ES2294317T3 - Sal de n-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi)fenil)-n'-(5-metil-3-isoxazolil)urea de forma cristalina. - Google Patents
Sal de n-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi)fenil)-n'-(5-metil-3-isoxazolil)urea de forma cristalina. Download PDFInfo
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Abstract
Un cristal de una sal farmacéuticamente aceptable de la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N¿-( 5-metil-3-isoxazolil)urea, dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, tiene picos de intensidad relativa superior al 10% por lo menos en los siguientes ángulos de difracción (2theta): (Ver tabla) en la que X es un valor de 0 a 0,20, en la que el diagrama de difracción de rayos X de los cristales se registra empleando una radiación Cu-Kalfa (lambda = 1,541 angstroms).
Description
Sal de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
de forma cristalina.
La presente invención se refiere a cristales de
sales farmacéuticamente aceptables de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
y a un proceso para la obtención de los mismos.
En el ámbito de la investigación para la terapia
de enfermedades, tales como tumores, retinopatía diabética,
reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi,
se ha utilizado un gran número de fármacos en el ámbito clínico
persiguiendo diversas estrategias. Sin embargo, el tratamiento
médico con productos quimioterapéuticos ha planteado problemas de
efectos secundarios de los fármacos, de diferencias individuales
entre pacientes y similares. De aquí ha surgido la demanda de
fármacos mejores. Además, cuando se toma en consideración la
calidad de vida (QOL) de los pacientes, se requiere una mayor
diversificación de las formas de dosificación de los
fármacos.
fármacos.
Por ejemplo, en la formulación de tabletas,
cápsulas, polvos, gránulos y suspensiones para la administración
oral o la formulación de supositorios, cintas y ungüentos para la
administración parenteral, los fármacos originales deberían cumplir
los requisitos de las preparaciones en calidad de compuestos
farmacéuticos, es decir, deberían tener propiedades
físico-químicas que cumplan la prescripción, que
satisfagan la calidad prescrita y desarrollen la eficacia. Además,
los fármacos originales, en calidad de productos farmacéuticos,
deberían obtenerse mediante un proceso que permita una producción
estable del fármaco original a escala industrial y deberían ser
idóneos para la producción en serie a escala industrial.
Los inventores presentes han encontrado que la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es eficaz para la terapia de enfermedades, tales como tumores,
retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis,
aterosclerosis y sarcoma de Kaposi. Los inventores presentes han
presentado previamente una solicitud (una solicitud PCT que tiene
el número PCT/JP02/04279, WO02/88110) relativa a este compuesto y a
un proceso de síntesis del mismo. Sin embargo, en esta solicitud no
se describen las formas cristalinas de las sales del compuesto ni
un proceso de producción de las mismas.
Los inventores presentes han encontrado que, en
la forma cristalina de las sales de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
existe una pluralidad de polimorfos, que son diferentes entre sí en
varias propiedades físico-químicas. Los inventores
presentes han encontrado además que algunos polimorfos cristalinos
tienen las propiedades requeridas para las preparaciones
farmacéuticas destinadas a la administración oral, es decir, son
estables al estrés térmico y al estrés físico y estables en
condiciones elevadas de humedad, es decir, tienen un carácter
higroscópico débil. Los inventores presentes han encontrado también
un proceso de obtención que permite producir de modo estable
algunos de los cristales de las sales de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
y que puede aplicarse además a la producción a escala industrial.
La presente invención se basa en este hallazgo.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar cristales que sean cristales de sales de
la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
y tengan propiedades idóneas para la fabricación de preparaciones
farmacéuticas destinadas a la administración oral.
El cristal de una sal según la presente
invención es un cristal de una sal farmacéuticamente aceptable de
la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
En la presente invención, el cristal es la forma
cristalina I de clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
El cristal de una sal según la presente
invención es útil para la terapia de una enfermedad elegida entre
el grupo formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo
crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y exudación
de tipo maculopatía dependiente de la edad.
La fig. 1 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de clorhidrato de la forma I
obtenido en el ejemplo 1;
La fig. 2 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de clorhidrato de la forma I obtenido en el ejemplo
1;
La fig. 3 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de clorhidrato de la forma
comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 2;
La fig. 4 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de clorhidrato de la forma comparativa II obtenido en
el ejemplo comparativo 2;
La fig. 5 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de clorhidrato de la forma
comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 3;
La fig. 6 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de clorhidrato de la forma comparativa III obtenido en
el ejemplo comparativo 3;
La fig. 7 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de nitrato de la forma comparativa
I obtenido en el ejemplo comparativo 4;
La fig. 8 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de nitrato de la forma comparativa I obtenido en el
ejemplo comparativo 4;
La fig. 9 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de nitrato de la forma comparativa
II obtenido en el ejemplo comparativo 5;
La fig. 10 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de nitrato de la forma comparativa II obtenido en el
ejemplo comparativo 5;
La fig. 11 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de sulfato de la forma comparativa
I obtenido en el ejemplo comparativo 6;
La fig. 12 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de sulfato de la forma comparativa I obtenido en el
ejemplo comparativo 6;
La fig. 13 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de sulfato de la forma comparativa
II obtenido en el ejemplo comparativo 7;
La fig. 14 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de sulfato de la forma comparativa II obtenido en el
ejemplo comparativo 7;
La fig. 15 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de metanosulfonato de la forma
comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 8;
La fig. 16 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa I obtenido
en el ejemplo comparativo 8;
La fig. 17 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de metanosulfonato de la forma
comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 9;
La fig. 18 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa II obtenido
en el ejemplo comparativo 9;
La fig. 19 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de metanosulfonato de la forma
comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 10;
La fig. 20 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa III obtenido
en el ejemplo comparativo 10;
La fig. 21 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de metanosulfonato de la forma
comparativa IV obtenido en el ejemplo comparativo 11;
La fig. 22 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa IV obtenido
en el ejemplo comparativo 11;
La fig. 23 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de metanosulfonato de la forma
comparativa V obtenido en el ejemplo comparativo 12;
La fig. 24 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de metanosulfonato de la forma comparativa V obtenido
en el ejemplo comparativo 12;
La fig. 25 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de
p-toluenosulfonato de la forma comparativa I
obtenido en el ejemplo comparativo 13;
La fig. 26 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de p-toluenosulfonato de la forma
comparativa I obtenido en el ejemplo comparativo 13;
La fig. 27 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de
p-toluenosulfonato de la forma comparativa II
obtenido en el ejemplo comparativo 14;
La fig. 28 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de p-toluenosulfonato de la forma
comparativa II obtenido en el ejemplo comparativo 14;
La fig. 29 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de
p-toluenosulfonato de la forma comparativa III
obtenido en el ejemplo comparativo 15;
La fig. 30 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de p-toluenosulfonato de la forma
comparativa III obtenido en el ejemplo comparativo 15;
La fig. 31 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de maleato de la forma comparativa
I obtenido en el ejemplo comparativo 16;
La fig. 32 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de maleato de la forma comparativa I obtenido en el
ejemplo comparativo 16;
La fig. 33 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de maleato de la forma comparativa
II obtenido en el ejemplo comparativo 17;
La fig. 34 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de maleato de la forma comparativa II obtenido en el
ejemplo comparativo 17;
La fig. 35 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de maleato de la forma comparativa
III obtenido en el ejemplo comparativo 18;
La fig. 36 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de maleato de la forma comparativa III obtenido en el
ejemplo comparativo 18;
La fig. 37 es una gráfica de la calorimetría de
escaneo diferencial del cristal de maleato de la forma comparativa
IV obtenido en el ejemplo comparativo 19; y
La fig. 38 es una gráfica de la termogravimetría
del cristal de maleato de la forma comparativa IV obtenido en el
ejemplo comparativo 19.
Tal como se ha descrito antes, el cristal de la
sal según la presente invención es un cristal de una sal
farmacéuticamente aceptable de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
El cristal de la presente invención es idóneo para preparaciones
farmacéuticas orales.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" aquí empleada indica una sal que es idónea para el uso
en las preparaciones farmacéuticas y es básicamente inocua para los
organismos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen a
las derivadas de ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos
farmacéuticamente aceptables, es decir, sales de ácidos inorgánicos
o sales de ácidos orgánicos. Los ejemplos de ácidos apropiados
incluyen al ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido perclórico, ácido bromhídrico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido salicílico,
ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
di-p-toluoil-tartárico,
ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido acético, ácido cítrico,
ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido
malónico, ácido
naftaleno-2-sulfónico y ácido
benceno-sulfónico. Las sales antes descritas
incluyen también a los hidratos, alcoholatos y eteratos.
En la presente invención, la sal de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es el clorhidrato de la forma I del compuesto.
Para cada uno de los clorhidratos, nitratos,
sulfatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos y
maleatos de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
existen unos pocos polimorfismos cristalinos. Los cristales de las
sales según la presente invención son cristales del clorhidrato. Los
cristales de las sales de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
pueden obtenerse, por ejemplo, por cualquiera de los métodos
descritos en el ejemplos 1 y en los ejemplos comparativos de 2 a
19, que se describen a continuación.
El clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede adoptar la forma cristalina I, II o III.
El cristal de la forma I del clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico
(monoclorhidrato monohidratado). Para el cristal de la forma I del
clorhidrato, en la calorimetría de escaneo diferencial se observa un
pico endotérmico a una temperatura en torno a 120ºC; en la
termogravimetría, se observa una reducción de peso del 3,7% entre
100ºC y 160ºC; y, con la medición del contenido de agua, se
encuentra un contenido de agua del 3,7%. En base a estos resultados
se determina que el cristal está monohidratado.
Por consiguiente, en la presente invención, el
cristal de la sal según la presente invención es un cristal de
clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
El cristal de esta sal es un cristal de un monoaducto monohidratado
del ácido clorhídrico. Este cristal es el cristal de clorhidrato de
la forma I.
