
-CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11},
-SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11},
C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo
alifático C_{1-12} tiene opcionalmente una o dos
inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O,
S, S(O), SO_{2} o NR^{12}; estando dicho HET, arilo o
grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido
con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a
R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo
que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco
a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo
de cero a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos
heteroátomos son N y de cero a uno de dichos heteroátomos son O o S
y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con
uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y
R^{12} son como se definen a continuación;
R^{4} es H, halógeno, NO_{2} o CN;
R^{5} es H o un grupo alifático
C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres
de halo, hidroxilo o arilo;
R^{6} y R^{7} son independientemente bromo o
cloro;
cada uno de R^{9} es independientemente
halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, CN,
-NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11},
-S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11},
-N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11},
-NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11},
-NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -CO_{2}R^{11},
-CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11},
-OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11},
donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a
continuación;
cada uno de R^{10} es independientemente H,
halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, arilo o
HET, donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene
opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre
O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático
C_{1-12}, arilo o HET está opcionalmente
sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, -SR^{12},
-OR^{12}, -N(R^{12})_{2},
-S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12},
-SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12},
-NR^{12}CO_{2}R^{12},
-NR^{12}CON(R^{12})_{2},
-NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12},
-CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12},
-OCON(R^{12})_{2}, donde HET y R^{12} son como
se definen a continuación;
R^{11} es H o R^{10};
R^{12} es H, un grupo alifático
C_{1-12} o HET, estando dicho grupo alifático
C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres
de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación; y
HET es un anillo heterocíclico, saturado o
insaturado, de cinco a diez miembros seleccionado entre el grupo que
consiste en benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano,
ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol,
indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina,
oxazina, oxiadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina,
pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina,
quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno,
tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina,
tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos
de los mismos.
Otro grupo de compuestos preferidos adicional
con respecto a sus sustituyentes de las posiciones R^{6} y R^{7}
son compuestos de la fórmula:
en la
que:
R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2}
para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que
consiste en anillos heteroarilo de cinco a seis miembros, teniendo
dicho anillo heteroarilo de uno a dos heteroátomos donde de cero a
dos de dichos heteroátomos son N y de cero a dos de dichos
heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está
opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y
R^{9} son como se definen a continuación;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET,
fenilo, un grupo alifático C_{1-6},
-NR^{10}R^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11},
-CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, estando dicho
HET, fenilo o grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente sustituido con R^{10}; y donde R^{2} se une
opcionalmente a R^{3} para formar un anillo heterociclilo
condensado de cinco miembros, teniendo dicho anillo heterociclilo de
cero a 1 heteroátomos donde dicho heteroátomo es N y de cero a 1
heteroátomos donde dichos heteroátomos son O o S y donde dicho
anillo condensado está opcionalmente sustituido con R^{9}, donde
HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a
continuación;
R^{4} es H;
R^{5} es H;
R^{6} y R^{7} son independientemente bromo o
cloro;
R^{9} es H, un grupo alifático
C_{1-6} o -COR^{10}, donde R^{10} es como se
define a continuación;
R^{10} es H, un grupo alifático
C_{1-6} o amino;
R^{11} es H, un grupo alifático
C_{1-6}, un grupo
hidroxi-alifático C_{1-6}, fenilo,
un grupo fenil-alifático C_{1-6} o
HET;
R^{12} es H, un grupo alifático
C_{1-6}, un grupo
hidroxi-alifático C_{1-6} o un
grupo (R^{11})_{2}N-alifático
C_{1-6}; y
HET es un anillo heterocíclico seleccionado
entre el grupo que consiste en oxazol, piridina, tetrazol y
tiazol;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos
de los mismos.
Otro grupo de compuestos preferidos adicional
con respecto a sus sustituyentes de las posiciones R^{6} y R^{7}
son compuestos de la fórmula:
en la
que:
R^{1} es H;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET,
fenilo, un grupo alifático C_{1-6}, ciano,
halógeno, -COR^{11} o -CONR^{12}R^{11}, estando dicho HET,
fenilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente
sustituido con R^{10}, donde HET, R^{10}, R^{11} y R^{12}
son como se definen a continuación;
R^{4} es H;
R^{5} es H;
R^{6} y R^{7} son independientemente bromo o
cloro;
R^{10} es H, un grupo alifático
C_{1-6}, oxo o ciano;
R^{11} es H, un grupo alifático
C_{1-6}, un grupo
trihalo-alifático C_{1-6}, fenilo
o fenilo nitro-sustituido;
R^{12} es H, un grupo alifático
C_{1-6} o un grupo
hidroxi-alifático C_{1-6}; y
HET es tiofeno o piridina;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos
de los mismos.
Ciertos compuestos de fórmula (I) anterior
pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar
isomería cis-trans). Los estereoisómeros
individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y sus mezclas están
incluidos dentro del alcance de la presente invención. De forma
similar, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden
existir en formas tautoméricas distintas de las que se muestran en
la fórmula, y éstas también se incluyen dentro del alcance de la
presente invención.
Debido a la presencia de un doble enlace,
también se incluyen en los compuestos de la invención sus
respectivos isómeros geométricos E y Z puros así como mezclas de
isómeros E y Z.
La invención, tal como se describe y reivindica,
no establece ninguna relación de limitación sobre la prevalencia de
isómeros Z a E.
De esta manera, el compuesto
3-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona,
compuesto número 138 de las tablas que se muestran a continuación,
se describe y reivindica como el isómero geométrico E del mismo, el
isómero geométrico Z y una mezcla de los isómeros geométricos E y Z
del mismo, pero no se limita a ninguna relación o relaciones
dadas.
Ciertos de los compuestos que se describen
contendrán uno o más carbonos quirales y por lo tanto serán
dextrorrotatorios o levorrotatorios. También se incluyen en los
compuestos de la invención las preparaciones puras dextrorrotatorias
o levorrotatorias respectivas, y mezclas racémicas de las
mismas.
Las sales de los compuestos de la presente
invención puede comprender sales de adición de ácidos obtenidas a
partir de un nitrógeno sobre un sustituyente del compuesto de
fórmula (I). La actividad terapéutica reside en el resto derivado
del compuesto de la invención como se define en este documento y la
identidad del otro componente tiene menor importancia, aunque para
fines terapéuticos y profilácticos, preferiblemente, es
farmacéuticamente aceptable para el paciente.
Los carbamatos biohidrolizables más preferidos
comprenden compuestos de fórmula (I), en la que el grupo OH
aromático que está flanqueado por R^{6} y R^{7} se conjuga con
un conjugado de carbamoílo para producir un carbamato
biohidrolizable, donde dicho conjugado de carbamoílo se selecciona
entre el grupo que consiste en dietilaminocarbonilo,
N-(2-hidroxietil)aminocarbonilo,
N,N,-bis(2-hidroxietil)aminocarbonilo,
hidroxietiloxietilaminocarbonilo,
4-morfolinocarbonilo y
4-metil-1-piperazinilcarbonilo.
Los carbonatos biohidrolizables más preferidos
comprenden compuestos de fórmula (I), en la que el grupo OH
aromático que está flanqueado por R^{6} y R^{7} se conjuga con
un conjugado de carbonato para producir un carbonato
biohidrolizable, donde dicho conjugado de carbonilo se selecciona
entre el grupo que consiste en fenilmetiloxicarbonilo,
etiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo y
piridinametiloxicarbonilo.
Los ésteres biohidrolizables más preferidos
comprenden compuestos de fórmula (I), en la que el grupo OH
aromático que está flanqueado por R^{6} y R^{7} se conjuga con
un conjugado de éster para producir un éster biohidrolizable, donde
dicho conjugado de éster se selecciona entre el grupo que consiste
en t-butilcarboniloximetilo.
La invención incluye adicionalmente un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas,
ureidos o carbamatos para su uso en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de la
proteína quinasa.
La invención incluye adicionalmente un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas,
ureidos o carbamatos para uso en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos mediados por un gen ras
mutado.
La invención incluye adicionalmente un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas,
ureidos o carbamatos para uso en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos mediados por una ruta de
señalización de tirosina quinasa regulada positivamente.
La invención incluye adicionalmente un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas,
ureidos o carbamatos para uso en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos mediados por una proteína quinasa
activada por mitógenos.
La invención incluye adicionalmente un compuesto
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas,
ureidos o carbamatos para uso en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos mediados por la quinasa cRaf.
Un grupo de especies preferidas de compuestos de
la presente invención comprende el grupo:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Otro grupo de compuestos preferidos de la
invención comprende el grupo:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Otro grupo más de compuestos preferidos
comprende el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Un grupo especialmente preferido de compuestos
comprende el grupo:
y
La invención describe siete puntos diferentes de
sustitución en la fórmula estructural (I). Cada uno de estos puntos
de sustitución tiene un sustituyente cuya selección y síntesis como
parte de esta invención fue independiente del resto de puntos de
sustitución de la fórmula (I). De esta manera, cada punto de
sustitución se describe ahora adicionalmente de forma
individual.
R^{1} es hidrógeno. Opcionalmente, R^{1}
puede unirse con un sustituyente R^{2} para formar un anillo
condensado. Tales anillos condensados pueden ser anillos o sistemas
de anillos de arilo, heteroarilo, o heterociclilo de cinco a diez
miembros, que tienen de 1 a 3 heteroátomos. Estos heteroátomos
pueden ser nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales anillos condensados
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos de
halógeno, ciano, nitro, amida sustituida, sulfonamida sustituida,
amina sustituida, éter sustituido o hidroxilo. Los sustituyentes
para amidas, sulfonamidas, aminas o éteres incluyen hidrógeno,
halógeno, un grupo alifático de 1 a 12 carbonos (que puede tener un
grupo insertado en cualquier parte a lo largo de toda la longitud de
la cadena de un oxígeno, un azufre, un sulfóxido, una sulfona, una
sulfino o una amina secundaria), anillos de arilo y anillos
heterocíclicos. Los sustituyentes de estos grupos alifático, arilo o
heterocíclico incluyen 1 a 3 sustituciones con un halógeno, otro
anillo heterocíclico, otro anillo de arilo, ciano, sulfo sustituido,
oxi sustituido, amina sustituida, sulfóxido sustituido, sulfino
sustituido, sulfona sustituida, sulfonamida sustituida, amida
sustituida, ureido sustituido, éster sustituido o carbamato
sustituido. A su vez, estos sustituyentes pueden ser un grupo
alifático de 1 a 12 carbonos o un anillo heterocíclico, donde el
grupo alifático de 1 a 12 carbonos puede estar sustituido por sí
mismo con 1 a 3 apariciones de un halógeno o hidroxilo.
Como alternativa, R^{1} puede ser hidrógeno u
opcionalmente, R^{1} puede unirse con un sustituyente R^{2} para
formar un anillo condensado. Tales anillos condensados pueden ser
del grupo que comprende benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano,
dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano,
imidazol, indol, indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol,
oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano,
pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina,
quinolina, quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol,
tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol,
tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol. A su
vez, cualquiera de estos anillos puede estar sustituido con un grupo
de los sustituyentes que comprenden de 1 a 3 sustituciones con un
halógeno, otro anillo heterocíclico, otro anillo de arilo, ciano,
sulfo sustituido, oxi sustituido, amina sustituida, sulfóxido
sustituido, sulfino sustituido, sulfona sustituida, sulfonamida
sustituida, amida sustituida, ureido sustituido, éster sustituido o
carbamato sustituido. A su vez, estos sustituyentes pueden ser un
grupo alifático de 1 a 12 carbonos o un anillo heterocíclico, donde
el grupo alifático de 1 a 12 carbonos puede estar sustituido por sí
mismo con 1 a 3 apariciones de un halógeno o hidroxilo.
Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o está
condensado con R^{2} para formar piridina condensada, triazol
condensado, tiazol condensado o tiazol condensado
amino-sustituido.
Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno.
R^{2} es hidrógeno, un anillo de arilo, un
anillo heterocíclico, un grupo alifático de 1 a 12 carbonos, ciano,
nitro, halógeno, éter sustituido, tioéter sustituido, sulfino
sustituido, sulfona sustituida, amina sustituida, diamina
sustituida, amida sustituida, carbamato sustituido, sulfonamida
sustituida, carbonilo sustituido o éster sustituido. Estos
sustituyentes pueden ser hidrógeno, halógeno, un grupo alifático de
1 a 12 carbonos (que puede tener un grupo insertado en cualquier
parte a lo largo de su longitud de cadena de un oxígeno, un azufre,
un sulfóxido, una sulfona, un sulfino o una amina secundaria),
anillos de arilo o anillos heterocíclicos. Los sustituyentes de
estos grupos alifático, arilo o heterocíclico incluyen 1 a 3
sustituciones con un halógeno, otro anillo heterocíclico, otro
anillo de arilo, ciano, sulfo sustituido, oxi sustituido, amina
sustituida, sulfóxido sustituido, sulfino sustituido, sulfona
sustituida, sulfonamida sustituida, amida sustituida, ureido
sustituido, éster sustituido o carbamato sustituido. A su vez, estos
sustituyentes pueden ser un grupo alifático de 1 a 12 carbonos o un
anillo heterocíclico, donde el grupo alifático de 1 a 12 carbonos
puede estar sustituido por sí mismo con 1 a 3 apariciones de un
halógeno o hidroxilo.
R^{2} puede unirse con R^{3} para formar un
anillo condensado seleccionado entre el grupo que comprende
benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano,
ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol, indazol,
morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina,
oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol,
piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina,
tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina,
tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno,
tiopirano, triazina y triazol.
Más preferiblemente, R^{2} puede ser
hidrógeno, un anillo heterocíclico, fenilo, un grupo alifático de 1
a 6 carbonos, una amina sustituida, un carbonilo sustituido, un
éster sustituido, una amida sustituida o una sulfonamida sustituida.
Dicho anillo heterocíclico, grupo fenilo o alifático están
opcionalmente sustituidos con amino o grupo alifático de 1 a 6
carbonos. Dicha amina, carbonilo, amida de éster o sulfonamida están
opcionalmente sustituidos con un grupo alifático de 1 a 6 carbonos,
amino, un grupo hidroxi-alifático de 1 a 6 carbonos,
fenilo, un grupo fenil-alifático de 1 a 6 carbonos,
amino-alifático de 1 a 12 carbonos o anillos
heterocíclicos tales como oxazol, piridina, tetrazol o tiazol.
Más preferiblemente, R^{2} puede unirse con
R^{3} para formar un anillo condensado de cinco miembros que tiene
un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Estos anillos
condensados pueden estar sustituidos con un grupo alifático de 1 a 6
carbonos o con un grupo acilo de 1 a 6 carbonos.
Más preferiblemente, R^{2} también puede ser
hidrógeno, tiofeno, piridina, fenilo, grupo alifático de 1 a 6
carbonos, ciano, halógeno, acilo sustituido o amida sustituida.
Estos sustituyentes pueden ser un grupo alifático de 1 a 6 carbonos,
un grupo alifático de 1 a 6 carbonos tri-halógeno,
fenilo, fenilo nitro-sustituido o un grupo
hidroxi-alifático de 1 a 6 carbonos.
R^{2} es hidrógeno, un anillo de arilo, un
anillo heterocíclico, un grupo alifático de 1 a 12 carbonos, ciano,
nitro, halógeno, éter sustituido, tioéter sustituido, sulfino
sustituido, sulfona sustituida, amina sustituida, diamina
sustituida, amida sustituida, carbamato sustituido, sulfonamida
sustituida, carbonilo sustituido o éster sustituido. Estos
sustituyentes pueden ser hidrógeno, halógeno, grupo alifático de 1 a
12 carbonos (que puede tener un grupo insertado en cualquier parte a
lo largo de su longitud de cadena de un oxígeno, un azufre, un
sulfóxido, una sulfona, un sulfino o una amina secundaria), anillos
de arilo o anillos heterocíclicos. Los sustituyentes de estos grupos
alifático, arilo o heterocíclico incluyen 1 a 3 sustituciones con
un halógeno, otro anillo heterocíclico, otro anillo de arilo, ciano,
sulfo sustituido, oxi sustituido, amina sustituida, sulfóxido
sustituido, sulfino sustituido, sulfona sustituida, sulfonamida
sustituida, amida sustituida, ureido sustituido, éster sustituido o
carbamato sustituido. A su vez, estos sustituyentes pueden ser un
grupo alifático de 1 a 12 carbonos o un anillo heterocíclico, donde
el grupo alifático de 1 a 12 carbonos puede estar sustituido por sí
mismo con 1 a 3 apariciones de un halógeno o hidroxilo.
