MX2010010172A - Derivados de quinazolina como moduladores de quinasa raf y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Derivados de quinazolina como moduladores de quinasa raf y metodos de uso de los mismos.

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MX2010010172A
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Sunny Abraham
Shripad Bhagwat
Brian T Campbell
Qi Chao
Raffaella Faroni
Andiliy G Lai
Martin W Rowbottom
Eduardo Setti
Kelly G Sprankle
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Abstract

Se proporcionan compuestos de acuerdo con la fórmula (I), composiciones y métodos para modular la actividad de quinasas RAF, incluida la quinasa BRAF, y para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno mediado por las quinasas RAF. Fórmula (I): o una sal, solvato, clatrato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O o S(O)t; Ra es O o S.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA COMO MODULADORES DE QUINASA RAF Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad de las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos Nos. 61/069.763, presentada el 17 de marzo de 2008, y 61/110.508, presentada el 31 de octubre de 2008. La divulgación de las solicitudes mencionadas anteriormente se incorporan como referencia a la presente en su totalidad.
CAMPO En la presente se proporcionan compuestos que son moduladores de las quinasas RAF, incluida la quinasa BRAF, composiciones que comprenden los compuestos y métodos · de utilización de los mismos. Los compuestos proporcionados son útiles en el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno relacionado con la actividad de las quinasas RAF, incluida la quinasa BRAF, o uno o más síntomas de los mismos.
ANTECEDENTES Las proteínas quinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo en residuos de tirosina, serina o treonina de proteínas. Las proteínas quinasas actúan principalmente como receptores del factor de crecimiento y tienen un papel central en las vías de transducción de señales que regulan distintas funciones celulares, tales como el ciclo celular, el crecimiento celular, la diferenciación celular y la muerte celular. Una vía de transducción de señales importante es la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) . La vía de señalización de, la MAPK es responsable de la regulación del crecimiento, la diferenciación, la proliferación y la supervivencia celular y su desregulación está relacionada con un amplio espectro de cánceres. (Hoshino, et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822) La vía de señalización de la MAPK es una de varias vías de señalización activadas por la RAS unida a GTP. Inicialmente, los estímulos extracelulares tales como mitógenos, hormonas o neurotransmisores inducen la dimerización de la tirosina quinasa receptora, lo que conduce a mayores niveles de RAS unida a GTP. La RAS activada recluta la quinasa RAF dimerizada en la membrana plasmática, con lo cual la RAF es activada mediante autofosforilación o fosforilación por otras quinasas. La activación de la RAF inicia la cascada de fosforilación por la vía MEK/ERK, en la que la RAF se fosforila y activa la MEK1/2, que a su vez fosforila y activa la ERK (o quinasa regulada por señales extracelulares, también denominada MAPK p44/42), la que a su vez fosforila distintos objetivos, incluidos factores de transcripción nuclear que conducen a cambios en la expresión génica . RAF es una familia de serina/treonina quinasas que comprende tres isoformas denominadas ARÁF, BRAF y CRAF (también denominada raf-1) . La BRAF es actualmente un objetivo terapéutico para el cáncer, dado que mutaciones en el gen de BRAF se encuentran entre las más comunes en el cáncer (Haluska, et al., Clin Cáncer Res 2006, 12(7 Pt 2), 2301s-2307s; Ikediobi, et al., Mol. Cáncer Ther. 2006 5(11), 2606-2612; Greenman, et al., Nature 2007 226(7132), 153-158). Se ha encontrado que la mayoría de las BRAF mutantes exhiben una actividad quinasa elevada según medición de los niveles de E o ERK fosforilada encontrados endógenamente en células COS (Wan et al. Cell 2004 116, 855-867). Se han identificado mutaciones de BRAF en aproximadamente 7% de ' todos los cánceres conocidos, incluidos 27-70% de melanoma (Davie's et al. Nature, 2002 427, 949-954), 42-50% de carcinoma papilar tiroideo, 36-53% de cánceres colorrectales y 5-22% de cánceres de ovario serosos y, en menor grado, en cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, sarcoma, cáncer de estómago, adenocarcinoma de Barret, gliomas, incluidos ependimomas y cáncer de pulmón, incluido 1-2% de cáncer de pulmón de células no pequeñas (ver Davies et al. Nature, 2002, 417, 949-954; Garnett y Marais, Cáncer Cell, 2004 6, 313-319; Ouyang et al. Clin Cáncer Res 2006 12(6), 1785-1793; Melillo, et al., J. Clin. Invest. 2005, 115, 1068-1081; Wilh.elm, et al., Nat. Rev. Drug Discov. , 2006 5, 835-844; y Ji et al. Cáncer Res 2007 67(10), 4933-4939). Se han identificado más de 40 mutaciones de sentido erróneo diferentes de BRAF pero, entre ellas, la mutación V600E es la que.se ha encontrado como más predominante (Fecher, et al., J. Clin. Oncology 2007, 25(12), 1606-1620), constituyendo casi el 90% de las mutaciones en melanoma y cáncer de tiroides y una gran proporción de los cánceres colorrectales, lo que convierte a esta mutación en un objetivo particularmente atractivo para la terapia molecular. Un estudio de las estructuras de cristales de las mutaciones tipo salvajes y V600 sugiere que la sustitución en la posición 600 desestabiliza la conformación inactiva de la enzima (Wan et al. op cit.) . Sin embargo, la mutación V600E es comparativamente rara en cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cual es más probable que esté asociado a mutaciones de sentido erróneo de BRAF distintas de V600E (Brose et al. Cáncer Res., 2002 62, 6997-7000). Otras mutaciones de sentido erróneo de BRAF distintas de V600E también están relacionadas con melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de ovario, leucemia, incluida leucemia linfoblástica aguda (ALL) , linfoma no Hodgkin, adenocarcinoma de Barret, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de tiroides y cáncer de endometrio (Garnett and arais, op. cit. ) . Se ha demostrado la eficacia in vivo para los inhibidores de BRAF NVP-AAL881-NX (también AAL881) y NVP-L T613-AG-8 (LBT613) en modelos de xenoinjerto de tumor de ratón utilizando líneas celulares humanas (ver Ouyang et al. op. cit.). Estudios preclínicos también han demostrado que la inhibición de BRAF por parte del ARNsi o del inhibidor de quinasa RAF de moléculas pequeñas Sorafenib resultó en una reducción del crecimiento tumoral o metástasis en animales (Sharma et al. Cáncer Res., 2005, 65(6), 2412-2421; Sharma et al. Cáncer Res., 2006, (66)16, 8200-8209) . Los inhibidores de RAF que han entrado en pruebas clínicas incluyen oligonucleótidos antisentido contra CRAF tales como ISIS 5132 y LErafAON e inhibidores de BRAF de moléculas pequeñas tales como BAY 43-9006 (Sorafenib), Raf-265 (anteriormente CHIR-265, Novartis), PLX-4032 (Plexxikon) y XL281 (Exelixis) . Si bien la mayoría de las mutaciones de BRAF son mutaciones activadoras, se han identificado mutantes que tienen la actividad quinasa afectada y se ha demostrado que éstos estimulan la actividad de ERK, presumiblemente a través del reclutamiento de CRAF (Wan op cit.) . Por lo tanto, la CRAF representa otro objetivo para el tratamiento de enfermedades asociadas con este subconjunto particular de mutantes de BRAF. . Además del cáncer, la vía de señalización de la MAPK (Raf-Mek-Erk) podría proporcionar objetivos para la inflamación y las enfermedades inflamatorias. Se sabe que la vía de la MAPK controla la supervivencia celular y la apoptosis de células inflamatorias tales como basófilos, macrófagos, neutrófilos y monocitos (ver Dong et al., Annu. Rev. Immunol., 2002, 20, 55-72; Johnson, et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2005, 9, 325-331; R. Herrera y J. S. Sebolt-Leopold, Trends Mol. Med. , 2002, 8, S27-S3; y Kyriakis et al., Physiol. Rev., 2002, 81, 807-869). En el modelo de rata de pleuresía inducida por carragenina se ha demostrado que el inhibidor de Erkl/2 PD98059 inhibe la liberación de citoquina proinflamatoria eosinofílica mediante un aumento de la tasa de apoptosis de neutrófilos, reduciendo así la cantidad de macrófago y neutrófilos que perpetúan la respuesta inflamatoria (Sawatzky et al., Am J Pathol 2006, 168(1), 33-41) . Por lo tanto, es posible que un efecto corriente abajo de la inhibición de RAF constituya la resolución de una respuesta inflamatoria y los inhibidores de BRAF podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos inflamatorios del sistema inmune, incluida la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, asma, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) (ver Stanton et al. Dev. Biol. 2003 263,165-175, Hofman et al. Curr. Drug Targets. Infla m. Allergy 2004 2,1-9). Dada la gran cantidad de enfermedades atribuidas a la desregulación de la . señalización de APK, existe una necesidad constante de proporcionar clases novedosas de compuestos que sean útiles como inhibidores de enzimas en la vía de señalización de MAPK, como se describe en la presente.
COMPENDIO En la presente se proporcionan compuestos de fórmula I. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen actividad como moduladores de la quinasa RAF, incluida la quinasa BRAF. Los compuestos son útiles en el tratamiento médico, composiciones armacéuticas y métodos para modular la actividad de la quinasa RAF, incluida la quinasa BRAF, tal como las formas de tipo salvaje y/o mutadas de la quinasa BRAF. En una realización, los compuestos tienen la fórmula ( I ) : o sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es 0, S (0) t; Ra es 0 o S; R1 se selecciona como se describe a continuación: i) cada R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en halo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R60R7, -R6SR7, -R6S(0)tR8, -R6N(R7)2, 6 9 7 6 9 7 6 9 „ 6 9 , 6 9 ? R OR OR ' -R OR SR , -R0RS(0)tR , -R OR S (0) tN (R7 ) 2, "ROR (R7)2, -R6SR9OR?, -R6SR9SR7, -R6SR9N (R7) 2, -R6N (R7) R9N (R7) 2, R6N(R7)R9OR?, -R6N(R7)R9SR?, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)OR7, R6C(0)OR9OR7, -R6C(0)N(R7)2, -R6C (0) N (R7) OR7, -R6C (NR7) N (R7) 2, -R6C(0)N(R7)R9N(R7)2, -R6C (0) N (R7) R9OR7, -R6C (0) N (R7) R9SR7, R6C(0)SR8, -R6S(0)tOR7, -R6S (0) tN (R7) 2, -R6S (0) tN (R7) N (R7) 2, -R6S (0)tN (R7)N = C(R7)2, -R6S (0) tN (R7) C (0) R8, R6S(0)tN(R7)C(0)N(R7)2, -R6S (0) tN (R7) C (NR7) N (R7) 2, -R60C (0) N (R7) 2, -R6N(R7)C(0)R8, -R6N(R )C(0)OR8, -R6N (R7) C (0) N (R7) 2, R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N (R7) C (S) N (R7) 2 y -R6N (R7) S (0) tR8, ° ii) dos grupos adyacentes R1 cualquiera forman juntos un grupo alquilenodioxi ; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) cada R se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; cada R8 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquiniló, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, amino o alquilamino; R3 es halo o alquilo; cada R4 y R5 se selecciona independientemente como se describe a continuación: a) R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o b) R4 y R5, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo oxo-sustituido; R11 es arilo, heteroarilo o heterociclilo; m es un número entero de 0 a 4; n es un número entero de 0 a 4; t es un número entero de 0 a 2; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R11 se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de Q1, en donde Q1 es nitro, halo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -RuORx, -Ru0Ru0Rx, -Ru0RuN (Ry) (Rz) , -Ru N(Ry) (Rz), -Ru SRX, -Ru C(J)RX, -RuC(J)ORx, -RUC ( J) N (Ry) (Rz) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, RuOC(J)N(Ry) (Rz) , -RuOC(J)SRx, -Ru N(RX)C(J)RX, -RUN (Rx) C ( J) 0RX, -RuN(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -RUN(RX)C(J)SRX, -RuSi(Rw)3, RUN(RX) S (0)tRw, -RUN(RX) -RuS(0)2Rw, -RUN (Rx) S (O) 2N (Ry) (Rz) , -RuS(0)2N(Ry) (Rz) , -RuP(0) (Rv)2, -RuOP (O) (Rv) 2, RuC(J)N(Rx)S(0)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rw, RUC(RX) = N(0Rx) y -RUC(RX) = NN(Ry) (Rz) , cuando Q1. es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi o alcoxi, cuando Q1 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi, hidroxilo, oxo o ciano, cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo; cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi,-ORx o -N(RY) (Rz) ; R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada Rx es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada RY y Rz se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, . heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, o (ii) Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y J es 0, NRX o S. En una realización, el compuesto proporcionado en la presente es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). En una realización, el compuesto proporcionado en la presente es un solvato del compuesto de fórmula (I). En una realización, el compuesto proporcionado en la presente es un hidrato de un compuesto de fórmula (I) .
También se proporcionan composiciones farmacéuticas formuladas para la administración mediante una ruta y medios apropiados con concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables y que opcionalmente comprenden al menos un portador farmacéutico. Dichas composiciones farmacéuticas proporcionan cantidades efectivas para el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades o trastornos que son modulados o de otra forma afectados por quinasas RAF, incluida la quinasa BRAF, o uno o más síntomas o causas de los mismos. Dichas enfermedades o trastornos incluyen a modo no taxativo: cánceres, incluidos melanoma, carcinoma papilar de tiroides, cáncer colorrectal, de ovario, de mama, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, sarcoma, cáncer de estómago, adenocarcinoma de Barret, glioma (incluido ependimoma), cáncer de pulmón (incluido cáncer de pulmón de células no pequeñas) , cáncer de cabeza y cuello, leucemia linfoblástica aguda y linfoma no Hodgkin y enfermedades o trastornos inflamatorios del sistema inmune, incluida la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (MS) , tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .
Adicionalmente, en la presente se proporcionan terapias de combinación utilizando uno o más compuestos o composiciones proporcionados en la presente, o sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos para el tratamiento de las enfermedades o trastornos descritos en la presente. En una realización, tales agentes farmacéuticos adicionales incluyen uno o más agentes quimioterapéuticos , agentes antiproliferativos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores o agentes inmunosupresores. Los compuestos o composiciones proporcionados en la presente, o sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse simultáneamente, antes o después de la administración de uno o más de los agentes mencionados anteriormente. Adicionalmente, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto proporcionado en la presente y uno o más de los agentes mencionados anteriormente. En ciertas realizaciones, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad o trastorno que es modulado o de otra forma afectado por quinasas RAF, incluida laiquinasa BRAF, tal como quinasa BRAF de tipo salvaje y/o mutante, o uno o más síntomas o causas de los mismos. Al poner en práctica los métodos, se administran cantidades efectivas de los compuestos o composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente efectivas de los compuestos, que se formulan para administración sistémica, incluso administración parenteral, oral o intravenosa, o para aplicación local o tópica a un individuo que exhibe los síntomas de la enfermedad o trastorno a ser tratado. Los cantidades son efectivas para aliviar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno. Se proporciona además un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes con uno o más de los ingredientes de la composiciones farmacéuticas. Opcionalmente, con tal recipiente o recipientes puede adjuntarse un aviso con la forma estipulada por un organismo gubernamental regulador de la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, donde dicho aviso representa la autorización del organismo para la fabricación, uso o venta para administración en humanos. El envase o kit puede rotularse con información relativa al modo de administración, secuencia de administración de fármacos (por ejemplo, separadamente, secuencialmente o concurrentemente) o similares . Estos y otros aspectos de objeto descrito en la presente serán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA En la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (I) que tienen actividad como moduladores de la quinasa RAF, incluida la quinasa BRAF. Adicionalmente, se proporcionan métodos para tratar, prevenir o mejorar enfermedades que se modulan mediante quinasas RAF, incluida la quinasa BRAF y composiciones farmacéuticas y formas de dosificación para tales métodos. Los métodos y composiciones se describen en detalle en las secciones a continuación.
A. DEFINICIONES A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen los mismos siqnificados comúnmente usados por un experto en la técnica. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones se incorporan a modo de referencia en su totalidad. En caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en la presente, prevalecerán las que figuran en esta sección, a menos que se indique lo contrario. "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a diez átomos de carbono y está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo) , n-butilo, n-pentilo, 1, 1-dimetiletilo (t-butilo) y similares.
"Alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, conteniendo al menos un enlace doble, que tiene de dos a diez átomos de carbono y está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple o un enlace doble, por ejemplo, etenilo, prop-l-enilo, but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1 , 4-dienilo y similares. "Alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, conteniendo al menos un enlace triple, y que tiene de dos a diez átomos de carbono y está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple o un enlace triple, por ejemplo, etinilo, prop-l-inilo, but-l-inilo, pent-l-inilo, pent-3-inilo y similares. "Alquileno" y "cadena de alquileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo bivalente lineal o ramificada que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno puede estar unida al resto de la molécula a través de dos carbonos cualquiera dentro de la cadena. "Alquenileno" o "cadena de alquenileno" se refieren a un radical bivalente insaturado de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de dos a ocho átomos de carbono, en donde la insaturación está presente solamente como enlaces dobles y en' donde el enlace doble puede existir entre dos átomos de carbono cualquiera en la cadena, por ejemplo, etenileno, prop-l-enileno, but-2-enileno y similares. La cadena de alquenileno puede estar unida al resto de la molécula a través de dos carbonos cualquiera dentro de "la cadena.' "Alcoxi" se refiere al radical que tiene la fórmula -0R en donde R es alquilo o haloalquilo. Un "alcoxi opcionalmente sustituido" se refiere al radical que tiene la fórmula -0R en donde R es un alquilo opcionalmente sustituido tal como se define en la presente. "Alquinileno" o "cadena de alquinileno" se refieren a un radical bivalente insaturado de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de dos a ocho átomos de carbono, en donde la insaturación está presente solamente como enlaces triples y en donde . el enlace triple puede existir entre dos átomos de carbono cualquiera en la cadena, por ejemplo, etinileno, prop-l-inileno, but-2-inileno, pent-l-inileno, pent-3-inileno y similares. La cadena de alquinileno puede estar unida al resto de la molécula a través de dos carbonos cualquiera dentro de la cadena. "Amino" se refiere a un radical que tiene la fórmula -NR'R'' en donde R' y R' ' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo. Un "amino opcionalmente sustituido" se refiere a un radical que tiene la fórmula -NR'R'' en donde uno o ambos de R' y R' ' son alquilo opcionalmente sustituido tal como se define en la presente. "Arilo" se refiere a un radical de sistema anular carbocilico, incluidos sistemas anulares monociclicos, biciclicos, triciclicos, tetraciclicos C6-Ci8, en .donde al menos uno de los anillos es aromático. El arilo puede ser totalmente aromático, ejemplos del cual son fenilo, naftilo, antracenilo, acenaftilenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo y pirenilo. El arilo también puede contener un anillo aromático en combinación con un anillo no aromático, ejemplos de los cuales son acenafeno, indeno y fluoreno. "Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRb donde Ra es un radical alquilo tal como de definió anteriormente, sustituido por Rb, un radical arilo, tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bencilo. Los radicales alquilo y arilo pueden sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente. "Aralcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORaRb donde -RaRb es un radical aralquilo tal como se definió anteriormente. Los radicales alquilo y arilo pueden sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monocíclico o biciclico monovalente estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está saturado y unido al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo, norbornano, norborneno, adamantilo, biciclo [2.2.2 ] octano y similares. "Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRd donde Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente y Ra es un radical cicloalquilo tal como se definió anteriormente. El radical alquilo y el radical cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente. "Halo",, "halógeno" o "haluro" se refieren a F, Cl, Br o I . "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, en ciertas realizaciones, un grupo alquil°Ci-4 en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. Tales grupos incluyen, a modo no taxativo, clorometilo, trifluorometilo, l-cloro-2-fluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2-fluoropropilo, 2-fluoropropan-2-ilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 1 , 1-difluoroetilo, 1 , 3-difluoro-2-metilpropilo, (trifluorometil) ciclopropilo y 2,2, 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etilo . "Haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. Tales grupos incluyen, a modo no taxativo, l-cloro-2-fluoroetenilo . "Heterociclilo" se refiere a un radical anular no aromático de 3 a 15 miembros estable que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre. E .una realización, el radical de sistema anular heterociclico puede ser un sistema anular monociclico, biciclico o triciclico o tetraciclico que puede incluir sistemas anulares fusionados o con puente; y los átomos de nitrógeno o azufre en el radical de sistema anular heterociclico pueden oxidarse opcionalmente; el átomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente; y el radical heterociclilo puede estar total o parcialmente saturado. El sistema anular heterociclico puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que resulta en la creación de un compuesto estable. Radicales heterociclicos ejemplares incluyen morfolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo . "Heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monociclico o multiciclico, un radical heterociclilo tal como se definió anteriormente que es aromático, en ciertas realizaciones, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 miembros donde uno o más, en una realización 1 a 5, de los átomos en el sistema anular es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, incluidos, a modo no taxativo, nitrógeno, oxigeno o azufre. El grupo heteroarilo puede fusionarse opcionalmente con un anillo de benceno. El radical heteroarilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que resulta en la creación de un compuesto estable. Ejemplos de tales radicales heteroarilos incluyen, a modo no taxativo: acridinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, bencisoxazinilo, benzo [4 , 6] imidazo [1, 2-a] piridinilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, D-carbolinilo, carbazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotienilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilp, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quindxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo. En ciertas realizaciones, los radicales heterociclicos o heteroarilo incluyen, a modo no taxativo: acridinilo, azepinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, benzoisoxazolilo, bencisoxazinilo, benzo[4, 6] imidazo[l, 2-a] piridinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzopiranonilo, benzopirañilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, . D-carbolinilo, carbazolilo,. cromanilo, cromonilo, cinnolinilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobencisotiazinilo, dihidrobencisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, dioxolanilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirazolilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1 , 4-ditianilo, furanonilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxadiazolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidohilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quiriolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrazolilo, tiadiazolopirimidinilo, tiadiazolilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo y 1,3,5-tritianilo. "Heteroaralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRf donde Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente y Rf es un radical heteroarilo tal como se definió anteriormente. El radical alquilo y el radical heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente. "Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRe en donde Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente y Re es un radical heterociclilo tal como se define en la presente, done el radical alquilo Ra puede unirse al átomo de carbono o al heteroátomo del radical heterociclilo Re. El radical alquilo y el radical heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente. "CI50" se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que logra una inhibición de 50% de una respuesta máxima, tal como crecimiento o proliferación celular, medida a través de cualesquiera de los ensayos in vitro o basados en células descritos en las presente. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, se comprenderá que la sustitución puede ocurrir en cualquier átomo del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo . "Oxo" se refiere a =0. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo no taxativo, sales de aminas, tales como, a modo no taxativo, W^W-dibenciletilenediamina, cloroprocaina, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas , etilenodiamina, W-metilglucamina, procaína, W-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1 ' -ilmetil-bencimidazol , dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris (hidroximetil ) aminometano; sales de metal alcalino, tales como, a modo no taxativo, litio, potasio y sodio; sales de metal alcalinotérreo, tales como, a modo no taxativo, bario, calcio y magnesio; sales de metal de transición, tales como, a modo no taxativo, zinc; y otras sales de metal, tales como, a modo no taxativo, hidrógenofosfato de sodio y fosfato bisódico; y también incluyen, *a modo no taxativo, sales de ácidos minerales, tales como, a modo no taxativo, clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, a modo no taxativo, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos . Tal como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término "hidrato" significa un compuesto proporcionado en la presente, o una sal de mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua ligada mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Tal como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" significa un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de disolvente con un compuesto proporcionado en la presente. El término "solvato" incluye hidratos (por ejemplo, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares) . "Sulfuro" se refiere al radical que tiene la fórmula - SR en donde R es un grupo alquilo o haloalquilo. Un "sulfuro opcionalmente sustituido" se refiere al radical que tiene la fórmula -SR en "donde R es un alquilo opcionalmente sustituido tal como se define en la presente. Tal como se usa en la presente, "sustancialmente puro" significa suficientemente homogéneo para parecer libre de impurezas fácilmente detectables tal como se determina mediante métodos de análisis estándar, tales como cromatografía en capa fina (TLC), electrofóresis en gel, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y espectrometría de masas (MS) , usados por expertos en la técnica para evaluar tal pureza, o suficientemente puro de modo que la purificación adicional no alterará en .forma detectable las propiedades químicas y físicas, tales como las actividades biológicas y enzimáticas, de la sustancia. Los métodos de purificación de los compuestos para producir compuestos sustancialmente puros químicamente son conocidos para los expertos en la técnica. Un compuesto sustancialmente puro químicamente puede, sin embargo, ser una mezcla de estereoisómeros . En tales instancias, la purificación adicional puede aumentar la actividad específica del compuesto . A menos que específicamente se indique lo contrario, cuando un compuesto puede tomar formas tautoméricas , regioisoméricas y/o estereoisoméricas alternativas, se pretende abarcar todos los isómeros alternativos dentro del alcance del objeto reivindicado. Por ejemplo, cuando se describe un compuesto con una de dos formas tautoméricas, se pretende abarcar a ambos tautomeros en la presente. Por consiguiente, los compuestos que se proporcionan en la presenté pueden ser enantioméricamente puros, o pueden ser mezclas estereoisoméricas o diastereoméricas . En el caso de residuos de aminoácidos, tales residuos pueden ser de forma L o D. La configuración para residuos de aminoácidos de origen natural es generalmente L. Cuando no se especifica, el residuo es de forma L. Tal como se usa en la presente, el término "aminoácido" se refiere a aminoácidos que son racémicos, o de la configuración D o L. La designación "d" precedente a una designación de aminoácido (por ejemplo, dAla, dSer, dVal, etc.) se refiere al isómero D del aminoácido. La designación "di" precedente a una designación de aminoácido (por ejemplo, dlPip) se refiere a una mezcla de •los isómeros L y D del aminoácido. Se comprenderá que los centros quirales de los compuestos proporcionados en la presente pueden sufrir epimerización in vivo. Por lo tanto, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (i?) es equivalente, para los compuestos que sufren epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S) . Se comprenderá que los compuestos proporcionados en la presente pueden contener centros quirales. Tales centros quirales pueden ser de configuración {R) o (S), o pueden ser una mezcla de las mismas. Pueden prepararse isómeros ópticamente activos (+) y (-) , (R) y (S) o (D) y (L) usando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse usando técnicas convencionales, tales como HPLC de fase inversa. Tal como se usa en la presente, la expresión "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" denota que el compuesto comprende más de 75% en peso, más de 80% en peso, más de 85% en peso, más de 90% en peso, más de 91% en peso, más de 92% en peso, más de 93% en peso, más de 94% en peso, más de 95% en peso, más de 96% en peso, más de 97% en peso, más de 98% en peso, más de 98,5% en peso, más de 99% en peso, más de 99,2% en peso, más de 99,5% en peso, más de 99,6% en peso, más de 99,7% en peso, más de 99,8% en peso o más de 99,9% en peso del enantiómero deseado. Cuando la cantidad de cualquier sustituyente dado no se especifica (por ejemplo, haloalquilo) , pueden estar presentes uno o más sustituyentes . Por. ejemplo, "haloalquilo" puede incluir uno o más de halógenos iguales o diferentes. En la descripción en la presente, si existe alguna discrepancia entre el nombre químico y la estructura química, preferiblemente prevalecerá la estructura. Tal como se usa en la presente, "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado, y "composición isotópica natural" se refiere a una composición isotópica de origen natural o abundancia para un átomo dado. Los átomos que contienen su composición isotópica natural también pueden denominarse en la presente átomos "no enriquecidos". A menos que se indique lo contrario, se pretende que los átomos de los compuestos descritos en la presente representen cualquier isótopo estable de dicho átomo. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, cuando se designa una posición específicamente como "H" o "hidrógeno", se comprenderá que la posición tiene hidrógeno como su composición isotópica natural. Tal como se usa en la presente, "isotópicamente enriquecido" se refiere a un átomo con una composición isotópica distinta a la composición isotópica natural de dicho átomo. "Isotópicamente enriquecido" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo con una composición isotópica distinta a la composición isotópica natural de dicho átomo. Tal como se usa en la presente, "enriquecimiento isotópico" se refiere al porcentaje de incorporación de una cantidad de un isótopo específico a un átomo dado en una molécula en lugar de la abundancia isotópica natural de dicho átomo. Por ejemplo, enriquecimiento de deuterio de 1% en una posición dada significa que 1% de las moléculas en una muestra dada contienen deuterio en la posición especificada. Debido a que la distribución de deuterio de origen natural es aproximadamente 0,0156%, el enriquecimiento de deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado usando materiales de partida no enriquecidos es aproximadamente 0,0156%. El enriquecimiento isotópico de los compuestos proporcionados en la presente puede determinarse usando métodos analíticos convencionales conocidos para un experto en la técnica, incluida la espectrometría de masas y la espectrometría de resonancia magnética nuclear. "Agentes anticáncer" se refiere a antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluoro-uracilo, metotrexato, fludarabina) , agentes antimicrotubulares (por ejemplo, alcaloides de vinca tales como vincristina, vinblastina; taxanos tales como paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, melfalán, carmustina, nitrosoureas tales como biscloroetilnitrosurea e hidroxiurea) , agentes de platino (por ejemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, JM-216 o satraplatina, CI-973) , antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina, daunorubicina) , antibióticos antitumorales (por ejemplo, mitomicina, idarubicina, adriamicina, daunomicina) , inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, etoposida, camptotecinas ) , agentes antiangiogénesis (por ejemplo, Sutent® y Bevacizumab) o cualquier otro agente citotóxico (fosfato de estramustina, prednimustina) , hormonas o agonistas de hormonas, antagonistas, agonistas parciales o antagonistas parciales, inhibidores de quinasa y tratamiento de radiación. "Agentes antiinflamatorios" se refiere a inhibidores de metaloproteinasa de la matriz, inhibidores de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, moléculas anti-TNF, receptores solubles de TNF e IL1), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como inhibidores de prostaglandina sintasa (por ejemplo, salicilato magnésico de colina, ácido salicilsalicilico) , inhibidores de COX-1 o COX-2 o agonistas del receptor de glucocorticoides tales como corticosteroides, metilprednisona, prednisona o cortisona. Tal como se usan en la presente, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácido y otros compuestos son, a menos que se indique lo contrario, acordes con su uso habitual, con abreviaturas reconocidas o con la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB (ver Biochem. 1972, 12: 942-944) .
B . COMPUESTOS En una realización, los compuestos proporcionados son de fórmula (I) como se describe anteriormente. En una realización, los compuestos proporcionados son de fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde X es 0. En una realización, los compuestos proporcionados son de fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde X es S(0)t y t es un número entero de ? a 2 . En una realización, los compuestos tienen la fórmula (I) o sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es 0, S (0)t; Ra es 0 o S; R1 se selecciona como se describe a continuación: i) cada R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en halo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tR8, -R6N(R7)2, 6 9 7 6 9 7 6 9 „ 6 9 ? 6 9 ? R OR OR > -R OR SR , -R0RS(0)tR , -R OR S (0) tN (R7) 2, "RORN(R7)2, -R6SROR7, -R6SR9SR?, -R6SR9N (R7) 2, -R6N (R7). R9N (R7) 2, R6N(R7)R9OR7, -R6N (R7) R9SR7, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)OR7, R6C (0) OR9OR7, -R6C (O) N (R7) 2 , -R6C (0) N (R7) OR7, -R6C (NR7 ) N (R7) 2, -R6C(0)N(R7)R9N(R7)2, -R6C (0) N ( R ) R9OR7, -R6C (0) N (R7) R9SR7, R6C(0)SR8, -R6S(0)tOR7, -R6S (0) tN (R7) 2, -R6S (0) tN (R7) N (R7) 2, -R6S(0)tN(R )N = C(R7)2, -R6S (0) tN (R7) C (0) R8, R6S(0)tN(R7)C(0)N(R7)2, -R6S (0) tN (R7) C (NR7) N (R7) 2, -R60C (0) N (R7) 2, -R6N(R7)C(0)R8, -R6N(R7)C(0)OR8, -R6N (R ) C (0) N (R7 ) 2, R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N (R7) C (S) N (R7) 2 y -R6N (R7).S (0) tR8, o ii) dos grupos adyacentes R1 cualquiera forman juntos un grupo alquilenodioxi ; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) cada R7 se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; cada R8 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, amino o alquilamino; R3 es halo o alquilo; cada R4 y R5 se selecciona independientemente como se describe a continuación: a) R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o b) R4 y R5, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo oxo-sustituido; R11 es arilo, heteroarilo o heterociclilo; m es un número entero de 0 a 4 ; n es un número entero de 0 a 4 ; t es un número entero de 0 a 2; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y Ru se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de Q1, en donde Q1 es nitro, halo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN (Ry) (Rz) , -Ru N(Ry) (Rz), -Ru SRX, -Ru C(J)RX, -RuC(J)ORx, -RUC ( J) N ( Ry) ( Rz ) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, Ru0C(J)N(Ry) (R2) , -Ru0C(J)SRx, -Ru N(RX)C(J)RX, -RUN (Rx) C ( J) 0RX, -RuN(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -RUN(RX)C(J)SRX, -RuSi(Rw)3, RUN(RX) S (0)tRw, -RUN(RX) -RuS(0)2Rw, -RUN (Rx) S (0) 2N (Ry) (Rz) , - RuS(0)2N(Ry) (Rz) , -RuP(0) (Rv)2, -Ru0P (0) (Rv) 2, RuC(J)N(Rx)S(0)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2RH, RUC(RX) = N(ORx) y -RUC (Rx) = NN (RY) (Rz) , cuando Q1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi o alcoxi , cuando Q1 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi o hidroxilo, cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo; cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi,-ORx o -N(Ry) (Rz) ; Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada Rx es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada Ry y Rz se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, o (ii) RY y Rz, junto con el átomo de 'nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y J es O, NRX o S. En una realización, los compuestos proporcionados son de fórmula (II) : o una sal, solvato, clatrato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es 0, S, S(0) o S02; R1 se selecciona como se describe a continuación: i) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tR8, -R6N(R7)2,. - 6 9 7 6 9 7 6 9 „ 6 9 ? 6 9 , R OR OR ' -R OR SR , -R0RS(0)tR8, -R OR S (0) tN (R7) 2, "ROR (R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N (R7) 2, -R6N (R7) R9N (R7) 2, R6N(R7)R9OR7, -R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)OR7, R6C(0)OR9OR7, -R6C(0)N(R7)2, -R6C (O) N (R7) OR7, -R6C (0) N (R7 ) R9OR , -R6C (0)N(R )R9SR7, -R6C(0)SR8, -R6S(0)tOR7, -R60C (0) N (R7) 2, R6N(R7)C(0)R8, -R6S(0)tN(R7)2; o ii) dos grupos adyacentes R1 cualquiera forman un grupo alquilenodioxi ; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, amino o alquilamino; R3 es halo o alquilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R11 es arilo o heteroarilo; m es un número entero de 0 a 4; n es un número entero de 0 a 4; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R11 se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de Q1, en donde Q1 es nitro, halo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -RuORx, RuORuORx, -RuORuN (Ry) (Rz) , -Ru N(Ry) (Rz), -Ru SRX, -Ru C(J)RX, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry) (Rz) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tRw' -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry) (Rz) , -RuOC(J)SRx, -Ru N(RX)C(J)RX, -RUN (Rx) C ( J) 0RX, -RuN(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -RUN(RX)C(J)SRX, -RuSi(Rw)3, RUN(RX)S(0)2RW, -RUN(RX) RUS(0)2RW, -RUN (Rx) S (0) 2N (RY) (Rz) , RUS (0) 2 (Ry) (Rz) , -RUP (0) (Rv) 2, -Ru0P(0) (Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(0)2Rw, -RUC ( J) N (Rx) N (Rx) S (0) 2R\ -RUC(RX) = N(0Rx) y -RUC(RX) = NN(Ry) (Rz), cuando Q1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi o alcoxi, cuando Q1 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi o hidroxilo, cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo; cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, -0RX o -N(Ry) (Rz) ; Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada Rx es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Ry y Rz son cada uno independientemente · hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo o heteroarilo; t es un número entero de 0 a 2; y J es 0, NRX o S. En una realización, los compuestos proporcionados son de fórmula (II) o una sal, solvato, clatrato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es 0, S, S (0) o S02; R1 se selecciona como se describe a continuación: i) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tR8, -R6N(R7)2, 6 9 7 6 9 7 6 9 p 6 9 7 6 9 7 R 0R 0R ' -R 0R SR , -R0RS(0)tR8, -R 0R S (0) tN (R7) 2, "ROR (R7)2, -R6SR9OR?, -R6SR9SR7, -R6SR9N (R7) 2, -R6N (R7) R9N (R7) 2, R6N(R7)R9OR7, -R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)OR7, R6C(0)OR9OR7, -R5C (0) N (R7) 2, -R6C (0) N (R7) 0R7, -R6C (0) N (R7 ) R9OR7, -RC (0) N (R7) R9SR7, -R6C(0)SR8, -R6S(0)tOR7, -R60C (0) N (R7) 2, R6N(R7)C(0)R8, -R6S (0) tN (R7) 2; ° ii) dos grupos adyacentes R1 cualquiera forman un grupo alquilenodioxi ; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, amino o alquilamino; R3 es halo o alquilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R11 es arilo o heteroarilo; m es un número entero de 0 a 4; n es un número entero de 0 a 4 ; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R11 se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de Q1, en donde Q1 es nitro, halo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry) (Rz) , -Ru N(Ry) (Rz), -Ru SRX, -Ru C(J)RX, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry) (Rz) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tRw' -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry) (Rz) , -RuOC(J)SRx, -Ru N ( Rx) C ( J) Rx, -RUN (Rx) C ( J) 0RX, -RuN(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -RUN(RX)C(J)SRX, -RuSi(Rw)3, RuN(Rx)S(0)2Rw, -RUN(RX) RuS(0)2Rw, -RUN (Rx) S (0) 2N (Ry) (Rz) , RuS(0)2N(Ry) (Rz) , -RuP(0) (Rv)2, -Ru0P(0) (Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(0)2Rw, -RUC ( J) N (Rx) N (Rx) S (0) 2RW, -RUC(RX) = N(0Rx) y -RUC(RX) = NN(Ry) (Rz), cuando Q1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi o alcoxi, cuando Q1 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, oxo, ciano, tioxo, alcoxi o hidroxilo, cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo; cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, -0RX o -N(Ry) (Rz) ; Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada Rx es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo o heteroarilo; t es un número entero de 0 a 2; y J es 0, NRX o S. En una realización, el compuesto es un isómero simple, incluido un estereoisómero, una mezcla de isómeros, una mezcla racémica de isómeros, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente son una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). En una realización, los compuestos proporcionados en la presente son un solvato del compuesto de fórmula (I). En una realización, los compuestos proporcionados en la presente son un hidrato de un compuesto de fórmula (I) . En una realización, X es O o S. En una realización, X es 0. En una realización, X es S(0)t y t es un número entero de 0 a 2. En una realización X es S . En una realización, Ra es 0 · En una realización, n es un número entero de 1 a . En una realización, n es 1. En una realización, n es 2. En una realización, n es 3. En una realización, m es un número entero de 0 a 2. En una realización, m es 0. En una realización, m es 1. En una realización, m es 2. En una realización, R2 es hidrógeno. En una realización, R3 es halo o alquilo inferior. En una realización, R3 es metilo, cloro o fluoro. En otra realización, R3 es metilo, cloro o fluoro. En una realización, R4 es hidrógeno o alquilo y R5 es hidrógeno. En una realización, R5 es hidrógeno o alquilo y R4 es hidrógeno. En una realización, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo. En una realización, R4 y R5 son cada uno hidrógeno. En una realización, Q1 es nitro, halo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -Ru0Rx, -RuORuORx, -Ru0RuN(Ry) (R2) , -Ru N(Ry) (Rz), -Ru SRX, -Ru C(J)RX, -RuC(J)ORx, -RUC ( J) N. (Ry) (Rz) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)OR\ RuOC (J)N(Ry) (Rz) , -RuOC(J)SRx, -Ru N (Rx) C ( J) Rx, -RUN ( Rx) C ( J) 0RX, -RuN(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -RUN(RX)C(J)SRX, -RuSi(RM)3, RUN(RX) S (0)2RW, -RUN(RX) RuS(0)2Rw, -RUN (Rx) S (0) 2N (Ry) (Rz) , RuS(0)2N(Ry) (Rz) , -RuP(0) (Rv)2, -Ru0P (0) (Rv) 2, RuC(J)N(Rx)S(0)2R\ -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rw, -RUC(RX) = N(0Rx) y -RUC (Rx) = NN (RY) (Rz) , cuando Q1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi o alcoxi, cuando Q1 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi o hidroxilo, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente . En una realización, Q1 es nitro, halo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -Ru0R , -RuORuORx, -Ru0RuN (Ry) (Rz) , -Ru N(Ry) (Rz), -Ru SRX, -Ru C(J)RX, -RuC(J)0Rx, -RUC ( J) N (Ry) (Rz) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tRw, -Ru0C(J)Rx, -Ru0C(J)0Rx, RuOC(J)N(Ry) (Rz) , -RuOC(J)SRx, -Ru N(RX)C(J)RX, -RUN (Rx) C ( J) 0RX, -RuN(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -RUN (Rx) C ( J) SR , -RuSi(Rw)3, RuN(Rx)S(0)2Rw, -RUN(RX) RuS(0)2Rw, -RUN (Rx) S (0) 2N (RY) (Rz) , RuS(0)2N(Ry) (Rz) , -RuP(0) (Rv)2, -Ru0P (0) (Rv) 2, RuC(J)N(Rx)S(0)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rw, -RUC(RX) = N(ORx) y -RUC(RX) = NN(Ry) (Rz) , cuando Q1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi o álcoxi, cuando Q1 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, oxo, tioxo, alcoxi o hidroxilo, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, Q1 es halo, alquilo, -RuORx, Ru0Ru0Rx, -Ru0RuN(Ry) (Rz) , -Ru N(Ry) (Rz), -RuC(J)0Rx, -RuS(0)tRw, -RUN(RX) S (0)2RH o -RUN(RX) RuS(0)2Rw, cuando Q1 es alquilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi o alcoxi, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, Q1 es halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, -RuORx, -Ru0Ru0Rx, -Ru0RuN (Ry) (Rz) , -Ru N (Ry) (Rz) , -RuC(J)0Rx, -RuS(0)tRw, -RUN (Rx) S (0) 2RW o -RUN(RX) RuS(0)2Rw, cuando Q1 es alquilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi o alcoxi, cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo; Rw es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Rx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, ' arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o RY y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo. En una realización, Q1 es halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN (Ry) (Rz) , -Ru N (Ry) (Rz) , -RuC(J)ORx, -RuS(0)tRw, -RUN(RX) S (0)2RW o -RUN(RX) RuS(0)2Rw, ' en donde Q1, cuando alquilo está opcionalmente sustituido por halo, ciano y en donde Q1, cuando cicloalquilo está opcionalmente sustituido por haloalquilo y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, Q1 es haloalquilo, alquilo, -Ru0Rx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry) (Rz)-RuC(J)ORx, -RuS(0)2Rw, -RUN (Rx) S (0) 2RW o' -RUN(RX) RuS(0)2Rw, en donde Ru es un enlace directo o alquileno, Rx es hidrógeno o alquilo; Rw es alquilo y J es 0, S o NRX. En una realización, Q1 es halo, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo o haloalquilo . En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula III: dratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde m es un número entero de 0 a 4 y en donde las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula IV: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde m es un número entero de 0 a 4 y en donde las otras variables son como se describen en otras partes de la presente.