El cristal del clorhidrato de la forma I de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo 1. El cristal
de clorhidrato de la forma I así obtenido tiene un diagrama de
difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la
tabla 1 del ejemplo 1.
Por consiguiente, en la presente invención, el
cristal de la sal según la presente invención es tal que la sal es
un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico y, en la
difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos
con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de
difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla
A-1. Con mayor preferencia, la intensidad relativa
en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior
al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%, con preferencia
especial no inferior al 25%; con preferencia muy especial no
inferior al 30%.
\vskip1.000000\baselineskip
11,47 \pm
X
22,59 \pm
X
23,02 \pm
X
26,27 \pm
X
26,63 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20.
\vskip1.000000\baselineskip
En la medición del ángulo de difracción
(2\theta) a veces se cometen errores, por ejemplo, los atribuibles
a la pureza de cristal en polvo empleado para el análisis de
difracción de rayos X, el tamaño de partícula del polvo, el
contenido en agua del polvo, el error derivado del límite de
detección del aparato empleado para la difracción de rayos X y
similares. En esta descripción, si el cristal se especifica
empleando ángulos de difracción 2\theta, los valores del ángulo
de difracción 2\theta no se limitan a los valores medidos de por
sí, de los que se indica que tienen picos en la columna de los
ejemplos y un margen de error está también contemplado en los
valores del ángulo de difracción 2\theta del cristal según la
presente invención. Por ejemplo, el margen de error es un valor
predeterminado, de \pm 0 a 0,02. Por consiguiente, tal como se
recoge en la anterior tabla A-1, si los valores del
ángulo de difracción 2\theta del cristal se expresan mediante X,
X será típicamente un valor de 0 a 0,20, con preferencia de 0 a
0,15, con mayor preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial
de 0 a 0,05. Estos son verdaderos en cristales que se describen a
continuación, distintos de los cristales de clorhidrato, por
ejemplo, los cristales de nitrato, sulfato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato.
En una forma más preferida de ejecución de la
presente invención, el cristal de la sal según la presente invención
es tal que la sal es un monoaducto monohidratado del ácido
clorhídrico y, en la difractometría de rayos X del material en
polvo, la sal tiene picos con no menos del 10% de intensidad
relativa en los ángulos de difracción (2\theta) recogidos en la
siguiente tabla B-1. Con mayor preferencia, la
intensidad relativa en los anteriores ángulos de difracción
(2\theta) no es inferior al 15%, con mayor preferencia no inferior
al 20%.
8,76 \pm
X
11,47 \pm
X
15,28 \pm
X
17,16 \pm
X
17,53 \pm
X
18,80 \pm
X
20,02 \pm
X
22,59 \pm
X
23,02 \pm
X
25,32 \pm
X
25,43 \pm
X
26,27 \pm
X
26,63 \pm
X
27,00 \pm
X
28,57 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el cristal de clorhidrato de la forma I
presenta una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial (DSC)
que se representa en la fig. 1, en la que existen picos endotérmicos
a temperaturas en torno a 120ºC y 190ºC. Además, el cristal de
clorhidrato de la forma I presenta una gráfica de termogravimetría
que se representa en la fig. 2. El cristal de clorhidrato de la
forma I según la presente invención tiene típicamente las
características anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de clorhidrato de la forma
comparativa II de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un monoaducto del ácido clorhídrico (monoclorhidrato).
El cristal de clorhidrato de la forma
comparativa II de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 2.
El cristal del clorhidrato de la forma II así obtenido tiene un
diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 2 del ejemplo comparativo 2.
Por consiguiente, en una forma preferida de
ejecución de la presente invención, el cristal de la sal es tal que
la sal es un monoaducto del ácido clorhídrico y, en la
difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos
con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de
difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla
A-2. Con mayor preferencia, la intensidad relativa
en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior
al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%, con preferencia
especial no inferior al 25%, con preferencia muy especial no
inferior al 30%.
\newpage
12,15 \pm
X
12,54 \pm
X
21,32 \pm
X
21,48 \pm
X
22,13 \pm
X
24,12 \pm
X
25,22 \pm
X
25,95 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de la sal según la presente invención
es un monoaducto del ácido clorhídrico y, en la difractometría de
rayos X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del
10% de intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta)
recogidos en la siguiente tabla B-2. Con mayor
preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de
difracción (2\theta) no es inferior al 15%, con mayor preferencia
no inferior al 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
9,37 \pm
X
12,15 \pm
X
12,54 \pm
X
12,88 \pm
X
21,32 \pm
X
21,48 \pm
X
21,82 \pm
X
22,13 \pm
X
23,16 \pm
X
24,12 \pm
X
25,22 \pm
X
25,95 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el cristal del clorhidrato de la forma
II presenta una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que
se representa en la fig. 3, en la que existe un pico endotérmico a
una temperatura en torno a 220ºC. Además, el cristal del
clorhidrato de la forma II presenta una gráfica de termogravimetría
que se representa en la fig. 4. El cristal del clorhidrato de la
forma II tiene típicamente loas propiedades recién indicadas.
El cristal del clorhidrato de la forma
comparativa III de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un monoclorhidrato.
El cristal del clorhidrato de la forma III de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 3.
El cristal del clorhidrato de la forma III así obtenido presenta un
diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 3 del ejemplo comparativo 3. Además, el cristal
de clorhidrato de la forma III posee una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial que se representa en la fig. 5 en la que existen
picos endotérmicos a temperaturas en torno a 160ºC y 220ºC. Además,
el cristal de clorhidrato de la forma III presenta una gráfica de
termogravimetría que se representa en la fig. 6. El cristal de
clorhidrato de la forma III posee típicamente las propiedades
recién descritas.
\vskip1.000000\baselineskip
El nitrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede adoptar la forma cristalina I o II.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de la forma I del nitrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es mononitrato.
El cristal de la forma I del nitrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 4.
El cristal de forma I de nitrato así obtenido presenta un diagrama
de difracción de rayos X del material en polvo que se recoge en la
tabla 4 del ejemplo comparativo 4. Además, el cristal de nitrato de
la forma I posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial
que se representa en la fig. 7, en la que existe un pico exotérmico
a una temperatura en torno a 220ºC. Además, el cristal de nitrato
de la forma I presenta una gráfica de termogravimetría que se
representa en la fig. 8. El cristal de nitrato de la forma I
presenta típicamente las propiedades recién indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de la forma comparativa II del
nitrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un mononitrato.
El cristal de la forma II del nitrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 5.
El cristal de nitrato de la forma II así obtenido presenta un
diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 5 del ejemplo comparativo 5. Además, el cristal
de nitrato de la forma II posee una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial que se representa en la fig. 9, en la que
existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 120ºC y un
pico exotérmico a una temperatura en torno a 220ºC. Además, el
cristal de nitrato de la forma II presenta una gráfica de
termogravimetría que se representa en la fig. 10. El cristal de
nitrato de la forma II posee típicamente las propiedades recién
descritas.
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede adoptar la forma cristalina I o II.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de sulfato la forma comparativa I de
la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un monosulfato.
El cristal de sulfato de la forma I de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 6.
El cristal de sulfato de la forma I así obtenido presenta un
diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 6 del ejemplo comparativo 6. Además, el cristal
de sulfato de la forma I posee una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial que se representa en la fig. 11, en la que
existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 200ºC.
Además, el cristal de sulfato de la forma I posee una gráfica de
termogravimetría que se representa en la fig. 12. El cristal de
sulfato de la forma I presenta típicamente las propiedades recién
indicadas.
El cristal de sulfato de la forma comparativa II
de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un monosulfato.
El cristal de sulfato de la forma II de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 7.
El cristal de sulfato de la forma II así obtenido presenta un
diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 7 del ejemplo comparativo 7. Además, el cristal
de sulfato de la forma II posee una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial que se representa en la fig. 13, en la que
existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 180ºC.
Además, el cristal de sulfato de la forma II posee una gráfica de
termogravimetría que se representa en la fig. 14. El cristal de
sulfato de la forma II presenta típicamente las propiedades recién
indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
El metanosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede adoptar la forma cristalina I, II, III, IV o V.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de metanosulfonato de la forma
comparativa I de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un monometanosulfonato.
El cristal de metanosulfonato de la forma I de
la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 8.
El cristal de metanosulfonato de la forma I así obtenido presenta
un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 8 del ejemplo comparativo 8. Además, el cristal
de metanosulfonato de la forma I posee una gráfica de calorimetría
de escaneo diferencial que se representa en la fig. 15, en la que
existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 210ºC.
Además, el cristal de metanosulfonato de la forma I posee una
gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 16. El
cristal de metanosulfonato de la forma I presenta típicamente las
propiedades recién descritas.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de metanosulfonato de la forma
comparativa II de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo 9.
El cristal de metanosulfonato de la forma II así obtenido presenta
un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 9 del ejemplo comparativo 9. Además, el cristal
de metanosulfonato de la forma II posee una gráfica de calorimetría
de escaneo diferencial que se representa en la fig. 17, en la que
existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 160ºC y 240ºC.
Además, el cristal de metanosulfonato de la forma II posee una
gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 18. El
cristal de metanosulfonato de la forma II presenta típicamente las
propiedades recién descritas.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de metanosulfonato de la forma
comparativa III de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo
10. El cristal de metanosulfonato de la forma III así obtenido
presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo
que se recoge en la tabla 10 del ejemplo comparativo 10. Además, el
cristal de metanosulfonato de la forma III posee una gráfica de
calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 19
en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a
160ºC y 240ºC. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma III
posee una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig.
20. El cristal de metanosulfonato de la forma III presenta
típicamente las propiedades recién descritas.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de metanosulfonato de la forma
comparativa IV de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo
11. El cristal de metanosulfonato de la forma IV así obtenido
presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo
que se recoge en la tabla 11 del ejemplo comparativo 11. Además, el
cristal de metanosulfonato de la forma IV posee una gráfica de
calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 21
en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a
120ºC, 160ºC y 240ºC. Además, el cristal de metanosulfonato de la
forma IV posee una gráfica de termogravimetría que se representa en
la fig. 22. El cristal de metanosulfonato de la forma IV presenta
típicamente las propiedades recién descritas.