R^{3} puede unirse con R^{2} para formar un
anillo condensado seleccionado entre el grupo que comprende
benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano,
ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol, indazol,
morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina,
oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol,
piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina,
tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina,
tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno,
tiopirano, triazina y triazol.
R^{3} puede ser más preferiblemente hidrógeno,
un anillo heterocíclico, fenilo, un grupo alifático de 1 a 6
carbonos, una amina sustituida, un carbonilo sustituido, un éster
sustituido, una amida sustituida o una sulfonamida sustituida. Dicho
anillo heterocíclico, grupo fenilo o alifático están opcionalmente
sustituidos con amino o un grupo alifático de 1 a 6 carbonos. Dicha
amina, carbonilo, amida de éster o sulfonamida están opcionalmente
sustituidos con un grupo alifático de 1 a 6 carbonos, amino, un
grupo hidroxi-alifático de 1 a 6 carbonos, fenilo,
un grupo fenil-alifático de 1 a 6 carbonos,
amino-alifático de 1 a 12 carbonos o anillos
heterocíclicos tales como oxazol, piridina, tetrazol o tiazol.
R^{3} puede unirse más preferiblemente con
R^{2} para formar un anillo condensado de cinco miembros que tiene
un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Estos anillos
condensados pueden estar sustituidos con un grupo alifático de 1 a 6
carbonos o con un grupo acilo de 1 a 6 carbonos.
R^{3} también puede ser más preferiblemente
hidrógeno, tiofeno, piridina, fenilo, grupo alifático de 1 a 6
carbonos, ciano, halógeno, acilo sustituido o amida sustituida.
Estos sustituyentes pueden ser un grupo alifático de 1 a 6 carbonos,
un grupo alifático de 1 a 6 carbonos tri-halógeno,
fenilo, fenilo nitro-sustituido o un grupo
hidroxi-alifático de 1 a 6 carbonos.
R^{4} es hidrógeno, nitro, ciano o
halógeno.
Preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
R^{5} es hidrógeno o un grupo alifático de 1 a
12 carbonos, que está opcionalmente sustituido en las posiciones 1 a
3 con un halógeno, hidroxilo, heteroarilo o un anillo de arilo.
Como alternativa, R^{5} es hidrógeno o un
grupo alifático de 1 a 6 carbonos, que está opcionalmente sustituido
en las posiciones 1 a 3 con un halógeno, hidroxilo o un anillo de
arilo.
Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno.
R^{6} es un grupo halógeno.
Más preferiblemente, R^{6} es un grupo
bromo.
Como alternativa, R^{6} es más preferiblemente
un grupo cloro.
R^{7} es un grupo halógeno.
Más preferiblemente, R^{7} es un grupo
bromo.
Como alternativa, R^{7} es más preferiblemente
un grupo cloro.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la
fórmula (I), comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto
de la fórmula (II)
con un compuesto de la fórmula
(III)
La reacción se realiza convenientemente en
presencia de un ácido catalítico en presencia de un disolvente
inerte adecuado, por ejemplo un hidrocarburo aromático o un
hidrocarburo halogenado a una temperatura no extrema, por ejemplo de
0ºC a 150ºC, preferiblemente de 80ºC a 110ºC. Opcionalmente, la
reacción se realiza en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo
ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en ácido acético como
disolvente.
La preparación de los compuestos (II) y (III) se
conoce bien por los especialistas en la técnica y muchos compuestos
que tienen la fórmula (II) están disponibles en el mercado. (P.G.
Gassman; T.J. vanBergen, Oxindoles. A New General Method of
Synthesis. Journal of the American Chemical Society, 96 (17), 1974,
5508-5512,) (Jutz, Adv. Org. Chem., 9,
225-342, 1975; Truce, Org. React., 9,
37-72, 1957).
Además de lo anterior, un compuesto de fórmula
(I) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I) por
transformación química del sustituyente o sustituyentes
apropiados.
La presente invención también proporciona
compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables,
profármacos, ésteres biohidrolizables, amidas, carbonatos, aminas,
ureidos o carbamatos de los mismos (identificados en lo sucesivo
como ``compuestos activos'') para su uso en terapia médica, y
particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por la
actividad de la proteína quinasa tales como malignidades humanas.
Los compuestos son especialmente útiles para el tratamiento de
trastornos que están provocados por rutas de señalización de
tirosina quinasa ras mutada y tirosina quinasa regulada
positivamente tales como cánceres de mama, colon, pulmón,
pancreático, próstata y gástricos.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto activo como se ha definido anteriormente en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una
enfermedad mediada por una quinasa seleccionada entre el grupo que
consiste en ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk,
c-kit, c-met, c-src,
CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK,
Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr,
FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck,
IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn,
MEK, cRaf1, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie_{1}, tie_{2},
TRK, Yes y Zap70.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de un compuesto activo como se ha definido anteriormente en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento del cuerpo
de un ser humano o un animal que padece un trastorno mediado por una
proteína quinasa activada por mitógeno.
La presente invención particularmente
proporciona el uso de un compuesto activo como se ha definido
anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa cRaf1.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto activo como se ha definido anteriormente en la
preparación de un medicamento para uso en la inhibición del
crecimiento tumoral, en la prevención del rechazo de trasplantes de
órganos, en la curación de una herida crónica o en el tratamiento de
un estado de enfermedad seleccionado entre el grupo que consiste en
reestenosis, artritis reumatoide, angiogénesis, cirrosis hepática,
aterosclerosis, glomerulonefritis, nefropatía diabética,
nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica,
glomerulopatía, psoriasis, diabetes mellitus, inflamación y
enfermedad neurodegenerativa.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I) en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores
malignos.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto activo de fórmula (I), en
coadministración con terapias antitumorales conocidas previamente
para un tratamiento más eficaz de dichos tumores.
Los compuestos activos de fórmula (I) tienen
actividad contra el cáncer como se demuestra más adelante en este
documento por su inhibición de la enzima serina/treonina quinasa
c-Raf1. De esta manera, se ha establecido que los
compuestos de la presente invención son de utilidad en medicina y,
en particular, en el tratamiento de ciertas malignidades humanas,
por ejemplo, cánceres de mama, ovario, células no pequeñas de
pulmón, pancreático, gástrico y de colon. Por consiguiente, la
presente invención proporciona un método para el tratamiento de
malignidades susceptibles en un animal, por ejemplo un ser humano,
que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto activo como se ha definido anteriormente.
En las Tablas 1A, 1B y 1C proporcionadas más
adelante se indican compuestos que se han sintetizado como parte de
la presente invención que se prefieren actualmente. Los compuestos
se identifican por los números mostrados en la primera columna; las
variables indicadas más adelante en el resto de las columnas hacen
referencia a la estructura genérica (I). En las tablas 2A, 2B y 2C
presentadas a continuación se describe respectivamente la
nomenclatura de la IUPAC correspondiente. Como todos los
sustituyentes en cada punto de sustitución pueden sintetizarse de
forma independiente entre sí, las Tablas 1A, 1B y 1C también deben
interpretarse como una matriz en la que cualquier combinación de
sustituyentes está dentro del alcance de la descripción y las
reivindicaciones de la invención.
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Las sales incluidas dentro de la expresión
"sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no
tóxicas de los compuestos de esta invención que se preparan
generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico
o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base
orgánica o inorgánica adecuada. Las sales representativas incluyen
las siguientes sales: Acetato, Aluminio, Bencenosulfonato, Benzoato,
Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro, Calcio, Edetato
de Calcio, Camsilato, Carbonato, Cloruro, Cloroprocaína, Colina,
Clavulanato, Citrato, Dibenciletilenodiamina, Dietanolamina,
Dihidrocloruro, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato,
Etilendiamina, Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato,
Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Hidrobromuro,
Hidrocloruro, Hidroxinaftoato, Yoduro, Isetionato, Lactato,
Lactobionato de Litio, Laurato, Malato, Maleato, Magnesio,
Mandelato, Mesilato, Metilbromuro, Metilnitrato, Metilsulfato,
Maleato de Monopotasio, Mucato, Napsilato, Nitrato,
N-metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato),
Palmitato, Pantotenato, Fosfato/difosfato, Poligalacturonato,
Potasio, Procaína, Salicilato, Sodio, Estearato, Subacetato,
Succinato, Sulfato, Tannato, Tartrato, Teoclato, Tosilato,
Trietanolamina, Trietyoduro, Trimetilamonio y Valerato.
Las sales que no son farmacéuticamente
aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos de
fórmula (I) y forman un aspecto adicional de la invención.
También se incluyen dentro del alcance de la
invención los isómeros individuales de los compuestos representados
por la fórmula (I) anterior, así como cualquier mezcla total o
parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención
también incluye los isómeros individuales de los compuestos
representados por las fórmulas anteriores como mezclas con sus
isómeros en los que uno o más centros quirales están invertidos.
Para los siguientes términos definidos, deben
aplicarse estas definiciones, a menos que se dé una definición
diferente en las reivindicaciones o en cualquier otra parte de esta
memoria descriptiva.
Como se usa en este documento, el término
"alifático" se refiere a los términos alquilo, alquileno,
alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno.
Como se usa en este documento, el término
"inferior" se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis
carbonos.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con
alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano,
halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados
de sustitución. Los ejemplos de "alquilo", como se usa en este
documento, incluyen, pero sin limitación, n-butilo,
n-pentilo, isobutilo, isopropilo y similares. El
término "alquilo", como se usa en este documento, también se
refiere genéricamente a los términos que se definen a continuación,
"alquileno", "alquenilo", "alquenileno",
"alquinilo" y "alquinileno".
Como se usa en este documento, el término
"alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado, divalente,
de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a diez átomos de
carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con
alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano,
halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados
de sustitución.
Los ejemplos de "alquileno", como se usa en
este documento, incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno y
similares.
Como se usa en este documento, el término
"alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de
dos a diez carbonos y al menos un doble enlace
carbono-carbono, opcionalmente sustituido con
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo
inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución.
Como se usa en este documento, el término
"alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado,
divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de dos a diez
átomos de carbono y uno o más dobles enlaces
carbono-carbono, opcionalmente sustituido con
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo
inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los
ejemplos de "alquenileno", como se usa en este documento,
incluyen, pero sin limitación,
eteno-1,2-diilo,
propeno-1,3-diilo,
metileno-diilo y similares.
Como se usa en este documento, el término
"alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de
dos a diez carbonos y al menos un triple enlace
carbono-carbono, opcionalmente sustituido con
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo
inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución.
Como se usa en este documento, el término
"alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado,
divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de dos a diez
átomos de carbono y uno o más triples enlaces
carbono-carbono, opcionalmente sustituido con
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo
inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los
ejemplos de "alquinileno", como se usa en este documento,
incluyen, pero sin limitación,
etino-1,2-diilo,
propino-1,3-diilo y similares.
Como se usa en este documento, el término
"cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado, alifático,
con uno o más grados de insaturación, que tiene de tres a doce
átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior,
alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo
inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. El término
"cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo,
y similares. El término "cicloalquilo", como se usa en este
documento, también se refiere genéricamente a los términos
"cicloalquileno", "cicloalquenilo" y
"cicloalquenileno" que se definen a continuación.
Como se usa en este documento, el término
"cicloalquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado,
divalente, alicíclico, no aromático, que tiene de tres a doce átomos
de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con
alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano,
halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados
de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquileno", como se usa
en este documento, incluyen, pero sin limitación,
ciclopropil-1,1-diilo,
ciclopropil-1,2-diilo,
ciclobutil-1,2-diilo,
ciclopentil-1,3-diilo,
ciclohexil-1,4-diilo,
cicloheptil-1,4-diilo o
ciclooctil-1,5-diilo, y
similares.
Como se usa en este documento, el término
"cicloalquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado,
alicíclico, sustituido, que tiene de tres a doce átomos de carbono y
al menos un doble enlace carbono-carbono en el
sistema de anillos, opcionalmente sustituido con sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior,
alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo
inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los
ejemplos de "cicloalquenileno", como se usa en este documento,
incluyen, pero sin limitación,
1-ciclopenteno-3-ilo,
1-ciclohexeno-3-ilo,
1-ciclohepteno-4-ilo
y similares.
Como se usa en este documento, el término
"cicloalquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado,
divalente, alicíclico, sustituido, que tiene de tres a doce átomos
de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono en el sistema de anillos,
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con
alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano,
halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados
de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquenileno", como se usa
en este documento, incluyen, pero sin limitación,
4,5-ciclopenteno-1,3-diilo,
3,4-ciclohexeno-1,1-diilo
y similares.
Como se usa en este documento, el término
"heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a
un anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene uno o más
grados de insaturación y que contiene una o más sustituciones
heteroaromáticas de S, SO, SO_{2}, O o N, opcionalmente sustituido
con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior,
alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi,
mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno,
perfluoroalquilo inferior u otros, como se identifica a lo largo de
esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Dicho anillo puede estar
opcionalmente condensado con uno o más de otros anillos
"heterocíclicos" o anillos cicloalquilo. Los ejemplos de
"heterocíclico" incluyen, pero sin limitación,
tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano,
1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina,
tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares. En el Compendio
de la Invención se encuentra una lista más completa de tales
anillos. El término "heterocíclico" también se refiere
genéricamente al término "heterociclileno" que se define a
continuación.
Como se usa en este documento, el término
"heterociclileno" se refiere a un dirradical de anillo
heterocíclico de tres a doce miembros heterocíclicos que tiene uno o
más grados de insaturación y que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre S, SO, SO_{2}, O, o N, opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo
inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo,
hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo,
carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano,
halógeno, perfluoroalquilo inferior u otros, como se identifica a lo
largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones,
permitiéndose múltiples grados de sustitución. Dicho anillo puede
estar opcionalmente condensado con uno o más anillos de benceno o
con uno o más de otros anillos "heterocíclicos" o anillos
cicloalquilo. Los ejemplos de "heterociclileno" incluyen, pero
sin limitación,
tetrahidrofurano-2,5-diilo,
morfolina-2,3-diilo,
piran-2,4-diilo,
1,4-dioxano-2,3-diilo,
1,3-dioxano-2,4-diilo,
piperidina-2,4-diilo,
piperidina-1,4-diilo,
pirrolidina-1,3-diilo,
morfolina-2,4-diilo y similares. En
el Compendio de la Invención se encuentra una lista más completa de
tales anillos.
Como se usa en este documento, el término
"arilo" se refiere a un anillo de benceno o a un sistema de
anillos de benceno opcionalmente sustituidos condensado con uno o
más anillos de benceno opcionalmente sustituidos, opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo
inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo,
hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo,
carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con
alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo,
aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior,
heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución.
Los ejemplos de arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo,
2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo y
similares.
Como se usa en este documento, el término
"arileno" se refiere a un dirradical de anillo de benceno o a
un dirradical de sistema de anillos de benceno condensado con uno o
más anillos de benceno opcionalmente sustituidos, opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo
inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo,
hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo,
carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con
alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo,
aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior,
heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución.
Los ejemplos de "arileno" incluyen, pero sin limitación,
benceno-1,4-diilo,
naftaleno-1,8-diilo,
antraceno-1,4-diilo y similares.
Como se usa en este documento, el término
"heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete
miembros, o a un anillo aromático, heterocíclico, policíclico, que
contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre,
donde los N-óxidos, monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son
sustituciones heteroaromáticas adecuadas, opcionalmente sustituido
con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior,
alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi,
mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi,
tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo,
heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo,
nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo u
otros, identificados a lo largo de esta memoria descriptiva y de las
reivindicaciones, permitiéndose múltiples grados de sustitución.
