CN111757885B - 脲取代的芳环连二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

脲取代的芳环连二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的脲取代的芳环连二噁烷并喹啉类化合物或其可药用盐或其水合物。本发明还提供了式(I)所述化合物及其可药用盐的制备和作为药物的应用，所述药物作为酪氨酸激酶(例如VEGFR‑2、C‑RAF、B‑RAF、RET等)抑制剂用于治疗与酪氨酸激酶相关的疾病。

Description

脲取代的芳环连二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及脲取代的芳环连二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用，属于医药化学技术领域。
背景技术
血管发生和血管生成必须要有VEGF((vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子)的存在。在胚胎形成期，血管形成分血管发生和血管生成两个阶段。血管发生为原始祖细胞分化成内皮细胞；血管生成为新生的毛细血管从已经存在的血管中以出芽的形式生长出来。正常的成年哺乳动物只有一种血管生成方式即血管生成、内皮细胞周围局部基底膜分解、内皮细胞侵入基质，这种侵入同时伴随着内皮细胞的增殖，形成迁移列内皮细胞改变形状，彼此形成环状，新生的血管腔就形成了。
对于肿瘤组织的血管形成，VEGF同样必不可少，血管内皮生长因子A(VEGFA)和血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)信号通路起到最重要的作用，影响瘤组织内皮细胞的增殖、存活、出芽、迁移，影响肿瘤血管的渗透性。在缺乏VEGF蛋白刺激的内皮细胞，还能依靠自分泌VEGF蛋白来保证其完整性与存活。血管内皮生长因子C VEGFR-C/血管内皮生长因子D VEGF-D介导肿瘤组织淋巴管的生成，并促进肿瘤组织的转移。所以，以血管生成为靶点的药物已经成为药物研发的热点。
Bevacizumab是一种93％人源化的鼠VEGF单克隆抗体，能够和人VEGF A的所有亚型结合，阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成。2004年，bevacizumab(商品名Avastin)经FDA批准在美国上市，与化疗药物联合使用，作为治疗转移性结直肠癌的一线药物，成为第一个抗肿瘤血管生成药物。Bevacizumab可以改善肿瘤血管的畸形，使其趋于正常化，帮助化疗药物到达肿瘤组织。由于放、化疗诱导凋亡机制，肿瘤组织中的低氧分压诱导VEGF的表达，bevacizumab与放化疗药物的联用有效地预防此种继发性反应。
到目前为止，靶向VEGFR-2/KDR包括九种药物：索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼，凡德他尼，regorafenib，lenvatinib，nintedanib和西地尼布(AZD2171)，其已被FDA批准用于癌症的治疗。
Lenvatinib，商品名Lenvima，为日本Eisai公司开发的甲状腺癌药物，对VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3均有特异性抑制作用，也同时作用于PDGFRβ及FGFR-1。是一类能够选择性的靶向多种受体的TKI。与索拉菲尼作用机制相似，它一方面通过抑制VEGFR-1,2,3和PDGFR抑制新生血管形成，另一方面又能通过抑制FGFR-1直接抑制肿瘤细胞增殖。2015年，FDA批准Lenvatinib用于治疗甲状腺癌。
B-RAF为酪氨酸激酶受体的一种，其异常活化在多种恶性肿瘤的发生和发展中起着重要的作用。多数情况下，B-RAF的异常活化是由基因突变导致。B-RAF属于原癌基因，研究表明，超过30种以上的B-RAF基因突变与癌症相关，尤其是V600E基因突变。B-RAF基因突变通常会导致两种疾病。首先，突变可以遗传并导致出生缺陷；第二，作为癌基因，由遗传继承的突变可在以后的生命中导致癌症的发生。许多癌症的组织中都发现有B-RAF基因突变，包括黑色素瘤、结肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌和脑胶质瘤。
Sorafenib，商品名Nexavar，是由美国Onyx制药公司和德国拜尔公司开发的以RAF/MEK/ERK信号途径为靶点的药物，其主要抑制C-RAF和B-RAF，也同时抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、Flt-3、c-Kit受体的活性，在临床前实验中能有效地抑制肿瘤细胞的增殖和血管的生成。在转移性肾细胞癌的临床Ⅲ期试验中，索拉非尼显著地提高了患者的总生存期。在2005年7月,索拉非尼被FDA批准为治疗晚期肾细胞癌的药物。
类似于Lenvatinib和Sorafenib的作用于多靶标的抑制剂有许多优点，对于此种类型抑制剂的研究也十分火热。但目前上市的类似药物仍然很少，获得的渠道有限，并且已上市的药物在使用中会出现耐药性和副作用等问题。因此，相比已经上市的单靶点抑制剂而言，这种多靶标的小分子抑制剂会有更好的治疗效果和应用前景。
RET也是一种跨膜受体酪氨酸激酶的一种，它对大脑、神经系统、甲状腺和肺等组织的正常发育至关重要。受体酪氨酸激酶的激活突变和致癌融合已经在多种肿瘤类型中被发现，包括甲状腺、肺癌、乳腺癌和结肠癌。目前尚无以RET为特异靶点的上市药物，因而开发出针对RET的小分子抑制剂具有极高的应用价值。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明提供了式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药，
Figure GDA0002622840190000031
式(I)中，
X为O或者NH；
Y为CH；
Z为CH；
R1为H、C1-C9的烷基、C3-C7的环烷基、4-7元杂环基、C3-C7的环烷基取代的C1-C6烷基、4-7元杂环基取代的C1-C6烷基、取代的C1-C9烷基，所述取代的C1-C9烷基中的取代基为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单或双C1-C6的烷基取代的氨基或未取代氨基中的一种或一种以上，
上述4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子的4-7元杂环基，4-7元杂环基不被取代或被C1-C6烷基、C1-C3酰基取代或被一至二个氧原子氧化；
R2为H或卤素；
R3为H或卤素；
R4为H或卤素；
R5为H、C1-C9的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8的环烷基取代的C1-C6烷基、取代或非取代的芳基或者杂芳基，所述取代的芳基或者杂芳基的取代基为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或未取代氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基或甲砜基中的一种或一种以上；
所述杂芳基为含有5至10个环原子的单环或双环基团，环中含有1-3个选自N、O、S中的原子。
在优选的方案中，R1为H、C1-C6烷基、C3-C6的环烷基、5-6元杂环基、C3-C6的环烷基取代的C1-C3烷基、5-6元杂环基取代的C1-C3烷基、取代的C1-C6烷基，所述取代的C1-C6烷基中取代基为羟基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3的烷基取代的氨基或未取代氨基中的一种或一种以上，
上述5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子的5-6元杂环基，5-6元杂环基不被取代或被C1-C3烷基、C1-C3酰基取代或被一至二个氧原子氧化。
在优选的方案中，R1选自:H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、甲氧基己基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢吡咯-1-基乙基、四氢吡咯-1-基丙基、哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基丙基、哌嗪-1-基乙基、哌嗪-1-基丙基、吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基丙基、甲基哌嗪-4-基乙基、甲基哌嗪-4-基丙基、N-甲酰基哌嗪-4-基乙基、N-甲酰基哌嗪-4-基丙基、N-乙酰基哌嗪-4-基乙基、N-乙酰基哌嗪-4-基丙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-基乙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-基丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二甲氨基丁基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、2-甲基-2-羟基丙基、3-甲基-3-羟基丁基、(3S)-3-氨基丁基、(3R)-3-氨基丁基、(3S)-3-羟基丁基或(3R)-3-羟基丁基。
在优选的方案中，R1选自：丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、4,4-二甲基哌啶-1-基乙基、4,4-二甲基哌啶-1-基丙基、二甲氨基戊基、二甲氨基己基、氧杂环丁烷-3-基。
在优选的方案中，R2、R3、R4所述的卤素为F、Cl或Br。
在优选的方案中，R5为H、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C3-C6的环烷基取代的C1-C3烷基、取代或非取代的芳基或者杂芳基，所述取代的芳基或者杂芳基的取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或未取代氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基或甲砜基中的一种或一种以上；
杂芳基为含有5至10个环原子的单环或双环基团，环中含有1-2个选自N、O、S中的原子。
在优选的方案中，R5为H、C1-C6烷基、C3-C6的环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、取代或非取代的苯基、萘基或者杂芳基，其中苯基、萘基或者杂芳基的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯氧基或甲砜基中的一种或一种以上；
所述杂芳基选自吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噁唑、异噁唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、吡咯。
在优选的技术方案中，所述R5选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-苯氧基苯基、3-(甲砜基)苯基、4-(甲砜基)苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、3-甲基-异噁唑-5-基、萘-1-基。
在优选的技术方案中，所述R5选自：丁基、异丁基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-4-(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲基)苯基、3-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基。
本发明涉及一种式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药：
Figure GDA0002622840190000051
Figure GDA0002622840190000061
式(I)中，
X为O或者NH；
Y为CH；
Z为CH；
R1为由1至3个选自C1-C3酰基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、-NRaRb或4-7元杂脂环基中的取代基所取代的C1-C6烷基，所述4-7元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-7元杂脂环基，且所述4-7元杂脂环基被1至3个选自卤素、C1-C3的烷基、羟基、-NH2、C1-C3酰基中的取代基所取代，
Ra和Rb各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷硫基取代的C1-C6烷基、单或双C1-C3烷基取代氨基取代的C1-C6烷基、或非取代氨基取代的C1-C6烷基；
R2、R3、R4各自独立地为H或卤素；
R5为H、C1-C9的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8的环烷基取代的C1-C6烷基、被1-3个取代基-B取代或非取代的芳基或者杂芳基，所述取代基-B各自独立地为羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、单或双C1-C3取代的氨基或未取代氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基或甲砜基；
所述杂芳基为含有5至10个环原子的单环或双环基团，环中含有1-3个选自N、O、S中的原子。
优选地，R1为由1至3个选自-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、-NRaRb或4-7元杂脂环基中的取代基所取代的C1-C6烷基，所述4-7元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-7元杂脂环基，且所述4-7元杂脂环基被1至3个选自-F、C1-C3的烷基、羟基、-NH2、C1-C3酰基中的取代基所取代，
Ra和Rb各自独立地为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基、单或双C1-C3烷基取代氨基取代的C1-C3烷基、或非取代氨基取代的C1-C3烷基。
R5为H、C1-C6烷基、C3-C6的环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、被1-3个取代基-B取代或非取代的苯基、萘基或者杂芳基，其中所述取代基-B各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯氧基或甲砜基；
所述杂芳基选自吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噁唑、异噁唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、吡咯。
更优选地，R1选自氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、-CH2CONH2、-CH2CF3、
Figure GDA0002622840190000071
4-甲基-4-羟基哌啶-1-基丙基、4-甲基-4-羟基哌啶-1-基乙基、4-甲基-4-氨基哌啶-1-基丙基、4-甲基-4-氨基哌啶-1-基乙基、羟乙基氨基乙基、羟丙基氨基乙基、羟乙基氨基丙基、甲氧基乙基氨基乙基、甲氧基丙基氨基乙基、甲氧基乙基氨基丙基、N-甲基-N-羟乙基氨基乙基、N-甲基-N-羟丙基氨基乙基、N-甲基-N-羟乙基氨基丙基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基乙基、N-甲基-N-甲氧基丙基氨基乙基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基丙基、N-甲基-N-环丁基氨基丙基、N-甲基-N-环丙基氨基丙基、N-甲基-N-环戊基氨基丙基、N-甲基-N-环己基氨基丙基、N-甲基-N-环丁基氨基乙基、N-甲基-N-环丙基氨基乙基、N-甲基-N-环戊基氨基乙基、N-甲基-N-环己基氨基乙基。
更优选地，R5选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-苯氧基苯基、3-(甲砜基)苯基、4-(甲砜基)苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、3-甲基-异噁唑-5-基、萘-1-基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-4-(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲基)苯基、3-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基。
本发明还提供了式(I)所示化合物的盐，其中所述的盐是酸性/阴离子盐或碱性/阳离子盐；药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采取的形式是让其中的碱性氮被无机或有机酸质子化，代表性的有机或无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，葡萄糖酸安息香酸，扁桃酸，甲磺酸，羟乙基磺酸，苯磺酸，草酸，棕榈酸，2-萘磺酸，对甲苯磺酸，环己胺基磺酸，水杨酸，己糖酸，三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐类包括(当然不仅限于此)铝，钙，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，锂，镁，钾，钠和锌。
本发明的一个方案中，提供了权利要求式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药的制备方法，其包括由式(II)化合物与H2N-R5反应制备式(I)化合物，其中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如前文所定义，
Figure GDA0002622840190000081
具体实施方式
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
在这里所指的术语“取代”，包括复杂取代基(比如，苯基，芳基，杂烷基，杂芳基)，比较合适的是1至5个取代基，较好的是1到3个，最好是1到2个，可从取代基列表上自由选择。
除非有特殊说明，烷基，包括饱和直链、支链烃基，C1-C9表示烷基的碳原子数为1-9的碳原子，同理的C1-C3比如表示烷基的碳原子数为1-3的碳原子，比如，C1-C6烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，n-戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，n-己基，2-己基和2-甲基戊基等。烷氧基由先前描述的直链或支链烷基与-O-形成的烷基-O-基团。类似的，烯基和炔基包括直链，支链烯基或炔基。