El cristal de metanosulfonato de la forma
comparativa V de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo
12. El cristal de metanosulfonato de la forma V así obtenido
presenta un diagrama de difracción de rayos X del material en polvo
que se recoge en la tabla 12 del ejemplo comparativo 12. Además, el
cristal de metanosulfonato de la forma V posee una gráfica de
calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig.
23, en la que existe un pico endotérmico a una temperatura en torno
a 160ºC. Además, el cristal de metanosulfonato de la forma V posee
una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 24. El
cristal de metanosulfonato de la forma V presenta típicamente las
propiedades recién descritas.
El p-toluenosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede adoptar la forma cristalina I, II o III.
El cristal de p-toluenosulfonato
de la forma I de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un monoaducto monohidratado del ácido
p-toluenosulfónico
(mono-p-toluenosulfonato
monohidratado). Para el cristal del
p-toluenosulfonato de la forma I, en la calorimetría
de escaneo diferencial se observa un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 120ºC; en la termogravimetría se observa una
reducción de peso del 3,3% entre 100ºC y 160ºC; y, en la medición
del contenido de agua, se encuentra un contenido de agua del 2,8%.
En base a estos resultados se determina que el cristal está
monohidratado.
Por consiguiente, el cristal del
p-toluenosulfonato es un cristal de un monoaducto
monohidratado del ácido p-toluenosulfónico. Con
mayor preferencia, este cristal es un cristal de la forma I de
p-toluenosulfonato.
El cristal de p-toluenosulfonato
de la forma comparativa I de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo
13. El cristal de forma I del p-toluenosulfonato
así obtenido tiene un diagrama de difracción de rayos X del material
en polvo que se recoge en la tabla 13 del ejemplo comparativo
13.
Por consiguiente, el cristal de la sal es tal
que dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido
p-toluenosulfónico y, en la difractometría de rayos
X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 30% de
intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta)
recogidos en la siguiente tabla A-3. Con mayor
preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de
difracción (2\theta) no es inferior al 40%, con mayor preferencia
no inferior al 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
4,92 \pm
X
9,48 \pm
X
16,17 \pm
X
16,85 \pm
X
19,03 \pm
X
24,36 \pm
X
25,27 \pm
X
26,88 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de la sal es un monoaducto
monohidratado del ácido p-toluenosulfónico y, en la
difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos
con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de
difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla
B-3. Con mayor preferencia, la intensidad relativa
en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior
al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%.
\global\parskip0.830000\baselineskip
4,92 \pm
X
9,48 \pm
X
15,74 \pm
X
16,17 \pm
X
16,85 \pm
X
17,19 \pm
X
17,55 \pm
X
19,03 \pm
X
21,19 \pm
X
21,36 \pm
X
21,80 \pm
X
22,30 \pm
X
23,75 \pm
X
23,93 \pm
X
24,36 \pm
X
25,27 \pm
X
25,78 \pm
X
26,88 \pm
X
28,15 \pm
X
28,41 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
Además, el cristal de la forma I del
p-toluenosulfonato posee una gráfica de calorimetría
de escaneo diferencial que se representa en la fig. 25, en la que
existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC y 180ºC.
Además, el cristal de la forma I del
p-toluenosulfonato posee una gráfica de
termogravimetría que se representa en la fig. 26. El cristal del
p-toluenosulfonato de la forma I tiene típicamente
las propiedades recién indicadas.
El cristal de p-toluenosulfonato
de la forma comparativa II de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un monoaducto monohidratado del ácido
p-toluenosulfónico
(mono-p-toluenosulfonato
monohidratado). Para el cristal del
p-toluenosulfonato de la forma II, en la
calorimetría de escaneo diferencial se observa un pico endotérmico
a una temperatura en torno a 120ºC; en la termogravimetría, se
observa un reducción de peso del 3,4% entre 100ºC y 160ºC; y, en la
medición del contenido de agua, se encuentra un contenido de agua
del 3,1%. En base a estos resultados se determina que el cristal
está monohidratado.
Por consiguiente, el cristal del
p-toluenosulfonato es un cristal de un monoaducto
monohidratado del ácido p-toluenosulfónico. Con
mayor preferencia, este cristal es un cristal de de
p-toluenosulfonato la forma II.
El cristal de p-toluenosulfonato
de la forma II de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo
14. El cristal del p-toluenosulfonato de la forma
II así obtenido tiene un diagrama de difracción de rayos X del
material en polvo que se recoge en la tabla 14 del ejemplo
comparativo 14.
Por consiguiente, en una forma preferida de
ejecución de la presente invención, el cristal de la sal es tal que
dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido
p-toluenosulfónico y, en la difractometría de rayos
X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 30% de
intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta)
recogidos en la siguiente tabla A-4. Con mayor
preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de
difracción (2\theta) no es inferior al 40%, con mayor preferencia
no inferior al 50%.
4,86 \pm
X
9,42 \pm
X
18,93 \pm
X
21,17 \pm
X
24,03 \pm
X
25,57 \pm
X
27,16 \pm
X
28,48 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
El cristal de la sal es tal que la sal es un
monoaducto monohidratado del ácido
p-toluenosulfónico y, en la difractometría de rayos
X del material en polvo, la sal tiene picos con no menos del 10% de
intensidad relativa en los ángulos de difracción (2\theta)
recogidos en la siguiente tabla B-4. Con mayor
preferencia, la intensidad relativa en los anteriores ángulos de
difracción (2\theta) no es inferior al 15%, con mayor preferencia
no inferior al 20%.
4,86 \pm
X
9,42 \pm
X
12,45 \pm
X
15,83 \pm
X
16,16 \pm
X
16,74 \pm
X
17,31 \pm
X
17,62 \pm
X
18,93 \pm
X
21,17 \pm
X
21,82 \pm
X
22,39 \pm
X
24,03 \pm
X
24,31 \pm
X
25,57 \pm
X
26,01 \pm
X
27,16 \pm
X
28,48 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, el cristal de la forma II del
p-toluenosulfonato posee una gráfica de calorimetría
de escaneo diferencial que se representa en la fig. 27, en la que
existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 120ºC y 180ºC.
Además, el cristal de la forma II del
p-toluenosulfonato posee una gráfica de
termogravimetría que se representa en la fig. 28. El cristal del
p-toluenosulfonato de la forma II tiene típicamente
las propiedades recién indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de la forma comparativa III del
p-toluenosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo
15. El cristal de p-toluenosulfonato de la forma
III así obtenido presenta un diagrama de difracción de rayos X del
material en polvo que se recoge en la tabla 15 del ejemplo
comparativo 15. Además, el cristal de la forma III del
p-toluenosulfonato posee una gráfica de
calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 29,
en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a
120ºC y 190ºC. Además, el cristal de la forma III del
p-toluenosulfonato posee una gráfica de
termogravimetría que se representa en la fig. 30. El cristal del
p-toluenosulfonato de la forma III tiene
típicamente las propiedades recién indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
El maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede adoptar la forma cristalina I, II, III o IV.
El cristal de la forma comparativa I del maleato
de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un monomaleato.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de la forma I del maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo
16. El cristal de forma I de maleato así obtenido presenta un
diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 16 del ejemplo comparativo 16. Además, el
cristal del maleato de la forma I posee una gráfica de calorimetría
de escaneo diferencial que se representa en la fig. 31, en la que
existe un pico endotérmico a una temperatura en torno a 190ºC.
Además, el cristal del maleato de la forma I posee una gráfica de
termogravimetría que se representa en la fig. 32. El cristal del
maleato de la forma I tiene típicamente las propiedades recién
indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
El cristal de la forma comparativa II del
maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es un monomaleato.
El cristal de la forma II del maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo
17. El cristal de maleato de la forma II así obtenido presenta un
diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 17 del ejemplo comparativo 17.
En una forma preferida de ejecución de la
presente invención, el cristal de la sal según la presente invención
es tal que la sal es un monoaducto del ácido maleico y, en la
difractometría de rayos X del material en polvo, la sal tiene picos
con no menos del 10% de intensidad relativa en los ángulos de
difracción (2\theta) recogidos en la siguiente tabla
B-5. Con mayor preferencia, la intensidad relativa
en los anteriores ángulos de difracción (2\theta) no es inferior
al 15%, con mayor preferencia no inferior al 20%.
\newpage
4,33 \pm
X
8,70 \pm
X
12,19 \pm
X
12,70 \pm
X
14,72 \pm
X
15,88 \pm
X
17,36 \pm
X
22,70 \pm
X
23,06 \pm
X
23,22 \pm
X
23,55 \pm
X
24,06 \pm
X
24,63 \pm
X
25,65 \pm
X
26,06 \pm
X
27,20 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20, con preferencia de 0 a 0,15, con mayor
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
preferencia de 0 a 0,10, con preferencia especial de 0 a 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el cristal del maleato de la forma II
posee una gráfica de calorimetría de escaneo diferencial que se
representa en la fig. 33, en la que existe un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 180ºC. Además, el cristal del maleato de la
forma II posee una gráfica de termogravimetría que se representa en
la fig. 34. El cristal del maleato de la forma II tiene típicamente
las propiedades recién indicadas.
El cristal de la forma comparativa III del
maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo
18. El cristal de maleato de la forma III así obtenido presenta un
diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 18 del ejemplo comparativo 18. Además, el
cristal del maleato de la forma III posee una gráfica de
calorimetría de escaneo diferencial que se representa en la fig. 35
en la que existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a
110ºC y 190ºC. Además, el cristal del maleato de la forma III posee
una gráfica de termogravimetría que se representa en la fig. 36. El
cristal del maleato de la forma III tiene típicamente las
propiedades recién indicadas.
