CN110156804B - 一种二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于制备可作为激酶抑制剂的化合物的中间体及其制备方法。本发明为抑制VEGFR的药物提供了新的结构母核，用于制备酪氨酸激酶抑制剂类药物，即以二噁烷并喹啉类为结构母核的化合物，该类抑制剂可通过式I所示的二噁烷并喹啉中间体制备而得。

Description

一种二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法。
背景技术
蛋白激酶是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物氨基酸残基(丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)中的羟基受体上，从而激活目标蛋白(JohnsonL.N.,and Lewis R.J.,(2001)Structural basis for control byphosphorylation.Chem.Rev.,101,2209-2242.)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等(Adams J.A.,(2001)Kinetic and catalyticmechanisms of protein kinases.Chem.Rev.101,2271-2290.)。在人体现有药物靶点中，蛋白激酶家族成员占比高达10％(Santos R.,Ursu O.,Gaulton A.,et al.(2017)Acomprehensive map of molecular drug targets.Nature Reviews Drug Discovery.,16,19-34.)。
血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是受体酪氨酸激酶家族中的一种，通过与其配体血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)结合产生一系列生化和生理过程，最终促使新生血管形成。阻断VEGFR的活性，可以抑制肿瘤的生长和转移。
卡博替尼(CABOZANTINIB)是一款已经批准的能够同时抑制VEGFR和c-Met的药物。基于结构的药物设计策略有助于发现具有不同药效、药代及药物毒理性质的全新药物。这一策略已经助推多个结构类似于卡博替尼的药物研发至临床阶段。该类药物分子普遍含有一个多取代的喹啉或者喹唑啉母核结构。
国际专利申请WO2016112847曾报道了一类含有特有的二噁烷并喹唑啉母核的激酶抑制剂，现有技术中尚无报道关于以二噁烷并喹啉类为结构母核的化合物，并且其结构母核二噁烷并喹啉类中间体结构及制备方法均未在先前专利或文献中报道。
发明内容
基于结构的药物设计策略，本发明旨在提供一种二噁烷并喹啉类化合物，以该化合物为中间体，可以用于新分子实体药物(例如，酪氨酸激酶抑制剂)的开发、制备与筛选。
本发明提供式(I)所示的二噁烷并喹啉类化合物、其异构体、盐或者水合物，
Figure BDA0001859835770000021
其中，Q可以为氢、羟基、氟、氯、溴或碘，优选地，Q可以为氟、氯、溴，更优选地，Q可以为氯、溴。
R为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、4-7元杂环基或M取代的C1-C8烷基，
所述M为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6的烷硫基、4-7元杂环基或-NR1R2，
R1和R2分别独立地为氢、C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基或R1和R2与其相连的氮原子形成杂环基；
M为不被取代或被C1-C8烷基、羟基、C1-C6的烷氧基、C1-C3酰基取代或被一至二个氧原子氧化，尤其是M为4-7元杂环基时，不被取代或被C1-C8烷基、羟基、C1-C6的烷氧基、C1-C3酰基取代或被一至二个氧原子氧化；
所述杂环基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子的杂环基。
在一些优选的实施方案中，
R选自氢、C1-C6烷基、5-6元杂环基、或M取代的C1-C6烷基，
所述M可以为羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3的烷硫基、5-6元杂环基或-NR1R2，
R1和R2分别独立地为氢、C1-C6烷基、羟基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或R1和R2与其相连的氮原子形成含有1-3个选自N、O、S中的杂原子的杂环基，
M为不被取代或被C1-C3烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、C1-C3酰基取代或被一至二个氧原子氧化，尤其是M为5-6元杂环基时，不被取代或被C1-C3烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、C1-C3酰基取代或被一至二个氧原子氧化，
所述杂环基为含有1-2个选自N、O、S中的杂原子的杂环基。
优选杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、四氢咪唑基、四氢噁唑基。
在这里所指的术语“取代”，包括复杂取代基(比如，苯基，芳基，杂烷基，杂芳基)，比较合适的是1至5个取代基，较好的是1到3个，最好是1到2个，可从取代基列表上自由选择。
在这里所指的术语“卤素”，选自氟，氯，溴和碘。
除非有特殊说明，烷基，包括饱和直链、支链烃基，C1-C9表示烷基的碳原子数为1-9的碳原子，同理的C1-C3比如表示烷基的碳原子数为1-3的碳原子，比如，C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、n-己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是由先前描述的直链，分支链组成的烷基醚。类似的，烯基和炔基包括直链，支链烯基或炔基。