环烷基，指碳原子形成的环状基团，例如，C3-C7的环烷基可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，类似的，同样包括环状烯基。
在这里使用的术语“芳基”，除非有特别说明，指的是未被取代的或已被取代的芳香基，例如苯基，萘基，蒽基。
“被一至两个氧原子氧化”是指硫原子被一个氧原子氧化形成硫和氧之间以双键连接，或被两个氧原子氧化形成硫和两个氧之间以双键连接。
在这里使用的术语“杂环基”，除非有特殊说明，代表未被取代的或已被取代的稳定的3至8元单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N，O，S中选的1至3个杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。这类杂环的例子包括(但并不局限于)氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻唑基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，氧化哌嗪基，氧化哌啶基，二氧环戊烷基，二氧环己烷基四氢咪唑基，四氢噁唑基，硫代吗啉亚砜，硫代吗啉砜以及噁二唑基。
在这里使用的术语“杂芳基”，除非有特别说明，代表未被取代或已被取代的稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表未被取代或已被取代的9或10个环原子的苯稠杂芳环体系或二环杂芳环体系，它们由碳原子和由1至3个从N，O，S中选择的杂原子组成，其中N、S杂原子可以被氧化，N杂原子还可以被季铵化。杂芳基可以和任何杂原子或碳原子连接组成一个稳定的结构。杂芳基包括但并不局限于噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡喃基，吡啶基，哌嗪基，嘧啶基，吡嗪，哒嗪基，吡唑基，噻二唑基，三唑基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，氮杂吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，腺嘌呤基，喹啉基或异喹啉基。
术语“羰基”指的是-C(O)-基。
无论何时术语“烷基”或“芳基”或任何它们的前缀词根出现在一个取代物的名称中(例如，芳烷基，二烷基氨)，它将被认为包含了以上为“烷基”和“芳基”而给出的那些限制。碳原子的指定数量(比如，C1-C6)将独立的表示在一个烷基部分或在一个更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根)中的碳原子的数量。
很清楚，分子式I的化合物、异构体、晶型或前药及其可药用盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本发明包括所有这些溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明的化合物可能有不对称的碳原子，根据它们的理化差异，通过已知技术上已成熟的方法，比如，通过色谱或分步结晶法，这种非对映异构的混合物可以被分离成单一的非对映异构体。对映异构体的分离可通过先用适当有旋光活性的化合物进行反应，把对映异构的混合物转化成非对映异构的混合物，分离非对映异构体，再把单一非对映异构体转化(水解)成相应的纯的对映异构体。所有这样的异构体，包括非对映异构体混合物和纯对映体被认为是该发明的一部分。
作为活性成分的本发明的化合物，以及制备该化合物的方法，都是本发明的内容。而且，一些化合物的晶型形式可以作为多晶体存在，这种形式也可以被包括在目前的发明里。另外，一些化合物可以和水(即水合物)或普通的有机溶剂一起形成溶剂化物，这种溶剂化物也被包括在此项发明的范畴内。
本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以药学上可接受的盐或其它衍生物的形式用于治疗。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐及无机盐，此盐适用于人类和低等动物，无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利益/风险比。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。该盐可以由本发明的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。包括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的盐，或通过使用本领域熟知的方法，例如离子交换法，来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。
另外，本文所用术语“前药”是指一个化合物在体内可以转化为本发明式(I)所示的化合物。此转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体化合物的影响。
本发明的药物组合物包含本文所述结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐、激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的化合物可以作为单独使用，也可以与一种或多种其它本发明的化合物或与一种或多种其它药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成同时给药或顺序地在不同的时间给药，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给药。所谓“组合疗法”，指的是使用本发明的化合物与另一种药剂一起使用，给药方式为每种药剂同时共同给药或每种药剂顺序给药，无论哪种情况，目的都是要达到药物的最佳效果。共同给药包括同时递送剂型，以及每种化合物分别的单独剂型。因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本领域的其他疗法同时使用，例如，在癌症治疗中使用放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂等附加疗法来改善癌症状。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化合物可以先前施用，同时施用，或在其他抗癌剂或细胞毒性剂之后施用。
为了制备这一发明的药学成分，作为其活性成分的分子式(I)的一种或多种化合物或盐类可紧密的与药学载体混合在一起，这是根据传统的制药配料技术而进行的，其中的载体可根据按不同的给药方式(例如，口服或肠外给药)设计好的制备形式而采用多种多样的形式。适当的药学上可接受的载体在技术上是众所周知的。对一些这类药学可接受的载体的描述可以在《药学赋形剂手册》里找到，该书由美国药学会和英国药学社联合出版。
本发明药物组合物可以有以下形式，比如说，适合口服给药，例如药片，胶囊，药丸，药粉，持续释放的形式，溶液或悬浮液；用于胃肠外注射如透明液，悬浮液，乳状液；或者用于局部用药如膏，霜；亦或作为栓剂用于直肠给药。药学成分也可以单位剂量的形式适合用于精确剂量的一次性给药。该药学成分将包括一种传统的药学载体或赋形剂以及根据目前的发明制成的作为活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的医学或药学制剂，载体，辅助剂，等等。
治疗性化合物也可给于哺乳动物而非人类。给一个哺乳动物所用的药物剂量将取决于该动物的种类以及它的疾病状况或其所处的失调状态。治疗性化合物可以以胶囊，大丸药，药片药水的形式喂给动物。也可以通过注射或灌输的方式让治疗性化合物进入动物体内。我们根据符合兽医实践标准的传统的方式制备好这些药物形式。作为一种可选择的方式，药学合成药可以同动物饲料混合在一起喂给动物，因此，浓缩的饲料添加剂或预拌和料可以备以混合普通的动物饲料。
本发明的又一目的是在于提供一种用于治疗有需要的受试者中癌症的方法，其包括给受试者施用含本发明的化合物的组合物的治疗有效量的一种方法。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物的使用，制造用于治疗癌症(包括非实体瘤、实体瘤、原发性或转移性癌症，如本文别处所指出和包括癌症具有抗性或难治的一种或多种其它治疗)以及其它疾病(包括但不限于眼底疾病、银屑病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化等)的药剂。所述癌症包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种。
本发明还提供了制备相应化合物的方法，可以使用多种合成方法制备本文所述的化合物，包括下述的方法。本发明的化合物或者其药学上可接受的盐，异构体或水合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员理解对这些方法的变化方法合成，优选方法包括但不限于下述方法。
在一个方案中，本发明化合物或者其药学上可接受的盐，异构体或水合物通过以下方法制备，其中，X为N或者O，R1、R2、R3、R4和R5如前文所述，
Figure GDA0002622840190000131
中间体10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉，合成路线参考专利申请CN201810160412X
反应条件：
步骤1)中10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉在有机溶剂中，路易斯酸的作用下得到5-羟基-10-氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉，其中所述的路易斯酸为三溴化硼或三氯化硼；有机溶剂为二氯甲烷。
步骤2)中5-羟基-10-氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉与R1X在有机溶剂中制备式III-A所示化合物，其中R1如前文所定义；有机溶剂包含但不限于四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMA、DMSO、乙腈之一或者两者以上的组合；R1X中的X为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
步骤3)将式III-A所示化合物在有机溶剂中，与式IV＇-A混合加热至100℃至140℃得到III”所示化合物；所述的有机溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、DMF、DMA、DMSO的其中一个或者两个以上的组合。
步骤4)进行硝基还原反应，硝基还原采用本领域技术人员可以常规进行操作；
优选的，硝基还原还原反应的条件包含但不限于氢气与雷尼镍，氢气与钯碳，铁粉，锌粉，氯化亚锡；
步骤5)式(II-A)所示化合物，在缩合剂存在下，与式NH2-R5反应，得到式(I-C)所示化合物；
优选地，缩合剂包括但不限于三光气、羰基二咪唑、氯甲酸苯酯、对硝基氯甲酸苯酯；
该反应也可在碱存在的条件下进行，所述的碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或N-甲基吗啉一种或两种以上的组合；非质子性溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、二氧六环、二氯乙烷之一及两者以上的组合。
优选地，步骤5)在非质子性溶剂中进行，所述的非质子性溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、二氧六环、二氯乙烷之一及两者以上的组合；
当R1为-CH3时，可省略步骤1)和步骤2)，直接进行步骤)的操作。同时，步骤1和2与步骤3的顺序可以并不固定，例如，也可以先进行步骤3，再进行步骤1和2。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。下面提供的实施例可以更好的说明本发明，除非特别说明，所有的温度为摄氏度。
实施例1：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
Figure GDA0002622840190000151
步骤1)：将10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉(251mg,1mmol,合成路线参考专利CN201810160412X)与对硝基苯酚(139mg,1mmol)置于反应瓶中，加入氯苯，加热搅拌至回流反应完毕。冷却后抽滤，所得固体用碳酸钾水溶液洗涤后得浅黄色固体(5-甲氧基-10-(4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉)250毫克，产率71％。MS:355[M+H]+。
步骤2)：将步骤1制备的产品(250mg,0.7mmol)置于反应瓶中，加入甲醇，雷尼镍(250mg)，在氢气环境下搅拌至反应完毕，抽滤、浓缩得类白色固体产品(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺)226毫克，产率99％。MS:325[M+H]+。
步骤3)：将三光气(296mg,1mmol)溶于四氢呋喃中，加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(195mg,1mmol)和三乙胺(0.4mL,3mmol)，搅拌1小时后，加入步骤2所得的产品(226mg,0.7mmol)和三乙胺(0.4mL,3mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌至反应完毕，加入碳酸钠水溶液及乙酸乙酯萃取，有机相浓缩、柱层析得白色固体306毫克，产率80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.97(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.73–7.59(m,2H),7.59–7.49(m,2H),7.15–6.98(m,3H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.34(s,4H),3.93(s,3H)；MS:546[M+H]+。
实施例2：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，步骤3中以相同摩尔当量的2-氟-5-(三氟甲基)苯胺替代4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.90(d,J＝2.9Hz,1H),8.62(dd,J＝7.4,2.4Hz,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.61–7.45(m,3H),7.45–7.34(m,1H),7.15–7.02(m,3H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.27(m,4H),3.92(s,3H).MS:530[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000161
实施例3：1-(4-氟苯基)-3-(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，步骤3中以相同摩尔当量的对氟苯胺替代4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝23.8Hz,2H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.9,2.1Hz,2H),7.53–7.46(m,2H),7.15–7.09(m,2H),7.09–7.04(m,3H),6.41(d,J＝5.2Hz,1H),4.42–4.28(m,4H),3.92(s,3H).MS:462[M+H]+。
实施例4：1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，步骤3中以相同摩尔当量的2,4-二氟苯胺替代4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.13–8.03(m,1H),7.59–7.50(m,2H),7.36–7.26(m,1H),7.13–7.01(m,4H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.30(m,4H),3.92(s,3H).MS:480[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000162
实施例5：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，步骤1中以相同摩尔当量的2-氟-4-硝基苯酚替代对硝基苯酚。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.22(s,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.82–7.61(m,3H),7.37–7.24(m,2H),7.13(s,1H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.41(s,4H),3.98(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.1,152.8,152.5,152.4,149.6,146.6,139.5,138.2,138.2,136.0,132.4,132.3,123.8,123.7,123.0,117.4,115.7,107.9,107.7,103.9,101.5,64.5,63.9,56.2,49.0；MS:564[M+H]+。
实施例6：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，步骤1中以相同摩尔当量的3-氟-4-硝基苯酚替代对硝基苯酚即可。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.66(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.20–8.00(m,2H),7.62(d,J＝1.5Hz,2H),7.20–7.13(m,1H),7.09(s,1H),6.97–6.87(m,1H),6.59(d,J＝5.2Hz,1H),4.52–4.18(m,4H),3.93(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.4,152.7,152.4,149.7,146.8,139.5,138.0,132.5,132.3,123.4,123.1,117.10,116.1,108.8,108.3,106.7,101.6,64.4,63.9,56.2,40.2；MS:564[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000171