El cristal de la forma comparativa IV del
maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo comparativo
19. El cristal de maleato de la forma IV así obtenido presenta un
diagrama de difracción de rayos X del material en polvo que se
recoge en la tabla 19 del ejemplo comparativo 19. Además, el
cristal del maleato de la forma IV posee una gráfica de calorimetría
de escaneo diferencial que se representa en la fig. 37 en la que
existen picos endotérmicos a temperaturas en torno a 130ºC y 180ºC.
Además, el cristal del maleato de la forma IV posee una gráfica de
termogravimetría que se representa en la fig. 38. El cristal del
maleato de la forma IV tiene típicamente las propiedades recién
indicadas.
Los resultados del ejemplo de ensayo 1, que se
describe a continuación, indican que el cristal de la forma I y el
cristal de la forma II del clorhidrato, el cristal de la forma I del
nitrato, el cristal de la forma I del sulfato, el cristal de la
forma I del metanosulfonato, el cristal de la forma I y el cristal
de la forma II del p-toluenosulfonato y el cristal
de la forma I y el cristal de la forma II del maleato tienen una
estabilidad excelente en condiciones de temperatura elevada
(73ºC).
Los resultados del ejemplo de ensayo 2 indican
que el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del
clorhidrato, el cristal de la forma I del nitrato, el cristal de la
forma I del metanosulfonato, el cristal de la forma I y el cristal
de la forma II del p-toluenosulfonato, el cristal de
la forma I y el cristal de la forma II del maleato tiene una
estabilidad excelente en condiciones de humedad elevada (40ºC, 75%
de humedad relativa).
Los resultados del ejemplo de ensayo 3 indican
que el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del
clorhidrato, el cristal de la forma I del nitrato, el cristal de la
forma I del metanosulfonato, el cristal de la forma I y el cristal
de la forma II del p-toluenosulfonato y el cristal
de la forma II del maleato tienen una estabilidad excelente frente
al estrés físico.
Los resultados del ejemplo de ensayo 4 indican
que el cristal de la forma I y el cristal de la forma II del
clorhidrato, el cristal de la forma I y el cristal de la forma II
del p-toluenosulfonato, el cristal de la forma I y
el cristal de la forma II del maleato tienen un nivel higroscópico
bajo.
Al formular los compuestos farmacéuticos es
deseable que se formulen las formas cristalinas específicas, que
puedan producir un efecto determinado al tiempo que mantienen las
propiedades farmacológicas de los compuestos farmacéuticos, es
decir, las formas cristalinas estables frente al estrés térmico y al
estrés físico. Son deseables además los compuestos farmacéuticos
son estables además en condiciones de humedad elevada y tienen un
nivel higroscópico bajo. En especial, en el caso de formulación de
preparados farmacéuticos para la administración oral, dado que un
cambio físico, como es un cambio de forma cristalina, afecta
directamente la absorción de los preparados, es deseable que los
cristales tengan un nivel elevado de estabilidad física.
Por lo tanto, en la presente invención, los
cristales de las sales según la presente invención son cristales de
la forma I del clorhidrato.
Para estos cristales se puede establecer con
relativa facilidad una producción industrial que permita un
suministro estable de los mismos.
En la presente invención, el cristal de una sal
según la presente invención es un cristal de clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
En el cristal de este clorhidrato, la sal es un monoaducto de
clorhidrato. El clorhidrato es un aducto de disolvente. El
disolvente es el agua. El clorhidrato es un monoaducto de agua. Por
lo tanto, el clorhidrato es un monoaducto monohidratado del ácido
clorhídrico.
En la presente invención, el cristal de una sal
según la presente invención es el cristal de la forma I del
clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
Este cristal de clorhidrato de la forma I tiene todas las
propiedades físico-químicas deseables para las
preparaciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. El
diagrama de difracción de rayos X del polvo del cristal de
clorhidrato de la forma I no es similar al de otras formas
cristalinas del clorhidrato (por ejemplo, el cristal de la forma II
y el cristal de la forma III). Por tanto, se podrá determinar
fácilmente la proporción de mezcla de las formas cristalinas.
Además, el suspender el cristal de clorhidrato de la forma I en una
solución acuosa de metilcelulosa, empleada para una solución de
administración a roedores, este cristal no sufre un deterioro que
pudiera conducir a la formación de un gel, que no podría
administrarse sin dificultades. Por lo tanto, es menos probable que
surjan problemas de administración. También en este aspecto es
ventajoso el cristal de clorhidrato de la forma I.
Según la presente invención se proporciona un
proceso de obtención de un cristal de clorhidrato de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
dicho proceso consiste en los pasos de: añadir ácido clorhídrico y
un disolvente alcohólico y/o agua a una solución de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
en un disolvente aprótico polar; y precipitar los cristales en la
solución.
En una forma preferida de ejecución de la
presente invención, puede obtenerse el cristal de la forma I y el
cristal de la forma II (no acorde con la presente invención) del
clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
disolviendo la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
en un disolvente aprótico polar en un intervalo de temperaturas
comprendido entre 50ºC y el punto de ebullición para obtener una
solución, después enfriar la solución con preferencia a temperatura
ambiente, añadir ácido clorhídrico y un disolvente alcohólico y/o
agua y precipitar los cristales en la solución.
La concentración del ácido clorhídrico se sitúa
con preferencia entre 10 N y 14 N, con mayor preferencia en 12
N.
El disolvente aprótico polar es con preferencia
la N,N-dimetilformamida o la
N,N-dimetilacetamida, con mayor preferencia la
N,N-dimetilformamida.
El disolvente alcohólico y/o el agua son con
preferencia etanol y agua o 1-propanol.
En una forma de ejecución de la presente
invención, se proporciona un proceso para obtener el cristal de la
forma I del clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
dicho proceso consta de los pasos de: añadir ácido clorhídrico y
etanol a una solución de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
en un disolvente aprótico polar; y precipitar los cristales en la
solución. En este caso, con mayor preferencia, además del ácido
clorhídrico y etanol se añade agua.
Se proporciona un proceso para obtener el
cristal de la forma II del clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
dicho proceso consta de los pasos de: añadir ácido clorhídrico y
1-propanol a una solución de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
en un disolvente aprótico polar; y precipitar los cristales en la
solución.
La cantidad del disolvente orgánico aprótico
puede situarse entre 5 y 50 veces (v/p), con preferencia entre 7 y
10 veces (v/p) la cantidad de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
Se puede obtener un cristal, en especial un
cristal de la forma III del clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
añadiendo un disolvente alcohólico orgánico, por ejemplo,
1-butanol, y ácido clorhídrico a la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
disolverlos bien y enfriar la solución.
De modo específico, por ejemplo, los cristales
de la forma I a la forma III del clorhidrato pueden obtenerse por
cualquiera de los métodos descritos en el ejemplo 1 o en los
ejemplos comparativos 2 y 3, que se presentan a continuación.
El cristal de la forma I o de la forma II del
nitrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse añadiendo un disolvente alcohólico orgánico, por
ejemplo, metanol, y ácido nítrico a la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
agitar la mezcla, filtrar la mezcla agitada, disolver el producto
filtrado en un disolvente orgánico y/o agua en condiciones de
calentamiento (por ejemplo, a 100ºC), enfriar la solución (por
ejemplo, a temperatura ambiente o a 5ºC) y opcionalmente añadir
acetato de etilo o similares, para precipitar los cristales.
El disolvente orgánico y/o agua pueden ser, por
ejemplo, metanol y agua o N,N-dimetilformamida.
De modo específico, por ejemplo, el cristal de
la forma I o forma II del nitrato puede obtenerse por el método
descrito en el ejemplo comparativo 4 ó 5 que se presenta a
continuación.
El cristal de la forma I o forma II de sulfato
de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse añadiendo un disolvente alcohólico orgánico, por
ejemplo, metanol, y ácido sulfúrico concentrado a la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
agitar la mezcla, filtrar la mezcla agitada, disolver el producto
filtrado en un disolvente orgánico y/o agua con calentamiento (por
ejemplo, a 140ºC) y enfriar la solución (por ejemplo, a 5ºC), para
precipitar los cristales.
El disolvente orgánico y/o agua pueden ser, por
ejemplo, acetonitrilo y agua o
N,N-dimetilformamida.
De modo específico, por ejemplo, el cristal de
la forma I o de la forma II de sulfato puede obtenerse por el
método descrito en el ejemplo comparativo 6 o 7 que se presenta a
continuación.
Los cristales de la forma I a la forma V de
metanosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
pueden obtenerse añadiendo un disolvente alcohólico orgánico, por
ejemplo, metanol, y ácido metanosulfónico a la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
agitar la mezcla, filtrar la mezcla agitada, disolver el producto
filtrado en un disolvente orgánico predeterminado con calentamiento
(por ejemplo, entre 80 y 100ºC), enfriar la solución (por ejemplo, a
temperatura ambiente o a 5ºC) y añadir opcionalmente otro
disolvente para precipitar los cristales.
Como disolvente orgánico predeterminado cabe
mencionar, por ejemplo, al metanol, etanol,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, acetonitrilo y
metanol. Como disolvente adicional cabe mencionar, por ejemplo, al
acetonitrilo y acetato de etilo.
De modo específico, por ejemplo, los cristales
de la forma I a la forma V de metanosulfonato pueden obtenerse por
cualquiera de los métodos descritos en los ejemplos comparativos de
8 a 12, que se presentan a continuación.
El cristal (de la forma I a la III) del
p-toluenosulfonato de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
puede obtenerse disolviendo el p-toluenosulfonato
de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
en un disolvente orgánico y/o agua con calentamiento (por ejemplo,
a 100ºC) para preparar la solución, enfriar la solución (por
ejemplo, a temperatura ambiente), añadir opcionalmente agua por
goteo y enfriar (por ejemplo, a 5ºC), para precipitar los
cristales.
Como disolvente orgánico y/o agua cabe
mencionar, por ejemplo, al metanol y agua o a la
N,N-dimetilacetamida.