环烷基，指碳原子形成的环状基团，例如，C3-C7表示烷基的碳原子数为3-7的碳原子，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，类似的，同样包括环状烯基。
在这里使用的术语“芳基”，除非有特别说明，指的是未被取代的或已被取代的芳香基，例如苯基，萘基，蒽基。术语“芳酰基”指-C(O)-芳基。
“被一至两个氧原子氧化”是指硫原子或氮原子被一个氧原子氧化形成硫或氮和氧之间以双键连接，或被两个氧原子氧化形成硫或氮和两个氧之间以双键连接。
在这里使用的术语“杂环基”，除非有特殊说明，代表未被取代的或已被取代的稳定的3至8元单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N，O，S中选的1至3个杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。杂环可以和任何杂原子或碳原子结合，从而组成一个稳定的结构。这类杂环的例子包括(但并不局限于)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧化哌嗪基、氧化哌啶基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、四氢咪唑基、四氢噁唑基、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及噁二唑基。
术语“羰基”指的是C(O)基。
无论何时术语“烷基”或“芳基”或任何它们的前缀词根出现在一个取代物的名称中(例如，芳烷基，二烷基氨)，它将被认为包含了以上为“烷基”和“芳基”而给出的那些限制。碳原子的指定数量(比如，C1-C6)将独立的表示在一个烷基部分或在一个更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根)中的碳原子的数量。
在优选的实施方案中，
R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢吡咯-1-乙基、四氢吡咯-1-丙基、吗啉-4-乙基、吗啉-4-丙基、哌啶-1-乙基、哌啶-1-丙基、哌嗪-1-乙基、哌嗪-1-丙基、甲基哌嗪-4-乙基、甲基哌嗪-4-丙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-乙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、二甲胺基乙基、二甲氨基丙基、二乙胺基乙基、二乙氨基丙基、羟基乙基、羟基丙基、羟乙基氨基乙基、羟丙基氨基乙基、羟乙基氨基丙基、甲氧基乙基氨基乙基、甲氧基丙基氨基乙基、甲氧基乙基氨基丙基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、N-甲基-N-羟乙基氨基乙基、N-甲基-N-羟丙基氨基乙基、N-甲基-N-羟乙基氨基丙基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基乙基、N-甲基-N-甲氧基丙基氨基乙基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基丙基、2-甲基-2-羟基丙基、3-甲基-3-羟基丁基、(3S)-3-氨基丁基、(3R)-3-氨基丁基、(3S)-3-羟基丁基、(3R)-3-羟基丁基、甲氧基己基或二甲氨基己基。
在另一些优选的实施方案中，R可以选自：丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、N-甲酰基哌嗪-4-乙基、N-甲酰基哌嗪-4-丙基、N-乙酰基哌嗪-4-乙基、N-乙酰基哌嗪-4-丙基、4,4-二甲基哌啶-1-乙基、4,4-二甲基哌啶-1-丙基、4-甲基-4羟基哌啶-1-丙基、4-甲基-4羟基哌啶-1-乙基、4-甲基-4氨基哌啶-1-丙基、4-甲基-4氨基哌啶-1-乙基、氧杂环丁烷-3-基、二甲氨基丁基、二甲氨基戊基。
本发明另一方面提供一种式I所示的二噁烷并喹啉类化合物、异构体、盐或者水合物：
Figure BDA0001859835770000041
其中，Q为氢、羟基、氟、氯、溴或碘；
R为-CN、C3-C6环烷基、三氟甲基、氨基甲酰基、-NR3R4中的至少一种取代的C1-C8烷基，其中，R3为C3-C6环烷基，R4为氢、C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。
优选地，R可以选自氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2CH2CONH2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、
Figure BDA0001859835770000042
N-甲基-N-环丁基氨基丙基、N-甲基-N-环丙基氨基丙基、N-甲基-N-环戊基氨基丙基、N-甲基-N-环己基氨基丙基、N-甲基-N-环丁基氨基乙基、N-甲基-N-环丙基氨基乙基、N-甲基-N-环戊基氨基乙基、N-甲基-N-环己基氨基乙基。
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法，其由式I-1所示化合物与RX反应得到，其中R如前文所定义，Q可以为氢、羟基、氟、氯、溴或碘；
Figure BDA0001859835770000043
优选地，此时，在前文定义的R中，R不为甲基和氢。
优选地，式(I-1)化合物与RX在有机溶剂中制备式I所示化合物；
更进一步优选，有机溶剂包含但不限于四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈之一或者两者以上的组合；
更进一步优选，RX中的X优选为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
进一步地，本发明的制备式(I)化合物的方法还可以包含以下步骤，
Figure BDA0001859835770000051
在上式中，甲氧基也可以为其他烷氧基例如乙氧基或者苄氧基。