实施例7：1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，步骤1中以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代对硝基苯酚。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),6.54–6.48(m,1H),4.35–4.26(m,4H),3.92(s,3H),2.60–2.52(m,1H),0.70–0.61(m,2H),0.46–0.38(m,2H).MS:442[M+H]+。
实施例8：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
Figure GDA0002622840190000181
步骤1)：将10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉(251mg,1mmol)溶于二氯甲烷中，滴入1摩尔每升的三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL,3mmol)，搅拌至反应完毕。浓缩得浅黄色固体产品(5-羟基-10-氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉)236毫克，产率99％。MS:238[M+H]+。
步骤2)：将步骤1所得产品(236mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(138mg,1mmol)和碳酸钾(414mg,3mmol)，加热搅拌至反应完毕。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析得类白色固体(10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]-喹啉)236毫克，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70–8.46(m,1H),7.50–7.33(m,1H),7.25–7.09(m,1H),4.40(s,4H),4.30–4.23(m,2H),3.77–3.71(m,2H),3.33–3.32(m,3H)；MS:296[M+H]+。
步骤3-5)：与实施例1相似的方法进行步骤3-5)，不同之处在于，步骤3)中以相同摩尔当量的步骤2)所制备的产品(10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉)替代实施例1步骤1)中的10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.95(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.71–7.59(m,2H),7.59–7.47(m,2H),7.14–7.01(m,3H),6.43(d,J＝5.1Hz,1H),4.40–4.29(m,4H),4.25(t,J＝4.3Hz,2H),3.74(t,J＝4.4Hz,2H),3.35(s,3H).MS:590[M+H]+。
实施例9：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的碘乙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.89(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.62–7.51(m,2H),7.51–7.43(m,2H),7.06–6.99(m,2H),6.97(s,1H),6.35(d,J＝5.2Hz,1H),4.33–4.19(m,4H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H).MS:560[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000191
实施例10：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的异丙基溴替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.93(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.73–7.47(m,4H),7.16–6.92(m,3H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.81(p,J＝6.1Hz,1H),4.38–4.21(m,4H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H).MS:574[M+H]+。
实施例11：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-异丁氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的异丁基溴替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.94(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.71–7.58(m,2H),7.58–7.49(m,2H),7.13–7.06(m,2H),7.04(s,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.40–4.28(m,4H),3.90(d,J＝6.5Hz,2H),2.19–2.03(m,1H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H).MS:588[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000192
实施例12：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(环丙基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的溴甲基环丙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.88(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.63–7.52(m,2H),7.52–7.43(m,2H),7.07–6.97(m,2H),6.94(s,1H),6.35(d,J＝5.2Hz,1H),4.33–4.21(m,4H),3.90(d,J＝7.0Hz,2H),1.31–1.18(m,1H),0.60–0.49(m,2H),0.37–0.30(m,2H).MS:586[M+H]+。
实施例13：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的溴乙腈替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.97(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),7.69–7.59(m,2H),7.59–7.51(m,2H),7.26(s,1H),7.15–7.07(m,2H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.42–4.32(m,4H).MS:571[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000201
实施例14：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的2-溴乙基-1-醇替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.94(s,1H),8.41(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.73–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.16–7.01(m,3H),6.43(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),4.98–4.88(m,1H),4.40–4.26(m,4H),4.14(t,J＝4.9Hz,2H),3.85–3.72(m,2H).MS:576[M+H]+。
实施例15：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-羟基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-溴丙烷-1-醇替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.99(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.58–7.51(m,2H),7.14–7.02(m,3H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.58(t,J＝5.2Hz,1H),4.41–4.27(m,4H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.66–3.54(m,2H),1.95(t,J＝6.3Hz,2H).MS:590[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000211
实施例16：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-溴-3-甲氧基丙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.93(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.72–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.13–7.06(m,2H),7.04(s,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.40–4.26(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(s,3H),2.07–1.98(m,2H).MS:604[M+H]+。
实施例17：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-(二甲氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-N,N-二甲基丙基-1-胺盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.64–7.54(m,3H),7.17–7.11(m,2H),7.09(s,1H),6.59(d,J＝5.4Hz,1H),4.49–4.39(m,4H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.50(s,6H),2.26–2.15(m,2H).MS:617[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000221
实施例18：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),9.02(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.12–7.05(m,2H),7.03(d,J＝5.0Hz,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.27(m,4H),4.20–4.11(m,2H),2.58–2.54(m,2H),2.48–2.42(m,4H),2.00–1.92(m,2H),1.75–1.64(m,4H).MS:643[M+H]+。
实施例19：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.67(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝2.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.64–7.55(m,3H),7.13–6.99(m,3H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.42–4.25(m,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.35–3.21(m,4H),2.57(t,J＝7.3Hz,2H),1.99(t,J＝7.0Hz,2H),1.62–1.49(m,4H),1.47–1.35(m,2H)..MS:657[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000222
实施例20：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.97(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.14–6.99(m,3H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.26(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.38–3.23(m,4H),2.49–2.28(m,6H),2.05–1.88(m,2H).MS:659[M+H]+。
实施例21：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.95(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.14–7.05(m,2H),7.03(s,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.27(m,4H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.50–2.49(m,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.43–2.20(m,6H),2.15(s,3H),1.99–1.90(m,2H).MS:672[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000231
实施例22：1-(4-((5-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基)乙基-1-酮盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.95(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.14–7.02(m,3H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.28(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.48–3.38(m,4H),2.49–2.47(m,2H),2.45–2.37(m,2H),2.34(t,J＝5.1Hz,2H),2.03–1.93(m,5H).MS:700[M+H]+。
实施例23：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-(1,1-二氧硫代吗啉)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.96(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.13–7.04(m,3H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.27(m,4H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.16–3.06(m,4H),2.98–2.87(m,4H),2.71–2.61(m,2H),2.03–1.89(m,2H).MS:707[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000241
实施例24：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(3-氯丙基)-4,4-二甲基哌啶盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.97(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.69–7.58(m,2H),7.58–7.49(m,2H),7.13–7.06(m,2H),7.04(s,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.40–4.26(m,4H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.48–2.42(m,2H),2.41–2.29(m,4H),2.02–1.89(m,2H),1.33(t,J＝5.6Hz,4H),0.89(s,6H).MS:685[M+H]+。
实施例25：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
Figure GDA0002622840190000251
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(3-氯丙基)-4-甲基哌啶-4-醇替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),9.03(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.18–8.06(m,1H),7.68–7.58(m,2H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(s,1H),6.42(d,J＝5.3Hz,1H),4.33(dd,J＝10.6,4.9Hz,4H),4.20–4.11(m,2H),2.60–2.57(m,1H),2.46–2.35(m,6H),1.99–1.92(m,2H),1.52–1.44(m,4H),1.12–1.05(m,3H).MS:687[M+H]+。
