ES2945573T3 - Compuesto de dioxazolina, método de preparación y usos del mismo - Google Patents

Compuesto de dioxazolina, método de preparación y usos del mismo Download PDF

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Hailong Yang
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de dioxazolina de fórmula (I) oa una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención también proporciona un método de preparación del compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como usos del mismo como fármaco, en el que el fármaco actúa como una tirosina quinasa (es decir, VEGFR-2 y c-MET) inhibidor se utiliza para el tratamiento de trastornos relacionados con la tirosina quinasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de dioxazolina, método de preparación y usos del mismo
Campo técnico
La presente descripción se refiere a un compuesto de dioxinoquinolina, o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero o un diastereoisómero, un hidrato o un solvato del mismo, así como el método de preparación y el uso del mismo.
Antecedentes
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) atraviesan las membranas celulares y afectan la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana transcelular. Consisten en tres partes: un dominio extracelular que contiene un sitio de unión al ligando, una única región transmembrana y un dominio intracelular que contiene la actividad de la proteína tirosina quinasa. La unión de un ligando a un receptor estimula la actividad de la tirosina quinasa receptora relevante, lo que conduce a la fosforilación de residuos de tirosina en el receptor y otras moléculas intracelulares, lo que a su vez desencadena señales en cascada que provocan diversas respuestas celulares. La sobreexpresión del receptor de tirosina activa las vías de transducción de señales aguas abajo, lo que finalmente conduce a una transformación y proliferación anormales de las células y promueve la aparición y el desarrollo de tumores.
Un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) es un miembro de la familia de tirosina quinasas receptoras. Se une a su ligando, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), para producir una serie de procesos bioquímicos y fisiológicos que, en última instancia, promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos. La formación y permeabilidad de los vasos sanguíneos tumorales están reguladas principalmente por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que actúa a través de al menos dos receptores diferentes (VEGFR-1, VEGFR-2). Según estudios de Jakeman, Kolch, Connolly, etc., VEGF es un importante estímulo para la angiogénesis normal y patológica y la permeabilidad vascular (Jakeman et al., 1993, Endocrinology 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155; Connolly y col., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El factor de crecimiento de células endoteliales vasculares induce el fenotipo de brotación vascular al inducir la proliferación de células endoteliales, la expresión de proteasas y la migración de tejidos celulares que posteriormente forman capilares. Por lo tanto, el antagonismo de VEGF producido por la quelación de VEGF por anticuerpos puede conducir a la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844).
Debido a que VEGFR-2 se distribuye principalmente en las células endoteliales vasculares, puede unirse a VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D y VEGF-E. Sin embargo, los efectos de VEGF sobre la estimulación de la proliferación de células endoteliales, el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos y el aumento de la formación de nuevos vasos sanguíneos se logran principalmente mediante la unión y activación de VEGFR-2. Si se bloquea la actividad de VEGFR-2, el crecimiento y la metástasis de los tumores se pueden inhibir a través de vías directas e indirectas, logrando así un efecto antitumoral ideal. Por lo tanto, la búsqueda de inhibidores moleculares pequeños con alta actividad y alta selectividad por VEGFR-2 se ha convertido en una estrategia muy prometedora para el tratamiento de tumores.
Un receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (c-MET) es un tipo de tirosina quinasa receptora, cuya activación anormal juega un papel importante en la aparición y el desarrollo de varios tumores malignos, incluido el cáncer de pulmón. Un factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) es un ligando específico para c-MET, y c-MET se une a HGF para desempeñar un papel biológico a través de la ruta de señalización de HGF/c-MET. La ruta de señalización de HGF/c-MET puede inducir una serie de efectos biológicos tales como la celular, la dispersión y la migración proliferación, la morfogénesis de órganos y la angiogénesis. La activación anormal de c-MET puede manifestarse como sobreexpresión del receptor, mutación genética, amplificación, translocación, reordenamiento, etc. Estos cambios pueden conducir a la desregulación de las rutas de señalización aguas abajo, tales como la serina/treonina proteína quinasa (AKT), la quinasa de señalización extracelular (ERK), fosfatidilinositol-3-hidroxiquinasa y proteína inhibidora de retinoblastoma (Rb), mediando así procesos tales como tumorigénesis, invasión y metástasis, angiogénesis y transición epitelial-mesenquimatosa. C-MET juega un papel importante en la proliferación celular, el metabolismo, la generación de tumores, la metástasis y la angiogénesis, y se ha convertido en una diana importante para la terapia antitumoral. La terapia dirigida con c-MET como diana ha demostrado una gran importancia en el tratamiento de varios tumores malignos, incluido el cáncer de pulmón.
Durante el tratamiento con fármacos antitumorales, la interacción de múltiples rutas de señalización afectará a el efecto de los fármacos antitumorales. Por ejemplo, la interacción de la ruta de señalización HFG/c-MET con otras rutas afecta al efecto terapéutico de los fármacos antitumorales y produce resistencia a los fármacos. Por lo tanto, la combinación de fármacos contra múltiples dianas de quinasas se ha convertido en una nueva terapia antitumoral. Además, la comercialización exitosa de Crizotinib y Cabozantinib muestra que el desarrollo de inhibidores para múltiples dianas de quinasas tiene un buen potencial y valor de aplicación.
El Cabozantinib es un inhibidor molecular pequeño de la proteína quinasa, que puede inhibir c-MET, VEGFR-2, Ret, Kit, AXL y otras quinasas. El Cabozantinib puede inhibir la fosforilación de c-MET y VEGFR-2 en modelos tumorales y muestra una actividad eficaz de metástasis antitumoral y antiangiogénesis en modelos preclínicos de eficacia de fármacos. En comparación con un inhibidor que actúa solo sobre la diana VEGFR no se encontró un aumento en la carga tumoral en el modelo de metástasis de tumor de pulmón tratado con Cabozantinib, lo que indica que el Cabozantinib es un inhibidor eficaz de la angiogénesis tumoral y la metástasis en pacientes con tumores con rutas de señalización de c-MET y VEGFR-2 desreguladas. La FDA aprobó la comercialización de Cabozantinib el 29 de noviembre de 2012 para el tratamiento de pacientes con carcinoma medular de tiroides (CMT) metastásico progresivo. Se hace referencia adicional al documento EP3246328.
Los inhibidores como Cabozantinib que actúan sobre múltiples dianas tienen muchas ventajas, por lo que existen muchas investigaciones sobre este tipo de inhibidores. En la actualidad, hay pocos medicamentos de este tipo en el mercado, la disponibilidad de fármacos es limitada y los fármacos que se han comercializado enfrentan problemas tales como resistencia a los fármacos y efectos secundarios durante el uso. Por lo tanto, en comparación con los inhibidores comercializados contra un solo objetivo, los inhibidores de moléculas pequeñas para múltiples dianas tendrán mejores efectos terapéuticos y perspectivas de aplicación.
Sumario
La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero o un diastereoisómero, un hidrato o un solvato del mismo, que puede usarse para tratar o prevenir enfermedades causadas por tirosina quinasas (p. ej., VEGFR- 2 y/o c-MET), incluidas algunas variantes de receptores tirosina quinasa,
Figure imgf000003_0001
en la fórmula (I),
Q es CH;
G es O;
Z es CH;
L se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0002
en donde X es H o alquilo C1-C3 ; Y es H o alquilo C1-
C3 ; n es 0 a 3, y cuando n es 0, L representa
Figure imgf000003_0003
R1 es H, alquilo C1-C9 , cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo de 4 a 7 miembros, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo de 4 a 7 miembros, o alquilo C1-C9 sustituido con uno o más de los siguientes: hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6-tio y -NR6R7,
R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo, o alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3 ;
el heterociclilo anterior de 4 a 7 miembros es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C3 o acilo C1-C3, o está oxidado por 1 a 2 átomos de oxígeno;
R2 es H, alquilo C1-C3 o halógeno;
R3 es H, alquilo C1-C3 o halógeno;
R4 es H, alquilo C1-C3 o halógeno;
R5 es H, alquilo C1-C9 , cicloalquilo C3-C7 , alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7 , arilo, alquilo C1-C6 sustituido con arilo, heteroarilo o alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo;
el arilo y el heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con uno o más de los siguientes: alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3-tio, amino sustituido con mono o di-alquilo C1-C3, halógeno, trifluorometilo, ariloxi y metilsulfonilo; y
el heteroarilo es un grupo monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo.
De acuerdo con una realización alternativa, R1 es H, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 , heterociclilo de 5 a 6 miembros, alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1-C3 sustituido con heterociclilo de 5 a 6 miembros, o alquilo C1-C6 sustituido con los siguientes: hidroxilo, alcoxi C1-C3 , alquilo CrC3-tio o -NR6R7,
R6 y R7 son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, o alquilo C1-C3 sustituido con C1-C3 alcoxi; y
el heterociclilo de 5 a 6 miembros anterior es un heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C3 o acilo C1-C3 , o está oxidado por 1 a 2 átomos de oxígeno.
De acuerdo con una realización alternativa, R1 se selecciona del grupo que consiste en uno o más de los siguientes: metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, metoxihexilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidropirrol-1 -iletilo, tetrahidropirrol-1 -ilpropilo, piperidin-1-iletilo, piperidin-1-ilpropilo, piperazin-1-iletilo, piperazin-1-ilpropilo, morfolin-4-iletilo, morfolin-4-ilpropilo, metilpiperazin-4-iletilo, metilpiperazin-4-ilpropilo, N-formilpiperazin-4-iletilo, N-formilpiperazin-4-ilpropilo, N-acetilpiperazin-4-iletilo, N-acetilpiperazin-4-ilpropilo, (1,1-dioxotiomorfolina)-4-iletilo, (1,1-dioxotiomorfolina)-4-ilpropilo, metiltioetilo, metiltiopropilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, dimetilaminopentilo, dimetilaminohexilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxietilaminoetilo, hidroxipropilaminoetilo, hidroxietilaminopropilo, metoxietilaminoetilo, metoxipropilaminoetilo, metoxietilaminopropilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, N-metil-N-hidroxietilaminoetilo, N-metil-N-hidroxipropilaminoetilo, N-metil-N-hidroxietilaminopropilo, N-metil-N-metoxietilaminoetilo, N-metil-N-metoxipropilaminoetilo, N-metil-N-metoxietilaminopropilo, 2-metil-2-hidroxipropilo, 3-metil-3-hidroxibutilo, (3S)-3-aminobutilo, (3R)-3-aminobutilo, (3S)-3-hidroxibutilo o (3R)-3-hidroxibutilo.