La cantidad del disolvente orgánico y/o agua
puede situarse entre 5 y 50 veces (v/p), con preferencia entre 10 y
30 veces (v/p) la cantidad de la de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
El p-toluenosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
empleado para la obtención del cristal de la sal puede obtenerse
añadiendo acetonitrilo a la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
añadir a la anterior por goteo una solución de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado en acetonitrilo y
agitar la mezcla. Por consiguiente, el proceso de obtención del
cristal de p-toluenosulfonato puede incluir también
el paso de obtención del anterior
p-toluenosulfonato.
Se proporciona un proceso de obtención de
cristales de la forma I del p-toluenosulfonato de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
dicho proceso consta de los pasos de: añadir ácido
p-toluenosulfónico a un disolvente que contiene la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
disuelta en acetonitrilo para preparar una solución, precipitar los
cristales en la solución, disolver los cristales en metanol y agua
y precipitar los cristales en la solución, opcionalmente enfriar la
solución (por ejemplo, a temperatura ambiente).
Se proporciona un proceso de obtención de
cristales de la forma II de p-toluenosulfonato de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
dicho proceso consta de los pasos de: añadir ácido
p-toluenosulfónico a un disolvente que contiene a la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
disuelta en acetonitrilo para preparar una solución, precipitar los
cristales en la solución, disolver los cristales en
N,N-dimetilformamida para preparar una solución,
añadir agua a la solución y precipitar los cristales en la
solución, opcionalmente enfriando la solución (por ejemplo, a
temperatura ambiente).
De modo específico, por ejemplo, los cristales
de la forma I a la forma III de p-toluenosulfonato
pueden obtenerse por cualquiera de los métodos descritos en los
ejemplos comparativos de 13 a 15 que se presentan a
continuación.
Pueden obtenerse cristales (de la forma I a la
IV) de maleato de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
añadiendo un disolvente orgánico y/o agua al maleato de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
disolverlos con calentamiento (por ejemplo, a 100ºC) para preparar
una solución, enfriar la solución (por ejemplo, a temperatura
ambiente o a 5ºC) y opcionalmente añadir por goteo un disolvente
(por ejemplo, acetato de etilo) y enfriar la mezcla (por ejemplo, a
temperatura ambiente) para precipitar los cristales.
Como disolvente orgánico y/o agua cabe
mencionar, por ejemplo, al metanol y agua, etanol,
N,N-dimetilformamida o
N,N-dimetilacetamida.
El maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
empleado para obtener el cristal de la sal puede obtenerse
añadiendo metanol a la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
añadir a la anterior por goteo una solución de ácido maleico en
metanol y agitar la mezcla. Por consiguiente, el proceso de
producción del cristal de maleato puede incluir también el paso de
obtención del maleato anterior.
Se proporciona un proceso de obtención del
anterior cristal de la forma II de maleato, dicho proceso consta de
los pasos de: añadir metanol a la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
añadir a la anterior por goteo una solución de ácido maleico en
metanol, agitar la mezcla para obtener el maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
y disolver el maleato en un disolvente orgánico y/o agua y enfriar
la solución para precipitar los cristales. En este proceso se
emplea con preferencia como disolvente orgánico y/o agua el
etanol.
De modo específico, por ejemplo, los cristales
de la forma I a la IV de maleato pueden obtenerse por cualquiera de
los métodos descritos en los ejemplos comparativos de 16 a 19, que
se presentan a continuación.
La
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
tiene actividad inhibidora del crecimiento tumoral "in
vivo" (ejemplos de ensayo farmacológico 2, 3 y 4 del
documento WO 02/88110). Además, este compuesto inhibe "in
vitro" la actividad de autofosforilación en las regiones
intracelulares KDR humanas, provocada por la estimulación de las
células NIH3T3, que puede expresar de modo estable al KDR humano,
con VEGF (vascular endothelial growth factor) (ejemplo de ensayo
farmacológico 1 del WO 02/88110). La fijación del VEGF sobre el
KDR, que está presente como receptor de VEGF en las membranas
celulares, produce la activación de la MAPK
(mitogen-activated protein kinase) y similares por
autofosforilación de las regiones intracelulares de KDR por acción
de la tirosina-quinasa (Shibuya, M., Ito, N.,
Claesson-Welsh, L., en: Curr. Topics Microbiol.
Immunol. 237, 59-83, 1999; Abedi, H. y
Zachary, I., J. Biol. Chem. 272, 15442-15451,
1997). Se sabe que la activación de la MAPK desempeña un papel
importante en el crecimiento de las células endoteliales vasculares
en caso de angiogénesis (Merenmies, J. y col., Cell Growth &
Differ., 83-10, 1997; y Ferrara, N. y
Davis-Smyth, T., Endocr. Rev. 18,
4-25, 1997). Por tanto, el compuesto anterior tiene
actividad inhibidora de la angiogénesis. Se sabe que la
angiogénesis en los sitios patológicos se desarrolla principalmente
en enfermedades del tipo tumor, retinopatía diabética, reumatismo
crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y metástasis
de tumores sólidos (Folkman, J., Nature Med. 1,
27-31, 1995; Bicknell, R., Harris, A.L., Curr. Opin.
Oncol. 8, 60-65, 1996).
Por tanto, la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
es eficaz para la terapia de tumores, retinopatía diabética,
reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y
similares (véase la solicitud PCT (PCT/JP02/04279, WO02/88110)). Los
consiguiente, los cristales de las sales de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
son eficaces para la terapia de tumores, retinopatía diabética,
reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi,
exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad, metástasis de
tumores sólidos y similares. Además, los cristales de las sales
según la presente invención son útiles como principios activos
farmacéuticos para la administración oral.
Según la presente invención, se proporciona una
composición farmacéutica que contiene un cristal de una sal de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica según la presente
invención puede utilizarse para la terapia de una enfermedad
elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética,
reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y
exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad. Además, la
composición farmacéutica según la presente invención puede
utilizarse para la profilaxis de metástasis o a terapia de tumores
sólidos. La composición farmacéutica según la presente invención se
administra con preferencia por vía oral.
En otra forma de ejecución de la presente
invención, se proporciona el uso del cristal según la presente
invención para la fabricación de una composición farmacéutica
destinada a la terapia de una enfermedad elegida entre el grupo
formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico,
psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y exudación de tipo
maculopatía dependiente de la edad, dicho método consiste en el paso
de administrar una cantidad eficaz del cristal de una sal según la
presente invención a un paciente mamífero (por ejemplo, un ser
humano o un animal no humano).
En otra forma de ejecución de la presente
invención, se proporciona el uso del cristal según la presente
invención para la fabricación de una composición farmacéutica
destinada a la profilaxis de metástasis o a la terapia de un tumor
sólido, que consiste en el paso de administrar una cantidad eficaz
del cristal de una sal según la presente invención a un paciente
mamífero (por ejemplo, un ser humano o un animal no humano).
El cristal de una sal de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
según la presente invención puede administrarse a pacientes
mamíferos por vía oral o parenteral (por ejemplo, por
administración rectal o administración percutánea). Por tanto, la
composición farmacéutica que contiene el compuesto cristalino según
la presente invención como ingrediente activo se formula en formas
de dosificación apropiadas, en función de la vía de administración
pretendida.
De modo específico, las preparaciones orales
incluyen a las tabletas, cápsulas, polvos, gránulos y suspensiones
y las preparaciones parenterales incluyen a los supositorios, cintas
y ungüentos.
Las diversas preparaciones pueden fabricarse por
métodos convencionales, por ejemplo, con vehículos farmacéuticamente
aceptables, es decir, excipientes empleados habitualmente,
desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes y
diluyentes.
Los excipientes incluyen, por ejemplo, a la
lactosa, glucosa, almidón de maíz, sorbita y celulosa cristalina.
Los desintegrantes incluyen, por ejemplo, al almidón, alginato
sódico, gelatina en polvo, carbonato cálcico, citrato cálcico y
dextrina. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, a la
dimetilcelulosa, al polivinil-alcohol, el éter de
polivinilo, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, gelatina,
hidroxipropilcelulosa y polivinil-pirrolidona. Los
lubricantes incluyen, por ejemplo, al talco, estearato magnésico,
polietilenglicol y aceites vegetales hidrogenados.
El contenido de compuesto cristalino según la
presente invención dentro de la composición farmacéutica según la
presente invención puede variar en función de la forma de
dosificación. Sin embargo, este contenido se sitúa en general entre
el 0,5 y el 50% en peso, con preferencia entre el 1 y el 20% en
peso, porcentaje referido al peso total de la composición.
La dosis puede determinarse de modo apropiado
tomando en consideración por ejemplo la edad, el peso, el sexo, la
diferencia de enfermedades y la severidad del estado patológico de
los pacientes individuales, por ejemplo, dentro del intervalo de
0,1 a 100 mg/kg (de peso corporal), con preferencia de de 1 a 50
mg/kg, en términos de cantidad de ingrediente activo. Esta dosis se
administra una vez al día o dividirse en varias subdosis que se
tomarán en varias veces al día.
El cristal de una sal según la presente
invención puede administrarse en combinación con otro medicamento.
En este caso, el cristal de una sal según la presente invención
puede administrarse de manera simultánea con o después o antes de
la administración de otro medicamento. Por ejemplo, cuando la
enfermedad a tratar es un tumor maligno, el tumor puede hacerse
desaparecer de modo eficaz administrando en primer lugar el
compuesto según la presente invención para causar la regresión del
tumor y después administrar un agente carcinostático. El tipo y los
intervalos de administración del agente carcinostático pueden
determinarse, por ejemplo, en función del tipo de cáncer y del
estado de salud del paciente. Esto se aplica a enfermedades
diferentes del tumor maligno.