En una realización, R es arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes, cuando están presentes se seleccionan de uno o más grupos R10, en donde cada R10 se selecciona independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo y heteroarilo, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo. En una realización, Ru es arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes, cuando están presentes se seleccionan de uno o más grupos R10, en donde cada R10 se selecciona independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo y heteroarilo, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo. En otra realización, R11 es arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes, cuando están presentes, se seleccionan de uno o más grupos R10, en donde cada R10 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo, heteroarilo y heteroaralquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y. alcoxicarbonilo y en donde el grupo cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, alquilo, ' haloalquilo, hidroxi y alcoxi. En otra realización, R11 es arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes, cuando están presentes, se seleccionan de uno o más grupos R10, en donde cada R10 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroaralquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, haloalquilo y cicloalquilo y en donde el grupo cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de Q1. En otra realización, R11 es arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes, cuando están presentes, se seleccionan de uno o más grupos R10, en donde cada R10 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroaralquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, haloalquilo y cicloalquilo y en donde los grupos cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, alquilo y haloalquilo . En una realización, R11 es heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o más heteroátomos, en donde los ' heteroátomos se- seleccionan cada uno independientemente de nitrógeno, azufre y oxigeno. En una realización, R11 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En una realización, R11 es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. En una realización, R11 es pirazol opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de R10. En otra realización, R11 es isoxazol opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de R . En una realización, R10 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano y cicloalquilo y en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de Q1. En otra realización, R10 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano y cicloalquilo y en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano, alquilo y haloalquilo. En una realización, R10 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo, heteroarilo y heteroaralquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo. En una realización, R10 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano y cicloalquilo y en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de Q1. En otra realización, R10 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano y cicloalquilo y en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano, alquilo y haloalquilo . En una realización, cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, cianoalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo, heterociclilalquilo y heteroarilo. • En una realización, un R10 es alquilo o haloalquilo y el otro R10 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de Q1. En una realización, R10 es alquilo o haloalquilo. En otra realización, Ru es arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalme sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes, cuando están presentes se seleccionan de F, Cl, metilo, etilo, n-propilo, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C (CH3) (CH2F) 2, -CF3, fenilo, piridinilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y donde q es un número entero de 1 - 5 y en donde el fenilo, piridinilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo puede sustituirse opcionalmente por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano, alquilo, haloalquilo y cianoalquilo . En otra realización, R11 se selecciona de un grupo que consiste en: y cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo y heteroarilo, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por, en una realización, 1 a 5, en otra realización, 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo. En una realización, los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo en R10 se sustituyen cada uno independientemente opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi. En una realización, R10 es alquilo C3-5 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi. En una realización, R10 es alquilo C4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi . En una realización, R11 es en donde R es como se describe en otras partes de la presente. En una realización, R10 es · hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, arilo o heteroarilo. En una realización, R10 es alquilo. En una realización, un R10 es alquilo y el otro R10 es hidrógeno. En una realización, un R10 es haloalquilo y el otro R10 es hidrógeno. En una realización, un R10 es alquilo y el otro R10 es arilo. En una realización, R10 es distinto de metilo. En una realización, R10 es t-butilo. En una realización, R11 es en donde R es como se describe en otras partes de la presente. En una realización, R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo o arilo. En una realización, R10 es -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C (CH3)2CH2OH, -C (CH3) (CH2F) 2, -C (CH3) 2CH2OCH3, CF3, fenilo, ciclopentilo o donde q es un número entero de 1 - 5. En una realización, R es en donde R es como se describe en otras partes de la presente. En una realización, R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, ' cicloalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo o arilo. En una realización, R10 es -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)2CH2OH, -C (CH3) (CH2F) 2, -C (CH3) 2CH2OCH3, CF3, fenilo, ciclopentilo o donde q es un número entero de 1 - 5. En una realización, R es En una realización, R es En una realización, En una realización, R es En una realización, R es En una realización, R es En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula VA o VB: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde r es 0, 1 o 2 y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, R10 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, alcóxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo y heteroarilo, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo . En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde r es 0, 1 o 2 y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, R10 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo y heteroarilo, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula: 61 o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde r es 0, 1 o 2 y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, R10 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo y heteroarilo, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxi, alcoxi-, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo . En una realización, los compuestos proporcionados, en la presente tienen la fórmula VI: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula Vía: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula VIb: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula VIc: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados presente tienen la fórmula Vid: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula VIe: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula Vlf: Vlf o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula VIg: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula Vlla: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula Vllb: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, R11 es en donde cada R10 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, arilo, haloarilo, alquilarilo, heteroarilo y alcoxicarbonilalquilo y r es 1 o 2. En una realización, r es 1 y el R10 en el átomo de N del pirazol es fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi o hidroxi y el otro R10 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo y alcoxialquilo. En una realización, r es 1 y el R10 en el átomo de N del pirazol es heteroarilo de 5 o 6 miembros y el otro R10 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo y alcoxialquilo. En una realización, r es 1 y el R en el átomo de N del pirazol se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolinilo, quinazoli'nilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, tienilo y furanilo y el otro R10 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo y alcoxialquilo . En una realización, cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, tere-butilo, metilo, isopropilo o fenilo; y r es 1. En una realización, R11 es en donde R es tal como se define en otras partes de la presente. En una realización, R10 en el átomo de N del pirazol es fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi o hidroxi y el otro R10 en el átomo de carbono del pirazol se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo. En una realización, R10 en el átomo de N del pirazol es heteroarilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi o hidroxi y el otro R10 en el átomo de carbono del pirazol se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo. En una realización, cada R10 del pirazol se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo en donde cada uno cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo está opcionalmente sustituido por halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo y alcoxialquilo. En otra realización, R10 en el átomo de N del pirazol se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo en donde cada uno cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está opcionalmente sustituido por halo, qiano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo y alcoxialquilo y R10 en el átomo de C del pirazol se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, cianoalquilo y cicloalquilo. En una realización, R11 es RlOa en donde R es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo o alcoxialquilo; y R10a es hidrógeno, halo o alquilo. En una realización, R11 es en donde R es tal como se define en otras partes de la presente. En una realización, R11 es en donde R10 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo o alcoxialquilo. En una realización, R11 es En una realización, R es en donde R es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, alquilo, alcoxi, aminoalcoxi, haloalcoxi o alquilsulfonilo . En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula VIIIA o VIIIB: IA VIIIB o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula VIIIC o VIIID: VIIIC o o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, R es n donde cada R se selecciona independientemente alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalcox cicloalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilalquilo y heterociclilcarbonilo; y r es un número entero de 0 a 3. En una realización, r es 1, 2 o 3. En una realización, r es 1 o 2. En una realización, r es 1. En una realización, r es 0. En una realización, R11 es en donde cada R está ausente o se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilalquilo y heterociclilcarbonilo. En una realización, al menos un R10 está ausente y los otros dos R10 se seleccionan cada uno independientemente de -F, Cl, C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3) ,-C(CH3) (CH2F)2, -C (CH3) 2CH2OCH3, -C (CH3) 2CH2OH, CF3, -OCH3, -0(CH2)2OCH3, -O (CH2) 2CH (CH3) 2OCH3, morfolinometilo, fenilo, ciclopentilo, o donde q es un número entero de 1 - 5. En una realización, R11 es en donde cada R se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilalquilo y heterociclilcarbonilo. En üna realización, cada R10 es -F, Cl, C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3) ,-C(CH3) (CH2F)2, -C (CH3 ) 2CH2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, CF3, -0CH3, -0(CH2)2OCH3, -0 (CH2) 2CH (CH3) 2OCH3, morfolinometilo, fenilo, ciclopentilo o donde q es un número entero de 1 - 5. En una realización, R11 es en donde cada R se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxi , arilo, heterociclilalquilo y heterociclilcarbonilo . En una realización, R10 es -F, Cl, C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3) ,-C(CH3) (CH2F)2, -C (CH3) 2CH2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, CF3, -OCH3, -0(CH2)2OCH3, -0 (CH2) 2CH (CH3) 2OCH3, morfolinometilo, fenilo, ciclopentilo o donde q es un número entero de 1 - 5. En una realización, R11 es en donde R es tal como se define en otras partes de la presente. En una realización, R10 es —F, Cl, C(CH3)3, CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3),- C(CH3) (CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -C (CH3) 2CH2OH, CF3, -OCH3, -0 (CH2) 2OCH3, -0 (CH2) 2CH (CH3) 2OCH3, morfolinometilo, fenilo, ciclopentilo o n donde q es un número entero de 1 - 5. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula IX: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, r es 0, 1 o 2. En una realización, X es S(0)t en donde t es un número entero de 0 a 2. En una realización, X es S. En una realización, X es O. En una realización, los compuestos proporcionados tienen la fórmula IXa: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, un R1U es -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)2CH2OH, -C (CH3) (CH2F) 2, -C (CH3) 2CH2OCH3, CF3, fenilo, ciclopentilo o donde q es un número entero de 1 - 5 y el otro R10 es alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi o aminoalcoxi. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula X: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula Xa: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente tienen la fórmula XI: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, cada R1 se selecciona como se describe a. continuación : i) cada R1 está ausente o se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R6OR7, fi 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 R6SR7, -R6N(R7)2, - OR OR ' -R OR SR , -R SR OR , -R SR SR , -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)OR7, R6C(0)OR9OR7, -R6C(0)N(R7)2, -R6OC (0) N (R7) 2 y -R6N (R7) C (0) R8; o ii) dos grupos adyacentes R1 cualquiera forman un grupo alquilenodioxi, en donde R1, R6, R7 y R9 grupos están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos Q1.. En una realización, cada R1 se selecciona como se describe a continuación: i) cada R1 está ausente o se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R6OR7, 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 R6SR7, -R6N(R7)2, -R OR OR ' -R OR SR , -R SR OR , -R SR SR , - R6CN, -RSC(0)N(R7)2, -R6OC(0)N(R7)2 y -R6N(R7)C(0)R8; o ii) dos grupos adyacentes R1 cualquiera forman un grupo alquilenodioxi, en donde R1, R6, R7 y R9 grupos están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos Q1. En una realización, cada R1 se selecciona como se describe a continuación: i) cada R1 está ausente o se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, amino, alquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, 6 9 7 cicloalquilcarbonilamino, -R6OR7, -R OR OR Y -R6OR9N (R7) 2 ; o ii) dos grupos adyacentes R1 cualquiera forman un grupo alquilenodioxi; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno, en donde R1, R6, R7 y R9 grupos están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos Q1, en donde cada Q1 es independientemente haloalquilo, alquilo, -RuORx, -RuORuORx, -RuC(J)ORx, -RuS(0)2Rw, RUN(RX) S (0)2RW o -RUN(RX) RuS(0)2Rw, en donde Ru es un enlace directo o alquileno, Rx es hidrógeno o alquilo; RM es alquilo y J es 0, S o NRX. En una realización, cada R1 está ausente o se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, amino, alquilo, heteroarilo, alcoxi, hidroxi, alcoxialcoxi y cicloalquilcarbonilamino, en donde cada R1 está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos Q1, en donde cada Q1 es independientemente haloalquilo, alquilo, -Ru0Rx, -Ru0Ru0Rx, -RuC(J)0Rx, -RuS(0)2Rw, -RuN(Rx)S(0)2Rw o -RUN(RX) RuS(0)2Rw, en donde Ru es un enlace directo o alquileno, Rx es hidrógeno o alquilo; Rw es alquilo y J es 0, S o NRX. En una realización, cada R1 está ausente o se selecciona independientemente del grupo que consiste en -R6OR7, -R6SR7, - a ? 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 fi „ 7 R6N(R7)2, -R OR OR ' -R OR SR , -R SR OR , -R SR SR , -R OR N (R ) 2 , -R6SR9N (R7) 2 , -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)OR7, -R6C (0) OR9OR7, R6C(0)N(R7)2, -R6OC(0)N(R7)2 y -R6N (R7) C (0) R8; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; y cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; en donde R1, R6, R7 y R9 grupos están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos Q1. En una realización, cada R1 se selecciona del grupo que consiste en -R6OR7, -R6OR9OR7 Y -R6OR9N (R7) 2; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (?') cada R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno, en donde cada R1, R6, R7 y R9 grupos están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos Q1. En una realización, n es 2 y cada R1 es independientemente -R6OR7 o -R6OR9OR7; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno, en donde cada R1, R6, R7 y R9 grupos están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos Q1. 6 9 7 En una realización, n es 2, un R es -R OR o -R OR OR y el otro R1 es heterocililalcoxi ; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno, en donde cada R1, R6, R7 y R9 grupos están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos Q1. En una realización, cada R1 está ausente o se selecciona independientemente del grupo que consiste en fluoro, amino, metilo, metoxi, etoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, ciclopropilcarbonilamino, furilo e hidroxi, en donde furilo está sustituido por -RUNH RuS(0)2Rw, en donde Ru es metileno o etileno y Rw es metilo. En una realización, dos grupos adyacentes R1 forman un grupo alquilenodioxi . En una realización, dos grupos adyacentes R1 forman un grupo etilendioxi. En una realización, cada R1 es independientemente en donde cada K es independientemente un enlace directo, alquileno, alquenileno o alquinileno; A es N o CR16; Y es -O, -S, -S(O), -S(0)2, -N(R14), -C(H)R15 o -C(O); p es un número entero de 0 a 2; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo (C2-C6) , cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, S(0)tR13, -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)N(R12)2 o -C(0)SR12; R15 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, -0R12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)N(R12)2, -C(0)SR12, o - N(R12)S(0)tR13; R16 es hidrógeno o alquilo; t es 1 o 2; cada R12 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; cada R13 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; y cada K está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres hidroxi o grupos alquilo. En una realización, cada R1 es independientemente en donde K es un enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi; A es N o CH; Y es -0, -S(0)2, -N (R14) o -C(H)R15; p es un número entero de 0 a 2; R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo (C2-C6) o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -OR12; t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y R13 es alquilo. En ciertas realizaciones, K es etileno o propileno, opcionalmente sustituido por hidroxi. En una realización, K es un enlace directo. En una realización, R13 es metilo. En ciertas realizaciones, R14 es -H, -OH, -CH3, -CH2CF3, -CH2CHF2/ -CH2CH2OH o -S(.0)2CH3. En ciertas realizaciones, R15 es -H, -OH, -CH3, CH2OH o -CH2CH2OH. En una realización, p es 0 o 1. En una realización, p es 0. En una realización, p es 1. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XII: o una sal> solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es O o S; X es O o S; cada R a y R se selecciona independientemente del grupo que consiste en -R¾R7, -R6SR7, -R6N(R7)2, -R6OR9OR?' -R6OR9SR?, 6 9 7 6 9 7 -R SR OR , -R SR SR , -R6OR9N(R )2, -R6SR9N(R7)2, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)OR7, -R6C(0)OR9OR7, -R6C(0)N(R7)2, -R6OC (0) N (R ) 2 y -R6N (R ) C (0) R8; cada R6 es un enlace directo; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; en donde R1, R6, R7 y R9 grupos están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos Q1; y las otras variables son tal como se definen en otras partes de la presente. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XII: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es 0 o S; X es 0 o S; Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rl se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, amino, alquilo, alcoxi, hidroxi, heteroarilo, alcoxialcoxi, cicloalquilcarbonilamino y un grupo de fórmula : en donde cada K es independientemente un enlace directo o alquileno; A es N o CR16; Y es -0, -S, -S(0), -S(0)2, -N(R14), -C(H)R15 o -C.(0) ; p es un número entero de 0 a 2; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo (C2-C6) , cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, S(0)tR13 o -C(0)R12; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -0R12; R16 es hidrógeno o alquilo; t es 1 o 2 ; cada R se selecciona independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno o alquilo; R13 es alquilo; cada K está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres hidroxi o grupos alquilo; o ii) los grupos Rla y Rlb forman un grupo alquilenodioxi; cada Rla y Rlb está independientemente opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Q1 que se seleccionan de haloalquilo, alquilo, -RuORx, -RuC(J)ORx, -RuS(0)2Rw, RUN (Rx) S (0) 2R" y -RUN(RX) RuS(0)2Rw, en donde Ru es un enlace directo o alquileno, Rx es hidrógeno o alquilo; Rw es alquilo y J es O, S o NRX; y las otras variables son tal como se definen en otras partes de la presente. En una realización, al menos uno de Rla o Rlb es distinto de hidrógeno. En una realización, A es CH. En una realización, p es 0 y A es CH. En una realización, Rlb es hidrógeno y Rla es heteroarilo grupo sustituido por -RUN(RX) RuS(0)2Rw, en donde Ru es un enlace directo o alquileno, Rx es hidrógeno o alquilo; Rw es alquilo. En una realización, Rlb es hidrógeno y Rla es furilo sustituido por -RUN(RX) RuS(0)2Rw, en donde Ru es metileno o etileno, Rx es hidrógeno y Rw es metilo. En una realización, uno de Rla y Rlb es -0R7 en donde R7 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y el otro de Rla y Rlb es un grupo de fórmula en donde cada K es independientemente un enlace directo o alquileno; A es N o CR16; Y es -0, -S, -S(0), -S(0)2, -N (R14 ) , -C(H)R15 o -C (0) ; p es un número entero de 0 a 2; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, S(0)tR13 o C (0) R12; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -0R12; R16 es hidrógeno o alquilo; t es 1 o 2; cada R12 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno o alquilo; R13 es alquilo; cada K está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres hidroxi o grupos alquilo; y cada Rla y Rlb está independientemente opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Q1 descritos en otras partes de la presente. En una realización, Rla es -0R7 en donde R7 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y R es un grupo de fórmula en donde cada K es independientemente un enlace directo o alquileno; A es N o CR16; Y es -0, -S, -S(0), -S(0)2, -N(R14), -C(H)R15 o -C(0); p es un número entero de 0 a 2; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, S(0)tR13 o -C (0) R12; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -0R12; R16 es hidrógeno o alquilo; t es 1 o 2; cada R12 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno o alquilo; R13 es alquilo; cada K está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres hidroxi o grupos alquilo; y cada Rla y Rlb está independientemente opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Q1 descritos en otras partes de la presente. En una realización, Rlb es -Ru0Rx y Rla es un grupo de fórmula en donde cada K es independientemente un enlace directo o alquileno; A es N o CR16; Y es -0, -S, -S(0), -S(0)2, -N(R1 ), -C(H)R15 o -C(0); p es un número entero de 0 a 2; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, S(0)tR13 o C(0)R12; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -0R12; R16 es hidrógeno o alquilo; t es 1 o 2; cada R12 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno o alquilo; R13 es alquile- cada K está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres hidroxi o grupos alquilo; y cada Rla y Rlb está independientemente opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Q1 descritos en otras partes de la presente. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XIII: una sal, solvato hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rlb son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, heteroarilo sustituido o insustituido, o un grupo de fórmula: en donde K es ün enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -O-, -S(0)2-, -N(R14)- o -C(H)R15-.; p es un número entero de 0 a 2; ,1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo (C2-C6) o S(0)tR ; R es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -OR ; t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y R13 es alquilo; o ii) los grupos Rla y Rlb juntos forman un grupo alquilenodioxi; en donde los sustituyentes en el heteroarilo, cuando están presentes, se seleccionan de uno, dos o tres grupos que se seleccionan de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi e hidroxilo; X es 0 o S; R3 es halo; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R11 es fenilo, isoxazolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes, cuando están presentes, se seleccionan de uno o dos grupos R10, cada uno de los cuales se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo y heteroarilo, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo. En una realización, el compuesto tiene la fórmula XII o XIII, en donde A es CH y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, el compuesto tiene la fórmula XII o XIII, en donde p es 0; A es CH y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XIV: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rlc es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alco'xi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, heterocicliloxi o arilo; y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XV: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rld es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi o arilo; y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XVIA o XVIB: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rla y Rlb se seleccionan de Q1 y las otras variables se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos tienen la fórmula XVIA o XVIB en donde R10 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, cianoalquilo, haloalquilo o cicloalquilo; y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XVII: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos tienen la fórmula XVII, en donde X es 0 o S; Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rlb son cada uno independientemente metoxi, metoxietoxi, metilsulfonilpropiloxi, o un grupo de fórmula: en donde K es etileno o propileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -0, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es 1 ; R14 es hidrógeno, metilo, hidroxietilo, o metilsulfonilo; R15 es hidrógeno, hidroximetilo, hidroxietil o hidroxi; y ii) los grupos R a y R junto con los átomos de carbono en los que .están sustituidos forman un grupo etilendioxi . En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XVIII: XVIII, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O o S; Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rlb son cada uno independientemente alcoxf, alcoxialcoxi, alquilsulfonilalcoxi o un grupo de fórmula: en donde K es un enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -O, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es 0 o 1 ; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo (C2-C6) o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -OR12; t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y R13 es alquilo; o ii) los grupos Rla y Rl juntos forman un grupo alquilenodioxi . · En una realización, el compuesto es de fórmula XVIII o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O o S; Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rlb son cada" uno independientemente metoxi, metoxietoxi , metilsulfonilpropiloxi, o un grupo de fórmula: en donde K es etileno o propileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -0, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es 1; R14 es hidrógeno, metilo, hidroxietilo, o metilsulfonilo; R15 es hidrógeno, hidroximetilo, hidroxi.etil o hidroxi; o ii) los grupos Rla y Rlb junto con los átomos de carbono en los que están sustituidos forman un grupo etilendioxi . En otro aspecto, en l presente se proporciona un compuesto de fórmula XVII o XVIII o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 o S; Rla y Rlb son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, metoxi, etoxi, metoxietoxi, o un grupo de fórmula: en donde K es un enlace directo o alquileno; A es CH; Y es -0, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es 0; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo (C2-C6) o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -0R12; t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y . R13 es alquilo. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XVII o XVIII o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O o S; al menos uno de Rla o Rl es hidrógeno y el otro es hidrógeno, fluoro, metoxi, etoxi, metoxietoxi o un grupo de fórmula : en donde K es un enlace directo o alquileno; A es CH; Y es -O, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es 0; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo (C2-C6) o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -OR12; t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y R es alquilo. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XIX: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, los compuestos tienen la fórmula XIX, en donde X es 0 o S Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rl son cada uno independientemente metoxi, metoxietoxi, metilsulfonilpropiloxi, o un grupo de fórmula: en donde K es etileno o propileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -0, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es 1; R14 es hidrógeno, metilo, hidroxietilo, o metilsulfonilo; R15 es hidrógeno, hidroximetilo, hidroxietil o hidroxi; ii) los grupos R a y R junto con los átomos de carbono en los que están sustituidos forman un grupo etilendioxi ; R10 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, cianoalquilo, haloalquilo o · cicloalquilo . En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XX: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilalquilo y heterociclilcarbonilo, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; r es un número entero de 0 a 3; y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo y alcoxi y r es 0, 1 o 2. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XX o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 o S; Ria ^ Rib se seieccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rlb son cada uno independientemente alcoxi, alcoxialcoxi o un grupo de fórmula: en donde K es un enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -O, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es un número entero de 0 a 2; R14 es hidrógeno, - alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo (C2-C6) o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -0R12; t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y R13 es alquilo; o ii) los grupos Rla y Rlb juntos forman un grupo alquilenodioxi ; y r es 0, 1, 2 o 3. En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de fórmula XXI: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O o S; Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rl son cada uno independientemente alcoxi, alcoxialcoxi, alquilsulfonilalcoxi o un grupo de fórmula: en donde K es un enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -O, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es 0 o 1; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo (C2-C6) o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -OR12; t es 1 o 2 ; R12 es hidrógeno o alquilo; y R13 es alquilo; o ii) los grupos Rla y Rlb juntos forman un grupo alquilenodioxi cada R10 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, haloarilo, alquilarilo heteroarilo . En otro aspecto, en la presente se proporciona compuesto de fórmula XXII: , o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X 'es 0 o S; Rla y Rl se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rlb son cada uno independientemente alcoxi, alcoxialcoxi, alquilsulfonilalcoxi o un grupo de fórmula: en donde K es un enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -O, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R1S; p es 0 o 1; R ,1x4¾ es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo (C2-C6) o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y R es alquilo; o ii) los grupos Rla y Rlb juntos forman un grupo alquilenodioxi cada R10 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, haloarilo, alquilarilo o heteroarilo . En una realización, el compuesto tiene la fórmula XXI o XXII o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 se selecciona independientemente de tere-butilo, metilo, trifluoro tere-butilo, fenilo, p-fluorofenilo o p-metilfenilo . En una realización, el compuesto se selecciona de fórmula XVI- XXIII, en donde p es 0; A es CH y las otras variables son como se describen en otras partes de la presente. En una realización, el compuesto se selecciona de un grupo que consiste en los compuestos en la Tabla 1. Algunos compuestos ejemplares se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1: 5 10 15 20 25 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE5o (nM) Kd M (nM) n M iloxi) 10 fenil] urea clorhidr ato Ej 7 l-(5- 15 terc- Butiliso xazol-3- il)-3-{3- [6- A B A B B D metoxi- 20 7-(2- metoxiet oxi)quin azolin- 4- 25 iloxi]fen 11 o BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M azol-3- il)-3-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)-4- fluorofe nil)urea Ej 10 l-(5- terc- butilisox azol-3- D D C D D C il)-3-(4- cloro-3- (6,7- dimetoxi 25 quinazol BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj Ka 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M Ej 12 1-{3- [6,7- bis(2- metoxiet oxi)quin azolin- 4- A B A C B C iloxi]fen il}-3-(5- terc- butilisox azol-3- 20 il)urea clorhidr ato 25 1 12 O 20 25 1 20 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M (7-(3-(4- hidroxi metil) piperidi n-1- il)propo xi)-6- metoxiq uinazoli n-4- iloxi)fen il)urea Ej 30 l-(5- terc- A A A A B D butilisox azol-3- 25 il)-3-(3- BR AF Viab BRA Ti R - CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 a e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M (7-(3-(4- 10 (2- hidroxie til) piperazi n-1- il)propo 15 xi)-6- metoxi quinazol in-4- iloxi)fen il) 20 urea Ej 31 l-(5- A A A B B D terc- 25 1 butil- 13 O BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M isoxazol -3-il)-3- (3-{7- [3-(3- hidroxi- pirrolidi n-l-il)- propoxi] -6- metoxi- quinazol in-4- iloxi}- fenil)- urea Ej 32 l-(5- A B A C B D 25 terc- o '? 20 25 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M EJ 34 (R)-l- (5-terc- butilisox ?? azol-3- il)-3-(3- (7-(3-(3- hidroxi pirrolidi A D A B B D* n-1- il)propo xi)-6- metoxiq 20 uinazoli n-4- iloxi)fen ¡O urea 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE5o (nM) Kd M (nM) n M buti 1 isox 10 azol-3- il)-3-(3- (6- metoxi- 7-(2-(4- metil 15 piperazi n-1- il)etoxi) quinazol in-4- iloxi)fen 20 il) urea Ej 37 l-(5- A B A B B C terc- 25 Butil- BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M isoxazol 10 -3-il)-3- (3-{7- [2-(4- hidroxi metil- piperidi 15 n-l-il)- etoxi]-6- metoxi- quinazol in-4- iloxi}- 20 fenil)- urea Ej 38 l-(5- A B A B B D terc- 25 butilisox 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M isoxazol -3-il)-3- (3-{7- [2-(l,l- dioxo- 116- tiomorfo lin-4-il)- etoxi]-6- metoxi- quinazol in-4- iloxi}- fenil)- urea 25 1 25 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M Ej 43 l-(5- terc- butilisox azol-3- il)-3-(3- (7-(2- metoxiet B D A C B C oxi)quin azolin- 4- iloxi)fen i 1D1 20 urea 25 25 25 1 20 25 15 O 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 54 10 l-(5- terc- butilisox azol-3- il)-3-[3- (7,8- dihidro- [l,4]dio xino[2,3 C D C D D C g]quinaz olin-4- 20 iltio) feniljure a clorhidr ato 25 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilidá F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M 6-(3-(4- 10 (metilsul fonil)pip erazin- 1- il)propo xi) 15 quinazol in-4- iltio)feni 1) urea Ej 61 20 l-(5- terc- butilisox D D B D azol-3- il)-3-(3- 25 (6-(3-(4- 1 1 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M metoxiq 10 uinazoli n-4- iltio)feni 0 urea Ej 67 15 l-(5- terc- butilisox azol-3- il)-3-(3- (7- A D A B B C 20 metoxi- 6-(2-(4- metil piperazi n-1- 25 il)etoxi) 5 10 15 20 25 20 25 17 O BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Ka M (nM) n M Ej 77 l-(5- terc- O 0 butilisox azol-3- il)-3-(3- (6- metoxi- 7-(3-(4- (metil A B A C C D sulfonil) piperazi n-1- il)propo xi) quinazol in-4- iltio)feni 25 0 urea 25 20 25 20 25 20 25 25 1 1 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M iloxi]fen i "l/ urea Ej 95 J X l-(5- terc- butilisox azol-3- il)-3-(3- (7- hidroxi- A A A C B C 6- metoxiq uinazoli n-4- iloxi)fen i 1D1 ) urea 25 1 19 O BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M EJ 99 10 (R)-l- (5-terc- butilisox azol-3- il)-3-(3- (6- metoxi- 7-(l- metilpirr B D A B B C olidin-3- iloxi) quinazol 20 in-4- iloxi)fen J ?? urea mono acetato 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 100 10 (R)-l- (5-terc- butilisox azol-3- il)-3-(3- (7-(2- 15 hidroxi- 3-(4- metilpip A A A A A D erazin- 1- il)propo 20 xi)-6- metoxi quinazol in-4- iloxi)fen 25 il) urea 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M butilisox azol-3- il)-3-(3- {7-[l- (2,2- difluoro etil)pirro lidin-3- iloxi]-6- metoxiq uinazoli n-4- iloxi}fen 20 ¡n urea Ej 104 (5 -l-(5- C D D D D B* íerc- Butiliso 25 25 5 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n • M il)propo 10 xi)-7- metoxiq uinazoli n-4- iloxi)fen ¡ un) 15 urea Ej 1 13 l-(3- (6,7- 20 /O dimetoxi C D B C A B quinazol in-4- iloxi)fen il)-3-(5- 25 fenilisox 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F o AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE5o (nM) ¾ M (nM) n M 10 Ej 116 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- D D B C B B 15 iloxi)fen il)-3-(3- metoxi- 5- (trifluor ometil)f 20 enil)urea Ej 117 l-(3-(6- metoxi- p D B C B C 7-(2- 25 metoxiet BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M quinazol in-4- iloxi)fen ¡0 urea Ej 1 19 l-(3- terc- butilfeni l)-3-(3- (6- metoxi- B D A B B c* 7-(2- metoxiet oxi)quin • azolin- 4- iloxi)fen ¦0 15 20 25 21 O BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M ol-5-il)- 3-(3- (6,7- dimetoxi quinazol ¡n-4- iloxi)fen urea Ej 126 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol A C A B A C in-4- iloxi)fen il)-3-(3- (2- 25 fluoropr 25 1 20 25 • BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 133 10 1-(3- (6,7- /O dimetoxi quinazol ¡n-4- B C A A A c* iloxi)fen 15 il)-3-(5- isopropil isoxazol -3- il)urea Ej 134 20 l-(3- (6,7- dimetoxi B D A A A c* quinazol in-4- 25 iltio)feni 10 15 20 25 20 25 22 O BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F PP AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 Ka e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M in-4- iloxi)fen il)-3-(4- metoxi- 3- (trifluor 0 metil)fe nil)urea Ej 139 l -(4- metoxi- Os 3- (trifluor B D A A A C* 0 metil)fe nil)-3- (3-(6- metoxi- 25 10 15 20 25 10 15 20 25 25 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj d 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M (i- (trifluor ometil)c iclobutil )isoxazo 1-5- il)urea Ej 156 l -(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- C D C D D c* iltio)feni l)-3-(3- (i- (trifluor ometil)c 25 iclobutil BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) Ka M (nM) n M )isoxazo 1-5- il)urea Ej 157 l-(3- terc- butil-1- metil- 1H- pirazol- 5-il)-3- A D A C B c* (3-(6,7- dimetoxi 20 quinazol in-4- iltio)feni urea 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M 2- 10 metilpro pan-2- il)isoxaz ol-5-il]- 3-[3- (6,7- 15 dimetoxi quinazol in-4- iloxi]fen il) urea 20 Ej 160 l-[3- (1,3- A D A C B c* difluoro- 2- 25 metilpro 15 25 20 25 24 O 1 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M 5-il]-3- [3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il] urea Ej 168 l-[3-A JCL (6,7- dimetoxi quinazol in-4- A D C D D c* iloxi)fen il]-3-[3- (2- etoxipro pan-2- 1 1 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M /?-tolil- 3- (trifluor ometil)- 1H-pirazol- 5-il]urea Ej 173 l-(4-terc-butilfeni l)-3-(3- (6,7- B D A C B C dimetoxi quinazol in-4-iloxi)fen il)urea 1 25 25 O 5 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n quinazol in-4- iltio)feni l)-3-(4- (trifluor ometil)f enil)urea 15 Ej 185 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- C D A B A C* iltio)feni l)-3-(3- (trifluor ometil)f enil)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M 3-[3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- • iltio)feni 1] urea Ej 192 l-[3- (6,7- o -- dimetoxi 20 quinazol in-4- A B C D D c* iltio)feni l]-3-[l- fenil-3- (trifluor 25 ometil)- 10 15 20 25 26 O 25 1 25 BR AF • Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M 5-il]urea Ej 200 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iltio)feni D D C C D C l)-3-(3- (2- metoxiet oxi)-5- (trifluor ometil)f enil)urea Ej 201 l-(5- B D A B A c* ciclopen /O tilisoxaz 1 5 10 15 20 25 20 25 27 O 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M iloxijfen itt urea Ej 214 1-0- ciclopro pilisoxa °\ zol-5- il)-3-(3- (6- metoxi- D D A A A C* 7-(2- metoxiet 20 oxi)quin azolin- 4- iloxi)fen il)urea 25 1 25 1 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M 2- metilpro pan-2- il)isoxaz ol-3-il)- 3-(3-(6- metoxi- 7-(2- metoxiet oxi)quin azolin- 4- iloxi)fen urea Ej 218 l-(3-(2- B D A B A c* fluoropr 25 opan-2- 28 O 20 25 25 15 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE5o (nM) d M (nM) n M 1H- 10 pirazol- 5-il]urea Ej 222 l-(3- fluoro- 4- 15 (trifluor ometil)f enil)-3- (3-(6- D D B C B c* metoxi- 7-(2- 20 metoxiet oxi)quin azolin- 4- iloxi)fen 25 il) 20 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M Ej 224 etil 2-[3- terc- butil-5- (3-{3- [6- metoxi- 7-(2- metoxi etoxi)qu D D D D D A* inazolin- 4-iloxi] fenil}ure ido) -1H- pirazol- 1- il]acetat 25 0 clorhidr BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M ato Ej 225 l-{3-[6-metoxi- 7-(2-metoxiet oxi)quin azolin- 4- C D B D D c* iloxi]fen il}-3-[l-fenil-5- (trifluor ometil)- 1H-pirazol- 3-il]urea BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 226 10 l-[l-(4- fluorofe nil)-3- (trifluor 0 metil)- 15 1H- pirazol- 5-il]-3- B D C D D c* {3-[6- metoxi- 7-(2- 20 metoxi etoxi)qu inazolin- 4-iloxi] fenil}ure a 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 227 l -{3-[6-metoxi- 7-(2-metoxiet oxi)quin azolin-4-iloxijfen B B C D D c* il}-3-[ l- /7-tolil- 3- (trifluor ometil)- 1 H-pirazol- 5-il]urea 29 O BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 d e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M difluoro- 2- metilpro pan-2- il)isoxaz ol-3-il]- 3-{3-[6- metoxi- 7-(2- metoxiet oxi)quin azolin- 4- 20 iltio]feni 1} urea Ej 231 l-(3- D D C D D B* 25 fluoro- BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj o 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ (nM) n M 4- (trifluor ometil)f enil)-3- (3-(6- metoxi- 7-(2- metoxiet oxi)quin azolin- 4- iltio)feni 20 urea Ej 232 l-(5- isopropil B D A A A c* isoxazol 25 -3-il)-3- BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F o AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M (3-(6- metoxi- 7-(2- metoxi etoxi)qu inazolin- 4-iltio) fenil)ure a Ej 233 l-(3- metoxi- 4- (trifluor D D C D D c* 0 metil)fe nil)-3- (3-(6- 25 metoxi- 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Ka M (nM) n M azolin- 10 4- iltio)feni 0 urea Ej 235 l-(5- 15 ciclopen til isoxazol -3-il)-3- (3-(6- B D A B A c* metoxi- 20 7-(2- metoxiet oxi)quin azolin- 4-, 25 iltio)feni BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 d e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M ' 1) 10 urea Ej 236 l-(3- terc- butil-1- 15 fenil- 1H- pirazol- 5-¡l)-3- A SD D D D D* (3-(6- metoxi- 20 7-(2- metoxiet oxi)quin azolin- 4- 25 iltio)feni 5 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M il]acetat o Ej 238 l-[3- 0,3- difluoro- 2- metilpro pan-2- il)- l - fenil- A D D D D D* 1H- pirazol- 5-il]-3- {3-[6- metoxi- 7-(2- metoxiet oxi)quin 25 15 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M EJ 241 l-[3-(2- etoxipro pan-2- il)-l- fenil- 1H- pirazol- 5-il]-3- {3-[6- C D B D D c* metoxi- 7-(2- metoxiet 20 oxi)quin azolin- 4- iltio]feni 1} urea 25 1 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M Ej 243 l-{3-[6- metoxi- 7-(2- metoxiet oxi)quin azolin- 4- iltio]feni B B D D D c* l}-3-[l- -tolil- 3- (trifluor ometil)- 1H- pirazol- 5-il]urea 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 244 l-{3-[6-metoxi- 7-(2-metoxiet oxi)quin azolin- 4- D D D D D c* iltio]feni l}-3-[l-fenil-5- (trifluor ometil)- 1H-pirazol- 3-il]urea BR AF Viab BRA Ti R CIso ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 246 10 l-(4- metoxi- 3- (trifluor 0 metil)fe nil)-3- (3-(7- metoxi A C A B B c* -6-(3- (4,4- dioxotio morfolin o)propo xi)quina zolin-4- iltio)feni 25 0 urea 1 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M (3-(6- metoxi- 7-(2- morfolin o etoxi) quinazol in-4- ¡lt¡o)feni 0 urea Ej 250 l-(4- 20 X? metoxi- 3- B D A A A c* (trifluor o metil)fe 25 nil)-3- 31 O 1 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE 0 (nM) ¾ M (nM) n M il)-3-(3- (i- hidroxi- 2- metilpro • pan-2- il)isoxaz ol-5- il)urea Ej 256 l-(5- terc- 20 0 butil- isoxazol A A A A A D -3-il)-3- (3-{7- [3-(l,l- 25 dioxo- BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M tiomorfo lin-4-il)- propoxi] -6- metoxi- quinazol in-4- iloxi}- fenil)- urea EJ 257 l-(3-(2- 20 fluoropr opan-2- B C A A A C il)isoxaz ol-5-il)- 3-(3-(7- 25 hidroxi- 5 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E . vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE5o (nM) ¾ M (nM) n M Ej 260 l-(3-(6- etoxi-7- metoxiq r uinazoli n-4- iloxi)fen il)-3-(5- 0,1,1- A A A A A C trifluoro -2- metilpro 20 pan-2- il)isoxaz ol-3- il)urea • 25 32 O 20 25 1 25 t 20 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 267 10 l-(3- (6,7- -o dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)-3-(3- A C A A A C 0,1,1- trifluoro -2- metilpro pan-2- 20 il)isoxaz ol-5- il)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R Cl50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 268 10 l-(3- (6,7- -o dimetoxi quinazol in-4- iltio)feni l)-3-(3- A C A A A C 0,1,1- trifluoro -2- metilpro pan-2- 20 il)isoxaz ol-5- il)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 d e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 270 10 l-(5- terc- butilisox azol-3- il)-3-(5- (6,7- dimetoxi A A A A A D quinazol in-4- iloxi)- 2,4- difluorof enil)urea Ej 271 l-(5- A B B D D D (6,7- 25 dimetoxi 33 O 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 . (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)urea EJ 275 l-(3- 15 terc- Butil-1- p-tolil- 1H- pirazol- A SD B D D D 5-il)-3- 20 (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iltio)feni 25 l)urea BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 277 l-(3- terc- V Butil-1- p-tolil- 1H- pirazol- 5-il)-3- (3^(6- A SD B D D D metoxi- 7-(2- metoxiet oxi)quin 20 azolin- 4- iltio)feni l)urea Ej 278 B C A A A C 25 l-(3-(2- 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F o AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Ko M (nM) n M dimetilf enil)- 1H- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)urea Ej 283 l-(3- 20 terc- butil-1- A D C D D C (2,4- dimetilf enil)- 25 1H- 1 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F o AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj d 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M Ej 287 l-(3- terc- butil-1- m-tolil- 1H- pirazol- 5-il)-3- (3-(6- A SD C D D D metoxi- 7-(2- metoxiet oxi)quin azolin- 4- iltio)feni l)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 Ka e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M Ej 288 10 l-(3- terc- butil-1- p-tolil- 1H- pirazol- 15 5-il)-3- A SD B D D C (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)-2- 20 metilfen il)urea Ej 289 l-(3- A C A D C C 25 terc- 5 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 Ka e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M 1H- pirazol- 5-il)urea Ej 292 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)-2- metilfen C D A A A C il)-3-(5- 20 (2- fluoropr opan-2- il)isoxaz ol-3- 25 il)urea BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CEso (nM) ¾ M (nM) n M Ej 293 l-(3- h h (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)-4- fluorofe A B A A A C nil)-3- (3-(2- fluoropr opan-2- 20 il)isoxaz ol-5- il)urea 25 1 25 5 10 15 20 25 35 O BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 ' (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M dimetoxi quinazol in-4- iloxi)-2- fluorofe nil)-3- (3-(2- fluoropr opan-2- il)isoxaz ol-5- il)urea Ej 297 20 l-(5- (1,3- B B A A A C difluoro- 2- 25 metilpro BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M (2-cloro- 5-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)urea Ej 299 ??? ? l-(5- terc- butilisox azol-3- il)-3-(2- A SD A B A C cloro-5- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE5o (nM) Ka M (nM) n M iloxi)fen il)urea Ej 300 l-(2- cloro-5- . (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen B D C D D C il)-3-(l- fenil-3- 20 (trifluor ometil)- 1 H- pirazol- 5-il)urea 5 10 15 20 25 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M iloxi)fen il)-3-(3- ' (perfluor oetil)-l- fenil- 1H- pirazol- 5-il)urea Ej 305 l-(3- terc- 20 butil-1- (2- A A A C B D metilpiri din-3- il)-lH- 25 pirazol- 15 20 25 15 25 5 10 15' 20 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF p E d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M l)urea 10 Ej 310 l -(5- terc- 15 butilisox azol-3- il)-3-(3- (2-cloro- D D C D C A 6,7- dimetoxi 20 quinazol in-4- • iloxi)fen il)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE 0 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 31 1 10 l-(3- 0,1- difluoro etil)-l- (piridin- 3-il)- 1H- pirazol- B B A A A ¦ C 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol 20 in-4- iloxi)fen il)urea 25 Ej 312 A A A C B D 1 1 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 314 10 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)-3-(l- (5- B A A C B D fluoropir idin-3- il)-3- isopropil 20 -1H- pirazol- 5-il)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) a M (nM) n M EJ 315 < ????? l-(3- 0,1- difluoro etil)-l- (4- metoxife nil)-lH- pirazol- A A A D C D 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)urea 1 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E . vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 317 10 l-(3- terc- butil-1- (6-oxo- 1,6- dihidrop iridin-3- il)-lH- pirazol- D D A D C D 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- . iloxi)fen il)urea 25 10 20 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M (3-(U- difluoro etil)-l- fenil- 1H- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iltio)feni l)urea 20 Ej 320 l-(3- terc- A SD A D D D butil-1- 20 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iltio)feni l)urea Ej 322· l-(3- terc- butil-1- (piridin- A SD A B B D 3-il)- 1H- pirazol- 5-il)-3- 25 (3-(6,7- BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M dimetoxi 10 quinazol in-4- iloxi)fen il)urea 15 Ej 323 l-(3- terc- butil-1- (piridin- 3-il)- 20 A B A C C D 1H- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi 25 quinazol 20 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M (3-terc- butil-1- (5- fluoropir idin-3- il)-lH- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)urea Ej 327 l-(3- A SD A C C D 25 terc- BR AF Viab BRA Ti R CIso ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M butil-1- isopropil -1H- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)urea 20 Ej 335 l -(3- terc- \ 1 B D A B B C butil-1- isopropil -1H- BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F o AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M (3-(6,7- • dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)urea Ej 337 l-(3- terc- Ó " " butil-1- (piridin- 4-il)- A SD A C C D 1H- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- - dimetoxi BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF p E d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M quinazol 10 in-4- iltio)feni l)urea Ej 338 l-(3- 15 (6,7- dimetoxi quinazol in-4- ¡loxi)fen A A A C B C il)-3-(l- 20 m-tolil- 3- (trifluor ometil)- 1H- 25 pirazol- BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CEso (n ) Kd M (nM) n M 5-il)urea Ej 339 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iltio)feni l)-3-(l- m-tolil- A SD B D C C 3- (trifluor 20 ometil)- 1 H- pirazol- 5-il)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 341 l-(3- terc- butil-1- (2- clorofen • il)-lH- pirazol- 5-il)-3- A SD B D D C (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- 20 iltio)feni l)urea 25 1 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) IQ M (nM) n M o-tolil- 10 1?- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol 15 in-4- iltio)feni l)urea Ej 344 20 l-(3- terc- Butil-1- C SD C D D C (piridin- 2-11)- 25 1H- BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iltio)feni l)urea 15 Ej 346 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol 20 in-4- A SD A D D D iloxi)fen il)-3-(l- p-tolil- 3-(l- 25 (tr i flúor BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) a M (nM) n M ometil)c 10 icloprop il)-lH- pirazol- 5-il)urea 15 EJ 347 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- 20 A SD B D D D iltio)feni • l)-3-(l- p-tolil- 3-(l- (trifluor 25 ometil)c BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M icloprop 10 ?)-1?- pirazol- 5-il)urea Ej 348 15 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen A A A D C D 20 il)-3-(3- isopropil -l-(4- metoxife nil)-lH- 25 pirazol- BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 350 l-(3- ' (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)-3-(3- isopropil B B A A A D -1- (piridin- 3-il)- 1H- pirazol- • 5-il)urea BR AF Viab BRA Ti R Cí50 ¾ ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M iltio)feni l)urea Ej 355 O Preparac ión de 1- Ó " " (3- ciclobuti 1-1- fenil- 1H- A A A C C C pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)urea 1 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M butil- 10 1H- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol 15 in-4- iltio)feni l)urea EJ 359 l-(3- 20 terc- butil-1- A SD A D D D (3- fluorofe nil)-lH- 25 pirazol- 15 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M dimetoxi 10 quinazol in-4- iltio)feni l)urea 15 Ej 361 l-(3- terc- butil-1- (4- metoxife 20 A D A B C C nil)-lH- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi 25 quinazol 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 364 l-(3- terc- butil-1- (3- clorofen il)-lH- pirazol- 5-il)-3- A SD A C D D (3-(6,7- dimetoxi quinazol 20 in-4- iltio)feni l)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 365 10 l-(3- terc- butil-1- (4- clorofen il)-lH- pirazol- 5-il)-3- A SD B D D D (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- 20 iloxi)fen il)urea 25 BR AF Viab BRA Ti' R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M Ej 366 10 l-(3- terc- butil-1- (4- clorofen il)-lH- pirazol- 5-il)-3- A SD B D D D (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- 20 iltio)feni l)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M fenil- 1H- pirazol- 5-il)-3- (5-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)-2- fluorofe nil)urea 20 Ej 369 l-(3- °^ terc- A D A C D C butil- 1- (4-terc- 25 butilfeni BR AF Viab BRA Ti R CIso ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n 1)-1H- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi quinazol in-4- iloxi)fen il)urea Ej 370 l-(3- 20 terc- butil-1- A SD A D D D (4-terc- butilfeni 1)-1H- 25 pirazol- BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M dimetoxi 10 quinazol in-4- iltio)feni l)urea 15 Ej 372 l-(3- terc- butil-1- (2- fluorofe 20 A SD A C C D nil)-lH- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi 25 quinazol 42 O BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M in-4- 10 iltio)feni l)urea Ej 375 l-(3- 15 terc- butil-1- (2- (trifluor ometil)f A SD C D D C enil)- 20 1H- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi 25 quinazo 1 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M in-4- iltio)feni l)urea Ej 376 l-(3- 15 terc- butil-1- (2- (trifluor ometil)f A SD C D D D enil)- 20 1H- pirazol- 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi 25 quinazol BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n 10 Ej 378 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iltio)feni l)-3-(5- (i- B A A A A C (trifluor ometil)c icloprop il)isoxaz ol-3- il)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj o 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M Ej 379 10 l-(3- terc- butil- 1- (3- (trifluor ometil)f enil)- 1H- pirazol- A SD B D D D 5-il)-3- (3-(6,7- dimetoxi 20 quinazol in-4- iloxi)fen il)urea 25 20 25 1 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M (i- (trifluor ometil)c icloprop ¡ -1H- pirazol- 5-il)urea 15 Ejemplo 384 Preparac ión de 1- 20 (3-(7- C B A C B C etoxi-6- metoxiq uinazoli n-4- 25 iloxi)fen 25 43 O BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M opan-2- 10 il)isoxaz ol-5- il)urea Ej 386 15 l-(5- (1 ,3- difluoro- 2- metilpro pan-2- A A A A A C 20 il)isoxaz ol-3-il)- 3-(3-(7- etoxi-6- metoxiq 25 uinazoli 5 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) ¾ M (nM) n M il)urea Ejemplo 388 Preparac ión de 1- (5-0,3- difluoro- 2- metilpro B B A A A C pan-2- il)isoxaz 20 ol-3-il)- 3-(3-(7- etoxi-6- metoxiq uinazoli 25 n-4- BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M iltio)feni l)urea Ej 389 l-(3-(7- etoxi-6- metoxiq uinazoli n-4- iltio)feni l)-3-(3- C B A A A C (2- 20 fluoropr opan-2- il)isoxaz ol-5- il)urea 25 BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE50 (nM) Ka M (nM) n M Ej 391 l-(3-(6- etoxi-7- metoxiq uinazoli n-4- iloxi)fen il)-3-(l- A A A B B C fenil-3- (trifluor ometil)- 1H- pirazol- 20 5-¡l)urea Ej 392 l-(3-(6- A A A A A C 25 etoxi-7- 10 15 20 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj ¾ 5 (nM) 5 ¾ e n CE5o (nM) ¾ M (nM) n M pan-2- 10 il)isoxaz ol-3-il)- 3-(3-(6- etoxi-7- metoxiq uinazoli 15 n-4- iloxi)fen il)urea Ej 394 20 l-(3-(6- etoxi-7- metoxiq A B A A A C uinazoli n-4- 25 iltio)feni 20 25 BR AF Viab BRA Ti R CI50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre 5 K A37 OE vaj Kd 5 (nM) 5 Kd e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M metoxiq 10 uinazoli ?-4- iltio)feni l)urea 15 EJ 396 (l-(3-(6- metoxi- 7-(2- morfolin oetoxi)q 20 C C A C C C uinazoli n-4- iloxi)fen il)-3-(l- fenil-3- 25 (tr i flúor 44 O BR AF Viab BRA Ti R ci50 ilida F po AF pME d V60 Sal 1 S3 Nombre K A37 0E vaj Kd 5 (nM) 5 Ka e n CE50 (nM) Kd M (nM) n M il)urea 10 Ej 399 l-(3- (6,7- dimetoxi quinazol in-4- iltio)feni B B A A A C l)-3-(3- etil-1- fenil- 20 1H- pirazol- 5-il)urea 25 CI50 de pMEK y CE50 de Viabilidad de A375: A = 250, 250<B= 500, 500<C= 1000, D>1000, Kd V600E de BRAF, Kd de BRAF Tipo Salvaje y Kd de RAF1 : A < 250, 250<B= 500, 500<C= 1000, D>1000 S35: A = 0,10, 0, 10<B= 0,20, · 0,20<C= 0,40, D>0,40 (asterisco indica un puntaje de S35 calculado utilizando un panel de 321 quinasas diferentes, sin asterisco indica un puntaje de S35 calculado utilizando un panel de 290 quinasas diferentes) ; y SD = sin datos.
También se proporcionan en la presente análogos isotópicamente enriquecidos de los compuestos proporcionados en la presente. El enriquecimiento isotópico (por ejemplo, deuteración) de productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética ("PK"), farmacodinámica ("PD") y los perfiles de toxicidad, ha sido demostrado anteriormente con algunas clases de fármacos. Ver, por ejemplo, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cáncer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucí. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999). El enriquecimiento isotópico de un fármaco puede utilizarse, por ejemplo, para (1) reducir o eliminar metabolitos no deseados, (2) aumentar la vida media del fármaco base, (3) reducir el número de dosis necesario para lograr un efecto deseado, (4) reducir la cantidad de una dosis necesaria para lograr un efecto deseado, (5) aumentar la formación de metabolitos activos, en caso de que se formara alguno, y/o (6) reducir la producción de metabolitos nocivos en tejidos específicos y/o crear un fármaco efectivo y/o un fármaco más seguro para terapia de combinación, ya sea la terapia de combinación intencional o no. El reemplazo de un átomo por uno de sus isótopos a menudo resultará en un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno es conocido como el Efecto Isotópico Cinético ("EIC"). Por ejemplo, si un enlace C-H se rompe durante una etapa de determinación de la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con más energía en estado de transición) , la sustitución de un deuterio por dicho hidrógeno causará una reducción en la velocidad de reacción y el proceso se ralentizará. Este fenómeno es conocido como el Efecto Isotópico Cinético de Deuterio ("EICD"). (Ver, por ejemplo, Foster et al., Adv. Drug Res., vol . 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)). El tritio ("T") es un isótopo radioactivo de hidrógeno, utilizado en investigación, reactivos de fusión, generadores de neutrones y productos radiofarmacéuticos . El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico cercano a 3. Se encuentra naturalmente en el medio ambiente en concentraciones muy bajas y se encuentra más comúnmente como T20. El tritio se desintegra lentamente (vida media = 12,3 años) y emite una partícula beta de energía baja que no puede penetrar la superficie externa de la piel humana. La exposición interna es el principal peligro asociado con este isótopo, pero debe ser ingerido en grandes cantidades para que plantee un -riesgo de salud importante. En comparación con el deuterio, puede consumirse una cantidad más pequeña de tritio antes de alcanzarse un nivel peligroso. La sustitución de tritio ("T") por hidrógeno resulta en un enlace aun más fuerte que el deuterio y confiere efectos isotópicos numéricamente mayores. De manera similar, la sustitución de isótopos por otros elementos, incluidos a modo no taxativo, 13C o 14C por carbono, 33S, 34S, o 36S por azufre, 15N por nitrógeno, y 170 o 180 por oxígeno, proporcionará un efecto isotópico cinético similar. En otra realización, se proporcionan en la presente métodos para utilizar los compuestos y composiciones divulgados, o sales, solvatos o hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento local o sistémico o la profilaxis de enfermedades, trastornos y afecciones humanas y veterinarias moduladas o de otro modo afectadas mediadas por la actividad de quinasa RAF, incluida la quinasa BRAF. C. FORMULACIÓN DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS · Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, como un ingrediente activo o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en combinación con un vehículo, . portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos. El compuesto proporcionado en la presente puede administrarse solo o en combinación con uno o más de los otros compuestos proporcionados en la presente. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, puede formularse en diversas formas de dosificación para administración oral, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como formas de dosificación de liberación modificada, incluidas formas de dosificación de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, . controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Estas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con los -métodos convencionales y las técnicas conocidas por los expertos en la técnica (ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone et al., Eds . , Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc. : Nueva York, NY, 2003; Vol . 126) . En una realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para administración oral que comprende un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para administración parenteral que comprende un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación para administración tópica que comprende un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden proporcionarse en forma de dosificación unitaria o en forma de dosificación múltiple. Una forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente específica para administración a sujeto humano y animal, y envasada individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de un ingrediente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los portadores o excipientes farmacéuticos necesarios. Los ejemplos de una forma de dosificación unitaria incluyen una ampolla, una jeringa y un comprimido o cápsula envasado individualmente. Una forma de dosificación unitaria puede administrarse en fracciones o múltiples gotitas de la misma. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas envasadas en un único recipiente para administrarse en forma de dosificación unitaria separada. Los ejemplos de forma de dosificación múltiple incluyen un vial, frasco de comprimidos o cápsulas, o frasco de pintas o galones. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse en una vez o múltiples veces en intervalos de tiempo. Se comprenderá que la dosificación y duración precisa del tratamiento puede variar con la edad, peso y condición del paciente que se trata, y puede determinarse empíricamente utilizando protocolos de prueba conocidos o mediante la extrapolación de datos de pruebas o diagnósticos in vivo o in vitro. También se comprenderá que para cualquier individuo particular, los regímenes de dosificación específicos deberían ajustarse con el transcurso del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones . En una realización, la dosis terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2.000 mg por día de un compuesto que se proporciona en la presente. Las composiciones farmacéuticas, por lo tanto, deben proporcionar una dosificación de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg del compuesto. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación unitarias se preparan para proporcionar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg del ingrediente activo esencial o una combinación de ingredientes esenciales por forma de dosificación unitaria. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación unitarias farmacéuticas se preparan para proporcionar aproximadamente 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg o 2000 mg del ingrediente activo esencial.
ADMINISTRACION ORAL Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden proporcionarse en formas de dosificación sólida, semisólida o liquida para administración oral. Como se utiliza en la presente, la administración oral también incluye administración bucal, lingual y sublingual. Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen, a modo no taxativo, comprimidos, comprimidos de rápida disolución, comprimidos masticables, cápsulas, pildoras, tabletas, grageas, pastillas, granulados, goma de mascar medicinal, polvos sueltos, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, obleas, comprimidos dispersables , elixires y jarabes. Además del ingrediente activo, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluidos, a modo no taxativo, aglutinantes, rellenos, diluyentes, desintegrantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, colorantes, inhibidores de migración de tinte, edulcorantes y saborizantes . Los aglutinantes y granuladores imparten cohesión a un comprimido para asegurar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, a modo no taxativo, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500) ; gelatina; azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, ácido alginico, alginatos, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de vaina de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP) , Veegum, arabinogalactán de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, calcio carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, ¦ hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HP C) ; celulosas microcristalinas , tales como AVICEL-PH-101 , AVICEL-PH-103, AVICEL' RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA) ; y mezclas de los mismos. Los rellenos adecuados incluyen, a modo no taxativo, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno puede estar presente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99% en peso en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente. Los diluyentes adecuados incluyen, . a modo no taxativo, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolina, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar impalpable. Determinados diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en cantidades suficientes, pueden impartir propiedades a algunos comprimidos que permiten la desintegración en la boca al masticar. Dichos comprimidos pueden utilizarse como comprimidos masticables. Los desintegrantes adecuados incluyen, a modo no taxativo, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido alginico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato de almidón sódico; polacrilín potasio; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; alginatos; y mezclas de los mismos. La cantidad de un desintegrante en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente varía con el tipo de formulación y es fácilmente detectable para los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden contener de 0,5 a aproximadamente 15% o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de un desintegrante . Los lubricantes adecuados incluyen, a modo no taxativo, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral liviano; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG) ; ácido esteárico; laurilsulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluido aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maiz y aceite de soja; estearato de cinc; etilacetato; etilaureato; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) ; y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden contener aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de un lubricante. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) y talco libre de asbesto. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los tintes FD&C aprobados, certificados, solubles en agua y tintes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina y lacas de color, y mezclas de los mismos. Una laca de color es la combinación mediante absorción de un tinte soluble en agua en un óxido hidratado de un metal pesado, lo que resulta en una forma insoluble del tinte. Los agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantas, tales como frutos, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de gusto agradable, tal como menta y metilsalicilato . Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y surfactantes, tales como monooleato de polioxietilensorbitán (TWEEN® 20) , monooleato de polioxietilensorbitán 80 (TWEEN® 80) y oleato de trietanolamina . Agentes de suspensión y dispersantes incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veégum, acacia, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona . Los conservantes incluyen glicerina, metil y propilparabeno, agregado benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y éter de polioxietilenlaurilo . Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Debe comprenderse que muchos portadores y excipientes pueden tener varias funciones, aun dentro de la misma formulación. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden proporcionarse como comprimidos, triturados de comprimidos, grageas masticables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos múltiples o comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con azúcar o recubiertos con película. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago pero se disuelven o desintegran en el intestino, protegiendo de ese modo los ingredientes activos del entorno acídico del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, a modo no taxativo, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca amoniada y ftalatos de acetato de celulosa. Los comprimidos recubiertos de azúcar son comprimidos rodeados de un recubrimiento de azúcar, lo cual puede ser beneficioso para .cubrir gustos u olores desagradables y proteger los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos recubiertos por película son comprimidos que están cubiertos con una fina capa o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, a modo no taxativo, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa. El recubrimiento de película imparte las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Los comprimidos múltiples son comprimidos realizados mediante más de un ciclo de compresión, incluidos comprimidos en capa y comprimidos recubiertos por prensado o recubiertos en seco. Las formas de dosificación del comprimido pueden prepararse a partir del ingrediente activo en formas en polvo, cristalinas o granulares, solas o en combinación con uno o más portadores o excipientes descritos en la presente, incluidos aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y grageas masticables . Las ' composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden proporcionarse como cápsulas .blandas o duras, que pueden obtenerse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como la cápsula de relleno seco (DFC) , consiste de dos- secciones, que se deslizan una sobra la otra, envolviendo así completamente el ingrediente activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una cápsula globular blanda, tal como una cápsula de gelatina, que es plastificada por la acción de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cápsulas de gelatina blandas pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados son aquellos que se describen en la presente, incluidos metil y propilparabenos y ácido sórbico. Las formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas que se proporcionan en la presente pueden estar encapsuladas en una cápsula. Las formas de dosificación liquidas y semisólidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en propilen carbonato, aceites vegetales o triglicéridos . Las cápsulas que contienen dichas preparaciones pueden prepararse como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Las cápsulas también pueden estar recubiertas como lo saben los expertos en la técnica para modificar o mantener la disolución del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente . pueden proporcionarse en formas de dosificación liquidas y semisólidas, incluidas emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el cual se dispersa un liquido en forma de pequeños glóbulos en otro liquido, que puede ser aceite en agua o agua" en aceite. Las emulsiones pueden incluir un liquido o disolvente no acuoso farmacéuticamente aceptable, agente emulsionante y conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y un conservante farmacéuticamente aceptable. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como di (alquil inferior) acetal de un alquil aldehido inferior, por ejemplo, dietilacetal de acetaldehido; y un disolvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol y etanol. Los elíxires son soluciones claras, edulcoradas e hidroalcohólicas . Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de una azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener también un conservante. Para una forma de dosificación líquida, por ejemplo, una solución en un polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, que debe medirse convenientemente para su administración. Otras formas de dosificación líquidas y semisólidas incluyen, a modo no taxativo, aquellas que contienen el ingrediente activo que se proporciona en la presente y un mono o polialquilenglicol dialquilado, incluido 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetil éter, polietilenglicol-550-dimetil éter, polietilenglicol-750-dimetil éter, en donde 350, 550, y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender, además, uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , propil galato, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres,y ditiocarbamatos .
Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral pueden proporcionarse también en las formas de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas . Las formas de dosificación micelares pueden prepararse como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6.350.458. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden proporcionarse como gránulos o polvos no efervescentes o efervescentes, a reconstituirse en una forma de dosificación liquida. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránulos y polvos no efervescentes pueden incluir agentes diluyentes, edulcorantes y humectantes. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Pueden utilizarse agentes colorantes y saborizantes en todas las formas de dosificación anteriores. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluidas formas de liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden formularse conjuntamente con otros ingredientes activos que no inhiben la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementan la acción deseada. ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden administrarse parenteralmente mediante inyección, infusión o implantación, para administración local o sistémica. La administración parenteral, como se utiliza en la presente, incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneana, intramuscular, intrasinovial, intravesical y subcutánea. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración parenteral, incluidas soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas para soluciones o suspensiones en liquido antes de la inyección. Dichas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica de la ciencia farmacéutica (ver Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra) . Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral pueden incluir uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluidos, a modo no taxativo, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes y emulsionantes, agentes de complejación, agentes secuestrantes o quelantes, agentes citoprotectores, lioprotectores, espesantes, de ajuste del pH y gases inertes. Los vehículos acuosos adecuados incluyen, a modo no taxativo, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS) , inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, dextrosa e inyección de Ringer lactada. Los vehículos no acuosos incluyen, a modo no taxativo, aceites fijos de origen vegetal, aceite de castor, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de menta, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles en agua incluyen, a modo no taxativo, etanol, 1, 3-butanodiol, polietilenglicol líquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, W-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido.
Los agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen, a modo no taxativo, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, metil y propil p-hidroxibenzoatos, timerosal, cloruro de benzalconio (por ejemplo, cloruro de bencetonio) , metil y propil-parabenos y ácido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, a modo no taxativo, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Los agentes amortiguadores adecuados incluyen, a modo no taxativo, fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son aquellos que se describen en la presente, incluidos bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, a modo no taxativo, clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión son aquellos que se describen en la presente, incluidas carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen aquellos que se describen en la presente, incluidos monolaurato de polioxietilen sorbitán, monooleato 80 de polioxietilen sorbitán y oleato de trietanolamina . Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, a modo no taxativo, EDTA. Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, a modo no taxativo, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes de complejación adecuados incluyen, , a modo no taxativo, ciclodextrinas, ' incluidas oc-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxlpropil- -ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina y sulfobutiléter 7-p-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) . Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden formularse para administración de dosificación única o múltiple. Las formulaciones de dosificación única se envasan en una ampolla, un vial o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosificación múltiple deben contener un agente antimicrobiano en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas . Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se conocen y se utilizan en la técnica. En una realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como soluciones estériles listas para utilizarse. En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles secos estériles, incluidos polvos liofilizados y comprimidos hipodérmicos, para reconstituirse con un vehículo antes de su uso. En otra realización adicional, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para utilizarse. En otra realización adicional, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles secos estériles para reconstituirse con un vehículo antes de su uso. Aun en otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como emulsiones estériles listas para utilizarse. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluidas formas de liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como una suspensión, un sólido, semisólido o liquido tixotrópico, para administración como un depósito implantado. En una realización, las composiciones farmacéuticas que . se proporcionan en la presente se dispersan en una matriz interna sólida, que está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en fluidos corporales pero permite que el ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas se difunda. Las matrices internas adecuadas incluyen polimetilmetacrilato, polibutil-metacrilato, polivinilcloruro plastificado o sin plastificar, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, goma ' natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolimeros de etilenvinilacetato, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos , copolimeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico o metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y polivinil acetato parcialmente hidrolizado reticulado . Las membranas poliméricas externas adecuadas incluyen polietileno, polipropileno, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etilen/etil acrilato, copolimeros de etilen/vinil acetato, gomas de silicona, siloxanos de polidimetilo, goma de neopreno, polietileno clorado, polivinilcloruro, copolimeros de vinil cloruro con vinil acetato, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionómero, goma de butilo, gomas de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/vinil acetato/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol.
ADMINISTRACIÓN TÓPICA Las composiciones farmacéuticas gue se proporcionan en la presente pueden administrarse tópicamente en la piel, orificios o mucosa. La administración tópica, como se utiliza en la presente, incluye administración (intra) dérmica, conjuntiva, intracorneal , infraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria y rectal.
Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración tópica para producir un efecto local o sistémico, incluidas emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, ungüentos, polvos, vendajes, elíxires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, pulverizadores, supositorios, vendas, parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente también pueden comprender liposomas, núcelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de los mismos. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en las formulaciones tópicas que se proporcionan en la presente incluyen, a modo no taxativo, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes y emulsionantes, agentes de complej ación, agentes secuestrantes o quelantes, potenciadores de la penetración, agentes citoprotectores, lioprotectore.s, espesantes y gases inertes.
Las composiciones farmacéuticas también puede administrase tópicamente mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis o inyección con microaguja o sin aguja, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc. , Tualatin, OR) .
Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden proporcionarse en forma de ungüentos, cremas y geles. Los vehículos de ungüentos adecuados incluyen vehículos oleaginosos o de hidrocarburo, incluidos grasa de cerdo, grasa de cerdo benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, vaselina blanca; vehículos emulsionables o de absorción, tales como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxiest.earina y lanolina anhidra; vehículos de remoción de agua, tales como ungüento hidrófilo; vehículos de ungüento soluble en agua, incluidos polietilenglicoles de peso molecular variable; vehículos de emulsión, ya sea emulsiones de agua en aceite (agua/aceite) o emulsiones de aceite en agua (aceite/agua) , incluido alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico (ver Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra) . Estos vehículos son emolientes pero generalmente requieren de la adición de antioxidantes y conservantes. La base de crema adecuada puede ser aceite en agua o agua en aceite. Los vehículos de crema pueden ser lavables con agua y contener una fase de aceite, un emulsionante y una fase acuosa. La fase de aceite también se denomina fase "interna", que está generalmente compuesta de vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa generalmente, aunque no necesariamente, excede la fase de aceite en volumen y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema puede ser un surfactante no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.
Los geles son sistemas de tipo de suspensión semisólidos. Los geles de fase única contienen macromoléculas orgánicas distribuidas de manera básicamente uniforme en todo el portador liquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen polímeros de ácido acrílico reticulado, tales como carbómeros, carboxipolialquilenos, CARBOPOL®; polímeros hidrófilos, tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietilen-polioxipropileno y alcohol polivinílico; polímeros celulósicos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, tales como tragacanto y goma xantano; alginato de sodio; y gelatina. Para preparar un gel uniforme, pueden agregarse agen'tes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o puede dispersarse el agente gelificante mediante trituración, mezcla mecánica y/o agitación. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden administrarse por vía rectal, uretral, vaginal o perivaginal en forma de supositorios, pesarios, sondas, ' emplastos o cataplasma, pastas, polvos, vendajes, cremas, yesos, contraceptivos, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, pulverizadores o enemas. Estas formas de dosificación pueden fabricarse utilizando procesos convencionales como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra . Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para su inserción en orificios corporales, que son sólidos a temperaturas comunes pero que se derriten o ablandan a la temperatura corporal para liberar los ingredientes activos dentro de los orificios. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehículos, tales como agentes endurecedores, que producen un punto de fusión en la proximidad de la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente; y antioxidantes, como se describe en la presente, incluidos bisulfito y metabisulfito de sodio. Los vehículos adecuados incluyen, a modo no taxativo, manteca de cacao (aceite de teobroma), gelatina de glicerina, carbocera (polioxietilenglicol) , blanco de ballena, parafina, cera blanca y amarilla y mezclas apropiadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos, hidrogeles, tales como alcohol polivinílico, hidroxietil metracrilato, ácido poliacrílico; gelatina glicerinada. Pueden utilizarse combinaciones de varios vehículos. Los supositorios rectales y vaginales pueden prepararse mediante el método o moldeo comprimido. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es aproximadamente 2 a aproximadamente 3 g. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden administrarse oftálmicamente en forma de soluciones, suspensiones, ungüentos, emulsiones, soluciones formadoras de gel, polvos para soluciones, geles, insertos oculares e implantes. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación al tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de un aerosol o solución para administración utilizando un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, tal como un atomizador que utiliza electrohidrodinámica para producir una vaporización fina, o nebulizador; solas o en combinación con un propelente adecuado, tal como 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano o 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano . Las composiciones farmacéuticas también pueden proporcionarse como polvo seco para insuflación, solas o en combinación con un portador inerte tal como lactosa o fosfolípidos ; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, incluido quitosano o ciclodextrina . Las soluciones o suspensiones para utilizar en un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador pueden formularse para contener etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del ingrediente activo que se proporciona en la presente, un propelente como disolvente; y/o un surfactante, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico . Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden micronizarse hasta un tamaño adecuado para su administración mediante inhalación, tal como aproximadamente 50 micrómetros o menos, o aproximadamente 10 micrómetros o menos. Las partículas de dichos tamaños pueden prepararse utilizando un método de desmenuzado conocido por los expertos en la técnica, tal como molido con inyector en espiral, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización de alta presión o secado por pulverizado. Las cápsulas, blísteres y cartuchos para utilizar en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo de las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente; una base de polvo adecuado, tal como lactosa o almidón; y un modificador.de rendimiento, tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato. Otros excipientes o portadores adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración por inhalación/intranasal pueden también comprender un sabor adecuado, tal como mentol o levomentol, o edulcorantes tales como sacarina o sacarina de sodio. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración tópica pueden formularse para que sean de liberación inmediata o modificada, incluida una formulación de liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
LIBERACIÓN MODIFICADA Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden formularse como una forma de dosificación modificada. Como se utiliza en la presente, el término "liberación modificada" se refiere a una forma de dosificación en la cual la velocidad o el lugar de liberación del ingrediente activo es diferente del de una forma de dosificación inmediata cuando se administra por la misma vía. Las formas de dosificación de liberación modificada incluyen formas de dosificación de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida,, programada y de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en formas de dosificación de liberación modificada pueden prepararse utilizando una variedad de dispositivos de liberación modificada y métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluidos, a modo no taxativo, dispositivos de liberación controlada de matriz, dispositivos de liberación controlada osmótica, dispositivos de liberación controlada microparticulada, resinas de intercambio de iones, recubrimiento entéricos, recubrimientos multicapa, microesferas, liposomas y combinaciones de los mismos. La velocidad de liberación del ingrediente activo: también puede modificarse variando el tamaño de las partículas y el polimorfismo del ingrediente activo. Los ejemplos de liberación modificada incluyen, a modo no taxativo, aquellos que se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos . : 3 845.770; 3. 916. 899; 3 .536. 809 3.598.123 ' 4.008.719; 5. 674.533; 5. 059. 595; 5 .591. 767 5.120.548 ; 5.073.543; 5. 639.476; 5. 354. 556; 5 .639. 480 5.733.566 ; 5.739.108; 5. 891.474; 5. 922. 356; 5 .972. 891 5.980.945 ; 5.993.855; 6. 045.830; 6. 087. 324; 6 .113. 943 6.197.350 ; 6.248.363; 6. 264.970; 6. 267. 981; 6 .376. 461 6.419.961 r 6.589.548; 6. 613 358; y 6. 699 .500 1. DISPOSITIVOS DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE MATRIZ Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma de dosificación de liberación modificada pueden fabricarse utilizando un dispositivo de liberación controlada de matriz conocido por los expertos en la técnica (ver Takada et al. en "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol . 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999). En una realización, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma de dosificación de liberación modificada se formulan utilizando un dispositivo de matriz erosionable, que es hinchable en agua, erosionable, o polímeros solubles, incluidos polímeros sintéticos y polímeros naturales y derivados, tales como polisacáridos y proteínas. Los materiales útiles en la formación de matriz erosionable incluyen, a modo no taxativo, quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábica, goma karaya, goma garrofín, goma tragacanto, carrageninas, goma ghatti, goma guar, goma xantano y escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos, tales como pectina; fosfátidos, tales como lecitina; alginatos; propilenglicol alginato; gelatina; colágeno; y celulósicos, tales como etilcelulosa (EC) , metiletilcelulosa (MEC) , carboximetilcelulosa (CMC) , CMEC, hidroximetilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , acetato de celulosa (CA) , propionato de celulosa (CP) , butirato de celulosa (CB) , butirato acetato de celulosa (CAB) , CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HP CP, HPMCAS, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa trimelitato (HPMCAT) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC) ; polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico; polivinil acetato; ésteres de ácido graso de glicerol; poliacrilamida; ácido poliacrilico; copolimeros de ácido étacrilico o ácido metacrilico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ) ; poli ( 2-hidroxietil-metacrilato) ; polilactidas; copolimeros de ácido L-glutámico y etil-L-glutamato; copolimeros ácidos de ácido glicólico láctico degradable; ácido poli-D- (-) -3-hidroxibutírico; y otros derivados de ácido acrilico, tales como homopolimeros y copolimeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil)metacrilato y cloruro de ( trimetilaminoetil ) metacrilato . En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan con un dispositivo de matriz no erosionable. Los ingredientes activos se disuelven o dispersan en una matriz inerte y se liberan principalmente mediante difusión a través de la matriz inerte una vez administrados. Los materiales adecuados para utilizar como un dispositivo de matriz no erosionable incluidos, a modo no taxativo, plásticos insolubles, tales como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetaerilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, polivinilcloruro, copolimeros de metil acrilato-metil metacrilato, copolimeros de etileno-vinil acetato, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/etil acrilato, copolimeros de vinil cloruro con vinil acetato, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, polietilentereftalato ionómero, goma de butilo, gomas de epiclorhidrina, copolímeros de etileno/alcohol vinilico, terpolímero de etileno/vinil acetato/vinilo, y copolímero de etileno/viniloxietanol, cloruro de polivinilo, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, goma natural, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona y; polímeros hidrófilos, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, crospovidona, y polivinil acetato parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos, tales como cera de carnaúba, cera microcristalina y triglicéridos . En un sistema de liberación controlada de matriz, la cinética de liberación deseada puede controlarse, · por ejemplo, mediante el tipo de polímero empleado, la viscosidad del polímero, los tamaños de partícula del polímero y/o el ingrediente activo, la relación del ingrediente activo con respecto al polímero y otros excipientes o portadores en las composiciones . Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma de dosificación de liberación modificada pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluidos compresión directa, granulación seca o húmeda seguida de compresión y granulación por fusión seguida por compresión. 2. DISPOSITIVOS OSMÓTICOS DE LIBERACIÓN CONTROLADA Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en una forma de liberación modificada puede fabricarse utilizando un dispositivo osmótico de liberación controlada, incluido un sistema de una cámara, un sistema de dos cámaras, tecnología de membrana asimétrica (AMT) y sistema de núcleo extrusor (ECS) . En general, dichos dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) el núcleo que contiene el ingrediente activo; y (b) una membrana semipermeable con al menos un puerto de administración que encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla el influjo de agua al núcleo de un entorno acuoso de uso para causar la liberación del fármaco mediante extrusión a través del puerto de administración. Además del ingrediente activo, el núcleo del dispositivo osmótico opcionalmente incluye un agente osmótico, que crea una fuerza impulsora para el transporte del agua desde el entorno de uso hacia el núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos de polímeros hidrófilos hinchables con el agua, a los que , se hace referencia como "osmopolímeros" e. "hidrogeles, " incluidos, a modo no taxativo, polímeros de vinilo y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli (2-hidroxietil metacrilato), ácido poli (acrilico) , ácido poli (metacrílico) , polivinilpirrolidona (PVP) , PVP reticulada, alcohol polivinilico (PVA), copolimeros de PVA/PVP, copolimeros de PVA/PVP con - monómeros hidrófobos tales como metilmetacrilato y vinil acetato, poliuretanos hidrófobos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa de sodio, carragenina, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC) , alginato de sodio, policarbófilo, gelatina, goma xantano y glicolato de almidón de sodio. La otra clase de agentes osmóticos son los osmógenos, que son capaces de inhibir el agua para producir un gradiente de presión osmótica en la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos adecuados incluyen, a modo no taxativo, sales inorgánicas, tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de sodio; azúcares, tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adipico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succinico y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos. Pueden emplearse agentes osmóticos de diferentes velocidades de disolución para influir en la rapidez con la cual el ingrediente activo se administra inicialmente a partir de la forma de dosificación. Por ejemplo, pueden utilizarse azúcares amorfas, tales como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE), para proporcionar una administración más rápida durante las primeras dos horas para producir inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente la cantidad restante para mantener el nivel deseado de efecto terapéutico o profiláctico en un período extendido de tiempo. En este caso, el o los ingredientes activos se liberan a una velocidad como para reemplazar la cantidad de ingrediente activo metabolizado y excretado . El núcleo también puede incluir una amplia variedad de otros excipientes y portadores como se describe en la presente para mejorar el rendimiento de la forma de dosificación o para promover la estabilidad o procesamiento.