De acuerdo con una realización alternativa, R1 se selecciona del grupo que consiste en butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilpropilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -iletilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilpropilo, y oxetan-3-ilo.
Según una realización alternativa, el halógeno descrito en R2, R3 y R4 es Cl o F.
De acuerdo con una realización alternativa, R5 es -H, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C6 , arilo, alquilo C1-C3 sustituido con arilo, heteroarilo o alquilo C1-C3 sustituido con heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos con uno o más de los siguientes: alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , alquilo C1-C3-tio, amino sustituido con mono o di-alquilo C1-C3 , halógeno, trifluorometilo, ariloxi y metilsulfonilo; y
el heteroarilo es un grupo monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo.
Sin embargo, alternativamente, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-fluoro-5-clorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, bencilo, fenetilo, 4-fluorobencilo, naftalen-1-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-fenoxifenilo, 3-(metilsulfonil)fenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 3-metoxibencilo o 4-metoxibencilo.
La presente solicitud también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero o un diastereoisómero, un hidrato o un solvato del mismo.
Figure imgf000004_0001
en la fórmula (I),
Q es CH;
G es O;
Z es CH;
L se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0002
en donde X es H o alquilo C1-C3 ; Y es H o alquilo C1-
C3 ; n es 0 a 3, y cuando n es 0, L representa
Figure imgf000005_0003
R1 es alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-C3, halógeno, trifluorometilo, ciano, -CONH2, -NRaRb y grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros, en donde el grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros es un grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S como átomos del anillo, y el grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, hidroxilo, -NH2, y acilo C1-C3,
Ra y Rb son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3 , alquilo C1-C6 sustituido con alquilo C1-C3-tio, alquilo C1-C6 sustituido con amino sustituido o amino no sustituido, en donde el amino sustituido está sustituido con mono o di-alquilo C1-C3 ;
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 o halógeno;
R5 es -H, alquilo C1-C9 , cicloalquilo C3-C7 , alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7 , arilo, alquilo C1-C6 sustituido con arilo, heteroarilo o alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo;
el arilo y el heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en uno o más de los siguientes: hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3-tio, amino sustituido con mono o di-alquilo C1-C3, halógeno, trifluorometilo y metilsulfonilo; y
el heteroarilo anterior es un grupo monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S y que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo.
De acuerdo con una realización alternativa, R1 es alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-C3 , -F, trifluorometilo, ciano, -CONH2 , -NRaRb y grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros, en donde el grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros es un grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S como átomos del anillo, y el grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, alquilo C1-C3, hidroxilo, -NH2 , y acilo C1-C3,
Ra y Rb son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1-C3 sustituido con alcoxi C1-C3 , alquilo C1-C3 sustituido con alquilo C1-C3-tio, alquilo C1-C3 sustituido con amino sustituido o amino no sustituido, en donde el amino sustituido está sustituido con mono o di-alquilo C1-C3 ;
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente -H, -F o -Cl;
R5 es -H, arilo, alquilo C1-C3 sustituido con arilo, heteroarilo o alquilo C1-C3 sustituido con heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en uno o más de los siguientes: hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , alquilo C1-C3-tio, amino sustituido con mono o di-alquilo C1-C3, halógeno, trifluorometilo y metilsulfonilo; y
el heteroarilo es un grupo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S.
Con todo, alternativamente, R1 se selecciona del grupo que consiste en cianometilo, cianoetilo, cianopropilo, -
CH2CONH2 , -CH2CF3,
Figure imgf000005_0001
4-metil-4-hidroxipiperidin-1-ilpropilo, 4-metil-4-hidroxipiperidin-1 -iletilo, 4-metil-4-
aminopiperidin-1 -ilpropilo, 4-metil-4-aminopiperidin-1 -iletilo, N-metil-N-ciclobutilaminopropilo, N-metil-N-ciclopropilaminopropilo, N-metil-N-ciclopentilaminopropilo, N-metil-N-ciclohexilaminopropilo, N-metil-N-ciclobutilaminoetilo, N-metil-N-ciclopropilaminoetilo, N-metil-N-ciclopentilaminoetilo y N-metil-N-ciclohexilaminoetilo. La presente descripción proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), en donde la sal es una sal ácida/aniónica o una sal básica/catiónica; la sal ácida/aniónica farmacéuticamente aceptable normalmente adopta la forma de protonación de nitrógeno(s) básico(s) en ellas con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido salicílico, ácido hexónico, ácido trifluoroacético. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales de aluminio, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
La presente descripción proporciona un método para preparar el compuesto anterior o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero o un diastereómero, un hidrato o un solvato del mismo, caracterizado por que el método incluye la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II') con el compuesto de fórmula (III') para proporcionar el compuesto de fórmula (I), en la que Q, G, Z, L, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente,
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La presente descripción proporciona un método para preparar el compuesto anterior o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero o un diastereómero, un hidrato o un solvato del mismo, caracterizado por que el método incluye la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II') con el compuesto de fórmula (III) para proporcionar el compuesto de fórmula (I), en la que Q, G, Z, L, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente,
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La presente descripción proporciona un intermedio para preparar el compuesto anterior, es decir, un compuesto de fórmula (II'), en la que Q, G, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente,
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Descripción detallada de las realizaciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud (incluidas la memoria descriptiva y las reivindicaciones) tienen las definiciones que se dan a continuación. En esta solicitud, el uso de "o" o "y" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "que comprende" y otras formas tales como "que incluye", "que contiene" y "que tiene" no es limitativo. Los títulos de los capítulos que se utilizan en este documento tienen únicamente fines organizativos y no deben interpretarse como limitaciones de los temas descritos.
El término "sustituido" como se usa en el presente documento incluye múltiples sustituyentes (p. ej., fenilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo), preferiblemente de 1 a 5 sustituyentes, más preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, lo más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes
A menos que se especifique lo contrario, el alquilo incluye un grupo hidrocarbonado lineal y ramificado saturado, C1-C9 representa que el número de átomos de carbono de un alquilo es 1-9. Del mismo modo, por ejemplo, C1-C3 representa que el número de átomos de carbono de un alquilo es 1-3, p. ej., alquilo C1-C6 incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo, etc. Un grupo alcoxi es un grupo alquilo-O- formado por un grupo alquilo lineal o ramificado descrito previamente y -O-. De manera similar, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen grupos alquenilo o alquinilo lineales o ramificados.
Cicloalquilo se refiere a un grupo cíclico formado por átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-C7 puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De manera similar, el grupo alquenilo cíclico también se incluye en este documento.
El término "arilo" como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo aromático sustituido o no sustituido, tal como fenilo, naftilo, antracenilo.
“Oxidado por uno o dos átomos de oxígeno” se refiere a un átomo de azufre oxidado por un átomo de oxígeno para formar un doble enlace entre el azufre y el oxígeno, u oxidado por dos átomos de oxígeno para formar dobles enlaces entre el azufre y dos átomos de oxígeno.
El término "heterociclilo", tal como se usa en el presente documento representa, a menos que se especifique lo contrario, un sistema de anillo saturado monocíclico de 3 a 8 miembros estable no sustituido o sustituido que consiste en átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los heteroátomos N, S pueden estar opcionalmente oxidados, y los heteroátomos N también pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los ejemplos de tales anillos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, dioxolanilo, dioxanilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrooxazolilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiomorfolina sulfona y oxadiazolilo.
El término "heteroarilo", como se usa en este documento representa, a menos que se especifique lo contrario, un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros estable no sustituido o sustituido, y también puede representar un sistema de anillo heteroaromático condensado con benzo de 9 ó 10 miembros no sustituido o sustituido o un sistema de anillo heteroaromático bicíclico que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O, S, en donde los heteroátomos N, S pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos N pueden estar opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo se puede unir a cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Heteroarilo incluye, pero no se limita, a tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piranilo, piridinilo, piperazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, azaindazolilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, adeninilo, quinolinilo o isoquinolinilo. El término "carbonilo" se refiere a un grupo -C(O)-.
Siempre que los términos "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces prefijadas aparezcan en el nombre de un sustituyente (p. ej., aralquilo, dialquilamino), se interpretará que contiene las limitaciones dadas para los anteriores "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6) representarán independientemente el número de átomos de carbono en un resto alquilo o un resto alquilo en un sustituyente más grande (en donde el grupo alquilo es la raíz del prefijo).
La presente descripción también proporciona métodos para preparar los compuestos correspondientes. Se pueden usar varios métodos sintéticos para preparar los compuestos descritos en el presente documento, incluidos los siguientes métodos. El compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero o un diastereoisómero, o un hidrato del mismo, se pueden sintetizar utilizando los siguientes métodos y métodos sintéticos conocidos en el campo de la síntesis química orgánica, o mediante variaciones de estos métodos como entienden los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes métodos.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento se prepara haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II') con el compuesto de fórmula (III') o fórmula (III), en la que Q, G, Z, L, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describieron anteriormente.
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La presente descripción proporciona además un intermedio para preparar el compuesto de fórmula (I), es decir, un compuesto de fórmula (II'), en la que Q, G, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente,
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Los compuestos descritos en este documento se pueden preparar mediante los siguientes métodos o mediante soluciones técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
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Etapa 1) Se lleva a cabo una reacción de nitrificación, preferiblemente, con ácido nítrico y ácido acético.
Etapa 2) Se lleva a cabo una reacción de nitro-reducción mediante operaciones rutinarias conocidas por los expertos en la técnica; preferiblemente, las condiciones de la reacción de nitro-reducción incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno y níquel Raney, hidrógeno y paladio/carbono, un polvo de hierro o zinc en condiciones ácidas o cloruro estannoso.