实施例26：1-(4-((5-(3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲的制备
Figure GDA0002622840190000252
1)步骤1-5：(1-(3-((10-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丙基)-4-甲基哌嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的(1-(3-氯丙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。MS:786[M+H]+。
2)步骤6：取上述步骤1-5最终所得的产品(79mg,1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，滴入三氟乙酸(1mL)，反应3小时。用氨的甲醇溶液0℃淬灭反应，反应液蒸干，柱层析纯化得白色固体20mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.01(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),7.71–7.58(m,2H),7.58–7.48(m,2H),7.14–7.05(m,2H),7.03(s,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.28(m,4H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.43–2.28(m,4H),1.99–1.87(m,2H),1.78–1.47(m,2H),1.47–1.30(m,4H),1.01(s,3H).MS:686[M+H]+。
实施例27：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
Figure GDA0002622840190000261
1)步骤1-5)：1-(4-((5-(3-溴丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1,3-二溴丙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。MS:652[M+H]+。
2)步骤6：将步骤1-5)所得的产品(1-(4-((5-(3-溴丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基脲)(65mg,1mmol)溶于乙腈(3mL)，加入三乙胺(202mg，2mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙基-1-胺(135mg，1.5mmol)，25℃反应3小时。反应液蒸干柱层析得白色固体20mg。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.31–9.23(m,1H),9.05–8.96(m,1H),8.43–8.35(m,1H),8.15–8.07(m,1H),7.69–7.57(m,2H),7.57–7.49(m,2H),7.12–7.04(m,2H),7.04–6.99(m,1H),6.46–6.37(m,1H),4.38–4.27(m,4H),4.20–4.08(m,2H),3.43–3.39(m,2H),3.30(s,3H),3.21(s,3H),2.55–2.52(m,2H),2.25–2.21(m,2H),1.99–1.86(m,2H).MS:661[M+H]+。
实施例28：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-(环丁基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例27相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的N-甲基环丁胺替代实施例27步骤6)中的2-甲氧基-N-甲基乙基-1-胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.04–9.79(m,1H),9.74–9.52(m,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝16.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.41(d,J＝5.2Hz,1H),4.33(s,4H),4.16(t,J＝6.5Hz,2H),3.00–2.86(m,1H),2.50–2.42(m,2H),2.22–2.11(m,3H),2.06–1.97(m,2H),1.97–1.89(m,2H),1.88–1.75(m,2H),1.68–1.53(m,2H).MS:657[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000271
实施例29：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-((6-甲氧基己基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-氯-6-甲氧基己烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝4.0Hz,1H),8.95(s,1H),8.45–8.38(m,1H),8.12(d,J＝4.0Hz,1H),7.69–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.13–7.05(m,2H),7.04(d,J＝4.1Hz,1H),6.45–6.38(m,1H),4.37–4.29(m,4H),4.14–4.08(m,2H),3.22(s,3H),2.57–2.53(m,2H),1.84–1.72(m,2H),1.57–1.50(m,2H),1.50–1.42(m,2H),1.42–1.31(m,2H).MS:646[M+H]+。
实施例30：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-((6-(二甲氨基)己基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的6-氯-N,N-二甲基己基-1-胺替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝6.1Hz,1H),9.07(d,J＝6.1Hz,1H),8.43–8.34(m,1H),8.17–8.06(m,1H),7.70–7.58(m,2H),7.58–7.48(m,2H),7.12–6.98(m,3H),6.45–6.35(m,1H),4.38–4.26(m,4H),4.16–4.04(m,2H),2.35–2.25(m,2H),2.20(s,6H),1.85–1.72(m,2H),1.52–1.40(m,4H),1.40–1.29(m,2H).MS:659[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000281
实施例31：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(氧杂环丁烷-3-基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-酯替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.97(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.72–7.59(m,2H),7.59–7.49(m,2H),7.14–7.04(m,2H),6.68(s,1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),5.52–5.39(m,1H),5.08–4.96(m,2H),4.68–4.58(m,2H),4.44–4.30(m,4H).MS:588[M+H]+。
实施例32：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-酯替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.95(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.69–7.58(m,2H),7.58–7.51(m,2H),7.12–7.06(m,2H),7.02(s,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),5.24–5.16(m,1H),4.38–4.28(m,4H),4.01–3.93(m,1H),3.93–3.83(m,2H),3.83–3.73(m,1H),2.39–2.27(m,1H),2.13–2.00(m,1H).MS:602[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000282
实施例33：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-酯替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷即可。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.95(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.16(s,1H),7.11–7.05(m,2H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.85–4.74(m,1H),4.38–4.27(m,4H),3.95–3.84(m,2H),3.63–3.49(m,2H),2.14–2.00(m,2H),1.74–1.58(m,2H).MS:616[M+H]+。
实施例34：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的2-氟-5-(三氟甲基)苯胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.96(d,J＝2.9Hz,1H),8.62(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.60–7.45(m,3H),7.44–7.35(m,1H),7.15–7.03(m,3H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.29(m,4H),4.29–4.20(m,2H),3.78–3.70(m,2H),3.30(s,3H).MS:574[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000291
实施例35：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的碘乙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氟-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中对4-硝基苯酚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.09–8.00(m,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,2H),7.16(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.95–6.88(m,1H),6.57(d,J＝5.1Hz,1H),4.38–4.24(m,4H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H).MS:578[M+H]+。
实施例36：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的2-氟-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中对硝基苯酚。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),9.22(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.52(m,3H),7.25(d,J＝2.5Hz,2H),7.12–7.04(m,1H),6.47–6.35(m,1H),4.47–4.32(m,4H),4.30–4.19(m,2H),3.80–3.69(m,2H),3.35(s,3H)；MS:608[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000301
实施例37：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氟-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中对硝基苯酚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.72(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝11.9Hz,1H),8.10–8.01(m,1H),7.62(s,2H),7.17(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),7.09(s,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,1H),6.57(d,J＝5.2Hz,1H),4.40–4.19(m,6H),3.74(t,J＝4.3Hz,2H),3.34(s,3H).MS:608[M+H]+。
实施例38：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-溴-3-甲氧基丙烷替代实施例8步骤2)中1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的2-氟-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中对硝基苯酚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.26(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.75–7.59(m,3H),7.30–7.22(m,2H),7.05(s,1H),6.41(dd,J＝5.2,1.1Hz,1H),4.42–4.31(m,4H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(s,3H),2.11–1.96(m,2H).MS:622[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000311
实施例39：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-溴-3-甲氧基丙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氟-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.84(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),8.08–8.00(m,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,2H),7.15(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.95–6.87(m,1H),6.58(d,J＝5.1Hz,1H),4.37–4.25(m,4H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.51(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(s,3H),2.08–1.97(m,2H).MS:622[M+H]+。
实施例40：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-溴-3-甲氧基丙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的2-氟-5-(三氟甲基)苯胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.90(d,J＝2.9Hz,1H),8.62(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.62–7.44(m,3H),7.44–7.33(m,1H),7.14–7.06(m,2H),7.04(s,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.40–4.27(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.51(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(s,3H),2.10–1.99(m,2H).MS:588[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000312
实施例41：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的2-氟-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),9.20(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.17–8.07(m,1H),7.76–7.58(m,3H),7.29–7.21(m,2H),7.07(s,1H),6.41(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),4.40–4.33(m,4H),4.19(t,J＝6.3Hz,2H),3.68–3.58(m,4H),3.34–3.32(m,4H),2.63–2.53(m,2H),2.07–1.95(m,2H).MS:677[M+H]+。