Además, se proporciona un método terapéutico que
consiste en el paso de poner el cristal de una sal según la
presente invención en contacto con tejidos causantes de enfermedades
(por ejemplo, tejidos tumorales, tejidos de retinopatía o tejidos
de reumatismo). El compuesto cristalino según la presente invención
puede ponerse en contacto con tejidos causantes de enfermedades,
por ejemplo, por administración general (por ejemplo, administración
oral) o por administración local (por ejemplo, administración
percutánea).
Se proporciona un método para la inhibición de
la angiogénesis de un vaso sanguíneo diana, que consiste en el paso
de poner en contacto una cantidad eficaz del cristal según la
presente invención con las células endoteliales vasculares de dicho
vaso sanguíneo diana.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona el uso del cristal según la presente
invención para la fabricación de una composición farmacéutica
destinada a la terapia de una enfermedad elegida entre el grupo
formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico,
psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y exudación de tipo
maculopatía dependiente de la edad.
En otra forma de ejecución de la presente
invención se proporciona el uso del cristal según la presente
invención para la fabricación de una composición farmacéutica
destinada a la profilaxis de las metástasis o a la terapia de los
tumores sólidos.
La presente invención es se ilustra además con
los ejemplos siguientes, que no deberán tomarse como limitación de
la invención.
Ejemplo de
obtención
Se disuelve la
3,4-dimetoxiacetofenona (1500 g) en ácido nítrico
del 17% (1400 g) entre 5 y 10ºC para preparar una solución, que
después se añade lentamente, por goteo, sobre una solución mixta,
que contiene ácido nítrico del 67% (8430 g) y nitrito sódico (18 g)
entre 5 y 10ºC durante un período de 2 a 3 h. Una vez finalizada la
adición por goteo, se agita la solución reaccionante entre 5 y 10ºC
durante un tiempo de 1 a 2 h. Se añade agua fría (7,5 l) y se agita
la mezcla durante 30 min. Se filtra la solución reaccionante y se
lava con agua (30 l). Se vierte el producto filtrado sobre agua
(7,5 l), se neutraliza la mezcla con una solución acuosa de
bicarbonato sódico, se filtra y se lava con agua (7 l). Se seca el
producto filtrado a presión reducida, obteniéndose la
3,4-dimetoxi-6-nitroacetofenona
(2164 g, rendimiento: 87,9%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}/ppm); \delta = 2,50 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s,
3H), 6,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
Se añaden el metanol (5,4 l), ácido acético (433
g) y paladio al 5% sobre carbón (162 g) a la
3,4-dimetoxi-6-nitroacetofenona
(1082 g) y se agita la mezcla con una presión de hidrógeno gas de 2
kg/cm^{2} a 40ºC durante 8 h. Se filtra la solución reaccionante
y se lava con metanol (1 l). Se neutraliza el líquido filtrado con
una solución acuosa de hidróxido sódico y se concentra a presión
reducida. Se añade agua (10 l) al residuo de la concentración y se
agita la mezcla durante una noche, se filtra y se lava con agua (7
l). Se añade tolueno (4 l) al producto filtrado, se calienta la
mezcla a 80ºC y se agita durante 1 h. Se decanta la solución
reaccionante mientras está caliente y se concentra el residuo a
presión reducida. Se filtra el residuo, se lava con tolueno (300
ml) y se seca a presión reducida, obteniéndose la
2-amino-4,5-dimetoxiacetofenona
(576 g, rendimiento: 61,4%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}/ppm); \delta = 2,56 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s,
3H), 6,10 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).
Se añaden el tetrahidrofurano (THF) (5,3 l) y
metóxido sódico (313 g) a la
2-amino-4,5-dimetoxiacetofenona
(337 g) y se agita la mezcla a 20ºC durante 30 min. Se añade
formiato de etilo (858 g) a la solución reaccionante a 0ºC y se
agita la mezcla a 20ºC durante una h. Se le añade agua (480 ml) a
0ºC y se neutraliza la mezcla con ácido clorhídrico 1 N. Se recoge
el precipitado formado por filtración y se suspende el producto
filtrado en agua (2 l) para el lavado. Se filtra la suspensión y se
seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose la
6,7-dimetoxi-4-quinolona
(352 g, rendimiento: 81,5%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 3,81 (s, 3H), 3,84 (s,
3H), 5,94 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,76 (d, 1H).
Se añaden el tolueno (3 l) y oxicloruro de
fósforo (1300 g) a la
6,7-dimetoxi-4-quinolona
(1056 g) y se calienta la mezcla a reflujo con agitación durante
una h. Se neutraliza la solución reaccionante con una solución
acuosa de hidróxido sódico a 0ºC. Se recoge el precipitado formado
por filtración y se suspende en agua (10 l) para el lavado. Se
filtra la suspensión y se seca el producto filtrado a presión
reducida, obteniéndose la
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
(928 g, rendimiento: 87,6%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 3,95 (s, 3H), 3,96 (s,
3H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).
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Se añade el
4-amino-3-clorofenol-HCl
(990 g) a la N,N-dimetilacetamida (6,6 l). Se les
añade a 0ºC el t-butóxido potásico (1452 g) y se
agita la mezcla a 20ºC durante 30 min. Se añade la
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
(825 g) a la solución reaccionante y se agita la mezcla a 115ºC
durante 5 h. Se enfría la solución reaccionante a temperatura
ambiente, se le añaden agua (8,3 l) y metanol (8,3 l) y se agita la
mezcla durante 2 h. Se recoge el precipitado formado por filtración
y se suspende el producto filtrado en agua (8,3 l) para el lavado.
Se filtra la suspensión y se seca el producto filtrado a presión
reducida, obteniéndose la
4-[(4-amino-3-clorofenol)oxi]-6,7-dimetoxiquinolina
(852 g, rendimiento: 69,9%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 3,92 (s, 3H), 3,93 (s,
3H), 5,41 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,19
(d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
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Se añade por goteo a 0ºC el clorocarbonato de
fenilo (601 g) al
3-amino-5-metilisoxazol
(377 g), piridina (1215 g) y N,N-dimetilacetamida
(4 l) y se agita la mezcla a 20ºC durante 2 h. A la solución
reaccionante se le añade la
4-[(4-amino-3-clorofenol)oxi]-6,7-dimetoxiquinolina
(847 g) y se agita la mezcla a 80ºC durante 5 h. Se enfría la
solución reaccionante a 5ºC. A continuación se le añaden metanol
(8,5 l) y agua (8,5 l) y se neutraliza la mezcla con una solución
acuosa de hidróxido sódico. Se recoge el precipitado formado por
filtración y se suspende el producto filtrado en agua (8,5 l) para
el lavado. Se filtra la suspensión y se seca el producto filtrado a
presión reducida, obteniéndose la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1002 g, rendimiento: 86,1%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,37 (s, 3H), 3,92 (s,
3H), 3,94 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,39
(s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,49 (d, 1H),
8,77 (s, 1H), 10,16 (s, 1H).
Se obtienen los cristales a partir de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
obtenida en el método de obtención recién descrito, del modo que se
describe en los ejemplos que se presentan a continuación y se miden
las propiedades de los cristales con arreglo a los métodos de
medición de 1 a 4.
Método de medición
1
Los diagramas de difracción de rayos X de los
cristales se registran utilizando la radiación
Cu-K\alpha (40 kV, 40 mA, \lambda = 1,541
angstroms) en un aparato de difracción de rayos X para material en
polvo (X-ray diffraction RINT
DMAX-2000, fabricado por Rigaku Industrial
Corporation) (velocidad de escaneo: 5 grados/min, intervalo
escaneado: de 5,000 a 40,000 grados, filtro: K\beta). En base a
los diagramas de difracción de rayos X del material en polvo que se
obtienen, se determinan las posiciones de los picos y la intensidad
relativa (%) de los picos que poseen una intensidad relativa
superior al 20%.
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Método de medición
2
Se efectúa la calorimetría de escaneo
diferencial con un analizador de escaneo diferencia con compensación
de entrada (Pyris 1, fabricado por PERKIN ELMER).
Se envasa en primer lugar una muestra en un
recipiente portamuestras de aluminio, que se coloca en el horno de
calentamiento (lado de la muestra) del analizador. Un recipiente
portamuestras de aluminio vacío se utiliza como referencia y se
coloca en el horno de calentamiento (lado de la referencia). Se
calienta el horno con arreglo a un programa predeterminado de
control de temperatura y se mide y registra en continuo el cambio
en la cantidad de calor que pueda atribuirse al cambio de la
temperatura. Durante la medición se introduce nitrógeno seco en el
horno con un caudal constante. En base a los diagramas de
calorimetría de escaneo diferencial que se registran se analizan de
cada cristal los picos exotérmicos/endotérmicos que presenta.
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Método de medición
3
Se efectúa la termogravimetría de los cristales
en un analizador termogravimétrico (termoequilibrio: de tipo de
pendiente) (TGA7, fabricado por PERKIN ELMER).
En primer lugar se envasa la muestra en un
recipiente portamuestras de platino que se introduce en el
analizador en una posición predeterminada. Se calienta el horno
mediante un programa predeterminado de control de temperatura y se
mide y se registra en continuo en el analizador el cambio de peso de
la muestra que pueda atribuirse a un cambio de temperatura. Se
determina el valor relativo (%) del cambio de peso atribuible al
calentamiento con respecto al peso que tenía la muestra empleada en
forma de curva masa-tiempo, a partir de ella se
obtiene un diagrama termogravimétrico.
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Método de medición
4
Para medir el contenido de agua de los cristales
se recurre a la valoración coulombimétrica aplicando el método de
Karl Fischer (Farmacopea Japonesa).
