JP2021512930A - ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用 - Google Patents
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- VNECUXJTGHGPRQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)Oc1cc(nccc2Oc(c(F)c3)ccc3NC(C3(CC3)C(Nc(cc3)ccc3F)=O)=O)c2c2c1OCCO2 Chemical compound CC(C)Oc1cc(nccc2Oc(c(F)c3)ccc3NC(C3(CC3)C(Nc(cc3)ccc3F)=O)=O)c2c2c1OCCO2 VNECUXJTGHGPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZTIYMQJEILUAY-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=NC(CC2OC)C1C1=C2OCCO1 Chemical compound CC1=CC=NC(CC2OC)C1C1=C2OCCO1 TZTIYMQJEILUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXOWQSMGSETAP-UHFFFAOYSA-N CCOc1cc2nccc(OC3C=CC([N+]([O-])=O)=CC3F)c2c2c1OCCC2 Chemical compound CCOc1cc2nccc(OC3C=CC([N+]([O-])=O)=CC3F)c2c2c1OCCC2 URXOWQSMGSETAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
QはCHであり;
GはOであり;
ZはCHであり;
Lは、
R1は、H、C1−C9アルキル、C3−C7シクロアルキル、4−7員ヘテロシクリル、C3−C7シクロアルキルで置換されたC1−C6アルキル、4−7員ヘテロシクリルで置換されたC1−C6アルキル、置換されたC1−C9アルキルであり、前記の置換されたC1−C9アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、C1−C6アルキルチオ、または−NR6R7からなる群から選択される1つ以上であり;
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシルで置換されたC1−C6アルキル、C1−C3アルコキシルで置換されたC1−C6アルキルであり;
前記の4−7員ヘテロシクリルは、N、O、Sから選択される1〜2個の原子を含む4−7員ヘテロシクリルであり、4−7員ヘテロシクリルは、非置換のものであり、またはC1−C3アルキル、C1−C3アシルで置換されたものであり、または1〜2個の酸素原子で酸化されたものであり;
R2は、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R3は、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R4は、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R5は、H、C1−C9アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルで置換されたC1−C6アルキル、アリール、アリールで置換されたC1−C6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルであり;
前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシル、C1−C3アルキルチオ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシおよびメチルスルホニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたものであり;
前記のヘテロアリールは、N、O、Sから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
R6およびR7は、それぞれ独立して、−H、C1−C3アルキル、ヒドロキシルで置換されたC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシルで置換されたC1−C3アルキルであり、
前記の5−6員ヘテロシクリルは、N、O、Sから選択される1〜2個の原子を含む5−6員ヘテロシクリルであり、前記の5−6員ヘテロシクリルは、非置換のものであり、またはC1−C3アルキル、C1−C3アシルで置換されたものであり、または1〜2個の酸素原子で酸化されたものである。
前記のヘテロアリールは、N、O、Sから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
QはCHであり;
GはOであり;
ZはCHであり;
Lは、
R1は、C1−C3アシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−CONH2、−NRaRb、または4−7員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−C6アルキルであり、前記の4−7員のヘテロ脂環式基は、環原子としてN、O、Sから選択される1〜2個の原子を含む4−7員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の4−7員のヘテロ脂環式基は、ハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシル、−NH2、C1−C3アシルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたものであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、−H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシルで置換されたC1−C6アルキル、C1−C3アルキルチオで置換されたC1−C6アルキル、モノ−またはジ−C1−C3アルキル置換アミノで置換されたC1−C6アルキル、または非置換アミノで置換されたC1−C6アルキルであり;
R2、R3、R4は、それぞれ独立して、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R5は、−H、C1−C9アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルで置換されたC1−C6アルキル、アリール、アリールで置換されたC1−C6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルであり;
前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシル、C1−C3アルキルチオ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される一種または複数種の置換基1〜3個で置換されたものであり;