实施例42：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氟-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.16–8.10(m,1H),8.10–8.02(m,1H),7.66–7.57(m,2H),7.16(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.94–6.87(m,1H),6.59(d,J＝5.2Hz,1H),4.37–4.26(m,4H),4.21(t,J＝6.2Hz,2H),3.84–3.52(m,4H),3.12–2.51(m,6H),2.20–1.98(m,2H).MS:677[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000321
实施例43：1-(2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的碘乙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.09–7.01(m,2H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.26(m,4H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),2.59–2.53(m,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),0.70–0.60(m,2H),0.44–0.37(m,2H).MS:456[M+H]+。
实施例44：1-(2-氯-4-((5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的异丙基溴替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝3.0Hz,1H),7.09–7.00(m,2H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.81(p,J＝6.0Hz,1H),4.36–4.24(m,4H),2.60–2.52(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H),0.71–0.60(m,2H),0.46–0.36(m,2H).MS:470[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000331
实施例45：1-(2-氯-4-((5-异丁氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，中以相同摩尔当量的异丁基溴替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.07–7.01(m,2H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.36–4.26(m,4H),3.90(d,J＝6.6Hz,2H),2.57–2.55(m,1H),2.16–2.05(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H),0.69–0.63(m,2H),0.46–0.38(m,2H).MS:484[M+H]+。
实施例46：1-(2-氯-4-((5-(环丙基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的溴甲基环丙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.09–6.98(m,2H),6.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.39–4.24(m,4H),3.97(d,J＝7.0Hz,2H),2.62–2.54(m,1H),1.38–1.20(m,1H),0.73–0.57(m,4H),0.48–0.33(m,4H).MS:482[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000341
实施例47：1-(2-氯-4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的溴乙腈替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.50(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),8.19(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.31–7.24(m,2H),7.15(d,J＝2.9Hz,1H),7.10–7.05(m,1H),6.57(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),5.37(s,2H),4.40–4.31(m,4H),2.58–2.55(m,1H),0.70–0.62(m,2H),0.47–0.37(m,2H).MS:467[M+H]+。
实施例48：1-(2-氯-4-((5-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的2-溴乙基-1-醇替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),6.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.94(t,J＝5.4Hz,1H),4.37–4.27(m,4H),4.14(t,J＝4.9Hz,2H),3.83–3.76(m,2H),2.60–2.53(m,1H),0.68–0.61(m,2H),0.44–0.38(m,2H).MS:472[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000351
实施例49：1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.27(m,4H),4.27–4.20(m,2H),3.77–3.67(m,2H),3.34(s,3H),2.61–2.53(m,1H),0.79–0.55(m,2H),0.52–0.28(m,2H).MS:486[M+H]+。
实施例50：1-(2-氯-4-((5-(3-羟基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-溴丙烷-1-醇替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.08–7.02(m,2H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.63–4.57(m,1H),4.35–4.27(m,4H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.64–3.57(m,2H),2.59–2.54(m,1H),1.94(t,J＝6.3Hz,2H),0.69–0.62(m,2H),0.45–0.38(m,2H).MS:486[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000361
实施例51：1-(2-氯-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-溴-3-甲氧基丙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.08–7.01(m,2H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.37–4.25(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.51(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(s,3H),2.59–2.54(m,1H),2.09–2.01(m,2H),0.71–0.58(m,2H),0.47–0.37(m,2H).MS:500[M+H]+。
实施例52：1-(2-氯-4-((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-N,N-二甲基丙基-1-胺盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.07–7.02(m,2H),6.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.36–4.27(m,4H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),2.57–2.55(m,1H),2.40(t,J＝7.1Hz,2H),2.17(s,6H),1.96–1.89(m,2H),0.70–0.62(m,2H),0.49–0.39(m,2H).MS:513[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000371
实施例53：1-(2-氯-4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙基胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.40–8.34(m,1H),8.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.20–7.15(m,1H),7.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.02–6.94(m,2H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.33–4.19(m,4H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),2.56–2.48(m,5H),1.98–1.85(m,3H),1.71–1.57(m,5H),0.64–0.54(m,2H),0.41–0.31(m,2H).MS:539[M+H]+。
实施例54：1-(2-氯-4-((5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.48–8.41(m,1H),8.22–8.13(m,1H),7.94–7.87(m,1H),7.27–7.21(m,1H),7.17–7.11(m,1H),7.08–7.01(m,2H),6.54–6.47(m,1H),4.36–4.26(m,4H),4.19–4.10(m,2H),2.58–2.55(m,1H),2.47–2.29(m,6H),1.99–1.91(m,2H),1.55–1.47(m,4H),1.43–1.35(m,2H),0.70–0.61(m,2H),0.46–0.36(m,2H).MS:553[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000381
实施例55：1-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),8.14–8.07(m,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),7.11–7.04(m,1H),7.02–6.94(m,2H),6.45(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),4.30–4.18(m,4H),4.15–4.05(m,2H),3.56–3.49(m,4H),2.53–2.48(m,1H),2.39(t,J＝7.3Hz,2H),2.36–2.25(m,4H),1.96–1.85(m,2H),0.63–0.54(m,2H),0.42–0.31(m,2H).MS:555[M+H]+。
实施例56：1-(2-氯-4-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.49–8.39(m,1H),8.17(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.91(d,J＝3.0Hz,1H),7.24(d,J＝3.5Hz,1H),7.15(s,1H),7.08–7.00(m,2H),6.57–6.47(m,1H),4.39–4.24(m,4H),4.21–4.09(m,2H),2.58–2.55(m,1H),2.50–2.32(m,10H),2.22(s,3H),2.01–1.88(m,2H),0.71–0.61(m,2H),0.49–0.36(m,2H).MS:568[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000391
实施例57：1-(4-((5-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氯苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基)乙基-1-酮盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.09–7.01(m,2H),6.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.37–4.26(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.48–3.39(m,4H),2.58–2.53(m,1H),2.49–2.45(m,2H),2.40(t,J＝5.0Hz,2H),2.33(t,J＝5.1Hz,2H),2.02–1.93(m,5H),0.70–0.60(m,2H),0.46–0.36(m,2H).MS:596[M+H]+。
实施例58：1-(2-氯-4-((5-(3-(1,1-二氧硫代吗啉)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.09(s,1H),7.05(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.36–4.26(m,4H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),3.14–3.06(m,4H),2.96–2.87(m,4H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.58–2.55(m,1H),1.99–1.92(m,2H),0.69–0.62(m,2H),0.47–0.37(m,2H).MS:603[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000401
实施例59：1-(2-氯-4-((5-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(3-氯丙基)-4,4-二甲基哌啶盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.49–8.40(m,1H),8.17(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.90(d,J＝5.5Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.17–7.11(m,1H),7.05(dd,J＝6.1,3.6Hz,2H),6.56–6.47(m,1H),4.37–4.26(m,4H),4.19–4.11(m,2H),2.59–2.53(m,1H),2.48–2.44(m,2H),2.40–2.31(m,4H),2.00–1.90(m,2H),1.38–1.29(m,4H),0.90(s,6H),0.69–0.61(m,2H),0.45–0.37(m,2H).MS:581[M+H]+。
实施例60：1-(2-氯-4-((5-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
Figure GDA0002622840190000402
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-(3-氯丙基)-4-甲基哌啶-4-醇替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝5.8Hz,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(s,2H),6.64(d,J＝5.6Hz,1H),4.45–4.32(m,4H),4.26(t,J＝5.9Hz,2H),3.27–3.24(m,2H),3.18–3.04(m,4H),2.59–2.55(m,1H),2.33–2.26(m,2H),1.90–1.78(m,2H),1.74–1.62(m,2H),1.27–1.23(m,1H),1.19(s,3H),0.72–0.61(m,2H),0.47–0.37(m,2H).MS:583[M+H]+。
实施例61：1-(4-((5-(3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氯苯基)-3-环丙基脲的制备
Figure GDA0002622840190000411
1)步骤1-5)：(1-(3-((10-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的(1-(3-氯丙基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。MS:682[M+H]+。
2)步骤6)：将步骤1-5)制备的终产品(68mg,1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，滴入三氟乙酸(1mL)，反应3小时。用氨的甲醇溶液0℃淬灭反应，反应液蒸干，柱层析纯化得白色固体20mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝3.0Hz,1H),7.09–7.00(m,2H),6.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.37–4.26(m,4H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.39(s,2H),2.58–2.53(m,1H),2.48–2.27(m,6H),1.99–1.86(m,2H),1.50–1.32(m,4H),1.02(s,3H),0.71–0.61(m,2H),0.47–0.37(m,2H).MS:582[M+H]+。
实施例62：1-(2-氯-4-((5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