Etapa 3) se hacen reaccionar 1 -(8-metoxi-6-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)etano-1 -ona y formiato de metilo o de etilo en un disolvente orgánico, y la reacción es catalizada por una base para producir 10-hidroxi-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina, en donde el disolvente orgánico incluye, pero no se limita a, uno o una combinación de dos o más de dioxano, tetrahidrofurano, t-butanol, etanol y metanol; la base incluye, pero no se limita a, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, metóxido de sodio y etóxido de sodio; y esta reacción también se puede llevar a cabo calentando con la temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo.
Etapa 4) Se hace reaccionar 10-hidroxi-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina con un reactivo de cloración en un disolvente orgánico para producir 10-cloro-5-metoxi -2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina, en donde el reactivo de cloración es oxicloruro de fósforo; el disolvente orgánico incluye, pero no se limita a, uno o una combinación de dos o más de benceno, tolueno, clorobenceno y xileno; y la reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina.
Etapa 4a) Se disuelve 10-cloro-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina en un disolvente orgánico y se somete a la acción de un ácido de Lewis para producir 5-hidroxi-10-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina, en donde el ácido de Lewis es tribromuro o tricloruro de boro; y el disolvente orgánico es diclorometano.
Etapa 4b) Se hace reaccionar 5-hidroxi-10-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina con el compuesto de R1X en un disolvente orgánico para producir el compuesto de fórmula III-A, en donde R1 es como se definió anteriormente; el disolvente orgánico incluye, pero no se limita a, uno o una combinación de dos o más de tetrahidrofurano, dioxano, DMF, DMA, DMSO y acetonitrilo; X en R1X es cloro, bromo, yodo, mesilato, p-toluenosulfonato o triflato.
Etapa 5) El compuesto de fórmula III-A se disolvió en un disolvente orgánico, se mezcló con el compuesto de fórmula V y se calentó de 100 °C a 140 °C para producir el compuesto de IV'; en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en uno o una combinación de dos o más de tolueno, clorobenceno, xileno, DMF, DMA y DMSO.
Etapa 6) Se lleva a cabo una reacción de nitro-reducción mediante operaciones rutinarias conocidas por los expertos en la técnica; preferiblemente, las condiciones de la reacción de nitro-reducción incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno y níquel Raney, hidrógeno y paladio/carbono, un polvo de hierro o zinc en condiciones ácidas o cloruro estannoso.
Etapa 7) En una realización alternativa, cuando el compuesto de fórmula (III') se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (II’-A), el compuesto de fórmula (III’) puede hacerse reaccionar primero con un reactivo acilante y luego con el compuesto de fórmula (II'-A).
Preferiblemente, el reactivo de acilación incluye, pero no se limita a, uno o una combinación de dos o más de oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo.
En otra realización, el compuesto de fórmula (III') se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (II'-A) en presencia de un agente de condensación para producir el compuesto de fórmula (I-C),
preferiblemente, el agente de condensación incluye, pero no se limita a, uno o una combinación de dos o más de un agente de condensación basado en carbodiimida, un agente de condensación basado en una sal de onio, un agente de condensación basado en fósforo orgánico y otros tipos de agentes de condensación, preferiblemente N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N,N-diisopropiletilamina (DIEA), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (HCTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), anhídrido propilfosfónico (T3P), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) y hexafluorofosfato de (3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP);
preferiblemente, esta etapa se puede llevar a cabo en una base orgánica, que incluye, pero no se limita a, una o una combinación de dos o más de trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno o N-metilmorfolina.
Cuando R1 es -CH3 , se pueden omitir las etapas 4a y 4b. Es decir, después de finalizar la etapa 4) se realiza la operación de la etapa 5).
Mientras tanto, por ejemplo, el orden de las etapas 4a y 4b y la etapa 5 puede no ser fijo. Por ejemplo, se puede realizar primero la etapa 5, seguida de las etapas 4a y 4b.
Es evidente que los compuestos de fórmula I, los isómeros, las formas cristalinas o los profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir en formas tanto solvatadas como no solvatadas. Por ejemplo, la forma solvatada puede ser una forma hidrato. La descripción incluye formas tanto solvatadas como no solvatadas.
Los compuestos de la presente descripción pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas de diastereoisómeros pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferentes propiedades fisicoquímicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas de enantiómeros en una mezcla de diastereoisómeros por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado, separando los diastereoisómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluidas las mezclas de diastereoisómeros y los enantiómeros puros, se consideran parte de la descripción.
El compuesto de la presente descripción como ingrediente activo y el método para preparar el mismo están incluidos en la presente descripción. Además, la forma cristalina de algunos de los compuestos puede existir como polimorfos, y dichas formas también pueden incluirse en la presente divulgación. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también se incluyen dentro del alcance de la descripción.
Los compuestos de la divulgación pueden usarse en forma libre para el tratamiento o, cuando sea apropiado, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable u otro derivado para el tratamiento. Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales orgánicas e inorgánicas de los compuestos de la presente divulgación que son adecuadas para su uso en seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, etc. indebidas, y tienen una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables de aminas, ácidos carboxílicos, fosfonatos y otros tipos de compuestos son bien conocidas en la técnica. La sal se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la divulgación con una base o ácido libre adecuado, que incluyen, pero no se limitan a, sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o con ácido orgánico ácidos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico y ácido malónico. O las sales pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, besilato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, laurilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, fosfato de glicerol, gliconato, hemisulfato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, mesilato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, pamoato, pectato, persulfato, per-3-fenilpropionato, fosfato, picrato, propionato, estearato, sulfato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas adecuadas de amonio, amonio cuaternario y cationes de aminas formadas a partir de haluros, hidróxidos, carboxilatos, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfonatos de alquilo inferior y sulfonatos de arilo.
Las composiciones farmacéuticas de esta descripción comprenden un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un agente adicional seleccionado de un agente inhibidor (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.) de quinasas, un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un antibiótico o un compuesto de hiperproliferación anti-vascular; y cualquier soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente descripción se pueden usar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la presente descripción o con uno o más de otros agentes. Cuando se administran en combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse para administración simultánea o secuencial en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición. Por "terapia de combinación", se refiere al uso de un compuesto de la divulgación en combinación con otro agente en forma de coadministración de cada agente o administración secuencial de cada agente, en cualquier caso con el fin de lograr los resultados óptimos. La coadministración incluye formas de dosificación para administración simultánea, así como formas de dosificación separadas para cada compuesto. Por lo tanto, la administración de los compuestos de la divulgación puede combinarse con otras terapias conocidas en la técnica, por ejemplo, radioterapia o agentes citostáticos, agentes citotóxicos, otros agentes anticancerígenos y los similares que se usan en el tratamiento del cáncer, con el fin de mejorar los síntomas del cáncer. La secuencia de administración no está limitada en la presente descripción. Los compuestos de la presente descripción pueden administrarse antes, simultáneamente o después de otros agentes anticancerígenos o citotóxicos.
Para preparar el ingrediente farmacéutico de la presente divulgación, uno o más compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos como ingrediente activo pueden mezclarse íntimamente con un vehículo farmacéutico, lo que se lleva a cabo de acuerdo con una técnica de formulación farmacéutica convencional. El vehículo puede usarse en una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación que esté diseñada para diferentes modos de administración (por ejemplo, administración oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Puede encontrarse una descripción de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
La composición farmacéutica de la presente divulgación puede tener las siguientes formas, por ejemplo, aquellas adecuadas para administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, formas de liberación sostenida, soluciones o suspensiones; aquellas para inyecciones parenterales tales como soluciones transparentes, suspensiones, emulsiones; o las de uso tópico como ungüentos, cremas; o como un supositorio para administración rectal. Los ingredientes farmacéuticos también pueden presentarse en forma de dosificación unitaria para administración única en una dosificación precisa. El ingrediente farmacéutico incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto como ingrediente activo preparado de acuerdo con la presente divulgación, y también puede incluir otras preparaciones médicas o farmacéuticas, vehículos, adyuvantes y similares.
Los compuestos terapéuticos también pueden administrarse a mamíferos distintos de los seres humanos. La dosificación del fármaco para un mamífero dependerá de la especie del animal y de su estado patológico o de su trastorno. El compuesto terapéutico se puede administrar al animal en forma de cápsula, bolo, comprimido o líquido. El compuesto terapéutico también se puede introducir en el animal mediante inyección o infusión. Estas formas de fármacos se preparan de manera tradicional de acuerdo con la práctica veterinaria estándar. Como alternativa, los compuestos terapéuticos se pueden mezclar con el alimento para animales y alimentar al animal, de modo que el aditivo o la premezcla para alimentos concentrado se pueden preparar mezclando alimentos ordinarios para animales.
La presente divulgación también incluye el uso de un compuesto de la presente divulgación, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer (incluidos tumores no sólidos, tumores sólidos, cáncer primario o metastásico, como se indica en otra parte de este documento e incluyendo una o más de otras terapias a las que el cáncer es resistente o refractario), así como otras enfermedades (que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades del fondo ocular, psoriasis, ateroma, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, mielofibrosis y similares). El cáncer incluye, pero no se limita a, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer gástrico, cáncer de hígado, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, leucemia granulocítica crónica, leucemia mieloide aguda, linfoma no Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de esófago, tumor cerebral, linfoma de células B y células T, linfoma, mieloma múltiple, cáncer biliar y sarcoma, y colangiocarcinoma.
Para hacer más claros los objetivos, las soluciones técnicas y las ventajas de la presente divulgación, la presente divulgación se describirá más detalladamente a continuación junto con ejemplos específicos. Debe entenderse que los ejemplos específicos descritos en este documento solo se usan para explicar la presente divulgación y no pretenden limitar la presente invención. Si no se indican tecnologías o condiciones específicas en los ejemplos, se seguirán las tecnologías o condiciones descritas en la bibliografía en la técnica o la especificación del producto. Si los reactivos o instrumentos utilizados no indican fabricantes, son todos productos convencionales que están disponibles comercialmente. El término "y/o" tal como se utiliza en el presente documento incluye todas y cada una de las combinaciones de uno o más elementos enumerados relacionados. Los ejemplos proporcionados a continuación pueden ilustrar mejor la presente descripción. A menos que se especifique lo contrario, todas las temperaturas están en grados Celsius.