前記のヘテロアリールは、N、O、Sから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
RaおよびRbは、それぞれ独立して、−H、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシルで置換されたC1−C3アルキル、C1−C3アルキルチオで置換されたC1−C3アルキル、モノ−またはジ−C1−C3アルキル置換アミノで置換されたC1−C3アルキル、または非置換アミノで置換されたC1−C3アルキルであり;
R2、R3、R4は、それぞれ独立して、−H、−Fまたは−Clであり;
R5は、−H、アリール、アリールで置換されたC1−C3アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたC1−C3アルキルであり、前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシル、C1−C3アルキルチオ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される一種または複数種の置換基1〜3個で置換されたものであり;
前記のヘテロアリールは、N、O、Sから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
好ましくは、ニトロ還元反応の条件は、水素ガスおよびラネーニッケル、水素ガスおよびパラジウム/炭素、酸性条件下での鉄粉または亜鉛粉、または塩化第一スズを含むが、これらに限定されない。
1−(8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−イル)エタン−1−オン(20.8g,100mmol)、硝酸(22mL)および酢酸(44mL)を丸底フラスコに入れ、反応が完了するまで撹拌し、砕いた氷に注ぎ、吸引濾過して、66%の収率で黄色の固体生成物16.5gを得た。1HNMR (400mHz,Chloroform−d) δ 7.37(s,1H),4.43(dd,J=5.4,2.7Hz,2H),4.35(dd,J=5.3,2.7Hz,2H),3.98(s,3H),2.57(s,3H);MS: 254[M+H]+。
1−(8−メトキシ−6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−イル)エタン−1−オン(16.5g,65mmol)をフラスコに入れ、パラジウム/炭素(2g)を加え、水素雰囲気下で反応が完了するまで撹拌し、吸引濾過して、濃縮し、95%の収率でオフホワイトの固体生成物13.7gを得た。1HNMR (400mHz,DMSO−d6) δ 6.90(s,2H),5.96(s,1H),4.32−4.25(m,2H),4.18−4.09(m,2H),3.72(s,3H),2.41(s,3H);mS:224[M+H]+。
1−(6−アミノ−8−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−イル)エタン−1−オン(13.7g,62mmol)およびギ酸エチル(27.5g,372mmol)をジオキサンに溶解し、ナトリウムtert−ブトキシド(17.8g,186mmol)を加え、原料がなくなるまで撹拌し、メタノール10mlを添加し、さらに、反応が完了するまで撹拌し、塩酸で反応液を中性に中和し、吸引濾過して、濃縮し、99%の収率でオフホワイトの固体生成物14.4gを得た。1HNMR (400mHz,DMSO−d6) δ 11.26(s,1H),7.59 (d,J=7.3Hz,1H),6.55(s,1H),5.77 (d,J=7.2Hz,1H),4.34−4.13(m,4H),3.82(s,3H);MS:234[M+H]+。
10−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリン(14.4g,61mmol)をフラスコに入れ、トルエンを添加して溶解させた後、トリエチルアミン(42mL,305mmol)、塩化ホスホリル(17mL,183mmol)を加え、加熱して反応が完了するまで撹拌し、溶媒を蒸発して除去した後、得られた固体を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、吸引濾過して、92%の収率でオフホワイトの固体14.1gを得た。1HNMR(400mHz,DMSO−d6) δ 8.51(d,J=4.9Hz,1H),7.38(d,J=4.8Hz,1H),7.12(s,1H),4.49−4.29(m,4H),3.93(s,3H);MS:252[M+H]+。
p−ニトロフェノールの代わりに、等モル当量の2−フルオロ−4−ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例1における工程1)を参照した。1HNMR (400mHz,DMSO−d6) δ 8.67(d,J=5.0Hz,1H),8.44−8.27(m,1H),8.13−7.93(m,1H),7.19(s,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),6.98(t,J=8.7Hz,1H),4.31−4.18(m,2H),4.16−4.06(m,2H),3.95(s,3H);MS: 373[M+H]+。
5−メトキシ−10−(4−ニトロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]−キノリンの代わりに、等モル当量の10−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリンを使用したこと以外、実施例1における工程2)を参照した。1HNMR(400Hz,DMSO−d6) δ 8.38(d,J=5.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.99(t,J=9.0Hz,1H),6.61−6.49(m,1H),6.49−6.38(m,1H),6.33(d,J=5.3Hz,1H),5.53−5.37(m,2H),4.36−4.38(m,4H),3.92(s,3H);MS:343[M+H]+。
4−((5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリン−10−イル)オキシ)アニリンの代わりに、等モル当量の3−フルオロ−4−((5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリン−10−イル)オキシ)アニリンを使用したこと以外、実施例1における工程3)を参照した。1HNMR (400mHz,DMSO−d6) δ 10.30(s,1H),9.97(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.94−7.69(m,1H),7.64−7.52(m,2H),7.48−7.32(m,1H),7.19(t,J=9.0Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),7.01(s,1H),6.32(d,J=5.2Hz,1H),4.28(s,4H),3.85(s,3H),1.55−1.28(m,4H).MS:548[M+H]+。