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Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1000 g) obtenida con arreglo al ejemplo de obtención a la
N,N-dimetilformamida (7 l) y se disuelve
completamente en ella a 60ºC. Se deja enfriar la solución a
temperatura ambiente, se le añaden ácido clorhídrico 12 N (202 ml),
etanol (28 l) y agua (2,8 l) y se agita la mezcla a temperatura
ambiente. Después de confirmarse la precipitación de los cristales,
se agita la solución a 5ºC durante una noche. Se recoge el
precipitado formado por filtración y se suspende el producto
filtrado en etanol (5 l) para el lavado. Se filtra la suspensión y
se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose
cristales de la forma I del clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(836 g, rendimiento: 74,7%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,37 (s, 3H), 4,02 (s,
3H), 4,03 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,69
(s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,79 (d, 1H),
9,01 (s, 1H), 10,38 (s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 1 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 1 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a
temperaturas en torno a 120ºC y 190ºC. La fig. 2 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
2
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2 g), obtenida en el ejemplo de obtención, a la
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC y se disuelve
completamente en ella. Se deja enfriar la solución a temperatura
ambiente y se le añade ácido clorhídrico 12 N (202 ml), después se
agita durante una h. Se calienta la solución reaccionante a 80ºC, se
le añade a 80ºC el 1-propanol (60 ml) y se agita la
mezcla a 80ºC. Después de confirmarse la precipitación de los
cristales, se enfría la solución a 5ºC y se agita a esta
temperatura durante una noche. Se recoge el precipitado formado por
filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida,
obteniéndose el cristal de la forma II del clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,81 g, rendimiento: 83,8%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 2 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 3 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 220ºC. La fig. 4 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
3
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2 g), obtenida en el ejemplo de obtención, al
1-butanol (120 ml), se les añade ácido clorhídrico
12 N (202 ml) y se agita la mezcla durante una h. Se calienta la
solución reaccionante a reflujo con agitación. Una vez se ha
confirmado que la disolución es completa, se enfría la solución a
temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante una
noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto
filtrado a presión reducida, obteniéndose cristales de la forma III
del clorhidrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,81 g, rendimiento: 84,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 3 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 5 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a
temperaturas en torno a 160ºC y 220ºC. La fig. 6 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
4
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (40 ml), se les añade por goteo el ácido nítrico del 70%
(1,2 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se
recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto
filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en
metanol (200 ml) y agua (100 ml) a reflujo para disolver el polvo
por completo. Se enfría la solución a 5ºC y se agita a esta
temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante y
se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el
cristal de la forma I del nitrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g, rendimiento:
88,0%).
88,0%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,37 (s, 3H), 4,03 (s,
3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,53
(s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,84 (d, 1H),
8,87 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 4 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 7 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 220ºC. La fig. 8 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
5
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (40 ml), se les añade por goteo el ácido nítrico del 70%
(1,2 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se
recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto
filtrado a presión reducida. Se agita el polvo resultante en
N,N-dimetilformamida (10 ml) a 100ºC para disolver
el polvo por completo. Se enfría la solución a temperatura ambiente,
se le añade por goteo el acetato de etilo (20 ml) y se agita la
mezcla a esta temperatura durante una noche. Se filtra el
precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión
reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del nitrato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g, rendimiento: 91,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 5 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 9 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 120ºC y un pico exotérmico a una temperatura
en torno a 220ºC. La fig. 10 es un diagrama termogravimétrico del
cristal.
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Ejemplo comparativo
6
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (53 ml), se les añade por goteo ácido sulfúrico concentrado
(concentración: 98%) (1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por
filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se
agita el polvo así obtenido en acetonitrilo (200 ml) y agua (40 ml)
a reflujo para disolverlo por completo. Se enfría la solución a 5ºC
y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el
precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión
reducida, obteniéndose el cristal de la forma I del sulfato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,9 g, rendimiento: 78,0%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,37 (s, 3H), 4,02 (s,
3H), 4,04 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,55
(s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,81 (d, 1H),
8,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 6 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 11 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 200ºC. La fig. 12 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
7
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (53 ml), se les añade por goteo ácido sulfúrico concentrado
(concentración: 98%) (1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado por
filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se
agita el polvo así obtenido en N,N-dimetilformamida
(20 ml) a 140ºC para la disolución completa. Se enfría la solución a
5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el
precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión
reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del sulfato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,0 g, rendimiento: 41,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 7 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 13 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 180ºC. La fig. 14 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
8
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (50 ml), se les añade por goteo el ácido metanosulfónico
(1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se
recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto
filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en
N,N-dimetilacetamida (10 ml) a 80ºC para la
disolución completa. Se enfría la solución a temperatura ambiente,
se le añade por goteo el acetonitrilo (30 ml) y se enfría la mezcla
a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el
precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión
reducida, obteniéndose el cristal de la forma I del metanosulfonato
de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,7 g, rendimiento: 69,0%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,34 (s, 3H), 2,37 (s,
3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,42
(dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (d, 1H),
8,83 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 8 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 15 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 210ºC. La fig. 16 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
9
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (50 ml), se les añade por goteo el ácido metanosulfónico
(1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se
recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto
filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en
etanol (120 ml) a reflujo para disolverlo por completo. Se enfría
la solución a 5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche.
Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a
presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del
metanosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,9 g, rendimiento: 80,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 9 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 17 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a
temperaturas en torno a 160ºC y 240ºC. La fig. 18 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
10
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (50 ml), se les añade por goteo el ácido metanosulfónico
(1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se
recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto
filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en
N,N-dimetilformamida (5 ml) a 100ºC para la
disolución completa. Se enfría la solución a 5ºC y se agita la
mezcla a esta temperatura durante una noche. Se filtra el
precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión
reducida, obteniéndose el cristal de la forma III del
metanosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,5 g, rendimiento: 61,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 10 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 19 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a
temperaturas en torno a 160ºC y 240ºC. La fig. 20 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
11
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (50 ml), se les añade por goteo el ácido metanosulfónico
(1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se
recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto
filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en
acetonitrilo (40 ml) y metanol (10 ml) a reflujo para disolverlo
por completo. Se enfría la solución a 5ºC y se agita la mezcla a
esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado
resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida,
obteniéndose el cristal de la forma IV del metanosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,5 g, rendimiento: 62,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 11 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 21 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a
temperaturas en torno a 120ºC, 160ºC y 240ºC. La fig. 22 es un
diagrama termogravimétrico del cristal.
Ejemplo comparativo
12
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (50 ml), se les añade por goteo el ácido metanosulfónico
(1,3 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se
recoge el precipitado formado por filtración y se seca el producto
filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así obtenido en
N,N-dimetilformamida (5 ml) a 100ºC para la
disolución completa. Se enfría la solución a temperatura ambiente.
Se añade por goteo el acetato de etilo (20 ml) y se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el precipitado
resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida,
obteniéndose el cristal de la forma V del metanosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g, rendimiento: 82,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 12 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 23 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 160ºC. La fig. 24 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
13
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
acetonitrilo (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (2,5 g) en
acetonitrilo (27 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se
seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así
obtenido en metanol (70 ml) y agua (40 ml) a reflujo para disolverlo
por completo. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se
agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el
precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión
reducida, obteniéndose el cristal de la forma I del
p-toluenosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,3 g, rendimiento: 84,0%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,27 (s, 3H), 2,37 (s,
3H), 4,03 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,09
(s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,48 (d, 1H),
7,55 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,84 (d,
1H), 8,88 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 13 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 25 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a
temperaturas en torno a 120ºC y 180ºC. La fig. 26 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
14
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
acetonitrilo (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (2,5 g) en
acetonitrilo (27 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se
seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así
obtenido en N,N-dimetilacetamida (10 ml) a 100ºC
para la disolución completa. Se enfría la solución a temperatura
ambiente y se le añade por goteo agua (10 ml). Se enfría la mezcla a
5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el
precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión
reducida, obteniéndose el cristal de la forma II del
p-toluenosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,3 g, rendimiento: 84,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 14 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 27 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a
temperaturas en torno a 120ºC y 180ºC. La fig. 28 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
15
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
acetonitrilo (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (2,5 g) en
acetonitrilo (27 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 h. Se recoge el precipitado formado por filtración y se
seca el producto filtrado a presión reducida. Se agita el polvo así
obtenido en metanol (160 ml) a reflujo para disolverlo por completo.
Se enfría la solución a temperatura ambiente y se agita a esta
temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado resultante
y se seca el producto filtrado a presión reducida, obteniéndose el
cristal de la forma II del p-toluenosulfonato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g, rendimiento: 74,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 15 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 29 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a
temperaturas en torno a 120ºC y 190ºC. La fig. 30 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
16
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido
maleico (1,5 g) en metanol (27 ml) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado
por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se
agita el polvo así obtenido en metanol (100 ml) y agua (50 ml) a
reflujo para disolverlo por completo. Se enfría la solución a
temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante una
noche. Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto
filtrado a presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma I
del maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,7 g, rendimiento: 68,0%).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm); \delta = 2,37 (s, 3H), 3,96 (s,
3H), 3,98 (s, 3H), 6,19 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,32
(dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,28 (d, 1H),
8,62 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,18
(s, 1H).
(s, 1H).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 16 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 31 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 190ºC. La fig. 32 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
17
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido
maleico (1,5 g) en metanol (27 ml) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado
por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se
agita el polvo así obtenido en etanol (300 ml) a reflujo para
disolverlo por completo. Se enfría la solución a 5ºC y se agita a
esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado
resultante y se seca el producto filtrado a presión reducida,
obteniéndose el cristal de la forma II del maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,9 g, rendimiento: 76,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 17 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 33 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a una
temperatura en torno a 180ºC. La fig. 34 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
18
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido
maleico (1,5 g) en metanol (27 ml) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado
por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se
agita el polvo así obtenido en N,N-dimetilformamida
(10 ml) a 100ºC para la disolución completa. Se enfría la solución a
5ºC y se agita a esta temperatura durante una noche. Se filtra el
precipitado resultante y se seca el producto filtrado a presión
reducida, obteniéndose el cristal de la forma III del maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,6 g, rendimiento: 65,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 18 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 35 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con picos endotérmicos a
temperaturas en torno a 110ºC y 190ºC. La fig. 36 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
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Ejemplo comparativo
19
Se añade la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(2,0 g), obtenida del modo descrito en el ejemplo de obtención, al
metanol (27 ml), se les añade por goteo una solución de ácido
maleico (1,5 g) en metanol (27 ml) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 4 h. Se recoge el precipitado formado
por filtración y se seca el producto filtrado a presión reducida. Se
agita el polvo así obtenido en N,N-dimetilacetamida
(10 ml) a 100ºC para la disolución completa. Se enfría la solución a
temperatura ambiente. Se añade por goteo el acetato de etilo (20
ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche.