Intermedio: Preparación de 10-cloro-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina
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Etapa 1) Preparación de 1-(8-metoxi-6-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)etan-1-ona
Se colocaron 1-(8-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)etan-1-ona (20,8 g, 100 mmoles), ácido nítrico (22 mL) y ácido acético (44 mL) en un matraz de fondo redondo y se agitó hasta que la reacción finalizó. La solución de reacción se vertió en hielo triturado y se filtró con succión para proporcionar 16,5 g de un producto sólido amarillo con un rendimiento del 66%. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,37 (s, 1H), 4,43 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 5,3, 2,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,57 (s, 3H); MS: 254[M+H]+.
Etapa 2) Preparación de 1-(8-metoxi-6-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)etan-1-ona
Se colocó 1-(8-metoxi-6-nitro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-1-ona (16,5 g, 65 mmoles) en un matraz de reacción al cual se añadió a continuación paladio/carbono (2 g). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno hasta que la reacción finalizó. La solución de reacción se filtró con succión y se concentró para proporcionar 13,7 g de un producto sólido blanquecino con un rendimiento del 95%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 56,90 (s, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); MS: 224[M+H]+.
Etapa 3) Preparación de 10-hidroxi-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina
Se disolvieron 1-(6-amino-8-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)etan-1-ona (13,7 g, 62 mmoles) y formiato de etilo (27,5 g, 372 mmoles) en dioxano, al que luego se añadió terc-butóxido de sodio (17,8 g, 186 mmoles). La mezcla se agitó hasta que las materias primas desaparecieron. Se añadieron 10 mL de metanol a la solución de reacción, que luego se agitó hasta que la reacción finalizó. La solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico hasta neutralidad. A continuación, la mezcla se filtró con succión y se concentró para dar 14,4 g de un producto sólido blanquecino con un rendimiento del 99%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,26 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,13 (m, 4H), 3,82 (s, 3H); MS: 234[M+H]+.
Etapa 4) Preparación de 10-cloro-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina
Se colocó 10-hidroxi-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina (14,4 g, 61 mmoles) en un matraz de reacción y se disolvió añadiendo tolueno. Se añadieron a la mezcla trietilamina (42 mL, 305 mmoles) y oxicloruro de fósforo (17 mL, 183 mmoles). La solución de reacción se calentó y agitó hasta que la reacción finalizó. La solución de reacción se destiló para eliminar el disolvente. El sólido resultante se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y luego se filtró con succión para proporcionar 14,1 g de un sólido blanquecino con un rendimiento del 92%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,49 - 4,29 (m, 4H), 3,93 (s, 3H); MS: 252[M+H]+.
Intermedio: Preparación de ácido 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropan-1-carboxílico
Figure imgf000011_0002
Se añadió ácido 1,1 -ciclopropildicarboxílico (1,04 g) a tetrahidrofurano anhidro (20 mL). A la suspensión agitada se añadió lentamente gota a gota trietilamina (0,84 g) en un baño de agua con hielo y se agitó durante media hora. A continuación, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,1 g) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se siguió agitando durante 1 hora. Luego se añadieron trietilamina (0,8 g) y una solución de 4-fluoroanilina (0,9 g) en tetrahidrofurano (10 mL). Después de agitar más durante 2 horas, la reacción finalizó. La solución de reacción se concentró, se disolvió en hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH 2,0 con una solución 1 N de ácido clorhídrico diluido y se agitó durante media hora. La mezcla se filtró para dar 1,1 g de un producto sólido blanco con un rendimiento del 62%. MS: 224[M+H]+.
Intermedio: Preparación de cloruro de 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropan-1-carbonilo
Figure imgf000012_0001
Una solución de ácido 1 -((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropan-1 -carboxílico (111 mg, 0,5 mmoles) en cloruro de tionilo (2 mL) se calentó a reflujo y se agitó para que reaccionara. Después de que la solución de reacción se volviera transparente, se continuó el reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió y se concentró para proporcionar 120 mg de un producto sólido de color amarillo claro con un rendimiento del 100%.
Ejemplo 1. Preparación de N-(4-fluorofenil)-N-(4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000012_0002
Etapa 1): Se colocaron 10-cloro-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina (251 mg, 1 mmoles) y p-nitrofenol (139 mg, 1 mmoles) en un matraz de reacción, al que luego se añadió clorobenceno. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó hasta que la reacción finalizó. Después de enfriar, la solución de reacción se filtró con succión. El sólido resultante se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio para producir 250 mg de un sólido amarillo pálido (5-metoxi-10-(4-nitrofenoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3 -f]quinolina) con un rendimiento del 71%. MS: 355[M+H]+.
Etapa 2): El producto (250 mg, 0,7 mmoles) obtenido en la etapa 1) se colocó en un matraz de reacción, al que luego se añadieron metanol y níquel Raney (250 mg). La solución de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno hasta que la reacción finalizó. La solución de reacción se filtró con succión y se concentró para dar 226 mg de un producto sólido blanquecino (4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina) con un rendimiento del 99%. MS: 325[M+H]+.
Etapa 3): Se colocaron el producto (226 mg, 0,7 mmoles) obtenido en la etapa 2) y el ácido 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropan-1-carboxílico en un matraz de reacción y se disolvieron añadiendo N,N-dimetilformamida. A la mezcla se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (380 mg, 1 mmol) y dietilisopropilamina (0,25 mL, 1,5 mmoles), y se agitó hasta que la reacción finalizó. La solución de reacción se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio, se filtró con succión y se sometió a cromatografía en columna para proporcionar 296 mg de un sólido blanco con un rendimiento del 80%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,19 - 10,02 (m, 2H), 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,67 - 7,56 (m, 2H), 7,22 - 7,01 (m, 5H), 6,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 4H). MS: 530[M+H]+.
Ejemplo 2. Preparación de N-(3-fluoro-4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000012_0003
Etapa 1) Preparación de 10-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina
Como en la etapa 1) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 2-fluoro-4-nitrofenol en lugar de pnitrofenol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,67 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,44 - 8,27 (m, 1H), 8,13 - 7,93 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 2H), 4,16 - 4,06 (m, 2H), 3,95 (s, 3H); MS: 373 [M+H]+. Etapa 2) Preparación de 3-fluoro-4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anMina
Como en la etapa 2) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 10-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina en lugar de 5-metoxi-10-(4-nitrofenoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) 58,38 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,61 - 6,49 (m, 1H), 6,49 - 6,38 (m, 1H), 6,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,53 - 5,37 (m, 2H), 4,36 - 4,38 (m, 4H), 3,92 (s, 3H); MS: 343[M+H]+.
Etapa 3) Preparación de N-(3-fluoro-4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-N)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Como en la etapa 3) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 3-fluoro-4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina en lugar de 4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,30 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,69 (m, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 1 H), 7,19 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (s, 1 H), 6,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 1,55 - 1,28 (m, 4H). MS: 548[M+H]+.
Ejemplo 3. Preparación de N-(2-fluoro-4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Etapa 1) Preparación de 10-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina
Como en la etapa 1) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 3-fluoro-4-nitrofenol en lugar de p-nitrofenol. MS: 373 [M+H]+.
Etapa 2) Preparación de 2-fluoro-4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina
Como en la etapa 2) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 10-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina en lugar de 5-metoxi-10-(4-nitrofenoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,38 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,98 - 6,91 (m, 1 H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 6,78 - 6,67 (m, 1 H), 6,37 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2H), 4,43 - 4,30 (m, 4H), 3,91 (s, 3H); MS: 343[M+H]+. Etapa 3) Preparación de N-(2-fluoro-4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000013_0001
Como en la etapa 3) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 2-fluoro-4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina en lugar de 4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,49 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,25 - 7,06 (m, 4H), 6,89 - 6,84 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,33 - 4,22 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 1,63 - 1,52 (m, 4H); MS: 548[M+H]+.
Ejemplo 4. Preparación de N-(4-fluorofenil)-N-(4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10 -il)oxi)fenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000013_0002
Etapa 1) Se disolvió 10-cloro-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina (251 mg, 1 mmol) en diclorometano, al que se añadió a continuación 1 mol por litro de tribromuro de boro en diclorometano (3 mL, 3 mmoles). La mezcla se agitó hasta que la reacción finalizó. La solución de reacción se concentró para proporcionar 236 mg de un producto sólido de color amarillo claro (5-hidroxi-10-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina) con un rendimiento de 99% MS: 238[M+H]+.
Etapa 2) El producto (236 mg, 1 mmol) obtenido en la etapa 1) se disolvió en N,N-dimetilformamida, a la que se agregaron 4-(3-cloropropil)morfolina (163 mg, 1 mmol) y a continuación se añadieron carbonato de potasio (414 mg, 3 mmoles). La mezcla se calentó y agitó hasta que la reacción finalizó. Se añadió agua a la solución de reacción, que a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna para producir 291 mg de un sólido blanquecino (10-cloro-5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina) con un rendimiento del 80%. 1H-RMN (400 mHz, DMSO-d6) ó 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,47 - 4,30 (m, 4H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 1,97-1,95 (m, 2H). MS: 365[M+H]+.
Etapa 3) Preparación de 5-(3-morfolinopropoxi)-10-(4-nitrofenoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina
Como en la etapa 1) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 10-cloro-5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina en lugar de 10-cloro-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina. mS: 468[M+H]+.
Etapa 4) Preparación de 4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina
Como en la etapa 2) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 5-(3-morfolinopropoxi)-10-(4-nitrofenoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f] quinolina en lugar de 5-metoxi-10-(4-nitrofenoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 4,20 - 4,11 (m, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 4H), 2,48 - 2,36 (m, 6H), 2,00 - 1,91 (m, 2H). MS: 438[M+H]+.