Los materiales útiles en la formación de la membrana semipermeable incluyen diversos grados de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados celulósicos que son permeables al agua e insolubles en agua con pH fisiológicamente relevantes, o que son susceptibles a convertirse en insolubles en agua mediante alteración química, tal como reticulación. Los ejemplos de polímeros adecuados útiles en la formación del recubrimiento incluyen acetato de celulosa (CA) plastificado, sin plastificar y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, butirato acetato de celulosa (CAB) , etilcarbamato de CA, CAP, metilcarbamato de CA, succinato de CA, trimetilato de acetato de celulosa (CAT) , dimetilaminoacetato de CA, etilcarbonato de CA, cloroacetato de CA, etiloxalato de CA, metilsulfonato de CA, butilsulfonato de CA, p-toluenosulfonato de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, dimetilacetato de acetaldehído, triacetato de goma garrofin, etilen-vinilacetato hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli ( acrílieos ) y ásteres y ácidos poli- (metacrílicos ) y ásteres y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas , polietersulfonas , poliestirenos, haluros polivinílicos, ésteres y éteres polivinílicos. ceras naturales y ceras sintéticas. La membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrófoba, en donde los poros se llenan considerablemente con un gas y no se humedecen por el medio acuoso pero son permeables al vapor del agua, como se describe en la Patente de los Estados Unidos 5.798.119. Dicha membrana hidrófoba pero permeable al vapor de agua está generalmente compuesta de polímeros hidrófobos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haluros polivinílicos, fluoruro de polivinilideno, ésteres y éteres polivinílicos, ceras naturales y ceras sintéticas. El puerto de administración sobre la membrana semipermeable puede formarse post-recubrimiento mediante perforación mecánica o láser. El puerto de administración puede formarse in situ mediante erosión de un tapón de material soluble en agua o mediante ruptura de una porción más delgada de la membrana en una hendidura en el núcleo. Además, los puertos de administración pueden formarse durante el proceso de recubrimiento, como en el caso de recubrimientos de membrana asimétrica del tipo que se divulga en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.612.059 y 5.698.220. La cantidad total del ingrediente activo liberado y la velocidad de liberación pueden modularse considerablemente por medio del espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y la cantidad, tamaño y posición de los puertos de administración. Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación controlada osmótica pueden comprender también excipientes o portadores convencionales adicionales como se describe en la presente para promover el rendimiento o procesamiento de la formulación. Las formas de dosificación de liberación controlada osmótica pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica (ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus y Baker, J. Controlled Reléase 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Reléase 2002, 79, 7-27).
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan como forma de dosificación de liberación controlada AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el ingrediente activo y otros excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Ver la Patente de los Estados Unidos No. 5.612.059 y el documento WO 2002/17918. Las formas de dosificación de liberación controlada AMT pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica, incluida la compresión directa, granulación en seco, granulación húmeda y método de recubrimiento por inmersión.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan como forma de dosificación de liberación controlada de ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que comprende el ingrediente activo, una hidroxietilcelulosa y otros excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. 3. DISPOSITIVOS DE LIBERACIÓN CONTROLADA MULTIPARTICULADOS Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente en forma de dosificación de liberación modificada pueden fabricarse como un dispositivo de liberación controlada multiparticulado, que comprende una multiplicidad de partículas, gránulo o grageas, en el rango de aproximadamente 10 µp? a aproximadamente 3 mm, aproximadamente 50 pm a aproximadamente 2,5 mm, o de aproximadamente 100 µp? a aproximadamente 1 mm de diámetro. Dichos multiparticulados pueden obtenerse mediante los procesos conocidos por los expertos en la técnica, incluida la granulación húmeda y en seco, la extrusión/esferonización, la compactación por rollo, la fusión-congelación y el recubrimiento por pulverizador de núcleos de semillas. Ver, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; y Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989. Otros excipientes o portadores, como se describe en la presente, pueden mezclarse con las composiciones farmacéuticas para auxiliar el procesamiento y la formación de microparticulados . Las partículas resultantes pueden constituir el dispositivo multiparticulado o pueden estar recubiertas por diversos materiales formadores de película, tales como polímeros entéricos, polímeros hinchables en agua y solubles en agua. Los multiparticulados también pueden procesarse como una cápsula o comprimido. 4. ADMINISTRACIÓN DIRIGIDA Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente también pueden formularse para ser dirigidas a un tejido, receptor u otra área particular del cuerpo del sujeto que debe tratarse, incluidos sistemas de administración en base a liposomas, eritrocitos liberados y anticuerpos. Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6.316.652; 6.274.552; 6.271.359; 6.253.872; 6.139.865; 6.131.570; 6.120.751; 6.071.495; 6.060.082; 6.048.736; 6.039.975; 6.004.534; 5.985.307; 5.972.366; 5.900.252; 5.840.674; 5.759.542; y 5.709.874.
D. EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LOS COMPUESTOS Los procedimientos fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos estándar están disponibles para evaluar los compuestos e identificar aquellos que poseen actividades biológicas que modulan la actividad de las quinasas BRAF, incluidas las quinasas BRAF de tipo salvaje y mutantes. Dichos ensayos incluyen, por ejemplo, ensayos bioquímicos tales como ensayos de unión, ensayos de incorporación de radioactividad, así como también una variedad de ensayos basados en células. Las metodologías de los ensayos basados en células ejemplares incluyen la medición de la inhibición de fosforilación de MEK en la línea celular de melanoma humano A375 y la inhibición de la proliferación celular en la línea celular de melanoma humano A375. Las células útiles en los ensayos incluyen células con formas de tipo salvaje o mutadas. Las células adecuadas incluyen aquellas que derivan del cultivo celular a partir de muestras de pacientes, así como también células derivadas utilizando técnicas de biología molecular, por - ejemplo, transducción retrpviral, transíección, mutagénesis, etc.
E. MÉTODOS DE USO DE LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES También se proporcionan en la presente los métodos de uso de los compuestos y combinaciones divulgadas, o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno que es mediado o de otro modo afectado por la actividad de la quinasa RAF, incluida la quinasa BRAF, o uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que sean mediados o de otro modo afectados por la actividad de la quinasa RAF, incluida la quinasa BRAF. La quinasa BRAF puede ser una forma de tipo salvaje o mutante de quinasa BRAF. En una realización, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento de enfermedades o trastornos, incluidos, a modo no taxativo: cánceres, incluidos melanoma, carcinoma papilar de tiroides, colorrectal, de ovario, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, sarcoma, cáncer de estómago, adenocarcinoma de Barret, glioma (incluido ependimoma) , cáncer de pulmón (incluido cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de cabeza y cuello, leucemia linfoblástica aguda y linfoma no Hodgkin; y enfermedades o trastornos inflamatorios relacionados con disfunción inmune, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplante de tejido, enfermedad injerto contra huésped, cicatrización de heridas, enfermedades renales, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino incluida la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (CU), lupus eritematoso sistémico (LES), artritis, osteoartritis , artritis reumatoide, osteoporosis , asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . En una realización, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento de cánceres, incluidos tumores sanguíneos y sólidos.
F. TERAPIA DE COMBINACIÓN Asimismo, los expertos en la técnica comprenderán que los compuestos que se proporcionan en la presente, incluidas las composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, pueden utilizarse en una amplia variedad de terapias de combinación para tratar las afecciones o enfermedades que se describen anteriormente. De este modo, también se contempla en la presente el uso de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables que se proporcionan en la presente en combinación con otros agentes farmacéuticos activos para el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en la presente. En una realización, dichos agentes farmacéuticos adicionales incluyen, a modo no taxativo,' agentes anticáncer, incluidos agentes quimioterapéuticos y agentes anti-proliferativos; agentes anti-inflamatorios y agentes inmunomoduladores o inmunosupresores . En ciertas realizaciones, los ¦ agentes anti-cáncer incluyen anti-metabolitos (por ejemplo, 5-fluoro-uracilo, metotrexato, fludarabina y otros), agentes antimicrotubulares (por ejemplo, alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, melfalán, carmustina, nitrosoureas tales como biscloroetilnitrosurea e hidroxiurea) , agentes de platino (por ejemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, satraplatina y CI-973) , antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina y daunorubicina) , antibióticos antitumorales (por ejemplo, mitomicina, idarubicina, adriamicina y daunomicina) , inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, etoposida y camptotecinas ) , agentes anti-angiogénesis (por ejemplo, Sutent®, sorafenib y Bevacizumab) o cualquier otro agente citotóxico (fosfato de estramustina, prednimustina) , hormonas o agonistas, antagonistas, agonistas parciales o antagonistas parciales hormonales, inhibidores de quinasa y tratamiento de irradiación . En ciertas realizaciones, los agentes antiinflamatorios incluyen inhibidores de metaloproteinasa de la matriz, inhibidores de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, moléculas anti-TNF, receptores solubles de TNF e IL1) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) tales como inhibidores de prostaglandina sintasa (por ejemplo, salicilato magnésico de colina y ácido salicilsalicílico) , inhibidores de COX-1 o COX-2, o agonistas del receptor de glucocorticoides tales como corticosteroides , metilprednisona, prednisona o cortisona. Los compuestos o composiciones que se proporcionan en la presente o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o después de la administración de uno o más de los agentes anteriores . Se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto que se proporciona en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más de los agentes anteriores. También se proporciona una terapia de combinación que trata o previene el inicio de los síntomas o complicaciones asociadas de cáncer y enfermedades y trastornos relacionados que comprenden la administración a un sujeto que lo necesita de uno de los compuestos o composiciones que se describen en la presente, o sales, solvatos, hidratos o clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, con uno o más agentes anti-cáncer.
G. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS Los materiales de partida en los ejemplos de síntesis que se proporcionan en la presente están disponibles de fuentes comerciales o a través de procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992) 4a Ed.; Wiley Interscience, Nueva York) . Todos los compuestos comercialmente disponibles se utilizaron sin purificación- adicional a menos que se indique lo contrario. Se utilizó CDCI3 (99,8% D, Cambridge Isotope Laboratories) en todos los experimentos como se indica. Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) de protones (1H) en un espectrómetro de NMR Bruker Avance a 300 MHz. Se tabulan los picos considerables y generalmente incluyen: número de protones y multiplicidad (s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br s, singulete ancho) . Los desplazamientos químicos se muestran como partes por millón (d) con relación a tetrametilsilano . Los espectros de masa (MS) de baja resolución se obtuvieron como espectros de masa de ionización por electropulverización (ESI), registrados en un instrumento de HPLC/MS Shimadzu utilizando condiciones de fase inversa (acetonitrilo/agua, ácido acético al 0,05%). La HPLC preparativa se llevó a cabo utilizando sistemas de HPLC Varían y columnas Phenomenex. La cromatografía instantánea se llevó a cabo utilizando gel de sílice 60 Merck (malla 230-400) siguiendo un protocolo estándar (Still et al. (1978) J. Org. Chem. 43:2923). Se comprenderá que, en la siguiente descripción, las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables en condiciones estándar. Los expertos en la técnica también apreciarán que en el proceso descrito más adelante puede ser necesario que los grupos 'funcionales de compuestos intermedios estén protegidos por grupos protectores adecuados. Dichos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxilico. Los grupos protectores adecuados paira hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo) , tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R (donde R es alquilo, arilo o aralquilo) , p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxilico incluyen ésteres de alquilo, arilo o aralquilo. Los grupos protectores pueden agregarse o quitarse de acuerdo con técnicas estándar que los expertos en la técnica conocen bien y como se describe en la presente. El uso de grupos protectores se describe en detalle en Green, T.W. y P.G.M. utz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2da Ed., iley-Interscience . On experto en la técnica podría determinar fácilmente qué elecciones son posibles para cada sustituyente para las condiciones de reacción de cada Esquema. Además, los sustituyentes se seleccionan de componentes como se indicó anteriormente en esta memoria descriptiva, y pueden unirse a materiales de partida, intermediarios y/o productos finales de acuerdo con esquemas conocidos por los expertos en la técnica . También será evidente que los compuestos que se proporcionan en la presente podrían existir como uno o más isómeros, es decir, isómeros E/Z, enantiómeros y/o diastereómeros . Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente como se representa en los siguientes esquemas, a menos que se indique lo contrario, los diversos sustituyentes son como se define en cualquier otra parte de la presente. En la presente se utilizan las abreviaturas y siglas estándar según se definen en J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A. A continuación se presentan las abreviaturas y siglas ejemplares que se utilizan en la presente: DCM- diclorometano DIEA - N, N-diisopropiletilamina EtOAc - acetato de etilo EDCI - l-etil-3- ( 3 ' -dimetilaminopropil ) carbodiimida EtOH - etanol FBS - suero bovino fetal HOAc - ácido acético eOH - metanol min - minuto (s) Los derivados de quinazolina activada que tienen uno o más sustituyentes de R1 (donde cada sustituyente de R1 puede diferir o no del o los otros sustituyentes de R1) están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1. La quinazolina activada puede sintetizarse a partir de ésteres antranilicos (le, donde R es alquilo) que están comercialmente disponibles o se preparan a partir de derivados de éster benzoico (la, donde R es alquilo), que se somete a nitración clásica para proporcionar el derivado de éster 2-nitro benzoico (Ib) seguida de separación de cualquier regioisómero no deseado mediante cristalización o cromatografía. Para la etapa de reducción, el intermediario de 2-nitro en un disolvente adecuado, tal como agua, alcohol Ci - C4, acetato de etilo o W,2V-dimetilformamida, puede hacerse reaccionar con agentes reductores tales como gas de hidrógeno en presencia de catalizador de metal noble, ditionita de sodio, cloruro de estaño, estaño o metal de hierro en presencia de ácido, y similares, para proporcionar el intermediario de éster antranílico (le). Hay muchas vías sintéticas conocidas por los expertos en la técnica que pueden utilizarse para preparar el derivado de 4-hidroxi quinazolina (Id) . Una vía que puede utilizarse es la condensación de un derivado de éster antranílico adecuado con formamida o un derivado de formamida adecuado tal como clorhidrato de formamidina en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura de 100°C a 130°C, normalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético (ver, por ejemplo, Ballard et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 1633-1637) para proporcionar Id. Después del aislamiento, el intermediario derivado de 4- hidroxiquinazolina puede tratarse con un agente de activación tal como un oxitrihaluro fosfórico o un aril o alquisulfonil haluro para producir el intermediario de quinazolina activado (le) (ver, por ejemplo, Takase et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 2106-2111).
Los derivados de fenilenamina (2b) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2 mediante reacción de los derivados de quinazolina activados correspondientes (le) con el meta- hidroxi- (X = O) sin proteger o meta-mercapto (X = S) anilina (2a) en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o A^W-dimetilformamida a una temperatura de 40°C a 85°C, con formación (preferiblemente, preformación) del anión oxa o sulfa con una base tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio .
Esquema 2 : 2a le 2b Alternativamente, como será evidente para un experto en la técnica, el grupo amino libre de 2a en el Esquema 2 puede introducirse en forma de un precursor apropiado, por ejemplo nitro o amino protegido, seguido de la liberación de la amina libre mediante nitro reducción o amino desprotección, respectivamente, para proporcionar 2b.
Las diaril ureas que tienen la Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3 mediante reacción de un derivado de fenilenamina (2b) (que puede prepararse como se describe en el Esquema 2), con un derivado de ácido arilcarbámico activado (3b, donde Ar puede ser arilo o heteroarilo, que puede prepararse como se describe más adelante) , donde Z es un grupo saliente tal como halo o fenoxi opcionalmente sustituido, por ejemplo.
Esquema 3: Alternativamente, las diaril ureas que tienen la Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 4 cuando R5 = H. Se trata la fenilenamina (2b) con un isocianato (4b, donde Ar puede ser arilo o heteroarilo) en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a temperatura de 25°C a 60°C, opcionalmente en presencia de una base.
Esquema 4 : 2b 4b I Alternativamente, los compuestos que tienen la Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 5 mediante la reacción de una diaril urea sustituida por hidroxi (X = O) o mercapto (X = S) (5a, donde Ar puede ser arilo o heteroarilo, que puede prepararse como se describe más adelante) , con un derivado de quinazolina activada (le, donde Y es un grupo saliente tal como halo, aril- o alquilsulfonato, que puede prepararse como se describe en el Esquema 1), en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de 40°C a 80°C, normalmente en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio.
Esquema 5 n 5a le En ciertas realizaciones, también pueden modificarse los sustituyentes de R1 de diaril ureas que tienen la Fórmula I, preparados como se muestra en los Esquemas 3, 4 y 5. Por ejemplo, R1 que contiene un resto haloalquilo puede transformarse en, por ejemplo, un aminoalquilo, alcoxialquilo o tioalquilo, mediante tratamiento con, respectivamente, aminas, alcóxidos o tiolatos. Alternativamente, R1 que contiene un ácido carboxilico o grupo éster carboxilico puede transformarse en las amidas, amidinas, alcohol, aldehidos, cetonas y derivados de aldehido o cetona correspondientes, incluidas oximas, hidrazonas y similares. Cuando R contiene un grupo hidroxi, el grupo hidroxi puede derivatizarse para formar el éster ' correspondiente (mediante acilación) , carbamato correspondiente (mediante carbamilación) , imidato correspondiente y similares. Los derivados de arilcarbamoilo pueden prepararse como en el Esquema 6 mediante tratamiento de las arilaminas correspondientes (6a, R5 = H) con un reactivo tal como aril cloroformiato en un disolvente tal tetrahidrofurano o diclorometano en presencia de una base tal como carbonato de potasio a una temperatura de 25°C a 60°C para proporcionar el aril carbamato correspondiente (6b o 3b, donde Z puede ser, por ejemplo, fenoxi) . Cuando R5 ? H, puede utilizarse fosgeno, triclorometil cloroformiato, o bis-triclorometil carbonato para preparar variantes de cloruro de arilcarbamoilo (6c donde Hal es halógeno, o 3b donde Z puede ser, por ejemplo, halo).
Esquema 6: 6c El Esquema 7 muestra la preparación de derivados de isocianato (4b) que se preparan mediante el tratamiento de las arilaminas primarias correspondientes (7a) (donde Ar puede ser arilo o heteroarilo) con fosgeno, triclorometilo cloroformiato o bis-triclorometil carbonato en un disolvente tal como tolueno en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura de 25°C a 110°C para proporcionar el isocianato correspondiente (4b) (donde Ar puede ser arilo o heteroarilo) .
Esquema : 7a 4b Los derivados de arilamina (7a), en donde Ar es un anillo heteroaromático de 5 miembros, pueden prepararse por condensación de fragmentos y precursores apropiados mediante métodos conocidos en la técnica y descritos en textos tales como Gilchrist, T.L., Heterocyclic Chemistry (1992), 2da Ed., Longman Scientific & Technical y John Wiley & Sons. El Esquema 8 muestra un ejemplo donde Ar es 5-sustituido-3-aminoisoxazol, mediante el cual un 3-oxonitrilo apropiado (8a) se trata con hidroxilamina en condiciones apropiadas de pH y temperatura que se describen, por ejemplo, en Takase et al. Heterocycles 1991 32(6), 1153-1158, para proporcionar el producto de arilamina deseado (8b) . Este método es particularmente aplicable en los casos en los cuales el átomo de R10 directamente unido al anillo aromático es altamente sustituido, por ejemplo, es un sustituyente de ? .D-dialquilo. (ver Takase et al. Heterocycles 1991 32(6), 1153-1158).
Esquema 8 : »* control del pH 8a 8b El Esquema 9 muestra un ejemplo para el caso de que Ar sea 3-sustituido-5-aminoisoxazol , mediante el cual un 3-oxonitrilo apropiado 9a se trata con hidroxilamina en condiciones apropiadas de pH y temperatura, como también se describe en Takase et al., Heterocycles 1991 32(6), 1153-1158, para proporcionar el producto de arilamina deseado (9b). Este método es particularmente aplicable en los casos en los que el átomo de R10 directamente unido al anillo aromático no está altamente sustituido, por ejemplo, no es un sustituyente de a, -dialquilo (ver Eddington et al. Eur. J. Med. Chem. 2002 37, 635-648), o donde R10 contiene uno o más grupos de alta extracción de electrones, por ejemplo, flúor, o en condiciones especiales de pH y un disolvente, tal como una mezcla de etanol y agua, como se describe en el documento EP 0220947.
Esquema 9: control del pH 9a 9b El Esquema 10 muestra un ejemplo del caso en el que Ar sea 2, 5-disustituido-3-aminopirazol, mediante el cual un 3-oxonitrilo apropiado (10a) se trata con una hidrazina monosustituida en condiciones apropiadas de pH y temperatura para proporcionar el producto de arilamina deseado (10b). disolvente, calor control del pH 10a 10b Dependiendo de R , con el fin de influir en el rendimiento y el resultado regioquimico de la reacción de condensación, puede reemplazarse productivamente el 3-oxonitrilo (10a) en los esquemas anteriores por derivados oxo-protegidos de (10a), tales como un derivado de éter enol (10c, R = alquilo o sililo sustituido inferior) o un derivado de cetal (lOd, R = alquilo inferior o, tomados juntos, forman un derivado de alquileno para formar un anillo cetal) . Estos derivados se prepararan a partir 3-oxonitrilo en condiciones estándar, por ejemplo, como se describe en Chan, et al. Synthesis 1983 203-205. 10c lOd El Esquema 11 ilustra la preparación de los 3-oxonitrilos necesarios (10a) mediante reacción de un éster carboxilico que contiene R10 (lia) con una sal de metal alcalino de acetonitrilo (11b) (ver, por ejemplo, el documento US 4.728.743).
Esquema 11: M = metal alcalino lia 11b 10a El objeto se ha descrito de manera ilustrativa y debe comprenderse que la terminología utilizada es de carácter descriptiva y no restrictiva. De este modo, los expertos en la técnica apreciarán que las condiciones, tales como elección del disolvente, temperatura de reacción, volúmenes o tiempo de reacción, pueden variar e igualmente producir los compuestos deseados. Además, un experto en la técnica también apreciará que muchos de los reactivos que se proporcionan en los siguientes ejemplos pueden sustituirse por otros reactivos. Ver, por ejemplo, Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5ta ed. (2001) . Dichos cambios y modificaciones, incluidos, a modo no taxativo, aquellos que se refieren a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso que se proporcionan en la presente, pueden realizarse sin apartarse del espíritu y el alcance de las mismas. Las patentes y publicaciones de los Estados Unidos a las que se hace referencia en la presente se incorporan a modo de referencia.
EJEMPLOS Las realizaciones anteriormente descritas pretenden ser meramente ilustrativas y los expertos en la técnica reconocerán, o podrán determinar utilizando no más que experimentos de rutina, numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos. Todos dichos equivalentes se consideran dentro del alcance del objeto reivindicado y están comprendidos por las reivindicaciones adj untas .
Ejemplo 1 PREPARACIÓN DE 1- ( 5-TERC-BUTILISOXAZOL-3-IL) -3- ( 3- ( 6, 7-DIMETOXIQUINAZOLIN-4-ILOXI ) FENIL) UREA Ejemplo 1A: preparación' de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3- il) -3- (3-hidroxifenil) urea: a THF (300 mi, desgasificado con argón) se agregó 3-aminofenol (4,36 g, 40 mmol) y 5-terc-butil-3-isocianatoisoxazol (6,64 g, 40 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la reacción se concentró al vacio y la espuma resultante se purificó mediante cromatografía en columna (25 - 75% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3-hidroxifenil) urea (8,81 g, 32 mmol, 80%) . 2? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,39 (s, lh) , 9,37 (s, lh) , 8;69 (s, lh) , 7,06 (t, lh), 7,01 (s, lh) , 6,78 (d, lh) , 6,49 (s, lh) , 6,41 (d, lh) , 1,29 (s, 9h); LC-MS (ESI) m/z 275 (M + H)+. Ejemplo IB etapa 1: preparación de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea : a una suspensión de terc-butóxido de potasio (6,73 g, 60 mmol) en THF (300 mi) se agregó el fenol del Ejemplo la (8,25 g, 30 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual se agregó 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (6,74 g, 30 mmol), y luego K2CO3 (4,1 g, 30 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 72 horas, la reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con EtOAc, la capa orgánica' se lavó con agua, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (15-100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (2-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea como un sólido blanco.
Ejemplo IB etapa 2: el compuesto se disolvió en EtOAc (50 mi) y se agregó HC1 4N en dioxano (5 mi, 20 mmol) . La mezcla se sónico, se agitó y se concentró al vacio para proporcionar el producto (6,23 g, 12,5 mmol, 42%) como el mono-clorhidrato. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,72 (s, lh) , 9,44 (s, lh), 8,73 (s, lh) , 7,65 - 7,60 (m, 2h) , 7,45 - 7,38 (m, ~2h), 7,29 (d, lh) , 6,98 (d, lh) , 6,48 (s, lh) , 4,02 (s, 3h), 4,00 (s, 3h) , 1,28 (s, 9h) ; LC-MS (ESI) m/z 464 (M + H) + .
Ejemplo 2 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea A 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3-hidroxifenil) urea del Ejemplo 1A (275 mg, 1 mmol) se agregó 4-cloro-6-metoxiquinazolina (194 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo IB Etapa 1. El compuesto resultante se disolvió en EtOAc y se agregó HC1 4N en dioxano. La mezcla se sónico, se agitó y se concentró al vacio para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-( 6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea como el mono-clorhidrato (299 mg, 0,64 mmol, 64%) . XH NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 9,65 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7, 75 - 7, 60 (m, 3H) , 7,42 (t, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H), 6,48 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 434 (M + H)+.
Ejemplo 3 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea A 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea del Ejemplo 1A (137 mg, 0,5 mmol) se agregó 4-cloro-7-metoxiquinazolina (97 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo IB. El compuesto resultante se disolvió en EtOAc (5 mL) y se agregó HC1 4N en dioxano (0,2 mL, 0,8 mmol). La mezcla se sónico, se agitó y se concentró al vacio para . proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea como el mono-clorhidrato (103 mg, 0,22 mmol, 44%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,63 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 8,28 (d, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 434 (M + H)+.
Ejemplo 4 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7- difluoroquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 4A Etapa 1: A una mezcla agitada de formamida (10 mL) y ácido acético glacial (2,5 mL) se agregó ácido 2-amino-4 , 5-difluorobenzoico (2,0 g, 11,6 mmol) y la solución se agitó a 125°C durante 8 horas. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la reacción se diluyó con H20 (100 mL) y el sólido resultante se filtró y se secó al vacio para proporcionar 6, 7-difluoro-4-hidroxiquinazolina (1,77 g, 9,7 mmol, 84%). XH NMR (300 MHz, D S0-d6) d 12,49 (br s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,04 (dd, 1H) , 7,76 (dd, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 183 (M + H)+.
Ejemplo 4A Etapa 2: A P0C13 (15 mL) se agregó 6,7-difluoro-4-hidroxiquinazolina (910 mg, 5 mmol) y luego trietilamina (700 uL, 5 mmol) . La solución luego se calentó a 100°C durante 4 horas y se concentró al vacio. El sedimento resultante se trituró con EtOAc (2 x 100 mL) , y las capas orgánicas que decantaron se hicieron pasar a través de un lecho de gel de sílice para proporcionar 4-cloro-6,7-difluoroquinazolina (870 mg, 4,35 mmol, 87%). LC-MS (ESI) m/z 201 (M + H)+.
Ejemplo 4B Etapa 1: Al intermediario l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea del Ejemplo 1A (110 mg, 0,4 mmol) se agregó 4-cloro-6, 7-difluoroquinazolina de la etapa previa (80 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo IB Etapa 1, para proporcionar el compuesto del titulo. Ejemplo 4B Etapa 2: El compuesto del titulo se disolvió en EtOAc y se agregó HC1 4N en dioxano. La mezcla se sónico, se agitó y se concentró al vacio para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-difluoroquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea como el mono-clorhidrato (88 mg, 0,18 mmol, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,61 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H) , 8,11 (dd, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,42 (t, 1H), 7,30 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 440 (M + H)+.
Ejemplo 5 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (5-metilquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 5A Etapa 1: se hizo reaccionar ácido 2-amino-6-metilbenzoico (2,0 g, 13,2 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A Etapa 1 para proporcionar 4-hidroxi-5-metilquinazolina (1,6 g, 10,0 mmol, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,04 (br s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,63 (t, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 2,82 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 161 (M + H)+.
Ejemplo 5A Etapa 2: se hizo reaccionar 4-hidroxi-5-metilquinazolina (600 mg, 3,75 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A Etapa 2 para proporcionar 4-cloro-5-metilquinazolina (585 mg, 3,28 mmol, 87%). LC-MS (ESI) m/z 179 (M + H)+. Ejemplo 5B Etapa 1: A 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea del Ejemplo 1A (83 mg, 0,3 mmol) se agregó 4-cloro-5-metilquinazolina de la etapa previa (53 mg, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo IB Etapa 1, para proporcionar el compuesto del titulo. Ejemplo 5B Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo IB Etapa 2, el compuesto de la etapa previa se disolvió en EtOAc y se agregó HC1 4N en dioxano..La mezcla se sónico, se agitó y se concentró al vacio para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (5-metilquinazolin-4-iloxi) fenil) urea como el mono-clorhidrato (18 mg, 0,04 mmol, 14%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,75 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H), 8,78 (s, 1H) , 7,90 (t, 1H) , 7,84 (t, 1H) , 7,62 - 7,55 (m, 2H) , 7,42 (t, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 2,92 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 418 (M + H)+.
Ejemplo 6 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) feniljurea clorhidrato Ejemplo 6A Etapa 1: Una mezcla de metil vanilato (6,376 g, 35.mmol), bromoetano (4,359 g, 40 mmol) y K2C03 (5,528 g, 40 mmol) en DMF (40 mL) se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se aplacó con agua, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacio con P2O5 para proporcionar metil 4-etoxi-3-metoxibenzoato como un sólido blanco (7,123 g, 97%). XH N R (300 MHz, CDC13) d 7,66 (dd, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 4,17 (q, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 1,50 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 211 (M + H)+.
Ejemplo 6A Etapa 2: a una solución de metil 4-etoxi-3-metoxibenzoato (7,12 g, 33,9 mmol) y anhídrido acético (40 mL) en ácido acético (40 mL) a temperatura ambiente se agregó por goteo ácido nítrico fumante (90%, 3,15 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se calentó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se formó un sólido. Esto se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío con P205 para proporcionar metil 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato como un sólido blanco (8,392 g, 97%). 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 7,44 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 4,19 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) , 1,52 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 256 (M + H)+.
Ejemplo 6A Etapa 3: Una mezcla de metil 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato (8,38 g, 32,8 mmol) y Pd/C (10%, 0,85 g) en MeOH (20 mL) se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción' se filtró con Celite y se lavó con MeOH. La filtración se concentró a presión reducida para proporcionar metil 2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato como un sólido (6,832 g, 92%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,30 (s, 1H) , 6,13 (s, 1H) , 5,56 (br, 2H) , 4,08 (q, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 1,48 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 226 (M + H)+. Ejemplo 6A Etapa 4': Una mezcla de metil 2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato (4,43 g, 19,7 mmol) y formamidina clorhidrato (2,255 g, 28 mmol) en formamida (20 mL) se calentó a 130°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se aplacó con agua, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacio con P2Os para proporcionar 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona como un sólido (3, 029 g, 70%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,1 (br, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 4,16 (q, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 1,38 (t, 3H) ; LC-MS (ESI ) m/z 221 (M + H)+. Ejemplo 6A Etapa 5: Una mezcla de 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4 ( 3H) -ona (1,20 g, 5,45 mmol) y POCI3 (3 mL) , en tolueno (10 mL) se calentó a 125°C durante 5 horas. Esto se concentró a presión reducida hasta secarse. A esto se agregó CH2C12 y se lavó con NaHCÜ3 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina como un sólido (1,254 g, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8,91 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H), 4,34 (q, 2H) , 4,08 (s, 3H) , 1,59 (t, 3H) . Ejemplo 6B Etapa 1 : Una mezcla de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea del Ejemplo 1A (0,2 g 0,73 mmol), 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina de la etapa previa (0,18 g, 0,75 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,252 g, 2,25 mmol) en THF se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se calentó a 60°C durante 5 horas. La reacción aún no estaba completa y se agregó l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea adicional (0,07 g, 0,025 mmol). La mezcla se calentó adicionalmente a 60°C durante toda la noche. La reacción se aplacó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. Esto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano como eluyente para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-[3- ( 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil] urea como un sólido (0,078 g) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9,12 (br y s, 2H) , 8,61 (s, 1H), 7,64 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,31 (m, 3?) , 7,0 (d, 1H), 6,05 (s, 1H) , 4,29 (q, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 1,58 (t, 3H), 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+. Ejemplo 6B Etapa 2: a una solución de 1- [5—terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4- iloxi) fenil] urea en MeOH y CH2C12 se agregó HCl 1,0 M en etiléter (2 equivalentes). Después de que el disolvente se concentró a presión reducida, al residuo se agregó etiléter y se formó un sólido blanco. Esto se filtró, se lavó con etiléter y se secó al vacio con P205 para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- [3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ] urea clorhidrato como un sólido blanco (0,067 g, 16%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,64 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,59 (s, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,27 (q, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,44 (t, 3H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
Ejemplo 7 Preparación de 1- (5- fcerc-Butilisoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil } urea clorhidrato Ejemplo 7A Etapa 1: Una mezcla de metil vanilato (6,376 g, 35 mmol) , l-bromo-2-metoxietano (5,56 g, 40 .mmol) y K2CO3 (5,528 g, 40 mmol) en DMF (40 mL) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 1, para proporcionar metil 3-metoxi-4- (2-metoxietoxi) benzoato como un sólido (8, 394 g, 99,8%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,65 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 4,23 (q, 2H) , 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) , 3,81 (t, 2H) , 3, 45 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 241 (M + H)+.
Ejemplo 7A Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 2, se hizo reaccionar metil 3-metoxi-4- (2-metoxietoxi) benzoato (8,39 g, 34,9 mmol) con ácido nítrico fumante (90%, 3,15 g) en AcOH (60 mL) a 50°C durante 8 horas, para proporcionar metil 5-metoxi-4- ( 2-metoxietoxi) -2-nitrobenzoato como un sólido amarillo (7,956 g, 80%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,51 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H), 3,96 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 3,82 (t, 2H) , 3,46 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 286 (M + H)+. Ejemplo 7A Etapa 3: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 3, una mezcla de metil 5-metoxi-4- (2-metoxietoxi) -2-nitrobenzoato (3,19 g, 11,2 mmol) y Pd/C (10%, 0,3 g) en EtOAc (150 mL) se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas, para proporcionar metil 2-amino-5-metoxi-4- (2-metoxietoxi ) benzoato como un sólido (2,699 g, 95%) . ?? NMR (300 MHz, CDC13) d 7,30 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 5,55 (br, 2H) , 4,14 (t, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,79 (t. 2H) , 3,44 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 256 (M + H)+. Ejemplo 7A Etapa 4: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 4, una mezcla de metil 2-amino-5-metoxi-4- ( 2-metoxietoxi ) benzoato (2,69 g, 10,5 mmol) y formamidina clorhidrato (1,208 g, 15 mmol) en formamida (10 mL) se calentó a 140°C durante 8 horas, para proporcionar 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4 (3H) -ona como un sólido blanco (1,935 g, 74%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,1 (br, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,44 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 3,87 (s, 3H), 3,72 (t, 2H) , 3,32 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 251 (M + H)+. Ejemplo 7A Etapa 5 : De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 5, una mezcla de 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi) quinazolin-4 (3H) -ona (7,83 g, 31,3 mmol) y P0C13 (20 mL) en tolueno (50 mL) se calentó a 125°C durante 5 horas, para proporcionar 4-cloro-6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolina como un sólido (8,098 g, 96%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 8,88 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 4,36 (t, 2H), 4,01 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,34 (s, 3H) .
Ejemplo 7B: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, una mezcla de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(3-hidroxifenil) urea (4,405 g, 16 mmol) del Ejemplo 1A, 4-cloro-6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolina del Ejemplo 7A (4,837 g, 18 mmol) y Cs2C03 (8,145 g, 16 mmol) en isopropanol (80 mL) se calentó a 70°C durante 4 horas, para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ] fenil }urea como un sólido (5, 548 g, 68,3%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H), 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,34 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,78 (t, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
Ejemplo 7C: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 6B Etapa 2 utilizando 1- (b-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil }urea (5,545 g, 10,9 mmol) y HCl 1, OM/solución de Et20 (1,3 eq.) en CH2C12 (100 mL) y MeOH (10 mL) , para proporcionar 1- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil }urea clorhidrato como un sólido (5,723 g, -96,3%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,58 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,60 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,48 (s, 1H) , 4,35 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,78 (t, 2H), 3,35 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H) + .
Ejemplo 8 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metilquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 8A Etapa 1: se hizo reaccionar ácido 2-amino-5-metilbenzoico (2,0 g, 13,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A Etapa 1 para proporcionar 4-hidroxi-6-metilquinazolina (1,6 g, 10,0 mmol, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,16.(br s, 1H) , 8,03 (d, 1H), 7,92. (s, 1H), 7,65 (dd, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 2,45 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 161 (M + H)+. Ejemplo 8A Etapa 2: se hizo reaccionar 4-hidroxi-6- metilquinazolina (500 mg, 3,12 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A Etapa 2 para proporcionar 4-cloro-6-metilquinazolina (546 mg, 3,05 mmol, 98%). LC-MS (ESI) m/z 179 (M + H)+. Ejemplo 8B Etapa 1: El compuesto del titulo se preparó utilizando 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-hidroxifenil ) urea del Ejemplo 1A (83 mg, 0,3 mmol) y 4-hidroxi-6-metilquinazolina de la etapa previa (53 mg, 0,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo IB Etapa 1 para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metilquinazolin-4-iloxi) fenil) urea. Ejemplo 8B Etapa 2: Como en el Ejemplo IB Etapa 2, el producto de la etapa previa se disolvió en EtOAc y se agregó HC1 4N en dioxano. La mezcla se sonicó, se agitó y se concentró al vacio para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6-metilquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea como el mono-clorhidrato (101 mg, 0,24 mmol, 80%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,69 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,31 (d, 1H), 6,99 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 2,61 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 418 (M + H)+.
Ejemplo 9 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil) urea Ejemplo 9? Etapa 1: A una mezcla de 4-fluoro-3^ metoxianilina (2,0 g, 14,2 mmol) en CH2C12 (20 mL) a 0°C se agregó una solución 1,0 M de BBr3 en CH2C12 (40 mL) . Esto se agitó durante toda la noche, momento en el cual la temperatura se elevó hasta alcanzar temperatura ambiente. A esto se agregó MeOH y los disolventes se retiraron a presión reducida. Al residuo se agregó agua, se basificó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-amino-2-fluorofenol como, un sólido (1,3 g, 73%). ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,26 (s, 1H) , 6,81 (dd, 1?),· 6,34 (dd, 1H) , 6,04 (dd, 1H) , 4,63 (br, 2H) . Ejemplo 9A Etapa 2: Una mezcla de 5-amino-2-fluorofenol (l,3g, 10,2 mmol) y 5- erc-butil-3-isocianatoisoxazol (1,7 g, 10,2 mmol) en tolueno (60 mL) se calentó a 70°C durante toda la noche. El sólido se filtró y se secó al vacio para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( -fluoro-3-hidroxifenil) urea como un sólido. Ejemplo 9B. En un recipiente de reacción sellado, el fenol de la etapa previa (131 mg, 0,45 mmol) se disolvió en THF seco (2 mL) . Esto se agregó a una suspensión de terc-butóxido de potasio (55 mg, 0,49 mmol) en THF (5 mL) a 0°C. La reacción se dejó entibiar lentamente hasta alcanzar temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó la 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego a 50°C durante toda la noche. La reacción aún no estaba completa, por lo que carbonato de cesio (320 mg, 0,98 mmol) y la reacción se calentaron hasta alcanzar 80°C durante 6 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y luego se extrajo dos veces. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/diclorometano 0-25% durante 60 minutos. El pico principal se recogió y se concentró para proporcionar 50 mg del compuesto del título. Esto luego se disolvió en diclorometano seco y se agregó HCl 1 en éter (0,5 mL) y la solución se concentró hasta secarse, para proporcionar 50 mg de la sal clorhidrato. ? NMR (300 MHz, DMS0-ds) d 9,80 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,73 (s, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H), 7,37 (m, 2H) , 6,48 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,30 (s, 9H) . LC- S (ESI) m/z 482 (M+H) +.
Ejemplo 10 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (4-cloro-3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 10A: Una mezcla de 5-amino-2-clorofenol (l,0g, 6,97 mmol) y 5- erc-butil-3-isocianatoisoxazol (1,16 g, 6,97 mmol) en tolueno (40 mL) se calentó a 70°C durante toda la noche. Esto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 0-25% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar 1- (5- terc-butilisoxazol-3-il) -3- (4-cloro-3-hidroxifenil) urea como un sólido. Ejemplo 10B: En un recipiente de reacción sellado, el fenol de la etapa previa (138 mg, 0,44 mmol) se disolvió en 4 mL de THF seco y se agregó carbonato de cesio (289 mg, 0,89 mmol). A esta mezcla se agregó 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (100 mg, · 0,44 mmol) y la reacción se calentó hasta alcanzar 60°C durante toda la noche. La reacción luego se dividió entre acetato de etilo y agua y se extrajo dos veces. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/diclorometano 0-25% durante 60 minutos. El pico principal se recogió y se concentró para proporcionar 70 mg del compuesto del título. El compuesto luego se disolvió en diclorometano anhidro y se agregó HC1 1 (0,5 mL) y la solución se evaporó hasta secarse para proporcionar la sal clorhidrato con un peso de 67 mg. xti N R (300 MHz, DMSO-ck) <5 9,86 (d, 2H), 8,75 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H), 7,48 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,30 (s, 9H) . LC-MS (ESI) m/z 498 (M+H) +.
Ejemplo 11 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 11A Etapa 1: Una mezcla de ácido 4 , 5-dimetoxi-2-nitrobenzoico (20,6 g, 90,7 mmol) en solución al 20% de KOH (136 mL) se calentó a 100°C durante 12 horas. Después de enfriarse con hielo, se acidificó con HC1 concentrado hasta alcanzar pH 2. Esto se filtró, se lavó con CH2CI2 y EtOAc y se secó al vacio para proporcionar ácido 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoico como un sólido (18,38 g, 95%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,29 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 4,8 (br, 1H) , 3,77 (s, 3H) .
Ejemplo 11A Etapa 2: a una suspensión de ácido 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoico (8,0 g, 37,5 mmol) en metanol se agregó ácido sulfúrico concentrado (3 gotas) y se calentó a 80°C durante toda la noche. Después de que el disolvente se retiró a presión reducida, a esto se agregó agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para proporcionar metil 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato como un sólido (3,86 g, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,96 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) .
Ejemplo 11A Etapa 3: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 3, una mezcla de metil 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato (3,88 g, 17,1 mmol) y Pd/C en EtOAc (100 mL) se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche, para proporcionar metil 2-amino-5-hidroxi-4-metoxibenzoato como un sólido (3,1 g, 92%) . *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,31 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,24 (s, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) .
Ejemplo 11A Etapa 4: Una mezcla de metil 2-amino-5-hidroxi-4-metoxibenzoato (3,1 g, 15,7 mmol) y AcOH (7,1 mL) en formamida (15,5 mL) se calentó a 140°C durante toda la noche. A esto se agregó agua (20 mL) y se filtró para proporcionar 6-hidroxi-7-metoxiquinazolina-4 ( 3H) -ona como un sólido (2,7 g, 89%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,82' (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,4 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 3,9 (s, 3H) . Ejemplo 11A Etapa 5: Una mezcla de 6-hidroxi-7-metoxiquinazolina-4 ( 3H) -ona (1,0 g, 5,2 mmol) y CS2CO3 (1,69 g, 5,2 mmol) en H20 : MeCN : MeOH (10:5:1, 20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a esto se agregó bromoetano (0, 567 g, 5,2 mmol) . Luego, se agitó a €0°C dos días. Esto se filtró para proporcionar 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4 ( 3H) -ona como un sólido (0,550 g, 48%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,0 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,4 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 4,15 (t, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 1,4 (t, 3H) . Ejemplo 11A Etapa 6: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 5, una .mezcla de 6-etoxi-7-metoxiquinazolin- ( 3H) -ona (0,52 g, 2,36 mmol) y P0C13 (1 mL) en tolueno (10 mL) se calentó a 125°C durante 3,5 horas. El' residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 0-25% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinazolina como un sólido (0,19 g, 34%), 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8,9 (s, 1H) , 7,4 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 4,3 (t, 2H) , 4,1 (s, 3H) , 1,6 (t, 3H) . Ejemplo 11B: El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento para el Ejemplo 10B pero utilizando el intermediario 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinazolina (97 mg, 0,35 mmol) de la etapa previa y 1-( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea del Ejemplo 1A (84 mg, 0,35 mmol). A esta reacción se agregó carbonato de cesio (115 mg, 0,35 mmol) y la reacción se calentó hasta alcanzar 60°C durante toda la noche. El compuesto del título se purificó como se describe previamente utilizando un gradiente de acetato de etilo/ diclorometano 0-50% durante 75 minutos. La sal clorhidrato correspondiente se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 10B. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9,81 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H), 7,64 (m, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H), 6,49 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 1,46 (m, 3H), 1,16 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M+H) +. ' Ejemplo 12 Preparación de l-{3- [6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}-3- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il ) urea clorhidrato Ejemplo 12A Etapa 1: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 1, una mezcla de etil 3,4-dihidroxibenzoato (5,465g, 30 mmol) , l-bromo-2-metoxietano (9,174 g, 66 mmol) y K2C03 (9, 122 g, 66 mmol) en DMF (50 mL) se calentó a 50°C durante 5 horas, para proporcionar etil 3, 4-bis (2-metoxietoxi) benzoato como un sólido (7,872 g, 88%). *H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,67 (dd, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H), 4,35 (q, 2H) , 4,22 (m, 4H) , 3,80 (m, 4H) , 3,46 (s, 6H) , 1,38 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H)+.
Ejemplo 12A Etapa 2: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 2, a una solución de etil 3, 4-bis (2-metoxietoxi) benzoato (7,87 g, 26,4 mmol) en AcOH (50 mL) se agregó HN03 (90%, 4 mL) y la mezcla se calentó a 50°C durante 5 horas, para proporcionar etil 4,5-bis(2-metoxietoxi ) -2-nitrobenzoato como un aceite (8,531 g, 94%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,51 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 4,37 (q, 2H), 4,25 (m, 4H) , 3,80 (m, 4H) , 3,45 (s, 6H) , 1,35 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 344 (M + H)+. mplo 12A Etapa 3: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 3, una mezcla de etil 4,5-bis ( 2-metoxietoxi ) -2-nitrobenzoato (8,53 g, 24,8 mmol) y Pd/C (10%, 0,85 g) en EtOAc (150 mL) se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche, para proporcionar etil 2-amino-4 , 5-bis (2-metoxietoxi) benzoato como un aceite (7,15 g, 92%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,44 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,60 (br, 2H) , 4,30 (q, 2H) , 4,13 (t. 2H) , 4,08 (t, 2H), 3,78 (t, 2H) , 3,73 (t. 2H) , 3,45 (s, 6H) , 1,36 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 314 (M + H)+.
Ejemplo 12A Etapa 4: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 4, una mezcla de etil 2-amino-4, 5-bis (2-metoxietoxi) benzoato (7,15 g, 22,8 mmol) y formamidina clorhidrato (2,012 g, 25 mmol) en formamida (20 mL) se calentó a 130°C durante 12 horas, para proporcionar 6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4 ( 3H) -ona como un sólido (3,75 g, 56%).,. *H NMR (300 MHz, CDC13) d 10,89 (br, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 4,29 (t, 4H) , 3,86 (t, 4H), 3,48 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 295 (M + H)+. Ejemplo 12A Etapa 5: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 5, una mezcla de 6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin- ( 3H) -ona (2,28 g, 7,7 mmol) y POCI3 (10 mL) en tolueno (30 mL) se calentó a 125°C durante 5 horas, para proporcionar 4-cloro-6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolina como un sólido (2,212 g, 91%) . 1H NMR (300 ???', CDC13) d 8,86 (s, 1?) , 7,44 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 4,34 (t, 4H), 3,89 (t, 4H) , 3,50 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 313 (M + H)+. Ejemplo 12B Etapa ir De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13B Etapa 1, una mezcla de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-hidroxifenil) urea del Ejemplo 1A (0,688g, 2,5 mmol), 4-cloro-6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolina de la etapa previa (0, 782 g, 2,5 mmol) y Cs2C03 (0,977 g, 3 mmol) en isopropanol (15 mL) se calentó a 70°C durante 7 horas, para proporcionar l-{3- [6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ] fenil } -3- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il ) urea como un sólido. 1Ü NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9,57 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (t, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 6,97 (d 1H) , 6,47 (s, 1H), 4,34 (m, 4H) , 3,77 (m, 4H) , 3,38 (s, 3H) , 3,36 (s, 3H), 1,27 (s, 9H) . Ejemplo 12B Etapa 2: El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 6B Etapa 2 utilizando l-{3-[6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil } -3- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) urea y solución HC1 1,0?/??2? (2 eq.) en CH2C12 y MeOH, para proporcionar 1- { 3- [ 6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ] fenil } -3- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) urea clorhidrato como un sólido (1,169 g, 85%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,71 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,44 (t, 1H), 7,28 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,37 (m, 4H), 3,78 (m, 4H) , 3,37 (s, 3H) , 3,36 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 552 (M + H)+.
Ejemplo 13 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (6, 7-dietoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] urea clorhidrato Ejemplo 13A Etapa 1: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 1, una mezcla de etil 3,4-dihidroxibenzoato (5,465g, 30 mmol) , bromoetano (7,192 g, 66 mmol) y K2C03 (9,122 g, 66 mmol) en- DMF (50 mL) se calentó a 50°C durante 5 horas, para proporcionar etil 3,4-dietoxibenzoato como un sólido (6, 439 g, 90%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,65 (dd, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 4,35 (q, 2H), 4,15 (q, 4H) , 1,48 (m, 6H) , 1,38 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 239 (M + H)+. Ejemplo 13A Etapa 2: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 2, a una solución de etil 3, -dietoxibenzoato (6,43 g, 27 mmol) en AcOH (50 mL) se agregó por goteo ácido nítrico fumante (90%, 6,3 g) y la reacción se calentó a 50°C durante toda la noche, para proporcionar etil 4 , 5-dietoxi-2-nitrobenzoato como un sólido (7,175 g, 94%). XH -NMR (300 MHz, CDC13) d 7,44 (s, 1H) , 7,05 (s, l'H)., 4,37 (q, 2H) , 4,18 (m, 4H) , 1,50 (m, 6H) , 1,35 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+.
Ejemplo 13A Etapa 3: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 3, una mezcla de etil 4,5-dietoxi-2-nitrobenzoato (7,17 g, 25,3 mmol) y Pd/C (10%, 0,7 g) en EtOAc (150 mL) se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche-, para proporcionar etil 2-amino-4, 5-dietoxibenzoato como un sólido (6,401 g, 99%) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,36 (s, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 5,60 (br, 2H), 4,30 (q, 2H) , 4,05 (m, 4H) , 1,44 (t, 3H) , 1,38 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 254 (M + H)+. Ejemplo 13A Etapa 4: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 4, una mezcla de etil 2-amino- , 5-dietoxibenzoato (2,53 g, 10 mmol) y formamidina clorhidrato (0,966 g, 12 mmol) en formamida (10 mL) se calentó a 140°C durante 5 horas, para proporcionar 6,7-dietoxiquinazolin-4 (3H) -ona como un sólido blanco (1,702 g, 73%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 10,49 (br, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,14 (s, 1H) , 4,24 (m, 4H) , 1,54 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 235 (M + H)+. Ejemplo 13A Etapa 5: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 5, una mezcla de 6,7-dietoxiquinazolin-4 ( 3H) -ona (1,70 g, 7,3 mmol) y POCI3 (3 mL) en tolueno (10 mL) se calentó a 120°C durante 5 horas para proporcionar 4-cloro-6, 7-dietoxiquinazolina como un sólido (1, 794 g, 98%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8,88 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 4,31 (m, 4H) , 1,58 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 253 (M + H)+. Ejemplo 13B Etapa 1: Una mezcla de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3-hidroxifenil) urea del Ejemplo 1A (0,137g, 0,5 mmol), 4-cloror6, 7-dietoxiquinazolina de la etapa previa (0,126 g, 0,5 mmol) y Cs2C03 (0,326 g, 1 mmol) en isopropanol (6 mL) se calentó a 90°C durante 4 horas. La reacción se aplacó con agua y se extrajo con CH2C12. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano como eluyente para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- ( 6, 7-dietoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] urea como Un sólido. rH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9,59 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,57 (m, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,26 (m 4H) , 1,43 (m, 6H), 1,27 (s, 9H) . Ejemplo 13C: El compuesto del título se preparó como se describe en él Ejemplo 6B Etapa 2, utilizando l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- [ 3- ( 6, 7-dietoxiquinazolin-4-iloxi) fenil]urea y HC1 1,0M/. solución de Et20 (2 eq.) en CH2C12 y MeOH, para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (6, 7-dietoxiquinazolin-4-iloxi) fenil]urea clorhidrato como un sólido (0,053 g, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9,67 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,68 (m, 2H), 7,40 (m, '2?) , 7,26 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,78 (br, 1H), 4,28 (m, 4H) , 1,43 (m, 6H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
Ejemplo 14 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-g] quinazolin-4-iloxi) fenil] urea clorhidrato Ejemplo 14A Etapa 1: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 1, una mezcla de etil 3,4-dihidroxibenzoato (5, 465g, 30 mmol), 1, 2-dibromoetano (5,636 g, 30 mmol) y K2C03 (6,219 g, 45 mmol) en DMF (100 mL) se calentó a 70°C durante toda la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 20-50% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar etil 2,3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxina-6-carboxilato como un aceite (1,423 g, 23%). XH NMR (300 MHz , CDC13) d 7,58 (d, 1H) , 7,56 (dd, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 4,30 (m, 6H) , 1,37 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 209 (M + H)+. Ejemplo 14A Etapa 2: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 2, a una solución de etil 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxina-6-carboxilato (1,42 g, 6,8 mmol) y Ac20 (3 mL) en AcOH (15 mL) se agregó por goteo ácido nítrico fumante (1 mL) . La reacción se calentó a. 50°C durante 2 horas, para proporcionar etil 7-nitro-2,3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxina-6-carboxilato como un sólido (1,720 g, 99%) . ?? NMR (300 MHz, CDC13) d 7,51 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H), 4,36 (m, 6H) , 1,33 (t, 3H) . Ejemplo 14A Etapa 3: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 3 una mezcla de etil 7-nitro-2, 3-dihidrobenzo [£>] [1, ] dioxina-6-carboxilato (1,72 g, 6,8 mmol) y Pd/C (10%, 0,2 g) en EtOAc (100 mL) se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche, para proporcionar etil 7-amino-2,3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxina-6-carboxilato como un sólido (1,459 g, 96%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,41 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H), 5,41 (br, 2H) , 4,30 (m, 4H) , 4,19 (q, 2H) , 1,38 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 224 (M + H)+. Ejemplo 14A Etapa 4: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 4, una mezcla de etil 7-amino-2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxina-6-carboxilato (1,45 g, 6,5 mmol) y formamidina clorhidrato (1,208 g, 15 mmol) en formamida (20 mL) se calentó a 130°C durante 8 horas, para proporcionar 7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-g] quinazolin-4 (3tf) -ona como un sólido (1,114 g, 84%) . 1tt NMR (300 MHz, CDC13 y gotas DMSO-de) d 11,80 (br, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H), 4,36 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 205 (M + H)+. Ejemplo 14A Etapa 5: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 5, una mezcla de 7,8-dihidro-[ 1, 4 ] dioxino [2, 3-g] quinazolin-4 (3H) -ona (1,114 g, 5,46 mmol) y P0C13 (10 mL) en tolueno (10 mL) se calentó a 125°C durante 5 horas para proporcionar 4-cloro-7 , 8-dihidro- [ 1 , 4 ] dioxino [2 , 3-g] quinazolina como un sólido (1,143 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8,90 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 4,46 (m, 4H) . Ejemplo 14B. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13B Etapa 1, una mezcla de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3-hidroxifenil) urea del Ejemplo 1A (0,138g, 0,5 mmol), 4-cloro-7, 8-dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-g] quinazolina de la etapa previa (0,111 g, 0,5 mmol) y Cs2C03 (0,326 g, 1 mmol) en isopropanol (7 mL) se calentó a 70°C durante .13 horas, para proporcionar 1- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-g] quinazolin-4-iloxi] fenil)urea como un sólido. :H NMR (300 MHz, CDC13) d 9,3 (br, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H), 7,31 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,41 (m 4H) , 1,30 (s, 9H) . Ejemplo 14C. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6B Etapa 2, a una solución de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- [3- (7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-g] quinazolin-4-iloxi) fenil] urea en CH2C12 y MeOH se' agregó HC1 1,0M/ solución de Et20 para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-g] quinazolin-4-iloxi ) fenil ] urea clorhidrato como un sólido (0, 086 g, 35%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,67 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H), 8,63 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,43 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,43 (br, 1H), 4,47 (m, 4H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 462 ( + H) + .
Ejemplo 15 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- { 3- [7-metoxi-6- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil }urea clorhidrato Ejemplo 15A Etapa 1: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 1, una mezcla de metil 3-hidroxi-4-metoxibenzoato (5,00 g, 27,4 mmol) , l-bromo-2-metoxietano (4,96 g, 35,7 mmol) y K2C03 (4,6 g, 32,9 mmol) en DMF (20 mL) se calentó a 90°C durante toda la noche, para proporcionar metil 4-metoxi-3- ( 2-metoxietoxi ) benzoato como un sólido (5,6 g, 85%). ?? NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 7,60 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,09 (d, 1H) , 4,12 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,67 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) . Ejemplo 15A Etapa 2. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 2, a una solución de metil 4-metoxi-3- (2-metoxietoxi) benzoato (5,6 g, 23,3 mmol) y Ac20 (12 mL) en AcOH (60 mL) se agregó por goteo ácido nítrico fumante (90%, 4 mL) . La reacción se calentó a 50°C durante 3 horas y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 0-15% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar metil , 4-metoxi-5- (2- metoxietoxi) -2-nitrobenzoato como un sólido (3,67 g, 56%) . H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 7,64 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 4,26 (m, 2H) , 3,91 (s,. 3H), 3,82 (s, 3H) , 3,68 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) .