Figure GDA0002622840190000421
1)步骤1-5)：1-(4-((5-(3-溴丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氯苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1,3-二溴乙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。MS:548[M+H]+。
2)步骤6)：将步骤1-5)制备的终产品(55mg,1mmol)溶于乙腈(3mL)，加入三乙胺(202mg，2mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙基-1-胺(135mg，1.5mmol)，25℃反应3小时。反应液蒸干柱层析得白色固体20mg。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.47–8.41(m,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝3.0Hz,1H),7.08–7.02(m,2H),6.53–6.48(m,1H),4.37–4.26(m,4H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.41(t,J＝5.9Hz,2H),3.21(s,3H),2.58–2.55(m,1H),2.54–2.51(m,4H),2.22(s,3H),1.96–1.87(m,2H),0.70–0.61(m,2H),0.46–0.38(m,2H).MS:557[M+H]+。
实施例63：1-(2-氯-4-((5-(3-(环丁基(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例62相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的N-甲基环丁胺替代实施例62步骤6)中的2-甲氧基-N-甲基乙基-1-胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝3.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,2H),6.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.35–4.26(m,4H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.84–2.74(m,1H),2.59–2.53(m,1H),2.37(t,J＝7.0Hz,2H),2.05(s,3H),2.02–1.94(m,2H),1.94–1.87(m,2H),1.81–1.70(m,2H),1.63–1.52(m,2H),0.72–0.59(m,2H),0.46–0.37(m,2H).MS:553[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000431
实施例64：1-(2-氯-4-((5-((6-(二甲氨基)己基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的6-氯-N,N-二甲基己基-1-胺替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(dd,J＝5.2,2.7Hz,1H),8.17(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.90(d,J＝2.7Hz,1H),7.28–7.21(m,1H),7.13(d,J＝2.8Hz,1H),7.07–7.00(m,2H),6.51(dd,J＝5.2,2.7Hz,1H),4.38–4.26(m,4H),4.11(t,J＝6.6Hz,2H),2.58–2.55(m,1H),2.22–2.18(m,2H),2.11(s,6H),1.83–1.75(m,2H),1.49–1.39(m,4H),1.39–1.28(m,2H),0.76–0.55(m,2H),0.49–0.31(m,2H).MS:555[M+H]+。
实施例65：1-(2-氯-4-((5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-酯替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.05(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.52(d,J＝5.2Hz,1H),5.51–5.41(m,1H),5.02(t,J＝6.7Hz,2H),4.66–4.58(m,2H),4.39–4.29(m,4H),2.57–2.54(m,1H),0.71–0.61(m,2H),0.47–0.37(m,2H).MS:484[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000441
实施例66：1-(2-氯-4-((5-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-酯替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.09–7.00(m,2H),6.52(d,J＝5.2Hz,1H),5.24–5.16(m,1H),4.37–4.26(m,4H),4.01–3.92(m,1H),3.92–3.83(m,2H),3.83–3.74(m,1H),2.59–2.54(m,1H),2.40–2.26(m,1H),2.11–2.00(m,1H),0.70–0.61(m,2H),0.46–0.38(m,2H).MS:498[M+H]+。
实施例67：1-(2-氯-4-((5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-甲基苯磺酸四氢2H-吡喃-4-酯替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝3.0Hz,1H),6.98(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.44(d,J＝5.1Hz,1H),4.78–4.68(m,1H),4.31–4.18(m,4H),3.88–3.76(m,2H),3.52–3.43(m,2H),2.52–2.48(m,1H),2.02–1.97(m,2H),1.63–1.55(m,2H),0.64–0.54(m,2H),0.40–0.31(m,2H).MS:512[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000451
实施例68：1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丁基脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例1步骤1)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丁胺替代实施例1步骤3)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.30–7.19(m,2H),7.11–6.98(m,2H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.37–4.25(m,4H),4.19–4.06(m,1H),3.92(s,3H),2.29–2.15(m,2H),1.91–1.75(m,2H),1.71–1.54(m,2H).MS:456[M+H]+。
实施例69：1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环戊基脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例1步骤1)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环戊胺替代实施例1步骤3)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.11–6.99(m,3H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.36–4.26(m,4H),4.00–3.87(m,4H),1.91–1.77(m,2H),1.71–1.59(m,2H),1.59–1.48(m,2H),1.45–1.30(m,2H).MS:470[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000452
实施例70：1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丁基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丁胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(d,J＝9.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.28–7.21(m,2H),7.07(s,1H),7.03(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.35–4.27(m,4H),4.27–4.21(m,2H),4.17–4.08(m,1H),3.77–3.70(m,2H),3.34(s,3H),2.26–2.18(m,2H),1.90–1.78(m,2H),1.71–1.54(m,2H).MS:500[M+H]+。
实施例71：1-(2-氯-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环戊基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环戊胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.11–7.00(m,3H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.27(m,4H),4.27–4.20(m,2H),4.01–3.88(m,1H),3.77–3.69(m,2H),3.30(s,3H),1.91–1.78(m,2H),1.69–1.60(m,2H),1.60–1.49(m,2H),1.45–1.32(m,2H).MS:514[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000461
实施例72：1-(2-氯-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丁基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-溴-3-甲氧基丙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丁胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.28–7.21(m,2H),7.09–6.99(m,2H),6.53–6.47(m,1H),4.38–4.26(m,4H),4.22–4.07(m,3H),3.51(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(s,3H),2.26–2.15(m,2H),2.09–1.98(m,2H),1.91–1.76(m,2H),1.70–1.57(m,2H).MS:514[M+H]+。
实施例73：1-(2-氯-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环戊基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的1-溴-3-甲氧基丙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环戊胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.17(d,J＝2.8Hz,1H),7.02–6.92(m,3H),6.43(d,J＝5.1Hz,1H),4.30–4.19(m,4H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.93–3.81(m,1H),3.45(t,J＝6.3Hz,2H),3.21(s,3H),2.01–1.91(m,2H),1.83–1.73(m,2H),1.64–1.53(m,2H),1.53–1.44(m,2H),1.37–1.25(m,2H).MS:528[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000471
实施例74：1-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丁基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丁胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.18–8.13(m,1H),7.92(s,1H),7.28–7.21(m,2H),7.08(s,1H),7.02(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.26(m,4H),4.25–4.04(m,3H),3.86–3.51(m,4H),2.69–2.52(m,4H),2.48–2.32(m,2H),2.25–2.15(m,2H),2.15–1.95(m,2H),1.92–1.76(m,2H),1.71–1.55(m,2H).MS:569[M+H]+。
实施例75：1-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环戊基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环戊基胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.09–6.98(m,3H),6.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.37–4.26(m,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),4.00–3.90(m,1H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(t,J＝4.6Hz,4H),2.02–1.90(m,2H),1.90–1.78(m,2H),1.71–1.60(m,2H),1.60–1.49(m,2H),1.45–1.32(m,2H).MS:583[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000481
实施例76：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的2-氟-5-(三氟甲基)苯胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.90(d,J＝2.9Hz,1H),8.62(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.60–7.46(m,3H),7.45–7.35(m,1H),7.15–7.07(m,2H),7.05(s,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.29(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.42–2.31(m,4H),2.01–1.91(m,2H).MS:643[M+H]+。
实施例77：1-(4-氟苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的对氟苯胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝17.3Hz,2H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.50–7.44(m,2H),7.16–7.02(m,5H),6.41(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.28(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.49–2.45(m,2H),2.40(t,J＝4.6Hz,4H),2.01–1.91(m,2H).MS:575[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000491
实施例78：1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的2,4-二氟苯胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝3.4Hz,1H),8.55(d,J＝3.0Hz,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.12–8.02(m,1H),7.57–7.49(m,2H),7.36–7.26(m,1H),7.12–7.06(m,2H),7.06–7.00(m,2H),6.41(d,J＝5.2Hz,1H),4.37–4.29(m,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.43–2.31(m,4H),2.01–1.92(m,2H).MS:593[M+H]+。
实施例79：1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-甲基脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例1步骤1)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的甲胺替代实施例1步骤3)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.09–7.01(m,2H),6.89–6.78(m,1H),6.52(d,J＝5.1Hz,1H),4.37–4.27(m,4H),3.92(s,3H),2.66(d,J＝4.5Hz,3H).MS:416[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000501