Para los sistemas de anillos aromáticos y policíclicos, uno o más de
los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Son ejemplos de
"heteroarilo", como se usa en este documento, furano, tiofeno,
pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol,
isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina,
pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano,
benzotiofeno, indol e indazol, y similares. En el Compendio de la
Invención se encuentra una lista más completa de tales anillos. El
término "heteroarilo" también se refiere genéricamente al
término "heteroarileno" que se define a continuación.
Como se usa en este documento, el término
"heteroarileno" se refiere a un dirradical de anillo aromático
de cinco a siete miembros, o a un dirradical de anillo aromático,
heterocíclico, policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre, donde los N-óxidos, monóxidos de azufre
y dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas adecuadas,
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con
alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido
con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo,
acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior,
heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución.
Para los dirradicales de sistemas de anillos aromáticos y
policíclicos, uno o más de los anillos pueden contener uno o más
heteroátomos. Son ejemplos de "heteroarileno", como se usa en
este documento, furan-2,5-diilo,
tiofeno-2,4-diilo,
1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo,
1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo,
1,3-tiazol-2,4-diilo,
1,3-tiazol-2,5-diilo,
piridina-2,4-diilo,
piridina-2,3-diilo,
piridina-2,5-diilo,
pirimidina-2,4-diilo,
quinolina-2,3-diilo y similares.
Como se usa en este documento, el término
"alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es
alquilo, alquenilo o alquinilo.
Como se usa en este documento, el término
"alquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a}
es alquilo, alquenilo o alquinilo.
Como se usa en este documento, el término
"alquenilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde
R_{a} es alquenilo o alquinilo.
Como se usa en este documento, el término
"alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-,
donde R_{a} es alquilo, alquenilo o alquinilo.
Como se usa en este documento, el término
"alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}SO_{2}-, donde
R_{a} es alquilo, alquenilo o alquinilo.
Como se usa en este documento, el término
"acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a}
es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o
heterociclilo.
Como se usa en este documento, el término
"aroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde
R_{a} es arilo.
Como se usa en este documento, el término
"heteroaroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde
R_{a} es heteroarilo.
Como se usa en este documento, el término
"alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R_{a}OC(O)-,
donde R_{a} es alquilo.
Como se usa en este documento, el término
"carbamato" o "carbamoílo" se refiere al grupo
R_{a}R_{b}NC(O)-, donde R_{a} y R_{b} son hidrógeno,
alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Como se usa en este documento, el término
"alquilcarboniloxi" se refiere al grupo
R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo.
Como se usa en este documento, el término
"aroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-,
donde R_{a} es arilo.
Como se usa en este documento, el término
"heteroaroiloxi" se refiere al grupo
R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es heteroarilo.
Como se usa en este documento, el término
"opcionalmente" significa que el hecho o hechos que se
describen después pueden producirse o no producirse, e incluye tanto
las situaciones en las que se produce el hecho como las situaciones
en las que no se produce.
Como se usa en este documento, el término
"sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o
sustituyentes indicados, permitiéndose múltiples grados de
sustitución.
Como se usa en este documento, las expresiones
"contiene" o "que contiene" pueden referirse a
sustituciones en línea en cualquier posición a lo largo de los
sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo definidos
anteriormente con uno o más de cualquiera de O, S, SO, SO_{2}, N
o N-alquilo, incluyendo, por ejemplo,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-NH-CH_{3} y así
sucesivamente.
Como se usa en este documento, el término
"solvato" es un complejo de estequiometría variable formado por
un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I)) y un
disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no
deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los
disolventes pueden ser, por ejemplo, agua, etanol o ácido
acético.
Como se usan en este documento, las expresiones
"carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable" y
"ureido biohidrolizable" se refieren a un carbamato, carbonato
o ureido, respectivamente, de un fármaco (en esta invención, un
compuesto de fórmula general (I) que a) no interfiere con la
actividad biológica de la sustancia parental pero proporciona a
dicha sustancia propiedades ventajosas in vivo tales como
duración de la acción, comienzo de acción y similares, o b) es
biológicamente inactivo pero se convierte fácilmente in vivo
por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es
que, por ejemplo, el carbamato biohidrolizable se absorbe por vía
oral desde el intestino y se transforma en (I) en el plasma. En la
técnica se conocen muchos ejemplos de esto, e incluyen, a modo de
ejemplo, carbamatos de alquilaminas inferiores, etilenodiaminas
sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas
y heteroaromáticas, aminas de poliéter y similares. Un ejemplo de
tal carbamato biohidrolizable aplicado a la fórmula general (I) se
ilustra a continuación en la fórmula general (A):
Otros ejemplos de carbamatos biohidrolizables
incluyen las situaciones en las que el grupo OH aromático que está
situado entre R^{6} y R^{7} en los compuestos de fórmula (I) se
conjuga con un conjugado de carbamoílo para producir un carbamato
biohidrolizable donde dicho conjugado de carbamoílo se selecciona
entre el grupo que consiste en dietilaminocarbonilo,
N-(2-hidroxietil)aminocarbonilo,
N,N,-bis(2-hidroxietil)aminocarbonilo,
4-morfolinocarbonilo y
4-metil-1-piperazinilcarbonilo.
Como se usa en este documento, la expresión
"éster biohidrolizable" es un éster de un fármaco (en esta
invención, un compuesto de fórmula general (I) que a) no interfiere
con la actividad biológica de la sustancia parental pero que
confiere a dicha sustancia propiedades ventajosas in vivo
tales como duración de la acción, comienzo de acción y similares, o
b) es biológicamente inactivo pero se convierte fácilmente in
vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La
ventaja es que, por ejemplo, el éster biohidrolizable se absorbe
por vía oral desde el intestino y se transforma en (I) en el plasma.
En la técnica se conocen muchos ejemplos de esto, e incluyen, por
ejemplo, alquilésteres inferiores,
aciloxi-alquilésteres inferiores,
alcoxiaciloxialquilésteres inferiores, alcoxiaciloxiésteres,
alquilacilaminoalquilésteres y ésteres de colina.
Como se usa en este documento, el término
"amida biohidrolizable" es una amida de un fármaco (en esta
invención, un compuesto de fórmula general (I) que a) no interfiere
con la actividad biológica de la sustancia parental pero confiere a
la sustancia propiedades ventajosas in vivo tales como
duración de la acción, comienzo de acción, y similares, o b) es
biológicamente inactivo pero se convierte fácilmente in vivo
por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es
que, por ejemplo, la amida biohidrolizable se absorbe por vía oral
desde el intestino y se transforma en (I) en el plasma. En la
técnica se conocen muchos ejemplos de esto, e incluyen, por ejemplo,
alquilamidas inferiores, amidas de
\alpha-aminoácidos, alcoxiacil amidas y
alquilaminoalquilcarbonil amidas.
Como se usa en este documento, el término
"profármaco" incluye amidas biohidrolizables, ésteres
biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos y ureidos,
y también incluye a) compuestos en los que la función
biohidrolizable de dicho profármaco se incluye en el compuesto de
fórmula (I): por ejemplo, la lactama formada con un grupo
carboxílico en R^{1} y una amina en R^{2}, y b) compuestos que
pueden oxidarse o reducirse biológicamente en un grupo funcional
dado para producir fármacos de fórmula (I). Son ejemplos de estos
grupos funcionales, pero sin limitación,
1,4-dihidropiridina,
N-alquilcarbonil-1,4-dihidropiridina,
1,4-ciclohexadieno, terc-butilo y
similares.
Como se usa en este documento, la expresión
"reactivo de afinidad" es un grupo unido al compuesto de
fórmula (I) que no afecta a su actividad biológica in vivo,
permitiendo que el compuesto se una a una diana, incluso que dicho
compuesto se una fuertemente a un tercer componente permitiendo a)
la caracterización de la diana en cuanto a la localización dentro de
una célula o de otro componente del organismo, quizás por
visualización mediante fluorescencia o radiografía, o b) la
separación fácil de la diana de una mezcla de dianas desconocida,
proteicas o no proteicas. Un ejemplo de un reactivo de afinidad de
acuerdo con b) sería biotina unida directamente a (I) o unida con un
espaciador de uno a 50 átomos seleccionados entre el grupo que
consiste en C, H, O, N, S, o P en cualquier combinación. Un ejemplo
de un reactivo de afinidad de acuerdo con a) anterior sería
fluoresceína unida directamente a (I) o unida con un espaciador de
uno a 50 átomos seleccionados entre el grupo que consiste en C, H,
O, N, S, o P en cualquier combinación.
La expresión "cantidad farmacológicamente
eficaz" se refiere a la cantidad de un fármaco o agente
farmacéutico que inducirá la respuesta biológica o médica de un
tejido, sistema, animal o ser humano que se busca por un
investigador o médico.
Cuando los términos "alquilo" o
"arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo aparecen en el
nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalcoxiariloxi), debe
interpretarse que incluyen las limitaciones dadas para
"alifático" y "arilo". Debe apreciarse que los
sustituyentes alquilo o cicloalquilo son funcionalmente equivalentes
a los que tienen uno o más grados de insaturación. Los números
indicados de átomos de carbono (por ejemplo,
C_{1-10}) se refieren independientemente al número
de átomos de carbono en un resto alifático o cicloalifático o a la
porción alifática de un sustituyente más grande.
Como se usa en este documento, el término
"oxo" se refiere al sustituyente =O.
Como se usa en este documento, el término
"halógeno" o "halo" incluye yodo, bromo, cloro y
flúor.
Como se usa en este documento, el término
"mercapto" se refiere al sustituyente -SH.
Como se usa en este documento, el término
"carboxi" se refiere al sustituyente -COOH.
Como se usa en este documento, el término
"ciano" se refiere al sustituyente -CN.
Como se usa en este documento, el término
"aminosulfonilo" se refiere al sustituyente
-SO_{2}NH_{2}.
Como se usa en este documento, el término
"carbamoílo" se refiere al sustituyente
-C(O)NH_{2}.
Como se usa en este documento, el término
"sulfanilo" se refiere al sustituyente -S-.
Como se usa en este documento, el término
"sulfenilo" se refiere al sustituyente -S(O)-.
Como se usa en este documento, el término
"sulfonilo" se refiere al sustituyente
-S(O)_{2}-.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
fácilmente de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción (en
los que todas las variables son como se han definido anteriormente)
y ejemplos o modificaciones de los mismos usando materiales de
partida y reactivos fácilmente disponibles y procedimientos
sintéticos convencionales. En estas reacciones, también es posible
hacer uso de variaciones que se conocen por los especialistas en la
técnica, pero no se mencionan con más detalle.
La mayor parte de los compuestos preferidos de
la invención son cualquiera o todos los que se indican
específicamente en estos ejemplos. Sin embargo, no debe
interpretarse que estos compuestos forman el único género que se
considera como la invención, y cualquier combinación de los
compuestos o de sus restos puede formar por sí misma un género. Los
siguientes ejemplos ilustran adicionalmente los detalles para la
preparación de los compuestos de la presente invención. Los
especialistas en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse
variaciones de las condiciones y procesos de los siguientes
procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Todas
las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique
otra cosa.
- g
- = gramos
- mg
- = miligramos
- l
- = litros
- ml
- = mililitros
- \mul
- = microlitros
- M
- = molar
- N
- = normal
- mM
- = milimolar
- i.v.
- = intravenoso
- p.o.
- = per oral
- s.c.
- = subcutáneo
- Hz
- = hertzios
- mol
- = moles
- mmol
- = milimoles
- mbar
- = milibar
- psi
- = libras por pulgada cuadrada
- ta
- = temperatura ambiente
- min
- = minutos
- h
- = horas
- p.f.
- = punto de fusión
- TLC
- = cromatografía de capa fina
- R_{f}
- = movilidad relativa de TLC
- MS
- = espectrometría de masas
- RMN
- = espectroscopía por resonancia magnética nuclear
- APCI
- = ionización química a presión atmosférica
- ESI
- = ionización por electronebulización
- m/z
- = relación masa a carga
- HPLC
- = cromatografía líquida a alta presión
- t_{r}
- = tiempo de retención
- Pd/C
- = paladio sobre carbono activado
- éter
- = éter dietílico
- MeOH
- = metanol
- EtOAc
- = acetato de etilo
- TEA
- = trietilamina
- DIEA
- = diisopropiletilamina
- THF
- = tetrahidrofurano
- DMF
- = N,N-dimetilformamida
- DMSO
- = dimetilsulfóxido
- DDQ
- = 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
- LAH
- = hidruro de litio y aluminio
- TFA
- = ácido trifluoroacético
- HCl
- = ácido clorhídrico
- LDA
- = diisopropilamida de litio
- THP
- = tetrahidropiranilo
- NMM
- = N-metilmorfolina, 4-metilmorfolina
- HMPA
- = triamida hexametilfosfórica
- DMPU
- = 1,3-dimetilpropilenurea
- d
- = días
- ppm
- = partes por millón
- kD
- = kiloDaltons
- LPS
- = lipopolisacárido
- PMA
- = acetato de miristato de forbol
- SPA
- = ensayo de proximidad de centelleo
- EDTA
- = ácido etilenodiaminatetraacético
- FBS
- = suero bovino fetal
- PBS
- = solución salina tamponada con fosfato
Algunos de los siguientes ejemplos representan
isómeros E individuales, isómeros Z individuales y mezclas de
isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z puede
realizarse por métodos analíticos tales como cristalografía de rayos
X, ^{1}H RMN y ^{13}C RMN.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por métodos conocidos en la técnica, donde uno de dichos métodos se
muestra en el Esquema de Reacción 1.
\newpage
Esquema de reacción
1
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} se definen como en la fórmula (I).
La conversión de II y III en I implica métodos
conocidos como condensación de aldol seguido de eliminación que se
describe bien en "Advanced Organic Chemistry", Carey y
Sundberg, 3ª edición, Plenum Press, 1990, contenido principalmente
en el capítulo 2 de la parte B. La reacción puede realizarse usando
ácido (por ejemplo HCl concentrado) junto con un disolvente
adecuado, tal como ácido acético. Como alternativa, pueden usarse
condiciones ácidas catalíticas tales como el uso de una cantidad
catalítica de ácido para-toluenosulfónico en un
disolvente adecuado tal como tolueno.
Los benzaldehídos de fórmula (II) están
disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante
procedimientos publicados o variaciones de procedimientos
publicados. El Esquema de reacción 2 representa dos rutas para
sintetizar fácilmente benzaldehídos sustituidos que no están
disponibles en el mercado.
Esquema de reacción
2
La generación de los compuestos sustituidos de
fórmula (II) puede realizarse mediante una diversidad de métodos
conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la
conversión de (IV) en (II) puede realizarse tratando (IV) en un
disolvente adecuado tal como ácido acético con hexametilenotetramina
a una temperatura de 90ºC a 130ºC. Como alternativa, (V) puede
convertirse en (II) tratando (V) en un disolvente adecuado tal como
dioxano con una pequeña cantidad de agua con DDQ a una temperatura
de 0ºC a 140ºC. Además de lo anterior, un compuesto de fórmula (II)
puede convertirse en otro compuesto de fórmula (II) mediante una
transformación química del sustituyente o sustituyentes apropiados.
Por ejemplo, con respecto al hidroxilo aromático de (II), la
conversión en un carbamato, carbonato y éter se realiza por
tratamiento de (II) en un disolvente adecuado tal como THF con un
agente de alquilación tal como clorometil-R, o un
agente de acilación tal como alquilcloroformiatos y cloruros de
alquilcarbamoílo en un disolvente adecuado tal como
diclorometano.
Los oxindoles de fórmula (III) están disponibles
en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos publicados
o variaciones de procedimientos publicados. El Esquema de reacción 3
representa diversas rutas para sintetizar compuestos de fórmula
(III).
\newpage
Esquema de reacción
3
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen
como en la fórmula (I).