Etapa 5) Preparación de N-(4-fluorofenil)-N-(4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Como en la etapa 3) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina en lugar de 4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,14 (s, 1H), 10,07 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 9,1,5,1 Hz, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 3H), 6,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,26 (m, 4H), 4,26 - 4,10 (m, 2H), 3,68 - 3,54 (m, 4H), 2,44 - 2,39 (m, 4H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,52 - 1,41 (m, 6H); 13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 168,6, 168,5, 161,3, 151,7, 151,1, 149,6, 146,7, 138,2, 136,0, 135,6, 132,28, 122,9, 122,8, 122,6, 120,7, 115,6, 115,3, 108,7, 105,7, 102,2, 67,1,66,7, 64,4, 63,9, 55,3, 53,8, 31,9, 26,2, 15,8; MS: 643[M+H]+.
Ejemplo 5. Preparación de N-(3-fluoro-4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Las etapas 1 y 2 son las mismas que las etapas 1 y 2 de la preparación del Ejemplo 4.
Etapa 3) Preparación de 10-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina
Figure imgf000014_0001
Como en la etapa 3) del Ejemplo 4, excepto que se usó un equivalente equimolar de 2-fluoro-4-nitrofenol en lugar de p-nitrofenol. MS: 486[M+H]+.
Etapa 4) Preparación de 3-fluoro-4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina
Figure imgf000014_0002
Como en la etapa 2) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 10-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina en lugar de 5-metoxi-10-(4-nitrofenoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,08 - 6,88 (m, 2H), 6,60 - 6,49 (m, 1H), 6,48 - 6,40 (m, 1H), 6,32 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,44 (s, 2H), 4,37 - 4,39 (m, 4H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 4H), 1,95 - 1,97 (m, 2H); MS: 456[M+H]+.
Etapa 5) Preparación de N-(3-fluoro-4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000015_0001
Como en la etapa 3) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 3-fluoro-4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina en lugar de 4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinoMn-10-il)oxi)aniMna. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98 - 7,79 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,53 - 7,39 (m, 1 H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,06 (s, 1 H), 6,43 - 6,34 (m, 1H), 4,37-4,34 (m, 4H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,46 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 2,08 - 1,79 (m, 2H), 1,47 (d, J = 2,3 Hz, 4H); 13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5168,7, 168.4, 160,9, 151,8, 149,6, 146,6, 138,2, 133,8, 129,8, 127,7, 123,4, 122,9, 115,6, 115,4, 107,9, 102,2, 67,1, 66,7, 64.4, 63,97, 55,2, 53,8, 32,3, 26,2, 15,7; MS: 661[M+H]+.
Ejemplo 6. Preparación de N-(2-fluoro-4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Las etapas 1 y 2 son las mismas que las etapas 1 y 2 de la preparación del Ejemplo 4.
Etapa 3) Preparación de 10-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina
Figure imgf000015_0002
Como en la etapa 3) del Ejemplo 4, excepto que se usó un equivalente equimolar de 3-fluoro-4-nitrofenol en lugar de p-nitrofenol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,69 (s, 1 H), 8,29 - 8,09 (m, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 6,97 - 6,72 (m, 1H), 4,33 - 4,16 (m, 4H), 4,12 - 3,98 (m, 2H), 3,65 - 3,54 (m, 4H), 2,47 - 2,26 (m, 6H), 2,05 - 1,82 (m, 2H). MS: 486[M+H]+.
Etapa 4) Preparación de 2-fluoro-4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina
Figure imgf000015_0003
Como en la etapa 2) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 10-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina en lugar de 5-metoxi-10-(4-nitrofenoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 4,15 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 1,95 - 1,97 (m, 2H). MS: 456[M+H]+.
Etapa 5) Preparación de N-(2-fluoro-4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000016_0001
Como en la etapa 3) del Ejemplo 1, excepto que se usó un equivalente equimolar de 2-fluoro-4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina en lugar de 4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina. 1H-RMn (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,48 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71 - 7,48 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 9,9, 7,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 6,95 - 6,80 (m, 1H), 6,63 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 4,27-4,24 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 1,95 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,56-1,58 (m, 4H). MS: 661 [M+H]+.
Ejemplo 7. N-(4-((5-etoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000016_0002
Etapa 1. Una solución de 10-cloro-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina (2,5 g, 10 mmoles), 2-fluoro-4-nitrofenol (1,6 g, 10 mmoles) y carbonato de potasio (2,1 g, 15 mmoles) en DMF (20 mL) se calentó a 80 °C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió, se suspendió con agua y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 3,5 g de un producto sólido blanquecino (10-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina) con un rendimiento del 94%;
Etapa 2. El producto (350 mg, 1 mmol) obtenido en la etapa 1 se añadió a una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (33%, 5 mL) y se calentó a 90 °C durante 15 horas. La solución de reacción se enfrió, se suspendió con acetato de etilo (15 mL) y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 3,8 g de un sólido verde claro (hidrobromuro de 10-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-5-ol) con un rendimiento del 87%. MS: 359[M+H]+;
Etapa 3. A una solución del producto (440 mg, 1 mmol) obtenido en la etapa 2 en DMF (5 mL) se añadieron bromoetano (165 mg, 1,5 mmoles) y carbonato de potasio (280 mg, 2 mmoles), respectivamente, y se calentó a 80 °C durante 10 horas. Después de enfriar, se añadió agua a la solución de reacción, que luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 320 mg de un producto sólido amarillo pálido (10-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-etoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina) con un rendimiento del 83%;
Etapa 4. A una solución del producto (320 mg) obtenido en la etapa 3 en metanol (30 mL) se añadió níquel Raney, que se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La reacción se filtró y se lavó. El filtrado se concentró para proporcionar 290 mg de un producto sólido de color púrpura (3-fluoro-4-((5-etoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)anilina) con un rendimiento del 81%. MS: 357[M+H]+;
Etapa 5. A una solución del producto (36 mg, 0,1 mmoles) obtenido en la etapa 4 en NMP (1 mL) se añadió una solución de cloruro de 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropan-1-carbonilo (24 mg, 0,1 mmoles) en diclorometano (0,5 mL) y trietilamina (0,1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se inactivó con agua y se filtró para dar un sólido amarillo pálido, que se purificó por cromatografía líquida preparativa para dar 24 mg de un producto sólido blanco con un rendimiento del 43%. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 10,33 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25­ 7,13 (m, 3H), 7,05 (s, 1 H), 6,39 (d, j = 5,2 Hz, 1H), 4,34 (s, 4H), 4,25 - 4,10 (m, 2H), 1,47 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS: 562[M+H]+.
Ejemplo 8. N-(4-((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000017_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de cloruro de dimetilaminopropilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,32 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35 (s, 4H), 4,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,94 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 2,3 Hz, 4H). MS: 619 [M+H]+.
Ejemplo 9. N-(4-((5-(3-(piperidin-1 -il)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000017_0002
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de cloruro de (piperidin-1 -il)propilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,31 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35 (s, 4H), 4,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 29,1 Hz, 6H), 1,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,62 - 1,44 (m, 8H), 1,39 (Br, 2H). MS: 659 [M+H]+.
Ejemplo 10. N-(3-fluoro-4-((5-(2-metoxietoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenilo)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000017_0003
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de metoxietilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,32 (s, 1H), 9,99 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 13,3, 2,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,56 (m, 2H), 7,50 - 7,36 (m, 1H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 4H), 4,29 - 4,17 (m, 2H), 3,79 - 3,67 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,47 (d, J = 2,0 Hz, 4H). MS: 592 [M+H]+.
Ejemplo 11. N-(4-((5-(ciclopropilmetoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000017_0004
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,31 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,1,5,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (s, 1 H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,35 (s, 4H), 3,97 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 2,1 Hz, 4H), 1,36 - 1,25 (m, 1H), 0,73 - 0,55 (m, 2H), 0,43 - 0,31 (m, 2H). MS: 588 [M+H]+.
Ejemplo 12. N-(4-((5-(isobutiloxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000018_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de isobutilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,31 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 1H), 7,23 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 4H), 3,90 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,11 (dt, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS: 590 [M+H]+.
Ejemplo 13. N-(3-fluoro-4-((5-(3-hidroxipropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000018_0002
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de 3-bromopropanol en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 10,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 5,2, 0,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (s, 1 H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,60 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,35 (s, 4H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,60 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 1,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 3,3 Hz, 4H). MS: 592 [M+H]+.
Ejemplo 14. N-(3-fluoro-4-((5-(3-metoxipropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000018_0003
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de metoxipropilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,32 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,81 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,40 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,35 (s, 4H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 3,4 Hz, 4H). MS: 606[M+H]+.
Ejemplo 15. N-(3-fluoro-4-((5-(3-((2-metoxietil)(metil)amino)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000018_0004
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de 3-bromo-N-(2-metoxietil)-N-metilpropan-1-amina en lugar de bromoetano para producir un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 510,33 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,45 (dt, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35 (s, 4H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,52 (td, J = 6,6, 6,1,4,4 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,93 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 3,3, 2,9 Hz, 4H). MS: 663 [M+H]+.
Ejemplo 16. N-(3-fluoro-4-((5-isopropoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000019_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de isopropilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 5 10,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 13,2, 2,5 Hz, 1H), 7,65 -7,62 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 7,06 (s, 1 H), 6,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,82 - 4,80 (m, 1H), 4,34 (s, 4H), 1,47 (t, J = 3,5 Hz, 4H), 1,36 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: 576[M+H]+.
Ejemplo 17. N-(3-fluoro-4-((5-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10- il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000019_0002
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de p-toluenosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 510,33 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,40 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,24 - 5,16 (m, 1 H), 4,35 (s, 4H), 3,96 (dd, J = 10,3, 4,5 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,78 (td, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,47 (q, J = 3,3 Hz, 4H). MS: 604[M+H]+.