p−ニトロフェノールの代わりに、等モル当量の3−フルオロ−4−ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例1における工程1)を参照した。MS:373[M+H]+。
5−メトキシ−10−(4−ニトロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリンの代わりに、等モル当量の10−(3−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリンを使用したこと以外、実施例1における工程2)を参照した。1HNMR (400mHz,DMSO−d6) δ 8.38(d,J=5.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.98−6.91(m,1H),6.89−6.79(m,1H),6.78−6.67(m,1H),6.37(d,J=5.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.43−4.30(m,4H),3.91(s,3H);MS:343[M+H]+。
10−クロロ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリンの代わりに、等モル当量の10−クロロ−5−(3−モルホリノプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリンを使用したこと以外、実施例1における工程1)を参照した。MS:468[M+H]+。
5−メトキシ−10−(4−ニトロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリンの代わりに、等モル当量の5−(3−モルホリノプロポキシ)−10−(4−ニトロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリンを使用したこと以外、実施例1における工程2)を参照した。1H NMR (400mHz,DMSO−d6) δ 8.33(d,J=5.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.84(d,J=8.1Hz,2H),6.65(d,J=8.2Hz,2H),6.29(d,J=5.3Hz,1H),5.10(s,2H),4.35(s,4H),4.20−4.11(m,2H),3.62−3.56(m,4H),2.48−2.36(m,6H),2.00−1.91(m,2H).MS:438[M+H]+。
4−((5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリン−10−イル)オキシ)アニリンの代わりに、等モル当量の4−((5−(3−モルホリノプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリン−10−イル)オキシ)アニリンを使用したこと以外、実施例1における工程3)を参照した。1HNMR (400mHz,DMSO−d6) δ 10.14(s,1H),10.07(s,1H),8.41(d,J=5.3Hz,1H),7.70(d,J=8.6Hz,2H),7.63(dd,J=9.1, 5.1Hz,2H),7.18−7.12(m,2H),7.11−7.03(m,3H),6.41(d,J=5.2Hz,1H),4.37−4.26(m,4H),4.26−4.10(m,2H),3.68−3.54(m,4H),2.44−2.39(m,4H),2.02−1.92(m,2H),1.52−1.41(m,6H);13C NMR (101mHz,DMSO−d6) δ 168.6,168.5,161.3,151.7,151.1,149.6,146.7,138.2,136.0,135.6,132.28,122.9,122.8,122.6,120.7,115.6,115.3,108.7,105.7,102.2,67.1,66.7,64.4,63.9,55.3,53.8,31.9,26.2,15.8;MS: 643[M+H]+。
1H NMR(400mHz,DMSO−d6) δ 10.32(s,1H),10.00(s,1H),8.40(d,J=5.2Hz,1H),7.85(dd,J=13.3,2.4Hz,1H),7.73−7.57(m,2H),7.45(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.19(dt,J=35.1,9.0Hz,3H),7.03(s,1H),6.39(d,J=5.1Hz,1H),4.36(q,J=4.5Hz,4H),4.02(s,2H),1.47(t,J=2.9Hz,4H),0.62(dt,J=9.6,2.1Hz,4H).MS:603[M+H]+。
アッセイは、Perkin Elmer社のLANCE TR−FRET技術に基づく。アッセイ手順は以下の通りである。
薬物濃度およびその対応する阻害率をGraphPad Prism5に入力して計算した。化合物の阻害率は、次のように算出された。阻害率(%)=(陽性ウェルの読み取り値−実験ウェルの読み取り値)/(陽性対照ウェルの読み取り値−陰性対照ウェルの読み取り値)]×100%。GraphPad Prism5ソフトウェアの処理によって、対応するIC50値(酵素の最高阻害率の50%になる際の化合物の濃度)が得られた。
アッセイは、Perkin Elmer社のLANCE TR−FRET技術に基づく。アッセイ手順は以下の通りである。
薬物濃度およびその対応する阻害率をGraphPad Prism5に入力して計算した。化合物の阻害率は、次のように算出された。阻害率(%)=(陽性ウェルの読み取り値−実験ウェルの読み取り値)/(陽性対照ウェルの読み取り値−陰性対照ウェルの読み取り値)]×100%。GraphPad Prism5ソフトウェアの処理によって、対応するIC50値(酵素の最高阻害率の50%になる際の化合物の濃度)が得られた。
具体的なアッセイ手順は以下の通りである。
As:アッセイウェル(細胞含有培地、CCK−8、化合物)のOD値
Ac:コントロールウェル(細胞含有培地、CCK−8)のOD値
Ab:ブランクウェル(細胞および化合物を含まない培地、CCK−8)のOD値
次に、値をGraphpad Prism5ソフトウェアに入力し、カーブフィッティングして、IC50を計算した。
1H NMR(400mHz,DMSO−d6) δ 10.32(s,1H),10.00(s,1H),8.40(d,J=5.2Hz,1H),7.85(dd,J=13.3,2.4Hz,1H),7.73−7.57(m,2H),7.45(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.19(dt,J=35.1,9.0Hz,3H),7.03(s,1H),6.39(d,J=5.1Hz,1H),4.36(q,J=4.5Hz,4H),4.02(s,2H),1.47(t,J=2.9Hz,4H),0.62(dt,J=9.6,2.1Hz,4H).MS:603[M+H]+。
Claims (16)