尤其是，对于式(I)化合物中，R为H的化合物，可以如上制备，而不需要再进行烷基化的反应。
在有机溶剂中，式(I-2)在路易斯酸的作用下得到化合物(I-1)，
优选，所述路易斯酸为三溴化硼或三氯化硼；
或者，所述路易斯酸还可以为溴化氢、溴化镁乙醚，
优选，在进行上述反应时，还可以进一步加入催化剂，所述催化剂可以为季铵盐的溴化物或氯化物，例如，四丁基溴化铵或者四丁基氯化铵。
对所述有机溶剂没有特殊限制，只要可以进行反应即可。优选，有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷的其中一个及两者的组合。或者，也可以使用冰乙酸或者它们的组合作为有机溶剂。
进一步地，本发明的制备式(I)化合物的方法还可以包含以下步骤，即由式(II)化合物制备式(I-2)化合物，其中Q为羟基时，不需要进行此步反应
Figure BDA0001859835770000052
优选地，式(II)化合物与氯化试剂或溴化试剂在有机溶剂中反应制备式(I-2)化合物，
更进一步优选，所述的氯化试剂为POCl3、SOCl2、SO2Cl2、PCl3或PCl5，所述的溴化试剂为PBr3、POBr3或PBr5；
更进一步优选，所述的有机溶剂包含但不限于苯、甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺的其中一个或者两个以上的组合；
更进一步优选，该反应也可在有机碱存在的条件下进行，更进一步优选，所述的有机碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺。
进一步地，本发明的制备式(I)化合物的方法还可以包含以下步骤，即由式(IV)化合物和式(III)制备式(II)化合物，其中式III中R'表示甲基或者乙基；
优选地，式(III)化合物在有机溶剂中，碱的催化下得到式(II)化合物，
更进一步优选，所述的有机溶剂包含但不限于二氧六环、四氢呋喃、叔丁醇、乙醇、甲醇的其中一个或者两个以上的组合；
更进一步优选，所述的碱包含但不限于叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠；
更进一步优选，该反应温度为室温至回流。
Figure BDA0001859835770000061
进一步地，本发明的制备式(I)化合物的方法还可以包含以下步骤，即由式(V)化合物制备式(IV)化合物；
优选地，式(V)化合物进行硝基的还原得到式(IV)化合物；
更进一步优选，硝基的还原条件包含但不限于氢气与雷尼镍、氢气与钯碳、酸性介质与铁粉或锌粉或氯化亚锡。
Figure BDA0001859835770000062
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法，其包含以下步骤，即由式(VI)化合物制备式(V)化合物；
优选的，此反应为硝化反应，更进一步优选该反应在硝酸和醋酸的条件下进行。
Figure BDA0001859835770000063
本发明提供一种优选的式I所示化合物的制备方法，其反应过程如下：
Figure BDA0001859835770000071
其中X为Cl-、Br-、I-、-OTs、-OMs或-OTf；
其中各步骤的反应条件如前文所述，此处略过。
进一步地，对于本发明中式(I)化合物，尤其是R为甲基的情况下，该化合物可以采用如下步骤制备：其中各步骤的反应条件如前文所述，此处略过。
Figure BDA0001859835770000072
本发明提供了一种二噁烷并喹啉类化合物、异构体、盐或者水合物，所述化合物、异构体、盐或者水合物可以用于制备含二噁烷并喹啉结构的治疗包括眼底疾病、银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种或多种疾病的化合物。
具体实施方式
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。下面提供的实施例可以更好的说明本发明，除非特别说明，所有的温度为℃。
本发明化合物涉及的化合物，可以通过以下方法制备，但不限于以下方法。一些官能团的简单替换，本领域技术人员根据掌握的合成化学领域知识可以相应调整而获得相应的化合物，应视为在本发明的保护范围。
实施例1
10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000081
步骤1)1-(8-甲氧基-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮的制备
Figure BDA0001859835770000082
将1-(8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮(20.8g,100mmol)，硝酸(22mL)和醋酸(44mL)置于圆底烧瓶搅拌至反应完毕，抽滤，得黄色固体产品16.5克，产率66％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(s,1H),4.43(dd,J＝5.4,2.7Hz,2H),4.35(dd,J＝5.3,2.7Hz,2H),3.98(s,3H),2.57(s,3H)；MS:254[M+H]+。
步骤2)1-(8-甲氧基-6-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮的制备
Figure BDA0001859835770000083
将1-(8-甲氧基-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮(16.5g,65mmol)置于反应瓶中，加入钯碳(2g)在氢气环境下搅拌至反应完毕，抽滤浓缩得类白色固体产品13.7g，产率95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(s,2H),5.96(s,1H),4.32–4.25(m,2H),4.18–4.09(m,2H),3.72(s,3H),2.41(s,3H)；MS:224[M+H]+。
步骤3)10-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000091