Ejemplo 18. N-(3-fluoro-4-((5-((tetrahidropiran-4-il)oxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000019_0003
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de p-toluenosulfonato de tetrahidropiran-4-ilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 510,33 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,18 - 7,14 (m, 3H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,80 (dt, J = 9,0, 4,7 Hz, 1 H), 4,35 (s, 4H), 3,89 (dt, J = 11,6, 4,3 Hz, 2H), 3,55 (ddd, J = 12,0, 9,8, 2,7 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,67 (dtd, J = 13,2, 9,3, 4,1 Hz, 2H), 1,50 - 1,39 (m, 4H). MS: 618 [M+H]+.
Ejemplo 19. N-(4-((5-(3-(4-(acetilpiperazin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000019_0004
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de cloruro de 4-acetilpiperazin-1 -ilpropilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d^ 5 10,26 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,17 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,36 - 6,25 (m, 1 H), 4,29 (s, 4H), 4,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 4H), 2,48 (br, 2H), 2,41 - 2,11 (m, 4H), 1,93 (s, 5H), 1,40 (q, J = 3,2 Hz, 4H). MS: 702 [M+H]+.
Ejemplo 20. N-(4-((5-(cianometoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000020_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromoacetonitrilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,34 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 6,49 - 6,43 (m, 1 H), 5,38 (s, 2H), 4,38 (s, 4H), 1,47 (q, J = 3,4 Hz, 4H). MS: 573 [M+H]+.
Ejemplo 21. N-(4-((5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000020_0002
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de 4-metilpiperazin-1 -ilpropilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 5,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 8,8, 1,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,35 (s, 4H), 4,18 - 4,13 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,40 - 2,29 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 1,94 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 3,8 Hz, 4H). MS:674[M+H]+.
Ejemplo 22. N-(3-fluoro-4-((5-(3-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000020_0003
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3, se usó un equivalente equimolar de bromuro de (4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)propilo en lugar de bromoetano para producir un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 510,33 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 13,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,45 (dt, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,35 (s, 4H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 (br, 4H), 2,42 (br, 2H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 8H), 1,10 (s, 3H). MS: 689[M+H]+.
Ejemplo 23. N-(4-((5-(3-(ciclobutil(metil)amino)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000020_0004
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de 3-(ciclobutil(metil)amino)propilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 510,33 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 13,2, 2,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,46 (dt, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 7,06 (s, 1 H), 6,40 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,35 (s, 4H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,91 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 1,76 (ddd, J = 11,2, 6,4, 2,2 Hz, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,47 (dd, J = 4,4, 3,0 Hz, 4H). MS: 659[M+H]+.
Ejemplo 24. N-(4-((5-(3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000021_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de 3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)propilo en lugar de bromoetano para producir un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 510,33 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,9, 5,2 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (s, 1 H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,35 (s, 4H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,92 (dd, J = 7,2, 3,5 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,96 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 3,3 Hz, 4H). MS: 709[M+H]+.
Ejemplo 25. N-(3-fluoro-4-((5-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000021_0002
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de 3-(pirrolidin-1-il)propilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 510,34 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 13,1,2,4 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35 (s, 4H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 2,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 4H), 1,47 (t, J = 3,9 Hz, 4H).MS: 645[M+H]+.
Ejemplo 26. N-(3-fluoro-4-((5-(3-cianopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000021_0003
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromobutironitrilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 5 10,33 (s, 1H), 10,00 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,36 (s, 4H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 3,6 Hz, 4H). MS: 601[M+H]+.
Ejemplo 27. N-(4-((5-((6-(dimetilamino)hexil)oxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000021_0004
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de 6-dimetilaminohexilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 5 10,34 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,35 (s, 4H), 4,12 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,80 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,49-1,43 (m, 8H), 1,36 (q, J = 7,8 Hz, 2H). MS: 661 [M+H]+.
Ejemplo 28. N-(3-fluoro-4-((5-(oxetan-3-iloxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000022_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de p-toluenosulfonato de oxetan-3-ilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 10,33 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,57 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,24 (s, 1 H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (s, 1 H), 6,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,45 (h, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,07 - 4,87 (m, 2H), 4,62 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 2H), 4,38 (s, 4H), 1,45 (s, 4H). MS: 590[M+H]+.
Ejemplo 29. N-(3-fluoro-4-((5-(3-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000022_0002
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de (4,4-dimetilpiperidin-1 -il)propilo en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 510,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,35 (s, 4H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,46 - 2,36 (m, 6H), 1,98 - 1,92 (m, 2H), 1,47 (q, J = 3,3 Hz, 4H), 1,35 - 1,30 (m, 4H), 0,90 (s, 6H). MS: 687[M+H]+.
Ejemplo 30. N-(3-fluoro-4-((5-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)propoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000022_0003
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de bromuro de (4-amino-4-metilpiperidin-1-il)propilo en lugar de bromoetano para producir un producto sólido blanco.; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 510,31 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,79 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,39 (dt, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 4H), 2,19 (s, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,66 - 1,48 (m, 4H), 1,40 (dd, J = 5,4, 3,6 Hz, 4H), 1,14 (s, 3H). MS: 688[M+H]+.
Ejemplo 31. N-(3-cloro-4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000022_0004
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 1 se usó 2-cloro-4-nitrofenol en lugar de 2-fluoro-4-nitrofenol, y en la etapa se usó 3, 4-(3-cloropropilo) morfolina en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 510,28 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 7,22 - 7,13 (m, 3H), 7,09 (s, 1 H), 6,34 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,38 - 4,30 (m, 4H), 4,20 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,63 (s, 4H), 2,42 (br, 6H), 2,01 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 3,1 Hz, 4H). MS: 677[M+H]+.
Ejemplo 32. N-(3-fluoro-4-((5-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000023_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de 2-bromoetanol en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,34 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,43 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,36 (s, 4H), 4,15 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 2,9 Hz, 4H). MS: 578[M+H]+.
Ejemplo 33. N-(4-((5-((1-aminociclopropil)metoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000023_0002
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de 4-metilbencenosulfonato de (1-((terc-butiloxicarbonil)amino)ciclopropil)metilo en lugar de bromoetano para producir un producto sólido blanco.; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,57 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 35,1,9,0 Hz, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 4,5 Hz, 4H), 4,02 (s, 2H), 1,47 (t, J = 2,9 Hz, 4H), 0,62 (dt, J = 9,6, 2,1 Hz, 4H). MS: 603[M+H]+.
Ejemplo 34. N-(3-fluoro-4-((5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-ilo)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1 -dicarboxamida
Figure imgf000023_0003
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de 1-bromo-2-metilpropan-2-ol en lugar de bromoetano para producir un producto sólido blanco; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,69 -7,59 (m, 2H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,24 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,36 (d, J = 1,8 Hz, 4H), 3,87 (s, 2H), 1,47 (t, J = 2,7 Hz, 4H), 1,25 (s, 6H). MS: 606[M+H]+.
Ejemplo 35. N-(2-cloro-5-fluoro-4-((5-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenilo)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000023_0004
La preparación se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que en la etapa 1 se usó un equivalente equimolar de 5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenol en lugar de 2-fluoro-4-nitrofenol para producir un blanco producto sólido; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 511,37 (s, 1H), 9,72 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,48 (m, 3H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,57 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,32 (s, 4H), 3,92 (s, 3H), 1,71 (s, 2H), 1,63 (s, 2H). MS: 582[M+H]+.
Ejemplo 36. N-(2-cloro-4-((5-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida
Figure imgf000024_0001
La preparación se llevó a cabo de manera similar al ejemplo 7, excepto que en la etapa 1 se usó un equivalente equimolar de 3-cloro-4-nitrofenol en lugar de 2-fluoro-4-nitrofenol, y en la etapa 3 se usó un equivalente equimolar de 4-(3-cloropropil)morfolina en lugar de bromoetano para proporcionar un producto sólido blanco; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) ó 10,83 (s, 1H), 9,89 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,14 (m, 6H), 3,84 - 3,63 (m, 2H), 3,26 (s, 4H), 2,51 (br, 4H), 2,26 - 2,11 (m, 2H), 1,66 (q, J = 4,3, 3,7 Hz, 2H), 1,60 (q, J = 4,9, 4,2 Hz, 2H). MS: 677[M+H]+.
Ejemplo biológico 1. Ensayo de compuestos moleculares pequeños para inhibir la actividad de la quinasa c-MET El ensayo se basa en la tecnología LANCE TR-FRET de Perkin Elmer Inc. y el método de ensayo es el siguiente:
1. Dilución de compuestos: se obtuvieron un total de 11 concentraciones usando una dilución de gradiente triple desde la concentración más alta de 2500 nM (la concentración final máxima del fármaco utilizada en este ensayo fue 2500 nM y la concentración final mínima fue 0,042 nM).
2. Se llevaron 2,5 μL de los compuestos diluidos en gradiente con una pipeta de transferencia a una placa de 384 pocillos.
3. Adición de enzima: se llevaron 5 μL de solución de quinasa c-MET 2X (la concentración fue 2 nM) con una pipeta de transferencia al pocillo de reacción correspondiente de la placa de 384 pocillos, se mezcló bien y se hizo reaccionar previamente a temperatura ambiente durante 5 minutos.
4. Se llevaron 2,5 μL de mezcla de Péptido Ultralight™-JAK-1 4X (Tyr1023) (la concentración fue 400 nM)/ATP (la concentración fue 40 μM) con una pipeta de transferencia al pocillo de reacción correspondiente de la placa de 384 pocillos.
5. Control negativo: se añadieron 2,5 μL/pocillo de mezcla de sustrato/ATP 4X y 7,5 μL de tampón de ensayo de quinasa 1X a los pocillos de la placa de 384 pocillos.
6. Control positivo: se añadieron a la placa de 384 pocillos 2,5 μL/pocillo de mezcla de sustrato/ATP 4X, 2,5 μL/pocillo de tampón de ensayo de quinasa 1X que contenía DMSO al 16% y 5 μL/pocillo de solución de quinasa c-MET 2X. La concentración final de DMSO en el sistema de reacción fue 4%.