Ejemplo 15A Etapa 3. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 3, una mezcla de metil 4-metoxi-5- (2-metoxietoxi ) -2-nitrobenzoato (3,67 g, 12,9 mmol) y Pd/C (10%, 0,4 g) en EtOAc (60 mL) se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche, para proporcionar metil 2-amino-4-metoxi-5- ( 2-metoxietoxi ) benzoato como un sólido (3,05 g, 93%) . 1H NMR (300 MHz, DMS0-d5) d 7,15 (s, 1H) , 6,46 (s, 2H) , 6,36 (s, 1H) , 3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 3,59 (m. 2H) , 3,32 (s, 3H) . Ejemplo 15A Etapa 4. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 4, una mezcla de metil 2-amino-4-metoxi-5- ( 2-metoxietoxi ) benzoato (3,05 g, 11,9 mmol) y AcOH (5,4 mL) en formamida (15,25 mL) se calentó a 140°C durante toda la noche, para proporcionar 7-metoxi-6- ( 2-metoxietoxi) quinazolin- (3H) -ona como un sólido (2,07 g, 69%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,0 (br, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,45 (.s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,71 (t, 2H) , 3, 32 (s, 3H) . Ejemplo 15A Etapa 5. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6A Etapa 5, una mezcla de 7-metoxi-6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4 (3H) -ona (0,6 g, 2,4mmol) y POCI3 (1 mL) en tolueno (10 mL) se calentó a 125°C durante 2 horas, para proporcionar 4-cloro-7-metoxi-6- ( 2-metoxietoxi) quinazolina como un sólido (0,445 g, 69%) . H NMR (300 MHz, DMS0-de) d 8,88 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,03 (s, 3H) , 3,77 (t, 2H) , 3,33 (s, 3H) .
Ejemplo 15B. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, una mezcla de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-hidroxifenil) urea (0,201 g, 0,73 mmol) del Ejemplo 1A, 4-cloro-7-metoxi-6- (2-metoxietoxi) quinazolina (0,195 g, 0,73 mmol) de la etapa previa y CS2CO3 (0,261 g, 0,8 mmol) en isopropanol (10 mL) se calentó a 70°C durante 7 horas, para proporcionar 1- ( 5- erc-butilisoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 7-metoxi-6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea como un sólido. :H NMR (300 MHz,. CDC13) d 9,13 (br y s, 2H) , 8,61 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,31 (m, 3H) , 6,97 (dd, 1H) , 6,08 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,11 (s, 3H) , 3,89 (t, 2H) , 3,49 (s, 3H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+. Ejemplo 15C. El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 6B Etapa 2 utilizando l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-{ 3- [7-metoxi-6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea y HC1 1,0 M en solución de tz (1 mL) en CH2C12 y MeOH, para proporcionar 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [7-metoxi-6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] feniljurea clorhidrato como un sólido (0,211 g, 53%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9,68 (s, 1H), 9,33 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H), 5,36 (br, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H), 3,34 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 508 (M + "'*· Ejemplo 16 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (piperidin-l-il ) etoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil ) urea Ejemplo 16A Etapa 1: A DMF (40mL) se agregó carbonato de potasio (9,1 g, 65,9 mmol) y metil 3-hidroxi-4-metoxibenzoato (10,0 g, 54,9 mmol) y la mezcla se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó l-bromo-2-cloroetano (11,0 g, 76,8 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante toda la noche momento en el cual se agregó exceso de l-bromo-2-cloroetano (5,5 g, 38,4 mmol) .y el calentamiento se continuó durante 8 horas. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H20, se filtró y el sólido se lavó con EtOAc para proporcionar metil 3- (2-cloroetoxi) -4-metoxibenzoato (4,04 g, 16,6 mmol, 30%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7,63 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,11 (d, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,95 (t, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) ; LC-MS. (ESI) m/z 245 (M + H) + . Ejemplo 16A Etapa 2: A ácido acético (42 mL) y anhídrido acético (8,5 itiL) se agregó metil 3- (2-cloroetoxi) -4-metoxibenzoato (4,0 g, 16,3 mmol) y luego 70% de ácido nítrico (2,8 mL) y la mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en H20, se filtró y se lavó con H20 para proporcionar metil 5- (2-cloroetoxi) -4-metoxi-2-nitrobenzoato (4,08 g, 14,1 mmol, 86%). ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,67 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 4,43 (t, 2H) , 3,99 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) . Ejemplo 16A Etapa 3: A metil 5- (2-cloroetoxi ) -4-metoxi-2-nitrobenzoato (4,07 g, 14,1 mmol) bajo argón se agregó 10% de paladio sobre carbono y en EtOAc (150mL) y MeOH (50 mL) . El matraz se enjuagó con H2 (g) y se agitó bajo H2 (1 atm) durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para proporcionar metil 2-amino-5- ( 2-cloroetoxi) -4-metoxibenzoato (3,61 g, 13,9 mmol, 99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 7, 20 (s, 1H) , 6,52 (br s, 2H) , 6,38 (s, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,85 (t, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 260 (M + H)+. Ejemplo 16A Etapa 4: a una solución de métil 2-amino-5-(2-cloroetoxi) -4-metoxibenzoato (3,61 g, 13,9 mmol) en etanol se agregó formamidina clorhidrato y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 130°C durante toda la noche. La reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se filtró para proporcionar 6- (2-cloroetoxi) -4-hidroxi-7-metoxiquinazolina (3,05 g, 12,0 mmol, 86%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,09 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 4,36 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,92 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 255 (M + H)+. Ejemplo 16B: El intermediario 6- ( 2-cloroetoxi ) -4-hidroxi-7-metoxiquinazolina de la etapa previa (5,0 g, 19,6 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A Etapa 2 para proporcionar 4-cloro-6- (2-cloroetoxi) -7-metoxiquinazolina (4,3 g, 15,8 mmol, 80%). LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H)+. Ejemplo 16C: A una suspensión de carbonato de cesio en THF se agregó 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-hidroxifenil ) urea del Ejemplo 1A (2,02 g, 7,3 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente, se agregó el intermediario cloruro (2,0 g, 7,3 mmol) de la etapa previa y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (10-50% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6- ( 2-cloroetoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (2,15 g, 4,2 mmol, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H), 7,61 (s, 2H) , 7, 48 - 7, 37 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H), 6,98 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4, 53 - 4, 47 (m, 2H), 4,12 - 4,00 (m, 5H) , 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 512 (M + H)+. Ejemplo 16D. La 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 6-(2-cloroetoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (200 mg, 0,39 mmol) de la etapa previa se trató con piperidina (0,116 mL, 1,17 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0,39 mmol) y N, W-diisopropiletilamina (0,78 mmol) en ?,?'-dimetilformamida . La mezcla se calentó hasta alcanzar 60°C durante 56h y se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente. Se agregó agua y el sólido se retiró por filtración y se secó. El sólido crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fenilhexilo en fase inversa) y el sólido obtenido se trituró con agua (10 mL) y gotas de metanol, luego se retiró por filtración y se secó bajo alto vacio para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (piperidin-l-il) etoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido incoloro (29 mg, 13%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,80 (brs, 1H), 9,10 (brs, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H), 4,26-4,30 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 2,72-2,76 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 4H) , 1, 48-1, 52 (m, 4H) , 1,37-1,39 (m,. 2H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 561 (M + H)+.
Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) etoxi) -7-metoxiquinazolin- 4-iloxi) fenil) urea Se hizo reaccionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-( 6- (2-cloroetoxi) -7-metoxiqüinazolin-4-iloxi) fenil) urea ' (200 mg, 0,39 mmol) del Ejemplo 16C con 4-piperidinametanol (135 mg, 1,17 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16D para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(6-(2-(4- (hidroximetil) piperidin^l-il) etoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido incoloro (36 mg, 16%) . -XH NMR (300 Hz, DMS0-d6) ¿5 9, 70 (brs, 1H) , 9,10 (brs, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,37- 7,43 (m, 2H), 7,27 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,20-4,50 (m, 3H), 3,99 (s, 3H) , 3,23 (m, 2H) , 2,96-3,00 (m, 2H) , 2,74-2,78 (m, 2H) , 2,01-2,05 (m, 2H) , 1,61-1,65 (m, 2H) , 1,27 (s, 9H), 1,00-1,15 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
Ejemplo 18 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea Se hizo reaccionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-cloroetoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea (200 mg, 0,39 mmol) del Ejemplo 16C con W-metilpiperazina (0,130 mL, 1,17 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 16D para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- ( 4-metilpiperazin-l- il) etoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido incoloro (18 mg, 8%). XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,58 (brs, 1H), 9,00 (brs, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H), 4, 26-4, 30 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 2, 75-2,79 (m, 2H) , 2,20-2,50 (m, 8H) , 2,13 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 576 (M + H)+.
Ejemplo 19 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6- (2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il ) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Se preparó a partir de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-( 3- ( 6- ( 2-cloroetoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) urea (200 mg, 0,39 mmol) del Ejemplo 16C (200 mg, 0,39 mmol) y 1- (2-hidroxietil) piperazina (0,144 mL, 1,17 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 16D para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (6- (2- (4- (2-hidroxietil ) piperazin-l-il) etoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido incoloro (28 mg, 12%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,59 (brs, 1H) , 9,01 (brs, 1H) , 8,55 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H) , 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H), 6,96 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,26-4,35 (m, 3H) , 3,99 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 2H) , 2,75-2,79 (m, 2H) , 2,30-2,50 (m, 9H) , G, 27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H)+.
Ejemplo 20 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea Se preparó a partir de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-(3- (6- (2-cloroetoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (200 mg, 0,39 mmol) del Ejemplo 16C (200 mg, 0,39 mmol) y morfolina (0,102 mL, 1,17 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 16D para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea como un sólido incoloro (28 mg, 13%). XH NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9,60 (brs, 1H), 9,08 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,58-7,65 (m, 2H) , 7,38-7,43 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,30-4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,60-3,62 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 2,49-2,52 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 563 (M + H) + .
Ejemplo 21 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 21A Etapa 1: A DMF (80mL) se agregó carbonato de potasio (5,7 g, 41,1 mmol) y metil 3-hidroxi-4-metoxibenzoato (5,0 g, 27,4 mmol). La mezcla se enfrió hasta alcanzar 0°C y se agregó por goteo l-bromo-3-cloropropano (8,64 g, 57,9 mmol) en DMF (10 mL) durante 30 minutos. La mezcla se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar la mayor parte del DMF al vacio, el aceite remanente se diluyó con H20 y se filtró para proporcionar metil 3- ( 3-cloropropoxi ) -4-metoxibenzoato (6,65 g, 25,8 mmol, 94%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,61 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 4,12 (t, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,78 (t, 2H) , 2,23 - 2,15 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 259 (M + H)+. Ejemplo 21A Etapa 2: se hizo reaccionar metil 3- (3-cloropropoxi ) -4-metoxibenzoato (6,65 g, 25,7 mmol) con ácido nítrico como se describe en el Ejemplo 16A Etapa 2 para proporcionar metil 5- ( 3-cloropropoxi ) -4-metoxi-2-nitrobenzoato (6,70 g, 22,1 mmol, 86%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,65 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H), 4,26 (t, 2H) , 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, 2H) , 2,26 - 2,18 (m, 2H) . Ejemplo 21A Etapa 3: se hizo reaccionar metil 5- (3-cloropropoxi ) -4-metoxi-2-nitrobenzoato (6,70 g, 22,1 mmol) en EtOAc (lOOmL) con H2 en presencia de 10% de paladio sobre carbono en la forma descrita en el Ejemplo 16A Etapa 3 para proporcionar metil 2-amino-5- (3-cloropropoxi) -4-metoxibenzoato (6,0 g, 22,0 mmol, 99%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,18 (s, 1H) , 6,49 (br s, 2H) , 6,37 (s, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,82 - 3,71 (m, 8H) , 2,14 - 2,06 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+. Ejemplo 21A Etapa 4: se hizo reaccionar metil 2-amino-5- ( 3-cloropropoxi) -4-metoxibenzoato (6,0 g, 21,9 mmol) en EtOAc con formamidina clorhidrato en la forma descrita en el Ejemplo 16A Etapa 4 para proporcionar 6- (3-cloropropoxi) -4-hidroxi-7-metoxiquinazolina (4,48 g, 16,7 mmol, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 12,10 (br s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H), 4,19 (t, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,81 (t, 2H) , 2,27 - 2,19 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 269 (M + H)+. Ejemplo 21A Etapa 5: El intermediario 6- (3-cloropropoxi) -4-hidroxi-7-metoxiquinazolina (3,5 g, 13,0 mmol) se hizo reaccionar con P0C13 en la forma descrita en el Ejemplo 4A Etapa 2 para proporcionar 4-cloro-6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolina (3,2 g, 11,2 mmol, 86%). LC-MS (ESI) m/z 287. (M + H)+. Ejemplo 21B: se hicieron reaccionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea del Ejemplo 1A (1,92 g, 6,97 mmol) y 4-cloro-6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolina de la etapa previa (2,0 g, 6,97 mmol) en la forma descrita en el Ejemplo 16C para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) enil) urea (2,00' g, 3,8 mmol, 55%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,56 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,38 (t, 1>H) , 7,33 (s, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,27 (t, 2H) , 3.98 (s, 3H), 3,82 (t, 2H) , 2, 30 - 2, 24 (m, 2H) , 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 526 (M + H)+. Ejemplo 21C: En un matraz de reacción sellado se disolvió 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (200 mg, 0,38 mmol) en 3 mL de DMF anhidro, a esta solución se agregó yoduro de tetrabutilamonio (140mg, 0,38 mmol) y luego N-metilpiperazina (0,127 mL, 1,14 mmol) y la reacción se calentó a 60°C durante 56 horas. Luego de este tiempo se agregaron 10 mL de agua y el sólido resultante se eliminó mediante filtración. El sólido se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando columna de fenilo-hexilo en fase inversa con un gradiente 30-50% de ACN/H20 durante 60 minutos. El pico apropiado se concentró, se basificó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi).quinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido con un peso de 15,75 mg. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)< d 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,26 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H), 6,47 (s, 1H) , 4,2 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 2,5-2,2 (m, 9H) , 2,11 (s, 3H) , 1.99 (m, 2H), 1,27 (s, 9H) . LC-MS (ESI) m/z 590 (M+H) +.
Ejemplo 22 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- ( 3-mor olinopropoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea En la forma descrita en el Ejemplo 21C, se hizo reaccionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (200 mg, 0,38 mmol) del Ejemplo 21B con morfolina (99 DL, 1,14 mmol) , diisopropiletilamina (199 DL, 1,14 mmol) y yoduro' de tetrabutilamonio (140 mg, 0,38 mmol). Después de calentar a 60°C durante toda la noche la reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agregaron 10 mL de agua. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se purificó mediante HPLC en una columna de fenilo-hexilo en fase inversa eluyendo con un gradiente acetonitrilo/agua 35-55% durante 60 minutos. El pico principal se recogió, se neutralizó hasta alcanzar pH-8 con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron hasta proporcionar un sólido. El sólido se trituró con metanol agua 20:1 y el sólido se eliminó mediante filtración y se secó para proporcionar 72 mg del compuesto del titulo. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,57 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,58 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H), 6,47 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H), 2,5-2,35 (m, 6H) , 1,97 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H) . LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H) +.
Ejemplo 23 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6-(3- (piperidin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento para el Ejemplo 21C, sustituyendo piperidina (0,113 mL, 1,14 mmol) por la N-metilpiperazina . El compuesto del titulo (38,76 mg) se aisló. XH NMR (300 MHz, D SO-d6) d 9,64 (s, 1H), 9,07 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,23 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,4-2,2 (m, 6H) , 2,0 (m, 2H) , l,5(m, 4H) , 1,3 (m, 11H) . LC-MS (ESI) m/z 575 (M+H) +.
Ejemplo 24 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 6- (3- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea i El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento para el Ejemplo 21C sustituyendo 4-pipe.ridinametanol (131 mg, 1,14 mmol) por la N-metilpiperazina . La purificación se llevó a cabo bajo idénticas condiciones. El compuesto del titulo (27,3 mg) se aisló. 1ti NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 7,57 (d, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H), 6,47 (s, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,2 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) , 2,1-1,8 (m, 4H) , 1,6 (m, 2H), 1,3 (s, 9H) , 1,2 (m, 2H) ; LC- S (ESI) m/z 605 (M+H)+.
Ejemplo 25 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- ( 4- (metilsulfonil) piperazin-1-il ) propoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento para el Ejemplo 21C, sustituyendo 1-metilsulfonilpiperazina (182 mg, 1,14 mmol) por la N-metilpiperazina . La purificación se llevó a cabo bajo idénticas condiciones. El compuesto del título (52,69 mg) se aisló. :H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,7 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 7,58 (d, 2H) , 7,37 (m, 2H) , 7,23 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H), 6,47 (s, 1H) , 4,23 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,10 (m, 4H) , 2,82 (s, 3H), 2,00 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) . LC-MS (ESI) m/z 654 (M+H) +.
Ejemplo 26 Preparación de 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-[ 3- ( 1 , 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -propoxi ] -7-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil) -urea El intermediario 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-( 3-cloropropoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (200 mg, 0,38 mmol) del Ejemplo 21B se trató con tiomorfolina-1 , 1-dióxido (154. mg, 1,14 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (140 mg, 0,38 mmol) y N/AZ'-diisopropiletilamina (135 DL, 0,76 mmol) en N, W-dimetilformamida (2 mL) . La mezcla se calentó hasta alcanzar 60°C durante 56h y se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente. Se agregó agua y el sólido se retiró por filtración y se secó. El sólido crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa) y el sólido obtenido se trituró con agua y gotas de metanol, luego se retiró por filtración y se secó bajo alto vacio para proporcionar 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-{6-[3-(l, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -propoxi] -7-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil ) -urea (46,40 mg, 20%) como un sólido. *? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,62 (bs, 1H) , 9,04 (bs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,57 (d, 2H) , 7,40-7,37 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H), 6,97 (d, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,25-4,21 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,34 (bs, 4H) , 2,93 (bs, 4H) , 2, 68-2, 64 (m, 2H) , 1, 99-1,96 (m, 2H) , 1,18 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 625 (M + H)+.
Ejemplo 27 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( -metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 27A Etapa 1: a una solución de éster metílico de ácido 4- (3-cloro-propoxi ) -3-metoxi-benzoico (12 g, 65,8 mmol) y carbonato de potasio (36,3 g, 263 mmol) en DMF (100 mL) se agregó l-bromo-3-cloro-propano (32,5 mL, 329 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La finalización de la reacción se monitoreó mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar éster metílico de ácido 4- (3-cloropropoxi) -3-metoxi-benzoico (15 g, 88%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,65 (d, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 3,90 (s, 6H), 3,75 (t, 2H), 2,30 (q, 2H) . Ejemplo 27A Etapa 2: El intermediario de la etapa 1 (26,4 g, 102 mmol) se colocó en ácido acético (185 mL) y se agregó anhídrido acético (15 mL) . La solución se enfrió hasta alcanzar 0°C y se agregó 90% de ácido nítrico (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 10-15 minutos a temperatura ambiente, luego se calentó hasta alcanzar 50°C durante 3 horas. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS . La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con .acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio ac. y se concentró para proporcionar el compuesto éster metílico de ácido 4- (3-cloro-propoxi) -5-metoxi-2-nitro-benzoico puro (29,14 g, 94%) como un sólido amarillo. ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,68 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H), 4,24 (t, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,77 (t, 2H) , 2,21 (q, 2H) . Ejemplo 27A Etapa 3: A una solución del intermediario de la etapa 2 (29,14 g, 95,8 mmol) en acetato de etilo: metanol (3:1, 1L) se agregó 10% de Pd/C (3 g) . La mezcla se agitó bajo H2 durante 12 horas. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS . La mezcla de reacción se filtró utilizando una almohadilla de celite y se lavó con exceso de acetato de etilo. El filtrado se evaporó hasta secarse para proporcionar el éster metílico de ácido 2-amino-4- (3-cloro-propoxi) -5-metoxi-benzoico puro (24, 2g, 94%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 7,13 (s, 1H) , 6,43 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,04 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 3,74 s, 3H) , 3,65 (s, 3H), 2,19 (m, 2H) , LC-MS (ESI)m/z 274 (M+H)+. Ejemplo 27A Etapa 4: una solución del intermediario de la etapa 3 (4,2 g, 15,35 mmol) en etanol se agregó formamidina clorhidrato (2,97 g, 36,96 mmol). La mezcla se calentó a 140°C en tubo sellado durante 12h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS. El precipitado formado se filtró y se lavó con etanol y se secó para proporcionar el compuesto 7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ol puro (2,32 g, 56%) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 11,93 (brs, 1H) , 7,99, (s, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,16 (s, 1?), -4,23 (t, 2H) , 3,88 ( s, 3H) , 3,80 (t, 2H), 2,23 (t, 2?') , LC-MS (ESI)m/z 269 (M+H)+. Ejemplo 27A Etapa 5: a una solución del intermediario de la etapa 4 (3,00 g, 11,16 mmol) en tolueno (30 mL) en un recipiente de presión se agregó oxicloruro de fósforo (8 mL) . La mezcla se calentó hasta alcanzar 125°C durante 5. horas. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS . La mezcla se concentró hasta secarse y se agregó exceso de acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar el compuesto puro 4-cloro-7- ( 3-cloro-propoxi ) -6-metoxi-quinazolina (2,51 g, 78 %) como un sólido amarillo. ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,85 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 4,35 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 2,25 (q, 2H) . LC-MS (ESI)m/z 287 (M+H) +. Ejemplo 27B: A una solución de ( 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- ( 3-hidroxi-fenil ) -urea, 300 mg, 1,089 mmol) del Ejemplo 1A y ( 4-cloro-7- ( 3-cloro-propoxi ) -6-metoxi-quinazolina (343,96 mg, 1,119 mmol), de la etapa previa en THF, se agregó Cs2C03 (532,2 mg, 1,63 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 12 horas. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con acetato. de etilo y la capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró hasta secarse. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-{ 3- [7- ( 3-cloro-propoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi] -fenil } -urea puro, (310 mg, 61%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9,55 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,55 (m, 2?)·, 7,40 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H), 4,35 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,85 (2, 2H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 526 ( +H)+. Ejemplo 27C: En un reactor sellado se disolvió (l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-{3- [7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxí-quinazolin-4-iloxi] -fenil}-urea de la etapa previa (300 mg, 0,57 mmol) en 10 mL de DMF seco. A esta solución se agregó diisopropiletilamina (220 mg, 1,7 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (210 mg, 0,57 mmol) y morfolina (149 mg, 1,7 mmol) . La reacción se calentó hasta alcanzar 60°C durante 48 horas. La solución luego se vertió en 100 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo, los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano 1-12% en 18 volúmenes de columna. El pico apropiado se concentró, luego se disolvió en 13 mL de diclorometano . A esto se agregaron 3 mL de HC1 1M en éter y la solución se concentró hasta proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en una cantidad mínima de metanol y la sal se precipitó mediante adición de éter. El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (264 mg) . ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,7 (s, 1H), 9,76 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,5-7,3 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H), 4,36 (m, 2H) , 4,04 (s, 6H) , 3,54 (m, 4H) , 3,30 (m, 3H) , 3,2 (m, 2H), 2,3 (m, 3H) , 1,30 (s, 9H) . LCMS (ESI) m/z 577 ( +H) Ejemplo 28 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- ( -metilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea A una solución de ( 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [7- (3-cloro-propoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi ] -fenil } -urea (225 mg, 0, 427 mmol) del Ejemplo 27B en DMF (3 mL) se agregó N-metilpiperazina (0,142 mL, 1,281 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,223 mL, 1,281 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (157,72 mg, 0,427 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 15 h. La formación del producto se determinó mediante LCMS. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando columna de fenilo-hexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de HOAc/H20 y disolvente B = 0,05% de H0Ac/CH3CN) . Las fracciones apropiadas se concentraron y luego se trituraron con éter para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (46 mg, 18%) como un sólido blanco. 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,68 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 6,50 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 2,55-2,30 (m, 10H) , 2,15 (s, 3H) , 1,98 (m,2H), 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI)m/z 590 (M+H)+.
Ejemplo 29 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (4-hidroximetil ) piperidin-l-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea En la forma descrita en el Ejemplo 28, se hizo reaccionar ( 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 7- ( 3-cloro-propoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi ] -fenil } -urea (225 mg, 0,427 mmol) del Ejemplo 27B con piperidin-4-il-metanol (147 mg, 1,281 mmol) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3- (4-hidroximetil) piperidin-l-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (86 mg, 33%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 6,45 (s, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 4,22 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,22 (m, 2H) , 2,80 (d, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,10-1,85 (m, 4H) , 1,65 (d, 2H) , 1,30 (s, 10H) , 1,15 (m 2H) ; LC-MS (ESI)m/z 605 (?+?)+.
Ejemplo 30 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-(3- (4- (2-hidroxietil ) piperazin-l-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea A una solución de ( 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- { 3-[7- ( 3-cloro-propoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi ] -fenil } -urea del Ejemplo 27B (225 mg, 0,427 mmol) en DMF (3 mL) se agregó 2-piperazin-l-il-etanol (0,157 mL, 1,281 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,223 mL, 1,281 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (157,72 mg, 0,427 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 días. La formación del producto se determinó mediante LCMS. La mezcla de reacción bruta se purificó -mediante HPLC preparativa (utilizando columna de fenilo-hexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de HOAc/H20 y disolvente B = 0,05% de HOAC/CH3CN) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) - 3- (3-(7-(3-(4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (68 mg, 26%) como un' sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,45 (brs, 2H) , 8,55 (s, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,20 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H), 2, 50-2,25 (m, 12H) , 2,00 (m,2H), 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI)m/z 620 (M+H)+.
Ejemplo 31 Preparación de 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7-[3- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -propoxi] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil ) -urea En la forma descrita en el Ejemplo 28, se hizo reaccionar (1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 7- ( 3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi] -fenil } -urea (225 mg, 0,427 mmol) del Ejemplo 27B con pirrolidin-3-ol (0,103 mL, 1,281 mmol) para proporcionar 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3-(3-{7-[3- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -propoxi] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil) -urea (16 mg, 4%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,70 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 6,45 (s, 1H) , 4,70 (brs, 1H) , 4,25 (m, 3H) , 3,95 (s, 3H), 2,80-2,30 (m, 6H),1,95 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+.
Ejemplo 32 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (3- (4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il ) propoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea En la forma descrita en el Ejemplo 30, se hizo reaccionar (1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-{3- [7- (3-cloro- propoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi] -fenil } -urea del Ejemplo 27B (225 mg, 0,427 mmol) con 1-metanosulfonil-piperazina (140,2 mg, 0,854 mmol) para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- (4- (metil sulfonil) piperazin-l-il ) propoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (51mg, 18%) como un sólido blanco. XH NMR (300 Hz, DMS0-d6) d 9,70 (s, 1H), 9,05 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,35 (m, 2H), 7,22 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H), .3,98 (s, 3H), 3,15 (m, 5H) , 2,88 (s, 4H) , 2,55 (m, 4H) , 2,00 (m, 2H), 1,25 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 654 (M+H)+.
Ejemplo 33 Preparación de (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin- 4-iloxi)fenil) urea ~ Una solución agitada de ( 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7- ( 3-cloro'-propoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi ] -fenil}-urea del Ejemplo 27B (102 mg, 0,194 mmol), (S)-3-pirrolidinol (51 mg, 0,582 mmol), N, N-diisopropiletilamina (75 mg, 0,582 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (71 mg, 0,194 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (5 mL) se calentó a 60°C durante 20 h. Después de enfriar hasta, alcanzar temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando una columna de fenilo-hexilo en fase inversa, eluida con gradiente de disolvente B = 0,05% de HOAC/CH3CN y disolvente A = 0,05% de HOAc/H20) . Las fracciones combinadas se lavaron con NaHCC>3 acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con una mezcla de 20% de naetanol en diclorometano (2 x 50 mL) . La concentración a presión reducida proporcionó (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-(7- (3- (3-hidroxipirrolidin-l-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea como un sólido incoloro (16 mg, 14%). .1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,59 (brs, 1H) , 7,68 (brs, 1H) , 7,52-7,55 (m, 2H) , 7,26-7,35 (m, 4H) , 6,95 (m, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 4,34-4,40 (m, 3H) , 4,04 (s, 3H) , 3,00-3,20 (m, 2H) , 2,84 (m, 1H), 2,67-2,68 (m, 2H) , 2,50 (m, 1H) , 2,10-2,30 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,51 (m, 1H) , 1,26 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H)+.
Ejemplo 34 Preparación de (R) -1- (5-terc-Butilisoxazol-3-il) -3- (3-(7- (3- (3-hidroxipirrolidin-l-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Se trató (1- ( 5-Terc-butil-isoxazol-3-il') -3-{3- [7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi] -fenil}-urea (210 mg, 0,4 mmol) del Ejemplo 27B con (£)-(+) -3-pirrolidinol (65 DL, 0,8 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (148 mg, 0,4 mmol) y N, W-diisopropiletilamina (69 DL, 0,4 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (4 mL) . La mezcla se agitó a 50°C durante 5h. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente se agregó agua (4 mL) y el sólido precipitante se retiró por filtración y se secó. El residuo sólido se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fenilhexilo en fase inversa) . El sólido obtenido se trituró con agua para proporcionar (R)-l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- ( 3-hidroxipirrolidin-1-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (37, 6 mg, 16%) como un sólido blanco. ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,60 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,58-7,56 (m, 2H) , 7, 40-7, 38 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,70 (s, 1H), 4,31-4,20 (m, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,32 (s, IR),' 2,81-2,69 (m, 2H) , 2,40-2,19 (m, 3H) , 2,10-1,98 (m, 3H) , 1,67-1,4 (m, 1H), 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H)+.
Ejemplo 35 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- ( 2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 35? Etapa 1: a una solución de éster metílico de ácido 4-hidroxi-3-metoxi-benzoico (10 g, 54,8 mmol) y carbonato de potasio (22,75 g, 164,4 mmol) en DMF (100 mL) se agregó l-bromo-2-cloro-etano (22,7 mL, 274 mmol) . La mezcla se calentó a 70°C durante 3h y se monitoreó mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó la capa de acetato de etilo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó ( a2S04) y se concentró para proporcionar éster metílico de ácido 4- (2-cloro-etoxi) -3-metoxi-benzoico (13,1 gm, 97%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,65 (d, 1H), 7,55 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 4,35 (t, 2H) , 3, 90 (m, 8H) . Ejemplo 35A Etapa 2: El intermediario éster metílico de ácido 4- (2-cloro-etoxi) -3-metoxi-benzoico (2,7 g, 11,03 mmol) se colocó en ácido acético (30 mL) y se agregó anhídrido acético (6 mL) . La solución se enfrió hasta alcanzar 0°C y se agregó 90% de ácido nítrico (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 10-15 minutos a temperatura ambiente, luego se calentó hasta alcanzar 50°C durante 2h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo molido. El precipitado formado se filtró y se secó para proporcionar el éster metílico de ácido 4- (2-cloro-etoxi ) -5-metoxi-2-nitro-benzoico (2,73 g, 85 %) puro como un sólido amarillo. xñ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,70 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,42 (t, 2H) , 4,10-3,90 (m, 5H) , 3,80 (m, 3H) . Ejemplo 35A Etapa 3: A una solución de éster metílico de ácido 4- (2-cloro-etoxi) -5-metoxi-2-nitro-benzoico (2,7 g, 9,32 mmol) en acetato de etilo (30 mL) se agregó 10% de Pd/C (405 mg) y la mezcla se agitó bajo H2 durante 12 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS. La mezcla de reacción se filtró utilizando una almohadilla de celite y se lavó con exceso de acetato de etilo y se evaporó hasta secarse para proporcionar el éster metílico de ácido 2-amino-4- (2-cloro-etoxi ) -5-metoxi-benzoico (2,40g, 99%) puro como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,15 (s, 1H) , 6,40 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,18 (t, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,70 s, 3H), 3,65 (s, 3H), LC-MS (ESI) m/z 260 (M+H)+. Ejemplo 35A Etapa 4: A una solución de éster metílico de ácido 2-amino-4- (2-cloro-etoxi ) -5-metoxi-benzoico (2,4 g, 9,24 mmol) en etanol se agregó formamidina clorhidrato (2,97 g, 36,96 mmol). La mezcla se calentó a 130°C en tubo sellado durante 8 h. El precipitado formado se filtró y se lavó con etanol y se secó para proporcionar el compuesto 7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ol puro (2,25 g, 96%) como un sólido blancuzco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,95 (s, 1H) , 7,45 (s, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 4,40 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,88 ( s, 3H) , LC-MS (ESI) m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 35A Etapa 5: A una solución de 4-cloro-7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolina 4-cloro-7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolina (3,00 g, 11,77 mmol) en tolueno (25 mL) en un recipiente de presión se agregó oxicloruro de fósforo (5 mL) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 125°C durante 5h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS . La mezcla se evaporó hasta secarse, luego se agregó exceso de acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2S04) luego se concentró para proporcionar el compuesto 4-cloro-7- ( 2-cloro-etoxi ) -6-metoxi-quinazolina puro (2,5 g, 78 %) como un sólido amarillo. 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,88 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,05 (t, 2H) , 3,95 ( s, 3H) . LC-MS (ESI) m/z 273 (M+H)\ Ejemplo 35B: A una solución de ( 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- ( 3-hidroxi-fenil ) -urea, 300,13 mg, 1,098 mmol) del Ejemplo 1A y (4-cloro-7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolina de la etapa previa (300 mg, 1,098 mmol) en THF se agregó CS2CO3 (532,7 mg, 1,64 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 12 h. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con agua y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó ( a2S04) y se concentró hasta secarse para proporcionar el compuesto l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- {3- [7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi ] -fenil } -urea puro (525 mg, 93%) como un sólido blanco. aH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,45 (s, 1H) , 4,50 (m, 2H) , 4,00 (m, 5H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 512 (M+H)+. Ejemplo 35C: A una solución de 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- { 3- [7- (2-cloro-etoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi ] -fenil } -urea del Ejemplo 35B (225 mg, 0,439 mmol) en DMF (3 mL) se agregó morfolina (114,86 mg, 1,318 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,229 mL, 1,318 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (162,3 mg, 0,439 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 días. La formación del producto se determinó mediante LCMS . La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa. (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de HOAc/H20 y disolvente B 0,05% de HOAc/CH3CN) para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (51 mg, 21 %) como un sólido blanco. ¾ NMR (300 MHz, D SO-d6) d 9,58 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,60-7,35 (m, 4H) , 7,25 (m, 1H), 6,95 (m, 1H) , 6,45 (s,lH), 4,32 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2,85 (m, 2H) , 2,65-2,45 (m, 4H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 563 (M+H)+.
Ejemplo 36 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea A una solución de 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- { 3-[7- ( 2-cloro-etoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi] -fenil} -urea del Ejemplo 35B (225 mg, 0,439 mmol) en DMF (3 mL) se agregó N-metilpiperazina (0,146 mL, 1,317 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,229 mL, 1,317 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (162,15 mg, 0,439 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 días. La formación del producto se determinó mediante LCMS . La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de HOAc/H20 y disolvente B 0,05% de HOAc/CH3CN) para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2- ( -metilpiperazin-l-il ) etoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (21mg, 8%) como un sólido blanco. :H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,80 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,25 (s, 1H), 6,98 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 2,82-2,25 (m, 10H) , 2,15 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 576 (M+H)+.
Ejemplo 37 Preparación de 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- (3- { 7- [2- (4-hidroximetil-piperidin-l-il) -etoxi] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil) -urea Se hicieron reaccionar 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- { 3- [ 7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi] -fenil } -urea del Ejemplo 35B (225 mg, 0,427 mmol) y piperidin-4-il-metanol (0,103 mL, 1,281 mmol) en la forma descrita en el Ejemplo 36 para proporcionar 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) - 3- (3-{7- [2- (4-hidroximetil-piperidin-l-il) -etoxi] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil ) -urea (41 mg, 16%) como un sólido blanco. ?? NMR (300, Hz, DMSO-d6) d 9,65 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,55 (d, -2H) , 7,38 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 6,45 (s, 1H) , 4,45 (brs, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,65 (d, 2H) , 1,25 (s, 10H) , 1,15 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 591 (M+H)+.
Ejemplo 38 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-(2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il ) etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Se hicieron reaccionar 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [7- ( 2-cloro-etoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi] -fenil } -urea del Ejemplo 35B (225 mg,.0,427 mmol) y 2-piperazin-l-il-etanol (0,161 mL, 1,317 mmol) en la forma descrita en el Ejemplo 36. Se aisló 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 7-(2- (4 - (2-hidroxietil) piperazin-l-il) etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (33 mg, 13%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,70 (brs, 1H) , 9,25 (brs, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,55 (s, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H), 6,95 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 4,40 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 2,85-2,30 (m, 12H) , 1,25 (m, 9H); LC-MS (ESI) m/z 606 (M+H)+.
Ejemplo 39 Preparación de 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7-[2- (1, l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il) -etoxi] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil) -urea A una solución de 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-{3-[7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi ] -fenil } -urea del Ejemplo 35B (225 mg, 0,439 mirto1) en D F (3 mL) se agregó tiomorfolina-1, 1-dióxido (178 mg, 1,317 mirto1) y luego diisopropiletilamina (0,229 mL, 1,317 mirto1) y yoduro de tetrabutilamonio (162,15 mg, 0, 439 mirto1) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 5 días. La formación del producto se determinó mediante LCMS . La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando columna de fenilo-hexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de H0Ac/H20 y disolvente B = 0,05% de HOAC/CH3CN) para . proporcionar 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7- [2- (1, l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il) -etoxi] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil) -urea (29 mg, 11%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,80-9,15 (brs, 2H) , 8,52 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H), 4,30 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,20-3,00 (m, 8H) , 2,60 (m, 2H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 611 (M+H)+.
Ejemplo 40 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 40A Etapa 1: A 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehido (1,0 g, 6,0 mmol) en NaOH(ac) 2,5M (10 raL) a 100°C se agregó 35% de ?202 (12 mL) por goteo durante 10 minutos y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La solución se acidificó con 10% de H2S04, se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzoico (1,03 g, 5,63 mmol, 94%) . LC-MS (ESI) m/z 182 (M - H)+. Ejemplo 40A Etapa 2: A MeOH (125 mL) se agregó ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzoico (1,02 g, 5,6 mmol) y luego se agregó por goteo cloruro de tionilo (~4 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La solución se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente, se concentró al vacío, se reconcentró dos veces a partir de MeOH, se disolvió en EtOAc, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar metil 5-hidroxi-2-nitrobenzoato (1,09 g, 5,5 mmol, 98%) . :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11>38 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,01 (s, 1H), 3,82 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 196 (M - H)+. Ejemplo 40A Etapa 3: A metil 5-hidroxi-2-nitrobenzoato (1, 08 g, 5,5 mmol) en DMF (50 mL) se agregó carbonato de potasio (1,52 g, 11 mmol) y luego l-bromo-2-metoxietano (1,55 mL, 16,4 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la reacción se diluyó con H20, se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró al vacio y se purificó mediante cromatografía en columna (12-100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar metil 5- (2-metoxietoxi) -2-nitrobenzoato (1,08 g, 4,2 mmol, 77%). :? NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 8,13 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (d, 1H) , 4,29 (dd, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,68 (dd, 2H) , 3,31 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 256 (M + H)+. Ejemplo 40A Etapa 4: A metil 5- ( 2-metoxietoxi ) -2-nitrobenzoato (1,08 g, 4,2 mmol) bajo argón se agregó 10% de paladio sobre carbono y MeOH (20 mL) . El matraz se enjuagó con H2(g) y se agitó bajo H2 (1 atm) durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para proporcionar metil 2-amino-5- ( 2-metoxietoxi ) benzoato (964 mg, 4,2 mmol, 100%). LC-MS (ESI) m/z 226 (M + H)+. Ejemplo 40A .Etapa 5: A metil 2-amino-5- (2-metoxietoxi ) benzoato (964 mg, 4,2 mmol) en EtOH absoluto (25 mL) se agregó formamidina clorhidrato (1,4 g, 17,2 mmol) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 130°C durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se filtró para proporcionar 4-hidroxi-6- ( 2-metoxietoxi) quinazolina (871 mg, 4,0 mmol, 95%). 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 8,42 (br s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H) , 4,21 (dd, 2H) , 3,70 (dd, 2H) , 3,32 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 221 ( + H)+. Ejemplo 40A Etapa 6: se hizo reaccionar 4-hidroxi-6- (2-metoxietoxi ) quinazolina (870 mg, 3,9 mmol) con P0C13 como se describe en el Ejemplo 4A Etapa 2 para proporcionar 4-cloro-6- (2-metoxietoxi) quinazolina (662 mg, 2,8 mmol, 71%).. LC-MS (ESI) m/z 239 (M + H)+. Ejemplo 40B: El compuesto del titulo se preparó a partir de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil) urea del Ejemplo 1A (138 mg, 0,5 mmol) y 4-cloro-6- (2-metoxietoxi) quinazolina del Ejemplo 40A Etapa 5 (119 mg, 0,5 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 16C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (25-100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea (45 mg, 0,094 mmol, 20%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-'de) d 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H), 7, 74 - 7, 64 (m, 3H) , 7,60 (s, 1H) , 7,42 (t,' 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,37 - 4,31 (m, 2H) , 3,78 - 3,71 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
Ejemplo 41 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea Ejemplo 41A Etapa 1: A D F (80 mL) se agregó carbonato de potasio (5,7 g, 41,1 mmol) y metil 3-hidroxi-4-metoxibenzoato (5,0 g, 27,4 mmol). La mezcla se enfrió hasta alcanzar 0°C y se agregó por goteo l-bromo-3-cloropropano (8,64 g, 57,9 mmol) en DMF (10 mL) durante 30 minutos. La mezcla se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente durante toda la noche. Después de eliminar la mayor parte del DMF al vacio, el aceite remanente se diluyó con H20 y se filtró para proporcionar metil 3- (3-cloropropoxi) -4-metoxibenzoato (6,65 g, 25,8 mmol, 94%). :H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 7,61 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 4,12 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) , 3,78 (t, 2H) , 2,23 - 2,15 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 259 (M + H)+. Ejemplo 41A Etapa 2: En la forma descrita en el Ejemplo 16A Etapa 2 se hizo reaccionar metil 3- ( 3-cloropropoxi ) -4-metoxibenzoato (6,65 g, 25,7 mmol) con ácido nítrico para proporcionar metil 5- ( 3-cloropropoxi ) -4-metoxi-2-nitrobenzoato (6,70 g, 22,1 mmol, 86%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7,65 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 4,26 (t, 2H) , 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, 2H) , 2,26 - 2,18 (m, 2H) . Ejemplo 41A Etapa 3: En la forma descrita en el Ejemplo 16A Etapa 3, se hizo reaccionar metil 5- (3-cloropropoxi) -4-metoxi-2-nitrobenzoato (6,70 g, 22,1 mmol) en EtOAc (lOOmL) con 10% de paladio sobre carbono como se describe en el Ejemplo 16A Etapa 3 para proporcionar metil 2-amino-5- ( 3-cloropropoxi) -4-metoxibenzoato (6,0 g, 22,0 mmol, 99%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 7,18 (s, 1H) , 6,49 (br s, 2H) , 6,37 (s, 1H), 3,93 (t, 2H) , 3,82 - 3,71 (m, 8H) , 2,14 - 2,06 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 21 ( + H) + . Ejemplo 41A Etapa 4: En la forma descrita en el Ejemplo 16A Etapa 4, se hizo reaccionar metil 2-amino-5- ( 3-cloropropoxi ) -4-metoxibenzoato (6,0 g, 21,9 mmol) en EtOAc de la etapa previa con formamidina clorhidrato como en. el Ejemplo 16A Etapa 4 para proporcionar 6- (3-cloropropoxi) -4-hidroxi-7-metoxiquinazolina (4,48 g, 16,7 mmol, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 12,10 (br s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H), 7,15 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,81 (t, 2H) , 2,27 - 2,19 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 269 (M + H)+. Ejemplo 41B Etapa 1: A iV,W-dimetilformamida (40 mL, purgada con argón) se agregó carbonato de cesio (1,43 g, 4,4 mmol) y 6- (3-cloropropoxi) -4-hidroxi-7-metoxiquinazolina de la etapa previa (1,08 g, 4,0 mmol), momento en el cual se burbujeó metanotiol (g) dentro de la reacción durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos más, se vertió en H20 y se filtró para proporcionar 4-hidroxi-7-metoxi-6- (3- (metiltio) propoxi ) quinazolina (877 mg, 3,13 mmol, 78%)'. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,01 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 4,14 (t, 2H) , 3,91 (s, 3H), 2,64 (t, 2H) ,' 2,05 (s, 3H) , 2, 04 - 1, 97 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H)+. Ejemplo 41B Etapa 2: A diclorometano (20 mL) a 0°C se agregó 4-hidroxi-7-metoxi-6- (3- (metiltio) propoxi) quinazolina (870 mg, 3,1 mmol) y luego ácido 3-cloroperbenzoico (2,7 g, 15,7 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos, se diluyó con DCM y se filtró para proporcionar 4-hidroxi-7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolina (710 mg, 2,28 mmol, 73%). XH NMR (300 MHz, D SO-d6) d 12,07 (br s, 1H) , 8,00 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,30 (t, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,26 - 2,15 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 313 (M + H)+. Ejemplo 41B Etapa 3: El intermediario 4-hidroxi-7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolina (700 mg, 2,24 mmol) de la etapa previa se hizo reaccionar con P0C13 en la forma descrita en el Ejemplo 4A Etapa 2 para proporcionar 4-cloro-7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil ) propoxi ) quinazolina (480 mg, 1,45 mmol, 65%). LC-MS (ESI) m/z 331 (M + H) + . Ejemplo 41C: se trató 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea (124 mg, 0,45 mmol) del Ejemplo 1A con carbonato de cesio (294 mg, 0,90 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó 4-cloro-7-metoxi-6- ( 3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolina de la etapa previa (149 mg, 0,45 mmol) a la suspensión y la mezcla se calentó hasta alcanzar 60°C durante 2h. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente la mezcla bruta se colocó en acetato de etilo/agua y se extrajo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fenilhexilo en fase inversa) para proporcionar 1-( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (3-(metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea (10,3 mg, 4%) .' XH N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9,64 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,58 (s, 2H) , 7,43-7,38 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,48 (s, 1H) , 4,34-4,32 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,33-3,30 (m, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 3,29-3,27 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 570 (M + H)+.
Ejemplo 42 Preparación de 1- (3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il ) -3- (3- ( 7-metoxi-6- ( 3- (metilsulfonil ) propoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea Ejemplo 42A Etapa 1: Se preparó a partir de etil 2-isobutirato (lOg, 74,62 mmol) de acuerdo con el método descrito para 4-metil-3-oxopentanonitrilo en el Ejemplo 122A Etapa 1, para proporcionar 4-fluoro-4-metil-3-oxopentanonitrilo como un aceite amarillo (8 g, 83%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 3,82 (s, 2H) , 1,54 (d, J = 21 Hz, 6H) .
Ejemplo 42A Etapa 2: Se preparó a partir de 4-fluoro-4-metil-3-oxopentanonitrilo (6 g, 47 mmol) de acuerdo con el método descrito para 3-isopropilisoxazol-5-amina en el Ejemplo 122A Etapa 2, para proporcionar 3- ( 2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-amina como un sólido amarillo claro (4,83 g, 71%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1ñ NMR (300 MHz, CDC13) d 5,19 (s, 1H) , 4,48 (brs, 2H), 1,68 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 145 (M + H)+. Ejemplo 42A Etapa 3: Se preparó a partir de 3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-amina (4,83 g, 33,54 mmol) de acuerdo con el método descrito para fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 122A Etapa 3, para proporcionar fenil 3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato como un sólido incoloro (6,04 g, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,80 (brs, 1H) , 7, 39-7, 45 (m, 2H) , 7,18-7,32 (m, 3H), 6,27 (s, 1H) , 1,74 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 265 (M + H) + .' Ejemplo 42B: A THF (10 mL) se agregó fenil 3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato de la etapa previa (500 mg, 1,9 mmol), 3-aminofenol (207 mg, 1,9 mmol) y dimetilaminopiridina (60 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10 - 50% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) -3- (3-hidroxifenil) urea (390 mg, 1,4 mmol, 74%). LC-MS (ESI) m/z 280 (M + H)+. Ejemplo 42C: El compuesto del titulo se preparó a partir de 1- (3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il ) -3- (3-hidroxifenil) urea (84 mg, 0,3 mmol) y 4-cloro-'7-metoxi-6- (3-(metilsulfonil) propoxi) quinazolina del Ejemplo 41B Etapa 1 (76 mg, 0,23 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (25 - 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil)urea (81 mg, 0,14 mmol, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,42 (br s, 1H) , 9,11 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 7,63 - 7,58 (m, 2H) , 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,32 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H) , 3,41 - 3,29 (m, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 2,31 -2,22 (m, 2H), 1,66 (d, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 574 (M + H)+.
Ejemplo 43 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil).urea Ejemplo 43A: se trató 7- (benciloxi ) quinazolin-4 ( 3H) -ona (5 g, 19,8 mmol) con cloruro de tionilo (50 mL) y ?,?'-dimetilformamida anhidra (0,5 mL) y se calentó hasta alcanzar 80°C durante l,5h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano, se enfrió hasta alcanzar 0°C y el pH se ajustó hasta volverse básico (pH = 8) con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, el agua se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 7-(benciloxi ) -4-cloroquinazolina (4,75 g, 89%), que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1ti NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,13 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H), 7,97-7,46 (m, 4H) , 7,46-7,35 (m, 4H) , 5,35 (s, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 271 (M + H)+. Ejemplo 43B Etapa 1: Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 41C, se hizo reaccionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea (1,02 g, 3,7 mmol) del Ejemplo 1A con 7- (benciloxi ) -4-cloroquinazolina (1 g, 3,7 mmol) y carbonato de cesio (24 g, 7,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) y la mezcla se calentó a 50°C durante toda la noche. El producto bruto se trituró con diclorometano para proporcionar l-(3-(7- (benciloxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il)urea (725 mg, 38%) como un sólido. ?? ÑMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H), 7,57-7,38 (m, 9H) , 7,28 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H), 5,37 (s, 2H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 510 (M + H)+. Ejemplo 43B Etapa 2: se trató l-(3-(7-(Benciloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il)urea (725 mg, 1,42 mmol) con ácido trifluoroacético (7 mL) y se calentó a 85°C durante 3h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo/agua. La solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado (pH = 8) y la capa orgánica se separó. Después de la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo, las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El sólido se trituró con acetato de etilo para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisdxazol-3-il) -3- (3- (7-hidroxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (358 mg, 60%) como un sólido. H NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 10,92 (s, 1H), 9,64 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,41 (t, 1H) , 7,30 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H) 6,49 (s, 1H) , 1,27 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 420 (M + H)+. Ejemplo 43B Etapa 3: se trató 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-hidroxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (126 mg, 0,3 mmol) con carbonato de cesio (117 mg, 0,36 mmol) en ?,?'-dimetilformamida anhidra (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 2-bromoetilmetiléter (50 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche. Se retiró el carbonato de cesio mediante filtración y el residuo purificó mediante HPLC preparativa (columna de fenilhexilo en fase inversa) para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea (21,16mg, 15%) como un sólido. :? NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,58 (bs, 1H) , 9,00 (bs, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,41-7,38 (m, 3H) , 7,28 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H), 6,48 (s, 1H) , 4,34 (bs, 2H) , 3,76 (bs, 2H) , 3,35 (S, 3H), 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
Ejemplo 44 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil ) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea Ejemplo 44A Etapa 1: A DMSO (2,75 mL, 38,3 mmol) se agregó 3-aminotiofenol (4,07 mL, 38,3 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 4 horas y luego se vertió en HC1 6N (40 mL) . El sólido amarillo se filtró y se secó al vacio para proporcionar 3, 3 ' -disulfanodiildianilina-xHCl (6,7 g, 17-23 mmol) . LC-MS (ESI) m/z 249 (M + H)+. Ejemplo 44A Etapa 2: A DMF (50 mL) se agregó trietilamina (10 mL) , 3, 3 ' -disulfanodiildianilina-xHCl (1,98 g) y 5-terc-butil-3-isocianatoisoxazol (1,81 g, 11 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la reacción se vertió en H20, se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL) y las capas org combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSOí, se filtraron, se concentraron al vacio y se purificaron mediante cromatografía en columna (25 - 100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar 1 , 1 ' - ( 3 , 3 ' -disulfanodiilbis (3, 1-fenileno) ) bis (3- (5-terc-butilisoxazol-3-il)urea) (2,2 g, 3,8 mmol) . LC-MS (ESI) m/z 581 (M + H)+. Ejemplo 44A Etapa 3: A ácido acético glacial (40 mL) se agregó 1, 1 ' - (3, 3 ' -disulfanodiilbis (3, 1-fenileno) ) bis (3- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) urea) (2,2 g, 3,8 mmol) y polvo de Zinc (1,24 g, 19 mmol) . La mezcla se calentó a 50°C durante toda la noche, se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y el AcOH decantó y se concentró. El sólido- crudo se sónico en NaHS04 acuoso 1N, se extrajo con EtOAc, la. capa orgánica se secó sobre MgSC , se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografíá en columna (15 - 50% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-mercaptofenil) urea (1,08 g, 3,7 mmol, 49%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,51 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 5,50 (br s, 1H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 291 (M + H)+. Ejemplo 44B: a una suspensión de hidruro de sodio (llmg, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) enfriado hasta alcanzar 0°C, se agregó 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3-mercaptofenil) urea de la etapa previa (117 mg, 0,40 mmol) como una solución en tetrahidrofurano (1 mL) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. A esta suspensión se agregó 4-cloro-7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolina del Ejemplo 41B Etapa 1 (133 mg, 0,40 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C y lentamente se dejó alcanzar temperatura ambiente. Después de agitar durante lh más, la mezcla se recogió en acetato de etilo/agua y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa) para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea (10,30 mg, 4%) como un sólido. :H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,73 (bs, 1H), 9,19 (bs, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,53-7,27 (m, 5H), 6,49 (s, 1H), 4,32 (bs, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,35 (2H) , 3,07 (s, 3H), 2,28 (bs, 2H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 586 (M + H)+.
Ejemplo 45 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea Se trató 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-mercaptofenil ) urea descrita en el Ejemplo 44A (223 mg, 0,83 mmol) con carbonato de cesio (325 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 4-cloro-7-metoxi-6- (2-metoxietoxi) quinazolina (149 mg, 0,45 mmol) del Ejemplo 15A a la suspensión y la mezcla se calentó hasta alcanzar 50°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano 1:1) para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea (218 mg, 50%) como un sólido. ? NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H), 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52-7,27 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H), 4,32 (bs, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,77 (bs, 2H) , 3,36 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); LC- S (ESI) m/z 524 (M + H)+.
Ejemplo 46 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea A una suspensión de hidruro de sodio (53 mg, 2,2 mmol) en THF (20 mL) se agregó el tiol descrito en el Ejemplo 44A (582 mg, 2,0 mmol), preparado como se describe previamente y la solución se agitó a temperatura ambiente- hasta que cesó el desprendimiento de gas. Después de 30 minutos adicionales de agitación, se agregó 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (448 mg, 2,0 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con NaHCC>3 acuoso sat. y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (25-100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (2-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea como un sólido blanco. El compuesto se disolvió en EtOAc (5 mL) y se agregó HC1 4N en dioxano (0,2 mL, 0,8 mmol) . La mezcla se sónico, se agitó y se concentró al vacío para proporcionar el producto (300 mg, 0,58 mmol, 29%) como el mono-clorhidrato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,74 (s, 1H) 9,50 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,38 (s, 2H), 7,30 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 480 (M + H)+.
Ejemplo 47 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-difluoroquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del título se preparó a partir de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- ( 3-mercaptofenil ) urea descrita en el Ejemplo 44A (87 mg, 0,3 mmol) y 4-cloro-6,7-difluoroquinazolina (60 mg, 0,3 mmol) del, Ejemplo 4A Etapa 2 como se describe en el Ejemplo 46 para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-difluoroquinazolin-4- iltio) fenil) urea (50 mg, 0,11 mmol, 37%). ?? N R (300 MHz , D SO-d6) d 9,61 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,34 (dd, 1H) , 8,09 (dd, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,47 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 478 (M + Na)+.
Ejemplo 48 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del título se preparó a partir de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-mercaptofenil) urea descrita en el Ejemplo 44? (116 mg, 0,4 mmol) y 4-cloro-7-metoxiquinazolina (78 mg, 0,4 mmol) como se describe en el Ejemplo 46 y su correspondiente sal clorhidrato se preparó como se describe en el Ejemplo X4 Etapa 2 para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea como el mono-clorhidrato (143.mg, 0,30 mmol, 75%). 2H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,77 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,48 - 7,42 (m, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H), 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
Ejemplo 49 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-mercaptofenil) urea descrita en el Ejemplo 44A (87 mg, 0,3 mmol) y 4-cloro-6-metoxiquinazolina (59 mg, 0,3 mmol) como se describe en el Ejemplo 46 y su correspondiente sal clorhidrato se preparó como se describe en el Ejemplo 4B Etapa 2 para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea como el mono-clorhidrato (76 mg, 0,15 mmol, 50%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,75 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 7,95 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,71 (dd, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7, 49 - 7, 42 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
Ejemplo 50 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil] urea Una mezcla de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3-mercaptofenil ) urea descrita en el Ejemplo 44A (0,146 g 0,5 mmol), 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina del Ejemplo 6B Etapa 1 (0,12 g, 0,5 mmol) y Cs2C03 (0,161 mg, 0,5 mmol) en isopropanol (10 -mL) se calentó a 70°C durante 7 horas. Esto se aplacó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. Esto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano como eluyente para proporcionar l-(5-terc- butilisoxazol-3-il ) -3- [3- ( 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil] urea como un sólido (0,118 g, 48%). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) <5 9,3 (br, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (m, 3H) , 7,25 (1H), 5,91 (s, 1H) , 4,29 (q, 2H), 4,06 (s, 3H) , 1,58 ,(t, 3H) , 1,32 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Ejemplo 51 Preparación de 1- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (6, 7-dietoxiquinazolin-4-iltio) fenil] urea Como se describe en el Ejemplo 50, el intermediario 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- ( 3-mercaptofenil ) urea descrita en el Ejemplo 44A (0,117g, 0,4 mmol) se hizo reaccionar con 4-cloro-6, 7-dietoxiquinazolina (0,101 g, 0,4 mmol) del Ejemplo 13A y Cs2C03 (0, 130 g, 0,4 mmol) en isopropanol (10 mL) a 70°C durante 4 horas, para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- [3- (6, 7-dietoxiquinazolin-4-iltio) fenil] urea como un sólido (0,131 g, 65%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,59 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H), 4,26 (m 4H) , 1,45 (m, 6H) , 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{3- [6- metoxi-7- (2-metoxietoxi )quinazolin-4-iltio] fenil } urea clorhidrato Ejemplo 52A: Como se describe en el Ejemplo 50 el intermediario 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-mercaptofenil ) urea descrita en el Ejemplo 44A (0,105 g, 0,36 mmol) se hizo reaccionar con 4-cloro-6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolina del Ejemplo 7A (0,134 g, 0,5 mmol) y CS2CO3 (0,325 g, 1 mmol) en isopropanol (8 mL) a 70°C durante 4 horas, para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{ 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil } urea como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H), 8,69 (s, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,44 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,34 (s, 1H) , 7,28 (m 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,33 (t, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) . Ejemplo 52B: A 1- (5- erc-butilisoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio] fenil}urea se agregó HC1 1,0 en solución de Et20 (2 eq.) en la forma descrita en el Ejemplo 6B Etapa 2 para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil }urea clorhidrato como un sólido (0,16 g, 80%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,65 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,72 (s; 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H), 7,38 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H), 4,34 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,34 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 524 (M + H)+.
Ejemplo 53 Preparación de l-{ 3- [6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin- 4-iltio] fenil } -3- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il ) urea clorhidrato Ejemplo 53A: Como se describe en el Ejemplo 50, una mezcla del intermediario 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-mercaptofenil ) urea descrita en el Ejemplo 44A (0,117g, 0,4 mmol), 4-cloro-6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolina (0,125 g, 0,4 mmol) del Ejemplo 12A y Cs2C03 (0,20 g, 0,6 mmol) en isopropanol (5 mL) se calentó a 90°C durante toda la noche, para proporcionar 1- { 3- [ 6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4- iltio] fenil}-3- (5-terc-butilisoxazol-3-il)urea como un sólido. ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,84 (m, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H) , 7,28 (dd 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,34 (m 4H) , 3,78 (m, 4H) , 3,37 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 1,28 (s, "9H) . Ejemplo 53B: Como se describe en el Ejemplo 6B Etapa 2, a una solución de 1- { 3- [ 6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin- 4-iltio] fenil } -3- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il ) urea en CH2C12 y MeOH se agregó HC1 1,0M/ solución de Et20 (2 eq. ) , para proporcionar 1- { 3- [6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4- iltio] fenil } -3- (5- terc-butilisoxazol-3-il ) urea clorhidrato como un sólido (0,098 g, 40%). XH NMR (300 MHz, DMS0-de) d 9,66 (s, 1H), 9,23 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,44 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H), 6,49 (s, 1H) , 4,35 (m, 4H) , 3,78 (m, 4H) , 3,37 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H), 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 568 (M + H)+.