将1-(8-甲氧基-6-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮(13.7g,62mmol)与甲酸乙酯(27.5g,372mmol)溶于二氧六环中，加入叔丁醇钠(17.8g,186mmol)搅拌至原料消失，加入甲醇10mL继续搅拌至反应完毕，盐酸中和反应液至中性后抽滤、浓缩、得类白色固体产品14.4g，产率99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),6.55(s,1H),5.77(d,J＝7.2Hz,1H),4.34–4.13(m,4H),3.82(s,3H)；MS:234[M+H]+。
步骤4)10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000092
将10-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉(14.4g,61mmol)置于反应瓶中，加入甲苯溶解，之后加入三乙胺(42mL,305mmol)、三氯氧磷(17mL,183mmol)加热搅拌至反应完毕，蒸去溶剂后所得固体用碳酸氢钠水溶液洗涤后抽滤，得类白色固体14.1克，产率92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(s,1H),4.49–4.29(m,4H),3.93(s,3H)；MS:252[M+H]+。
实施例2
5-羟基-10-氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000093
步骤1)至步骤4)同实施例1的步骤1)至步骤4)
步骤5)将10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉(251mg,1mmol)溶于二氯甲烷中，滴入1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL,3mmol)，搅拌至反应完毕。浓缩得浅黄色固体产品236mg，产率99％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.03(s,1H),4.41–4.24(m,4H)；MS:238[M+H]+。
实施例3
10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000101
步骤1)至步骤4)同实施例1的步骤1)至步骤4)。
步骤5)同实施例2步骤5)。
步骤6)将5-羟基-10-氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉(236mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入4-(3-氯丙基)吗啉(163mg,1mmol)和碳酸钾(414mg,3mmol)，加热搅拌至反应完毕。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析得类白色固体291mg，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.47–4.30(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(d,J＝4.5Hz,4H),1.97–1.95(m,2H)；MS:365[M+H]+。
实施例4
10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000102
步骤1)至步骤4)同实施例1的步骤1)至步骤4)。
步骤5)同实施例2步骤5)。
步骤6)将5-羟基-10-氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉(236mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(138mg,1mmol)和碳酸钾(414mg,3mmol)，加热搅拌至反应完毕。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析得类白色固体236mg，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70–8.46(m,1H),7.50–7.33(m,1H),7.25–7.09(m,1H),4.41–4.39(m,4H),4.30–4.23(m,2H),3.77–3.71(m,2H),3.33–3.32(m,3H)；MS:296[M+H]+。
实施例5：10-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000103
步骤1)至步骤3)同实施例1的步骤1)至步骤3)
步骤4)将5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉-10-醇(7.5g,32mmol)置于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，之后加入三溴化磷(17.3g,64mmol)搅拌至反应完毕，加水淬灭反应，碳酸钠溶液调节体系至弱碱性，抽滤，水洗得类白色固体6.8克，产率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.40–4.36(m,4H),3.93(s,3H)；MS:296[M+H]+。
实施例6:10-溴-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉-5-醇-氢溴酸盐的制备
Figure BDA0001859835770000111
步骤1)至步骤3)同实施例1的步骤1)至步骤3)
步骤4)同实施例5的步骤4)