La anilina de fórmula (VI) puede convertirse en
la isatina de fórmula (VII) utilizando una transformación conocida
denominada síntesis de isatina con lsonitrosoacetanilida de
Sandmeyer (T. Sandmeyer, Helv. Chim. Acta 2, 234 (1919)) donde
puede condensarse (VI) con cloral hidrato e hidroxilamina seguido de
ciclación con ácido sulfúrico concentrado e hidrólisis cuantitativa
para dar una isatina sustituida de fórmula (VII) después de la
dilución con agua. La conversión de (VII) en (III) puede realizarse
utilizando una transformación conocida denominada Reducción de
Wolf-Kishner por tratamiento con hidrazina hidrato
en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura de 20ºC
a 80ºC para formar (VIII). La conversión de (VIII) en (III) puede
realizarse por tratamiento con etóxido sódico en un disolvente
adecuado tal como etanol a una temperatura de 0ºC a 80ºC.
Como alternativa, una anilina sustituida de
fórmula (VI) puede convertirse en un compuesto de fórmula (III)
utilizando condiciones químicas conocidas. (P.G. Gassman y T.J. van
Bergen, Journal of the American Chemical Society, 1974,
96(17), páginas 5508-5512). La amina de
fórmula (VI) puede convertirse en un compuesto de fórmula (XI) por
tratamiento con hipoclorito de t-butilo, seguido de
tratamiento con metiltioacetato de etilo, seguido de tratamiento con
trietilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano
anhidro a una temperatura de 78ºC a 22ºC. La conversión de (XI) en
(III) puede realizarse por tratamiento de (XI) con Nickel Raney
W-2 en un disolvente adecuado tal como etanol o
tratamiento con una solución saturada de cloruro de amonio seguido
de tratamiento con cinc activado en un disolvente adecuado tal como
THF.
Un indol de fórmula (IX) puede convertirse en
(X) utilizando un método que se describe bien en la bibliografía (A.
Marfat y M. Carta, Tetrahedron letters, 28(35) páginas
4027-4030, 1987) por tratamiento con perbromuro de
piridinio en un disolvente adecuado tal como alcohol
t-butílico a una temperatura de 25ºC. Un compuesto
de fórmula (X) puede convertirse en (III) por tratamiento con Pd al
10%/C en un disolvente adecuado tal como etanol anhidro de 206,842 a
344,737 kPa (de 30 a 50 psi) de hidrógeno o por tratamiento con una
solución saturada de cloruro de amonio seguido de tratamiento con
cinc activado en un disolvente adecuado tal como THF.
\newpage
Esquema de reacción
4
Además de incorporar sustituciones en las etapas
iniciales de la síntesis, un compuesto de fórmula (III) puede
convertirse en otro compuesto de fórmula (III) mediante una
transformación química del sustituyente o sustituyentes apropiados.
Por ejemplo, el Esquema de reacción 4 muestra diversas
transformaciones bien establecidas para funcionalizar un oxindol de
fórmula (III). El oxindol puede convertirse en un derivado de ácido
sulfónico (IIIa) por tratamiento de (III) con ácido clorosulfónico a
una temperatura de 0ºC a 60ºC. Un compuesto de fórmula (IIIa) puede
convertirse en (IIIb) donde R es amino sustituido o sin sustituir,
por tratamiento con una serie diversa de aminas. A modo de ejemplo,
puede tratarse (IIIa) con hidróxido de amonio para proporcionar un
derivado de sulfonamida de fórmula (IIIb). El compuesto (III) puede
convertirse en (IIIc) por tratamiento con un cloruro de ácido en
presencia de cloruro de aluminio en un disolvente adecuado tal como
diclorometano o disulfuro de carbono a una temperatura de 0ºC a
45ºC. Cuando R es OH en (IIIc), que se sintetiza de acuerdo con el
esquema 3, la conversión del ácido carboxílico (IIIc) en éteres y
amidas de fórmula (IIId) implica métodos conocidos en la química de
péptidos, por ejemplo la reacción puede realizarse usando HOSt junto
con un agente de deshidratación tal como diciclohexilcarbodiimida en
un disolvente adecuado tal como DMF. Puede convertirse (III) en
(IIIe) por tratamiento de (III) con cloruro de cloroacetilo en
presencia de cloruro de aluminio en un disolvente adecuado tal como
diclorometano o disulfuro de carbono a una temperatura de 0ºC a
45ºC. La funcionalización adicional en diversos grupos
heterocíclicos puede realizarse por tratamiento de (IIIe) con
diversas amidinas sustituidas, tioamidas, ureas y aminopiridinas
sustituidas. Por ejemplo, puede convertirse (IIIe) en (IIIf) por
tratamiento de (IIIe) con tioacetamida en un disolvente adecuado tal
como ácido acético a una temperatura de 22ºC a 100ºC. Los compuestos
de fórmula (IIIg), en la que R es, por ejemplo, una alquilamina o
una amina cíclica, pueden obtenerse por tratamiento de (IIIe) con
diversos nucleófilos tales como aminas en un disolvente adecuado tal
como THF a una temperatura de 22ºC a 80ºC.
Esquema de reacción
5
En el Esquema de Reacción 5 se describe una
transformación química de un oxindol halogenado de fórmula III en
otro compuesto de fórmula III. Por ejemplo, un compuesto de fórmula
(IIIh) en la que X es bromo o yodo puede tratarse con un heterociclo
de tributilestaño, por ejemplo
3-piridiltributilestaño, en presencia de un
catalizador de paladio, por ejemplo bistrifenilfosfina
dicloropaladio, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo,
para formar (IIIj). Como alternativa, puede convertirse (IIIh) en
(IIIj) por tratamiento con un ácido borónico heterocíclico o
aromático, por ejemplo ácido
tiofeno-3-borónico, en presencia de
una base, por ejemplo tetraquis-trifenilfosfina
paladio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una
temperatura de 22ºC a 125ºC.
Esquema de reacción
6
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, se definen
como en la fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (III) también puede
sintetizarse usando un método descrito por el Esquema de Reacción 6.
Un 2-nitrotolueno sustituido (XII) puede convertirse
en un compuesto de fórmula (XIII) por tratamiento con oxalato de
dietilo y etóxido sódico en un disolvente adecuado tal como etanol.
El producto de esta reacción puede tratarse directamente con agua
para formar (XIII) que puede convertirse en un compuesto de fórmula
(XIV) por tratamiento con una solución de peróxido de hidrógeno e
hidróxido sódico en agua a una temperatura comprendida entre 0ºC y
100ºC. El tratamiento de (XIV) con cinc en ácido sulfúrico y un
disolvente adecuado tal como etanol puede producir un compuesto de
fórmula (III). Como alternativa, un compuesto de fórmula XIV puede
sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula XV en la que X es
un halógeno. El compuesto XV puede tratarse con una solución que
contenga malonato de dietilo y etóxido sódico en un disolvente
adecuado, tal como etanol, a una temperatura de 0ºC a 78ºC para
proporcionar un compuesto de fórmula XVI. Este compuesto de fórmula
XVI puede hidrolizarse y descarboxilarse para proporcionar XIV
usando condiciones convencionales tales como tratamiento de XVI con
hidróxido sódico acuoso, seguido de tratamiento de XVI con ácido
clorhídrico acuoso.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en formas de dosificación oral (incluyendo bucal y
sublingual) tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo en ambos
casos formulaciones de liberación retardada en el tiempo y
sostenida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas,
suspensiones, jarabes y emulsiones. De igual forma, también pueden
administrarse en forma de administración nasal, oftálmica, ótica,
rectal, tópica, intravenosa (tanto en embolada como de infusión),
intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular,
inhalación o insuflación, usando formas bien conocidas para los
especialistas habituales en las técnicas farmacéuticas.
El régimen de dosificación que utiliza los
compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una
diversidad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso,
sexo y estado médico del paciente; la gravedad de la afección a
tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del
paciente; y el compuesto particular o la sal del mismo empleada. Un
médico o veterinario especialista habitual puede determinar
fácilmente y recetar la cantidad eficaz del fármaco necesaria para
prevenir, hacer frente o detener el progreso de la afección.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto o sal de la presente invención dependerá de varios
factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal o
paciente, la afección precisa que requiere tratamiento y su
gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de
administración, y finalmente estará a discreción del médico o
veterinario a cargo del caso.
Las dosificaciones orales de la presente
invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre
aproximadamente 0,1 y 300 mg/kg de peso corporal al día, y
particularmente entre 1 y 100 mg/kg de peso corporal al día. Las
unidades de dosificación orales generalmente se administrarán en el
intervalo de 1 a aproximadamente 250 mg y más preferiblemente de
aproximadamente 25 a 250 mg. La dosificación diaria para un mamífero
de 70 kg generalmente estará en el intervalo de aproximadamente 10
mg a 5 gramos de un compuesto de fórmula I. Una cantidad eficaz de
una sal de la presente invención puede determinarse como una
proporción de la cantidad eficaz del compuesto per se.
\newpage
La aplicación tópica de manera similar puede ser
una o más veces al día dependiendo de las consideraciones médicas
habituales. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención
pueden administrarse en una sola dosis diaria o la dosificación
diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o
cuatro veces al día. Además, los compuestos preferidos para la
presente invención pueden administrarse en forma intranasal por
medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vía
transdérmica, usando las formas de parches cutáneos transdérmicos
bien conocidos para los especialistas habituales en la técnica. Para
administrarse en forma de un sistema de liberación transdérmico, la
administración de dosificación, por supuesto, será continua en lugar
de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
En la presente invención, los compuestos
descritos en detalle en este documento pueden constituir el
ingrediente activo y típicamente se administran en mezcla con
diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados
(denominados colectivamente en este documento materiales de
"vehículo") seleccionados convenientemente con respecto a la
forma de administración deseada, es decir, comprimidos orales,
cápsulas, elixires, jarabes y similares, y coherentes con prácticas
farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma
de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede
combinarse con un vehículo oral, inerte, no tóxico,
farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y
similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un
tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico
triturado de manera similar tal como un carbohidrato comestible, por
ejemplo almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes
aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla
en polvo como se ha descrito anteriormente, y rellenando envueltas
de gelatina formadas. A la mezcla de polvo se le pueden añadir
deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco,
estearato de magnesio, estearato cálcico o polietilenglicol sólido
antes de la operación de rellenado. También puede añadirse un agente
disgregante o solubilizante tal como agar-agar,
carbonato cálcico o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad
del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o es necesario, también
pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes
disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes
adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como
glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o
alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y
similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación
incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio,
benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los
disgregantres incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa,
goma agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se
formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o
aplastando la mezcla, añadiendo un lubricante y disgregante y
prensando para obtener comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara
mezclando el compuesto, convenientemente triturado, con un diluyente
o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un
aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o
polivinil pirrolidona, un agente para retardar la disolución tal
como parafina, un acelerador de la reabsorción tal como una sal
cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o
fosfato dicálcico. La mezcla de polvo puede granularse humectándose
con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de
goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y
haciéndose pasar a través de un tamiz. Como alternativa a la
granulación, la mezcla de polvo puede procesarse a través de la
máquina para fabricar comprimidos siendo el resultado bloques
formados imperfectamente que se rompen formando gránulos. Los
gránulos pueden lubricarse para prevenir la adherencia a las
matrices que forman los comprimidos por medio de la adición de ácido
esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla
lubricada después se comprime en comprimidos. Los compuestos de la
presente invención también pueden combinarse con un vehículo fluido
inerte y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar a través
de las etapas de granulación o aplastamiento. Puede proporcionarse
un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un
recubrimiento sellante de goma laca, un recubrimiento de azúcar o
material polimérico y un recubrimiento pulido de cera. A estos
recubrimientos se les pueden añadir colorantes para distinguir
diferentes unidades de dosificación.
Los fluidos orales tales como soluciones,
jarabes y elixires pueden prepararse en forma de dosificación
unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad
predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse
disolviendo el compuesto en una solución acuosa convenientemente
aromatizada, mientras que los elixires se preparan por medio del uso
de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden
formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico.
También pueden usarse solubilizantes y emulsionantes tales como
alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietileno
sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de
menta o sacarina, y similares.
Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular
las formulaciones de dosificación unitaria para administración por
vía oral. La formulación también se puede preparar para prolongar o
sostener la liberación, por ejemplo revistiendo el material en forma
de partículas con polímeros, ceras o similares, o bien incluyéndolo
en los mismos.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas
pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos tales
como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse por medio del uso de anticuerpos monoclonales
como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de
compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden
acoplar con polímeros solubles, en calidad de vehículos dirigibles
de fármacos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona,
copolímeros de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de
etileno)-polilisina sustituido con restos
palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se
pueden combinar con una clase de polímeros biodegradables útiles
para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo
poli(ácido láctico), poli(épsilon-caprolactona),
poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque
reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen de 0,1 a 99,5%, más particularmente de
0,5 a 90% de un compuesto de la fórmula (I) junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La administración parenteral puede realizarse
utilizando formas de dosificación unitaria líquidas tales como
soluciones y suspensiones estériles destinadas a la inyección
subcutánea, intramuscular o intravenosa. Se preparan suspendiendo o
disolviendo una cantidad medida del compuesto en un vehículo líquido
no tóxico adecuado para inyección, tal como un medio oleaginoso
acuoso y esterilizando la suspensión o solución.
Como alternativa, una cantidad medida del
compuesto se pone en un vial y el vial y su contenido se esterilizan
y se sellan. Puede proporcionarse otro vial o vehículo adjunto para
mezcla antes de la administración. Pueden añadirse sales no tóxicas
y soluciones salinas para hacer que la inyección sea isotónica.
También pueden añadirse estabilizantes, conservantes y
emulsionantes.
La administración rectal puede realizarse
utilizando supositorios en los que el compuesto se mezcla con
sólidos solubles o insolubles en agua de bajo punto de fusión tales
como polietilenglicol, manteca de cacao, éster superior tal como,
por ejemplo, solución acuosa aromatizada, mientras que los elixires
se preparan a través de palmitato de miristilo o mezclas de los
mismos.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención se pueden presentar como, por ejemplo, ungüentos, cremas o
lociones, ungüentos para los ojos y colirios o gotas para el oído,
vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos
convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para
ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en los ungüentos y
cremas. Las formulaciones también pueden contener vehículos
convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüento y
etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden
estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98%
de la formulación. De forma más habitual constituirán hasta
aproximadamente 80% de la formulación.
Para administración por inhalación, los
compuestos de acuerdo con la invención se administran
convenientemente en forma de una presentación de pulverización de
aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de
un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano,
heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el
caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para administrar una
cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos de, por ejemplo,
gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular
para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la
invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o
almidón.
Las composiciones farmacéuticas preferidas son
las que están en una forma adecuada para administración oral, tales
como comprimidos y líquidos y similares para formulaciones
tópicas.
A continuación se exponen varios ejemplos de
síntesis seleccionados que ilustran las técnicas usadas para obtener
los compuestos de la invención. Se cree que un especialista en la
técnica, en vista de los esquemas de síntesis expuestos
anteriormente, será capaz de seguir estos procedimientos o
modificarlos de forma correspondiente sin experimentación
innecesaria con el fin de obtener cualquiera de las sustituciones
descritas anteriormente. Los siguientes ejemplos son realizaciones
ilustrativas de la invención, sin limitar el alcance de la invención
de ningún modo. Los reactivos están disponibles en el mercado o se
preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliografía. Los
números de los ejemplos se refieren a los compuestos indicados en
las tablas indicadas anteriormente. Los espectros de ^{1}H RMN se
obtuvieron en espectrofotómetros de RMN VARIAN Unity Plus a 300 ó
400 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de
masas Micromass Platform II de Micromass Ltd. Altrincham, UK, usando
Ionización Química Atmosférica (APCI) o Ionización por
Electronebulización (ESI). Se usó cromatografía analítica de capa
fina (TLC) para verificar la pureza de algunos intermedios que no
podían aislarse o que eran demasiado inestables para una
caracterización completa, y para seguir el progreso de las
reacciones. Salvo indicación en contrario, esto se hizo utilizando
gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A menos que se indique
otra cosa, la cromatografía en columna para la purificación de
algunos compuestos usaba Gel de Sílice Merck 60 (malla
230-400) y el sistema de disolventes indicado a
presión.