Ejemplo 54 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7, 8-dihidro- [ 1 , 4 ] dioxino [2 , 3-g] quinazolin-4-iltio) fenil ] urea clorhidrato Ejemplo 54A: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, una mezcla del intermediario l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-mercaptofenil ) urea descrita en el Ejemplo 44A (0,105g, 0,36 mmol) , 4-cloro-7 , 8-dihidro-[ 1 , 4 ] dioxino [2 , 3-g] quinazolina descrita en el Ejemplo 14A (0,111 g, 0,5 mmol) y CS2CO3 (0,326 g, 1 mmol) en isopropanol (7 mL) se calentó a 60°C durante 2 horas, para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7, 8-dihidro-[ 1 , ] dioxino [2 , 3-g] quinazolin-4-iltio] fenil ) urea como un sólido . Ejemplo 54B: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6B Etapa 2, a una solución de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- [ 3- ( 7 , 8-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-g]quinazolin -4-iltio) fenil] urea en CH2CI2 y MeOH se agregó HC1 1,0 / solución de Et20, para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7, 8-dihidro- [1, ] dioxino [2,3- g] quinazolin-4-iltio) fenil] urea clorhidrato como un sólido (0,113 g, 61%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 9,66 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H), 8,69 (s, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,38 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,47 (m, 4H), 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
Ejemplo 55 Preparación de 1- (5- terc-butilisoxazol-3-il ) -3- { 3- [7-metoxi-5- (tetrahidro-2fí-piran-4-iltio) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, una mezcla del intermediario 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-mercaptofenil) urea descrita en el Ejemplo 44A (0,204 g, 0,7 mmol) , 4-cloro-7-metoxi-5- ( tetrahidro-2ií-piran-4-iloxi ) quinazolina del Ejemplo 94A (0,212 g, 0,72 mmol) y CS2CO3 (0,326 g, 1 mmol) en isopropanol (10 mL) se calentó a 60°C durante 4 horas, para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [7-metoxi-5- ( tetrah'idro-2fí-piran-4-iloxi ) quinazolin-4-iltio] fenil } urea como un sólido (0,086 g, 22%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9,3 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,76 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H) , 5,90 (s, 1H) , 4,78 (m 1H), 4,18 (m, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3,69 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H), 1,33 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 550 (M + H)+.
Ejemplo 56 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea En un recipiente de reacción sellado l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-mercaptofenil) urea descrita en el Ejemplo 44A (333 mg, 1,14 mmol) se disolvió en 11 mL de THF. A esta solución se agregó carbonato de cesio (447 mg, 1,37 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. Luego de este tiempo se calentaron 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinazolina (273 mg, 1,14 mmol) del Ejemplo 10A y la reacción hasta alcanzar 50°C durante 48 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/diclorometano 0-50% durante 75 minutos. La concentración del pico principal proporcionó el compuesto del título (374 mg, 66,5% de rendimiento). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,58 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) , 7,55-7,25 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H), 4,25 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,47 (m, 3H) , 1,32 (s, 9H) . LCMS (ESI) m/z 494 (M+H) Ejemplo 57 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6-(3- (piperidin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil)urea Ejemplo 57A: El intermediario 1- ( 5-terc-butilisoxazol- 3-il) -3- (3-mercaptofenil) urea descrita en el Ejemplo 44A (l,01g, 3,5 mmol) se hizo reaccionar con 4-cloro-6- ( 3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolina (1,0 g, 3,5 mmol) del Ejemplo 21 A Etapa 5 como se describe en el Ejemplo 46 para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (1,69 g, 3,12 mmol, 89%). :? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H), 7,36 (s, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,31 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (t, 2H) , 2, 37 - 2,25 (m, 2H) , 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 542 (M + H)+. Ejemplo '57B: La urea de la etapa previa (200 mg, 0,37 mmol) se trató con piperidina (109 DL, 1,11 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (136 mg, 0,37 mmol) y ?,?'-diisopropiletilamina (129 DL, 0,74 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (3 mL) . La- mezcla se calentó hasta alcanzar 60°C durante 56h y se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente. Se agregó agua (10 mL) y el sólido se retiró por filtración y se secó. El sólido crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fenilhexilo en fase inversa) y el sólido obtenido se trituró con agua (10 mL) y gotas de metanol, luego se retiró por filtración y se secó bajo alto vacio para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-(7-metoxi-6- (3- (piperidin-l-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea (24,05 mg, 11%) como un sólido. ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H) , 7,35-7,26 (m, 3H) , 6,49 (s, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 2,51-2,36 (m, 6H) , 1/99-1,95 (m, 2H) , 1,51-1,49 (m, 4H) , 1,39-1,38 (m, 2H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
Ejemplo 58 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- ( 3- ( 4- (hidroximetil ) piperidin-l-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó, como se describe en el Ejemplo 57B mediante la utilización de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea del Ejemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) y 4-piperidinametanol (127 mg, 1,11 mmol) para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-(3-(6-(3-(4- (hidroximetil ) piperidin-l-il ) propoxi ) -7-metoxiquinazolinfiltro) fenil ) urea (35,75 mg, 58%) como un sólido. :H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,60 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,53-7,43 (m, 2H) , 7,34-7,26 (m, 3H) , 6,49 (s, 1H), 4, 42-4, 40 (m, 1H) , 4,22-4,18 (m, 2H) , 4,18 (s, 3H) , 3,25-3,21 (m, 2H) , 2,91 (d, 2H) , 2,50-2,47 (m, 2H) , 2,00-1,88 (m, 4H) , 1,64 (d, 2H) , 1,27 (s, 9H) , 1,16-1,12 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 621 (M + H)+.
Ejemplo 59 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- ( 4-metilpiperazin-l-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 57B mediante la utilización de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (6- (3-cloropropoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea del Ejemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) y N-metilpiperazina (123. D , 1,11 mmol) para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- ( 3- (4-metilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea (15,75 mg, 7%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, D SO-de) d 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H) , 7,34-7,26 (m, 3H) , 6,49 (s, 1H), 4,20 (bs, 2H), 3,99 (s, 3H) , 2, 46-2, 34 (m, 10H) , 2,14 (s, 3H), 1,99-1,97 (m, 2H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H)+.
Ejemplo 60 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- ( 3- ( 4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 57B mediante la utilización de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 6- (3-cloropropoxi) -7- metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea del Ejemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) y N-metilsulfonil-piperazina (182. mg, 1,11 mmol) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea (54,17 mg, 22%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,59 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H), 9,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,51-7,26 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H), 4,22 (bs, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3,14 (s, 4H) , 2,86 (s, 3H) , 2,20-1,90 (m, 2H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 670 (M + H) + .
Ejemplo 61 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3- (4- ( 2-hidroxietil) piperazin-l-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 57B mediante la utilización de l-.(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea del Ejemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) y 1- ( 2-hidroxietil ) piperazina (136. DL, 1,11 mmol) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6- (3-(4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (17,86 mg, 7%) como un sólido. ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,62 (bs, 1H) , 9,05 (bs, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,65-7,36 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,21 (bs, 2H) , 3,99 (s, 3H), 3,70-3,19 (m,6H), 2,50-2,29 (m, 8H) , 1,98 (bs, 2H), 1,27 (s, 9H); LC- S (ESI) m/z 636 (M + H)+.
Ejemplo 62 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3-(3-{6-[3-(l, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -propoxi] -7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil } -fenil ) -urea El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57B mediante la utilización de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- ( 3-cloropropoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea del Ejemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) y 1,1-dióxido de tiomorfolina (150. mg, 1,11 mmol) para proporcionar 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3- { 6- [3- ( 1 , 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -propoxi ] -7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil } -fenil) -urea (54,51 mg, 23%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52-7,27 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,25-4,21 (m, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3,11 (bs, 4H) , 2,95 (bs, 4H) , 2,°70-2,65 (m, 2H) , 2,01-1,97 (m, 2H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 641 (M + H)+.
E emplo 63 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea En la forma descrita en el Ejemplo 21C se hizo reaccionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3-cloropropoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea del Ejemplo 57B (200 mg, 0,37 mmol) con morfolina (96 DL, 1,11 mmol), diisopropiletilamina (193 DL, 1,11 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (136 mg, 0,37 mmol). Las etapas de purificación y aislamiento proporcionaron l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4^iltio) fenil ) urea (49 mg, 22% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,58 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) , 7,55-7,25 (m, 5H) , 6,47 (s, 1H), 4,25 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,59 (m, 4H) , 2,5-2,35 (m, 6H), 2,01 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) ; LCMS (ESI) m/z 593 ( +H) .
Ejemplo 64 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolin- -iltio) fenil ) urea A una suspensión de hidruro de sodio (llmg, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) enfriado hasta alcanzar 0°C, se agregó el compuesto 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- ( 3-mercaptofenil ) urea descrita en el Ejemplo 44A (117 mg, 0,40 mmol) como una solución en tetrahidrofurano (1 mL) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. A esta suspensión se agregó 4-cloro-7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) ropoxi) quinazolina del Ejemplo 41B Etapa 1 (133 mg, 0,40 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C y lentamente se dejó alcanzar temperatura ambiente. Después de agitar durante lh más, la mezcla se recogió en acetato de etilo/agua y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3-(metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea (10, 30 mg, 4%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 9,73 (bs, 1H), 9,19 (bs, 1H), 8,70 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,53-7,27 (m, 5H), 6,49 (s, 1H), 4,32 (bs, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,35 (2H) , 3,07 (s, 3H), 2,28 (bs, 2H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 586 (M + H)+.
Ejemplo 65 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (piperidin-l-il ) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea Ejemplo 65A: A 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-mercaptofenil) urea descrita en el Ejemplo 44A (1,07 g, 3,70 mmol) se agregó 4-cloro-6- (2-cloroetoxi) -7-metoxiquinazolina (1,0 g, 3,70 mmol) del Ejemplo 16B de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 46 para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-cloroetoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (1,54 g, 2,92 itimol, 79%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,59 (s, 1H) , 9, 02 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H), 7,85 .(s, 1H), 7,51 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,38. (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,49 (s, 1H) , 4,50 (t, 2H) , 4,07 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H), 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+. Ejemplo 65B: El intermediario urea de la etapa previa (200 mg, 0,38 mmol) y piperidina (0,112 mL, 1,14 mmol) se hicieron reaccionar como se describe en el Ejemplo 57B para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (piperidin-l-il ) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea como un sólido incoloro (28 mg, 13%) . ?? NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,59 (brs, 1H) , 9,01 (brs, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,25-7,53 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,25-4,29 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H), 2,73-2,77 (m, 2H) , 1, 50-1, 54 (m, 8H) , 1,38-1,40 ,(m, 2H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H)+.
Ejemplo 66 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6- (2- (4- (hidroximetil ) piperidin-l-il ) etoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El intermediario urea del Ejemplo 65A (200 mg, 0,38 mmol) y 4-piperidinametanol .(131 mg, 1,14 mmol) se hicieron reaccionar como se describe en el Ejemplo 16D para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6- (2- ( 4- (hidroximetil) piperidin-l-il) etoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea como un sólido incoloro (28 mg, 12%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9,60 (brs 1H) , 9,04 (brs, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7, 26-7, 52 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,41 (m, 1H), 4,27 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,24 (m, 2H) , 2,96-3,00 (m, 2H), 2,74-2,78 (m, 2H) , 1, 99-2,06 (m, 2H) , 1,61-1,65 (m, 2H) , 1,27 (s, 9H) , 1,00-1,15 (m, 2H) ; LC- S (ESI) m/z 607 (M + H) + .
Ejemplo 67 · Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea El intermediario urea del Ejemplo 65A (200 mg, . 0,38 mmol) y W-metilpiperazina (0,126 mL, 1,14 mmol) se hicieron reaccionar como se describe en el Ejemplo ' 57B para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 7-metoxi-6-(2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea como un sólido incoloro (49 mg, 22%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,26-7,49 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,25-4,29 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H), 2,75-2,79 (m, 2H) , 2,20-2, 60 (m, 8H) , 2,15 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 592 (M + H)+.
Ejemplo 68 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-(2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il ) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Se utilizaron el intermediario urea del Ejemplo 65? (200 mg, 0,38 mmol) y 1- (2-hidroxietil) piperazina (0,139 mL, 1,14 mmol) en la forma descrita en el Ejemplo 57B para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-(3-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea como un sólido incoloro (32 mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H) , 8,69 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7, 26-7, 49 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 4,26-4,37 (m, 3H), 3,99 (s, 3H) , 3,40-3,50 (m, 2H) , 2,75-2,79 (m, 2H) , 2,30-2,50 (m, 9H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 622 (M + H) + .
Ejemplo 69 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea Se utilizaron el intermediario urea del Ejemplo 65A (200 mg, 0,38 mmol) y 1-metilsulfonil-piperazina (187 mg, 1,14 mmol) en la forma descrita en el Ejemplo 57B para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6-(2- (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4- iltio) fenil) urea como un sólido incoloro (53 mg, 21%), 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 9,58 (brs, 1H) , 8,99 (brs, 1H) , 8,69 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,29-7,51 (m, 5H) , 6,48 (s, 1H) , 4,30-4,32 (m, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3,14-3,15 (m, 4H) , 2,86-2,87 (m, 5H) , 2,66-2,67 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 656 (M + H) + .
Ejemplo 70 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea Se utilizaron el intermediario urea del Ejemplo 65A (200 mg, 0,38 mmol) y morfolina (0,099 mL, 1,14 mmol) en la forma descrita en el Ejemplo 57B para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea como un sólido incoloro (29 mg, 13%). XH NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 9,58 (brs, 1H) , 9,02 (brs, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,26-7,49 (m, 5H), 6,48 (s, 1H) , 4,30-4,32 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,60-3,62 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 2,49-2,52 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 579 (M + H)+.
Ejemplo 71 Preparación de 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- ( 3- { 6-[2- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfañil } -fenil) -urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 57B mediante la utilización de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- ( 2-cloroetoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea del Ejemplo 65A (200 mg, 0,38 mmol), 1,1-dióxido de tiomorfolina (154. mg, 1,14 mmol) , yoduro de tetrabutilamonio (140 mg, 0,38 mmol) y ?,?'-diisopropiletilamina (135 DL, 0,76 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (2 mL) para proporcionar 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-(3-{6-[2-(l, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -etoxi] -7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil}-fenil) -urea (56, 27 mg, 24%) como un sólido. *? N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9,59 (s, 1H), 9,01 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,52-7,27 (m, 5H), 6,49 (s, 1H), 4,30 (bs, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,12-3,04 (m, 10H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 627 (M + H)+.
Ejemplo 72 Preparación de ( 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea) Ejemplo 72A: A una solución de ( 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- ( 3-mercapto-fenil ) -urea descrita en el Ejemplo 44A (303,02 mg, 1,04 mmol) en THF: DMF (2:1, 6 mL) se agregó Nati (95%, 28,9 mg, 1,144 mmol) y se agitó durante 5-10 min a temperatura ambiente. Luego se agregó (4-cloro-7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinazolina, (300 mg, 1,04 mmol) descrita en el Ejemplo 27A como solución en DMF: THF (2:1). La mezcla de reacción luego se agitó durante toda la noche. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) se concentró hasta secarse para proporcionar la 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{3-[7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfañil ] -fenil } -urea pura (480 mg, 85%) como un sólido blanco. ½ NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,60-7,28(m, 5H) , 6,50 (s, 1H) , 4,35 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,82 (t, 2H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 542 (M+H)+.
Ejemplo 72B: A una solución de urea de la etapa previa (250mg, 0,461 mmol) en DMF (3 mL) se agregó morfolina (120,5 mg, 1,383 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,241 mL, 1,383 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (170,35 mg, 0,461 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 15 h. La formación del producto se determinó mediante LCMS. La reacción bruta se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó sucesivamente con. agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacio. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH) para proporcionar (1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea) (40 mg, 15%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,65 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,72 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,61-7,21 (m, 5H), 6,45 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,62 (s, 3H) , 2,75 -2,25 (m, 6H), 2,01 (m, 2H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 593 (M+H)\ Ejemplo 73 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7-(3- (4-metilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil)urea A una solución de 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- { 3-[7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil ] -fenil}-urea del Ejemplo 72A (200 mg, 0,368 mmol) en DMF (3 mL) se agregó N-metilpiperazina (0,122 mL, 1,104 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,192 mL, 1,104 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (136,2 mg, 0,368 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C duránte 24 h. La formación del producto se determinó mediante LCMS . La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenoménex de fenilhexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de HOAc/H20 y disolvente B 0,05% de HOAc/CH3CN) para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea (72mg, 32%) como un sólido blanco. 1ti NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,60 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,60-7,20 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H), 4,25 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 2,50-2,25 (m, 10H) , 2,15 (s, 3H) , 1,95 (m,2H), 1,23 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 606 (M+H)+.
Ejemplo 74 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-( 3- ( 4- (hidroximetil ) piperidin-l-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Se hicieron reaccionar 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) - 3- { 3- [ 7- (3-cloro-propoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfañil ] -fenil}-urea del Ejemplo 72A (200 mg, 0,368 mmol) y piperidin- 4-il-metanol (127 mg, 1,104 mmol) como se describe en el Ejemplo 73. Rendimiento aislado de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(3-(7-(3-(4- (hidroximetil) piperidin-l-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (47mg, 21%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,60-7,20 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 2,87 (d, 2H), 2,45 (m,2H), 2,10-1,80 (m, 4H) , 1,65 (d, 2H) , 1,30 (s, 10H), 1,15 (m,2H); LC-MS (ESI) m/z 621 (M+H)+.
Ejemplo 75 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-(3- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il)propoxi) -6- metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Se hicieron reaccionar 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [7- (3-cloro-propoxi) -6÷-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil] -fenil}-urea del Ejemplo 72A (200 mg, 0,368 mmol) y 2-piperazin-l-il-etanol (135 mL, 1,104 mmol) como se describe en el Ejemplo 73. Rendimiento aislado de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(7-(3-(4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (75mg, 32%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9,80 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) , 7,85 (s,lH), 7, 60-7,25 (m, 5H) , 6,50 (s, 1H), 4,40 (s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,45 (m,2H), 2,50-2,25 (m, 12H) , 1,95 (m, 2H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 636 (M+H)+.
Ejemplo 76 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (3- (piperidin-l-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea Se hicieron reaccionar 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- { 3- [7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfañil] -fenil}-urea del Ejemplo 72A (200 mg, 0,368 mmol) y piperidina (0,109 mL, 1,104 mmol) como se describe en el Ejemplo 73. Rendimiento aislado de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (6-metoxi-7-(3- (piperidin-l-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea (57mg, 26%)' como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 7,85 (S,1H), 7,60-7,20 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 4/00 (s, 3H), 2,50-2,25 (m, 6H) , 1,95 (m, 2H) , 1,60-1,30 (m, 6H), 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 591 ( +H)+.
Ejemplo 77 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- ( 3- ( 4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il)propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea A una solución de 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [7- ( 3-cloro-propoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil] -fenil} -urea del Ejemplo 72A (200 mg, 0, 368 mmol) en DMF (3 mL) se agregó 1-metanosulfonil piperazina (181 mg, 1,104 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,192 mL, 1,104 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (136,2 mg, 0,368 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 días. La formación del producto se determinó mediante LCMS . La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de HOAc/H20 y disolvente B" 0,05% de HOAc/CH3CN) para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- (4-(metilsulfonil) piperazin-1-i1 ) propoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea (85 mg, 35 %) como un sólido blanco. 1ti NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,55-7,20 (m, 5H) , 6,50 (s, 1H) , 4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,15 (m, 4H) , 2,55 (m, 6H) , 2,00 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 670 (M+H)+.
Ejemplo 78 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- (pirrolidin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil)urea Se hicieron reaccionar 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-{3- [7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil] -fenil}-urea del Ejemplo 72A (200 mg, 0,368 mmol) y pirrolidina (91 µ?, 1,104 mmol) en la forma descrita en el Ejemplo 73 para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-( 3- ( 6-metoxi-7- (3- (pirrolidin-l-il) propoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea (12 mg, 6%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz , DMSO-dg) d 9,50 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7,35-7,00 (m, 4H) , 6,45 (s, 1H) , 4,20 (m, 2H), 3,85 (m, 7H) , 3,15 (m, 2H) , 2,20-1,85 (m, 6H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+.
Ejemplo 79 Preparación de (1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea) Ejemplo 79A: · a una solución de 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- ( 3-mercapto-fenil) -urea (319 mg, 1,098 mmol) descrita en el Ejemplo 44A en THF: DMF (2:1, 6 mL) se agregó NaH (95%, 30,5 mg, 1,207 mmol) y se agitó durante 5-10 min a temperatura ambiente. Luego se agregó 4-cloro-7- (2-cloro-etoxi) -ß-metoxi-quinazolina del Ejemplo 35A (300 mg, 1,098 mmol) como una solución en DMF:THF (2:1) . La mezcla de reacción luego se agitó durante toda la noche. La finalización de la reacción se monitoreó mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó la capa de acetato de etilo con agua y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó (Na2S0 > se concentró hasta secarse para obtener el compuesto 1- (5-terc-Butil-isoxazol-3-il ) -3-{ 3- [7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil] -fenil}-urea (550 mg, 95%) puro como un sólido blanco. ½ NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,55-7,25 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,50 (m, 2H), 4,05 (m, 5H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 528 (M+H)+. Ejemplo 79B: A una solución de la urea de la etapa previa (100 mg, 0,189 mmol) en DMF (2 mL) se agregó morfolina (49,3 mg, 0,567 mmol) y luego diisopropiletilamina (98,7 µL, 0,567 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (69,8 mg, 0,189 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 días. La formación del producto se determinó mediante LCMS.
La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando columna de fenilhexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de H0Ac/H20 y disolvente B = 0,05% de HOAc/CH3CN) para proporcionar (1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea) (23 mg, 23 %) como un sólido blanco. ¾ NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9,85 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 70-7, 25 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 4,40 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,85 (m, 4H) , 2,75-2,35 (m, 6H) , 1,35 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 579 (M+H)+.
Ejemplo 80 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2- (piperidin-l-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea A una solución de 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfañil] -fenil }-urea del Ejemplo 79A (225 ,mg, 0, 426 mmol) en DMF (3 mL) se agregó piperidina (0,126 mL, 1,278 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,222 mL, 1,278 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (157,35 mg, 0,426 mmol). ' La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 días. La formación del producto se determinó mediante LCMS . La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando columna de fenilhexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de HOAc/H20 y disolvente B = 0,05% de HOAC/CH3CN) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) - 3- (3- ( 6-metoxi-7- (2- (piperidin-l-il ) etoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea (42mg, 17 %) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9,60 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7, 60-7,22 (ra, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4', 30 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,85-2, 30 (m, 6H) , 1,70-1,30 (m, 6H) , 1,25 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 577 (M+H)+.
Ejemplo 81 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il ) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea . A una solución de 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3-[7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfañil ] -fenil }-urea del Ejemplo 79A (225 mg, 0, 426 mmol) en DMF (3 mL) se agregó 1-metanosulfonil piperazina (139,9 mg, 0,852 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,222 mL, 1,278 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (157,35 mg, 0,426 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 días. La formación del producto se determinó mediante LCMS. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de HOAc/H20 y disolvente B 0,05% de HOAc/CH3CN) para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2- (4-(metilsulfonil) piperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4- iltio) fenil ) urea (47mg, 17 %) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,62-7,25 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H), 3,15 (m, 4H) , 2,85 (m, 5H) , 2,60 (m,4H), 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 656 (M+H)+.
Ejemplo 82 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-(2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea El intermediario 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3-[7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfañil ] -fenil } -urea del Ejemplo 79A y pirrolidin-3-ol se hicieron reaccionar como se describe en el Ejemplo 80 para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7- (2- ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) etoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (59mg, 24 %) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,55 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,30 (s, 1H) , 7,65-7,50 (m, 2H) , 7,35-7,05 (m, 4H), 6,50 (s, 1H) , 5,05 (s, 1H) , 4,45-4,25 (m, 3H) , 4,15-3,85 (m,6H), 3,75-3,65 (d, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 579 (M+H)+.
Ejemplo 83 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4- iltio) fenil) urea A una solución de 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- { 3-[7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil] -fenil } -urea del Ejemplo 79A (225 mg, 0, 426 mmol) en DMF (3 mL) se agregó N-metilpiperazina (0,141 mL, 1,278 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,222 mL, 1,278 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (157,35 mg, 0,426 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 24 h. La formación del producto se determinó mediante LCMS. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando columna de fenilhexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de HOAc/H20 y disolvente B = 0,05% de HOAc/CH3CN) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2- (4-metilpiperazin-l-il ) etoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea (21mg, 8,3· %) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60-7,25 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 2,80-2,25 (m, 10H) , 2,15 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 592 ( +H)+.
Ejemplo 84 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 7-(2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il) etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Al intermediario 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil] -fenil}-urea (225 mg, 0, 426 mmol) del Ejemplo 79A se agregó 2-piperazin-l-il-etanol (0,157 mL, 1,278 mmol) y luego diisopropiletilamina (1,3 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 días. La formación del producto se determinó mediante LCMS . La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando columna de fenilhexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de. H0Ac/H20 y disolvente B = 0,05% de H0Ac/CH3CN) para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-(3-(7-(2-(4-(2-hidroxietil ) piperazin-l-il ) etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (34mg, 13%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,60 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60-7,20 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 4,45-4,25 (m, 3H), 4,00 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 2,80-2,30 (m, 12H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 622 (M+H)+.
Ejemplo 85 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea Al intermediario 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil] -fenil }-urea (225 mg, 0,426 mmol) del Ejemplo 79A se agregó pirrolidina (0,105 mL, 1,278 mmol) en la forma descrita en el Ejemplo 80 para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-(3- (6-metoxi-7- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) quiñazolin-4-iltio) fenil) urea (41mg, 18%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,55 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,65-7,50 (m, 2H) , 7,35-7,05 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H), 4, 00-3, 75 (m, 7H) , 2,55 (m, 2H) , 1,98 (m, 4H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI)m/z 563 (M+H)+.
Ejemplo 86 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 7- (2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil)urea El intermediario 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- { 3-[7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil] -fenil}-urea (225 mg, 0,426 mmol) del Ejemplo 79A y piperidin-4-il-metanol (147 mg, 1,278 mmol) se hicieron reaccionar utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 80 para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7- (2- (4- (hidroximetil ) piperidin-l-il ) etoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (61mg, 24%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10,55r10,05 (m, 2H) , 8,68 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7, 65-7,20 (m, 5H) , 6,50 (s, 1H) , 4,50 (s, 1H) , 4,30 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,25 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,80-2,65 (m, 4H), 2,05 (m, 2H) , 1,70-1,50 (m,2H), 1,30 (s, 10H) ; LC-MS (ESI)m/z 607 (M+H)+.
Ejemplo 87 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del título se preparó a partir de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- ( 3-mercaptofenil) urea descrita en el Ejemplo 44A (146 mg, 0,5 mmol) y 4-cloro-6- (2-metoxietoxi ) quinazolina del Ejemplo 40A (119 mg, 0,5 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 46 para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea (160 mg, 0,32 mmol, 64%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,61 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 2H) , 7,70 (dd, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 3H), 7,30 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4, 37 - 4, 30 (m, 2H) , 3,79 - 3,74 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H)„ 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 494 (M + -H) + .' Ejemplo 88 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6-(2- (metilsulfonil ) etoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil)urea Ejemplo 88A Etapa 1: se hizo reaccionar 6- (2-Cloroetoxi) -4-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,12 g, 4,4mmol) del Ejemplo 16A utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 41B Etapa 1 para proporcionar 4-hidroxi-7-metoxi-6-( 2- (metiltio) etoxi ) quinazolina (1,02 g, 3,83 mmol, 87%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,09 (br s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,24 (t, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,89 (t, 2H), 2,20 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 267 (M + H)+. Ejemplo 88A Etapa 2: se hizo reaccionar 4-Hidroxi-7-metoxi-6- (2- (metiltio) etoxi) quinazolina (800 mg, 3,0 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 41B Etapa 2 para proporcionar 4-hidroxi-7-metoxi-6- ( 2- (metilsulfonil) etoxi) quinazolina (880 mg, 2,95 mmol, 98%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,13 (br s, 1H) , ,8,02 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,43 (t, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,68 (t, 2H), 3,17 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H)+. Ejemplo 88A Etapa 3: se hizo reaccionar 4-Hidroxi-7-metoxi-6- ( 2- (metilsulfonil ) etoxi ) quinazolina (880 mg, 2,95 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 41B Etapa 3, para proporcionar 4-cloro-7-metoxi-6- ( 2-(metilsulfonil ) etoxi) quinazolina (405 mg, 1,28 mmol, 43%) . LC-MS (ESI) /z 317 (M + H)+. Ejemplo 88B: se trató 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-( 3-mercaptofenil) urea descrita en el Ejemplo 44A (92 mg, 0,32 mmol) con carbonato de cesio (113 mg, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) y la suspensión se agitó a 40°C durante 20 minutos. Se agregó cuidadosamente 4-cloro-7-metoxi-6- (2- (metilsulfonil ) etoxi) quinazolina de la etapa previa (100 mg, 0,32 mmol) en porciones y la mezcla resultante se calentó a 40°C durante 2h. El carbonato de cesio se retiró mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa) para proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (metilsulfonil) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea (35, 88 mg, 20%) como un sólido. XH N R (300 MHz, DMSO-de) d 9,59 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 53-7, 40 (m, 4H) , 7,30-7,28 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,59-4,56 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,78-3,74 (m, 2H) , 3,20 (s, 3H), 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 572 (M + H)+.
Ejemplo 89 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (2-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea A una suspensión de hidruro de sodio (7,5 mg, 0,3 mmol) en DMF (3 mL) se agregó 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-mercaptofenil ) urea descrita en el Ejemplo 44A (90 mg, 0,3 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente Cuando cesó el desprendimiento de gas, se agregó 2 , 4-dicloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (78 mg, 0,3 mmol) y la solución se calentó a 50°C durante toda la noche, se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se diluyó con H20. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con NaHC03 sat. acuoso y salmuera,1 se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacio. El sólido crudo se purificó mediante HPLC para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (2- cloro-6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (20 mg, 0,04 mmol, 13%). 1ñ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,79 (s, 1H) , 9,53 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,36 (s, 2H) , 7,27 (d, 1H), 6,49 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 514 (M + H)+.
Ejemplo 90 Preparación de 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- (3-{ 6- [3- (1, l-dioxo--tiomorfolin-4-il) -propoxi] -quinazolin-4- ilsulfañil} -fenil) -urea Ejemplo 90A Etapa 1: se hicieron reaccionar Metil 5- hidroxi-2-nitrobenzoato (4,37 g, 22,17 mmol, preparado como se describe previamente) y l-bromo-3-cloropropano (6,58 mL, 66,5 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 40A Etapa 3 para proporcionar metil 5- (3-cloropropoxi ) -2-, nitrobenzoato (5,70 g, 20,8 mmol, 94%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8,14 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 4,27 (dt, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (t, 2H) , 2,21 (t, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+. Ejemplo 90A. Etapa 2: se hizo reaccionar Metil 5- (3- cloropropoxi) -2-nitrobenzoato (5,7 g, 20,8 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 40A Etapa 4 para proporcionar metil 2-amino-5- (3-cloropropoxi) benzoato (4,83 mg, 19,8 mmol, 95%). LC-MS (ESI) m/z 244 (M + H)+. Ejemplo 90A Etapa 3: se hizo reaccionar Metil 2-amino-5- ( 3-cloropropoxi) benzoato (4,83 g, 19,8 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 40A Etapa 5. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (25-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 6- (3-cloropropoxi) -4-hidroxiquinazolina (1,04 g, 4,3 mmol, 22%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 12,20 (br s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H) , 4,17 (dt, 2H) , 3,82 (t, 2H) , 2,22 (t, 2H); LC-MS (ESI) m/z 239 (M + H)+. Ejemplo 90A Etapa 4: se hizo reaccionar 6- (3-cloropropoxi ) -4-hidroxiquinazolina (540 mg, 2,26 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 40A Etapa 6 para proporcionar 4-cloro-6- (3-cloropropoxi) quinazolina (485 mg, 1,9 mmol, 83%). LC-MS (ESI) m/z 258 (M + H)+.
Ejemplo 90B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 46, se hizo reaccionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- ( 3-mercaptofenil ) urea descrita en el Ejemplo 44A (181 mg, 0,62 mmol) con 4-cloro-6- ( 3-cloropropoxi ) -quinazolina de la etapa previa (160 mg, 0,62 mmol) para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (230 mg, 0,45 mmol, 72%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,60 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,58 -7,42 (m, 3H) , 7,30 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,33 (t, 2H) , 3,87 (t, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 2H) , 1,28 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 512 (M + H)+. Ejemplo 90C: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57B mediante la utilización de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea de la etapa previa (230 mg, 0,45 mmol) , 1,1-dióxido de tiomorfolina (182. mg, 1,35 mmol) , yoduro de tetrabutilamonio (166 mg, 0,45 mmol) y ?,?'-diisopropiletilamina (160 DL, 0,89 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (3 mL) para proporcionar 1- (5-terc-Butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{ 6- [3- (1, 1-dioxo—tiomorfolin-4-il ) -propoxi] -quinazolin-4-ilsulfañil } -fenil) -urea (117 mg, 43%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, D SO-d6) d 9,61 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) , 7,94-7,86 (m, 2H) , 7,68 (d, 1H) , 7,51-7,41 (m, 3H) , 7,30 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4, 26-4, 23 (m, 2H) , 3,11 (bs, 4H), 2,95 (bs, 4H) , 2,71-2,67 (m, 2H) , 2,00-1,96 (m, 2H), 1,27 (s,m 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H)+.
Ejemplo 91 Preparación de 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{ 6- [2- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -etoxi] -7-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil) -urea El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57B mediante la utilización del compuesto l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6- (2-cloroetoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea del Ejemplo 16C (200 mg, 0,39 mmol), 1,1-dióxido de tiomorfolina (158. mg, 1,17 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (144 mg, 0,39 mmol) y ?,?'-diisopropiletilamina (139 DL, 0,78 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (2 mL) para proporcionar 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-(3-{6-[2-(l, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -etoxi] -7-metoxi-quinazolin-4-iloxi} -fenil) -urea (52,75 mg, 23%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,40-7,37 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,10-3,03 (m, 10H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H)+.
Ejemplo 92 Preparación de 1- (5- terc-butilisoxazol-3-il) -3- { 3- [ 6- ( 5- { [2- (metilsulfonil) etilamino] metil } furan-2-il ) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea Ejemplo 92A Etapa 1: Una mezcla . de ácido 2-amino-5-yodobenzoico (9,00 g, 34,2 mmol) y formamidina acetato (18,00 g, 173mmol) en ácido acético (50 mL) se calentó a 130°C durante 3 horas. Después de enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente, se aplacó con agua, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacio con P2O5 para proporcionar -6- yodoquinazolin-4 (3H) -ona como un sólido (9,289 g, 99,8%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,38 (d, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,09 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H)+.
Ejemplo 92A Etapa 2: A una mezcla de 6-yodoquinazolin-4 {3H) -ona (1,70 g, 6,25 mmol) en S0C12 (10 mL) se agregaron unas pocas gotas de DMF y luego se calentó a 90°C durante 5 horas. Después de que el exceso de S0C12 se retiró a presión reducida, a esto se agregó CH2C12 y agua y se neutralizó con solución de NaHCC>3 saturada. Lo acuoso se extrajo con CH2C12 tres veces. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-cloro-6-yodoquinazolina como un sólido (1,266 g, 70%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3 ) d 9,07 (s, 1H) , 8,67 (d, 1H) , 8,22 (dd, 1H) , 7,81 (d, 1H) . Ejemplo 92A Etapa 3: Una mezcla de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea (0,413 g, 1,5 mmol) del Ejemplo 1A, ' 4-cloro-6-yodoquinazolina (0, 436 g, 1,5 mmol) y Cs2C03 (0,489 g, 1,5 mmol) en isopropanol (10 mL) se calentó a 50°C durante 2 horas. Esto se aplacó con agua y se extrajo con CH2C12. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. Esto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano como eluyente para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-[3- (6-yodoquinazolin-4-iloxi) fenil] urea como un sólido (0,551 g, 69%). 1ñ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,66 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H), 8,78 (m, 1H) , 8,40 (dd, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H), 7,49 (t, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 6,55 (s, 1H), 1,35 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 530 (M + H)+. Ejemplo 92B. Una mezcla de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- ( 6-yodoquinazolin-4-iloxi) fenil] urea de la etapa previa (0,21 g, 0,4 mmol), ácido 5-formilfuran-2-ilborónico (0,07 g, 0,51 mmol), bis ( trifenilfosfina) palladlo ( II ) dicloruro (0,035 g, 0,05 mmol) y solución Na2C03 1,0 M (3 mL) en EtOH (2 mL) y 1 , 2-dimeboxietano (3 mL) se calentó a 55°C durante 1 hora. Esto se aplacó con agua y se extrajo con CH2C12. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. Esto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 30-60% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar 1- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il) -3- { 3- [ 6- ( 5-formilfuran-2-il ) quinazolin-4-iloxi] fenil }urea como un sólido (0,172 g, 87%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9,75 (s, 1H) , 9,53 (br, 1H) , 8,80 (d, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 7,32 (dd, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7, 67 (m, 2H) , 7, 34-7, 54 (m, 3H) , 7,07 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 5,94 (s, 1H), 1,32 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H) + . Ejemplo 92C Etapa 1. A una solución 1,0 M de BH3-THF en THF (40 mL) a -40°C se agregó 2- (metilsulfonil) acetonitrilo (2,383 g, 20 mmol) en varias pequeñas porciones. Después de la adición, se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Esto se vertió en MeOH (40 mL) y se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó MeOH (60 mL) y HC1 1,0M/ solución de Et20 (30 mL) y luego se calentó hasta alcanzar reflujo durante 1 hora. Después de concentrarse a presión reducida hasta proporcionar aproximadamente 40 mL, a esto se agregó a NH3 7 N / solución de MeOH hasta que se volvió básica. Esto se concentró a presión reducida hasta secarse y ' se secó al vacio, para proporcionar 2- (metilsulfonil ) etanamina como un sólido (2,41 g) . Esto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Ejemplo 92C Etapa 2. A una mezcla de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-{ 3- [6- (5-formilfuran-2-il) quinazolin-4-iloxi] fenil }urea (0,17 g. 0,34 mmol) , 2- ("metilsulfonil) etanamina (0,15 g. 1,2 mmol) y MgS04 en CH2C12 se agregó ácido acético (4 gotas), y luego MeOH (1 mL) . Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó NaBH(OAc)3 (0,212 g, 1 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas más, se agregó más NaBH(OAc)3 (0 212 g, 1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se aplacó con agua, se basificó con NaHC03 saturado y se extrajo con CH2C12. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 2-6% de MeOH/EtOAc como eluyentes para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [6- (5-{ [2- (metilsulfonil) etilamino]metil} furan-2-il) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea como un sólido (0,052 g, 25%) . 1R NMR (300 MHz , DMSO-dg) d 9,59 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H), 8,38 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,43 (t, 1H), 7,31 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,48 (m, 2H), 3,83 (br, 2H) , 3,24 (t, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2,97 (br, 2H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 605 (M + H)+.
Ejemplo 93 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (6-morfolinoquinazolin-4-iloxi) fenil] urea Una mezcla de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (6-yodoquinazolin-4-iloxi) fenil] urea del Ejemplo 92A (0,225 g, 0,425 mmol) , morfolina (0,5 mL) , xamtphhos (0,087 g, 0,15 mmol) , tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0,046 g, 0,05 mmol) y CS2CO3 (0,489 g, 1,5 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (8 mL) se calentó a 70°C durante 4 horas. Esto se aplacó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgSC y se concentraron a presión reducida. Esto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 30-?00% de EtOAc/hexano y 5% de MeOH/EtOAc como eluyentes y mediante HPLC preparativa (Cía) con 60-80% de CH3CN/H20 (0,05% AcOH) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- ( 6-morfolinoquinazolin-4- iloxi) feniljurea como un sólido (0,007 g, 3,4%). *H NMR (300 MHz, CD3CN) d 9,48 (br, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,78 (m, 4H) , 7,67 (dd, 1H), 7,44 (m, 3H) , 7,03 (d, 1H) , 3,76 (t, 4H) , 3,23 (t, 4H) , 1,11 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H)+.
Ejemplo 94 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [7-metoxi-5- (tetrahidro-2fí-piran-4-iloxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea Ejemplo 94A Etapa 1: a una solución de 3,5-dimetoxianilina (15,00 g, 97,9 mmol) en éter dietilico (300 mL) se agregó solución 1,0 M de HC1 en éter dietilico (100 mL) . Un sólido blanco se formó, se filtró, se lavó con Et20 y-se secó al vacio. El sólido se mezcló con cloruro de oxalilo (30 mL) y se calentó a 165°C durante 30 minutos para formar un sólido verde. El exceso de cloruro de oxalilo se evaporó a presión reducida. Al sólido se agregó MeOH (150 mL) y se calentó hasta alcanzar reflujo. Después de enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente, se filtró, se lavó con MeOH y se secó al vacio, para proporcionar 4 , 6-dimetoxiindolina-2, 3-diona como un sólido (20,285 g, 100%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,92 (s, 1H), 6,17 (d, 1H) , 6,01 (d, 1H) , 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 208 (M + H)+. Ejemplo 94A Etapa 2: A una mezcla de 4,6-dimetoxiindolina-2, 3-diona (20,28 g, 97,9 mmol) en solución al 30% de NaOH (100 ,mL) a 100°C se agregó cuidadosamente por goteo una solución al 50% de H202. Esto se calentó a 100°C durante 20 minutos. Esto se enfrió y se neutralizó mediante HC1 concentrado hasta alcanzar pH 8, y luego ácido acético hasta alcanzar pH 5 para formar un sólido. Esto se filtró, se lavó con agua y se secó al vacio con P2O5 para proporcionar ácido 2-amino- , 6-dimetoxibenzoico como un sólido amarillo (15, 034 g, 78%). 1H NMR (300 MHz , DMSO-dg) d 6,00 (d, 1H) , 5,85 (d, 1H), 3,83 (s, 3H) , 3,77. (s, 3H) , 3,41 (br, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 198 (M + H)+. Ejemplo 94A Etapa 3: A una mezcla de ácido 2-amino-4, 6-dimetoxibenzoico (7,888 g, 40 mmol) en MeOH (40 mL) y THF (40 mL) a temperatura ambiente se agregó por goteo solución 2,0 M de ( trimetilsilil ) diazometano en éter dietilico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
Después de que el disolvente se evaporó a presión reducida, se agregaron agua y EtOAc al residuo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO,j) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 20-40% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar metil 2-amino-4 , 6-dimetoxibenzoato como un sólido (6,462 g, 76%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 5,83 (d, 1H) , 5,78 (d, 1H), 5,53 (br, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 212 (M + H)+. Ejemplo 94A Etapa 4: Una mezcla de metil 2-amino- , 6-dimetoxibenzoato (6,46 g, 30,6 mmol), formamidina acetato (15,92 g, 153 mmol) en 2-metoxietanol (50 mL) se calentó a 130°C durante 4 horas. Después de que el disolvente se retiró a presión reducida, la reacción se aplacó con agua, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacio con P2O5 para proporcionar 5, 7-dimetoxiquinazolin-4 ( 3H) -ona como un sólido (4, 805 g, 76%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11,7 (br, 1H) , 7,98 (s, 1H), 6,72 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H); LC- S (ESI) m/z 207 (M + H)+. Ejemplo 94A Etapa 5: A una mezcla de 5,7-dimetoxiquinazolin- ( 3H) -ona (4,80 g, 23,3 mmol) en piridina (50 mL) a temperatura ambiente lentamente se agregó MgBr2 (4,29 g, 23,3 mmol) . Esto se calentó hasta alcanzar reflujo durante 1/5 hora. Después de que el disolvente se evaporó a presión reducida, al residuo se agregó una solución de AcOH (10 mL) en agua (50 mL) . Un sólido se precipitó. Esto se filtró, se lavó con agua y se secó al vacio con P2O5 para proporcionar 5-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4 (3H) -ona como un sólido (4, 398 g, 98%) . ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11,95 (br, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,63 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 193 (M + H)+. Ejemplo 94A Etapa 6: a una suspensión de 5-hidroxi- 7-metoxiquinazolin-4 (3H) -ona (4,395 g, 22,9 mmol) en DMF (50 mL) a 0°C se agregó solución 1,0 M de litio bis (trimetilsilil) amida en THF (55 mL, 55 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió nuevamente con un baño de agua helada y a esto se agregó clorometil pivalato (4,14 g, 27,5 mmol) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante otra hora, se aplacó con una solución de AcOH (10 mL) en agua (150 mL) y se extrajo con CH2C12. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar el ( 5-hidroxi-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4tf) -il)metil pivalato sólido (5,674 g, 81%). XH NMR (300 Hz, CDC13) d 11,36 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 6,51 (d, 1H), 5,88 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 1,21 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 307 (M + H)+. Ejemplo 94? Etapa 7: A una solución de ( 5-hidroxi-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4tf) -il)metil pivalato (2,50 g, 8,16 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ol (1,02 g, 10 mmol) y Ph3P (3,41 g, 13 mmol) en CH2C12 (40 mL) a 0°C se agregó di t-butil azodicarboxilato (3,993 g, 13 mmol). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que el disolvente se evaporó a presión reducida, al residuo se agregó NH37 N/MeOH (80 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se precipitó un sólido. Esto se filtró, se lavó con MeOH y se secó al vacio para proporcionar 7-metoxi-5- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) quinazolin-4 ( 3H) -ona como un sólido (1,091 g, 76%). ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,6 (br, 1H), 7,98 (s, 1H) , .6,74 (d, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 4,79 (m, 1H), 3,97 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,57 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H), 1,74 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 277 ( + H)+. Ejemplo 94A Etapa 8: Una mezcla de 7-metoxi-5- ( tetrahidro-2H-piran-4-iloxi ) quinazolin-4 ( 3H) -ona (0,60 g, 2,17 mmol), POCI3 (0,5 mL) y W,W-diisopropiletilamina (1,5 mL) en C1CH2CH2C1 (6 mL) se calentó a 100°C durante 4 horas. Después de que el disolvente y los reactivos se evaporaron a presión reducida, se agregó tolueno al residuo y la solución se evaporó a presión reducida. El residuo se secó al vacio para proporcionar 4-cloro-7-metoxi-5- ( tetrahidro-2fí-piran-4-iloxi) quinazolina como un sólido marrón. LC-MS (ESI) m/z 295 (M + H)+. Ejemplo 94B. Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 92A Etapa 3, utilizando 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-hidroxifenil ) urea (0,193 g, 0,7 mmol) del Ejemplo 1A, 4-cloro-7-metoxi-5- ( tetrahidro-2tf-piran-4-iloxi) quinazolina de la etapa previa (0,212 g, 0,72 mmol) y Cs2CC>3 (0, 326 g, 1 mmol) en isopropanol (10 mL) a 60°C durante 4 horas, se obtuvo 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 7-metoxi-5- (tetrahidro-2tf-piran-4-iloxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea como un sólido (0,104 g, 28%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9,4 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,37 (d y s, 2H) , 6,95 (d y s, 2H) , 6,59 (s, 1H) , 5,89 (s, 1H) , 4,76 (m 1H) , 3,99 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,66 (m, 2H), 2,06 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 1,33 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 534 (M + H)+.
Ejemplo 95 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 95A Etapa 1: Una mezcla agitada de 7-(benciloxi) -6-metoxiquinazolin-4-ol (5,10 g, 18,09 mmol) y oxicloruro de fósforo (10 mL, 109 mmol) en tolueno seco (30 mL) , se calentó hasta alcanzar 120°C durante 2 h. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con solución de NaHC03 acuoso sat (2 x 100 mL) . La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar 7- (benciloxi) -4-cloro-6-metoxiquinazolina como un sólido crema (3,89 g, 72%) que se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,85 (s, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7, 33-7,43 (m, 5H) , 5,33 (s, 2H) , 4,07 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 301 (M + H)+. Ejemplo 95A Etapa 2: a una solución agitada de 3-aminofenol (1,41 g, 12,93 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 mL) a temperatura ambiente, se agregó carbonato de cesio (6,32 g, 19,39 mmol). Después de agitar durante otros 75 mins, se agregó 7- (benciloxi ) -4-cloro-6-metoxiquinazolina de la etapa previa (3,89 g, 12,93 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 24 h. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre agua (200 mL) y una mezcla de diclorometano (160 mL) y 2-propanol (60 mL) . La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y la capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. La trituración con éter dietilico, y luego la filtración y el secado a presión reducida, proporcionaron 3- (7- (benciloxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina como un sólido crema (3,57 g, 74%) que se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8,62 (s, 1H) , 7,21-7,55 (m, 8H) , 6,57-6,63 (m, 3H) , 5,33 (s, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,73 (brs, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 374 (M + H)+. Ejemplo 95A Etapa 3: Una mezcla agitada de 3- (7-(benciloxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina de la etapa previa (2,52 g, 6,76 mmol) y paladio (10% p sobre carbono activado) (200 mg) en etanol (100 mL) , bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno, se calentó a 50°C durante 45 mins . La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1% a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar 4- ( 3-aminofenoxi ) -6-metoxiquinazolin-7-ol como un sólido incoloro (840 mg, 44%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,73 (brs, 1H) , 8,47 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,21 (s, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,35-6,50 (m, 3H), 5,28 (brs, 2H) , 3,97 (s, 3H) ; LC- S (ESI) m/z 284 (M + H)\ Ejemplo 95B: Una mezcla agitada de 4- (3-aminofenoxi) -6- metoxiquinazolin-7-ol de la etapa previa (500 mg, 1,77 mmol) ¦ y fenil 5-terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato (460 mg, 1,77 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (10 mL) se calentó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietilico y se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar G- (5-terc-butilisoxazol-3- il) -3- (3- ( 7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido -crema (650 mg, 82%) que no precisó purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,78 (brs, 1H), 9,58 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,55-7,57 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,24-7,26 (m, 2H) , 6,97 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
Ejemplo 96 Preparación de (S) -1- (5-terc-Butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi ) -quinazolin-4-iloxi] -fenil } - urea (S) -terc-Butil 3- (4- (3- (3- ( 5-terc-butilisoxazol-3- il ) ureido) fenoxi ) -6-metoxiquinazolin-7-iloxi ) pirrolidina-1- carboxilato Ejemplo 96A: Una solución de 1- (5-terc-butilisoxazol-3- il) -3- (3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea del Ejemplo 95B (50 mg, 0,111 mmol), (R) -3-hidroxi-l-'terc-butoxicarbonilpirrolidina (31 mg, 0,167 mmol) , trifenilfosfina (44 mg, 0,167 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (34 mg, 0,167 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se dividió entre solución de hidróxido de sodio acuoso 1M (20 mL) y 10% de metanol en diclorometano (50 mL) y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 100% de diclorometano a 10% de metanol en diclorometano . para proporcionar ( S ) -terc-Butil 3- (4- (3- (3- (5-terc-butilisoxazol-3-il)ureido) fenoxi) -6-metoxiquinazolin-7-iloxi ) pirrolidina-l-carboxilato como un aceite incoloro (35 mg, 51%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9,30 (brs, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,30 (brs, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7, 26-7, 39 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 5,12 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 3,50-3,80 (m, 5H) , 2, 20-2, 40 (m, 2H) , 1,50 (s, 9H) , 1,30 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 619 (M + H)+. Ejemplo 96B: Una solución de ( S ) -terc-Butil 3- (4- (3- (3-( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) ureido ) fenoxi ) -6-metoxiquinazolin-7-iloxi ) pirrolidina-l-carboxilato de la etapa previa (35 mg, 0,0566 mmol) y ácido clorhídrico (0,1 mL de una solución 4N en 1, 4-dioxano, 0,40 mmol) en diclorometano seco (,01 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró a presión reducida para proporcionar (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea diclorhidrato como un sólido incoloro (22 mg, 67%), que no precisó purificación adicional. XH NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 9,02 (brs, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,73 (brs, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,32 (s, 1H) 5,56 (brs, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,50-3,85 (m, 5H) , 2,50-2,60 (m, 2H) , 1,35 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 519 (M + H)+.
Ejemplo 97 Preparación de (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-( 6-metoxi-7- ( l-metilpirrolidin-3-iloxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea mono acetato Una solución de (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-( 6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin- -iloxi ) fenil) urea diclorhidrato del Ejemplo 96B (100 mg, 0,193 mmol) y formaldehido (0,08 mL de una solución 37 %p en agua, 0,987 mmol) en una mezcla de 1 , 2-dicloroetano seco (1,5 mL) y N, N- · dimetilformamida seca (0,8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 mins. Se agregó en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (135 mg, 0,640 mmol) y se continuó agitando durante otros 45 mins. La mezcla de reacción se dividió entre solución de hidróxido de sodio acuoso 1M (20 mL) y 10% de metanol en diclorometano (50 mL) y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre gS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando columna de fenilhexilo en fase inversa, eluida con gradiente de disolvente B = 0,05% de HOAc/CH3CN y disolvente A = 0,05% de HOAc/H20) para proporcionar ( S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- ( l-metilpirrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea mono acetato como un sólido incoloro (29 mg, 25%). 1ti NMR (300 MHz , CDCI3) d 9,50 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,30-7,40 (m, 2H), 7,22 (.s, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 5,10 (s, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,37 (m, 1H) , 2,96-3,12 (m, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 2,50 (m, 1H), 2,25 (m, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
Ejemplo 98 Preparación de (R) -terc-Butil 3- (4- (3- (3- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) ureido) fenoxi) -6-metoxiquinazolin-7-iloxi) pirrolidina-l-carboxilato Ejemplo 98A: Se preparó a partir de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea del Ejemplo 95B (350 mg, 0,780 mmol) y (S)-3-hidroxi-l-terc-butoxicarbonilpirrolidina (219 mg, 1,17 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito para (S)-terc-Butil 3-(4-(3-(3- (5-terc-butilisoxazol-3-il) ureido) fenoxi) -6-metoxiquinazolin-7-iloxi) pirrolidina-l-carboxilato en el Ejemplo 96? para proporcionar (R) -terc-Butil 3- ( 4- ( 3- ( 3- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) ureido) fenoxi) -6-metoxiquinazolin-7-iloxi) pirrolidina-l-carboxilato como un aceite incoloro (109 mg, 23%) . 1ti NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9,58 (brs, 1H) , 9,00 (brs, 1H), 8,57 (s, 1H) , 7,50-7,70 (m, 2H) , 7,40-7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5,30 (brs, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,70 (m, 1H) , 3,40-3,50 (m, 2H) , 3,25 (m, 1H), 2,20-2, 40 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+. Ejemplo 98B: Se preparó a partir de (R) -terc-Butil 3- (4 - (3- (3- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) ureido) fenoxi) -6-metoxiquinazolin-7-iloxi ) pirrolidina-l-carboxilato de la etapa previa (109 mg, 0,176 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito para (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea diclorhidrato en el Ejemplo 96B para proporcionar (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea diclorhidrato como un sólido incoloro (42 mg, 40%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9,30 (brs, 1H) , 8,61 (brs, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 4H) , 6,99 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H), 5,05 (m, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,10-3,40 (m, 2H) , 3,00 (m, 1H) , 2,00-2,40 (m, 4H) , 1,40 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 519 (M + H) + .
Ejemplo 99 Preparación de (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-( 6-metoxi-7- ( l-metilpirrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea mono acetato Una solución de (R) -1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-( 6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea diclorhidrato del Ejemplo 98B (110 mg, 0,212 mmol) y formaldehido (0,08 mL de una solución 37 %p en agua, 0,987 mmol) en una mezcla de 1 , 2-dicloroetano seco (1,5 mL) y N, N-dimetilformamida seca (0,8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 mins . Se agregó en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (135 mg, 0,640 mmol) y se continuó agitando durante otros 45 mins. La mezcla de reacción se dividió entre solución de hidróxido de sodio acuoso 1M (20 mL) y 10% de metanol en diclorometano (50 mL) y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa, eluida con gradiente de disolvente B = 0,05% de HOAc/CH3CN y disolvente A = 0,05% de H0Ac/H20) para proporcionar (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (6-metoxi-7- ( l-metilpirrolidin-3- iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea mono acetato como un sólido incoloro (48 mg, 38%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9,50 (brs, 1H), 9,00 (brs, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H), 7, 30-7,40 (m, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,01 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 3,38 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 2,50 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H), 1,30 (s, 9H); LC- S (ESI) m/z 533 (M + H)+.
Ejemplo 100 Preparación de (R) -1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- !— (7- (2-hidroxi-3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 100 Etapa 1: Una mezcla agitada de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea del Ejemplo 95B (160 mg, 0,356 mmol), (R)-(- ) -epiclorhidrina (65 mg, 0,702 mmol), carbonato de cesio (120 mg,. 0, 356 mmol) y yoduro de potasio (40 mg, 0,241 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (4 mL) se calentó en un vial sellado a 80°C en un sintetizador de microondas Biotage durante 90 mins. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre agua (50 mL) y una mezcla de acetato de etilo (40 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 100% diclorometano a 5% de metanol en diclorometano proporcionó (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (oxiran-2-ilmetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido incoloro (27 mg, 15%). LC- S (ESI) m/z 506 (M + H)+. Ejemplo 100 Etapa 2: Una solución agitada de (R)-l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (oxiran-2-ilmetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea de la etapa previa (25 mg, 0,0495 mmol) y W-metilpiperazina (10 mg, 0,0998 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (1 mL) se calentó a 70°C durante 15 h. La concentración a presión reducida proporcionó un residuo que se trituró con éter dietilico y se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en diclorometano para proporcionar (R) -1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7- (2-hidroxi-3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido incoloro (5 mg, 17%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9,40 (brs, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,30 (brs, 1H), 7,64 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,27-7,39 (m, 3H) , 7,00 (m, 1H), 5,96 (s, 1H) , 4,20-4,28 (m, 3H) , 4,02 (s, 3H) , 2,00-2,80 (m, 14H) , 1,29 (s, 9H) LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H) + .
Ejemplo 101 · Preparación de 1- (3-terc-butilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 101A: El intermediario del Ejemplo 95B (102 mg, 0,23 mmol) se trató con carbonato de cesio (89 mg, 0,27 mmol) en W,N'-dimetilformamida (4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó terc-Butil 4-(tosiloximetil) piperidina-l-carboxilato (84,3 mg, 0,23 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 17h. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente el sólido se retiró mediante filtración y se lavó con éter dietilico. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1) para proporcionar 4- ('(4- (3- (3- (3-terc-butilisoxazol-5-il ) ureido) fenoxi) -6-metoxiquinazolin-7-iloxi ) metil ) piperidina-l-carboxilato (71 mg, 48%) como un sólido. ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 9,2 (bs, 1H) , 8,80 (bs, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,64 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,37-7,27 (m, 3H) , 6,98 (d, 1H), 6,04 (s, 1H) , 4,30-4,05 (m, 2H) , 4,05 (s, 5H) , 2,79 (t, 3H), 2,25-2,05 (m, 1H) , 1,99-1,89 (m, 3H) , l,46'(s, 9H) , 1,28 (2, 9H); LC-MS (ESI) m/z 647 (M + H)+. Ejemplo 101B. A una solución de 4- ( (4- (3- (3- (3-terc-butilisoxazol-5-il ) ureido) fenoxi ) -6-metoxiquinazolin-7-iloxi)metil)piperidina-l-carboxilato (49 mg, 0,062 mmol) en diclorometano (0,31 mL) se agregó ácido clorhídrico (0,31 mL, 4 en dioxano) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se retiró mediante filtración, se disolvió en metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se colocó en acetato de etilo y se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que la solución se volvió básica. El sólido se retiró mediante filtración, se lavó abundantemente con agua y se secó para proporcionar 1- ( 3-terc-butilisoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido blanco (23,31 mg, 69%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,10 (bs, 1H), 9,65 (bs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,61-7,21 (m, 5H) , 6,95 (d, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 4,25-3,90 (m, 6H) , 3,00 (d, 2H), 2,45 (d, 2H), 2,20-1,79 (m, 1H) , 1,78-1,51 (m, 4H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 547 (M + H)+.
Ejemplo 102 Preparación de 1- ( 3-terc-butilisoxazol-5-il ) -3- (3- ( 6-metoxi-7- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) metoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea A una solución de 1- ( 3-terc-butilisoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (82,5 mg, 0,15 mmol) en 1,2-dicloroetano/W, W-dimetilacetamida (1,3 mL, 3:1) se agregó 37% de formaldehido (24 mL, 0,3 mmol) y ácido acético (10 DL, 0,18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (48 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Se agregaron acetato de etilo e hidróxido de sodio 1N a la. mezcla. La capa orgánica se separó y la fase de agua se extrajo tres veces. Los orgánicos se combinaron, se secaron ( gS04) y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa) para proporcionar 1- (3-terc-butilisoxazol-5-il) -3-(3- (6-metoxi-7- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) metoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (57 mg, 68%) como un sólido blanco, ^"H NMR (300 MHz , DMSO-de) d 9,75 (bs, 1H) , 9,21 (bs, 1H) , 8,55 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,37-7,26 (m, 3H) , 6,96 (d, 1H) , 6,47 (s, 1H), 4, 07-3, 99 (m, 5H) , 2,83-2,79 (m. 2H) , 2,17 (s, 3H) , 1,93-1,76 (m, 5H) , 1,39-1,35 (m, 2H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 561 (M + H)+.