7. La mezcla se mezcló bien y luego se centrifugó y se hizo reaccionar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 60 min.
8. Terminación de la reacción enzimática: Se llevaron 5 μL de solución de parada 4X con una pipeta de transferencia a los pocillos de la placa de 384 pocillos, se mezcló y luego se centrifugó, y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 min.
9. Desarrollo de la reacción: Se llevaron 5 μL de solución de detección 4X con una pipeta de transferencia a los pocillos de la placa de 384 pocillos para el desarrollo de color, y la mezcla se mezcló y luego se centrifugó y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 60 min.
10. La placa de 384 pocillos se colocó en el lector de placas Envision y la señal se detectó utilizando el programa apropiado.
11. Análisis y procesamiento de los datos brutos:
12. Las concentraciones de fármaco y las tasas de inhibición correspondientes se introdujeron en el software GraphPad Prism5 para el cálculo, y la tasa de inhibición de los compuestos se calculó de la siguiente manera: tasa de inhibición (%) = (lectura de pocillo positivo - lectura de pocillo experimental) / (lectura de pocillo de control positivo - lectura del pocillo de control negativo) x 100%. El procesamiento con el software GraphPad Prism5 produjo los valores IC50 correspondiente (la concentración del compuesto a la que se alcanza el 50% de la inhibición más alta de la enzima).
La Tabla 1 enumera los resultados del ensayo de la actividad inhibidora de algunos de los compuestos descritos en el presente documento sobre la tirosina quinasa c-MET, en donde A indica que el IC50 es menor o igual que 50 nM, B indica que el IC50 es mayor que 50 nM pero menor o igual que 500 nM, C indica que el IC50 es mayor que 500 nM pero menor o igual que 5000 nM, y D indica que el IC50 es mayor que 5000 nM.
Tabla 1. Resultados del ensayo de la actividad inhibidora de los compuestos descritos en el presente documento sobre la tirosina quinasa c-MET
Figure imgf000025_0001
El ensayo se Ejemplo biológico 2. Ensayo de compuestos moleculares pequeños para inhibir la actividad de la quinasa VEGFR-2
El ensayo se basa en la tecnología LANCE TR-FRET de Perkin Elmer Inc. y el método de ensayo es el siguiente:
1. Dilución de compuestos: se obtuvieron un total de 11 concentraciones usando una dilución de gradiente triple desde la concentración más alta de 2500 nM (la concentración final máxima del fármaco utilizada en este ensayo fue 2500 nM y la concentración final mínima fue 0,042 nM).
2. Se llevaron 2,5 μL de los compuestos diluidos en gradiente con una pipeta de transferencia a una placa de 384 pocillos.
3. Adición de enzima: se llevaron 5 μL de solución de quinasa VEGFR-2 2X (la concentración fue 0,5 nM) con una pipeta de transferencia al pocillo de reacción correspondiente de la placa de 384 pocillos, se mezcló bien y se hizo reaccionar previamente a temperatura ambiente durante 30 minutos.
4. Se llevaron 2,5 μL de mezcla de Péptido U ltralig ht™-JAK-14X (Tyr1023) (la concentración fue 200 nM)/ATP (la concentración fue 40 μM) con una pipeta de transferencia al pocillo de reacción correspondiente de la placa de 384 pocillos.
5. Control negativo: se añadieron 2,5 μL/pocillo de mezcla de sustrato/ATP 4X y 7,5 μL de tampón de ensayo de quinasa 1X a los pocillos de la placa de 384 pocillos.
6. Control positivo: se añadieron a la placa de 384 pocillos 2,5 μL/pocillo de mezcla de sustrato/ATP 4X, 2,5 μL/pocillo de tampón de ensayo de quinasa 1X que contenía DMSO al 16% y 5 μL/pocillo de solución de quinasa VEGFR-22X. La concentración final de DMSO en el sistema de reacción fue 4%.
7. La mezcla se mezcló bien y luego se centrifugó y se hizo reaccionar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 60 min.
8. Terminación de la reacción enzimática: Se tomaron 5 μL de solución de parada 4X con una pipeta de transferencia a los pocillos de la placa de 384 pocillos, se mezcló y luego se centrifugó, y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 min.
9. Desarrollo de la reacción: Se llevaron 5 μL de solución de detección 4X con una pipeta de transferencia a los pocillos de la placa de 384 pocillos para el desarrollo de color, y la mezcla se mezcló y luego se centrifugó y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 60 min.
10. La placa de 384 pocillos se colocó en el lector de placas Envision y la señal se detectó utilizando el programa adecuado.
11. Análisis y procesamiento de los datos brutos: las concentraciones de fármaco y las tasas de inhibición correspondientes se ingresaron en el software GraphPad Prism5 para el cálculo, y la tasa de inhibición de los compuestos se calculó de la siguiente manera: tasa de inhibición (%) = (lectura de pocillo positivo - lectura de pocillo experimental) / (lectura de pocillo de control positivo - lectura del pocillo de control negativo) x 100%. El procesamiento con el software GraphPad Prism5 produjo los valores de IC50 correspondiente (la concentración del compuesto a la que se alcanza el 50% de la inhibición más alta de la enzima).
La Tabla 2 enumera los resultados del ensayo de la actividad inhibidora de algunos de los compuestos descritos en el presente documento sobre la tirosina quinasa VEGFR-2, en donde A indica que el IC50 es menor o igual que 50 nM, B indica que el IC50 es mayor que 50 nM pero menor o igual que 500 nM, C indica que el IC50 es mayor que 500 nM pero menor o igual que 5000 nM, y D indica que el IC50 es mayor que 5000 nM.
Tabla 2. Resultados del ensayo de la actividad inhibidora de algunos de los compuestos descritos en el presente documento sobre la tirosina quinasa VEGFR-2
Figure imgf000026_0001
Ejemplo biológico 3. Ensayo de la actividad inhibitoria de compuestos de pequeño peso molecular sobre la proliferación de células MHCC97H
Las etapas específicas del ensayo son las siguientes:
1. Dilución de compuestos: se obtuvieron un total de 9 concentraciones usando una dilución de gradiente de 3 veces desde la concentración más alta de 5000 nM (la concentración final máxima del fármaco utilizada en este ensayo fue 5000 nM, y la concentración final mínima fue 0,76 nM).
2. Se recolectaron células MHCC97H, luego se transfirieron a un tubo de centrífuga de 15 mL y se centrifugaron a 1000 rpm durante 5 minutos.
3. Se descartó el sobrenadante, se agregó el medio completo y se pipeteó uniformemente, se tomaron 10 μL de suspensión celular y se mezclaron uniformemente con 10 μL de azul de tripano al 0,4%, se realizó el recuento con un contador de células, y se registraron el número y la tasa de supervivencia de las células;
4. La suspensión celular se sembró en una placa de 96 pocillos a razón de 5000 células/80 μL por pocillo; 5. Se añadieron a cada pocillo 20 μL de la correspondiente solución de compuesto 5X diluida con el medio mencionado anteriormente y se mezcló uniformemente;
6. Después de 72 horas de incubación, se agregaron 10 μL de reactivo CCK-8 a cada pocillo y se incubó durante otras 2 horas (el tiempo de reacción se puede ajustar de acuerdo con la profundidad del color);
7. Se leyó el valor de DO a 450 nm en un lector de placas multifunción.
8. Procesamiento de datos: tasa de supervivencia celular (%) = [(As-Ab)/(Ac-Ab)] * 100%
As: valor de DO del pocillo de ensayo (medio que contiene células, CCK-8, compuesto), Ac: valor de DO del pocillo de control (medio que contiene células, CCK-8),
Ab: valor DO del pocillo blanco (CCK-8, medio sin células y compuesto),
A continuación, los valores se importaron al software Graphpad Prism5 para el ajuste de curvas y se calculó el IC50.
La Tabla 3 enumera los resultados del ensayo de la actividad inhibidora de algunos compuestos descritos en el presente documento sobre la proliferación de la línea celular MHCC97H.
Tabla 3. Resultados del ensayo de la actividad inhibidora de algunos compuestos descritos en el presente documento sobre la proliferación de células MHCC97H
Figure imgf000027_0001
Los datos biológicos proporcionados por la presente descripción indican que los compuestos descritos en este documento son útiles para tratar o prevenir enfermedades causadas por anormalidades de VEGFR-2 o c-M ET quinasa. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento del cáncer, incluidos los cánceres primarios y metastásicos, incluidos los tumores sólidos. Dichos cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer gástrico, cáncer de hígado, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, leucemia granulocítica crónica, leucemia mieloide aguda, linfoma no Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de esófago, tumor cerebral, linfoma de células B y células T, linfoma, mieloma múltiple, cáncer y sarcoma biliar, colangiocarcinoma, etc. Los compuestos descritos en el presente documento también tratan cánceres que son resistentes a uno o más de otros métodos terapéuticos. Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden usar para otras enfermedades (además del cáncer) relacionadas con la quinasa VEGFR-2 y/o la quinasa c-MET, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades del fondo de ojo, psoriasis, artritis reumática, aterosclerosis, fibrosis pulmonar y enfermedad hepática. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden utilizar como monoterapia o terapia de combinación, y se pueden utilizar en combinación con múltiples compuestos descritos en el presente documento o en combinación con otros fármacos distintos de los de la presente descripción.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero o un diastereoisómero, un hidrato o un solvato del mismo,
Figure imgf000029_0001
en la fórmula (I),
Q es CH;
G es O;
Z es CH;
L se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000029_0002
en donde X es H o alquilo C1-C3 ; Y es H o alquilo C1-
C3 ; n es 0 a 3, y cuando n es 0, L representa
Figure imgf000029_0003
R1 es H, alquilo C1-C9 , cicloalquilo C3-C7 , heterociclilo de 4 a 7 miembros, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7 , alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo de 4 a 7 miembros, o alquilo C1-C9 sustituido con uno o más de los siguientes: hidroxilo, alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6-tio y -NR6R7,
R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo, o alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3 ;
el heterociclilo anterior de 4 a 7 miembros es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C3 o acilo C1-C3, o está oxidado por 1 a 2 átomos de oxígeno;
R2 es H, alquilo C1-C3 o halógeno;
R3 es H, alquilo C1-C3 o halógeno;
R4 es H, alquilo C1-C3 o halógeno;
R5 es H, alquilo C1-C9 , cicloalquilo C3-C7 , alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7 , arilo, alquilo C1-C6 sustituido con arilo, heteroarilo o alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo;
el arilo y el heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con uno o más de los siguientes: alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3-tio, amino sustituido con mono o di-alquilo C1-C3, halógeno, trifluorometilo, ariloxi y metilsulfonilo; y
el heteroarilo es un grupo monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo.
2. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereoisómero, el hidrato o el solvato del mismo según la reivindicación 1, en donde R1 es H, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 , heterociclilo de 5 a 6 miembros, alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1-C3 sustituido con heterociclilo de 5 a 6 miembros, o alquilo C1-C6 sustituido con los siguientes: hidroxilo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3-tio o -NR6R7,
R6 y R7 son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, o alquilo C1-C3 sustituido con C1-C3 alcoxi; y el heterociclilo de 5 a 6 miembros anterior es un heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C3 o acilo C1-C3, o está oxidado por 1 a 2 átomos de oxígeno.
alternativamente,
cuando R1 se selecciona del grupo que consiste en uno o más de los siguientes: metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, metoxihexilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidropirrol-1 -iletilo, tetrahidropirrol-1 -ilpropilo, piperidin-1-iletilo, piperidin-1-ilpropilo, piperazin-1-iletilo, piperazin-1- ilpropilo, morfolin-4-iletilo, morfolin-4-ilpropilo, metilpiperazin-4-iletilo, metilpiperazin-4-ilpropilo, N-formilpiperazin-4-iletilo, N-formilpiperazin-4-ilpropilo, N-acetilpiperazin-4-iletilo, N-acetilpiperazin-4-ilpropilo, (1,1-dioxotiomorfolin)-4-iletilo, (1,1-dioxotiomorfolin)-4-ilpropilo, metiltioetilo, metiltiopropilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, dimetilaminopentilo, dimetilaminohexilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxietilaminoetilo, hidroxipropilaminoetilo, hidroxietilaminopropilo, metoxietilaminoetilo, metoxipropilaminoetilo, metoxietilaminopropilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, N-metil-N-hidroxietilaminoetilo, N-metil-N-hidroxipropilaminoetilo, N-metil-N-hidroxietilaminopropilo, N-metil-N-metoxietilaminoetilo, N-metil-N-metoxipropilaminoetilo, N-metil-N-metoxietilaminopropilo, 2-metil-2-hidroxipropilo, 3-metil-3-hidroxibutilo, (3S)-3-aminobutilo, (3R)-3-aminobutilo, (3S)-3-hidroxibutilo o (3R)-3-hidroxibutilo.
alternativamente,
cuando R1 se selecciona del grupo que consiste en butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilpropilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -iletilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilpropilo, y oxetan-3-ilo.
3. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereoisómero, el hidrato o el solvato del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en donde el halógeno descrito en R2, R3 y R4 es Cl o F.
4. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereoisómero, el hidrato o el solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R5 es -H, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1-C3 sustituido con cicloalquilo C3-C6 , arilo, alquilo C1-C3 sustituido con arilo, heteroarilo o alquilo C1-C3 sustituido con heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos con uno o más de los siguientes: alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3-tio, amino sustituido con mono o di-alquilo C1-C3, halógeno, trifluorometilo, ariloxi y metilsulfonilo; y el heteroarilo es un grupo monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y que contiene 5 a 10 átomos en el anillo;
alternativamente,
en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2- fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-fluoro-5-clorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, 3- fluoro-5-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, bencilo, fenetilo, 4-fluorobencilo, naftalen-1-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-fenoxifenilo, 3-(metilsulfonil)fenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 3-metoxibencilo o 4-metoxibencilo.
5. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero o un diastereoisómero, un hidrato o un solvato del mismo,
Figure imgf000030_0002
en la fórmula (I),
Q es CH;
G es O;
Z es CH;
L se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000030_0001
en donde X es H o alquilo C1-C3 ; Y es H o alquilo C1
Figure imgf000031_0001
C3 ; n es 0 a 3, y cuando n es 0, L representa
R1 es alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-C3 , halógeno, trifluorometilo, ciano, -CONH2 , -NRaRb y grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros, en donde el grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros es un grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S como átomos del anillo, y el grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3 , hidroxilo, -NH2 , y acilo C1-C3,
Ra y Rb son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3 , alquilo C1-C6 sustituido con alquilo C1-C3-tio, alquilo C1-C6 sustituido con amino sustituido o no sustituido, en donde el amino sustituido está sustituido con mono o di-alquilo C1-C3 ;
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 o halógeno;
R5 es -H, alquilo C1-C9 , cicloalquilo C3-C7 , alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C7 , arilo, alquilo C1-C6 sustituido con arilo, heteroarilo o alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo;
el arilo y el heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en uno o más de los siguientes: hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , alquilo C1-C3-tio, amino sustituido con mono o di-alquilo C1-C3 , halógeno, trifluorometilo y metilsulfonilo; y
el heteroarilo anterior es un grupo monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S y que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo.
6. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereoisómero, el hidrato o el solvato del mismo según la reivindicación 5, en donde R1 es alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-C3 , -F, trifluorometilo, ciano, -CONH2 , -NRaRb o grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros, en donde el grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros es un grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S como átomos del anillo, y el grupo heteroalicíclico de 4 a 7 miembros está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, alquilo C1-C3 , hidroxilo, -NH2 , y acilo C1-C3 ,
Ra y Rb son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1-C3 sustituido con alcoxi C1-C3 , alquilo C1-C3 sustituido con alquilo C1-C3-tio, alquilo C1-C3 sustituido con amino sustituido o no sustituido, en donde el amino sustituido está sustituido con mono o di-alquilo C1-C3 ;
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente -H, -F o -Cl;
R5 es -H, arilo, alquilo C1-C3 sustituido con arilo, heteroarilo o alquilo C1-C3 sustituido con heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en uno o más de los siguientes: hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , alquilo C1-C3-tio, amino sustituido con mono o di-alquilo C1-C3 , halógeno, trifluorometilo y metilsulfonilo; y el heteroarilo es un grupo monocíclico o bicíclico que contiene que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y que contiene 5 a 10 átomos en el anillo.
7. El compuesto de fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereómero, el hidrato o el solvato del mismo según las reivindicaciones 1-6, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se selecciona del grupo que consiste en uno o más de las siguientes sales: hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, perclorato, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, propionato, glicolato, lactato, succinato, maleato, tartrato, malato, citrato, fumarato, gluconato, benzoato, mandelato, metanosulfonato, isetionato, bencenosulfonato, oxalato, palmitato, 2-naftalenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato, salicilato, hexonato, trifluoroacetato, sal de aluminio, sal de calcio, sal de cloroprocaína, sal de colina, sal de dietanolamina, sal de etilendiamina, sal de litio, sal de magnesio, sal de potasio, sal de sodio y sal de zinc.
8. Un método para preparar el compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereoisómero, el hidrato o el solvato del mismo según las reivindicaciones 1-6, caracterizado por que el método incluye la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II') con el compuesto de fórmula (III') para producir el compuesto de fórmula (I), en donde Q, G, Z, L, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en las reivindicaciones 1-6,
Figure imgf000032_0001
9. Un método para preparar el compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereoisómero, el hidrato o el solvato del mismo según las reivindicaciones 1-6, caracterizado por que el método incluye la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II') con el compuesto de fórmula (III) para producir el compuesto de fórmula (I), en donde Q, G, Z, L, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en las reivindicaciones 1-6,
Figure imgf000032_0002
10. Una composición farmacéutica, que consiste en el compuesto de fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo según las reivindicaciones 1-6 y vehículo(s) o excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s); opcionalmente, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos.
11. Un compuesto de fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable, el hidrato o el solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para usar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la tirosina quinasa VEGFR-2 y/o c-MET, en donde las enfermedades incluyen enfermedad del fondo de ojo, psoriasis, artritis reumática, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer gástrico, cáncer de hígado, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, linfoma no Hodgkin, cáncer de nasofaringe, cáncer de esófago, tumor cerebral, linfoma de células B y células T, linfoma, mieloma múltiple, cáncer y sarcoma biliar y colangiocarcinoma.
12. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereómero, el hidrato o el solvato del mismo según la reivindicación 1, en donde:
Q es CH;
G es O;
Z es CH;
L representa
Figure imgf000032_0003
R1 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo de 4 a 7 miembros;
el heterociclilo anterior de 4 a 7 miembros es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
R2 es H o halógeno;
R3 es H o halógeno;
R4 es H o halógeno;
R5 es arilo, en donde el arilo no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos.
13. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereoisómero, el hidrato o el solvato del mismo según la reivindicación 12, en donde: R1 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C3 sustituido con heterociclilo de 5 a 6 miembros, el heterociclilo de 5 a 6 miembros anterior es un heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S.
14. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereoisómero, el hidrato o el solvato del mismo según la reivindicación 12, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en uno o más de los siguientes: metilo, etilo, propilo, isopropilo, tetrahidropirrol-1 -iletilo, tetrahidropirrol-1 -ilpropilo, piperidin-1-iletilo, piperidin-1-ilpropilo, piperazin-1-iletilo, piperazin-1-ilpropilo, morfolin-4-iletilo, morfolin-4-ilpropilo, metilpiperazin-4-iletilo, metilpiperazin-4-ilpropilo, N-formilpiperazin-4-iletilo, N-formilpiperazin-4-ilpropilo, N-acetilpiperazin-4-iletilo, N-acetilpiperazin-4-ilpropilo, (1,1-dioxotiomorfolina)-4-iletilo y (1,1-dioxotiomorfolina)-4-ilpropilo.
15. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, el enantiómero o el diastereómero, el hidrato o el solvato del mismo según la reivindicación 1 o la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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y
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