实施例80：1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-乙基脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例1步骤1)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的乙胺替代实施例1步骤3)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.07(s,1H),7.04(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.95–6.90(m,1H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.36–4.27(m,4H),3.92(s,3H),3.17–3.07(m,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).MS:430[M+H]+。
实施例81：1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-丙基脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例1步骤1)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的丙胺替代实施例1步骤3)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.07(s,1H),7.04(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.97(d,J＝5.6Hz,1H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.41–4.23(m,4H),3.92(s,3H),3.11–3.02(m,2H),1.50–1.38(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).MS:444[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000502
实施例82：1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-异丙基脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例1步骤1)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的异丙胺替代实施例1步骤3)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(d,J＝9.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.07(s,1H),7.04(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.35–4.24(m,4H),3.92(s,3H),3.80–3.70(m,1H),1.11(d,J＝6.5Hz,6H).MS:444[M+H]+。
实施例83：1-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-异丁基脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例1步骤1)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的异丁胺替代实施例1步骤3)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.07(s,1H),7.04(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.02–6.98(m,1H),6.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.38–4.23(m,4H),3.92(s,3H),3.00–2.87(m,2H),1.73–1.64(m,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H).MS:458[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000511
实施例84：1-环丙基-3-(2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氟-4-硝基苯酚替代实施例1步骤1)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例1步骤3)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.17–8.05(m,2H),7.15–7.03(m,2H),6.87(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.9Hz,1H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.26(m,4H),3.92(s,3H),2.59–2.52(m,1H),0.70–0.59(m,2H),0.45–0.34(m,2H).MS:426[M+H]+。
实施例85：1-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-甲基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的甲胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.07–7.00(m,2H),6.81(d,J＝4.7Hz,1H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.36–4.26(m,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.66(d,J＝4.5Hz,3H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.42–2.33(m,4H),2.01–1.90(m,2H).MS:529[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000521
实施例86：1-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-乙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的乙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.16(d,J＝9.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.08–7.00(m,2H),6.97–6.90(m,1H),6.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.36–4.27(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.18–3.06(m,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.42–2.33(m,4H),2.02–1.91(m,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).MS:543[M+H]+。
实施例87：1-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.08–7.00(m,2H),7.00–6.93(m,1H),6.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.36–4.27(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.10–3.02(m,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.42–2.34(m,4H),2.01–1.89(m,2H),1.52–1.38(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).MS:557[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000531
实施例88：1-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-异丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的异丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(d,J＝9.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.07–7.00(m,2H),6.90(d,J＝7.3Hz,1H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),4.36–4.27(m,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.83–3.69(m,1H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.42–2.34(m,4H),2.02–1.90(m,2H),1.11(d,J＝6.5Hz,6H).MS:557[M+H]+。
实施例89：1-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-异丁基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的异丁胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.07–6.97(m,2H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.28(m,4H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),3.90–3.72(m,4H),3.53–3.46(m,2H),3.13–3.07(m,4H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),2.24–2.13(m,2H),1.76–1.63(m,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H).MS:571[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000541
实施例90：1-环丙基-3-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的溴乙烷替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氟-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.18–8.03(m,2H),7.17–6.98(m,2H),6.87(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.77(d,J＝2.9Hz,1H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.23(m,4H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),2.58–2.52(m,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),0.68–0.58(m,2H),0.48–0.33(m,2H).MS:440[M+H]+。
实施例91：1-环丙基-3-(2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的3-氟-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.17–8.06(m,2H),7.16–7.04(m,2H),6.88(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.76(d,J＝2.9Hz,1H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.27(m,4H),4.27–4.19(m,2H),3.78–3.70(m,2H),3.34(s,3H),2.58–2.53(m,1H),0.76–0.55(m,2H),0.49–0.34(m,2H).MS:470[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000551
实施例92：1-环丙基-3-(2-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氟-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.16–8.06(m,2H),7.13–7.03(m,2H),6.87(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.76(d,J＝2.9Hz,1H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.35–4.26(m,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.59–2.53(m,1H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.42–2.33(m,4H),2.02–1.92(m,2H),0.68–0.59(m,2H),0.43–0.36(m,2H).MS:539[M+H]+。
实施例93：1-(2-氯-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-环丙基脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量4-溴丁腈替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的3-氯-4-硝基苯酚替代实施例8步骤3)中的对硝基苯酚，以相同摩尔当量的环丙胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.18–6.99(m,3H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.25(m,4H),4.20(t,J＝6.2Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.61–2.55(m,1H),2.18–2.06(m,2H),0.70–0.59(m,2H),0.48–0.36(m,2H).MS:495[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000552
实施例94：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与实施例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量4-溴丁腈替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.95(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.69–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,2H),7.13–7.05(m,3H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.39–4.29(m,4H),4.20(t,J＝6.2Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.18–2.06(m,2H).MS:599[M+H]+。
实施例95：1-(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
以与实施例1相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量的2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺替代实施例1步骤3)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.62–7.53(m,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.13–7.03(m,3H),6.44(d,J＝5.3Hz,1H),4.38–4.28(m,4H),3.92(s,3H),2.34(s,3H).MS:526[M+H]+。
Figure GDA0002622840190000561
实施例96：1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)脲的制备
以与例8相似的方法进行制备，不同之处在于，以相同摩尔当量4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐替代实施例8步骤2)中的1-溴-2-甲氧基乙烷，以相同摩尔当量的2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺替代实施例8步骤5)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.60–7.53(m,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.12–7.06(m,2H),7.05(s,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.29(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),2.34(s,3H),2.01–1.92(m,2H).MS:639[M+H]+。
实验例1.小分子化合物抑制RET激酶活性的测试
基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技术，测试方法如下：
1.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