Ejemplo 103 Preparación de (5) -1- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3-{ 7- [ 1- ( 2 , 2-difluoroetil ) pirrolidin-3-iloxi] -6-metoxiquinazolin-4-iloxi } fenil ) urea Ejemplo 103A: a una suspensión de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- [3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] urea del Ejemplo 95B (0,45 g, 1 mmol), (S)-terc-Butil 3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato (0,225 g, 1,2 mmol) y Ph3P (0,393 g, 1,5 mmol) en THF (10 mL) se agregó di t-butil azodicarboxilato (0,345 g, 1,5 mmol) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda la noche, se- aplacó con solución de NaHCÜ3 saturada y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgSO^ y se concentraron a presión reducida. Esto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 70-90% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar (5) -terc-butil 3- ( 4- { 3- [3- ( 5- terc- Butilisoxazol-3-il ) ureido] fenoxi } -6-metoxiquinazolin-7-iloxi) pirrolidina-l-carboxilato como un sólido (0,609 g,' 98%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9,4 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H), 7,67 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,34 (t, 1H) , 7,31 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,13 (s, 1H) , 5,12 (m, 1H) , 4,06 (s, 3H) , 3,61-3,80 (m, 4H) , 2,34 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,31 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 619 ( + H)+. Ejemplo 103B: a una solución de ( S) -terc-butil 3- (4- { 3- [3- (5-terc-butilisoxazol-3-il) ureido] fenoxi}-6-metoxiquinazolin-7-iloxi ) pirrolidina-l-carboxilato (0,609 g, 0,98 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agregó por goteo una solución 4,0 M de HC1 en 1,4-dioxano (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que los disolventes se concentraron a presión reducida, se disolvieron en CH2CI2 con unos pocos mililitros de MeOH y se lavaron con solución de NaHC03 saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSC>4 y se concentró hasta secarse a presión reducida para proporcionar ( S) -1- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi] fenil }urea como un sólido blanco (0,396 g, 77%) . ?? NMR (300 MHz, CDCI3) d 9,4 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H), 7,38 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 5,05 (m, 1H) , 4,01 (s, 3H), 3,40 (m, 1H) , 3,21 (m, 2H) , 3,0 (m, 1H) , 2,3 (m, 1H), 2,1 (m, 2H) , 1,32 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 519 (M + Ejemplo 103C: a una solución de (S) -1- (5-terc- , butilisoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi] fenil }urea (0,198 g, 0,38 mmol) y Z\7,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) en CH2CI2 (10 mL) se agregó 2 , 2-difluoroetil trifluorometanosulfonato (0,128 g. 0,6 mmol) y se agitó a 40°C durante 1 hora. Esto se aplacó con NaHC03 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. Esto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 70-85% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar (S)-l- (5-terc-Butilisoxazol-3-il) -3- ( 3- { 7- [ 1- ( 2 , 2-difluoroetil ) pirrolidin-3-iloxi ] -6-metoxiquinazolin-4-iloxi}fenil)urea como un sólido (0, 098 g, 44%). 2H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9,4 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,54 (s, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,19 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,93 (tt, 1H) , 5,87 (s, 1H) , 5,05 (m, l'H) , 4,03 (s, 3H), 3,20 (m, 1H) , 3,89-3, 09 (m, 4H) , 2,8 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H), 2,15 (m, 1H) , 1,33 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 583 (M + H) + .
Ejemplo 104 Preparación de ( S) -1- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- { 6-metoxi-7- [ 1- (2, 2 , 2-trifluoroetil ) pirrolidin-3- iloxi] quinazolin-4 -iloxi } fenil) urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 103C utilizando ( S) -1- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il ) - 3-{3- [6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-4- iloxi] fenil }urea (0,198 g, 0,38 mmol) , 2, 2, 2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (0,139 g, 0,6 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (0,5 mL) en CH2C12 (10 mL) a 40°C durante 3 horas, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 70-85% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-{ 6- metoxi-7- [ 1- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) pirrolidin-3- iloxi ] quinazolin-4-iloxi } fenil) urea como un sólido (0,108 g, 47%). XH NMR (300 MHz , CDC13) d 9,4 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H), 7,65 (t, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,39 (t, 1H) , 7,32 (m, 1H), 7,20 (s, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 5,89 (s, 1H) , 5,06 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,41 (m, 1H) , 3,18 (q, 2H) , 2,9-3,08 (m, 3H) , 2,44 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) , 1,33 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z t 601 (M + H)+.
Ejemplo 105 Preparación de 1- (5- terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- { 7- [ 1- (2 , 2-difluoroetil ) piperidin-4-iloxi] -6-metoxiquina zolin-4- iloxi} fenil) urea Ejemplo 105A: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 103A, 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] urea del Ejemplo 95B (0,45 g, 1 mmol) se hizo reaccionar con terc-Butil 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato (0,242 g, 1,2 mmol) en presencia de Ph3P (0, 393 g, 1,5 mmol) y di t-butil azodicarboxilato (0,345 g, 1,5 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente durante toda la noche, para proporcionar terc-Butil 4- (4-{3- [3- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il) ureidoj'fenoxi } -6-metoxiquinazolin-7-iloxi ) piperidina-1-carboxilato como un producto bruto. LC-MS (ESI) m/z 633 (M + H)+. Ejemplo 105B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 103B, terc-Butil 4- (4- { 3- [ 3- ( 5- terc-butilisoxazol-3-il) ureido] fenoxi } -6-metoxiquinazolin-7-iloxi) piperidina-1-carboxilato se hizo reaccionar con HC1 4,0 M /1,4-dioxano a temperatura ambiente durante 6 horas, para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [6-metoxi-7- (piperidin-4-iloxi ) quinazolin-4-iloxi ] fenil } urea como un producto bruto. LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+. Ejemplo 105C: El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 103C, utilizando l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (piperidin-4-iloxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea (0,213 g, 0,4 mmol), 2,2- difluoroetil trifluorometanosulfonato (0,128 g. 0,6 mmol) y N, W-diisopropiletilamina (0,5 mL) en CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-{7- [1- (2, 2-difluoroetil) piperidin-4-iloxi] -6-metoxiquinazolin-4-iloxi } fenil) urea como un sólido (0,011 g, 4%). ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 9,45 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,66 (t, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,31-7,44 (m, 4H) , 7,01 (d, 1H) , 5,90 (tt, 1H), 5,81 (s, 1H) , 4,58 (m, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 2,93 (m, 2H), 2,80 (td, 2H) , 2,53 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 597 (M + H)+.
Ejemplo 106 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-{ 6-metoxi-7- [1- (2, 2, 2-trifluoroetil ) piperidin-4-iloxi] quinazolin-4-iloxi } fenil) urea El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 103C, utilizando 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{ 3- [ 6-metoxi-7- (piperidin-4-iloxi ) quinazolin-4-iloxi ] fenil } urea (0,213 g, 0,4 mmol), 2 , 2 , 2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (0,139 g, 0,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) en CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano como eluyentes y HPLC preparativa (columna Cíe y 60-90% de MeCN/H20 con 0,05% de AcOH) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-{ 6-metoxi-7- [1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) piperidin-4-iloxi] quinazolin-4-iloxi } fenil) urea como un sólido (0,027 g, 11%). 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 9,42 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,66 (t, 1H), 7,59 (m, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,31 (m, 2H), 7,02 (d, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,04 (s, 3H), 3,04 (q, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,67 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H), 1,33 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 615 (M + H)+.
Ejemplo 107 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 107A Etapa 1: Una suspensión de ácido 5,4-dimetoxi-2-nitrobenzoico (15,0 g, 0,066 mol) en solución al 20% de hidróxido de potasio (99 mL) se calentó a 100°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta al'canzar 0°C y se agregó HC1 6N para llevar a la solución hasta pH 3. El sólido amarillo se filtró y la torta se lavó con agua fría. LC/MS: M-l: 212. El sólido se disolvió en MeOH (400 mL) y se burbujeó gas HC1 durante 2-3 min. Después de agitar a 65°C durante 16 h, el disolvente se evaporó al vacio. El sólido se recogió en acetato de etilo y se lavó con solución de NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó . sobre MgS04 para proporcionar metil 5-hidroxi-4- metoxi-2-nitrobenzoato (13,01 g, 87% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H)+. Ejemplo 107A Etapa 2: A una solución de metil 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato (13,0 g, 0,0572 mol) en DMF (120 mL) y cloruro de bencilo (7,23 mi, 0, 0629 mol), se agregaron K2C03 (8,69 g, 0,0629 mol) y yoduro de potasio (0,949 g, 0,0057 mol). La mezcla de reacción se calentó a 90-95°C durante toda la noche. El disolvente se evaporó al vacio y el residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Después de secarse sobre gS04, la solución se concentró y purificó sobre columna sobre gel de sílice para proporcionar metil 5- (benciloxi) -4-metoxi-2-nitrobenzoato (13,99 g, 77% de rendimiento). XHNMR (DMS0-d6) : ? 7,66 (1H, s), 7,40 (6H, m) , 5,27 (2H, s) , 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s) . LC-MS (ESI) m/z 318 (M + H)+. Ejemplo 107A Etapa 3: a una solución de metil 5- (benciloxi ) -4-metoxi-2-nitrobenzoato (13,48 g, 0,0425 mol) en MeOH (700 mL) a 55°C, se agregó lentamente una solución concentrada de Na2S204 en agua hasta que no se observó más material de partida en TLC. La solución heterogénea se concentró al vacío. El residuo se trató con agua (100 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de secarse sobre MgS04, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo/DCM (1/9) como eluyente para proporcionar metil 2-amino-5- (benciloxi ) -4-metoxibenzoato . Rendimiento: 7,36 g (60%). 1HNMR (DMSO-d6) : D.7,34 (5H, m) , 7,25 (1H, s), 6,48 (2H, s), 6,39 (1H, s), 4,91 (2H, s), 3,80 (3H, s), -3,73 (3H, s) . LC-MS (ESI) m/z 288 (M + H)+. Ejemplo 107A Etapa 4: Una mezcla de metil 2-amino-5-(benciloxi) -4-metoxibenzoato (7,36 g, 0,025 mol), formamida (25 mL) y ácido acético (6,25 mL) se' calentó a 130°C durante 24 hr. Después de dejarse enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, se agregó agua y el sólido resultante se filtró y se lavó con abundante agua fría. El sólido se secó al vacio a 120°C durante 3 hr para proporcionar 6- (benciloxi) -7-metoxiquinazolin-4 (3H) -ona. Rendimiento: 7,45 g (100%). 1HNMR (DMSO-d6) : D.12,15 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,44 (5H, m) , 7,23 (1H, s), 5,28 (2H, s), 3,92 (3H, s). LC-MS (ESI) m/z 207 (M + H)+. Ejemplo 107A Etapa 5: Una solución de 6- (benciloxi ) -7-metoxiquinazolin-4 (3H) -ona (7,45 g, 0,026 mol) se calentó 4 hr bajo argón. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse, el residuo se colocó en tolueno (150 mL) y se evaporó hasta secarse nuevamente. El sólido se colocó en acetato de etilo y se lavó con solución saturada fría de NaHCÜ3 . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación del disolvente se obtuvo el compuesto del titulo 6- (benciloxi ) -4-cloro-7- metoxiquinazolina como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 6,34 g (79,8%). 1HNMR (DMSO-d6): D.8,89 (s, 1H) , 7,40 (m, 7H) , 5, 34 (s, 2H) , 4, 00 (s, 3H) . Ejemplo 107A Etapa 6: a una solución de 6- (benciloxi )-4-cloro-7-metoxiquinazolina (3,3 g, 0,01097 mol) y 3-aminofenol (1,2 g, 0, 01097 mol) en THF (70 mL) , se agregó CS2CO3 (5,36 g, 0,0164 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 25 hr. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (100 mL) . La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSCu . El disolvente se evaporó al vacio y el sólido se trituró con etiléter (20 mL) . El sólido se filtró y se lavó con etiléter para proporcionar 3- ( 6- (benciloxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (3,72 g, 90% . de rendimiento). 1HN R (DMSO-d6) : ? 8,55 (s,lH), 7,66 (s, 1H, ) , 7,46 (m, 8H) , 7,08 (t, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 6,40 (m, 2H) , 5,30 (s, 2H), 4,02 (s, 3H) . LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+. Ejemplo 107A Etapa 7: Una mezcla de 3- ( 6- (benciloxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (3,64 g, 0,00974 mol) y Pd/C (10 %) en etanol/THF (400 mL, 3/1) se hidrogenó a 1 atm. de H2, a 50-55°C durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró hasta proporcionar aproximadamente 100 mL. El producto bruto se dejó en el refrigerador durante toda la noche. El sólido se filtró y se lavó con una pequeña porción de etanol frío para proporcionar 4- (3-aminofenoxi) -7-metoxiquinazo'lin-6-ol (2,05 g, 74,3% de rendimiento) . 1HNMR (DMSO-d6) : D.10,30 (1H, s) , 8,49 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,07 (1H, m) , 6,48 (1H, m) , 6,40 (2H, m) , 5,29 (2H, s) , 3,90 (3H, s) . LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+. Ejemplo 107B: a una solución de 4- (3-aminofenoxi) -7-metoxiquinazolin-6-ol (2,0 g, ~ 0,0070 mol) en DMF (10 mL) , se agregó fenil 5-terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato (1,74 g, 0,0067 mol) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C, durante toda la noche. El disolvente se evaporó al vacio y el residuo se sónico en presencia de etiléter (60 mL) . El sólido se filtró y se lavó con etiléter para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (2,75 g, 87,5% de rendimiento) . 1HNMR (D SO-d6) : D.10,53 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) , 8,99 (s,lH), 8,50 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,37 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,18 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
Ejemplo 108 Preparación de (S ) - terc-Butil 3- (4- (3- (3- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) ureido) fenoxi) -7-metoxiquinazolin-6-iloxi) pirrolidina-l-carboxilato A una solución agitada de diisopropilazodicarboxilato (155 QL, 0,80 mmol) en THF (5 mL) bajo argón, se agregó trifenilfosfina (209 mg, 0,80 mmol) . Después de agitar 15 a temperatura ambiente, se agregó una solución de (R) -terc-Butil pirrolidinol carboxilato (150 mg, 0,80 mmol), l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (300 mg, 0, 668 mmol) en THF (3 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como una espuma. Rendimiento: 330 mg (80%). 1HNMR (dmso-d6) : D.9,58 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,57 (1H, s), 7,60 (2H, m) , 7,40 (2H, m), 7,26 (1H, m) , 6,98 (1H, m) , 6,48 (1H, s), 5,30 (1H, m) , 3,99 (3H, s), 3,50 (4H, m) , 2,20 (2H, m) , 1,27 (9H, s), 1,02 (H, s). LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+.
Ejemplo 109 Preparación de (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- ( l-metilpirrolidin-3-iloxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 109A: a una solución de (S) -terc-Butil 3-(4-(3- (3- (5-terc-butilisoxazol-3-il) ureido) fenoxi) -7-metoxiquinazolin-6-iloxi) pirrolidina-l-carboxilato (300 mg, ~0,40 mmol), se agregó una solución 4N de HC1 en dioxano (1 mi, 4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido resultante se filtró y se lavó con abundante etiléter para proporcionar (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6-(pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea diclorhidrato (215 mg, 91%). LC-MS (ESI) m/z 519 ( + H)+. Ejemplo 109B: a una solución de (S) -1- (5-terc-but'ilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea diclorhidrato (110 mg, 0,18 mmol) y ácido acético (12. DL, 0,2 mmol) en DMA (1,5 mL) , se agregaron una solución acuosa al 37% de formaldehido (29 ?L, 0,36 mmol) y NaBH(OAc)3 (57 mg, 0,27 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con una mezcla 8/2 de acetato de etilo/THF. Después de secarse sobre MgS04, la solución se evaporó y se concentró hasta secarse. El producto bruto se purificó en HPLC. Rendimiento: 82 mg (85%). 1HNMR (dmso-d6) : D.10,62 (1H, s), 10,10 (1H, s), 8,55 (1H, s)> 7,59 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,37 (3H, m) , 6,93 (1H, d) , 6,47 (1H, s), 5,12 (1H, m) , 3,99 (3H, s), 2,76 (4H, m) , 2,35 (2H, m) , 2,28 (3H, s), 1,25 (9H, s) . LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
Ejemplo 110 Preparación de (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (1- (2, 2-difluoroetil)pirrolidin-3-iloxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea A una mezcla de una solución de NaHCC>3 (47 mg en 1,5 mL, 0,561 mmol) y acetato de etilo (3 mL) , se agregó 2,2- difluoroetil trifluorometanosulfonato (48 DL, 0,22 mmol) . Después de calentar a 40 C, se agregó (S) -1- (5-terc- butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (pirrolidin-3- iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea diclorhidrato (110 mg, 0,187 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secarse sobre MgS04, el disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice, utilizando diclorometano/metanol como una fase móvil. Rendimiento: 40 mg (37%) . 1HNMR (dmso-d6) : D.9,58 (1H, s) , 9,00 (1H, s) , 8,56 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,40 (2H, m) , 7,25 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,48 (1H, s) , 5,15 (1H, m) , 5,15 (1H, m) , 3,99 (3H, s), 2,91 (6H, m) , 2,40 (1H, m) , 1,90 (1H, m) , 1,27 (9H, s). LC-MS (ESI) m/z 583 (M + H)+.
Ejemplo 111 Preparación de (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6- (2-hidroxi-3- (4metilpiperazin -1-il ) propoxi ) -7- • metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea- Ejemplo 111A: Síntesis de (S) -1- ( 5-terc-butilisoxazol- 3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (oxiran-2-ilmetoxi) quinazolin-4- iloxi ) fenil ) urea A una solución de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3-( 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (120 mg, 0,267 mmol) en DMF (4 mL) , se agregó Cs2C03 (0, 32 mmol) y (S) (+) epiclorhidrina (104 DL, 1,33 mmol). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a 80 C bajo condiciones de microondas durante 2 h. La mezcla se diluyó con una mezcla de acetato de etilo/THF (15/5) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS04. Después de eliminar el disolvente, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blancuzco. Rendimiento: 135 mg (100%). LC-MS (ESI) m/z 506 (M + H)+. Ejemplo 111B: a una solución de (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (oxiran-2-ilmetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea (129 mg, 0,260 mmol) en DMF (2 mL) , se agregó 1-metilpiperazina (144 DL, 1,30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70 C durante 8 h. La mezcla se purificó en HPLC. Rendimiento: 28 mg (17%). XHNMR (dmso-d6) : D.9,74 (1H, s) , 9,18 (1H, s) , 8,55 (1H, s), 7,58 (2H, s), 7,41 (2H, m) , 7,26 (1H, d) , 6,97 (1H, d) , 6,48 (1H, s), 4,90 (1H, bs), 4,15 (2H, m) , 4,00 (3H, s), 2,40 (10H, m) , 2,06 (3H, s), 1,29 (9H, s). LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H)+.
Ejemplo 112 Preparación de (R) -1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6- (2-hidroxi-3- (4metilpiperazin -1-il ) propoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo ' 112A: se hicieron reaccionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- { 3- ( 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (320 mg, 0,712 mol) y (R) (-) epiclorhidrina (288 DL, 3,56 mmol) utilizando el mismo procedimiento que se describe antes para el Ejemplo 111A para proporcionar (R)-l- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (oxiran-2-ilmetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea (160 mg, 44%). LC-MS (ESI) m/z 506 (M + H)+. Ejemplo 112B: Comenzando a partir de (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (oxiran-2-ilmetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea, siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 111B se obtuvo (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6- ( 2-hidroxi-3- ( 4metilpiperazin -1-il) propoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (18 mg, 12%). 1HNMR (dmso-d6) : D.9,74 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,55 (1H, s) , 7,58 (2H, s), 7,41 (2H, m) , 7,26 (1H, d)., 6,97 .(1H, d) , 6,48 (1H, s) , 4,90 (1H, bs) , 4,15 (2H, m) , 4,00 (3H, s), 2,40 (10H, m) , 2,06 (3H, s), 1,29 (9H, s) . LC/MS: M+l: 606.
Ejemplo 113 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil)-3-( 5-fenilisoxazol-3-il ) urea Ejemplo 113A. A una suspensión de carbonato de cesio (13,3 mmol) en THF se agregó 3-aminofenol (1,45 g, 13,3 mmol) . Después de agitar 15 minutos a temperatura ambiente, se agregó 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (3,0 g, 13,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacio para proporcionar 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (3,62 g, 12,2 mmol, 91%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,55 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,09 (t, 1H), 6,50 (d, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 5,30 (br s, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 298 (M + H) + . Ejemplo 113B: se trató 5-fenilisoxazol-3-amina (428 mg, 2,67 mmol) en tetrahidrofurano (4,8 mL) con carbonato de potasio (481 mg, 3,47 mmol) y fenil cloroformiato (0,67 mL, 5,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró hasta secarse. El residuo se colocó en cloroformo, se lavó con salmuera y los orgánicos sé secaron (MgSOíj) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 8:2) para proporcionar fenil 5-fenilisoxazol-3-ilcarbamato (599 mg, 80%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,92 (bs, 1H), 7,78 (d, 2H) , 7,45 (m, 6H) , 7,26 (m, 2H) , 7,12 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H) +.
Ejemplo 113C: se trató 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (90 mg, 0,3 mmol), en tetrahidrofurano (1,5 mL) con 2V,_V-diisopropiletilamina (78 ?1, 0,45 mmol), 4- (dimetilamino) piridina (1,8 mg, 0,015 mmol) y fenil 5-fenilisoxazol-3-ilcarbamato de la etapa previa (126 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 50°C durante 2,5 h. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase de agua se retroextrajo tres veces con diclorometano y los orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) . La concentración a presión reducida proporcionó un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fenilhexilo en fase inversa) . El sólido obtenido se trituró con éter dietilico anhidro para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 5-fenilisoxazol-3-il)urea como un sólido blanco (47,16 mg, 32%). ?? N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9,75 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,86 (d, 2H), 7,87-7,51 (m, 4H) , 7,51-7,40 (m, 2H) , 7,31-7,21 (m, 3H), 7,00 (d, 1H) , 4,00 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H) + .
Ejemplo 114 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 3-fenilisoxazol-5-il ) urea Ejemplo 114A: se preparó 3-Fenilisoxazol-5-amina (456 mg, 2,85 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B mediante la utilización un exceso de fenil cloroformiato (10,2 mmol). La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 8:2) proporcionó fenil 3-fenilisoxazol-5-ilcarbamato (675 mg, 84%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,80 (d, 2H), 7,47-7,40 (m,5H), 7,32-7,19 (m, 3H) , 6,54 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H)+. Ejemplo 114B: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113C, mediante la utilización del compuesto 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (90 mg, 0,3 mmol) y el compuesto fenil 3-fenilisoxazol-5-ilcarbamato de la etapa previa (126 mg, 0,45 mmol) para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 3-fenilisoxazol-5-il)urea como un sólido blanco (63,34 mg, 44%). 1R NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10,4 (s, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 7,83 (d, 2H), 7, 83-7, 48 (m, 7H) , 7,42 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,56 (s, 1H), 4,00 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H)+.
Ejemplo 115 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) urea Ejemplo 115A Etapa 1: se hizo reaccionar l- etoxi-3- nitro-5- (trifluorometil) benceno (1,33 g, 6,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16A Etapa 3 para proporcionar 3-metoxi-5- (trifluorometil ) anilina (1,11 g, 5,8 mmol, 97%). LC-MS (ESI) m/z 192 (M + H)+. Ejemplo 115A Etapa 2: A THF se agregó 3-metoxi-5-(trifluorometil) anilina (1,10 g, 5,7 mmol), carbonato de potasio (2 equivalentes) , fenil cloroformiato (3 equivalentes) y 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalente) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró, se concentró al vacio y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 - 15% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar fenil 3-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenilcarbamato (1,02 g, 3,28 mmol, 57%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 10,59 (s, 1H), 7, 50 - 7, 35 (m, 4H) , 7,31 - 7,22 (m, 3H) , 6,94 (s, 1H), 3,81 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 312 (M + H)+. Ejemplo 115B: se hicieron reaccionar 3-Aminotiofenol (1,42 mL, 13,3 mmol) y 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (3,0 g, 13,3 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 46 para proporcionar 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (4,32 g, 13,8mmol, 100% (humedecido con H20) ) . ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,70 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,80 (s, 1H) , 6,73 (d, 1H), 6,68 (d, 1H) , 5,34 (br s, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 314 (M + H)+.
Ejemplo 115C: A 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina de la etapa previa (94 mg, 0,3 mmol) en THF (3 mL) se agregó fenil 3-metoxi-5- (trifluorometil) enilcarbamato del Ejemplo 115A (140 mg, 0,45 mmol), diisopropiletilamina (80 uL, 0,45 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (4 mg, 0,03 mmol) . La solución se agitó a 50°C durante toda la noche, se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. El sólido luego se filtró para proporcionar l-(3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-metoxi-5-(trifluorometil) fenil) urea (89 mg, 0,17 mmol, 56%). 1ñ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,12 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,34 (s, 1H) , 7,29 - 7,24 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,81 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 531 (M + H)+.
Ejemplo 116 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) urea Se hicieron reaccionar 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89g, 0,3 mmol) y fenil 3-metoxi-5- (trifluorometil) fenilcarbamato del Ejemplo 115A (140 mg, 0,45 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para 'proporcionar 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) urea (71 mg, 0,14 mmol, 46%). ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,19 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7, 62 - 7, 55 (m, 2H) , 7,48 (s, 1H), 7,45 - 7, 37 (m, 2H) , 7,31 - 7,24 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 6,84 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 515 (M + H)+.
Ejemplo 117 Preparación de 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi) -5-(trifluorometil) fenil ) urea Ejemplo 117A Etapa 1: A l-metoxi-3-nitro-5- (trifluorometil) benceno (2,21 g, 10,0 mmol) en DC a 0°C se agregó BBr3 (10 equivalentes) por goteo durante 5 minutos. La solución se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente durante toda la noche momento en el cual se aplacó con NaHC03 sat. acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgSC>4, se filtró y se concentró al vacio para proporcionar 3-nitro-5- (trifluorometil) fenol (778 mg, 3,76 mmol, 37%), ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11,22 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 208 (M + H)+. Ejemplo 117A Etapa 2: se hicieron reaccionar 3-nitro-5- (trifluorometil) fenol (770 mg, 3,72 mmol) y l-bromo-2-metoxietano (1,75 mL, 19 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 40A Etapa 3 para proporcionar l-(2- metoxietoxi) -3-nitrc—5- (trifluorometil) benceno (456 mg, 1,72 mmol, 46%). 1ñ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,05 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,36 (dd, 2H) , 3,71 (dd, 2H) , 3,31 (s, 3H);'LC-MS (ESI) m/z 266 (M + H)+. Ejemplo 117A Etapa 3: se utilizó el procedimiento descrito en el Ejemplo 16A Etapa 3, pero sustituyendo el benzoato por 1- (2-metoxietoxi) -3-nitro-5- (trifluorometil)benceno (450 mg, 1,70 mmol) para proporcionar 3- (2-metoxietoxi) -5- (trifluorometil) anilina (419 mg, 1,76 mmol, 100%), XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6,49 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H), 6,36 (s, 1H) , 5,73 (br s, 2H) , 4,05 (dd, 2H) , 3,63 (dd, 2H), 3,29 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 236 (M + H)+. Ejemplo 117A Etapa 4.: se hizo reaccionar 3- (2-metoxietoxi) -5- (trifluorometil) anilina (415 mg, 1,75 mmol) como se describe en el Ejemplo 115A Etapa 2 para proporcionar fenil 3- (2-metoxietoxi) -5- (trifluorometil) fenilcarbamato (524 mg, 1,48 mmol, 84%). LC-MS (ESI) m/z 356 (M + H)+. Ejemplo 117B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 46, 3-aminofenol (1,21 g, 11,1 mmol) y 4-cloro-6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolina (2,85 g, 10,6 mmol) se hicieron reaccionar para proporcionar 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) anilina (1,22 g, 3,58 mmol, 34%). lñ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,54 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,39 (S, 1H), 7,09 (t, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 5,30 (br s, 2H) , 4,33 (t, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,77 (t, 2H), 3,31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 342 (M + H)+. Ejemplo 117C: se hizo reaccionar 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) anilina de la etapa previa (102 mg, 0,3 mmol) con fenil 3- (2-metoxietoxi) -5-( trifluorometil) fenilcarbamato del Ejemplo 117A (160 mg, 0,45 mmol) en la forma descrita en el Ejemplo 115C. El producto final se purificó mediante cromatografía en columna (25-100% de EtOAc/hexanos luego 5-10% de MeOH/DCM) para proporcionar 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) -3-(3- (2-metoxietoxi) -5- (trifluorometil) fenil) urea (137 mg, 0,23 mmol, 76%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,10 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,45 - 7,38 (m, 2H) , 7,32 - 7,26 (m, 2H) , 6,96 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 2H) , 4,19 - 4,12 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,80 - 3,73 (m, 2H) , 3,70 - 3,63 (m, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 603 (M + H)+.
Ejemplo 118 Preparación de 1- ( 3-terc-butilfenil) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 118A: A THF (15 mL) se agregó 3-terc-butilanilina (447 mg, 3 mmol), carbonato de potasio (828 mg, 6 mmol), fenil cloroformiato (1,13 mL, 9 ' mmol) y dimetilaminopiridina (36 mg, 0,30 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró, se concentró al vacio y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 - 15% de EtOAc/hexanos) para proporcionar fenil 3-terc-butilfenilcarbamato (458 mg, 1,70 mmol, 57%). XH NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 10,14 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,49 - 7,10 (m, 7H), 7,08 (d, 1H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 270 (M + H)+. Ejemplo 118B: El compuesto del título se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (90 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-terc-butilfenilcarbamato de la etapa' previa (114 mg, 0,42 mmol) utilizando el Ejemplo 115C. El producto final se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (25-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar l-(3-terc-butilfenil ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (83 mg, 0,18 mmol, 58%). ?? NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 8,83 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,50 - 7,36 (m, 3H) , 7,31 - 7,14 (m, 3H) , 7, 05 - 6, 86 (m, 2H), 4,00 (s, 6H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 473 (M + H)+.
Ejemplo 119 Preparación de 1- (3-terc-butilfenil ) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea El compuesto del título, se preparó a partir de 3- (6- metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 117B (103 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-terc-butilfenilcarbamato del Ejemplo 118A (114 mg, 0,42 mmol) utilizando el Ejemplo 115C. El producto final se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (25-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar l-(3-terc-butilfenil) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea (74 mg, 0,14 mmol, 48%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8,83 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,61 -7,58 (m, 2H), 7,49 - 7,36 (m, 3H) , 7,27 - 7,16 (m, 3H) , 7,03 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 4, 38 - 4, 32 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,81 - 3,73 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 1,26 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 517 (M + H)+.
Ejemplo 120 Preparación de 1- ( 3-terc-butilfenil ) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Se hicieron reaccionar 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (94 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-terc-butilfenilcarbamato del Ejemplo 118A (114 mg, 0,42 mmol) como se describe en el Ejemplo 115C para proporcionar l-(3-terc-butilfenil) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (71 mg, 0,14 mmol, 48%). ½ NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8,84 (s, 1H) , 8,70 (s, 2H) , 7,84 (s, 1H) , 7,53 -7,39 (m, 3H) , 7,35 (s, 2H) , 7,28 - 7,17 (m, 3H) , 7,02 (d, 1H), 3,99 (s, 6H), 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H)+.
Ejemplo 121 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5-metilisoxazol-3-il)urea Ejemplo 121A: se hizo reaccionar 5-metilisoxazol-3-amina (490 mg, 5,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 118A para proporcionar fenil 5-metilisoxazol-3-ilcarbamato (425 mg, 1,95 mmol, 39%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11,14 (s, 1H), 7,45 (t, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 6,47 (s, 1H) , 2,38 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 219 (M + H)+.
Ejemplo 121B: se hicieron reaccionar 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) y fenil 5-metilisoxazol-3-ilcarbamato de la etapa previa (98 mg, 0,42 mmol) utilizando el Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3-(5-metilisoxazol-3-il) urea (31 mg, 0,074 mmol, 25%) . 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d' 9,53 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,51 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 422 (M + H)+.
Ejemplo 122 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 3-isopropilisoxazol-5-il ) urea Ejemplo 122A Etapa 1: A una suspensión agitada de hidruro de sodio (1,95 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 48, 75 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 mL) , se calentó hasta alcanzar 75°C. A esto se agregó una mezcla de metil isobutirato (3,19 g, 31,25 mmol) y acetonitrilo seco (2,56 mL, 48,75 mmol), por goteo durante el transcurso de 45 mins.' La suspensión amarilla resultante clara se calentó a 70°C durante 15 h adicionales. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (150 mL) y la solución resultante se extrajo con éter dietilico (2 x 100 mL) . La capa acuosa se separó, se acidificó hasta alcanzar pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con éter dietilico (2 x 100 mL) . Las capas de éter combinadas se secaron sobre MgS04 luego se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-metil-3-oxopentanonitrilo como un aceite amarillo (2,71 g, 78%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3,53 (s, 2H) , 2,81 (septeto, J = 6 Hz, 1H), 1,21 (d, J= 6 Hz, 6H) . Ejemplo 122A Etapa 2: a una solución agitada de hidróxido de sodio (238 mg, 5,95 mmol) y 4-metil-3-oxopentanonitrilo de la etapa previa (600 mg, 5,41 mmol) en una mezcla de agua (5 mL) y etanol (5 mL), se agregó sulfato de hidroxilamina (977 mg, 5,95 mmol) . La mezcla de reacción se ajustó hasta alcanzar pH 7,5 con solución de hidróxido de sodio 1N acuoso, luego se calentó hasta alcanzar 80°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido resultante se dividió entre agua (50 mL) y diclorometano (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre MgS04, luego se concentró a presión reducida para proporcionar 3-isopropilisoxazol-5-amina como un sólido crema (530 mg, 78%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (300. MHz, CDCI3) d 5,00 (s, 1H) , 4,39 (brs, 2H) , 2,89 (septeto, J = 6 Hz, 1H) , 1,23 (d, J = 6 Hz, 6H); LC- S (ESI) m/z 127 (M + H)+. Ejemplo 122A Etapa 3: A una mezcla, agitada de 3-isopropilisoxazol-5-amina (250 mg, 1,98 mmol) y carbonato de potasio (634 mg, 4,59 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 mL) se agregó fenil cloroformiato (341 mg, 2,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, luego se agregó más fenil cloroformiato (341 mg, 2,18 mmol) y se continuó agitando durante 15 h más. La mezcla resultante se dividió entre agua (50 mL) y diclorometano (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre MgSÜ4, luego se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 4% a 40% de acetato de etilo en hexanos proporcionó fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato como un sólido incoloro (330 mg, 68%). 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 7,76 (brs, 1H) , 7,40-7,45 (m, 2H), 7,18-7,31 (m, 3H) , 6,07 (s, 1H) , 3,02 (septeto, J = 6 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 247 (M + H) + . Ejemplo 122B: Una solución agitada de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,30 mmol), fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato de la etapa previa (89 mg, 0,36 mmol), N, W-diisopropiletilamina (58 mg, 0,45 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (1,8 mg, 0,015 mmol) en tetrahidrofurano seco (1,5 mL) , se calentó a 50°C durante 30 mins. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la concentración a presión reducida proporcionó un residuo que se dividió entre agua (50 mL) y diclorometano (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre MgSC>4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (utilizando columna de fenilhexilo en . fase inversa, eluida con gradiente de disolvente B = 0,05% de HOAC/CH3CN y disolvente A = 0,05% de HOAc/H20) para proporcionar 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3-( 3-isopropilisoxazol-5-il ) urea como un sólido incoloro (25 mg, 19%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,30 (brs, 1H) , 9,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,39-7,44 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H), 6,99 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 2,90 (septeto, J = 6 Hz, 1H) , 1,19 (d, J = 6 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)\ Ejemplo 123 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) isoxazol-5-il) urea Ejemplo 123A Etapa 1: Se preparó a partir de metil tetrahidropiran-4-carboxilato (3g, 20,80 mmol) de acuerdo con el método descrito para 4-metil-3-oxopentanonitrilo en el Ejemplo 122A Etapa 1, para proporcionar 3-oxo-3- ( tetrahidro-2íf-piran-4-il) propanonitrilo como un aceite amarillo (760 mg, 24%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3,96-4,05 (m, 2H) , 3,52 (s, 1H), 3, 42-3, 50 (m, 2H) , 2,82 y 2,59 (2 x m, 1H) , 1,67-1, 90 (m, 4H) . Ejemplo 123A Etapa 2: Se preparó a partir de 3-oxo-3-( tetrahidro-2tf-piran-4-il) propanonitrilo (350 mg, 2,29 mmol) de acuerdo con el método descrito para 3-isopropilisoxazol-5-amina en el Ejemplo 122A Etapa 2, para proporcionar 3-(tetrahidro-2fí-piran-4-il) isoxazol-5-amina como un sólido incoloro (170 mg, 44%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 5,01 (s, 1H), 4,40 (brs, 2H) , 4, 02-4, 05 (m, 2H) , 3,46-3,55 (m, 2H) , 2,87 (ra, 1H), 1,71-1,84 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 169 (M + H) + . Ejemplo 123A Etapa 3: Se preparó a partir de 3-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) isoxazol-5-amina (170 mg, 1,01 mmol) de acuerdo con el método descrito para fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 122A Etapa 3, para proporcionar fenil 3- (tetrahidro-2tf-piran-4-il) isoxazol-5-ilcarbamato como un sólido incoloro (164 mg, 56%). 1H NMR (300 Hz, CDC13) d 7,93 (brs, 1H) , 7, 39-7, 45 (m, 2H) , 7,18-7,32 (m, 3H), 6,09 (s, 1H) , 4,02-4,08 (m, 2H) , 3,48-3,57 (m, 2H) , 2,96 (m, 1H) , 1,78-1,89 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 289 (M + H)+. Ejemplo 123B: se hizo reaccionar 3— (6,7— dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) con fenil 3- (tetrahidro-2ií-piran-4-il) isoxazol-5-ilcarbamato (104 mg, 0,36 mmol) de acuerdo con el método descrito para. 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3-( 3-isopropilisoxazol-5-il ) urea en el Ejemplo 122B para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3-( 3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) isoxazol-5-il) urea como un sólido crema (68 mg, 46%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,25 (brs, 1H), 9,07 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,56-7,58 (m, 2H) , 7, 39-7, 44 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 3,99-4,00 (2 x s, 6H) , 3,86-3,90 (m, 2H) , 3,40-3,46 (m, 2H) , 2,90 (m, 1H) , 1, 69-1, 76 (m, 2H) , 1, 60-1, 69 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 492· (M + H)+.
Ejemplo 124 Preparación de 1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquina olin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 124A Etapa 1: Se preparó a partir de metil ciclopropano carboxilato (3,13 g, 31,25 mmol) de acuerdo con el método descrito para 4-metil-3-oxopentanonitrilo Ejemplo 122A Etapa 1, para proporcionar 3-ciclopropil-3-oxopentanonitrilo como un aceite amarillo (2,12 g, 62%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz , CDC13) d 3,63 (s, 2H) , 2,12 (m, 1H) , 1,18-1,25 (m, 2H), 1,10-1,16 (m, 2H) . Ejemplo 124A Etapa 2: Se preparó a partir de 3-ciclopropil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 9,17 mmol) de acuerdo con el método descrito para 3-isopropilisoxazol-5-amina en el Ejemplo 122A Etapa 2, para proporcionar 3-ciclopropilisoxazol-5-amina como un aceite amarillo (760 mg, 67%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 4,78 (s, 1H) , 4,37 (brs, 2H), 1,85 (m, 1H) , 0,93-0,99 (m, 2H) , 0,75-0,81 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 125 (M + H)+. Ejemplo 124A Etapa 3: Se preparó a partir de 3-ciclopropilisoxazol-5-amina (300 mg, 2,42 mmol) de acuerdo con el método descrito para fenil 3-isopropilisoxazol-5- ilcarbamato en el Ejemplo 122A Etapa 3, para proporcionar fenil 3-ciclopropilisoxazol-5-ilcarbamato como un aceite amarillo (420 mg, 71%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,99 (brs, 1H), 7, 39-7, 44 (m, 2H) , 7·,29 (m, 1H) , 7,15-7,20 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 1,98 (m, 1H) , 1,01-1,05 (m, 2H) , 0, 82-0, 88 ' (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 245 (M + H)+. Ejemplo 124B: se hicieron reaccionar 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-ciclopropilisoxazol-5-ilcarbamato de la etapa previa (88 mg, 0,36 mmol) de acuerdo con el método descrito para 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3-(3-isopropilisoxazol-5-il) urea en el Ejemplo 122B para proporcionar 1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea como un sólido incoloro (65 mg, 49%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 10,17 (brs, 1H) , 9,05 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,56 (s, 2H) , 7, 38-7, 44 (m, 2H), 7,29 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 5,77 (s, 1H) , 3, 98-4, 00 (2 x s, 6H) , 1,91 (m, 1H) , 0, 94-0, 99 (m, 2H) , 0,71-0,75 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 448 (M + H)+.
Ejemplo .125 Preparación de 1- (3- (2-cianopropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 125A Etapa 1: Se preparó a partir de etil 2-ciano-2-metilpropanoato (3 g, 21,25 mmol) de acuerdo con el método descrito para 4-metil-3-oxopentanonitrilo en el Ejemplo 122A Etapa 1, para proporcionar 2 , 2-dimetil-3-oxopentanodinitrilo como un aceite amarillo (1,40 g, 48%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH NMR (300 Hz, CDC13) d 3,98 (s, 2H) , 1,60 (s, 6H) . Ejemplo 125A Etapa 2: Se preparó a partir de 2,2-dimetil-3-oxopentanodinitrilo (500 mg, 3,68 mmol) y sulfato de hidroxilamina (332 mg, 2,02 mmol) de acuerdo con el método descrito para 3-isopropilisoxazol-5-amina en el Ejemplo 122A Etapa 2. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% a 60% de acetato de etilo en hexanos, proporcionó 2- ( 5-aminoisoxazol-3-il ) -2-metilpropanonitrilo como un sólido incoloro (130 mg, 23%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5,22 (s, 1H) , 4,58 (brs, 2H) , 1,72 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 152 (M + H) + . Ejemplo 125A Etapa 3: Se preparó a partir de 2- (5-aminoisoxazol-3-il ) -2-metilpropanonitrilo (130 mg, 0,861 mmol) de acuerdo con el método descrito para fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 122? Etapa 3, para proporcionar fenil 3- (2-cianopropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato como un sólido incoloro (93 mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,82 (brs, 1H) , 7,41-7,46 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H), 7,18-7,21 (m, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 1,83 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 272 (M + H)+. Ejemplo 125B: Se preparó a partir de 3- (6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,30 mmol) y el - carbamato de la etapa previa (90 mg, 0,332 mmol) de acuerdo con el método descrito para l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropilisoxazol-5-il)urea en el Ejemplo 122B, excepto que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 100% diclorometano a 10% de metanol en diclorometano proporcionó 1- (3- (2-cianopropan-2-il) isoxazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido incoloro (55 mg, 39%). ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,51 (brs, 1H) , 9,12 (brs, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,56-7,57 (m, 2H) , 7,31-7,45 (m, 3H), 7,01 (m, 1H) , 6,27 (s, 1H) , , 00 (s, 6H) , 1,68 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 475 (M + H)+.
Ejemplo 126 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il) urea Se hicieron reaccionar 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) y fenil 3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 42A (95 mg, 0,36 mmol) de acuerdo con el método descrito para 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropilisoxazol-5-il ) urea en el Ejemplo 122B para proporcionar 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- ( 3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il ) urea como un sólido incoloro (63 mg, 45%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,50 (brs, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,57-7,58 (m, 2H) , 7,40-7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 3,99-4,00 (2 x s, 6H),1,67 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 468 (M + H)+.
Ejemplo 127 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1-metilciclopropil) isoxazol-3-il ) urea Ejemplo 127A Etapa 1: Se preparó a partir de metil 1-metilciclopropano-l-carboxilato (3 g, 26,28 mmol) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 122A Etapa 1 para 4-metil-3-oxopentanonitrilo para proporcionar 3-(l-metilciclopropil ) -3-oxopentanonitrilo como un aceite amarillo (2,28 g, 71%) que se tomó para la siguiente etapa sin purificación -adicional. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 3,59 (s, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,33-1,37 (m, 2H) , 0,89-0,91 (m, 2H) . Ejemplo 127A Etapa 2: Se preparó a partir de 3-(l-metilciclopropil ) -3-oxopentanonitrilo (1 g, 8,13 mmol) de acuerdo con el método descrito para 5- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-amina . La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 12% a 60% de acetato de etilo en hexanos proporcionó 5-(l-metilciclopropil) isoxazol-3-amina como un sólido incoloro (80 mg, 7%). XH NMR (300 Hz, CDC13) d 5,51 (s, 1H) , 3,90 (brs, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,17 (m, 2H) , 0,79 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 139 (M + H)+. Ejemplo 127A Etapa 3: Se preparó a partir de 5-(l-metilciclopropil ) isoxazol-3-amina (80 mg, 0,58 mmol) de acuerdo con el método descrito para fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 122A Etapa 3, para proporcionar fenil 5- (1-metilciclopropil) isoxazol-3-ilcarbamatp como un sólido incoloro (105 mg, 70%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,87 (brs, .1H) , 7, 39-7, 44 (m, 2H) , 7,18- 7,29 (m, 3H), 6,52 (s, 1H) , 1,58 (s, 3H) , 1,20-1,24 (m, 2H) , 0, 84-0, 87 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 259 (M + H) + . Ejemplo 127B: se hicieron reaccionar 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) y fenil 5- (1-metilciclopropil) isoxazol-3-ilcarbamato (93 mg, 0,36 mmol) de acuerdo con el método descrito para 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3-(3-isopropilisoxazol-5-il) urea en el Ejemplo 122B para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3-( 5- ( 1-metilciclopropil ) isoxazol-3-il ) urea como un sólido incoloro (80 mg, 58%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,57 (brs, 1H), 9,01 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,56-7,58 (m, 2H) , 7,38-7,43 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 3,99-4,00 (2 x s, 6H) , 1,39 (s, 3H) , 1,06-1,10 (m, 2H) , 0,86-0,90 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 462 (M + H)+.
Ejemplo 128 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-il) urea Ejemplo 128A Etapa 1: Se preparó a partir de metil 3-metoxi-2, 2-dimetilpropanoato (8 g, 54,7 mmol) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 122A Etapa 1 para 4-metil-3-oxopentanonitrilo . La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de éter de petróleo y acetato de etilo proporcionó 5-metoxi- , -dimetil-3-oxopentanonitrilo como un aceite amarillo (2,5 g, 29%). 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 3,72 (s, 2H) , 3,32-3,33 (m, 5H) , 1,18 (s, 6H) . Ejemplo 128A Etapa 2: Se preparó a partir de 5-metoxi- 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (500 mg, 3,22 mmol) de acuerdo con el método descrito para 3-isopropilisoxazol-5-amina en el Ejemplo 122A Etapa 2, para proporcionar 3-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-amina como un aceite naranja (380 mg, 69%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 5,08 (s, 1H), 4,41 (brs, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 1,28 (s, 6H) . Ejemplo 128A Etapa 3: Se preparó a partir de 3-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-amina (100 mg, 0,59 mmol) de acuerdo con el método descrito para fenil 3- isopropilisoxazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 122A Etapa 3, para proporcionar fenil 3- ( l-metoxi-2-metilpropan-2- il) isoxazol-5-ilcarbamato como un aceite que no se purificó adicionalmente . Ejemplo 128B: se hicieron reaccionar 3- (6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (40 mg, 0,13 mmol) y fenil 3- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5- ilcarbamato de la etapa previa (50 mg, 0,18 mmol) de acuerdo con el método descrito para 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil) -3- (3-isopropilisoxazol-5-il ) urea en el Ejemplo 122B. La purificación mediante cromatografía preparativa dé capa fina sobre gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en diclorometano proporcionó 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil) -3- (3- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5- il)urea como un sólido amarillo claro (35 mg, 54%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,17 (brs, 1H) , 9,05 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,00 ' (m, 1H), 6,03 (s, 1H) , 3, 98-4, 00 (2 x s, 6H) , 3,34 (s, 3H) , 3,22 (s, 2H), 1,20 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Ejemplo 129 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi) -5- (trifluorometil) fenil) urea Ejemplo 129B: El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89g, 0,3 mmol) y fenil 3- (2-metoxietoxi ) -5-(trifluorometil) fenilcarbamato del Ejemplo 117A (160 mg, 0,45 mmol) en la forma descrita en el Ejemplo 115C. El producto final se purificó mediante cromatografía en columna (25-100% de EtOAc/hexanos luego 5-10% de MeOH/DCM) para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi) -5- (trifluorometil) fenil) urea (150 mg, 0,27 mmol, 90%). XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,09 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 2H) , 7,49 (s, 1H) , 7,43 - 7,38 (m, 2H) , 7,31 - 7,24 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,19 - 4,11 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,31 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 559 (M + H)+.
Ejemplo 130 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 5- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazól-3-il) urea Ejemplo 130A Etapa 1: A una mezcla de 5-metoxi-4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 6,5 mmol) en etanol (100 mL), se agregó 96% de hidróxido de sodio (308 mg, 7,70 mmol). A esto se agregó una solución de hidroxilamina clorhidrato (537 mg, 7,70 mmol) en agua (100 mL) . La solución resultante (pH 7,8) se agitó a 60°C durante 22 h, luego se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente. A esto se agregó ácido clorhídrico concentrado (3 mL, 36 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo (80°C) durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar etanol y el residuo se mezcló con 30% de hidróxido de sodio (2,1 g) . La mezcla se agitó con cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 5- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-amina como un sólido incoloro (350 mg, 32%). íti NMR (300 MHz , CDC13) d 5,60 (s, -1H), 3,39 (s, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 2,94 (brs, 2H) , 1,28 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 171 (M + H)+.
Ejemplo 130A Etapa 2: Se preparó a partir de 5-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-amina (30 mg, 0,176 mmol) de acuerdo con el método descrito para fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 122A Etapa 3, para proporcionar fenil 5- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato como un aceite (50 mg, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8,04 (brs, 1H) , 7, 42-7, 43 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H), 7,18-7,21 (m, 2H) , 6,63 (s, 1H) , 3,45 (s, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 1, 35 (s, 6H) . Ejemplo < 130B: Se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (50 mg, 0,16 mmol) y fenil 5- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato del Ejemplo 130A (50 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el método descrito para 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropilisoxazol-5-il) urea, en el Ejemplo 122B. La purificación mediante TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en diclorometano proporcionó 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5-( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il) urea como un sólido incoloro (38 mg, 44%). H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9,57 (brs, 1H), 9,01 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7, 57-7, 58 (m, 2H) , 7,38-7,42 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 3,38 (s, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 1,24 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Ejemplo 131 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) urea Ejemplo 131A Etapa 1: Una solución de metil 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropanoato (5,00 g, 38 mmol), N, N-diisopropiletilamina (7,30 g, 57 mmol) y terc-butildimetilclorosilano (6,80 g, 45 mmol) en DMF seco (70 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La solución de la reacción se aplacó con agua (225 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , luego se secaron sobre MgS04. La concentración a presión reducida proporcionó metil 3- ( terc-butildimetilsililoxi) -2, 2-dimetilpropanoato como un aceite incoloro (9,36 g, 100%). Esto se utilizó en la siguiente . etapa sin purificación adicional. 1H NMR (300 Hz, CDC13) d 3,64 (s, 3H) , 3,55 (s, 2H), 1,13 (s, 6H), 0,85 (s, 9H) , 0,0 (s, 6H) Ejemplo 131A Etapa 2: Se preparó a partir de metil 3-( terc-butildimetilsililoxi) -2, 2-dimetilpropanoato (6 g, 24,39 mmol) de acuerdo con el método descrito para 4-metil-3-oxopentanonitrilo Ejemplo XA Etapa 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 33% de acetato de etilo en éter de petróleo proporcionó 5-hidroxi-4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo como un aceite amarillo (1 g, 29%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3,76 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 1,19 (s, 6H) . Ejemplo 131A Etapa 3: Se preparó a partir de 5-hidroxi-4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 7,90 mmol) de acuerdo con el método descrito para 5- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-amina . La purificación mediante recristalización a partir de éter dietílico proporcionó 2- (3-aminoisoxazol-5-il ) -2-metilpropan-l-ol como un sólido incoloro (600 mg, 4.9%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 5,64 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,30 (brs, 2H) , 1,31 (s, 6H) . Ejemplo 131A Etapa 4: Se preparó a partir de 2- (3- aminoisoxazol-5-il ) -2-metilpropan-l-ol (100 mg, 0,60 mmol) de acuerdo con el método descrito para fenil 3-isopropilisoxazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 122A Etapa 3, para proporcionar fenil 5- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato como un sólido incoloro (120 mg, 72%). XH NMR (300 Hz, CDC13) d 8,30 (brs, 1H) , 7,42-7,43 (m, 2H), 7,26 (m, 1H) , 7,18-7,21 (m, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 3,67 (s, 2H), 1,98 (brs, 1H) , 1,32 (s, 6H) . Ejemplo 131B: Preparación del producto final: Se preparó a partir de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (30 mg, 0,10 mmol) y fenil 5- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-ilcarbamato de la etapa previa (41 mg, 0,15 mmol) de acuerdo con el método descrito para 1-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropilisoxazol-5-il) urea en el Ejemplo 122B. La purificación mediante TLC preparativa eluyendo con 10% de metanol en diclorometano proporcionó l-(3-(6,.7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) urea como un sólido incoloro (30 mg, 61%). ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,57 (brs, 1H) , 8,99 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,56-7,58 (m, 2H) , 7, 38-7, 42 (m, 2H), 7, 23-7, 26 (m, 1H) , 6, 95-6, 98 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,95 (brs, 1H), 3,98-3,99 (2 x s, 6H) , 3,43 (s, 2H) , 1,20 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 480 (M + H)+.
Ejemplo 132 Preparación de 1- ( 3-terc-butilisoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 132A: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B se hizo reaccionar 3-terc-butilisoxazol-5-amina (620 mg, 4,4 mmol) para proporcionar fenil 3-terc-butilisoxazol-5-ilcarbamato (1,02 g, 89%) como un · sólido blanco. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 11,81 (bs, 1H) , 7,47-7,42 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 3H) , 6,05 (s, 1H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 261 (M + H)+. Ejemplo 132B: El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 113C con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (90 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-' terc-butilisoxazol-5-ilcarbamato de la etapa previa (118 mg, 0,45 mmol) para proporcionar 1- ( 3-terc-butilisoxazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (41 mg, 29%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz,- DMSO-d6) d 10,19 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 7,59-7,56 (m, 2H) , 7,44-7,39 (m, 2H), 7,30 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 3,99 (s,. 6H), 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 464 (M + H)+.
Ejemplo 133 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (5-isopropilisoxazol-3-il) urea Ejemplo 133A Etapa 1: En un matraz secado en horno equipado con un condensador y una entrada de Argón, se suspendió hidruro de sodio, 60% en aceite mineral, (2,4 g, 61,10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (26 mL) . La suspensión se sometió a reflujo bajo argón y se agregó por goteo una mezcla de acetonitrilo anhidro (3,2 mL, 61,10 mmol) y metilisobutirato (4 g, 39,16 mmol) durante cincuenta minutos. Después de que se completó la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (150 mL) . Se agregó éter dietilico (150 mL) y las dos fases se separaron. La capa acuosa se acidificó hasta alcanzar pH = 1 con 10% de ácido clorhídrico acuoso y los orgánicos se extrajeron dos veces con éter dietilico (2 xlOO mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO^) , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-metil-3-oxopentanonitrilo (3,12 g, 72%) como un aceite amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 3,54 (s, 2H), 2,86-2,77 (m, 1H) , 1,19 (d, 6H) . Ejemplo 133A Etapa 2: se agregó 4-metil-3-oxopentanonitrilo a una mezcla de etilenglicol (4,7 mL, 84 mmo.l) y clorotrimetilsilano (10,6 mL,' 84 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) . La mezcla se agitó a 40°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente se agregó una solución de 5% de bicarbonato de sodio (50 mL) , la capa se separó y la^ fase de agua se retroextrajo tres veces con éter dietilico. Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 8:2) para proporcionar 2- (2-isopropil-l, 3-dioxolan-2-il) acetonitrilo (3,38 g, 78%) como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 4,21-4,16 (m, 2H) , 4,07-3,99 (m, 2H), 2,69 (s, 2H) , 2,08-2,01 (m, 1H) , 0,96 (d, 6H) .
Ejemplo 133A Etapa 3: a una solución de hidroxilamina clorhidrato (6,3 g, 91,7 mmol) en metanol (2,5 mL) , se agregó amoníaco líquido (15,7 mL, 7N en metanol) y la suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución catalítica de 8-hidroxiquinolina a la mezcla, y luego 2- (2-isopropil-l, 3-dioxolan-2-il) acetonitrilo (3,38 g, 22 mmol) como una solución en metanol (2,5 mL) . La mezcla se agitó a 70°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la suspensión se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano . La solución se concentró a presión reducida y se reconcentró tres veces a partir de tolueno para proporcionar ' -hidroxi-2- ( 2-isopropil-1, 3-dioxolan-2-il) acetimidamida (3,9 g, 94%) como un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1ti NMR (300 MHz, CDCI3) d 5,01 (bs, 2H) , 4, 05-3, 94 (m, 4H) , 2,44 (s, 2H) , 2, 03-1, 94 (m, 1H) , '0,95 (d, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 189 (M + H)+. Ejemplo 133A Etapa ' 4: se disolvió ' -Hidroxi-2- (2-isopropil-1, 3-dioxolan-2-il) acetimidamida (1,8 g, 9,57 mmol) en etanol (12 mi) y se acidificó hasta alcanzar pH = 1 con 37% de ácido clorhídrico acuoso. La mezcla se sometió a calentamiento por microondas a 120°C durante 30 minutos. Después de concentrarse a presión reducida el residuo se diluyó con diclorometano, se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado hasta que la solución se volvió básica (pH = 11) y la capa orgánica se separó. Después de múltiples extracciones de la fase de agua con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSC ) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 1:1) para proporcionar 5-isopropilisoxazol-3-amina (819 mg, 68%) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3 ) d 5,52 (s, 1H), 3,89 (bs, 2H) , 2,96-2,91 (m, 1H) , 1,27 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 127 (M + H)+. Ejemplo 133A Etapa 5: El procedimiento descrito en el Ejemplo 113B se utilizó, pero utilizando 5-isopropilisoxazol-3-amina (816 mg, 6,5 mmol) como la . amina, para proporcionar fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato (1,24 g, 77%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,05 (bs, 1H) , 7,41 (t, 2H) , 7,30-7,18 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 3, 09-3,02 (m, 1H) , 1,3 (d, 6H) LC-MS (ESI) m/z 247 (M + H)+. Ejemplo 133B: El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 113C utilizando 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (90 mg, 0,3 mmoi) y fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato de la etapa previa (110 mg, 0,45 mmol) para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5-isopropilisoxazol-3-il)urea (79 mg, 59%) como un sólido blanco después de la purificación mediante HPLC preparativa (columna de fenilhexilo en fase inversa). lH N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9,57 (s, 1H), 9,01 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,41 (t, 2H) 7,27 (d, 1H), 6,99 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 3,01-2,99 (m, 1H) , 1,22 (d, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)\ Ejemplo 134 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3-( 5-isopropilisoxazol-3-il ) urea El compuesto del titulo se preparó utilizando el procedimiento descrito en el -Ejemplo 113C con 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 115B (94 mg, 0,3 mmol) y fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 133A (110 mg, 0,45 mmol). La precipitación del producto deseado detectó la finalización de la reacción. El sólido se retiró mediante filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- ( 5-isopropilisoxazol-3-il)urea (96,26 mg, 69 %) -como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,57 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7, 53-7, 42 (m, 2H) , 7, 36-7, 27 (m, 3H) , 6,51 (s, 1H) , 3,99 (s,6H), 3, 04-3,00 (m, 1H) , 1,23 (d, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 466 (M + H) + .