Ejemplo
1a
Una solución de 4-cianoanilina
(5,0 g, 42 mmol) en diclorometano seco (100 ml) en una atmósfera de
N_{2} se enfrió a aproximadamente -78ºC. A esta solución agitada
se le añadió una solución de hipoclorito de
terc-butilo (4,6 g, 42 mmol) en diclorometano seco
(10 ml) durante 5 min y la solución resultante se agitó durante 10
minutos. Después, se añadió gota a gota una solución de
metiltioacetato de etilo (5,45 ml, 5,69 g, 42 mmol) en diclorometano
seco (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a
gota trietilamina (5,9 ml, 4,28, 42 mmol) y la solución se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de
reacción se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se
secó sobre MgSO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó al vacío
para dar un aceite naranja. Este aceite se disolvió en éter
dietílico (100 ml), se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (5 ml) y
la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18
horas. El sólido castaño resultante se recogió por filtración, se
lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar
5-ciano-3-metiltiooxindol
en forma de un sólido blanco (6,4 g, 76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 9,04 (s a, 1H) 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,28 (s, 1H), 2,04 (s, 3H). MS (-ve ES) 203
(100), (M-H).
Ejemplo
1b
Una solución de
5-ciano-3-metiltiooxindol
(6,0 g, 29 mmol) en THF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente y
se añadió una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl (100 ml)
seguido de cinc activado (25 g, 0,38 mol). La mezcla resultante se
agitó durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de
tierra de diatomeas y la capa se lavó con THF (20 ml). La fase
orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y el disolvente
se evaporó para dar un sólido castaño. La trituración de este sólido
con éter dietílico dio 5-cianooxindol un sólido
blanco (4,1 g, 88%). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta
7,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
3,55 (s, 2H). MS (-ve ES) 157 (100), (M-H).
Ejemplo
1
El compuesto del título se sintetizó de manera
idéntica al ejemplo 2 con la excepción de que se usó
5-ciano-oxindol en lugar de
hidrocloruro de
5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 11,17 (s, 1H), 8,75
(s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96
(d, 1H), J = 8,4 Hz). MS (AP-ve) 419 (20)
(M-H).
\newpage
Ejemplo
2a
Los siguientes reactivos se combinaron en el
orden indicado en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente:
cloruro de aluminio (17 g, 0,130 moles), disulfuro de carbono (40
ml), cloruro de cloroacetilo (3,01 g, 0,027 moles) y oxindol (2,73
g, 0,021 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y la
agitación se continuó a esta temperatura durante 3 h. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente y el líquido se retiró cuidadosamente
por decantación. Al residuo resultante se le añadió gota a gota agua
enfriada con hielo en una atmósfera de nitrógeno (lenta y
cuidadosamente). La adición de agua se interrumpió cuando se había
añadido una cantidad total de 50 ml y la reacción se agitó durante 1
h a temperatura ambiente. El sólido castaño se recogió por
filtración, se lavó 3 veces con agua y se secó al vacío a 72ºC para
dar un sólido castaño claro (3,4 g, rendimiento de 79%). ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 3,62 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,96
(d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,91 (d, 2H); 10,84 (s a, 1H).
APCI-MS m/z 208 (M-H).
Ejemplo
2b
A una suspensión de
5-(2-cloro-acetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
(250 mg,1,2 mmol) en ácido acético (3 ml) se le añadió tioacetamida
(90 mg, 1,2 mmol). La temperatura de reacción se aumentó a 80ºC y se
agitó a esta temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió
por filtración. El sólido se lavó con EtOAc (2 x 20 ml) y éter (2 x
20 ml) y se secó al vacío para producir un sólido de color crema
(300 mg, rendimiento de 94%). ^{1}H RMN (DMSO-d6)
\delta 2,74 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 6,87 (d, 1H); 7,79 (m, 3H);
10,57 (s, 1H). APCI-MS (-ve) m/z 229
(M-H), APCI-MS (+ve) m/z 231 (M+H).
Análisis calculado para C_{12}H_{10}N_{2}OSHCl: C, 54,02; H,
4,16; N, 10,50; S, 12,02. Encontrado: C, 53,73; H, 4,16; N, 10,17;
S, 11,63.
Ejemplo
2
Se combinaron hidrocloruro de
5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
(0,030 g, 0,13 mmol) y
3,5-dibromo-4-hidroxi-benzaldehído
(0,037 g, 0,13 mmol) y se suspendieron en ácido acético (1,0 ml). A
la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico concentrado
(0,25 ml), lo que provocó que los sólidos se disolvieran. Se recogió
por filtración un precipitado amarillo y después la reacción se
agitó durante 4 h. El sólido se lavó con EtOAc (2 x 20 ml) y éter
(2 x 20 ml) y se secó al vacío para producir un sólido amarillo
brillante (0,045 mg, rendimiento de 64%). ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 2,80 (s, 3H); 6,89 (d, 1H); 7,77
(s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,87 (s, 2H);
10,82 (s, 1H). MS por electronebulización m/z (-ve) 491. Análisis
calculado para C_{19}H_{12}N_{2}O_{2}Br_{2}SHCl: C, 43,17;
H, 2,48; N, 5,30. Encontrado: C, 42,82; H, 2,66; N, 5,14.
Ejemplo
7a
Se puso tricloruro de aluminio (10,7 g, 7,5
mmol) en un matraz de fondo redondo en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota dimetilformamida (1,7
ml), lo que produjo una reacción exotérmica. La reacción se mantuvo
en estas condiciones durante 15 minutos antes de la adición de
oxindol (1 g, 7,5 mmol) seguido de cloruro de
3-metil-butanoílo (0,96 g, 8 mmol).
La reacción se calentó a 70ºC durante 60 minutos. La reacción se
vertió en hielo picado (100 g) con la adición de ácido clorhídrico
concentrado (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml).
La capa orgánica se lavó con una solución saturada (acuosa) de NaCl
y se secó sobre MgSO_{4}. Los volátiles se retiraron al vacío para
producir el compuesto deseado (1,38 g, 85%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): d 10,71 (s, 1H); 7,82 (d, J = 8,
1H); 7,77 (s, 1H); 6,86 (d, J = 8, 1H); 3,51 (s, 2H); 2,76 (d, J =
7, 2H); 2,13-2,05 (m, 1H); 0,88 (d, J = 7, 6H)
ESI-MS: m/z 216
(m-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
7
El compuesto del título se sintetizó de manera
idéntica al ejemplo 2 con la excepción de que se usó
5-(3-metil-butanoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
en lugar de
5-(2metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
y de que se usó
3,5-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído
en lugar de
3,5-bromo-4-hidroxi-benzaldehído.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,05 (s, 1H);
10,99 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,85 (d, J
= 8,2, 1H); 7,77 (s, 1H); 6,89 (d, J = 8,2, 1H); 2,84 (d, J = 6,8,
2H); 2,21-2,08 (m, 1H); 0,92 (d, J = 6,8, 6H).
ESI-MS: m/z 388
(m-H)^{-}.
Ejemplo
18a
Este compuesto se preparó de manera idéntica al
ejemplo 7a con la excepción de que se usó cloruro de
ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de
3-metil-butanoílo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (s, 1H); 7,93 (d, J =
8,2, 1H); 7,85 (s, 1H); 6,88 (d, J = 8,2, 1H); 3,53 (s, 2H); 2,79
(t, J = 6,2, 1H); 0,94 (d, J = 6,2, 4H) ESI-MS: m/z
200 (m-H)^{-}.
Ejemplo
18
Este compuesto se preparó de manera idéntica al
ejemplo 150 con la excepción de que se usó
5-ciclopropanocarbonil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en lugar de
6-ciano-1,3-dihidro-indol-2-ona.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,11 (s, 1H);
10,80 (s ancho, 1 H); 8,86 (s, 2H); 8,46 (s, 1H);
8,02-7,98 (m, 2H); 6,98 (d, J = 8,1, 1H);
3,0-2,9 (m, 1H); 1,05 (d, J = 6, 4H)
ESI-MS: m/z 462
(m-H)^{-}.
Ejemplo
25a
Una suspensión de 5-cianooxindol
(1,0 g, 6,3 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,05 g) en ácido
acético glacial (50 ml) a temperatura ambiente se hidrogenó a una
presión de 275,790 kPa (40 psi) durante 24 horas. El catalizador se
retiró por filtración a través de una capa de tierra de diatomeas y
el disolvente se evaporó del filtrado para dar un aceite naranja de
5-aminometiloxindol en forma de una sal acetato
(1,16 g). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 7,21 (s,
1H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,74 (s,
2H), 3,44 (s, 2H). MS (+ve ES) 146 (100),
(M-NH_{2}).
\newpage
Ejemplo
19
El compuesto del título se sintetizó de manera
idéntica al ejemplo 2 con la excepción de que se usó acetato de
5-aminometil-oxindol en lugar de
hidrocloruro de
5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 10,80 (s, 1H), 8,76
(s, 2H), 8,14 (s a, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J
= 7,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,96 (c a, 2H, J = 6 Hz).
MS(AP+ve) 408 (100) (M-NH_{2}).
Ejemplo
92a
A una solución agitada de 10,0 g (60,0 mmol) de
hidrato de cloral en 250 ml de agua se le añadieron 70,0 g (220
mmol) de sulfato sódico decahidrato, seguido de una solución de 11,8
g (170 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 100 ml de agua.
Después, se añadió una solución de 7,8 g (54 mmol) de
6-aminoquinolina en 200 ml de HCl 1,0 N con
agitación. La suspensión resultante se calentó y se añadieron 400 ml
de EtOH al 95% para disolver la suspensión. La solución se calentó
a reflujo durante 0,75 h y después se enfrió a temperatura ambiente.
La solución se neutralizó mediante la adición de bicarbonato sódico
sólido y el sólido resultante se recogió por filtración al vacío y
se secó al aire para producir 8,1 g (60%) de
2-hidroxiimino-N-(6-quinolinil)acetamida
en forma de un sólido: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
7,76 (s, 1H); 7,80 (dd, 1H, J = 3,7, 8,4 Hz); 8,14 (s, 2H); 8,68
(s, 1H); 8,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 9,02 (d, 1H, J = 3,7 Hz); 10,73
(s, 1H); 12,34 (s, 1H). Espectro de masas (ionización química con
iones negativos): m/z = 214 (60%).
Ejemplo
92b
Se combinó
2-hidroxiimino-N-(6-quinolinil)acetamida
(7,00 g, 32,5 mmol) con 70 ml de ácido sulfúrico concentrado con
agitación y se calentó a una temperatura de reacción de 120ºC
durante 20 min, seguido de una hora a 95ºC. La reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a una mezcla
de 155 g (1,25 mol) de carbonato sódico monohidrato y 200 g de
hielo. Después de que se completara la adición, a la mezcla se le
añadió gradualmente agua (600 ml) con agitación hasta que se
disolvió todo el sólido blanco inorgánico. La mezcla acuosa se
neutralizó a pH 7 con ácido clorhídrico 1 M y el producto se recogió
por filtración. El sólido recogido se añadió a 200 ml de agua y se
disolvió mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 1 M a
las sales atrapadas libres. Después, el producto se precipitó
mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado a pH 7.
El producto se recogió por filtración y se secó al vacío a 55ºC para
dar 3,89 g (60%) de
3-H-pirrolo[3,2-f]quinolina-1,2-diona
en forma de un sólido rojo-pardo. Espectro de masas
(ionización química con iones negativos): m/z = 197 (30%). RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,66 (dd, 1H, J = 4,1, 8,4 Hz); 8,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,72 (d,
1H, J = 8,4 Hz); 8,82 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 11,2 (s, 1H).
Ejemplo
92c
Se combinó
3-H-pirrolo[3,2-f]quinolina-1,2-diona
(3,89 g, 19,6 mmol) con 12,0 ml de hidrazina anhidra y 10,25 ml de
agua y se calentó a 100ºC en un condensador y en una atmósfera de
nitrógeno, con agitación, durante 1 h. La reacción generaba espuma
ocasionalmente en el condensador y el calentamiento se retiró cuando
fue necesario para permitir la remisión de la espumación. La
reacción se enfrió y se vertió en 200 ml de agua. El producto se
recogió por filtración y se secó al vacío a 55ºC para dar 2,86 g
(69%) de
1-hidrazono-1,3-dihidropirrolo[3,2-f]quinolina-2-ona
en forma de un sólido pardo. Espectro de masas (electronebulización
con iones positivos): m/z = 213. RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H),
7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,80 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 9,90 (d a, J = 14,7 Hz, 1H), 10,89 (d a, J = 14,7
Hz, 1H), 10,95 (s a, 1H).
\newpage
Ejemplo
92
En un matraz de 100 ml (de tamaño grande para
permitir la formación de espuma) se combinó
1-hidrazono-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolina-2-ona
(1,07 g, 5,05 mmol) con 6,0 ml de hidrazina anhidra y 5,0 ml de
agua y la mezcla se calentó a reflujo (baño de aceite a 145ºC) en
un condensador y en una atmósfera de nitrógeno, con agitación.
Después de 4,5 h, el análisis por HPLC analítica mostró que se
había consumido toda la hidrazona. La reacción se enfrió, se diluyó
con 75 ml de agua y se filtró para dar 0,45 g (secado al aire) de
hidrazida del ácido
6-aminoquinolina-5-carboxílico
en forma de un sólido de color pardo oliva. Espectro de masas
(electronebulización con iones negativos): m/z = 215 (100%). RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 3,64 (s, 2H), 4,22 (s, 2H),
5,66 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7:34 (m, 1H), 7,65 (d, 1H,
J = 9 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,50 (s, 1 H), 9,27 (s,
1H).
Ejemplo
92e
Se disolvió hidrazida del ácido
6-aminoquinolina-5-carboxílico
en 10 ml de ácido clorhídrico 2 M y se calentó brevemente en una
placa caliente. La reacción se neutralizó mediante la adición
gradual de bicarbonato sódico sólido y se filtró. El producto
recogido se secó al vacío a 55ºC para dar 416 mg (45%) de
1,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolina-2-ona
en forma de un sólido pardo. Espectro de masas (ionización química
con iones negativos): m/z = 183 (60%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 3,80 (s, 2H), 7,35 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 10,57
(s a, 1H).
Ejemplo
92
Se combinó
1,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolina-2-ona
(552 mg, 3,00 mmol) con 855 mg (3,05 mmol) de
3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído
(TCl Chemicals) en 6 ml de ácido acético glacial con 1 ml de ácido
clorhídrico concentrado. La reacción se agitó a 115ºC durante 8 h,
se enfrió y se filtró, lavando con acetato de etilo, para dar 1,32 g
de hidrocloruro de
1-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona
en forma de un sólido pardo que consistía en una mezcla 9/1 de
isómeros Z/E. Espectro de masas (ionización química con iones
negativos): m/z = 443 (40%), 445 (100%), 447 (40%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
7,93 (dd, J = 8,7, 4,9 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,27 (s,
1H); 8,80 (s, 1H); 9,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 9,51 (d, J = 8,6 Hz,
1H); 11,3 (s, 1H).
Ejemplo
104a
Se vertieron oxalato de dietilo (29,2 g, 0,2
mol) y
4-bromo-2-nitrotolueno
(21,6 g, 0,1 mol, Lancaster) en una solución enfriada de etóxido
sódico, preparada a partir de sodio (4,6 g, 0,2 mol) y etanol
absoluto (90 ml). La mezcla se agitó durante una noche a
temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 10
minutos al final de la reacción. Se añadió agua (30 ml) y la
reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción
se enfrió y se concentró para retirar el exceso de etanol. El
precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó.
La sal de sodio bruta se disolvió en agua y se acidificó con HCl
conc. El sólido precipitó y se recogió por filtración. El producto
bruto se recristalizó en hexano y acetato de etilo para dar 12,5 g
(43%) en forma de un sólido plumoso de color masilla; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,40 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,84 (dd, 1H, J =
8,0, 2,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2 Hz) 4,65 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo
104b
Se añadió gota a gota una solución al 30% de
peróxido de hidrógeno (4,95 ml, 0,04 mol) a una solución de ácido
4-bromo-2-nitrofenilpirúvico
(0,04 mol) e hidróxido sódico (5,3 g 0,1 mol) en agua (175 ml) con
agitación a 0ºC. La solución de reacción se agitó durante 1 h a 5ºC
y después se acidificó con HCl diluido. El precipitado amarillo se
filtró y el producto bruto se recristalizó en hexano y acetato de
etilo para producir 8,4 g (75%) en forma de un sólido beige claro;
^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 12,67 (s a, 1H),
8,28 (d, J = 2,0 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 7,55 (d,
1H, J = 8,0 Hz), 4,00 (s, 3H). MS (-ve) m/z: 259
(M-H).