步骤5)将10-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉(10g,33.8mmol)溶于40％的氢溴酸的醋酸溶液中，加入四丁基溴化铵(1g,3.1mmol)，回流至反应完毕。降温，加水稀释，抽滤得黄绿色固体产品10g，产率84％。1HNMR(400MHz,CD3OD-d6)δ8.48(d,6.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.2Hz,1H),7.06(s,1H),4.53–4.51(m,4H)；MS:282[M+H]+。
实施例7：10-溴-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000112
步骤1)至步骤3)同实施例1的步骤1)至步骤3)
步骤4)同实施例5的步骤4)
步骤5)同实施例6的步骤5)
步骤6)将10-溴-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉-5-醇-氢溴酸盐(3.4g,9.4mmol)溶于乙腈，加入碳酸钾(3g,21.5mmol)，搅拌，再加入4-(3-氯丙基)吗啉(2g,12.2mmol)，加热回流搅拌至反应完毕。浓缩，加入水搅拌，抽滤得类白色固体2.8g，产率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.40–4.38(m,4H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),2.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.38(b,4H),1.95(q,J＝6.0Hz,2H)；MS:409[M+H]+。
实施例8
N-(4-氟苯基)-N-(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
Figure BDA0001859835770000121
步骤1)1-(8-甲氧基-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮的制备
Figure BDA0001859835770000122
将1-(8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮(20.8g,100mmol)，硝酸(22mL)和醋酸(44mL)置于圆底烧瓶搅拌至反应完毕，倒入碎冰中，抽滤，得黄色固体产品16.5克，产率66％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(s,1H),4.43(dd,J＝5.4,2.7Hz,2H),4.35(dd,J＝5.3,2.7Hz,2H),3.98(s,3H),2.57(s,3H)；MS:254[M+H]+。
步骤2)1-(8-甲氧基-6-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮的制备
Figure BDA0001859835770000123
将1-(8-甲氧基-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮(16.5g,65mmol)置于反应瓶中，加入钯碳(2g)在氢气环境下搅拌至反应完毕，抽滤浓缩得类白色固体产品13.7克，产率95％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(s,2H),5.96(s,1H),4.32–4.25(m,2H),4.18–4.09(m,2H),3.72(s,3H),2.41(s,3H)；MS:224[M+H]+。
步骤3)10-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000124
将1-(6-氨基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基)乙基-1-酮(13.7g,62mmol)与甲酸乙酯(27.5g,372mmol)溶于二氧六环中，加入叔丁醇钠(17.8g,186mmol)搅拌至原料消失，加入甲醇10毫升继续搅拌至反应完毕，盐酸中和反应液至中性后抽滤、浓缩、得类白色固体产品14.4克，产率99％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),6.55(s,1H),5.77(d,J＝7.2Hz,1H),4.34–4.13(m,4H),3.82(s,3H)；MS:234[M+H]+。
步骤4)10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000131
将10-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉(14.4g,61mmol)置于反应瓶中，加入甲苯溶解，之后加入三乙胺(42mL,305mmol)、三氯氧磷(17mL,183mmol)加热搅拌至反应完毕，蒸去溶剂后所得固体用碳酸氢钠水溶液洗涤后抽滤，得类白色固体14.1克，产率92％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(s,1H),4.49–4.29(m,4H),3.93(s,3H)；MS:252[M+H]+。
步骤5)5-甲氧基-10-(4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉的制备
Figure BDA0001859835770000132
将10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉(251mg,1mmol)与对硝基苯酚(139mg,1mmol)置于反应瓶中，加入氯苯，加热至回流搅拌至反应完毕。冷却后抽滤，所得固体用碳酸钾水溶液洗涤后得浅黄色固体250毫克，产率71％。MS:355[M+H]+。
步骤6)4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001859835770000133