2.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
3.加酶：用排枪取5μL 2X RET激酶溶液(浓度为0.8nM)加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应30分钟。
4.排枪取2.5μL 4X Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)Peptide(浓度为200nM)/ATP(浓度为40μM)混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL1X KinaseAssay Buffe。
阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含16％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X RET激酶溶液。反应体系中DMSO的终浓度为4％。
6.离心混匀，避光室温反应60分钟。
7.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
8.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
9.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
10.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。
表1列出了本发明中部分化合物对酪氨酸激酶RET抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。
表1、本发明部分化合物对RET酪氨酸激酶抑制活性测试结果
Figure GDA0002622840190000581
Figure GDA0002622840190000591
实验例2.小分子化合物抑制VEGFR-2激酶活性的测试
基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技术，测试方法如下：
1.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
2.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
3.加酶：用排枪取5μL 2X VEGFR2激酶溶液(浓度为0.5nM)加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应30分钟。
4.排枪取2.5μL 4X Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)Peptide(浓度为200nM)/ATP(浓度为40μM)混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL1X KinaseAssay Buffe。
6.阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含16％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X VEGFR2激酶溶液。反应体系中DMSO的终浓度为4％。
7.离心混匀，避光室温反应60分钟。
8.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
9.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
10.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
11.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。
表2列出了本发明中部分化合物对酪氨酸激酶VEGFR-2抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。
表2、本发明部分化合物对VEGFR-2酪氨酸激酶抑制活性测定结果
Figure GDA0002622840190000601
Figure GDA0002622840190000611
本发明所提供的生物学数据表明，本发明的化合物有利于治疗或预防由于VEGFR-2和RET激酶异常而引起的疾病。因此，本发明的化合物有利于治疗癌症，包括原发性和转移性癌症，包括实体瘤。此类癌症包括但不限于:非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。本发明的化合物也包括治疗耐一种或多种其它治疗方法的癌症。本发明的化合物还可用于与VEGFR-2激酶和/或RET激酶有关的除了癌症以外的其他疾病，包括但不限于眼底疾病，银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化。本发明的化合物可以作为单一疗法或联合疗法，可以与多个本发明的化合物联合用药或与本发明以外的其他药物联合用药。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体：
Figure FDA0002833492820000011
式(I)中，
X为O或者NH；
Y为CH；
Z为CH；
R1为H、C1-C9的烷基、C3-C7的环烷基、4-7元杂环基、C3-C7的环烷基取代的C1-C6烷基、4-7元杂环基取代的C1-C6烷基、取代的C1-C9烷基，所述取代的C1-C9烷基中的取代基为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单或双C1-C6的烷基取代的氨基或未取代氨基中的一种或一种以上，
上述4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子的4-7元杂环基，4-7元杂环基不被取代或被C1-C6烷基、C1-C3酰基取代或被一至二个氧原子氧化；
R2为H或卤素；
R3为H或卤素；
R4为H或卤素；
R5为H、C1-C9的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8的环烷基取代的C1-C6烷基、取代或非取代的芳基或者杂芳基，所述取代的芳基或者杂芳基的取代基为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或未取代氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基或甲砜基中的一种或一种以上；
所述杂芳基为含有5至10个环原子的单环或双环基团，环中含有1-3个选自N、O、S中的原子；
所述芳基选自苯基、萘基和蒽基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中，R1为H、C1-C6烷基、C3-C6的环烷基、5-6元杂环基、C3-C6的环烷基取代的C1-C3烷基、5-6元杂环基取代的C1-C3烷基、取代的C1-C6烷基，所述取代的C1-C6烷基中取代基为羟基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3的烷基取代的氨基或未取代氨基中的一种或一种以上，
上述5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子的5-6元杂环基，5-6元杂环基不被取代或被C1-C3烷基、C1-C3酰基取代或被一至二个氧原子氧化。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中，R1选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、甲氧基己基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢吡咯-1-基乙基、四氢吡咯-1-基丙基、哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基丙基、哌嗪-1-基乙基、哌嗪-1-基丙基、吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基丙基、甲基哌嗪-4-基乙基、甲基哌嗪-4-基丙基、N-甲酰基哌嗪-4-基乙基、N-甲酰基哌嗪-4-基丙基、N-乙酰基哌嗪-4-基乙基、N-乙酰基哌嗪-4-基丙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-基乙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-基丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二甲氨基丁基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、2-甲基-2-羟基丙基、3-甲基-3-羟基丁基、(3S)-3-氨基丁基、(3R)-3-氨基丁基、(3S)-3-羟基丁基或(3R)-3-羟基丁基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中，R1选自：丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、4,4-二甲基哌啶-1-基乙基、4,4-二甲基哌啶-1-基丙基、二甲氨基戊基、二甲氨基己基、氧杂环丁烷-3-基。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中，R2、R3、R4中，所述的卤素为F、Cl或Br。
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中，R5为H、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C3-C6的环烷基取代的C1-C3烷基、取代或非取代的芳基或者杂芳基，所述取代的芳基或者杂芳基的取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或未取代氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基或甲砜基中的一种或一种以上；
杂芳基为含有5至10个环原子的单环或双环基团，环中含有1-2个选自N、O、S中的原子。
7.根据权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，R5为H、C1-C6烷基、C3-C6的环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、取代或非取代的苯基、萘基或者杂芳基，其中苯基、萘基或者杂芳基的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯氧基或甲砜基中的一种或一种以上；
所述杂芳基选自吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噁唑、异噁唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、吡咯。
8.根据权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，R5选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-苯氧基苯基、3-(甲砜基)苯基、4-(甲砜基)苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)-4氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-(三氟甲基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、3-甲基-异噁唑-5-基、萘-1-基。
9.根据权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，R5选自：丁基、异丁基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-4-(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲基)苯基、3-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基。
10.一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体：
Figure FDA0002833492820000041
式(I)中，
X为O或者NH；
Y为CH；
Z为CH；
R1为由1至3个选自C1-C3酰基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、-NRaRb或4-7元杂脂环基中的取代基所取代的C1-C6烷基，所述4-7元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-7元杂脂环基，且所述4-7元杂脂环基被1至3个选自卤素、C1-C3的烷基、羟基、-NH2、C1-C3酰基中的取代基所取代，
Ra和Rb各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷硫基取代的C1-C6烷基、单或双C1-C3烷基取代氨基取代的C1-C6烷基、或非取代氨基取代的C1-C6烷基；
R2、R3、R4各自独立地为H或卤素；
R5为H、C1-C9的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8的环烷基取代的C1-C6烷基、被1-3个取代基-B取代或非取代的芳基或者杂芳基，所述取代基-B各自独立地为羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、单或双C1-C3取代的氨基或未取代氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基或甲砜基；
所述杂芳基为含有5至10个环原子的单环或双环基团，环中含有1-3个选自N、O、S中的原子；
所述芳基选自苯基、萘基和蒽基。
11.根据权利要求10所述化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中，R1为由1至3个选自-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、-NRaRb或4-7元杂脂环基中的取代基所取代的C1-C6烷基，所述4-7元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-7元杂脂环基，且所述4-7元杂脂环基被1至3个选自-F、C1-C3的烷基、羟基、-NH2、C1-C3酰基中的取代基所取代，
Ra和Rb各自独立地为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基、单或双C1-C3烷基取代氨基取代的C1-C3烷基、或非取代氨基取代的C1-C3烷基；
R5为H、C1-C6烷基、C3-C6的环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、被1-3个取代基-B取代或非取代的苯基、萘基或者杂芳基，其中所述取代基-B各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯氧基或甲砜基；
所述杂芳基选自吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、噁唑、异噁唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、吡咯。
12.根据权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中，
X为O；
Y为CH；
Z为CH；
R1为C1-C6的烷基；
R2为H或卤素；
R3为H或卤素；
R4为H或卤素；
R5为取代的芳基，所述取代的芳基的取代基为C1-C3烷基、卤素或三氟甲基中的一种或一种以上。
13.根据权利要求12所述化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中，R1为甲基、乙基、丙基或异丙基，且R5为取代的苯基，其中苯基的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴或三氟甲基中的一种或一种以上。
14.化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002833492820000061
Figure FDA0002833492820000071
Figure FDA0002833492820000081
Figure FDA0002833492820000091
Figure FDA0002833492820000101
15.根据权利要求1-14中任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，其中，所述化合物的药学上可接受的盐为选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、安息香酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐、水杨酸盐、己糖酸盐、三氟乙酸盐、铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐中的一种或多种。
16.一种根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体的制备方法，其包括由式(II)化合物与H2N-R5反应制备式(I)化合物，其中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-9或10-14所定义，
Figure FDA0002833492820000102
17.一种治疗与酪氨酸激酶VEGFR-2、C-RAF、B-RAF、RET相关疾病的药用组合物，其由权利要求1-14中任一项所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体与药学上可接受的载体或赋形剂组成。
18.一种药用组合物:其中包含如权利要求1-14中任一项所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体作为活性成分，一个或多个其它的治疗剂，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体在制备治疗与酪氨酸激酶VEGFR-2、C-RAF、B-RAF、RET相关疾病的药物中的应用，其中所述疾病包括：眼底疾病、银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。
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