Ejemplo 135 Preparación de 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) enil) urea Ejemplo 135A Etapa 1: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A Etapa 1 se hicieron reaccionar metil ciclopentanocarboxilato (4 g, 31,25 mmol) , acetonitrilo anhidro (2,55 mL, 48,75 mmol) e hidruro de sodio, 60% en aceite mineral, (1,95 g, 48,75 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 mL) para proporcionar · 3-ciclopentil-3-oxopropanonitrilo (3,97 g, 93 %) como un aceite amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ½ NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,5 (s, 2H) , 3,13-3,02 (m, 1H) , 1,95-1,62 (m, 8H) . Ejemplo 135A Etapa 2: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A Etapa 2, se agregó 3-ciclopentil-3-oxopropanonitrilo (2g, 14 mmol) a una mezcla de etilenglicol (2,4 mL, 44 mmol) y clorotrimetilsilano (5,5 mL, 44 mmol) para proporcionar 2- ( 2-ciclopentil-l , 3-dioxolan-2-il) acetonitrilo (1,5 g, 60 %). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 4,23-4,15 (m, 2H), 4,12-4,01 (m, 2H) , 2,72 (s, 2H) , 2,42-2,30 (m, 1H) , 1,81-1,45 (m, ,8H) . Ejemplo 135A Etapa 3: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A Etapa 3, se hizo reaccionar 2- (2-ciclopentil-1, 3-dioxolan-2-il) acetonitrilo (1,5 g, 8,3 mmol) con hidroxilamina clorhidrato (3,17 g, 45,5 mmol) y amoniaco liquido (7,8 mL, 7N en metanol) , para proporcionar 2- (2-ciclopentil-1, 3-dioxolan-2-il ) -N ' -hidroxiacetimidamida, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. *H NMR (300 MHz, CDC13) d 5,11 (bs, 2H) , 4,20-3,95 (m, 4H) , 2,38 .(s, 2H) , 2, 33-2,22 (m, 1H) , 1,73-1,41 (m, 8H) LC-MS (ESI) m/z 215 (M + H)+ Ejemplo 135A Etapa 4: De acuerdo con el procedimiento descrito para 5-isopropilisoxazol-3-amina en el Ejemplo 133A Etapa 4, se disolvió 2- (2-ciclopentil-l, 3-dioxolan-2-il) -N 1 -hidroxiacetimidamida (1,99 g, 93 mmol) en etanol (2 mL) y se acidificó con 37% de ácido clorhídrico ac. para proporcionar 5-ciclopentilisoxazol-3-amina (875 mg, 62%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 5,52 (s, 1H) , 3,86 (bs, 2H) , 3,09-3,04 (m, 1H) , 2,04 (d, 2H) , 1, 75-1, 62 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 153 (M + H)+. Ejemplo 135A Etapa 5: se hizo reaccionar 5-ciclopentilisoxazol-3-amina (875 mg, 5,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B para proporcionar fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato (1,4 g, 89%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,97 (bs, 1H) , 7,42 (t, 2H), 7,29-7,18 (m, 3H) , 6,54 (s, 1H) , 3,19-3,12 (m, 1H) , 2,10-2,04 (m, 2H) , 1,78-1,58 (m, 6H) ; LC- MS (ESI) m/z 273 (M + H)+. Ejemplo 135B: El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 113C mediante la utilización del compuesto 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (95 mg, 0,32 mmol) y el fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato intermediario de la etapa previa (130 mg, 0,48 mmol) para proporcionar l-(5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea (80,60 mg, 53%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,58 (s, 1H), 9,03 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,41 (t, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H), 4,00 (s, 6H) , 3,21-3,00 (m, 1H) , 1,66-1,64 (m, 2H) , 1,20-1,18 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 476 (M + H)+.
Ejemplo 136 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-3-íl ) urea Ejemplo 136A Etapa 1: a una solución agitada de 4-fluoro-4-metil-3-oxopentanonitrilo (lg, 7,75 mmol) en éter dietilico seco (150 mL) a 0°C, se agregó por goteo ( trimetilsilil ) diazometano (4,65 mL de una solución 2,0 en éter dietílico, 9,30 mmol). Después de entibiar · hasta alcanzar temperatura ambiente la mezcla de reacción se agitó durante 15 h más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 4-fluoro-3-metoxi-4-metilpent-2-enonitrilo como un aceite amarillo (lg, 91%) que se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ? NMR (300 MHz, CDC13) d 4,89 (s, 1H) , 4,23 (s, 3H) , 1,47 (d, J = 21 Hz, 6H) . Ejemplo 136A Etapa 2: A metanol seco (10 mL) a temperatura ambiente, se agregó en porciones metal de sodio (145 mg, 6,30 mmol). Después de que se había disuelto todo el metal, la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar 0°C y se agregó en una porción hidroxilamina clorhidrato (438 mg, 6,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 mins antes de agregar una solución de 4-fluoro-3-metoxi-4-metilpent-2-enonitrilo (500 mg, 3,50 mmol) en metanol seco (3 mL) . La mezcla se calentó a 70°C durante 16 h. Se agregó ácido clorhídrico concentrado (0,8 mL, 9,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 30 mins. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar una espuma naranja que se disolvió en agua (50 mL) y se ajustó hasta alcanzar pH 10 utilizando solución 1M de NaOH ac. La capa acuosa luego se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) - y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 12% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo para proporcionar 5- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-3-amina como un sólido crema (64 mg, 13%) . 1H NMR (300 Hz, CDC13) d 5,82 (s, 1H) , 4,08 (brs, 2H) , 1,71 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 145 (M + H)+. Ejemplo 136A Etapa 3: Se preparó a partir de 5- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-3-amina (40 mg, 0,278 mmol) y 4-clorofenil cloroformiato (54 mg, 0,28 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122A Etapa 3, para proporcionar 4-clorofenil 5- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-3-ilcarbamato como un sólido incoloro (83 mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,11 (brs, 1H) , 7,36-7, 40 (m, 2H) , 7,12-7,17 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 1,76 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H)+. Ejemplo 136B: se hicieron reaccionar 3- (6, 7-Dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (90 mg, 0,302 mmol) y 4-clorofenil 5- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-3-ilcarbamato de la etapa previa (90 mg, 0,302 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122B, excepto que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0% - 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea como un sólido incoloro (37 mg, 26%) . ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,75 (brs, 1H) , 9,04 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,56-7,58 (m, 2H), 7,40-7,41 (m, 2H), 7,29 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H), 4,00 (s, 6H) , 1,72 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 468 (M + H)+.
Ejemplo 137 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (l-fenil-3- (1- (trifluorometil) ciclopropil) -1H-pirazol-5-il) urea Ejemplo 137A Etapa 1: A una suspensión de NaH (432 mg, 18 mmol) en THF (40 mL) calentada a reflujo se agregó por goteo durante 10 minutos una solución de metil 1-( trifluorometil ) ciclopropanocarboxilato (2,0 g, 11,9 mmol) en acetonitrilo (940 uL, 12 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la reacción se dividió entre éter y H20, la capa acuosa se acidificó con HCl(ac) 1N, se extrajo con éter y las capas org combinadas se lavaron con salmuera, se ' secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna (5 - 40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3- oxo-3- ( 1- (trifluorometil ) ciclopropil ) propanonitrilo (1,04 g, 5,88 mmol, 49%). LC-MS (ESI) m/z 178 (M + H)+. Ejemplo 137A Etapa 2: A 3-oxo-3-(l- (trifluorometil) ciclopropil) propanonitrilo (230 mg, 1,3 mmol) en EtOH (5 mL, 200 prueba) se agregó H20 (3,7 mL) , NaOH(ac) 1N (1,3 mL) .y fenilhidrazina clorhidrato (188 mg, 1,3 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante toda la noche. •Después de en-friar hasta alcanzar temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H20, se extrajo con EtOAc, la capa org se concentró al vacio y se purificó mediante cromatografía en columna (5 - 25% de EtOAc/hexanos ) para' proporcionar 1-fenil- 3- ( 1- (trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-amina (150 mg, 0,56 mmol, 43%). LC-MS (ESI) m/z 268 (M + H)+. Ejemplo 137A Etapa 3: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 118A, se utilizó 1-fenil-3- ( 1- (trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-amina (150 mg, 0,56 mmol) en lugar de la anilina para proporcionar fenil 1-fenil- 3- (1- (trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (129 mg, 0,33 mmol, 59%). LC-MS (ESI) m/z 388 (M + H)+. Ejemplo 137B: El compuesto del título se preparó a partir de fenil 1-fenil-3- ( 1- (trifluorometil) ciclopropil ) - lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 137A (129 mg, 0,33 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina descrita en el Ejemplo 113A (100 mg, 0,33 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 115C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (25 - 100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (l-fenil-3- (1-(trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-il) urea (139 mg, 0,24 mmol, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,28 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H), 8,55 (s> 1H) , 7,63 - 7,51 (m, 6H) , 7,48 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (t, 1H) , 7,17 (d, lH),6,93 (d, 1H) , 6,55 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 1,31 (d, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
Ejemplo 138 Preparación de; 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (4-metoxi-3- (trifluorometil ) fenil)urea Ejemplo 138A. A una solución de 4-metoxi-3-trifluorometil anilina (500 mg, 2,62 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano se agregó carbonato de potasio (470 mg, 3,4 mmol), y luego fenil cloroformiato (532 mg, 3,4 mmol). Esta solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, luego se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente ' de acetato de · etilo/hexanos 0-20% para proporcionar fenil 4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilcarbamato como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) 7, 75-7, 65 (m, 2H) , 7,60-7,40 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 3H) , 7,00-6,93 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) . Ejemplo 138B. En un recipiente de reacción sellado se disolvió 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (100 mg, 0,34 mmol) en 10 mL de THF seco y se agregó diisopropiletilamina (90 DL, 0,51 mmol) y DMAP (50 mg, 0,40· mmol) y luego carbamato de la etapa previa (159 mg, 0,51 mmol) y la reacción se calentó hasta alcanzar 80°C durante toda la noche. La reacción se concentró hasta secarse y luego se trituró con acetato de etilo y se filtró para proporcionar 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil) urea (67,5 mg, 34% de rendimiento) . 1H (D SO- d6) d 8,97 (d, 2H) , 8,56 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,70-7,60 (m, 3H) , 7,5-7,2 (m, 4H) , 6,93 (m, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 3,83 (s, 3H) LCMS (ESI) m/z 582 (M+H) +.
Ejemplo 139 Preparación de 1- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea De acuerdo con el procedimiento para el Ejemplo 138B, se hizo reaccionar 4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilcarbamato descrito en el Ejemplo 138A (104 mg, 0,34 mmol) con 3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) anilina descrita en el Ejemplo 117B (100 mg, 0,28 mmol) . A esta solución se agregó diisopropiletilamina (74 DL, 0,42 mmol) y DMAP (20,0 mg, 0,16 mmol) . La reacción se concentró hasta secarse y se dividió entre agua y diclorometano y se extrajo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol/diclorometano 0-5%) para proporcionar l-(4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido blanco (18,6 mg, 10% de rendimiento). XH (DMSO- d6) 8,90 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,40 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/z 559 (M+H) +.
Ejemplo 140 Preparación de 1- (3-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 140A: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B, se trató 3-cloro-5-trifluorometilanilina (500 mgs, 2,56 mmoles) en 20 mL de tetrahidrofurano con carbonato de potasio (460 mgs, 3,33 mmoles) y fenil cloroformiato (521 mgs, 3,33 mmoles). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente la solución se filtró y se concentró hasta proporcionar un sólido. La trituración con acetato de etilo proporcionó fenil 3-cloro-5- (trifluorometil) fenilo carbamato como un sólido blanco utilizado sin purificación adicional. XH NMR (300 Hz, CDC13) d 7,75 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H), 7,35 (s, 1H) , 7,2-7,1 (m, 2H) , 7,0 (m, 1H) Ejemplo 140B: El carbamato resultante se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo 138B y se aisló y se purificó para proporcionar el compuesto del titulo (26 mg, 15%) . XH -(D SO- d6) 9,30 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,83 (d, 2H) , 7,59 (m, 2H) , 7,40 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H) , 6,9 (m, 1H), 4,0 (s, 6H) LC S (ESI) m/z 519 (M+H) +.
Ejemplo 141 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) enil) -3- (4- ( trifluorometil ) piridin-2-il ) urea Ejemplo 141A. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B, se disolvió 2-amino-4-trifluorometilpiridina (462 mg, 2,85 mmoles) en 20 inL de tetrahidrofurano . A esta solución se agregó carbonato de potasio (511 mgs, 3,7 mmoles) y luego fenil cloroformiato (521 mgs, 3,33 mmoles) . La mezcla se concentró y se purificó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 138 para proporcionar fenil 4- (trifluorometil)piridin-2-ilcarbamato. *H NMR (300 MHz, CDC13) d 9,53 (s, 1H) , 8,56 (m, 1H) , 8,38(s, 1H), 7,6-7,4(m, 2H) , 7,3-7,2(m, 2H) , 6,8 (m, 1H) .
Ejemplo 141B. El carbamato resultante (144 mg, 0,51 mmol) se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo 138B y se aisló y se purificó para proporcionar 55 mg del producto final. ?? (DMSO- d6) 9,95' (s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 8,56 (m, 2H) 8,01 (s, 1H) , 7,64 (d, 2H) , 7,5-7,3 (m, 4H) , 6,98 (m, 1H) , 3,98 (s, 6H) LCMS (ESI) m/z 486 (M+H) +.
Ejemplo 142 Preparación de 1- (2-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea Ejemplo 142A: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B, se disolvió 2-cloro-5-trifluorometilanilina (500 mg, 2,56 mmoles) en 20 mL de tetrahidrofurano . A esta solución se agregó carbonato de potasio (460 mg, 3,33 mmoles) y luego fenil cloroformiato (521 mg, 3,33 mmoles). Esto se aisló y se purificó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 140A para proporcionar 2-cloro-5- (trifluorometil) fenilcarbamato . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8,58 (s, 1H) , 7,7-7,3 (m, 7H) Ejemplo 142B: El carbamato resultante (160 mg, 0,51 mmol) se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento para el Ejemplo 138B y se aisló y se purificó para proporcionar 83 mg del producto final. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,76 (s, 1H) , 8,7-8,5 (m, 3H) , 7,74 (d, 1H) , 7,64 (m, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,5-7,3 (m, 3H) , 7,24 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H), 4,00 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 519 (M+H) +.
Ejemplo 143 Preparación des 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (4- (trifluorometil) pirimidin-2-il) urea Ejemplo 143A: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B, a una solución de 4-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (500 mg, 3,1 mmoles) en 20 mL de tetrahidrofurano se agregó carbonato de potasio (533 mg, 4mmoles) y luego fenil cloroformiato (626 mg, 4 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de 24 horas se agregó una porción adicional de fenil cloroformiato y la reacción se calentó hasta alcanzar 60°C durante 3 días. Esta solución se concentró hasta secarse y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluida con un gradiente de 0-5% de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar fenil 4- (trifluorometil) pirimidin-2-ilcarbamato. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 11,50 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 7,69 (m, 1H), 7,46 (m, 2H) , 7,25 (m, 3H) . Ejemplo 143B: El carbamato resultante (144 mg, 0,51 mmol) se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo 138B para proporcionar 93 mg del producto final. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 11,13 (s, 1H) , 10,72 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,7-7, 4 (m, 6H) , 7,04 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 487 (M+H) +.
Ejemplo 144 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolirí-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropilfenil) urea Ejemplo 144A. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B, se colocó 4- (trifluorometil) pirimidin-2-amina (500 mg, 3,1 mmoles) en 20 mL de tetrahidrofurano . A esta solución se agregó carbonato de potasio (533 mg, 4mmoles) y luego fenil cloroformiato (626' mg, 4 mmoles). Esto se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de 24 horas se agregó una porción adicional de fenil cloroformiato y la reacción se calentó hasta alcanzar 60 C durante 3 dias. Esta solución se concentró hasta secarse y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluyendo con un gradiente de 0-5% de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar fenil 3-isopropilfenilcarbamato como un sólido. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,6-7,0 (m, 9H) , 2,9 (m, 1H), 1,35 (m, 6H) . Ejemplo 144B. El carbamato resultante (144 mg, · 0,51 mmol) se hizo reaccionar como en el Ejemplo 138B para proporcionar 24 mg del producto final. ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,61 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,7-7,5 (m, 3H) , 7,5-7,2 (m, 3H), 7,15 (m, 1H) , 7,1-6,8 (m, 4H) , 4,05 (s, 6H) , 2,80 (m, 1H),' 1,17 (m, 6H) . ¿CMS (ESI) m/z 459 (M+H) +.
Ejemplo 145 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi ) fenil ) -3- (4- ( 3-metoxi-3-metilbutoxi ) -3- ( trifluorometil ) fenil)urea Ejemplo 145A. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B, se disolvió 4- (3-metoxi-3-metilbutoxi) -3- (trifluorometil) anilina (490 mg, 1,77 mmoles) en 20 mL de tetrahidrofurano seco. A esta solución se agregó carbonato de potasio (318 mg, 2,30 mmoles) y luego fenil cloroformiato (360 mg, 2,30 mmoles). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, luego se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de 0-30% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar fenil 4- ( 3-metoxi-3-metilbutoxi ) -3- (trifluorometil) -fenilcarbamato como un aceite amarillo. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,58 (m, 2H), 7,40(m, 2H) , 7,35-7,1 (m, 4H) , 6,9(m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H), 2,l(m, 2H) , 2,1 (m, 2H) . Ejemplo 145B. El carbamato resultante (202 mg, 0,51 mmol) se hizo reaccionar como en el Ejemplo 138B, se aisló y se purificó mediante HPLC (utilizando una columna de fenilo hexilo en fase inversa y un gradiente de 40-70% ACN/agua durante 60 minutos) para proporcionar 82,5 mg del compuesto del título como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 9,05 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,55 (m, 3H), 7,35 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 6,90 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H) 4,00 (s, 6H) , 3,10 (s, 3H) , 1,9 (m, 2H) 1,16 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 601 (M+H) Ejemplo 146 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 6- (trifluorometil) pirimidin-4-il ) urea Ejemplo 146A. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B, se disolvió 6- (trifluorometil ) pirimidin-4-amina (480 mg, 2,94 mmoles) en 20 mL de tetrahidrofurano . A esta solución se agregó carbonato de potasio (528 mg, 3,82 mmoles), y luego fenil cloroformiato (598 mg, 3,82 mmoles). Un equivalente adicional de fenil cloroformiato se agregó después de agitar durante toda la noche y la reacción se calentó hasta alcanzar 60°C durante 2 días. El producto bruto se purificó para proporcionar fenil 6- (trifluorometil) pirimidin-4-ilcarbamato como un sólido blanco. ?? NMR (300 MHz, CDC13) d 10,12 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H), 7,7-7,2 (m, 5H) Ejemplo 146B. El carbamato resultante (144 mg, 0,51 mmol) se hizo reaccionar como se describe en Ejemplo 138B y se ' aisló y se purificó para proporcionar 15 mg del producto final. ½ NMR (300 MHz, DMSO- d6) ¿5 10,26 (s,- 1H) , 9,80 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,62 (m, 2H) , 7,5-7,3 (m, 3H), 7,08 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 487 (M+H) Ejemplo 147 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi) -4-( trifluorometil ) fenil ) urea Ejemplo 147A Etapa 1: En un matraz de fondo redondo se suspendió hidruro de sodio (138 mg, 5,7 mmol) en 20 mL de tetranidrofurano seco y se enfrió hasta alcanzar 0°C. A esta suspensión se agregó 2-metoxietanol (364 mg, 4,8 mmol) por goteo y la reacción se agitó durante 30 minutos. Una solución de 2-fluoro-4-nitro-l-trifluorometil-benceno (1,0 g, 4,8 mmol) se preparó con 1 mL de tetrahidrofurano seco y se agregó a la solución de hidruro de sodio por goteo. Esto se agitó durante toda la noche mientras se entibiaba hasta alcanzar temperatura ambiente. La solución luego se concentró hasta secarse y se dividió entre acetato de etilo y agua, luego se extrajo dos veces. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de 0-10% de acetato de etilo/hexano) . El pico principal se recogió, se concentró hasta proporcionar un sólido y luego se trituró con hexano- y se filtró para proporcionar 2- (2-metoxi-etoxi ) -4-nitro-l-trifluorometil-benceno (711 mg, 47% de rendimiento). 1H (300 MHz, DMSO- d6) d 8,0 (s, 1H) , 7,9 (s, 2H) , 4,4 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H), 3,3 (s, 3H) Ejemplo 147A Etapa 2: El 2- (2-metoxi-etoxi) -4-nitro-l-trifluorometil-benceno de la etapa previa se disolvió en 5 mL de acetato de etilo a lo que se agregó 10% de paladio sobre carbono. El matraz se vació tres veces y se lavó con hidrógeno. Después de agitar bajo hidrógeno durante toda la noche a temperatura ambiente la solución se filtró y se concentró para proporcionar 3-fluoro-4-tri luorometil-fenilamina (610 mg, 97%). 1H ' N R (300 MHz, DMSO- d6) d 7,18 (d, 1H), 6\3 (s, 1H) , 6,1 (d, 1H) , 5,8 (s, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,3 (s, 3H) . Ejemplo 147A Etapa 3: La amina de la etapa previa (610 mg, 2,6 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano y se agregó carbonato de potasio (466 mg, 3,4 mmol) . A esta solución se agregó fenil cloroformiato (447 mg, 2,9 mmol) y la solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución luego se filtró a través de celite, se concentró y luego se dividió entre diclorometano y agua, luego se extrajo con una porción adicional de diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar fenil 3- (2-metoxietoxi) -4- (trifluorometil) fenilcarbamato como un sólido (820 mg, 88%). XH NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 10,6 (s, 1H) , 7,6(d, 1H), 7,4 (m, 3H) , 7,3 (m, 3H) , 7,1 (d, 1H) , 4,1 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,3 (d, 3H) Ejemplo 147B: Como se describe en el Ejemplo 113C, se trató 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (90 mg, 0,3 mmol) en THF (5 mL) con N,N- diisopropiletilamina (78 DI, 0,45 mmol) , 4- (dimetilamino) piridina (4 mg, 0,03 mmol) y fenil 3- (2-metoxietoxi ) -4- (trifluorometil) fenilcarbamato (161 mg, 0,45 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 50°C durante 3h. Después de eliminar el disolvente, el material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano 1:1) para proporcionar l-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi ) -4- (trifluorometil) fenil)urea (109,5 mg, 65%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 9,14 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7/59 (d, 2H), 7,50-7,38 (m, 2H) , 7,43-7,38 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H)., 7,04 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 4,17-4,14 (m, 2H) , 4,04 (s, 6H), 3, 69-3, 67 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 559 (M + H)+.
Ejemplo 148 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi) -4-(trifluorometil) fenil) urea El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 147B mediante la utilización de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (95 mg, 0,3 mmol) y fenil 3- (2-metoxietoxi ) -4-(trifluorometil) fenilcarbamato descrito en el Ejemplo 147A (161 mg, 0,45 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante toda la noche. Después de eliminar el disolvente, se agregó diclorometano y el sólido precipitante se retiró por filtración, se lavó con DC y se secó para proporcionar l-(3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi) -4- (trifluorometil) fenil) urea (78 mg, 45%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,15 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7, 55-7, 42 (m, 4H) , 7,35 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H), 4,18-4,15 (m, 2H) , 4,00 (s, 6H) , 3,69-3,68 (m, 2H), 3,31 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H)+.
E emplo 149 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (morfolina-4-carbonil ) -5-(trifluorometil) fenil) urea Ejemplo 149A Etapa 1. En un matraz de fondo redondo, se disolvió ácido 3-nitro-5-trifluorometilbenzoico (5,0 g, 21,3 mmoles) en 40 mL de D F seco, a esta solución se agregó hidroxibenzotriazol (5,8 g, 42,5 mmoles) y EDCI (8,2g, 42,5 mmoles) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de este tiempo se agregó morfolina (2,2 g. 25,5 mmoles) y la reacción se agitó durante tpda la noche. La solución luego se concentró hasta secarse y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano de 0-35% durante 80 minutos proporcionó morfolin-4-il- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil ) -metanona (1,8 g) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,6 (d, 2H) , 8,3 (s, 1H), 3,8-3,6 (bm, 4H) , 3,56 (b, 2H) , 3,33 (bs, 2H) . Ejemplo 149A Etapa 2. Se disolvió morfolin-4-il- ( 3-nitro-5-trifluorometil-fenil) -metanona (800 mg, 2,6mmoles) de la etapa previa en 40 mL de acetato de etilo. A esta solución se agregó 10% de paladio sobre carbono, la reacción se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar 3- (morfolina-4-carbonil ) -5- (trifluorometil) fenilamina (688 mg) . 1ti NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 6,90 (s, 1H), 6,75 (d, 2H) , 5,6 (b, 6H) . Ejemplo 149A Etapa 3: se disolvió 3- (morfolina-4-carbonil) -5- (trifluorometil) fenilamina (688 mg, 2,5 mmoles) en tetrahidrofurano y se agregó carbonato de potasio (451mg, 3,3 mmoles) y luego fenil cloroformiato (432 mg, 2,76 mmoles) y la solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Esta solución se filtró a través de celite y se concentró hasta proporcionar un sólido. Esto se dividió entre diclorometano y salmuera, ' se extrajo dos veces. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta proporcionar un sólido. El sólido se trituró con éter, el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar fenil 3- (morfolina-4-carbonil ) -5- (trifluorometil) fenilo carbamato. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,7 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H), 7,3 (m, 3H) , 7,2 (m, 3H) , 3,6 (bm, 6H) Ejemplo 149B. El carbamato resultante (180 mg, 0,45 mmol) se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo 138B. El aislamiento y purificación se lograron utilizando cromatografía sobre gel de sílice (0-100% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (78 mg, 29% de rendimiento). 1ti NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,25 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H), 7,38 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 4,10 (s, 6H), 3,63 (m, 6H) , 3,2 (d, 2H) . LCMS (ESI) m/z 598 (M+H) + Ejemplo 150 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 3-fluoro-"4- (trifluorometil) fenil) urea Ejemplo 150A Etapa 1: En un matraz de fondo redondo, se disolvió 2-fluoro-4-nitro-l-trifluorometil-benceno (l,00g, 4.78 mmol) en 10 mL de metanol. A esta solución se agregó 10% de paladio sobre carbono (lOOmg) y la solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atm) . La solución se filtró y se concentró para proporcionar 3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamina . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,3 (m, 1H) , 6,6 (d, 2H) , 6,2 (s, 2H) Ejemplo 150A Etapa 2: La amina precedente (600 mg, 3,35 mmol) se disolvió en 10 mL de DMF seco. A esta solución se agregó carbonato de potasio (603 mg, 4,36 mmol) y luego se agregó fenil cloroformiato (577 mg, 3,69 mmol) como una solución de DMF por goteo y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se filtró y se concentró hasta proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando un gradiente 10-50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 584 mg de fenil 3-fluoro-4- (trifluorometil) fenilcarbamato . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,9 (s, 1H), 7,7 (m, 1H) , 7,6 (d, 1H) 7,4 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) Ejemplo 150B: El procedimiento descrito en el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar el intermediario carbamato precedente (135 mg, 0,45mmol) con 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) . A esta solución se agregó diisopropiletilamina (58mg, 0,45 mmol) y DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) . El aislamiento y purificación se lograron utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/diclorometano 10-50% para proporcionar el compuesto del título (112 mg, 74% de rendimiento) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,43 (s, 1H), 9,32 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,70 (m, 4H) , 7,40 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 6,9 (m, 1H) , 4,00 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 503 (M+H) +.
Ejemplo 151 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (morfolinometil ) -5-(trifluorometil) fenil) urea Ejemplo 151A Etapa 1: En un matraz de fondo redondo se disolvió morfolin (3-nitro-5- (trifluorometil) fenil ) metanona (l,60g, 5,25 mmol) en 8 mL de THF anhidro y se enfrió hasta alcanzar O C A esta solución, se agregó por goteo una solución 2 de Borano-dimetil sulfuro (10,5 mL, 21 mmol) en THF. La reacción se agitó durante toda la noche mientras se entibiaba hasta alcanzar temperatura ambiente. La solución luego se concentró hasta proporcionar un aceite. Esto se dividió entre diclorometano y agua, luego se basificó con solución 1 M de hidróxido de sodio y se extrajo dos veces. Los extractos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera. Luego se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando un gradiente 0-50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 4- (3-nitro-5-trifluorometil-bencil) -morfolina (409 mg, 27% de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6) d 8,46 (s, 1H), 8,4 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 3,7 (s, 2H) , 3,6 (m, 4H) , 2,4 (s, 4H) .
' Ejemplo 151A Etapa 2: El compuesto nitro de la etapa previa se disolvió en 6 mL de acetato de etilo, a esta solución se agregó 10% de paladio sobre carbono. La solución se vació y se purgó con hidrógeno tres veces y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró para proporcionar 3-morfolin-4-ilmetil- 5-trifluorometil-fenilamina (350 mg, 95% de rendimiento) . 1H NMR (DMSO-d6) d 6,78 (s, 1H) , 6,70 (m, 2H) , 5,6 (s, 2H) , 4,0 (m, 4H), 3,58 (d, 2H) , 2,22 (m, 4H) ; LCMS (ESI) m/z 233 (M+H) + Ejemplo 151A Etapa 3: La amina (350 mg, 1,3 mmol) se disolvió en 8 mL de THF seco y se agregó carbonato de potasio (242 mg, 1,7 mmol) y luego fenil cloroformiato (232 mg, 1,8 mmol) . La reacción se agitó durante toda la . noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de celite y se concentró hasta secarse. El aceite resultante se dividió entre acetato de etilo y agua y se extrajo dos veces. Los extractos resultantes se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar fenil 3- (morfolinometil ) -5- (trifluorometil) fenilcarbamato. XH NMR (DMSO-d6) d 10,58 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4(m, 2H) , 7,3 (m, 4H) , 3,6 (m, 6H) , 2, 37 (s, 4H) . Ejemplo 151B: El procedimiento descrito en el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 3- (morfolinometil) -5- (trifluorometil) fenilcarbamato (140 mg, 0,37 mmol) con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (78 mg, 0,25 mmol). A esta solución se ¦ agregó diisopropiletilamina (64 DL, 0,37 mmol) y DMAP (3,0 mg, 0,03 mmol) . La reacción se concentró hasta secarse y se trituró con metanol para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (morfolinometil) -5- (trifluorometil) fenil) urea (47 mg, 32% de rendimiento). 1H N R (DMSO-d6) d 9,15 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H), 7,60 (m, 3H) , '7,40 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 6,96 (m, 1H), 4,00 (s, 6H) , 3,51 (s, 4H) , 3,38 (s, 2H) , 2,35 (s, 4H) . LCMS (ESI) m/z 584 (M+H) +.
Ejemplo 152 Preparación de 1- (3- (1, 1-difluoroetil) isoxazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 152A Etapa 1: En un matraz de fondo redondo lavado con argón, se enjuagó una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (1,30 g, 34 mmoles) dos veces con hexano y se suspendió en 20 mL de THF seco. La solución se calentó hasta alcanzar 75°C y se agregó por goteo etil difluoropropionato (3,00g, 22 mmoles) y acetonitrilo (1,78 mL) en 5 mL de THF seco durante 30 minutos. La temperatura de la reacción se redujo hasta 65°C y se agitó durante toda la noche. La mezcla luego se concentró hasta proporcionar un aceite y se dividió entre agua y éter y se extrajo dos veces para eliminar todo aceite mineral y otras impurezas. La capa acuosa se acidificó hasta alcanzar pH = 1 con 10% de HC1 y la solución se extrajo dos veces. Estos extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta proporcionar un aceite bruto. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 10-40% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 4 , 4-difluoro-3-oxo-pentanonitrilo 1H(300 MHz, CDC13) d 3,95 (s, 2H) , 1,86 (m, 3H) .
Ejemplo 152A Etapa 2: El cetonitrilo precedente (lOOmg, 0,75 mmoles) se disolvió en 2 mL de etanol, a esta solución se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso (33 mg, 0,82 mmoles) en 2 mL de agua y se agitó durante 10 minutos. A esta solución se agregó sulfato de hidroxilamina (135 mg, 0,82 mmoles) en una sola porción y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción luego se calentó hasta alcanzar 80 C durante toda la noche. La solución se concentró hasta proporcionar una mitad del volumen, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con éter. Los extractos de éter se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3- (1, 1-difluoro-etil) -isoxazol-5-ilamina (100 mg) . ?? NMR(300 MHz, CDC13) d 5,3 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 2,0 (m, 3H) ; LCMS (ESI) m/z 149 (M+H) +. Ejemplo 152A Etapa 3: se disolvió 3- ( 1 , 1-difluoro-etil) -isoxazol-5-ilamina (lOOmg, 0,68 mmoles) de la etapa previa en 6 mL de THF seco. A esta solución se agregó carbonato de potasio (122 mg, 0,88 mmoles) y fenil cloroformiato (138 mg, 0,88 mmoles) y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró y se concentró hasta proporcionar un aceite amarillo y se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice y gradiente de acetato de etilo/hexano 0-20% durante 70 minutos para proporcionar fenil 3- (1, 1-difluoroetil ) isoxazol-5-ilcarbamato (141 mg) como un aceite. XH NMR(300 MHz, CDC13) d 8,1 (s, 1H), 7,4-7,1 (m, 5H) , 6,9 (m, 1H) , 6,4(s, 1H) , 4,9 (s, 1H) , 2,0 (m, 3H) . Ejemplo ' 152B. El carbamato de la etapa previa (141 mg, 0,52 mmol) se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo 138B con la 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4 -iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (156 mg, 0,52 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (136 DL, 0,78 mmol) y DMAP (5,0 mg, 0,04 mmol) . La reacción se concentró hasta secarse y se dividió entre agua y diclorometano y se extrajo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El aceite se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna de fenilo hexilo eluyendo con un gradiente de 40- 70% acetonitrilo/agua durante 60 minutos. El pico principal se recogió, se concentró y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo (66 mg, 27% de rendimiento) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 10,70 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,45 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,25 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,80 (s, 6H) , 2,0 (m, 3H) . LC S (ESI) m/z 472 ( +H) Ejemplo 153 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5- — il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil)urea Ejemplo 153A: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, se hizo reaccionar 3-terc-butil-l-fenil-lfí-pirazol-5-amina (2,00 g, 9,3 mmol) con fenil cloroformiato (1,6 g, 10,2 mmol) y K2C03 (1,7 g, 12,1 mmol) en THF (20 mL) , que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice ( 0-50% de EtOAc/hexano) para proporcionar fenil 3- terc-butil- 1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como un sólido (1,3 g, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 10,0 (s, 1H) , 7,55 (m, 4H) , 7,40 (m, 3H), 7,08-7,23 (m, 3H) , 6,37 (s, 1H) , 1,3 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 336 (M + H)+. Ejemplo 153B. El carbamato resultante (151 mg, 0,45 mmol) se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo 138B con 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,30 mmol) utilizando diisopropiletilamina (80 ?L/0,45 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol). Después de calentar durante 2 horas a 50°C la reacción se concentró hasta secarse. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-85% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (68 mg, 42% de rendimiento). XH NMR (DMSO-d6) d 9,13 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,55 (m, 6H) , 7,40 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,95 (m, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H) . LCMS (ESI) m/z 539 ( +H) .
Ejemplo 154 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138B, fenil 3-terc-butil-l-fenil-ltf-pirazol-5-ilcarbamato (151 mg, 0,45 mmol) del Ejemplo 153A se hizo reaccionar con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (89 mg, 0,30 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (80 DL, 0,45 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) . Después de calentar durante 2 horas a 50°C, la reacción se concentró hasta secarse. El sólido resultante se trituró con 1:1 diclorometano/hexano y el sólido se eliminó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (83 mg, 50% de rendimiento). ?? NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9,24 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,55 (m, 4H) , 7,40 (m, 5H), 7,20 (s, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H) ; LCMS (ESI) m/z 555 (M+H)+.
Ejemplo 155 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (1- (trifluorometil) ciclobutil) isoxazol-5-il) urea Ejemplo 155A Etapa 1: se hizo reaccionar metil 1- ( trifluorometil) ciclobutanocarboxilato (2 g, . 11 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122A Etapa 1, para proporcionar 3-oxo-3-(l- (trifluorometil) ciclobutil) propanonitrilo como un aceite amarillo (1,68 g, 80%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. :H NMR (300 MHz, CDC13) d 3,70 (s, 2H), 2,39-2,65 (m, 4H) , 1,95-2,15 (m, 2H) . Ejemplo 155A Etapa 2: se hizo reaccionar 3-oxo-3- (1 (trifluorometil) ciclobutil ) propanonitrilo (500 mg, 2,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122A Etapa 2 para proporcionar , 3-(l- (trifluorometil) ciclobutil) isoxazol-5-amina como un sólido incoloro (210 mg, 39%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 5,04 (s, 1H), 4,55 (brs, 2H) , 2,40-2,60 (m, 4H) , 1,90-2,10 (m, 2H) . Ejemplo 155A Etapa 3: se hizo reaccionar 3-(l-(trifluorometil) ciclobutil) isoxazol-5-amina (210 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12A Etapa 3, para proporcionar fenil 3-(l-( trifluorometil ) ciclobutil ) isoxazol-5-ilcarbamato como un sólido incoloro (320 mg, 98%) . XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12,17 (brs, 1H), 7,10-7,54 (m, 5H) , 6,08 (s, 1H) , 2,50-2,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 327 (M + H)+. Ejemplo 155B. El intermediario carbamato resultante (147 mg, 0,45 mmol) de la etapa previa se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo 138B con 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,30 mmol) y diisopropiletilamina (80 DL, 0,45 mmol) y DM/AP (4 mg, 0,03 mmol). Después de calentar durante 2 horas la reacción se concentró hasta secarse. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente 0-100% de acetato de etilo/hexano durante 60 minutos. Las fracciones apropiadas se concentraron hasta proporcionar un sólido con un peso de 74 mg. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,48 (s, 1H), 9,11 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H), 7,57 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,39 (s, 1H) , 7,01 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,99 (s, 6H) , 2,58 (m, 4H) , 2,03 (s, 2H) . LCMS (ESI) m/z 530 (M+H)+.
Ejemplo 156 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (1- (trifluorometil ) ciclobutil) isoxazol-5-il) urea El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil-3-(l- (trifluorometil) ciclobutil) isoxazol-5-il carbamato (147 mg, 0,45 mmol) con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (94 mg, 0,30 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (80 DL, 0,45 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) . Después de calentar durante 2 horas la reacción se concentró hasta secarse. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente 0-100% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (42 mg) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 10,49 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7,7-7,2 (m, 5H) , 6,08 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,58 (m, 4H), 2,03 (s, 2H) ; LCMS (ESI) m/z 546 (M+H) +.
Ejemplo 157 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Ejemplo 157A: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, se hicieron reaccionar 3-terc-butil-l-metil-lH-pirazol-5-amina (1,0 g, 6,5 mmol) y K2C03 (1,17 g, 8,5 mmol) en THF (15 mL) con fenil cloroformiato (1,12 g, 7,2 mmol) . El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con gradiente 0-50% de EtOAc/hexano para proporcionar fenil 3- terc-butil-l-metil-líí-pirazol-5- ilcarbamato como un sólido (0,53 g, 31%). XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 10,2 (s, 1H), 7,43 (m, 2H) , 7,25'(m, 3H) , 6,06 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+. Ejemplo 157B: El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 3- terc-butil-l-metil-ltf-pirazol-5-ilcarbamato (123 mg, 0,45 mmol) con 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (94 mg, 0,30 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (80 DL, 0,45 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol). Después de calentar durante 2 horas la reacción se concentró hasta secarse. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano 0-100% durante 60 minutos. Las fracciones apropiadas se concentraron hasta proporcionar un sólido con un peso de 102 mg. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,65-7,15 (m, 5H) , 6,08 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 3,65 (s, 3H) , l,25(s, 9H) . LCMS (ESI) m/z 493 (M+H) +.
Ejemplo 158 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 158A. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, a una suspensión de 3-terc-butil-l-metil- lH-pirazol-5-amina (1,0 g, 6,5 mmol) y K2C03 (1,17 g, 8,5 mmol) en THF (15 mL) se agregó fenil cloroformiato (1,12 g, 7,2 mmol) . El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 0-50% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar fenil 3- terc-butil-l-metil-lfí-pirazol-5-ilcarbamato como un sólido (0,53 g, 31%). 1H NMR (300 MHz, D SO-dg) d 10,2 (s, 1H), 7,43 (m, 2H) , 7,25 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 3,66 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+. Ejemplo 158B. El carbamato resultante (123 mg, 0,45 mmol) se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo 138B con la amina intermediaria (89 mg, 0,30 mmol) utilizando diisopropiletilamina (80 DL, 0,45 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) .. Después de calentar durante 2 horas a 50°C, la reacción se concentró hasta secarse. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (102 mg, 71% de rendimiento). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,20 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,53 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,99 (s, 6H) , 3,54 (s, 3H) , l,25(s, 9H) . LC-MS (ESI) m/z 477 (M+H) +.
Ejemplo 159 Preparación de 1- [3- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2- il) isoxazol-5-il] -3- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ] fenil ) urea Ejemplo 159A Etapa 1: a una solución de 5-fluoro-4-(fluorometil) -4-metil-3-oxopentanonitrilo -(1,00 g, 6,2 mmol) y NaOH (0,272 g, 6,8 mmol) en EtOH (5 mL) y agua (5 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución de sulfato de hidroxilamina (1,12 g, 6,8 mmol) en agua (5 mL) . A la mezcla se agregó más NaOH hasta que el pH fue aproximadamente 8. Después de calentar a 100°C durante 2 horas, se aplacó con agua y se extrajo con CH2C12. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluida con gradiente de 0-50% de EtOAc/hexano para proporcionar 3- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-amina como un sólido (0,191 g, 17%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 5,16 (s, 1H) , 4,63 (q, 2H) , 4,5 (q y br, 4H) , 1,37 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 177 (M + H)+. Ejemplo 159A Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, se hizo reaccionar 3- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-amina (0,19 g, 1,08 mmol) con fenil cloroformiato (0,235 g, 1,5 mmol) en presencia de K2C03 (0,276 g, 2 mmol) en THF (10 mL) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10-25% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar fenil 3-( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato como un sólido (0,319 g, 100%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,83 (s, 1H), 7,17-7,45 (m, 5H) , 6,23 (s, 1H) , 4,69 (dq, 2H) , 4,50 (dq, 2H), 1,40 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 297 (M + H)+. Ejemplo 159B: Una mezcla de fenil 3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato (0,158 g, 0,5 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) se calentó a 50°C durante 5 horas. Esto se aplacó con NaHC03 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida.
Esto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 40-95% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il] -3- [3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi] fenil) urea como un sólido (0,115 g, 58%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 10,33 (s, ' 1H) , 9,00 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,56 (m, 3H) , 7,39 (s, 1H) , 7,27 (s y d, 2H) , 6,24 (s, 1H), 4,73 (m, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 500 (M + H)+.
Ejemplo 160 Preparación de 1- [ 3- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il ] -3- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio] fenil ) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, una mezcla de fenil 3- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 159? (0,158 g,' 0,5 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,125 g, 0,4 mmol) y N,W-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) se calentaron a 50°C durante 5 horas, para proporcionar 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il] -3- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] urea como un sólido (0,114 g, 55%). ?? NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 10,38 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,56 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,34 (m, 3H) , 6,22 (s, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,55 (m, 2H) , 3,99 (s, 6H) , 1,28 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
Ejemplo 161 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [1-fenil-3- ( trifluorometil ) -lfí-pirazol-5-il] urea Ejemplo 161A Etapa 1: a una solución de trietil ortoacetato (8,11 g, 50 mmol) y piridina (9,10 g, 115 mmol) en CH2C12 (50 mL) a 0°C se agregó por goteo anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (21,00 g, 100 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda la noche, se aplacó con solución fría de NaHCÜ3 saturada y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se secó al vacío para proporcionar 4 , 4-dietoxi-l , 1 , 1-trifluorobut-3-en-2-ona como un aceite (10,116 g, 95%). ?? NMR (300 MHz, CDC13) d 4,94 (s, 1H) , 4,37 (q, 2H) , 4,15 (q, 2H) , 1,46 (t, 3H) , 1,42 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 213 (M + H)\ Ejemplo 161A Etapa 2: a una solución de 4,4-dietoxi-1, 1, l-trifluorobut-3-en-2-ona (7,94 g, 37,4 mmol) en MeCN (30 mL) a temperatura ambiente se agregó por goteo solución al 28% de NH4OH en agua (7 mL) . Esto se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de que el disolvente se retiró a presión reducida, a esto se agregó CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para proporcionar (£) -4-amino-4-etoxi-1, 1, 1-trifluorobut-3-en-2-ona como un sólido (6,371 g, 93%). 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 9,79 (br, 1H) , 5,66 br, 1H) , 5,13 (s, 1H), 4,15 (q, 2H) , 1,38 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 184 (M + H)+. Ejemplo 161A Etapa 3: Una mezcla de (E) -4-amino-4-etoxi-1, 1, 1-trifluorobut-3-en-2-ona (2,93 g, 16 mmol) y fenilhidrazina (1,947 g, 18 mmol) en EtOH (15 mL) se calentó a 95°C durante 8 horas. La reacción se aplacó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 5-25% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar l-fenil-3- ( trifluorometil ) -líí-pirazol-5-amina como un sólido amarillo (2,23 g, 66%). H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,51 (m, 5H) , 5,87 (s, 1H), 3,93 (br, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H)+. Preparación Alternativa de 1-fenil-3- (trifluorometil) - 1fí-pirazol-5-amina Etapa 161B Etapa 1: a una suspensión de NaH (2,88 g, 120 mmol) en THF (70 mL) a 80°C se agregó por goteo una solución de metil 2, 2, 2-trifluoroacetato (10,244 g, 80 mmol) en MeCN (5,377 g, 130 mmol) durante 40 minutos. La mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se aplacó con agua, se acidificó con solución al 10% de HC1 hasta alcanzar pH 1 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre gS04, se concentraron a presión reducida y se secaron al vacio para' proporcionar 4 , 4 , -trifluoro-3-oxobutanonitrilo como un aceite (9,084 g, 83%). XH N R (300 MHz, CDC13) d 2,93 (s, 2H) . Ejemplo 161B Etapa 2: Una mezcla de 4 , 4 , 4-trifluoro-3- oxobutanonitrilo (2,056 g, 15 mmol) y fenilhidrazina clorhidrato (2,169 g, 15 mmol) en EtOH se calentó a 90°C durante 8 horas. La reacción se aplacó con agua, se basificó con solución de NaHCÜ3 saturada y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgS04, se concentraron a presión , reducida y se secaron al vacio para proporcionar l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirázol-5-amina como un sólido amarillo (3,089 g, 91%). lñ NMR (300 MHz, CDC13) d 7,54 (m, 5H) , 5,85 (s, 1H), 3,95 (br, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H)+.
Ejemplo 161C: A una suspensión de l-fenil-3-(trifluorometil) -líf-pirazol-5-amina (1,136 g, 5 mmol) y K2CO3 (1,035 g, 7,5 mmol) en THF (20 mL) se agregó por goteo una solución de fenil cloroformiato (0,939 g, 6 mmol) en THF (10 mL) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se aplacó con agua y se extrajo con CH2C12. Los extractos se secaron sobre MgS04, se concentraron a presión reducida y se secaron al vacio para proporcionar fenil l-fenil-3- (trifluorometil) -lií-pirazol-5-ilcarbamato como un sólido (1,714 g, 99%). ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 7,55 (m, 5H), 7,39 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 6,86 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 348 (M + H)+.
Ejemplo 161D. El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 159B, utilizando fenil l-fenil-3- (trifluorometil) -ltf-pirazol-5-ilcarbamato de la etapa previa (0,139 g, 0,4 mmol), 3- ( 6, 7-diraetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,3 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 6 horas, para proporcionar 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [l-fenil-3- (trifluorometil) -lfí-pirazol-5-iljurea como un sólido .( 0, 116 g, 53%). XH NMR (300 MHz, DMSO-df) d 9,32 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7, 54-7, 62 (m, 7H), 7,39 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 551 (M + H)+.
Ejemplo 162 Preparación de 1- [5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ] -3- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil]urea Ejemplo 162A Etapa 1: A una mezcla de sulfato de hidroxilamina (0,59 g, 3,6 mmol) y NaHC03 (0,700 g, 8,3 mmol) en MeOH (1 mL) y agua (10 mL) se agregó 5-flüoro-4-(fluorometil) -4-metil-3-oxopentanonitrilo (0,483 g, 3 mmol). Después de que se calentó a 60°C durante 8 horas, a esto se agregó 10% de HC1 hasta llegar a pH 1. Esto se calentó a 60°C durante 3 horas, se basificó con NaHCC>3 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-amina como agujas (0,289 g, 55%). H N R (300 MHz, CDC13) d 5,76 (s, 1H) , 4,59 (q, 2H), 4,50 (q y br, 4H) , 1,37 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 177 (M + H)+. Ejemplo 162A Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, utilizando 5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-amina (0,287 g, 1,6 mmol), fenil cloroformiato (0,313 g, 2 mmol) se hicieron reaccionar en presencia de K2C03 (0, 345 g, 2,5 mmol)" en THF (15 mL) y se purificaron mediante ·> cromatografía sobre gel de sílice (utilizando 5-25% de EtOAc/hexano como eluyentes) para proporcionar fenil 5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-ilcarbamato como un sólido (0,358 g, 76%). 1H NMR (300 Hz , CDC13) d 8,17 (br, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H), 7,20 (m, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 4,67 (q, 2H) , 4,51 (q, 2H) , 1,42 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 297 (M + H)+. Ejemplo 162B: Una mezcla de fenil 5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato de la etapa previa (0,089 g, 0,3 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (0,089 g, 0,3 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,03 g) en THF (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se aplacó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 70-95% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1- [5- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il] -3- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] urea como un sólido (0,055 g, 31%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d¿) d 9,70 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H), 6,98 (d, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 500 (M + H)+.
Ejemplo 163 Preparación de 1- (3-ciclopentilisoxazol-5-il) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 163A: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 113B pero sustituyendo 3-ciclopentilisoxazol-5-amina (675 mg, 4,44 mmol) por la 5-fenilisoxazol-3-amina, se proporcionó fenil 3-ciclopentilisoxazol-5-ilcarbamato (528 mg, 50%) como un sólido blanco. ¾ NMR (300 Hz, CDC13) d 8,21 (bs, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H) , 7,30-7,26 (m, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 6,06 (s, 1H), 3,17-3,07 (m,lH), 2,06-1,99 (m, 2H) , 1,76-1,63 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H)+.
Ejemplo 163B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 113C, se hicieron reaccionar 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (104 mg, 0,35 mmol) y el carbamato de la etapa previa (124 mg, 0,45 mmol) en presencia de N,A-diisopropiletilamina (73 DI, 0,42 mmol) para proporcionar 1- ( 3-ciclopentilisoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (75,22 mg, 45%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,18 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) 7,57 (s, 2H), 7, 56-7,39 (t, 2H) 7,29 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 3,04-3,01 (m, 1H) , 1,99-1,93 (m, 2H) , 1,69-1,61 (m, 6H) ) ; LC-MS (ESI) m/z 476 (M + H)+.
Ejemplo 164 Preparación de 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ] -3- [ l-metil-3- ( trifluorometil ) -ltf-pirazol-5-il] urea Ejemplo 164A Etapa 1: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 161A Etapa 3, se hicieron reaccionar (£) -4-amino-4-etoxi-l, 1, 1-trifluorobut-3-en-2-ona (2,34 g, 12,78 mmol) y metilhidrazina (0,645 g, 14 mmol) en EtOH (10 mL) a 95°C durante 8 horas y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 30-40% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar l-metil-3- (trifluorometil) -líf-pirazol-5-amina como un sólido (1,733 g, 68,3%). MP: 100-101°C; 1H ¦ MR (300 MHz, CDCI3) d 5,80 (s, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,62 (br, 2H) ; LC- S (ESI) m/z 166 (M + H)+. Ejemplo 164B: Utilizando . el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, l-metil-3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-amina (1,70 g, 10,3 mmol) y fenil cloroformiato (1,88 g, 12 mmol) se hicieron reaccionar para proporcionar fenil 1-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato como un sólido (0,760 g, 26%). LC-MS (ESI) m/z 286 (M + H)+. Ejemplo 164C: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, se calentaron fenil l-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato de la etapa previa (0,114 g, 0,4 mmol), 3- ( 6 , 7-dimetoxiquinazolin-4 -iloxi) anilina del Ejemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,3 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 3 horas, para proporcionar 1- [3- ( 6, 7-Dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [l-metil-3- (trifluorometil) -ltf-pirazol-5-il]urea como un sólido (0,047 g, 24%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9,6 (br, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,43 (t, 1H), 7,33 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,26 (s, 1H), 4,08 (s, 6H) , 3,93 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H) + .
Ejemplo 165 Preparación de 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [ l-metil-5- (trifluorometil) -lfl-pirazol-3-il ] urea Ejemplo 165A Etapa 1: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 161A Etapa 3, se hicieron reaccionar (E) -4-amino-4-etoxi-l, 1, 1-trifluorobut-3-en-2-ona (1,83 g, 10 mmol) y metilhidrazina sulfato (1,586 g, 11 mmol) y el producto bruto purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (con 0-10% de EtOAc/CH2Cl2 como eluyentes) para proporcionar l-metil-5- (trifluorometil) -ltf-pirazol-3-amina como un sólido (0,381 g, 23%) . ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 5,94 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (br, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 166 (M + H)+. ' Ejemplo 165A Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, se hicieron reaccionar 1-metil-5- (trifluorometil) -ltf-pirazol-3-amina (0,38 g, 2,3 mmol) y fenil cloroformiato (0,438 g, 2,8 mmol) en presencia de K2C03 (0,415 g, 3 mmol) en THF (10 mL) , para proporcionar fenil 1-metil-5- (trifluorometil) -ltf-pirazol-3-ilcarbamato como un sólido (0,465 g, 71%). 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 8,05 (s, 1H) , 7,17-7,45 (m, 5H) , 6,93 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 286 (M + H)+. Ejemplo 165B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, se calentaron fenil l-metil-5-(trifluorometil) -lií-pirazol-3-ilcarbamato de la etapa previa (0,114 g, 0,4 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 3 horas, para proporcionar 1- [ 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [l-metil-5- (trifluorometil) -lfí-pirazol-3-iljurea como un sólido (0,041 g, 21%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9,6 (br, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,43 (t, 1H), 7,33 (m, 2H) , 7,02 (dd, ÍH) , 6,92 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H), 4,08 (s, 6H), 3,93 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H) + .
Ejemplo 166 Preparación de etil 2- (3- terc-butil-5- { 3- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil] ureido} -lff-pirazol-1-il ) acetato Ejemplo 166A Etapa 1: Una mezcla de etil 2- hidrazinilacetato clorhidrato (0,309 g, 2 mmol), NaHC03 (0,185· g, 2,2 mmol) y 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (0,250 g, 2 mmol) en EtOH (10 mL) se calentó a 60°C durante toda la noche. La reacción se aplacó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgSC y se concentraron a presión reducida para proporcionar etil 2- (5-amino-3- terc-butil-ltf-pirazol-1-il) acetato como un sólido (0,369 g, 82%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 5,50 (s, 1H) , 4,75 (s, 2H) , 4,23 (q, 2H), 3,57 (br, 2H) , 1,29 (t, 3H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 226 (M + H)+. Ejemplo 166A Etapa 2: En la forma descrita en el Ejemplo 161C, utilizando etil 2- ( 5-amino-3- terc-butil-líf-pirazol-l-il) acetato (1,68 g, 7,46 mmol), fenil cloroformiato (1, 284 g, 8,2 mmol) y K2C03 (1, 52 g, 11 mmol) en THF (20 mL) , que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 0-40% de EtOAc/hexano como eluyentes se obtuvo etil 2- [3-terc-butil-5- ( fenoxicarbonilamino) -lfí-pirazol-l-il ] acetato como un sólido (1,115 g, 43%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,37-7,43 (m, 2H) , 7,25-7,27 (m, 2H) , 7,21 (m, 2H) , 6,25 (s, 1H) , 4, 88 (s, 2H), 4,28 (q, 2H) , 1,33 (t, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 346 (M + H)+. Ejemplo 166B: En la forma descrita en el Ejemplo 159B, se hizo reaccionar etil 2- [3- terc-butil-5- ( fenoxicarbonilamino) -ltf-pirazol-l-il] acetato de la etapa previa (0,138 g, 0,4 mmol) con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) anilina del Ejemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (0,5 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 7 ' horas, para proporcionar etil 2- (3- terc-butil-5- { 3- [3- ( 6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] ureido} -lH-pirazol-l- il) acetato como un sólido (0,145 g, 66%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8,97 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4,16 (q, 2H) , 3,99 (s, 6H) , 1,19 (t y s, 12H); LC-MS (ESI) m/z 549 (M + H)+.
Ejemplo 167 Preparación de 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) - l-fenil-lfí-pirazol-5-il] -3- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) feniljurea Ejemplo 167A Etapa 1: a una suspensión de ácido 3- hidroxi-2- (hidroximetil ) -2-metilpropanoico (10,06 g, 75 mmol) en eOH se agregó por goteo solución 2,0 de (trimetilsilil) diazometano en éter dietilico y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de que el disolvente se concentró a presión reducida, la reacción se aplacó con solución de NaHC03 saturada y se extrajo con CH2CI2. Los extractos se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar metil 3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropanoato como un aceite (3,79 g, 34%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3,81 (d, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 3,60 (d, 2H), 2,89 (br, 2H) , 0,96 (s, 3H) . Ejemplo 167A Etapa 2: a una solución de metil 3-hidroxi-2- (hidroximetil ) -2-metilpropanoato (13,04 g, 88 mmol) y 2,6-lutidina (26,79 g, 250 mmol) en CH2C12 a -78°C bajo argón se agregó por goteo anhídrido trifluoroacético puro (50,00 g, 177 mmol). Esto se agitó durante 2 horas, momento en el cual la temperatura se elevó hasta alcanzar temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 más horas a temperatura ambiente. La reacción se aplacó con CH2CI2 (200 mL) , se lavó con solución al 3% de HC1 (200 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró hasta secarse para proporcionar un aceite. El aceite se disolvió en THF (50 mL) y se enfrió con baño de hielo. A esto se agregó solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (200 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de que el disolvente se concentró a presión reducida, se agregó CH2C12 (400 mL) y la solución se lavó con salmuera dos veces (200 mL x 2), se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. Se destiló a presión reducida y la fracción se recogió a aproximadamente 60°C para proporcionar metil 3-fluoro-2- ( fluorometil) -2-metilpropanoato como un aceite (2,89 g, 22%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 4, 33-4, 66 (m, 4H) , 3,67 (s, 3H) , 1,14 (s, 3H) .
Ejemplo 167A Etapa 3: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161B Etapa 1, se calentaron metil 3-fluoro-2- (fluorometil) -2-metilpropanoato (5,21 g, 34,2 mmol) , NaH (1,248 g, 52 mmol) y MeCN (2,791 g, 68 mmol) en THF (40 mL) a 70°C durante toda la noche, para proporcionar 5-fluoro- 4- (fluorometil) -4-metil-3-oxopentanonitrilo como aceite (4,412 g, 80%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 4,67 (m, 2H) , 4,52 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,27 (s, 3H) . Ejemplo 167A Etapa 4: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161B Etapa 2, se calentaron 5-fluoro- 4- (fluorometil) -4-metil-3-oxopentanonitrilo (0,81 g, 5 mmol) y fenilhidrazina clorhidrato (0,868 g, 14 mmol) en EtOH a 95°C durante 2 horas, para proporcionar 3- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) -1-fenil-lií-pirazol-5-amina como un sólido (0,75 g, 52%). LC-MS (ESI) m/z 252 (M + H)+. Ejemplo 167B: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, a una solución de 3- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) -l-fenil-líf-pirazol-5-amina (0,75 g, 2,98 mmol) en THF (25. mL) y K2C03 (1,037 g, 7,5 mmol), se agregó fenil cloroformiato (0,548 g, 3,5 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (con 10-25% de EtOAc/hexano como eluyentes) para proporcionar fenil 3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) -1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como un sólido (1,143 g, 100%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,5 (m, 3H) , 7,4 (m, 4H) , 7,2 (m, 4H) , 6,6 (s, 1H) , 4,75 (q, 2H), 4,55 (q, 2H) , 1,4 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 372 ( + H) + . Ejemplo 167C: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, se hizo reaccionar fenil 3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) -1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato de la etapa previa (0,186 g, 0,5 mmol) con 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol) y N,W-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 6 horas, para proporcionar 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) -1-fenil-l.ff-pirazol-5-il ] -3-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] urea como un sólido (0,037 g, 16%). l NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,16 (s, 1H) , 8,54 (s, 2H), 7,56 (m, 7H) , 7,50 (d, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 4,73 (m, 2H) , 4,58 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H), 1,33 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H)+.