将5-甲氧基-10-(4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉(250mg,0.7mmol)置于反应瓶中，加入甲醇，雷尼镍(250mg)，在氢气环境下搅拌至反应完毕，抽滤、浓缩得类白色固体产品226毫克，产率99％。MS:325[M+H]+。
步骤7)N-(4-氟苯基)-N-(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
Figure BDA0001859835770000141
将4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(226mg,0.7mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸(市购)置于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，随后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(380mg,1mmol)和二乙基异丙基胺(0.25mL,1.5mmol)，搅拌至反应完毕，加入碳酸钠水溶液洗涤、抽滤、柱层析得白色固体296毫克，产率80％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19–10.02(m,2H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.78–7.67(m,2H),7.67–7.56(m,2H),7.22–7.01(m,5H),6.42(d,J＝5.3Hz,1H),4.38–4.25(m,4H),3.92(s,3H),1.50–1.40(m,4H).MS:530[M+H]+。
实验例1.按以下方法，对实施例8所制备的小分子化合物的抑制VEGFR-2激酶活性进行了测试：
1.化合物稀释：从最高浓度10000nM开始进行4倍梯度稀释后共12个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为10000nM，最低终浓度为0.002384nM)，
2.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中，
3.加酶：用排枪取5μL 2X VEGFR-2激酶加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应30min，
4.排枪取2.5μL 4X底物/ATP Mix加入到384孔板相应的反应孔中，
5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP Mix和7.5μL 1X KinaseAssay Buffer
阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP Mix，2.5μL/孔含
4％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X VEGFR-2solution。反应体系中
DMSO的终浓度为4％，
6.离心混匀，避光室温反应60min，
7.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X Stop solution加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5min，
8.显色反应：用排枪取5μL 4X Detection Mix加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60min，
9.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
10.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝[1-(实验孔读值-阴性对照孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)]x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。
测试结果显示，该化合物表现出小于50nM的IC50值，即，表现出了优异的抑制VEGFR-2激酶的活性。
因此，通过上述实施例8以及针对实施例8所得的化合物进行的生物活性测试可知，本申请所提供的式I的二噁烷并喹啉类化合物可以用于制备治疗与酪氨酸激酶(包括但不限于VEGFR-2)相关的疾病的化合物，例如，包括眼底疾病、银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌的疾病。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原则的前提下，本发明的实施方式还可以作出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.式I所示的二噁烷并喹啉类化合物、盐：
Figure FDA0002808249760000011
其中，Q为氯；
R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基。
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，其由式(I-1)所示化合物与RX反应得到，其中R如权利要求1所定义，其中X为Cl、Br、I、OTs、OMs或OTf，Q为氯，
Figure FDA0002808249760000012
3.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其中，R为H，Q为氯，所述方法包含以下步骤，
Figure FDA0002808249760000013
4.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其中，R为甲基，Q为氯，R’为甲基或乙基，反应过程如下：
Figure FDA0002808249760000014
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