Ejemplo
104c
Se añadió lentamente polvo de cinc (8,5 g, 0,13
mol) a una solución de ácido
4-bromo-2-nitrofenilacético
(8,4 g, 0,03 mol) en ácido sulfúrico al 50% (200 ml) y etanol
absoluto (300 ml) a 90ºC durante 0,75 h. La mezcla se calentó a
esta temperatura durante 2 h con agitación. El exceso de etanol se
retiró por evaporación al vacío y la mezcla se filtró. El filtrado
se extrajo con éter dietílico. Las porciones orgánicas combinadas
se lavaron con bicarbonato sódico saturado y cloruro sódico
saturado, se filtraron con papel Separador de Fases Whatman 1 PS y
se evaporaron al vacío para dar 3,8 g (56%) de un sólido de color
melocotón. ^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 10,57 (s
a, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,47 (s, 2H).
Ejemplo
104
El compuesto del título se sintetizó de manera
idéntica al ejemplo 2 con la excepción de que se usó
6-bromo-oxindol en lugar de
hidrocloruro de
5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
y de que se usó
3,5-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído
en lugar de
3,5-dibromo-4-hidroxi-benzaldehído.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 7,05 (s, 1H); 7,12
(d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 10,78 (s ancho,
1 H); 10,91 (s a, 1H). MS por electronebulización (-ve) 384.
Ejemplo
109
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109a
Una mezcla de 0,736 g (2 mmol) de
3-tributilestaño piridina, 0,259 g (1 mmol) de
5-yodo-oxindol, 0,497 g (3 mmol) de
cloruro de tetraetilamonio y 0,035 g (0,05 mmol) de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) en 4 ml de
acetonitrilo se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 20 ml de CHCl_{3} y
se añadieron 50 ml de una solución (ac.) al 10% de fluoruro
potásico. La mezcla se filtró a través de una capa de 2,54 cm (1
pulgada) de celite y las capas se separaron. La capa orgánica se
concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(EtOAc/MeOH al 5%) para producir
5-pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un sólido blanco (0,033 g, 16%): ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10,51 (s, 1H); 8,83 (d, J
= 2,2, 1H); 8,51 (dd, J_{1} = 1,3, J_{2} = 4,6, 1H):
8,02-7,97 (m, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,1,
1H); 7,44 (dd, J_{1} = 4,7, J_{2} = 7,9, 1H); 6,93 (d, J = 8,1,
1H); 3,55 (s, 2H). APCI-MS: m/z 211
(m+H)^{+}.
Ejemplo
109
El compuesto del título se preparó de manera
idéntica al ejemplo 2 con la excepción de que se usó
5-pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona
en lugar de
5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,93 (s, 1H);
9,13 (s, 1H); 8,81 (s, 2H); 8,8-8,7 (m, 1H);
8,6-8,5 (m, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,94 (s, 1H);
7,9-7,8 (m, 1H); 7,72 (d, J = 8, 1H); 7,02 (d, J =
8, 1H). APCI-MS: m/z 471
(m-H)^{-}
Ejemplo
115
Se suspendió
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
(0,50 g, 0,95 mmol) en 10 ml de THF anhidro en una atmósfera de
nitrógeno con tamices moleculares de 4 A durante 4 h. Se añadió
diisopropiletilamina (0,33 ml, 1,9 mmol) para dar una solución
amarilla-naranja. En un matraz separado, se
enfriaron 0,50 ml de una solución de fosgeno (1,9 M en tolueno, 0,95
mmol) y 5 ml de THF anhidro en un baño de hielo en un embudo de
goteo con equilibrado de presión y en una atmósfera de nitrógeno. La
solución amarilla-naranja del anión de fenóxido se
transfirió al embudo de goteo mediante una jeringa y la solución se
añadió gota a gota a la solución de fosgeno durante 30 min. La
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La
reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo y se añadió en una
porción una solución de 135 mg (1,28 mmol) de dietanolamina y 0,165
ml de diisopropiletilamina (0,95 mmol) en 2 ml de THF anhidro. La
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en
agitación durante una noche. La solución de reacción naranja se
diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con 50 ml de
bicarbonato sódico acuoso 0,2 M y se secó sobre sulfato sódico. La
evaporación del disolvente dio 0,6 g del producto bruto en forma de
un sólido naranja. El producto se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice usando 1:1 de hexano/acetato de etilo seguido de
acetato de etilo para dar 209 mg de
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un sólido naranja. Espectro de masas (ionización
química con iones positivos): m/z = 644 (M + 23) para ^{79}Br con
picos de isótopos.
RMN (DMSO-d_{6}): (mezcla de
isómeros E/Z en una relación \sim2:1) \delta 2,70 y 2,76 (2s,
3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 4H); 3,8 (m, 2H); 4,88 (m, 1H); 4,96
(m, 1H); 6,92 y 6,96 (2d, 1H, J = 8 Hz); 7,62 (d, 1,3H, J = 8 Hz);
7,76 - 7,96 (m, 2H); 8,15 - 8,33 (m, 2H); 8,87 (s, 0,7H); 10,81 y
10,88 (2s, 1H).
Ejemplo
118
Una mezcla homogénea de
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-5-cloro-1H-indol
(0,41 g, 1,0 mmol) en diclorometano seco (15 ml) en una atmósfera
de nitrógeno se trató con diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,0 mmol)
a temperatura ambiente. A la solución homogénea resultante se le
añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,19 ml, 2,0 mmol) y la
mezcla se agitó durante tres horas. La reacción se lavó primero con
una solución saturada de bicarbonato sódico y después con una
solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en diclorometano, se enfrió en un baño de hielo y el
producto se precipitó con hexanos. Los sólidos se recogieron en un
filtro, se lavaron con hexanos y se secaron al aire para
proporcionar el compuesto del título (0,34 g, 68%). ^{1}H RMN
(DMSO-d6): \delta 10,90 (s, 1H), 8,12 (s, 2H),
7,70 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,43
(c, 2H), 1,40 (t, 3H). Anál. calc. para
C_{18}H_{12}NO_{4}Br_{2}Cl: C, 43,11; H, 2,41; N, 2,79.
Encontrado: C, 43,01; H, 2,47; N, 2,73. MS (API+): 502(5)
(M+1).
\newpage
Ejemplo
121
Una solución de
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-5-cloro-1H-indol
(0,43 g, 1,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) en una atmósfera de
nitrógeno se trató con terc-butóxido potásico (0,12
g, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea naranja
resultante se trató con 18-corona-6
(0,053 g, 0,20 mmol) y se agitó durante 15 minutos antes de la
adición de pivalato de clorometilo (0,40 ml, 2,8 mmol). La reacción
se calentó a setenta grados centígrados, se agitó durante tres horas
y después se filtró mientras aún estaba caliente. El filtrado se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
Los sólidos resultantes se recogieron en un filtro, se lavaron con
acetonitrilo y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto
del título (0,24 g, 44%) en forma de una mezcla de isómeros E/Z.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): (mezcla de isómeros
E/Z) \delta 10,93 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,09 (s,
2H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,67 (s, 1H),
7,32-7,39 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,91
(s, 2H), 5,88 (s, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,22 (s, 9H). MS (ES-): 542
(60) (M-1). Anál. calc. para
C_{21}H_{18}NO_{4}ClBr_{2}: C, 46,40; H, 3,34; N, 2,58.
Encontrado: C, 46,33; H, 3,30; N, 2,55.
Ejemplo
123
A una solución de
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-yodo-1,3-dihidro-indol-2-ona
(210 mg, 0,40 mmol) en 20 ml de THF en una atmósfera de nitrógeno
se le añadió gota a gota t-butóxido potásico 1 M en
THF (0,40 ml, 0,40 mmol) mediante una jeringa. La solución se
enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota fosgeno 1,97 M en tolueno (0,21
ml, 0,41 mmol) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se agitó
durante 10 minutos. Después, se añadió
2-(2-aminoetoxi)etanol (40 ml, 0,40 mmol)
mediante una jeringa seguido de N-metilmorfolina
(\sim45 mg, \sim45 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 10 minutos a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura
ambiente. La solución se diluyó con un volumen igual de éter, se
filtró a través de una frita fina para aclarar y se diluyó
adicionalmente con \sim10 ml de éter. Después, el producto se
precipitó mediante la adición de \sim80 ml de hexanos, se filtró
y se lavó con más hexanos para dar 0,21 g (79%) del compuesto del
título en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 10,77 (s, 1H), 8,24 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (dd, J
= 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (t a, 1H),
3,52-3,42 (m, 6H), 3,27-3,20 (m,
2H). ESI-MS m/z 673, 675, 677 (M+23). Anál. calc.
para C_{20}H_{17}Br_{2}lN_{2}O_{5}: C, 36,84; H, 2,63; N,
4,30. Encontrado: C, 36,75; H, 2,60; N, 4,22.
Ejemplo
127
Se preparó ácido
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
a partir de ácido 5-carboxílico, oxindol y
3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído
siguiendo un procedimiento idéntico al del ejemplo 2 con la
excepción de que se usó ácido
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
en lugar de hidrocloruro de
5-(2-metil-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
Rendimiento de 79%. ^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta
12,6 (s a, 1H), 10,96 (s, 1H), 10,61 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93
(s, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,2
Hz, 1H). Espectro de masas (APCI con iones negativos): m/z = 436
(M-1, 5%), 438 (M-1, 10%), 440
(M-1, 8%).
\newpage
Ejemplo
130
Ejemplo
130a
Una solución de 5 g (37,6 mmol) de oxindol en 75
ml de H_{2}SO_{4} conc. se enfrió a - 5ºC en un baño de
hielo/EtOH. Se añadió gota a gota una solución de 3,83 g (45,1 mmol)
de NaNO_{3} en 25 ml de H_{2}SO_{4} conc. durante 30 min. La
mezcla se agitó a -5ºC durante 1 h. Después, el baño de hielo se
retiró y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente. La mezcla se vertió en 500 g de hielo picado. El sólido
se recogió por filtración al vacío y se secó al aire. El sólido se
agitó en metanol caliente y se recogió por filtración al vacío para
producir
5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona
(1,7 g, 25%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta
3,6 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). APCI-MS: m/z 177
(m-H)^{-}.
Ejemplo
130b
Una mezcla de 1,5 g (8,4 mmol) de
5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona,
150 mg de Pd al 10%/C y 50 ml de MeOH en 100 ml de EtOAc se puso en
un hidrogenador Parr® y se cargó con 310,264 kPa (45 psi) de gas
hidrógeno. La mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y el
disolvente se retiró al vacío para producir 5-amino
1,3-dihidro-indol-2-ona
(1,22 g, 98%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta
3,27 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,34 (dd, J_{1} = 2 Hz, J_{2} = 8,1
Hz, 1H), 6,45 (m, 2H), 9,88 (s, 1H). APCI-MS: m/z
147 (m-H)^{-}.
Ejemplo
130c
Una mezcla de 200 mg (1,35 mmol) de
5-amino-1,3-dihidro-indol-2-ona
en 6 ml de anhídrido acético se calentó a reflujo durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en 50 g de hielo picado. La
mezcla se agitó adecuadamente y el sólido se recogió por filtración
al vacío. El sólido se lavó con 200 ml de H_{2}O y se secó al
aire para producir
N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida
(119 mg, 46%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta
1,97 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd,
J_{1} = 2 Hz, J_{2} = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,73
(s, 1H). 10,23 (s, 1H).
ESI-MS: m/z 189
(m-H)^{-}.
Ejemplo
130
Una mezcla de 0,050 g (0,26 mmol) de
N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida
y 0,081 g (0,29 mmol) de
3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído
se agitó en 2 ml de HOAc. Se añadieron 100 \mul de HCl concentrado
y la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración al vacío,
se lavó con EtOAc y Et_{2}O y se secó en una estufa de vacío para
producir
N-[3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilidino)]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida
en forma de un sólido amarillo (0,76 g, 65%): ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,99 (s, 3H), 6,72 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J_{1} = 1,8 Hz, J_{2} = 8,3 Hz, 1H), 7,54
(s, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,79 (s, 2H), 9,74 (s, 1H),
10,54(s, 1H). APCI-MS: m/z 475
(m+Na)^{+}
Ejemplo
143a
Se disolvió éster metílico de
1,3-dihidro-indol-2-ona
del ácido 5-carboxílico (5,6 g, 29,3 mmol) en
acetonitrilo caliente (500 ml) y se añadió lentamente yoduro de
aluminio (25 g, 61,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo
durante 0,5 h, después se vertió en hielo-agua y se
extrajo dos veces con acetato de etilo (200 ml). El material
insoluble de las dos fases se retiró por filtración, se lavó con una
solución acuosa de tiosulfato sódico, seguido de agua y se secó.
Rendimiento de
1,3-dihidro-indol-2-ona
del ácido 5-carboxílico: 1,9 g. La solución de
acetato de etilo se lavó con una solución acuosa de tiosulfato
sódico y se concentró a sequedad. Rendimiento de
1,3-dihidro-indol-2-ona
del ácido 5-carboxílico: 0,2 g. La fase acuosa se
trató con una solución de tiosulfato sódico y después de un periodo
de reposo, se depositó más cantidad de producto en forma de un
precipitado. Se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento de
1,3-dihidro-indol-2-ona
del ácido 5-carboxílico: 2,8 g, ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 12,60 (s a, 1H), 10,73 (s
a, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 3,56 (s, 2H). Espectro de masas (electronebulización con
iones negativos): m/z = 176 (M-1, 6%).
Ejemplo
143
Se disolvieron ácido
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
(0,34 g, 0,77 mmol) (Ejemplo 156) y etanolamina (0,08 g, 1,3 mmol)
en DMF (2 ml) y la mezcla se enfrió con agitación a 5ºC. Se añadió
cianofosfonato de dietilo (0,172 g, 1 mmol), seguido de trietilamina
(0,25 g, 2,5 mmol), la agitación se continuó durante 0,5 h a 5ºC y
después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente.
Después de 1,5 h, la reacción se interrumpió con agua (10 ml) y se
extrajo cuatro veces con una mezcla 4/1 de cloroformo/isopropanol
(25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato
de magnesio y se concentraron a sequedad. La recristalización en
etanol dio 22 mg de (2-hidroxietil)amida del
ácido
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico;
^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 10,9 (s, 1H), 10,7
(s a, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H),
7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
4,73 (s a, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,37 (m, 2H). Espectro de masas
(electronebulización con iones negativos): m/z = 479
(M-1, 22%), 481 (M-1, 35%), 483
(M-1, 30%).
Ejemplo
150
Ejemplo
150a
Se trataron
6-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona
(0,621 g, 2,93 mmol), cianuro de tributilestaño (1,11 g, 3,5 mmol),
cloruro de tetraamonio hidrato (0,97 g, 5,9 mmol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,21 g, 0,3
mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,342
g, 0,3 mmol) con dicloroetano (100 ml) y la reacción se calentó a
reflujo durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno con agitación. Se
realizó una adición adicional de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,23 g. 0,2
mmol) y el calentamiento a reflujo continuó durante 6 h más. Se
realizó una tercera adición de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,345 g, 0,3
mmol) y la reacción volvió a ponerse a la temperatura de reflujo
durante 16 h. Después de la refrigeración, la solución de reacción
se lavó dos veces con una solución acuosa de fluoruro potásico (50
ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró
y se evaporó a sequedad. El producto se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice usando diclorometano para dar 140 mg de
6-ciano-1,3-dihidro-indol-2-ona
contaminada con óxido de trifenilfosfina. Una segunda purificación
cromatográfica por cromatografía sobre gel de sílice usando
diclorometano dio 61 mg de
6-ciano-1,3-dihidro-indol-2-ona
pura; ^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 10,64 (s a,
1H), 7,37 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,56 (s, 2H). Espectro de masas
(electronebulización con iones negativos): m/z = 157
(M-1, 100%).