- 式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、
QはCHであり;
GはOであり;
ZはCHであり;
Lは、
R1は、H、C1−C9アルキル、C3−C7シクロアルキル、4−7員ヘテロシクリル、C3−C7シクロアルキルで置換されたC1−C6アルキル、4−7員ヘテロシクリルで置換されたC1−C6アルキル、置換されたC1−C9アルキルであり、前記の置換されたC1−C9アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシル、C1−C6アルキルチオ、または−NR6R7からなる群から選択される1つ以上であり;
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシルで置換されたC1−C6アルキル、C1−C3アルコキシルで置換されたC1−C6アルキルであり;
前記の4−7員ヘテロシクリルは、N、O、Sから選択される1〜2個の原子を含む4−7員ヘテロシクリルであり、4−7員ヘテロシクリルは、非置換のものであり、またはC1−C3アルキル、C1−C3アシルで置換されたものであり、または1〜2個の酸素原子で酸化されたものであり;
R2は、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R3は、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R4は、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R5は、H、C1−C9アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルで置換されたC1−C6アルキル、アリール、アリールで置換されたC1−C6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルであり;
前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシル、C1−C3アルキルチオ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、およびメチルスルホニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されたものであり;
前記のヘテロアリールは、N、O、Sから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - R1が、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、5−6員ヘテロシクリル、C3−C6シクロアルキルで置換されたC1−C3アルキル、5−6員ヘテロシクリルで置換されたC1−C3アルキル、置換されたC1−C6アルキルであり、前記の置換されたC1−C6アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシル、C1−C3アルキルチオ、または−NR6R7であり、
R6およびR7が、それぞれ独立して、−H、C1−C3アルキル、ヒドロキシルで置換されたC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシルで置換されたC1−C3アルキルであり、
前記の5−6員ヘテロシクリルが、N、O、Sから選択される1〜2個の原子を含む5−6員ヘテロシクリルであり、前記の5−6員ヘテロシクリルが、非置換のものであり、またはC1−C3アルキル、C1−C3アシルで置換されたものであり、または1〜2個の酸素原子で酸化されたものである、
請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロピロール−1−エチル、テトラヒドロピロール−1−プロピル、ピペリジン−1−イルエチル、ピペリジン−1−イルプロピル、ピペラジン−1−イルエチル、ピペラジン−1−イルプロピル、モルホリン−4−イルエチル、モルホリン−4−イルプロピル、メチルピペラジン−4−イルエチル、メチルピペラジン−4−イルプロピル、N−ホルミルピペラジン−4−イルエチル、N−ホルミルピペラジン−4−イルプロピル、N−アセチルピペラジン−4−イルエチル、N−アセチルピペラジン−4−イルプロピル、(1,1−ジオキソチオモルホリニル)−4−エチル、(1,1−ジオキソチオモルホリニル)−4−プロピル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチルアミノエチル、ヒドロキシプロピルアミノエチル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、メトキシエチルアミノエチル、メトキシプロピルアミノエチル、メトキシエチルアミノプロピル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、N−メチル−N−ヒドロキシエチルアミノエチル、N−メチル−N−ヒドロキシプロピルアミノエチル、N−メチル−N−ヒドロキシエチルアミノプロピル、N−メチル−N−メトキシエチルアミノエチル、N−メチル−N−メトキシプロピルアミノエチル、N−メチル−N−メトキシエチルアミノプロピル、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル、3−メチル−3−ヒドロキシブチル、(3S)−3−アミノブチル、(3R)−3−アミノブチル、(3S)−3−ヒドロキシブチル、または(3R)−3−ヒドロキシブチルからなる群から選択される1つ以上である、
請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - R1が、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、4,4−ジメチルピペリジン−1−イルエチル、4,4−ジメチルピペリジン−1−イルプロピル、オキセタン−3−イルからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - R2、R3、R4において、前記のハロゲンが、ClまたはFである、
請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - R5が、−H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルで置換されたC1−C3アルキル、アリール、アリールで置換されたC1−C3アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたC1−C3アルキルであり、前記のアリール、ヘテロアリールにおける置換基が、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシル、C1−C3アルキルチオ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、およびメチルスルホニルからなる群から選択される1つ以上であり;