Se filtra el precipitado resultante y se seca el producto filtrado a
presión reducida, obteniéndose el cristal de la forma IV del
maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
(1,9 g, rendimiento: 75,0%).
Los cristales así obtenidos se analizan por la
difractometría de rayos X del material en polvo descrita antes, la
calorimetría de escaneo diferencial y la termogravimetría.
En la tabla 19 se recogen las posiciones e
intensidades relativas (%) de los picos del cristal que tienen una
intensidad relativa superior al 20%.
La fig. 37 es una gráfica de calorimetría de
escaneo diferencial del cristal con un pico endotérmico a
temperaturas en torno a 130ºC y 180ºC. La fig. 38 es un diagrama
termogravimétrico del cristal.
Ejemplo de ensayo
1
Se almacenan a 73ºC durante 2 semanas los
cristales de clorhidrato de las formas de I a III, el cristal de
nitrato de la forma I, los cristales de sulfato de las formas I y
II, el cristal de metanosulfonato de la forma I, los cristales de
p-toluenosulfonato de las formas I y II y los
cristales de maleato de las formas I y II de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
Al término del período de 2 semanas se registra para cada uno de
los cristales un diagrama de difracción de rayos X del material en
polvo con arreglo al método 1 para evaluar la estabilidad de cada
cristal a temperatura elevada (73ºC).
Los resultados se recogen en las tablas 20 y
21.
En el caso del clorhidrato, el cristal de la
forma III se convierte en el cristal de la forma II (ver tabla 20)
y para el caso del sulfato, el cristal de la forma II se convierte
en una nueva forma cristalina (ver tabla 21). En el caso de los
demás cristales no se observan cambios, lo cual indica que estos
cristales son estables a temperatura elevada.
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Ejemplo de ensayo
2
Se almacenan a 40ºC y un 75% de humedad relativa
durante 2 semanas los cristales de las formas de I a III del
clorhidrato, el cristal de la forma I de nitrato, los cristales de
las formas I y II de sulfato, el cristal de la forma I de
metanosulfonato, los cristales de las formas I y II de
p-toluenosulfonato y los cristales de las formas I
y II de maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
Al término del período de 2 semanas se registra para cada uno de
los cristales un diagrama de difracción de rayos X del material en
polvo con arreglo al método 1 para evaluar la estabilidad de cada
cristal a la humedad elevada (40ºC, 75% de humedad relativa).
Los resultados se recogen en las tablas de 22 a
24.
Para el caso del clorhidrato, el cristal de la
forma III se convierte en el cristal de la forma I (ver tabla 22) y
para el caso del sulfato, el cristal de la forma I se convierte en
una mezcla del cristal de la forma I y una nueva forma cristalina
(ver tabla 23) y el cristal de la forma II se convierte en una nueva
forma cristalina (ver tabla 24). En el caso de los demás cristales
no se observan cambios, lo cual indica que estos cristales son
estables a una humedad elevada.
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Ejemplo de ensayo
3
Se muelen en un mortero los cristales de cada
una de las formas de I a III del clorhidrato, el cristal de la
forma I del nitrato, los cristales de las formas I y II del sulfato,
el cristal de la forma I del metanosulfonato, los cristales de las
formas I y II del p-toluenosulfonato y los cristales
de las formas I y II del maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
Para moler cada cristal en el mortero, se toma una muestra de 1 mg
de cada cristal que se coloca y muele en un mortero de ágata o de
porcelana. Se registra un diagrama de difracción de rayos X del
material en polvo con arreglo al método 1 de cada muestra, antes y
después de la molienda, para evaluar la estabilidad del cristal al
estrés físico.
Los resultados se recogen en las tablas de 25 a
28.
En el cristal del clorhidrato de la forma III
(tabla 25), el cristal de la forma I de sulfato (tabla 26), el
cristal de la forma II de sulfato (tabla 27) y el cristal de forma I
de maleato (tabla 28), se observa una disminución de la intensidad
del pico en la difracción de rayos X del material en polvo. Los
demás cristales permanecen invariables, lo cual indica que estos
cristales también son estables al estrés físico.
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Ejemplo de ensayo
4
Se almacenan a 40ºC y un 75% de humedad relativa
durante 2 semanas los cristales de las formas de I a III del
clorhidrato, el cristal de la forma I del nitrato, los cristales de
las formas I y II del sulfato, el cristal de la forma I del
metanosulfonato, los cristales de las formas I y II del
p-toluenosulfonato y los cristales de las formas I
y II del maleato de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
Antes y después del almacenaje se mide el peso de cada cristal para
determinar la diferencia de peso del mismo antes y después del
almacenaje. Se evalúa el carácter higroscópico de cada cristal en
base al cambio de peso que experimenta.
Los resultados se recogen en la tabla 29.
Se observa un carácter higroscópico débil en
cada uno de los cristales de las formas I y II del clorhidrato, los
cristales de la forma I y II del p-toluenosulfonato
y los cristales de la forma I y II del maleato. En cambio, se
encuentra un carácter muy higroscópico en cada uno de los
siguientes: el cristal de la forma II del clorhidrato, el cristal
de la forma I del nitrato, el cristal de la forma I del sulfato y el
cristal de la forma I del metanosulfonato.
Claims (21)
1. Un cristal de una sal farmacéuticamente
aceptable de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico y,
en la difractometría de rayos X del material en polvo, tiene picos
de intensidad relativa superior al 10% por lo menos en los
siguientes ángulos de difracción (2\theta):
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TABLA A-1
Ángulo de difracción (2\theta)
11,47 \pm
X
22,59 \pm
X
23,02 \pm
X
26,27 \pm
X
26,63 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20,
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en la que el diagrama de difracción de rayos X
de los cristales se registra empleando una radiación
Cu-K\alpha (\lambda = 1,541 angstroms).
2. El cristal según la reivindicación 1, en el
que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción
(2\theta) es superior al 15%.
3. El cristal según la reivindicación 1, en el
que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción
(2\theta) es superior al 20%.
4. El cristal según la reivindicación 1, en el
que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción
(2\theta) es superior al 25%.
5. El cristal según la reivindicación 1, en el
que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción
(2\theta) es superior al 30%.
6. El cristal según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5, en el que X tiene un valor de 0 a
0,10.
7. El cristal según la reivindicación 1, en el
que dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico
y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, tiene
picos de intensidad relativa superior al 10% por lo menos en los
siguientes ángulos de difracción (2\theta):
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA B-1
Ángulo de difracción (2\theta)
8,76 \pm
X
11,47 \pm
X
15,28 \pm
X
17,16 \pm
X
17,53 \pm
X
18,80 \pm
X
20,02 \pm
X
22,59 \pm
X
TABLA B-1 (continuación)
23,02 \pm
X
25,32 \pm
X
25,43 \pm
X
26,27 \pm
X
26,63 \pm
X
27,00 \pm
X
28,57 \pm
X
en la que X es un valor de 0 a
0,20,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el diagrama de difracción de rayos X
de los cristales se registra empleando una radiación
Cu-K\alpha (\lambda = 1,541 angstroms).
8. El cristal según la reivindicación 7, en el
que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción
(2\theta) es superior al 15%.
9. El cristal según la reivindicación 7, en el
que la intensidad relativa en dichos ángulos de difracción
(2\theta) es superior al 20%.
10. El cristal según una cualquiera de las
reivindicaciones de 7 a 9, en el que X tiene un valor de 0 a
0,10.
11. El cristal según la reivindicación 1, en el
que dicha sal es un monoaducto monohidratado del ácido clorhídrico
y, en la difractometría de rayos X del material en polvo, tiene los
siguientes ángulos de difracción (2\theta) e intensidades
relativas:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
en la que el diagrama de difracción
de rayos X de los cristales se registra empleando una radiación
Cu-K\alpha (\lambda = 1,541
angstroms).
12. Un proceso para la obtención de un cristal
de una sal farmacéuticamente aceptable de la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea,
dicho proceso consta de los pasos de:
añadir ácido clorhídrico y etanol a una solución
de
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
en un disolvente aprótico polar; y precipitar los cristales en la
solución.
13. El proceso según la reivindicación 12, en el
que, además de ácido clorhídrico y etanol, se añade también
agua.
14. El proceso según la reivindicación 12 ó 13,
en el que dicho disolvente aprótico polar es la
N,N-dimetilformamida o la
N,N-dimetilacetamida.
15. El proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones de 12 a 14, en el que dicho ácido clorhídrico
tiene una concentración de 10 a 14 N.
16. El proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones de 12 a 15, en el que dicho cristal es un cristal
según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11.
17. Una composición farmacéutica que contiene el
cristal según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. La composición farmacéutica según la
reivindicación 17, para usar en la terapia de una enfermedad elegida
entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética,
reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y
exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad.
19. La composición farmacéutica según la
reivindicación 17, para usar en la profilaxis de metástasis o en la
terapia de tumores sólidos.
20. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones de 17 a 19, que se administra
por vía oral.
21. El uso del cristal según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 11, para la fabricación de un producto
farmacéutico destinado al uso en la terapia de una enfermedad
elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética,
reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y
exudación de tipo maculopatía dependiente de la edad, o
para la fabricación de un producto farmacéutico
destinado al uso en la profilaxis de la metástasis o en la terapia
de tumores sólidos, o
destinado al uso en la inhibición de la
angiogénesis de un vaso sanguíneo diana.
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