Ejemplo
150
Se trataron
6-ciano-1,3-dihidro-indol-2-ona
(46,3 mg, 0,29 mmol),
3,5-dibromo-4-hidroxibenzaldehído
(80 mg, 0,39 mmol) y ácido p-toluenosulfónico
monohidrato (1 mg, 0,005 mmol) con tolueno (30 ml) y la reacción se
calentó a reflujo con agitación durante 1,5 h con un purgador de
agua Dean-Stark acoplado. Durante este tiempo, se
depositó un sólido naranja que, después de un periodo de
refrigeración, se retiró por filtración, se lavó con tolueno y se
secó al vacío a 125ºC durante 3 días para dar 80 mg de
6-ciano-3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona;
^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 11,05 (s a, 1H),
8,86 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,50 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H). Espectro de masas (electronebulización
con iones negativos): m/z = 417 (M-1, 48%), 419
(M-1, 100%), 421 (M-1, 48%).
La transducción de señales de quinasas producen,
entre otras respuestas, proliferación, diferenciación y metabolismo
celular. La proliferación anormal de las células puede producir una
amplia serie de trastornos y enfermedades, incluyendo el desarrollo
de una neoplasia tal como carcinoma, sarcoma, leucemia, glioblastoma
y hemangioma; psoriasis, arteriosclerosis, artritis y retinopatía
diabética u otros trastornos relacionados con una angiogénesis y/o
vasculogénesis incontrolada.
La eficacia de los compuestos de la presente
invención como inhibidores de la actividad quinasa Raf puede
evaluarse y medirse usando métodos farmacológicos conocidos en la
técnica o como se describe con detalle más adelante basándose en
metodologías establecidas de manera similar.
La potencia de la actividad quinasa dependiente
de cRaf1 se midió usando uno de dos formatos de ensayo. El primero
medía la fosforilación catalizada por cRaf1 de MEK1, el sustrato
natural de cRaf1. Este ensayo se denomina ensayo de cRaf1. El
segundo medía la capacidad de cRaf1 de fosforilar y activar MEK1.
Este ensayo se denomina ensayo de cascada Raf/MEK. El formato de
ensayo de cascada Raf/MEK se empleó como selección primaria, ya que
se consiguió una señal mayor con menos enzima. El formato de ensayo
cRaf1 se usó para confirmar que cRaf1 era la enzima afectada por
los compuestos de la presente invención.
Se expresó cRaf1 humana señalizada con
polihistidina en el extremo carboxi en un sistema de expresión de
baculovirus y se purificó por cromatografía de afinidad de quelato
de Ni. Se expresó MEK1 humana en E. coli como una proteína
de fusión con
Glutatión-S-transferasa, y se
purificó por cromatografía de afinidad en glutatión sepharose.
Típicamente, los ensayos se realizaron en un volumen final de 40 -
100 ml con y sin inhibidores. Las reacciones contenían cRaf1 (20
nM), MEK1 (100-500 nM),
[\gamma-^{32}P]ATP (10-20
mM), Mg^{2+} (10 mM) y MOPS (50 mM, pH 7,5). Las reacciones se
incubaron a temperatura ambiente durante periodos de tiempo que
variaban de 20 a 120 minutos. Los inhibidores se diluyeron en DMSO
al 100% antes de la adición al ensayo. Las reacciones se terminaron
con un volumen igual de ácido fosfórico al 0,5%. La fosforilación de
MEK1 se detectó por recuento de centelleo después de recoger la
proteína sobre filtros de fosfocelulosa.
Se purificaron cRaf1 y MEK1 humanas como se ha
descrito anteriormente. Como aceptor final del grupo fosforilo se
usó un sustrato peptídico fosforilado por MEK1. La secuencia del
péptido HTGFLTEYVATRWKK-OH se obtuvo a partir del
sitio en ERK2 que se fosforila por MEK1. Las condiciones de ensayo
fueron las mismas que las descritas anteriormente con la excepción
de las siguientes modificaciones. Las reacciones contenían cRaf1
(1-5 nM), MEK1 (60 nM) y péptido (250 mM).
Los ensayos de proteína quinasa dependiente de
ciclina utilizaron los péptidos
Biotin-aminohexil-AAKAKKTPK
KAKK y Biotin-aminohexil-ARRPMSPKKKA-NH_{2} como aceptores de grupos fosforilo. Tanto CDK1 como CDK2 se expresaron utilizando un sistema de expresión de baculovirus y se purificaron parcialmente para comprender 20-80% de proteína total, sin que estuviera presente ninguna reacción de competencia detectable. Típicamente, los ensayos se realizaron incubando cualquier enzima (0,2-10 nM), con y sin inhibidor, uno de los dos sustratos peptídicos (1-10 \muM), [\gamma-^{32}P]ATP (1-20 \muM) y Mg^{2+} 10-20 mM durante periodos de tiempo generalmente dentro del intervalo de 10-120 minutos. Las reacciones se terminaron con 0,2-2 volúmenes de ácido acético al 20% o EDTA 50-100 mM tamponado a pH 7 (consumo de sustrato < 20%). El tampón empleado en los ensayos enzimáticos era HEPES 30 mM 7,4 que contenía NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, el tampón MOPS 50 mM 7,0 que contenía NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, o el tampón HEPES 100 mM pH 7,5 que contenía 0,1 mg/ml de BSA y DMSO al 5%. Los inhibidores se diluyeron en DMSO al 100% antes de la adición al ensayo. La detección de la fosforilación de los péptidos se realizó por recuento de centelleo después de recoger el péptido en filtros de fosfocelulosa (para las reacciones interrumpidas con ácido acético), de recoger el péptido en pocillos de placas de 96 pocillos recubiertas con estreptavidina (Pierce) (las reacciones se detuvieron con EDTA), o de la adición de perlas impregnadas de material de centelleo recubiertas con avidina (Ensayos de Centelleo por Proximidad de Amersham, las reacciones se interrumpieron con EDTA). Se supuso que los recuentos detectados por cualquiera de estas metodologías menos el efecto de fondo apropiado (ensayos con EDTA 40 mM adicional o que carecían de sustrato peptídico) eran proporcionales a las velocidades iniciales de reacción y los valores de CI50 se determinaron por un ajuste de mínimos cuadrados a la ecuación CPM = V_{max}*(1-([I]/(K+[I])))+nsb, o los valores de -pCI50 se determinaron por un ajuste a la ecuación CPM = nsb+(V_{max}-nsb)/(1+(x/10^{x}-pCI50)), donde nsb son los recuentos del efecto de fondo.
KAKK y Biotin-aminohexil-ARRPMSPKKKA-NH_{2} como aceptores de grupos fosforilo. Tanto CDK1 como CDK2 se expresaron utilizando un sistema de expresión de baculovirus y se purificaron parcialmente para comprender 20-80% de proteína total, sin que estuviera presente ninguna reacción de competencia detectable. Típicamente, los ensayos se realizaron incubando cualquier enzima (0,2-10 nM), con y sin inhibidor, uno de los dos sustratos peptídicos (1-10 \muM), [\gamma-^{32}P]ATP (1-20 \muM) y Mg^{2+} 10-20 mM durante periodos de tiempo generalmente dentro del intervalo de 10-120 minutos. Las reacciones se terminaron con 0,2-2 volúmenes de ácido acético al 20% o EDTA 50-100 mM tamponado a pH 7 (consumo de sustrato < 20%). El tampón empleado en los ensayos enzimáticos era HEPES 30 mM 7,4 que contenía NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, el tampón MOPS 50 mM 7,0 que contenía NaCl 0,15 M y DMSO al 5%, o el tampón HEPES 100 mM pH 7,5 que contenía 0,1 mg/ml de BSA y DMSO al 5%. Los inhibidores se diluyeron en DMSO al 100% antes de la adición al ensayo. La detección de la fosforilación de los péptidos se realizó por recuento de centelleo después de recoger el péptido en filtros de fosfocelulosa (para las reacciones interrumpidas con ácido acético), de recoger el péptido en pocillos de placas de 96 pocillos recubiertas con estreptavidina (Pierce) (las reacciones se detuvieron con EDTA), o de la adición de perlas impregnadas de material de centelleo recubiertas con avidina (Ensayos de Centelleo por Proximidad de Amersham, las reacciones se interrumpieron con EDTA). Se supuso que los recuentos detectados por cualquiera de estas metodologías menos el efecto de fondo apropiado (ensayos con EDTA 40 mM adicional o que carecían de sustrato peptídico) eran proporcionales a las velocidades iniciales de reacción y los valores de CI50 se determinaron por un ajuste de mínimos cuadrados a la ecuación CPM = V_{max}*(1-([I]/(K+[I])))+nsb, o los valores de -pCI50 se determinaron por un ajuste a la ecuación CPM = nsb+(V_{max}-nsb)/(1+(x/10^{x}-pCI50)), donde nsb son los recuentos del efecto de fondo.
Se produjo UL97 como una proteína de fusión con
GST procedente de un vector de baculovirus expresado en células sf9
como describe He (He et al., 1997). UL97 Se ensayó como una
proteína quinasa usando transferencia de ^{32}P desde el ATP a la
histona H2B con detección de la histona radiomarcada unida a
fosfocelulosa. Las mezclas de ensayo para inhibidores de ensayo de
la actividad de UL97 contenían
[\gamma^{32}P]-ATP 2 mM, histona H2B 15 mM,
CHES sódico 50 mM, pH 9,5, NaCl 1 M, ditiotreitol 2 mM y MgCl_{2}
10 mM. Los inhibidores se disolvieron en DMSO diluido para dar una
concentración final de DMSO en la reacción de DMSO al 1%. Después de
la incubación a 20ºC, las reacciones se terminaron mediante la
adición de 10 volúmenes de ácido fosfórico 75 mM, ATP 30 mM y EDTA
1 mM, después se aplicaron puntualmente sobre filtros de
fosfocelulosa y se lavaron cuatro veces con ácido fosfórico 75 mM.
La radiactividad se determinó por recuento de centelleo de
líquidos.
Los sustratos peptídicos usados en los ensayos
de Src y Lck eran
biotin-aminohexil-EEIYGEF-NH_{2}
(Src) y
biotin-aminohexil-EAIYGVLFAKKK-NH_{2}
(Lck). Las proteínas src y Ick se purificaron hasta la homogeneidad
a partir de un sistema de expresión de baculovirus y se preactivaron
antes de la adición a las mezclas de ensayo. La activación máxima
se consiguió por incubación de la enzima concentrada
(10-30 \muM) en hielo durante 40 min en presencia
de ATP 1 \muM y MgCl_{2} 10 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5. La
enzima activada se diluyó a 2 nM en una mezcla de reacción de 50 ml
que contenía HEPES 100 mM, pH 7,5, ATP 5 \muM, MgCl_{2} 10 mM,
péptido 2 \muM, 0,05 mg/ml de BSA, y un inhibidor a
concentraciones variables y con o sin 8 mCi/ml de
[\gamma-^{33}P]ATP dependiendo del método
de análisis del grado de la reacción. Los controles eran reacciones
en presencia (controles negativos) o en ausencia (controles
positivos) de EDTA 50 mM. Se dejó que las reacciones procedieran
durante 30 min a temperatura ambiente y se interrumpieron con la
adición de EDTA a una concentración 50 mM en 220 \mul. El grado
de las reacciones se analizó de una de dos maneras: una basada en
Elisa y otra basada en isótopos radiactivos. Las muestras
inactivadas (200 \mul) se transfirieron a una placa recubierta
con neutravidina (Perice) y se incubaron a temperatura ambiente
durante 40 min para permitir que el péptido biotinilado se una a
neutravidina. El péptido unido y el resto de la solución se
separaron por lavado usando un lavador de placas. En el formato
Elisa, se añadieron 200 \mul de una solución de conjugado de
anticuerpo anti-fosfotirosina con
HRP-PY20. Después de una incubación durante
aproximadamente 30 min, la placa se lavó para retirar el conjugado
de anticuerpo-HRP no unido. Se añadió un sustrato de
Elisa, K-blue (Neogen) y la reacción Elisa se
interrumpió con Red-stop (Neogen) después de 15 min.
Las placas se leyeron a A_{625} en un lector de placas. En el
formato basado en isótopos, las reacciones se habían realizado en
presencia de [\gamma-^{33}P]ATP. Se
añadieron 200 ml de Scintiverce DB a cada pocillo de la placa con
biotina-péptido unido. La placa se cerró
herméticamente y se contó en un contador micro-b
(Wallac). Los valores de CI_{50} se obtuvieron ajustando los
datos de partida a A_{625} (cpm) = V_{max}*
(1-([I]/(CI_{50}+[I])))+ b, donde b es el valor de fondo.
El sustrato peptídico usado en el ensayo de
VEGFR-2 fue
biotin-aminohexil-EEEEYFELVAKKKK-NH_{2}.
El dominio quinasa de la enzima se purificó hasta la homogeneidad a
partir de un sistema de expresión de baculovirus. La enzima
activada se diluyó a 0,4 nM en una reacción de 60 \mul que
contenía HEPES 100 mM, pH 7,5, ATP 5 \muM, MgCl_{2} 10 mM,
péptido 5 \muM, DTT 0,1 mM, 0,05 mg/ml de BSA, y un inhibidor a
concentraciones variables. Los controles eran reacciones en
presencia (controles negativos) o en ausencia (controles positivos)
de EDTA 50 mM. Las reacciones se incubaron durante 30 min a
temperatura ambiente, y después se inactivaron mediante la adición
de EDTA a 60 mM en 210 \mul. Las muestras inactivadas (190 \mul)
se transfirieron a una placa recubierta con neutravidina (Pierce) y
se incubaron a temperatura ambiente durante 40 min para permitir que
el péptido biotinilado se uniera a la neutravidina. Los componentes
no unidos de la reacción se retiraron por lavado con un lavador de
placas y después se añadieron a cada pocillo 200 \mul de conjugado
de anticuerpo anti-fosfotirosina con
HRP-PY20. Después de una incubación durante 40
minutos, la placa se lavó para retirar todo el anticuerpo que no se
había unido.
\newpage
Se añadió un sustrato de HRP,
K-blue (Neogen) y la reacción se interrumpió con Red
Stop (Neogen) después de 20 min. La absorbancia de los pocillos se
leyó a A_{650} en un lector de placas.
Los valores de CI_{50} se obtuvieron ajustando
los datos a A_{650} = V_{MAX} * (1-[I]/CI_{50} + [1]))) + b,
donde b es el efecto de fondo:
En la Tabla 3 se resumen los datos
representativos. La Tabla 3 ilustra la actividad inhibidora de los
compuestos de la presente invención contra una quinasa
representativa (raf).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensaya la potencia de los compuestos de la
invención para determinar su capacidad de inhibir la proliferación
celular y la viabilidad celular. La conversión metabólica de bromuro
de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT, Sigma nº M2128) en una forma reducida es una medida usada
comúnmente de la viabilidad celular. A continuación se proporciona
el procedimiento:
Se mantienen células en matraces de cultivo
tisular de 75 cm^{2} hasta que están listas para el uso. Las
células se dejan crecer y se cultivan en placas para el ensayo en
medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10% de suero
bovino fetal. Por ejemplo, pueden usarse las siguientes líneas
celulares: a) fibroblastos de prepucio humano (HFF), a) HT29 (línea
celular de carcinoma de colon humano), c)
MDA-MB-468 (línea celular de
carcinoma de mama humano), d) RKO (línea celular de adenocarcinoma
de colon humano), e) SW620 (línea celular de carcinoma de colon
humano), f) A549 (línea celular de carcinoma de pulmón humano), y g)
MIA PACA (línea celular de carcinoma pancreático humano). Las
células se mantienen a 37°C en aire humidificado al 90% con 10% de
CO_{2}. Las células se cultivan en placas de cultivo de tejidos de
96 pocillos a las densidades indicadas más adelante. Se añaden 100
\mul de suspensión celular a cada pocillo de la placa de 96
pocillos, excepto a la fila superior de la placa que no contiene
células y sirve como referencia para el espectrofotómetro.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se incuban durante una noche en
medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10% de suero
bovino fetal a 37°C en aire humidificado al 90% con 10% de CO_{2}
antes de la dosificación. Las células se dosifican en 10 diluciones
secuenciales de tres veces empezando a 30 \muM dependiendo de la
solubilidad del compuesto. Los compuestos con solubilidades menores
de 30 \muM se dosifican a la máxima concentración soluble. Se
preparan soluciones madre de los compuestos en dimetilsulfóxido
(DMSO) al 100%. Las soluciones madre se diluyen en medio de Eagle
modificado por Dulbecco que contiene 100 ug/ml de gentamicina y de
0,3 a 0,6% de DMSO a dos veces la concentración máxima a poner en
las células. Si los compuestos se han disuelto en DMSO, la
concentración final de DMSO en las células se mantiene por debajo de
0,3%. Se realizan diluciones en serie de tres veces en cada
compuesto para preparar 10 concentraciones del compuesto para la
dosificación. Se añaden 100 \mul de compuesto diluido a los 100
\mul de medio actualmente en la placa. Para cada concentración de
compuesto, se preparan 2-4 pocillos replicados.