前記のヘテロアリールが、N、O、Sから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - R5が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−クロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、2−フルオロ−5−クロロフェニル、3−フルオロ−4−クロロフェニル、3−フルオロ−5−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、4−フルオロベンジル、ナフタレン−1−イル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル、4−フェノキシフェニル、3−(メチルスルホニル)フェニル、4−(メチルスルホニル)フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−メトキシベンジル、または4−メトキシベンジルからなる群から選択される、
請求項6に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、
QはCHであり;
GはOであり;
ZはCHであり;
Lは、
R1は、C1−C3アシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−CONH2、−NRaRb、または4−7員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−C6アルキルであり、前記の4−7員のヘテロ脂環式基は、環原子としてN、O、Sから選択される1〜2個の原子を含む4−7員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の4−7員のヘテロ脂環式基は、ハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシル、−NH2、C1−C3アシルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたものであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、−H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシルで置換されたC1−C6アルキル、C1−C3アルキルチオで置換されたC1−C6アルキル、モノ−またはジ−C1−C3アルキル置換アミノで置換されたC1−C6アルキル、または非置換アミノで置換されたC1−C6アルキルであり;
R2、R3、R4は、それぞれ独立して、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R5は、−H、C1−C9アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルで置換されたC1−C6アルキル、アリール、アリールで置換されたC1−C6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたC1−C6アルキルであり;
前記のアリール、ヘテロアリールは、非置換のものであり、またはヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシル、C1−C3アルキルチオ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される一種または複数種の置換基1〜3個で置換されたものであり;
前記のヘテロアリールは、N、O、Sから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - R1が、C1−C3アシル、−F、トリフルオロメチル、シアノ、−CONH2、−NRaRb、または4−7員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−C6アルキルであり、前記の4−7員のヘテロ脂環式基が、環原子としてN、O、Sから選択される1〜2個の原子を含む4−7員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の4−7員のヘテロ脂環式基が、−F、C1−C3アルキル、ヒドロキシル、−NH2、C1−C3アシルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたものであり;
RaおよびRbが、独立して、−H、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3アルコキシルで置換されたC1−C3アルキル、C1−C3アルキルチオで置換されたC1−C3アルキル、モノ−またはジ−C1−C3アルキル置換アミノで置換されたC1−C3アルキル、または非置換アミノで置換されたC1−C3アルキルであり;
R2、R3、R4が、独立して、−H、−Fまたは−Clであり;
R5が、−H、アリール、アリールで置換されたC1−C3アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたC1−C3アルキルであり、前記のアリール、ヘテロアリールが、非置換のものであり、またはヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシル、C1−C3アルキルチオ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルで置換されたアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される一種または複数種の置換基1〜3個で置換されたものであり;
前記のヘテロアリールは、N、O、Sから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
請求項8に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 前記の化合物の薬学的に許容される塩が、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される1種以上である、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、またはそのプロドラッグと、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、からなる医薬組成物。 - 活性成分としての、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグと、
1つまたは複数の他の治療薬と
1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。 - 眼底疾患、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、B細胞およびT細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、胆管癌を含む、チロシンキナーゼVEGFR−2および/またはc−METに関連する疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
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