Las células se devuelven al incubador y se dejan
proliferar en presencia del compuesto durante 72 horas antes de la
adición de MTT. El MTT se prepara en solución salina tamponada con
fosfato (Irvine Scientific nº 9240) a una concentración de 2 mg/ml.
A los 200 \mul de medio se les añaden 50 \mul por pocillo de
solución de MTT para producir una concentración final de 0,4 mg/ml
y las placas se devuelven al incubador durante 4 horas. Después de
4 horas de incubación del medio, se aspira el compuesto y la mezcla
de MTT de las placas y se añaden 100 \mul de DMSO al 100% a cada
pocillo además de 25 \mul de Tampón de Sorenson (glicina 0,1 M,
NaCl 0,1 M, pH 10,5). La cuantificación de la reducción metabólica
de MTT en cada placa se realiza leyendo la densidad óptica a una
longitud de onda de 570 nm en un lector de microplacas Molecular
Devices UVmax. Las curvas de inhibición de crecimiento y las
concentraciones inhibidoras de 50% se determinan usando Microsoft
Excel.
En la Tabla 4 se resumen los datos
representativos. La Tabla 4 ilustra la actividad inhibidora de los
compuestos de la presente invención contra una quinasa
representativa (raf) y la citotoxicidad de los compuestos de la
presente invención contra una amplia serie de líneas de células
tumorales humanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquieren ratones en Taconic Farms y se
mantienen en jaulas Microisolator a 22,22 \pm 0,6ºC (72 \pm 2°F)
con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Los animales se
encierran a 4 ratones por jaula (28 x 17 x 12 cm) y reciben
alimento y agua ad libitum. Los animales se numeran por medio del
uso de perforaciones en la oreja o por medio de un tatuaje en la
cola. La manipulación de todos los animales se realiza en una
campana de flujo laminar.
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Se deja crecer SW620, disponible en la American
Type Culture Collection, en medio que consiste en RPMI 1640 con
suero bovino fetal (10%), piruvato sódico (1,0 mM) y glutamina (2,0
mM). Las células se incuban a 37ºC en CO_{2} al 5%. Las células
se recogen con tripsina (0,05%), se centrifugan y se resuspenden en
PBS:matrigel (1:1) a 1 x 10^{7} células/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Una de las líneas celulares tumorales es la
línea de colon SW620. Los tumores se inician por inyección
subcutánea de una suspensión celular en el flanco derecho de cada
ratón. El inóculo consiste en 2 x 10^{6} células/ratón/0,2 ml en
PBS:matrigel (1:1).
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Los tumores sólidos se miden por medio de un
calibre y midiendo a través de la piel. Las mediciones con el
calibre se realizan típicamente dos veces por semana. El peso del
tumor se calcula usando la ecuación (longitud x anchura^{2} /2) =
mg de peso de tumor.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones se pesan dos veces por semana en el
momento de medir los tumores.
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Los compuestos se preparan en un vehículo que
consiste en DMSO, Cremophore y PBS.
\vskip1.000000\baselineskip
La terapia con fármaco empieza cuando el tamaño
medio del tumor es de aproximadamente 40 - 50 mg, que normalmente
es el día 7 después del implante. El programa de dosificación
consiste en una dosis/día durante 5 días consecutivos. Los fármacos
se administran a 3 ó 4 niveles de dosificación basándose en la dosis
máxima tolerada determinada previamente. También se incluye un
grupo de control de vehículo. Los fármacos pueden administrarse por
vía i.v., i.p., s.c., oral (p.o.) o transdérmica o por otras vías
alternativas. Los fármacos pueden administrarse por medio de
infusión en la vena de la cola. El volumen de inyección administrado
para cada ratón normalmente es de 0,01 - 0,02 mUg de peso corporal.
En el caso de inyecciones i.v. e infusiones en la vena de la cola
los animales se encierran en una jaula Broome durante la
manipulación. Los animales se dejan en ayunas durante una noche
antes de la dosificación p.o. La duración de cada experimento es
típicamente 28 días desde el implante del tumor.
Los resultados representativos se indican en la
Tabla 5.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado
con referencia a ciertas realizaciones preferidas de la misma, los
especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse
diversos cambios, modificaciones y sustituciones sin apartarse del
espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, pueden aplicarse
dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones preferidas
indicadas anteriormente en este documento como consecuencia de
variaciones en la capacidad de respuesta del mamífero que se está
tratando para estados cancerosos, o para otras indicaciones para
los compuestos de la invención indicados anteriormente. De igual
forma, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden
variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular
seleccionado o de si están presentes vehículos farmacéuticos, así
como del tipo de formulación y modo de administración empleado, y
estas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se
contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente
invención. Por lo tanto, se pretende que la invención se limite
únicamente por el alcance de las reivindicaciones que se presentan
más adelante y que estas reivindicaciones se interpreten tan
ampliamente como sea razonable.
Claims (31)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de uno a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a 1 de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a continuación;
- R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C_{1-12}, CN, NO_{2}, halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11}, C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene opcionalmente una o dos inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}; estando dicho HET, arilo o grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos arilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco a diez miembros, teniendo dichos anillos heteroarilo o heterociclilo de cero a tres heteroátomos donde de cero a tres de dichos heteroátomos son N y de cero a uno de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
- R^{4} es H, halógeno, NO_{2} o CN;
- R^{5} es H o un grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, hidroxilo, heteroarilo o arilo;
- R^{6} y R^{7} son halógeno;
- cada uno de R^{9} es independientemente halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, CN, -NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12} -NR^{12}SO R^{11} -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
- cada uno de R^{10} es independientemente H, halógeno, un grupo alifático C_{1-12}, arilo o HET, donde dicho grupo alifático C_{1-12} tiene opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático C_{1-12}, arilo o HET está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, -SR^{12}, -OR^{12}, -N(R^{12})_{2}, -S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12}, -NR^{12}CO_{2}R^{12}, -NR^{12}CONR^{12} -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2,} -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2}, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
- R^{11} es H o R^{10};
- R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-12} o HET, estando dicho grupo alifático C_{1-12} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación; y
- HET es un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de cinco a diez miembros seleccionado entre el grupo que consiste en benzofurano, benzoxazol, dioxino, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, indol, indazol, morfolina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina y triazol;
y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos del
mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que
- R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que se define a continuación para HET, y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a continuación;
- R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C_{1-6}, CN, NO_{2}, halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11}, C(NR^{12})NR^{12}R^{11} donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una o dos inserciones de uno a dos grupos seleccionados entre C(O), O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}; estando dicho HET, arilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que se define a continuación para HET y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
- R^{5} es H o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, OH o arilo;
- cada uno de R^{9} es independientemente halo, un grupo alifático C_{1-6}, CN, -NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
- cada uno de R^{10} es independientemente H, halógeno, un grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET, donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, -SR^{12}, -OR^{12}, -N(R^{12})_{2}, -S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12}, -NR^{12}CO_{2}R^{12}, -NR^{12}CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2}, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
- R^{11} es H o R^{10};
- R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6} o HET, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación;
- R^{4}, R^{6}, R^{7} y HET son como se han definido en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos del
mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el
que
- R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en piridina condensada, triazol condensado, tiazol condensado o tiazol amino-sustituido condensado;
- R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, arilo, un grupo alifático C_{1-6}, -R^{12} NH_{2}, -R^{12}-halógeno, CN, NO_{2}, halógeno, R^{10}, -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -NR^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -COR^{11}, - COR^{11}NR^{12}R^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11}, -C(NH)R^{11}, - C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una inserción de un grupo C(O); estando dicho HET, arilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que se define a continuación para HET y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
- R^{5} es H o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno, OH o arilo;
- cada uno de R^{9} es independientemente halo, un grupo alifático C_{1-6}, CN, -NO_{2}, R^{10}, -OR^{11}, -SR^{11}, -S(O)R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -NR^{10}R^{11}, -N^{11}R^{12}, -NR^{12}COR^{11}, -NR^{12}CO_{2}R^{11}, -NR^{12}CONR^{11}R^{12}, -NR^{12}SO_{2}R^{11}, -NR^{12}C(NR^{12})NHR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, -OCONR^{12}R^{11} o C(NR^{12})NR^{12}R^{11}, donde R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
- cada uno de R^{10} es independientemente H, halógeno, un grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET, donde dicho grupo alifático C_{1-6} tiene opcionalmente una inserción de uno a dos grupos seleccionados entre O, S, S(O), SO_{2} o NR^{12}, donde dicho grupo alifático C_{1-6}, arilo o HET está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, otro HET, arilo, CN, NO_{2} -R^{12}, -SR^{12} -OR^{12}, -N(R^{12})_{2}, -R^{12}N(R^{12})_{2}, -S(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}N(R^{12})_{2}, -NR^{12}COR^{12}, -NR^{12} CO_{2}R^{12}, -NR^{12}CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}(NR^{12})NHR^{12}, -CO_{2}R^{12}, -CON(R^{12})_{2}, -NR^{12}SO_{2}R^{12}, -OCON(R^{12})_{2} o trifluoro, donde HET y R^{12} son como se definen a continuación;
- R^{11} es H o R^{10};
- R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6}, NO_{2}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo o HET, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres de halógeno u OH donde HET es como se define a continuación;
- R^{4}, R^{6}, R^{7} y HET son como se han definido en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos del
mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que R^{1} y R^{2} comprenden además un
anillo condensado que es piridina condensada sustituida con
metilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que
- R^{6} y R^{7} son independientemente bromo o cloro;
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y HET son como se han definido en la reivindicación 1;
y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos del
mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 5, en el que
- R^{1} es H o se une opcionalmente a R^{2} para formar un anillo condensado seleccionado entre el grupo que consiste en anillos heteroarilo de cinco a seis miembros, teniendo dicho anillo heteroarilo de uno a dos heteroátomos donde de cero a dos de dichos heteroátomos son N y de cero a dos de dichos heteroátomos son O o S y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno a tres de R^{9}, donde R^{2} y R^{9} son como se definen a continuación;
- R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, fenilo, un grupo alifático C_{1-6}, -NR^{10}R^{11}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CONR^{12}R^{11}, -SO_{2}NR^{12}R^{11}, estando dicho grupo HET, fenilo o alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con R^{10}; y donde R^{2} se une opcionalmente a R^{3} para formar un anillo heterociclilo condensado de cinco miembros, teniendo dicho anillo heterociclilo de cero a 1 heteroátomos, donde dicho heteroátomo es N, y de cero a 1 heteroátomos donde dichos heteroátomos son O o S, y donde dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido con R^{9}, donde HET, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
- R^{4} es H;
- R^{5} es H;
- R^{6} y R^{7} son como se han definido en la reivindicación 5;
- R^{9} es un grupo alifático C_{1-8} o -COR^{10}, donde R^{10} es como se define a continuación;
- R^{10} es H, un grupo alifático C_{1-6} o amino;
- R^{11} es H, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo hidroxi-alifático C_{1-6}, fenilo, un grupo fenil-alifático C_{1-6} o HET;
- R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo hidroxi-alifático C_{1-6} o un grupo (R^{11})_{2}N-alifático C_{1-6}; y
- HET es un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en oxazol, piridina, tetrazol y tiazol;
y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos del
mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 5, en el que
- R^{1} es H;
- R^{2} y R^{3} son independientemente H, HET, fenilo, un grupo alifático C_{1-6}, ciano, halógeno, -COR^{11} o -CONR^{12}R^{11}, estando dicho HET, fenilo o grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con R^{10}, donde HET, R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se definen a continuación;
- R^{4} es H;
- R^{5} es H;
- R^{6} y R^{7} son como se han definido en la reivindicación 5;
- R^{10} es H, un grupo alifático C_{1-6}, oxo o ciano;
- R^{11} es H, un grupo alifático C_{1-6}, un grupo trihalo-alifático C_{1-6}, fenilo o fenilo nitro-sustituido;
- R^{12} es H, un grupo alifático C_{1-6} o un grupo hidroxi-alifático C_{1-6}; y
- HET es tiofeno o piridina;
y sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos del
mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
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y
9. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
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y
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
y
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
y
12. El compuesto
3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-bencilideno)-5-pirid-3-il-1,3-dihidro-indol-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicho compuesto
está en forma del isómero geométrico E.
14. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicho compuesto
está en forma del isómero geométrico Z.
15. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicho compuesto es
una mezcla de la forma del isómero geométrico Z y de la forma del
isómero geométrico E.
16. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un átomo de
carbono quiral y donde dicho compuesto es dextrorrotatorio.
17. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un átomo de
carbono quiral y donde dicho compuesto es levorrotatorio.
18. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un átomo de
carbono quiral y que es una mezcla de dextrorrotatorio y
levorrotatorio.
19. Un profármaco de un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que es un
éster biohidrolizable, amida biohidrolizable, carbamato
biohidrolizable, carbonato biohidrolizable o ureido
biohidrolizable.
20. Un profármaco de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 19 que es un carbamato
biohidrolizable, donde el grupo OH aromático que está flanqueado
por R^{6} y R^{7} se conjuga con un conjugado de carbamoílo
para producir dicho carbamato biohidrolizable.
21. Un profármaco de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que dicho conjugado de carbamoílo se
selecciona entre el grupo que consiste en dietilaminocarbonilo,
N-(2-hidroxietil)aminocarbonilo,
N,N-bis(2-hidroxietil)aminocarbonilo,
hidroxietiloxietilaminocarbonilo,
4-morfolinocarbonilo y
4-metil-1-piperazinilcarbonilo.
22. Un profármaco de acuerdo con la
reivindicación 20 o con la reivindicación 21 seleccionado entre
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y
23. Un profármaco de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 19 que es un carbonato
biohidrolizable, donde el grupo OH aromático que está flanqueado
por R^{6} y R^{7} se conjuga con un conjugado de carbonato para
producir dicho carbonato biohidrolizable.
24. Un profármaco de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que el conjugado de carbonilo se selecciona
entre el grupo que consiste en fenilmetiloxicarbonilo,
etiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo y
piridinametiloxicarbonilo.
25. Un profármaco de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 19 que es un éster biohidrolizable,
donde el grupo OH aromático que está flanqueado por R^{6} y
R^{7} se conjuga con un conjugado de éster para producir dicho
éster biohidrolizable.
26. Un profármaco de acuerdo con la
reivindicación 25, en el que dicho conjugado de éster es
t-butilcarboniloximetilo.
27. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso en terapia.
28. Una composición farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
farmacológicamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.
29. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1,
comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula
(II)
en la que R^{5}, R^{6} y
R^{7} son como se han definido en la reivindicación 1, con un
compuesto de fórmula
(III)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se han definido en la reivindicación
1.
30. El uso de un compuesto de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la
quinasa cRaf.
31. El uso de un compuesto de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la preparación de
un medicamento para inhibir el crecimiento tumoral, prevenir el
rechazo de trasplantes de órganos, curar una herida crónica, o para
tratar un estado de enfermedad seleccionado entre el grupo que
consiste en reestenosis, artritis reumatoide, angiogénesis,
cirrosis hepática, aterosclerosis, glomerulonefritis, nefropatía
diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía
trombótica, glomerulopatía, psoriasis, diabetes mellitus,
inflamación y enfermedades neurodegenerativas.
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