Ejemplo 168 Preparación de 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [3- (2-etoxipropan-2-il) -1-fenil-ltf-pirazol-5-il] urea Ejemplo 168A: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 161B Etapa 2, utilizando 4-fluoro-4-metil-3-oxopentanonitrilo (0,77 g, 6 mmol) y fenilhidrazina clorhidrato (0, 954 g, 6,6 mmol) en EtOH a 95°C durante 3 horas, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10-35% de EtOAc/hexano se obtuvo 3- (2-etoxipropan- ¦ 2-il ) -1-fenil-lfí-pirazol-5-amina como un sólido (0,315 g, 24%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,54 (m, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H), 5,60 (s, 1H) , 3,83 (br, 2H) , 3,35 (q, 2H) , 1,63 (s, 6H), 1,15 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 246 (M + H)+. Ejemplo 168B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo .161C, se hicieron reaccionar 3- ( 2-etoxipropan-2-il) -1-fenil-lfí-pirazol-5-amina (0,429 g, 1,75 mmol) y fenil cloroformiato (0,329 g, 2,1 mmol) en presencia de K2CO3 (0,415 g, 3 mmol) en THF (15 mL) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 15-35% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar fenil 3- (2-etoxipropan-2-il) -1-fenil-lff-pirazol-5-ilcarbamato como un sólido (0,594 g, 93%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,53 (m, 5H) , 7,41-7,48 (m,. 4H), 7,14-7,38 (m, 2H) , 6,6 (s, 1H) , 3,37 (q, 2H) , 1,59 (s, 6H), 1,14 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 320 (M - OEt)+. Ejemplo 168C: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, se calentaron fenil 3- ( 2-etoxipropan-2-il ) -1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (0,115 g, 0,33 mmol), 3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo · 113A (0,098 g, 0,33 mmol) y A7,N-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 5 horas, para proporcionar l-[3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil] -3- [3- ( 2-etoxipropan-2-il) -l-fenil-líf-pirazol-5-il] urea como un sólido (0,113 g, 60%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,25 (br, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H), 7,54 (m, 6H) , 7,39 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H), 6,41 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,25 (q, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,03 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 523 (M -OEt)+.
Ejemplo 169 Preparación de 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [l-fenil-5- (trifluorometil) -lfí-pirazol-3-il ] urea Ejemplo .169A Etapa 1. A una solución de NaOEt (10,893 g, 160 mmol) en EtOH (60 mL) se agregó fenilhidrazina (4,466 g, 41,3 mmol) . Después de agitar durante 10 minutos, se agregó (Z) -4, 4, 4-trifluorobut-2-enonitrilo (5,00 g, 41,3 mmol) a la solución. La solución se calentó a 95°C durante toda la noche. El disolvente se retiró a presión reducida y la reacción se aplacó con agua y se extrajo con CH2C12. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente 1/10 del volumen. A esto se agregó hexano para formar un sólido marrón, que se filtró para proporcionar el producto (5,401 g) . El filtrado se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (con 30-45% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto l-fenil-5-( trifluorometil) -4, 5-dihidro-ltf-pirazol-3-amina (1,517 g) . Luego se · combinaron ambos sólidos. (6,918 g, 73%) . 1H N R (300 MHz, CDC13) d 7,24 (m, 2H) , 7,09 (m, 2H),, 6,92 (m, 1H) , 4,39 (m, 1H), 4,22 (br, 2H) , 3,46 (dd, 1H) , 2,87 (q, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 230 (M + H)+. Ejemplo 169A Etapa 2. Una mezcla de l-fenil-5-(trifluorometil) -4, 5-dihidro-ltf-pirazol-3-amina (1,47 g, 6,41 mmol) y DDQ (1, 748 g, 7,7 mmol) en CH2C12 (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice dos veces (con 15-35% y 10-30% de EtOAc/hexano como eluyentes) para proporcionar l-fenil-5- (trifluorometil) -ltf-pirazol-3-amina como un aceite (0,666 g, 46%). :H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,42 (m, 5H), 6,18 (s, 1H), 3,82 (br, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H) + . Ejemplo 169B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, se hicieron reaccionar l-fenil-5-(trifluorometil) -ltf-pirazol-3-amina (0,665 g, 2,9 mmol) y fenil cloroformiato (0,548 g, 3,5 mmol) en presencia de K2C03 (0,691 g, 5 mmol) en THF (20 mL) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10-20% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar fenil l-fenil-5-(trifluorometil) -lfí-pirazol-3-ilcarbamato como un sólido (0,794 g, 79%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,97 (br, 1H) , 7,38-7,46 (m, 7H), 7,14-7,29 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 348 (M + Ejemplo 169C: Una mezcla de fenil l-fenil-5- (trifluorometil) -ltf-pirazol-3-ilcarbamato (0,115 g, 0,33 mmol) , 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (0,098 g, 0,33 mmol) y N,W-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) se calentó a 50°C durante 12 horas y 60°C durante 6 horas. La LC-MS mostró que la reacción no estaba completa. Por tal motivo, a esto se agregó 4-(dimetilamino) piridina (0,03 g) y se calentó a 60°C durante 5 horas. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar el compuesto del título como un sólido (0,061 g, 34%). 1ñ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,47 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H), 7,57 (m, 7H) , 7,40 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 551 (M + H)+.
Ejemplo 170 Preparación de 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ] -3-[l-fenil-5- (trifluorometil ) -lif-pirazol-3-il] urea El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 169C, utilizando fenil l-fenil-5- (trifluorometil) -lfí-pirazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 169B (0,115 g, 0,33 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,103 g, 0,33 mmol) y W,.V-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL), para proporcionar l-[3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [l-fenil-5-( trifluorometil) -lií-pirazol-3-il] urea como un sólido (0,084 g, 45%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9, 47 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,55 (m, 6H) , 7,45 (t, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H)', 4,00 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
Ejemplo 171 Preparación de 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [1- ( 4-fluorofenil ) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] urea Ejemplo 171A: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161A Etapa 3, utilizando (E) -4-amino-4-etoxi-1, 1, l-trifluorobut-3-en-2-ona {2,1 Al g, 15 mmol), (4-fluorofenil ) hidrazina clorhidrato (2,439 g, 15 mmol), y trietilamina (2,03 g, 20 mmol) a 95°C durante 8 horas, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 5-25% de EtOAc/hexano como eluyentes se obtuvo 1- (4-fluorofenil) -3-(trifluorometil) -ltf-pirazol-5-amina como un sólido (2, 346 g, 64%). ½ NMR (300 MHz, CDC13) <5 7, 55 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 5,87 (s, 1H), 3,87 (br, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 246 (M + H)+.
Ejemplo 171B: De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, a una solución de 1- (4-fluorofenil) -3-(trifluorometil) -lfí-pirazol-5-amina (2, 346 g, 9,57 mmol) en THF (25 mL) y K2C03 (2,63 g, 19 mmol) se agregó fenil cloroformiato (1,948 g, 12,4 mmol) . El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (con 5-20% de EtOAc/hexano como eluyentes) para proporcionar fenil 1- ( -fluorofenil ) -3- (trifluorometil) -lfí-pirazol-5-ilcarbamato como un sólido (2, 772 g, 79%). XH NMR (300 MHz, CDC13) <5 7,54 (m, 2H), 7,40 (m, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 7,14 (m, 2H) , 6,97 (br, 1H) , 6,85 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 366 (M + H)+.
Ejemplo 171C:E1 compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 162B, utilizando fenil l-(4-fluorofenil) -3- ( trifluorometil ) -ltf-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 171B (0,146 g, 0,4 mmol), 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,025 g) en THF (6 mL) , para proporcionar 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [1- ( 4-fluorofenil ) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] urea' como un sólido (0,203g, 89%). XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9,28 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 7,68 (m, 2H), 7,55 (m, 2H) , 7,41 (m, 4H) , 7,20 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
Ejemplo 172 Preparación de 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil] -3- [ l-p-tolil-3- ( tri luorometil ) -lH-pirazol-5-il] urea Ejemplo 172A. De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161A Etapa 3, se calentaron (E) -4-amino-4-etoxi-1, 1, 1-trifluorobut-3-en-2-ona {2,1Al g, 15 mmol), p-tolilhidrazina clorhidrato (2,379 g, 15 mmol) y trietilamina (2,03 g, 20 mmol) a 95°C durante 8 horas. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 5-25% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar 1-p-tolil-3- (trifluorometil) -ltf-pirazol-5-amina como un sólido (2,237 g, 62%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,42 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H), 5,84 (s, 1H), 3,88 (br, 2H) , 2,41 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) /z 242 (M + H)+.
Ejemplo 172B:De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161C, a una solución de l-p-tolil-3-(trifluorometil ) -ltf-pirazol-5-amina (2,237 g, 9,57 mmol) en THF (25 mL) y K2C03 (2, 48 g, 18,5 mmol) se agregó fenil cloroformiato (1,887 g, 12,1 mmol) . El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 5-20% de EtOAc/hexano como eluyentes para proporcionar fenil 1-p-Tolil-3- (trifluórometil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato como un sólido (3,614 g, 94%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,40 (m, 6H) , 7,26 (m, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 2,46 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 362 (M + H)+. Ejemplo 172C:De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162B, el fenil l-p-tolil-3- ( trifluorometil) -1H-pirazol-5-ilcarbamato intermediario de la etapa previa (0,145 g, 0,4 mmol) se hizo reaccionar con 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (0,119 g, 0,4 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,025 g) en THF (6 mL) , para proporcionar 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [l-p-tolil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il]urea como un sólido (0,134 g, 59%). ¾ N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9,32 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 7,55 (m, 2H)> 7,39 (m, 6H), 7,19 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) ; LC- S (ESI) m/z 565' (M + H)+.
Ejemplo 173 Preparación de 1- ( 4-terc-butilfenil) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea A 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) en DMF (3 mL) se agregó 4-terc-butilfenil isocianato (54 DL, 0,3 mmol) y la solución se agitó a 50°C durante 4h. La reacción se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, se diluyó con ¾0 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró al vacio y se purificó mediante cromatografía en columna (25-100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar 1- (4-terc-butilfenil) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (54 mg, 0,11 mmol, 38%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,83 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,40 - 7,21 (m, 7H) , 6,91 (d, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 473 (M + H)+.
Ejemplo 174 Preparación de 1- (4-terc-butilfenil) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazol'in-4-iltio) fenil ) urea Se hizo reaccionar 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (94 mg, 0,3 mmol) con 4-terc-butilfenil isocianato (54 uL, 0,3 mmol) como se describe en el Ejemplo 173 para proporcionar 1- (4-terc-butilfenil) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (40 mg, 0,08 mmol, 27%). *H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 8,84 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 7,8.4 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7, 45 - 7, 20 (m, 8H), 3,99 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H)\ Ejemplo 175 Preparación de 1- (4-clorofenil) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea En un recipiente de reacción sellado, se disolvió 3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (100 mg, 0,34 mmol) en 10 mL de THF seco. A esta solución se agregó 4-clorofenil isocianato (61 mg, 0,4 mmol). La reacción se calentó hasta alcanzar 80°C durante 2 horas. La solución luego se concentró hasta secarse y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/diclorometano 5-30% sobre una columna de 16 volúmenes. El pico principal se concentró y recristalizó con acetato de etilo/hexanos y el sólido se recogió mediante filtración al vacío para proporcionar 26,53 mg. 1H (DMSO-d6) 8,9 (m, 2H), 8,5 (s, 1H) , 7,8-7,2 (m, 9H) , 6,9 (m, 1H) , 4,1 (s, 6H) LCMS (ESI) m/z 515 (M+H) Ejemplo 176 Preparación de 1- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Utilizando el procedimiento para el Ejemplo 175 el compuesto del título se sintetizó sustituyendo 4-cloro-3-trifluorometil-fenil isocianato (89 mg, 0,40 mmol) por 4-clorofenil isocianato. El aislamiento y purificación se lograron utilizando el procedimiento idéntico para proporcionar 21,7 mg. ?? (DMS0-d6) 9,35 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) , 7,60 (m, 4H) , 7,5-7,2 (m, 3H) , 6,95 (m, 1?) , 3,99 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 519 (M+H) Ejemplo 177 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) urea Utilizando el procedimiento para el Ejemplo 175 el compuesto del titulo se sintetizó sustituyendo 4-trifluorometoxi fenil isocianato (82 mg, 0,40 mmol) por 4-clorofenil isocianato. El aislamiento y purificación se lograron utilizando el procedimiento idéntico para proporcionar 21,7 mg. XH (DMSO-d6) 8,98 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,7-7,2 (m, 9H) , 6,95 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 501 (M+H) Ejemplo 178 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 3-metoxifenil ) urea Utilizando el procedimiento para el Ejemplo 175 el compuesto del titulo se sintetizó sustituyendo 3-metoxi fenil isocianato (60 mg, 0,40 mmol) por 4-clorofenil isocianato. El aislamiento y purificación se lograron utilizando el procedimiento idéntico para proporcionar 13,4 mg . 1H (DMSO-d6) 8,88 (s, 1H), 8,76 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 3H) , 9,93 (m, 2H) , 6,55 (m, 1H) , 4,00 (s, 6H), 3,71 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/z 447 (M+H).
Ejemplo 179 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-etoxifenil)urea Utilizando el procedimiento para el Ejemplo 175 el compuesto del titulo se sintetizó sustituyendo 3-etoxifenil isocianato (56 mg, 0,34 mmol) por 4-clorofenil isocianato. El aislamiento y purificación se lograron mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con a metanol-diclorometano 0-15% durante 70 minutos para proporcionar 47 mg. 1H (DMSO-d6) 8,85 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 7,21 (m, 3H) , 6,9 (m, 2H) , 5,75 (m, 1H) , 4,0 (m, 8H), 1,30 (m, 3H) . LCMS (ESI) m/z 461 (M+H) .
Ejemplo 180 Preparación de 1- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Utilizando el procedimiento para el Ejemplo 175 el compuesto del título se sintetizó sustituyendo 3-cloro-4-metoxifenil isocianato (63 mg, 0,34 mmol) por 4-clorofenil isocianato. El aislamiento y purificación se lograron mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con a metanol-diclorometano 0-15% , durante 70 minutos para proporcionar 107 mg . XH (D S0-d6) 8,87 (s, 1H) , 8,7,0 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,65 (s, 1H) , 7,56 (s, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 4,0 (s, 6H) , 3,80 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/z 481 (M+H) Ejemplo 181 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (trifluorometil ) fenil) urea Utilizando el procedimiento para el Ejemplo 175 el compuesto del titulo se sintetizó sustituyendo 3-trifluorometil fenil isocianato (60 DL, 0,34 mmol) por 4-clorofenil isocianato. El aislamiento y purificación se lograron mediante trituración con hexano para proporcionar 112 mg." XH (DMSO-d6) 9,13 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 4H) , 7,5-7,2 (m, 4H) , 6,93 (1H), 3,99 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 485 (M+H) Ejemplo 182 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3-fenilurea A 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) en THF (3 mL) se agregó fenil isocianato (33 uL, 0,3 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se concentró al vacio, se diluyó con EtOAc y se filtró para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- fenilurea (63 mg, 0,15 mmol, 50%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,88 (s, 1H), 8,74 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7, 48 - 7, 35 (m, 4H) , 7,32 - 7,21 (m, 3H) , 7,02 - 7,89 (m, 2H), 3,99 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 417 (M + H)+.
Ejemplo 183 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (4- ( tri luorometil ) fenil) urea El compuesto del título se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 113A (89 mg, 0,3 mmol) y 4- (trifluorometil) fenil isocianato (42 uL, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 182 para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3-(4- (trifluorometil) fenil) urea (119 mg, 0,25 mmol, 82%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,18 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H), 7, 68.- 7, 62 (m, 4H) , 7,61 - 7,55 (m, 2H) , 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,28 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 3,99 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 485 (M + H)+.
Ejemplo 184 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (4- (trifluorometil) fenil) urea El compuesto del título se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (94 mg, 0,3 mmol) y 4- (trifluorometil) fenil isocianato (42 uL, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 182 para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3-(4- (trifluorometil) fenil) urea (130 mg, 0,26 mmol, 87%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,19 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7, 68 - 7, 60 (m, 4H) , 7,56 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,27 (d, 1H) , 3,99 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 501 (M + H)+.
Ejemplo 185 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) -3- (3- (trifluorornetil ) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (94 mg, 0,3 mmol) y 3- (trifluorometil ) fenil isocianato (42 uL, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 182 para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (trifluorometil) fenil) urea (109 mg, 0,22 mmol, 73%). 2H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,13 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,62 - 7,41 (m, 4H) , 7,39 -7,24 (m, 4H) , 3,99 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 501 (M + H)+.
Ejemplo 186 Preparación de 1- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- (6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (94 mg, 0,3 mmol) y 4-cloro-3- (trifluorometil) fenil isocianato (66 mg, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 182 para proporcionar 1- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (113 mg, 0,21 mmol, 70%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,25 (s, 1H), 9,08 (s," 1H), 8,70 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,66 - 7,54 (m, 3H), 7,44 (t, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H), 3,99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 535 (M + H)+.
Ejemplo 187 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) urea Se hizo reaccionar 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (200 mg, 0,639 mmol) con fenil 3- (.2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 42A (253 mg, 0,959 mmol) de acuerdo con el método descrito para 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (3-isopropilisoxazol-5-il) urea en el Ejemplo 122B, excepto que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La purificación mediante trituración con metanol proporcionó 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) -3- ( 3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il) urea como un sólido incoloro (142 mg, 46%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,43 (brs, 1H) , 9,13 (brs, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,57 (m, 1H), 7,46 (m, 1H) , 7,30-7,35 (m, 3H) , 6,16 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1, 67 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H)\ Ejemplo 188 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) urea Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138B con 3-fluoro-4- (trifluorometil) fenilcarbamato como se describe en el Ejemplo 150 (135 mg, 0,45 mmol) y utilizando 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (94 mg, 0,3 mmol). A esta mezcla diisopropiletilamina (58 mg, 0,45 mmol) y DMAP (3,7 mg, 0,03 mmol) la reacción se calentó a 50°C durante toda la noche. La reacción se concentró hasta secarse y se trituró con diclorometano . El sólido resultante se recogió mediante filtración al vacio para proporcionar 156 mg. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,45 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H), 7,8 (s, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 7,5 (m, 1H) , 7,35 (m, H), 7,25 (m, 4H) , 4,00 (s, 6H) . LCMS (ESI) m/z 519 (M+H) Ejemplo 189 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) -3- ( 3- (morfolinometil ) -5-(trifluorometil ) fenil) urea El procedimiento descrito en el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 3- (morfolinometil) -5-( trifluorometil ) fenilcarbamato descrito en ejemplo 151A (140 mg, 0,37 mmol) con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (77 mg, 0,25 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (64 DL, 0,37 mmol) y DMAP (3,0 mg, 0,03 mmol). La reacción se concentró hasta secarse y se trituró con metanol para proporcionar 47 mg. 1H N R (300 Hz, D SO-d6) d 9,15 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,88 (d, 2H), 7,55 (m, 2H) , 7,44 (m, 1H) , 7,35 (s, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 4,00 (s, 6H) , 3,58 (s, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 2,39 (s, 4H) . LCMS (ESI) m/z 600 (M+H) Ejemplo 190 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-metoxi-4- (trifluorometil) fenil) urea Ejemplo 190A Etapa 1: Utilizando el procedimiento para el Ejemplo 113C, en un matraz de fondo redondo de 100 inL, se suspendió hidruro de sodio (276 mg . 11,5 mmol) en 30 mL de THF seco y se enfrió hasta alcanzar 0°C. A esta solución se agregó metanol (427 DL, 10,56 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Esta solución 2-fluoro-4-nitro-l-trifluorometil-benceno (2,0g, 9,6 mmol) se agregó como una solución de THF de 2 mL. La reacción se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente durante toda la noche con agitación. La reacción se concentró y luego se dividió entre acetato de etilo y agua y se extrajo dos veces. Los extractos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El compuesto nitro se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano 0-50% durante 60 minutos. El pico principal se recogió y se concentró para proporcionar 2-metoxi-4-nitro-l-trifluorometil-benceno como un aceite con un peso de 1,16 g. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,0-7,9 (m, 3H) , 3,9 (s, 3H) Ejemplo 190A Etapa 2: El compuesto nitro (l,16g, 5,24 mmol) de la etapa previa se disolvió en 30 mL de metanol y se agregó 10% de paladio sobre carbono (100 mg) . La solución se vació y se purgó con hidrógeno tres veces, luego se agitó bajo hidrógeno durante toda la noche. Esta solución luego se filtró a través de celite y se concentró hasta proporcionar un aceite para proporcionar 3-metoxi-4-trifluorometil-fenilamina; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,1 (d, 1H) , 6,4 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 5,8 (s, 2H) , 3,7 (s, 3H) . Ejemplo 190B: La amina de la etapa previa (831 mg, 3,75 mmol) se disolvió en 15 mL de THF, a esta solución se agregó carbonato de potasio (674 mg, 4,88 mmol) y luego fenil cloroformiato (647 mg, 4,13 mmol) por goteo como una solución de THF. La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, luego se filtró a través de celite, se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua y se extrajo dos veces. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta proporcionar un sólido. El sólido se trituró con 10% éter en hexano. El sólido resultante con un peso de 684 mg fue fenil 3-metoxi-4- (trifluorometil) fenilo carbamato. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) <5 10,6 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 7,2 (m, 3H), 7,1 (d, 1H), 3,8 (s, 3H) Ejemplo 190C: El procedimiento descrito en el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 3-metoxi-4-( trifluorometil) fenilcarbamato de la etapa previa (140 mg, 0,45 mmol) con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (94 mg, 0,30 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (80 DL, 0,46 mmol) y DMAP (4,0 mg, 0,03 mmol) . La reacción se concentró hasta secarse y se trituró con diclorometano para proporcionar 44 mg del compuesto final. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,29 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 7,90 (s,lH), 7,6-7,40 (m, 4H) , 7,35 (m, 3H) , 7,00 (m, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 3,84 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/z 531 (M+H) Ejemplo 191 · Preparación de 1- [5- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ] -3- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) feniljurea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 162B, se hizo reaccionar fenil 5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan- 2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato como se describe en el Ejemplo 162A (0,089 g, 0,3 mmol) con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,094 g, 0,3 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,03 g) en THF (6 mL) , para proporcionar 1- [-5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol- 3-il] -3- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil]urea como un sólido (0, 048 g, 31%) . :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,71 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H), 7,35 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,72 (s, 2H), 4,56 (s, 2H) , 3, 99 (s, 6H) , 1,29 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
Ejemplo 192 Preparación de . 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [l-fenil-3- (trifluorometil) -lff-pirazol-5-il ] urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, utilizando fenil l-fenil-3- (trifluorometil) -lif-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 161C (0,139 g, 0,4 •mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,125 g, 0,4 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,3 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 6 horas, se obtuvo l-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [l-fenil-3- (trifluorometil) -ltf-pirazol-5-il] urea como un sólido (0,100 g, 44%) . 1R NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,33 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,53 (m, 5H) , 7,25-7,48 (m, 5H), 6,81 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H) + .
Ejemplo 193 Preparación de 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [ l-metil-3- (trifluorometil) -ltf-pirazol-5-il ] urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, fenil l-metil-3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato como se describe en el Ejemplo 164B (0,114 g, 0,4 mmol) , 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,125 g, 0,4 mmol) y N,W-diisopropiletilamina (0,3 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 3 horas, se obtuvo l-[3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [l-metil-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] urea como un sólido (0,035 g, 17%). XH NMR (300 Hz, CDC13) d 9,45 (br, 1H) , 8,77 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H),7,21 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,08 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 505 (M + H)+.
Ejemplo 194 Preparación de 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [l-metil-5- (trifluorometil) -lff-pirazol-3-il] urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, fenil l-metil-5- (trifluorometil) -lff-pirazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 165A (0,114 g, 0,4 mmol) se hizo reaccionar con 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,125 g, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 3 horas, para proporcionar . 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [l-metil-5- (trifluorometil) -ltf-pirazol-3-il]urea como un sólido (0,035 g, 17%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9,43 (br, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H),7,20 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,06 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 505 (M + H)+.
Preparación ¦ de etil 2- ( 3- terc-butil-5- { 3- [ 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ] ureido} -lif-pirazol-l-il ) acetato Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, utilizando etil 2- [3- terc-butil-5- ( fenoxicarbonilamino) -lH-pirazol-l-il ] acetato descrito en el Ejemplo 166A (0,138 g, 0,4 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,125 g, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 7 horas, se obtuvo etil 2- (3- terc-butil-5- { 3- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] ureido} -lfí-pirazol-1-il)acetato como un sólido (133 mg, 59%) . XH NMR (300 MHz , DMSO-de) d 8,98 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,60 (m, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,43 (t, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H), 6,12 (s, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4,15 (q, 2H) , 3,99 (s, 6H), 1,20 (s y t, 12H) ; LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H)+.
Ejemplo 196 Preparación de 1- [ 3- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) - 1-fenil-ltf-pirazol-5-il ] -3- [ 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ] urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, fenil 3- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) -1-fenil-ltf-pirazol-5-ilcarbamato como se describe en el Ejemplo 167B (0,186 g, 0,5 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,125 g, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 6 horas, se obtuvo 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) -1-fe'nil-líf-pirazol-5-il ] -3- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil]urea como un sólido (95 mg, 40%) . 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,27 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,23-7,80 (m, 10H) , 6,51 (s, 1H) , 4,71 (m, ' 2H) , 4,55 (m, 2H), 3,99 (s, 6H) , 1,31 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
Ejemplo 197 Preparación de 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [3- (2-etoxipropan-2-il) -1-fenil-lfí-pirazol-5-il ] urea Ejemplo 197A: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, utilizando fenil 3- (2-etoxipropan-2-il) -1-fenil-lfí-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 168B (0,115 g, 0,33 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,103 g, 0,33 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 5 horas, se obtuvo 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [3- (2-etoxipropan-2-il) -l-fenil-ltf-pirazol-5-il] urea como un sólido (123 mg, 64%). XH NMR (300 MHz, DMS0-dff) d 9,26 (br, 1H), 8,69 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,54 (m, 4H) , 7,23-7,45 (m, 5H) , 7,24 (d, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 3,25 (q, 2H) , 1,46 (s, 6H) , 1,04 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 539 (M - 0Et)+.
Ejemplo 198 Preparación de 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [1- ( 4-fluorofenil ) -3- (trifluorometil) -1H-pira ol-5-il] urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 162B, utilizando fenil 1- (4-fluorofenil) -3- ( trifluorometil) -ltf-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 171B (0,146 g, 0,4 mmol) , 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,125 g, 0,4 mmol) y 4-(dimetilamino) piridina (0,025 g) en THF (6 mL) , para proporcionar 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3-[1- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -líí-pirazol-5-il] urea como un sólido (184 mg, 79%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,28 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,68 (m, 2H), 7,46 (m, 4H) , 7,42 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H), 3,99 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 585 (M + H)+.
Ejemplo 199 Preparación de 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ] -3- [ l-p-tolil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ] urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el . Ejemplo 162B, utilizando fenil l-p-tolil-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 172B (0,145 g, 0,4 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (0,125 g, 0,4 mmol) y 4-(dimetilamino) piridina (0, 025 g) en THF (6 mL) , para proporcionar 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3-[ l-p-tolil-3- (trifluorometil) -lf/-pirazol-5-il ] urea como un sólido (0,192 g, 83%). XH NMR (300 MHz, DMSO-dff) d 9,32 (s, 1H), 8,74 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,45 (m, 6H) , 7,35 (s, 1H), 7,33 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 2,41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 581 (M + H)+.
Ejemplo 200 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi) -5- (trifluorometil) fenil)urea El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolih-4-iltio) anilina del Ejemplo 115B (9.4 mg, 0,3 mmol) y 3- (2-metoxietoxi) -5- (trifluorometil) fenilcarbamato del Ejemplo 117A (?60 mg, 0,45 mmol) utilizando el Ejemplo 115C para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi) -5- (trifluorometil) fenil) urea (118 mg, 0,21 mmol, 69%). 1H' NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,09 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55 '(d, 1H) , 7,50 - 7,41 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 4,19 - 4,11 (m, 2H) , 4,00 (s, 6H) , 3,70 - 3, 63 (m, 2H) , 3,31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H)+.
Ejemplo 201 Preparación de 1- (5-Ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 113C mediante la utilización de 3- (6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 115B (114 mg, 0,32 mmol) y fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 135A (130 mg, 0,48 mmol). La precipitación del producto deseado indicó la finalización de la reacción. El sólido se retiró mediante filtración y se lavó con éter dietilico para proporcionar l-(5-ciclopentilisoxazol-3-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (126 mg, 80%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, D SO-de) d 9,58 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H) , 7,36-7,28 (m, 3H) , 6,51 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,21-3,01 (m, 1H) , 2,02-2,00 (m, 2H) , 1,67-1,64 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
Ejemplo 202 Preparación de 1- (3-terc-butilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 113C mediante la utilización de 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina descrita en el Ejemplo 117B (102 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-terc-butilisoxazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 132A (101 mg, 0,39 mmol) para proporcionar 1- (3-terc-butilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (103 mg, 68%) como un sólido blanco. ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,19 (s, 1H), 9,03 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,58 (s, 2H) , 7,42 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,99 (d, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,34 (bs, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (bs, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
Ejemplo 203 Preparación de 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 5-fenilisoxazol-3-il) urea De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113C, se trató 3- ( 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (102 mg, 0,3 mmol) en THF (1,5 mL) con N, N-diisopropiletilamina (68 DI, 0,39 mmol), 4-(dimetilamino) piridina (1,8 mg, 0,015 mmol) y fenil 5-fenilisoxazol-3-ilcarbamato del Ejemplo 113B (109 mg, 0,39 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 50°C durante 4h. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre cloroformo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase de agua se retroextrajo tres veces con cloroformo y los orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) . La concentración a presión reducida proporcionó un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fenilhexilo en fase inversa) . El sólido obtenido se trituró con éter dietilico anhidro para proporcionar- 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 5-fenilisoxazol-3-il ) urea como un sólido blanco (110 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz , D SO-d6) d 9,74 (s, 1H), 9,06 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,86 (d, 2H) , 7,62-7,53 (m, 5H), 7,51 (t, 2H), 7,28 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 4,34 (bs, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,77 (bs, 2H) , 3,35 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
Ejemplo 204 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 3-fenilisoxazol-5-il ) urea El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 207 mediante la utilización de 3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 117B (102 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-fenilisoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 114B (109 mg, 0,45 mmol) para proporcionar 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 3-fenilisoxazol-5-il ) urea como un sólido blanco luego de triturarse con metanol (26 mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10,41 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , " 9, 13 (s, 1H), 7,83 (m, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 7,50-7,41 (m, 5H) , 7,33 (d, 2H) , 7,00 (d, 1H), 6,56 (s, 1H) , 4,34 (bs, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+. Ejemplo 205 Preparación de 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (morfolina-4-carbonil) -5- (trifluorometil) fenil) urea Se hizo reaccionar 3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 117B (103 mg, 0,3 mmol) con fenil 3- (morfolina-4-carbonil) -5-(trifluorometil) fenil) carbamato descrito en el Ejemplo 149A (114 mg, 0,42 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C. El producto final se purificó mediante cromatografía en columna (2-10% de MeOH/DCM) para proporcionar 1- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (3- (morfolina-4-carbonil) -5- (trifluorometil) fenil) urea (115 mg, 0,18 mmol, 60%). ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,25 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H) , 7,35 - 7,36 (m, 2H) , 6,96 (d, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,80 - 3,51 (m, 10H) , 3,33 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 642 ( + H)+.
Ejemplo 206 Preparación de 1- ( 5-isopropilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( -metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea El compuesto del título s.e preparó como se describe en el Ejemplo 113C mediante la utilización de 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 117B (102 mg, 0,3 mmol) y fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 133A (110 mg, 0,45 mmol) para proporcionar 1- (5-isopropilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea (69,5 mg, 47%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,52 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,52 (s, 2H) , 7,45-7,36 (m, 2H), .7,25 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,5 (s, 1H) , 4,35 (bs, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,89 (bs, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 3,01-2,99 (m, 1H) , 1,22 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Ejemplo 207 Preparación de 1- ( 3-ciclopentilisoxazol-5-il ) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 113C mediante la utilización de 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 117B (104 mg, 0,35 mmol) , fenil 3-ciclopentilisoxazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 163A (124 mg, 0,45 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (73 DI, 0,42 mmol) para proporcionar 1- ( 3-ciclopentilisoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2- · metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (51,72 mg, 28%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 10,18 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,50-7,35 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,00 (d, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 4,34 (bs,2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (bs, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,11-2,99 (m,lH), 2,10-1,80 (m, 2H), 1,75-1,50 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 520 (M + H)+.
Ejemplo 208 l-{3- [6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil}-3- [l-metil-5- (trifluorometil ) -lff-pirazol-3-il] urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, se hizo reaccionar fenil l-metil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 165A (0,114 g, 0,4 mmol) con 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 117B (0,137 g, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 3 horas, se obtuvo 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) qüinazolin-4-iloxi] fenil}-3- [l-metil-5- (trifluorometil ) -lH-pirazol-3-il]urea como un sólido (0,028 g, 13%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9,53 (br, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,41 (t, 1H), 7,32 (m, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 7,01 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,36 (t, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 3,92 (s y t, 5H) , 3,50 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
Ejemplo 209 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea El procedimiento en 138B se utilizó para hacer reaccionar el carbamato del Ejemplo 157A (123 mg, 0,45 mmol) con 3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 117B (103 mg, 0,30 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (78 DL, 0,45 mmol) y DMAP (3,6 mg, 0,03 mmol) . La reacción se concentró hasta secarse. El aceite resultante se purificó mediante cromatogra ía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano 10-50% durante 60 minutos. El pico principal se concentró hasta proporcionar un sólido con un peso de 126 mg. 1H (D SO-d6) 9,10 (s, 1H), 8,70 (s, 2H) , 7,65 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 4,40 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H) . LCMS (ESI) m/z 521 (M+H) Ejemplo 210 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin^4-iloxi) fenil) urea El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 3- terc-butil-l-fenil-lí-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 154A (151 mg, 0,45 mmol) con 3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (103 mg, 0,30 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (80 DL, 0,45 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol). Después de calentar durante 2 horas la reacción se concentró hasta secarse. El sólido resultante se cromatografió utilizando gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano 0-85%). El pico principal se concentró para proporcionar 59 mg. 1H (DMS0-d6) 9,23 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,55 (m, 6H) , 7,40 (m, 3H), 7,18 (s, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 4,34 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H) . LCMS (ESI) ra/z 583 (M+H) Ejemplo 211 Preparación de 1- ( 3- ( 1 , 1-difluoroetil ) isoxazol-5-il ) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó sustituyendo fenil 3- ( 1 , 1-difluoroetil ) isoxazol-5-ilo carbamato descrito en el Ejemplo 152A (80 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 117B (100 mg, 0,29 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (75 DL, 0,43 mmol) y DMAP (5 mg, 0,04 mmol) . Después de calentar durante 1 hora la reacción se concentró hasta secarse. El sólido resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna de fenilo hexilo y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua 40-75% durante 60 minutos. El pico principal se concentró y luego liofilizó para proporcionar 33mg. XH (DMSO-d6) 10,08 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,57 (m, 3H), 6,95 (m, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,85 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 2,00 (t, 3H) ; LCMS (ESI) m/z 516 (M+H) .
Ejemplo 212 Preparación de 1- [3- (2-etoxipropan-2-il) -1-fenil-lfí-pirazol-5-il] -3-{3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, fenil 3- ( 2-etoxipropan-2-il ) -1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 168B (0,115 g, 0,33 mmol), 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (0,112 g, 0,33 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 5 horas, se obtuvo 1-[3- ( 2-etoxipropan-2-il ) -1-fenil-lH-pirazol-5-il] -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea como un sólido (0,116 g, 57%) . ½ NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,25 (br, 1H), 8,55 (s, 2H) , 7,56 (m, 6H) , 7,41 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H), 3,35 (s, 3H) , 3,24 (q, 2H) , 1,46 (s, 6H) , 1,03 (t, 3H) ; LC- S (ESI) m/z 567 (M - OEt)+.
Ejemplo 213 Preparación de 1- [5- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ] -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin- 4-iloxi] fenil}urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 162B, utilizando fenil 5- ( 1 , 3-difluoro-2- metilpropan-2-il) isoxazol-3-ilcarbamato como se describe en el Ejemplo 162A (0,089 g, 0,3 mmol), 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (0,102 g, 0,3 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,03 g) en THF (6 mL) , para proporcionar 1- [5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il] -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil } urea como un sólido (0,061 g, 37%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9,71 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,58 (m, 2H) , 7,42 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H), 6,77 (s, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,56 (s 3H) , 1,28 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 544 (M + H)+.
Ejemplo 214 Preparación de 1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea Se preparó a partir . de 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (90 mg, 0,264 mmol) y fenil 3-ciclopropilisoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 124A (78 mg, 0,317 mmol) de acuerdo con el método descrito para 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropilisoxazol-5-il) urea en el Ejemplo 122B para proporcionar 1- ( 3-ciclopropilisoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea como un sólido incoloro (68 mg, 52%). ?? NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 10,21 (brs, 1H), 9,08 (brs, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,56 (s, 2H) , 7,38-7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 5,77 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,78 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 1,90 (m, 1H) , 0,94-0,98 (m, 2H) , 0,71-0,73 (m, 2H) ; LC- S (ESI) m/z 492 (M + H) + .
Ejemplo 215 Preparación de 1- (3-isopropilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea Se hizo reaccionar 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (90 mg, 0, 264 mmol) con fenil 3-isopropilisoxazol-5-il'carbamato como se preparó en el Ejemplo 122A (78 mg, 0,317 mmol) para proporcionar 1- (3-isopropilisoxazol-5-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea como un sólido incoloro (70 mg, 54%). ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,30 (brs, 1H), 9,14 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,38-7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 4,32-4,35 (m, 2H), 3,99 (s, 3H) , · 3, 77-3, 78 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H),. 2,90 (septeto, J = 9 Hz, 1H) , l,19 (d, J = 9 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Ejemplo 216 Preparación de 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (3- (tetrahidro-2H- piran-4-il) isoxazol-5-il ) urea Se preparó a partir de 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (60 mg, 0,176 mmol) y fenil 3- (tetrahidro-2íí-piran-4-il ) isoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 123A (56 mg, 0,194 mmol) de acuerdo con el método descrito para 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 3-isopropilisoxazol-5-il ) urea en el Ejemplo 122B para proporcionar 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) isoxazol-5-il ) urea como un sólido incoloro (19 mg', 20%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,70 (brs, 1H) , 9,38 (brs, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,57 (s, 2H) , 7,38-7,42 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H), 6,98 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 4,34-4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,87-3,90 (m, 2H) , 3,77-3,78 (m, 2H) , 3,42-3,46 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H), 2,88 (m, 1H) , 1,76-1,81 (m, 2H) , 1,60-1,65 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 536 (M + H)+.
Ejemplo 217 Preparación de 1- (5- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea Se preparó a partir de 3- ( 6-metoxi-7- (2-me.toxietoxi) quinazqlin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (100 mg, 0,293 mmol) y fenil 3- ( l-metoxi-2-metilpropan-2- il ) isoxazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 128A (118 mg, 0,407 mmol) de acuerdo con el método descrito para l-(3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi )fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il) urea en el Ejemplo 122B para proporcionar 1- (5- ( l-metoxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea como un sólido incoloro (72 mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,61 (brs, 1H) , 9,03 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57-7,58 (m, 2H) , 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,35 (s, 3H) , 3,23 (s, 3H) , 1,20 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 538 (M + H)+.
Ejemplo 218 Preparación de 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea Se preparó a partir de 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (72 mg, 0,212 mmol) y fenil 3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 42A (56 mg, 0,212 mmol) de acuerdo con el método descrito para 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 3-isopropilisoxazol-5-il ) urea en el Ejemplo 122B para proporcionar 1- (3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5- il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea como un sólido incoloro (46 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,45 (brs, 1H) , 9,12 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,57-7,58 (m, 2H) , 7,39-7,45 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 4,32-4,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,75-3,78 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 1,67 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 512 (M + H)+.
Ejemplo 219 Preparación de 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 113C mediante la utilización de 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) anilina descrita en el Ejemplo 117B (109 mg, 0,32 mmol) y fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 135A (130 mg, 0,48 mmol) para proporcionar 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (87, 11 mg, 52%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,59 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,41 (t, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,98 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,34 (bs, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (bs, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,18-3,05 (m, 1H), 2, 09-1,99 (m, 2H) , 1, 70-1, 64 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 520 (M + H)+.
Ejemplo 220 Preparación de 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}-3- [l-metil-3-( trifluorometil) -lfí-pirazol-5-il] urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, utilizando fenil l-metil-3- (trifluorometil) -lfí-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 164B (0,114 g, 0,4 mmol) , 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (0,137 g, .0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,3 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 3 horas, se obtuvo 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin- 4-iloxi ] fenil } -3- [ l-metil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il]urea como un sólido (0,033 g, 15%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9,5 (br, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,32-7,43 (m, 4H) , 7,00 (dd, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,36 (t, 2H) , 4,04 (s, 3H), 3,91 (s y t, 5H) , 3,50 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
Ejemplo 221 Preparación de l-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ] fenil)-3- [l-fenil-3- ( trifluorometil) -lfí-pirazol-5-il ] urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, utilizando fenil l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol- 5-ilcarbamato del Ejemplo 161C (0,139 g, 0,4 mmol), 3- (6- metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (0,137 g, 0,4 mmol) y W, -diisopropiletilamina (0,3 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 6 horas, se obtuvo 1-{ 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quina zolin-4 -iloxi ] fenil } -3- [1-fenil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ] urea como un sólido (0,115 g, 48%) . 1H N R (300 Hz, DMSO-de) d 9,32 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,49-7,62 (m, 7H) , 7,38 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (s, 1H) , 4,38 (m, 2H)', 3,98 (s, 3H), 3,78 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 595 (M + H) + .
Ejemplo 222 Preparación de 1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4 -iloxi ) fenil ) urea El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó haciendo reaccionar 3-fluoro-4- (trifluorometil) fenilcarbamato carbamato como se describe en el Ejemplo 150 (135 mg, 0,45 mmol) con amina 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 117B (102 mg, 0,30 mmol) . A esta solución se agregó diisopropiletilamina (80 QL, 0,46 mmol) y DMAP (4,0 mg, 0,03 mmol) . La reacción se concentró hasta secarse y se trituró con diclorometano para proporcionar 126 mg de 1- ( 3-fluoro-4- (trifluorometil ) fenil ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea. 1H (DMSO-d6) 9,50 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,60 (s, 2H), 7,35 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (m, 2H) , 3,40 (s, 3H) . LCMS (ESI) m/z 547 ( +H) Ejemplo 223 Preparación de 1- (3-metoxi-4- (trifluorometil) fenil) -3-(3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 3-metoxi-4- ( trifluorometil ) fenilcarbamato descrito en el Ejemplo 190B (140 mg, 0,45 mmol) con 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (103 mg, 0,30 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (80 DL, 0,46 mmol) y DMAP (4,0 mg, 0,03 mmol) . La reacción se concentró hasta secarse y se trituró con diclorometano para proporcionar 52 mg. 1H (DMSO-d6) 9,30 (s, 1H), 9,15 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,50 (s, 2H), 7,35 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) , 3,70 (m, 2H) , 3,40 (m, 3H) . LCMS (ESI) m/z 559 (M+H) Ejemplo 224 Preparación de etil 2- [ 3- terc-butil-5- ( 3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil } ureido) -lfí-pirazol-1-il] acetato clorhidrato Ejemplo 224A: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, se hizo reaccionar etil 2- [3-terc-butil-5-( fenoxicarbonilamino) -lfí-pirazol-l-il] acetato descrito en el Ejemplo 166A (0,138 g, 0,4 mmol) con 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (0,137 g, 0,4 mmol) y W,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 7 horas, para proporcionar etil 2-[3- terc-butil-5- (3- { 3- [ 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil }ureido) -líf-pirazol-l-il] acetato como un sólido.
Ejemplo 224B: El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 6, Etapa B, utilizando etil 2- [3-terc-butil-5- (3-{3- [6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil }ureido) -lH-pirazol-l-il] acetato y HC1 1,0M/ solución de Et20 en CH2C12 y MeOH, para proporcionar etil 2- [ 3- terc-butil-5- (3-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil }ureido) -lH-pirazol-l-il] acetato clorhidrato como un sólido (0,185 g, 73%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,30 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,43 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,24 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,13 (s, 1H) , 4,89 (s, 2H), 4,5 (br, 3H) , 4,36 (m, 2H) , 4,15 (q, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H) , 1,20 (s y t, 12H) ; LC-MS (ESI) m/z 593 (M + H) + .
Ejemplo 225 Preparación de ¦ 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2- metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ] fenil } -3- [ 1-fenil-5- ( trifluorometil) -lH-pirazol-3-il] urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 169C utilizando fenil l-fenil-5- (trifluorometil) -líí-pirazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 169B (0,115 g, 0,33 mmol), 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (0,112 g, 0,33 mmol), para proporcionar 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil} -3- [l-fenil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-illurea como un sólido (0,114 g, 58%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,47 (s, 1H), 8,99 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,58 (m, 7H) , 7,42 (m, 2H), 7,27 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 4,35 (m, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 595 (M + H)+.
Ejemplo 226 Preparación de 1- [1- ( 4-fluorofenil ) -3- (trifluorometil) -lff-pirazol-5-il] -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 162B, utilizando fenil 1- (4-fluorofenil) -3-( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 171B (0,146 g, 0,4 mmol), 3- ( 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (0,137 g, 0,4 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,025 g) en THF (6 mL) , para proporcionar 1- [1- (4-fluorofenil) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] feniljurea como un sólido (0,166g, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,28 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H), 8,55 (d, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,54 (m, 2H) , 7,44 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 6,97 (d, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H), 3,77 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 613 ( + H)+.
Ejemplo 227 Preparación de 1- {3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi,] fenil } -3- [ l-p-tolil-3- ( trifluorometil ) -ltf-pirazol-5-il ] urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 162B, se hizo reaccionar fenil l-p-tolil-3- (trifluorometil) -lfí-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 172B (0,145 g, 0,4 mmol) con 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (0,137 g, 0,4 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0, 025 g) en THF (6 mL) , para proporcionar l-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}-3- [ i-p-tolil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il]urea como un sólido (0,190 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,32 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,36 (m, 6H), 7,19 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 4,34 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H)+.
Ejemplo 228 Preparación de 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) -¦ l-fenil-lfí-pirazol-5-il] -3-{ 3- [ 6-metoxi-7- (2- metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, fenil 3- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) -1-fenil-ltf- pirazol-5-ilcarbamato como se describe en el Ejemplo 167B (0,186 g, 0,5 mmol) , 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin- 4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (0,137 g, 0,4 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 6 horas, se obtuvo 1- [3- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) -1- fenil-ltf-pirazol-5-il] -3-{ 3- [6-metoxi-7- (2- metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil }urea como un sólido (0,106 g, 43%). XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,26 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,56 (m, 6H) , 7,40 (m, 3H) , 7,18 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,50 (s, 1H) , 4,70 (m, 2H) , 4,54 (m, 2H) , 4,33 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+.
Ejemplo 229 Preparación de 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2- metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (trifluorometil) isoxazol-5-il ) urea Ejemplo 229A Etapa 1: se agregó por goteo (trimetilsilil) diazometano (21 mL, 2M en éter dietilico) a una solución de 4 , 4 , 4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (3,79 g, 26 mmol) en éter dietilico anhidro (25 mL) previamente enfriado hasta alcanzar 0°C. La mezcla resultante se dejó entibiar lentamente hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 4 , 4 , 4-trifluoro-3-metoxibut-2-enonitrilo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 5,00 (s, 1H) , 4,16 (s, 3H) . Ejemplo 229A Etapa 2: se disolvió hidroxilamina clorhidrato (2,88 g, 41. 5 mmol) en metanol (20 mL) y se enfrió hasta alcanzar 0°C en un baño de hielo. Se agregó metóxido de sodio (2,24g, 41,5 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La suspensión se enfrió hasta alcanzar 0°C, se agregó por goteo 4 , 4 , 4-trifluoro-3-metoxibut-2-enonitrilo (26 mmol) y la mezcla se dejó entibiar lentamente hasta alcanzar temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó hasta alcanzar 60°C durante toda la noche. El sólido blanco se retiró mediante filtración, se lavó con diclorometano y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4 , 4 , 4-tri'fluoro-N ' -hidroxi-3-metoxibut-2-enimidamida como un sólido, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. El sólido se colocó en etanol (25 mL) y la solución se acidificó (pH = 1) con 37% de ácido clorhídrico acuoso. La mezcla resultante se calentó hasta alcanzar 60°C durante 2h. El etanol se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano . Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (pH = 14) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se retroextrajo tres veces con diclorometano, los orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo 95:5) para aislar 3- ( trifluorometil ) isoxazol-5-amina (446 mg, 11%) junto con 5- (trifluorometil) isoxazol-3-amina como un producto menor. 1ti NMR (300 Hz, CDC13) d 5,31 (s, 1H) , 5,03 (bs, 2H) .
Ejemplo 229A: se trató 3- (trifluorometil ) isoxazol-5-amina (446 mg, 2,93 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) con trietilamina (1,1 mL, 8,2 mmol), fenil cloroformiato (0,88 mL, 7,03 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (357 mg, 2,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3h, luego se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró hasta secarse. El residuo se colocó en diclorometano, se lavó con salmuera y los orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 8:2) para proporcionar fenil 3- (trifluorometil) isoxazol-5-ilcarbamato (269 mg, 33%) como un sólido blanco. XH N R (300 MHz, CDC13) d 7,99 (bs, 1H) , 7,4 (t, 2H) , 7,35-7,02 (m, 3H) , 6,7 (s, 1H) Ejemplo 229B: se disolvió 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina del Ejemplo 117B (154 mg, 0,41 mmol) y el carbamato de la etapa previa (146 mg, 0,54 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (72 DI, 0,41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4h. Después de la adición de éter dietílico el sólido precipitante se filtró y se secó. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa) para proporcionar 1- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (trifluorometil) isoxazol-5-il) urea (90 mg, 42%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,93 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,47-7,42 (m, 2H), 7,34 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,34 (bs, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (bs, 2H) , 3,34 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 520 (M + H)+.
Ejemplo 230 Preparación de 1- [ 5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il] -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio] fenil}urea Ejemplo 230A: a una suspensión de hidruro de sodio (422 mg, 17,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) enfriada hasta alcanzar 0°C, se agregó por goteo 3-aminotiofenol (125 mg, 16,8 mmol) como una solución en tetrahidrofurano (5 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó 4-cloro-6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolina, previamente sintetizada, y la mezcla resultante se calentó hasta alcanzar 50°C durante toda la noche. Después de eliminar el disolvente el residuo se colocó en acetato de etilo/agua, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces. Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO,)) y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró en metanol para proporcionar 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) anilina (2,8g, 49%) como un sólido. ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,69 (s, 1H) , 7,33 (d, 2H) , 7,16-7,10 (m, 1H) , 6,81 (s, 1H), 6, 75-6, 67 (m, 2H) , 5,35 (bs, 2H) , 4,33 (bs, 2H), 4,02 (s, 6H), 3,77 (bs, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 358 (M + H)+. Ejemplo 230B: El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 162B, utilizando fenil 5- (1,3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-ilcarbamato como se describe en el Ejemplo 162A (0,089 g, 0,3 mmol), 3-(6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) anilina de la etapa previa (0,107 g, 0,3 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,03 g) en THF (6 mL) , para proporcionar 1- [5- (1, 3-difluoro-2- metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il] -3-{3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio] feniljurea como un sólido (0,038 g, 23%) . XH N R (300 MHz, DMS0-d6) d 9,71 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,84 (m, 1H) , 7,28-7,54 (m, 5H) , 6,78 (s, 1H), 4,72 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,33 (m, 2H) ,' 3,99 (s, 3H), 3,77 (m, 2H) , 3,34 (s 3H) , 1,29 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 560 (M + H)+.
Ejemplo 231 Preparación de 1- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quina zolin-4-iltio) fenil) urea El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar 3-fluoro-4- ( tri luorometil ) fenilcarbamato como se describe en el Ejemplo 150 (138 mg, 0,46 mmol) con 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4 -iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A ( 110 mg, 0,31 mmol) . A esta solución se agregó diisopropiletilamina (80 DL, 0,46 mmol) y DMAP (4,0 mg, 0,03 mmol). La reacción se concentró hasta secarse y se trituró con diclorometano para proporcionar 122 mg. XH (DMSO-d6) 9,43 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,84 (S,1H), 7,70 (m, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,40 (m, 4H), 4,34 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H) , 3,38 (m, 3H) . LCMS (ESI) m/z 563 (M+H) Ejemplo 232 Preparación de 1- (5-isopropilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 113C, se hizo reaccionar 3- ( 6-metoxi-7- (2-m'etoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (107 mg, 0,3 mmol) con fenil 5-isopropilisoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 133A (110 mg, 0,45 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche. Luego de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, el producto se precipitó de la solución. El sólido se retiró mediante filtración y se lavó con éter dietilico para proporcionar 1- (5-isopropilisoxazol-3-il) -3- (3- (.6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea (72,22 mg, 47 %) como un sólido. lñ N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,53-7,28 (m, 5H) , 6,51 (s, 1H), 4,34 (bs, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,76 (bs, 2H) , 3,34 (s, 3H), 3,04-3,00 (m, 1H) , 1,23 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 510 (M + H) + .
Ejemplo 233 Preparación de 1- (3-metoxi-4- (trifluorometil) fenil) -3-(3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 3-metoxi-4- (trifluorometil) fenilcarbamato descrito en el Ejemplo 190B (144 mg, 0,46 mmol) con 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (110 mg, 0,31 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (80 DL, 0,46 mmol) y DMAP (4,0 mg, 0,03 mmol) . La reacción se concentró hasta secarse y se purificó mediante cromatografía sobré gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano 0-50% durante 75 minutos. El pico principal se recogió y se concentró, luego se trituró con diclorometano para proporcionar un sólido con un peso de 43 mg. XH (DMSO-d6) 9,19 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,84 (s,lH), 7,6-7,40 (m, 4H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H) . LCMS (ESI) m/z 575 (M+H) Ejemplo 234 Preparación de 1- ( 3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 42A (86 mg, 0,33 mmol) con 3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (97 mg, 0,27 mmol) . A esta solución se. agregó diisopropiletilamina (71 DL, 0,41 mmol) y DMAP (5,0 mg, 0,04 mmol). La. reacción se concentró hasta secarse y se dividió entre agua y diclorometano y se extrajo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano 12-70% sobre una columna de 18 volúmenes. El pico apropiado se concentró hasta proporcionar un sólido blanco con un peso de 18 mg. 1H (DMSO- d6) 10,42 (s, 1H), 9,11 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,34 (m, 3H) , 6,16 (s, 1H) , 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,76 (s, 2H) , 1,70 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) . LC S (ESI) m/z 528 (M+H) Ejemplo 235 Preparación de 1- ( 5-ciclopentilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6-• metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 113C se hizo reaccionar el compuesto 3- ( 6-metoxi-7- ( 2- metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (114 mg, 0,32 mmol) con fenil 5-isopropilisoxazol-3- ilcarbamato descrito en el Ejemplo 135A (130 mg, 0,48 mmol). Luego de agregar éter dietílico, el sólido se retiró mediante filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2- metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea (91,12 mg, 53%) como un 'sólido blanco. 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,52 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,59-7,41 (m, 2H), 7,41-7,24 (m, 3H) , 6,50 (s, 1H) , 4, 39-4, 24 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3, 88-3, 66 (m, 2H) , 3,34- (s, 3H) , 3,25-3,04 (m, 1H) , 2,09-1,88 (m, 2H) , 1,75-1,48 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 536 ( + H) + .
Ejemplo 236 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) enil)urea El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar carbamato fenil 3- terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 154A (151 mg, 0,45 mmol) con 3- ( 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (107 mg, 0,30 mmol) . A esta solución se agregó diisopropiletilamina (80 DL, 0,45 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol). Después de calentar durante 2 horas la reacción se concentró hasta secarse. El sólido resultante se trituró con 1:1 diclorometano/hexano y el sólido se eliminó mediante filtración para proporcionar 26 mg. XH (DMS0-d6) 9,23 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H), 7,55 (m, 4H) , 7,40 (m, 5H) , 7,25 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H), 4,33 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H); LC S (ESI) m/z 599 (M+H) .
Ejemplo 237 Preparación de etil 2- [ 3- terc-butil-5- ( 3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio] fenil }ureido) -lH-pirazol-1-il] acetato Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, etil 2- [3-terc-butil-5- ( fenoxicarbonilamino) -1H-pirazol-l-il] acetato descrito en el Ejemplo 166A (0,138 g, 0,4 mmol), 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (0,143 g, 0,4 mmol) y N,-\7-diisopropiletilamina (0,5 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 7 horas, se obtuvo etil 2- [3-terc-butil-5- (3-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil } ureido) -1H-pirazol-l-il] acetato como un sólido (0,071* g, 29%). ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,98 (br, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,34-7,52 (m, 4H) , 7,26 (d, 1H) , 6,12 (s, 1H), 4,85 (s, 2H) , 4,33 (m, 2H) , 4,15 (q, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H), 3,34 (s, 3H) , 1,20 (s y t, 12H) ; LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H) + .
Ejemplo 238 Preparación de 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) -1-fenil-lH-pirazol-5-il] -3-{ 3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil } urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, fenil 3- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) -1-fenil-ltf- pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 167B (0,186 g, 0,5 mmol), 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (0,143 g, 0,4 mmol) y A7,W-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 6 horas, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano como eluyentes y HPLC preparativa (columna Ci8 y 55-70% MeCN/H20 con 0,05% AcOH) se obtuvo 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) -1-fenil-lfí-pirazol-5-il] -3-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio] feniljurea como un sólido (0, 072 g, 28%). ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 9,27 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,56 (m, 4H) , 7,33-7,47 (m, 5H) , 7,24 (d, 1H) , 6,51 (s, 1H), 4,71 (m, 2H) , 4,55 (m, 2H) , 4,33 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/'z 635 (M + H)+.
Ejemplo 239 Preparación de l-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil } -3- [ l-metil-3- ( trifluorometil ) -lff-pirazol-5-il] urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, utilizando fenil l-metil-3- (trifluorometil) -llí-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 164B (0,114 g, 0,4 mmol) , 3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (0,143 g, 0,4 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina. (0,3 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 3 horas, se obtuvo 1- { 3- [ 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi) quinazolin-4-i1tío] fenil } -3- [ l-metil-3-(trifluorometil) -ltf-pirazol-5-il ] urea como un sólido (0,033 g, 15%). XH NMR (300 MHz, CDC13) <5 9,4 (br, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 7,79 (m, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,27-7,46 (m, 5H) , 6,36 (s, 1H) , 4,34 (t, 2H), 4,04 (s, 3H) , 3,90 (s y t, 5H) , 3,49 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 549 (M + H)+.
Ejemplo 240 Preparación de 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi )quinazolin-4-iltio]fenil}-3-[ l-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, fenil l-metil-5- (trifluorometil) -ltf-pirazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 165A (0,114 g, 0,4 mmol) , 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4 -iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (0,143 g, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 3 horas, se obtuvo l-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin- 4 -iltio] fenil } -3- [ l-metil-3- (trifluorometil) -lJí-pirazol-5-il]urea como un sólido (0,015 g, 7%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9,45 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,43 (t, 1H), 7,26>-7,38 (m, 4H) , 6,32 (s, 1H) , 4,34 (t, 2H) , 4,04 (s, 3H), 3,89 (s y t, 5H) , 3,49 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 549 (M + H)+.
Ejemplo 241 Preparación de 1- [3- (2-etoxipropan-2-il) -1-fenil-lff-pirazol-5-il]-3-{3-[ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil}urea Utilizando el _ procedimiento descrito en el Ejemplo 159B, fenil 3- (2-etoxipropan-2-il) -1-fenil-lfí-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 168B (0,115 g, 0,33 mmol), 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4 -iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (0,118 g, 0,33 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,8 mL) en THF (6 mL) a 50°C durante 5 horas, se obtuvo 1- [3- (2-etoxipropan-2-il) -1-fenil-ltf-pirazol-5-il]-3-{3-[ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil}urea como un sólido (0,111 g, 54%) . ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,25 (br, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,54 (m, 4H) , 7,37 (m, 5H) , 7,25 (d, 1H) , 6,42 (s, 1H), 4,33 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H), 3,76 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H), 3,25 (q, 2H) 1,46 (s, 6H) , 1,04 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 583 (M - OEt)+.
Ejemplo 242 Preparación de 1- [1- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lff-pirazol-5-il ] -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quina olin- 4-iltio] fenil} urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 162B, utilizando fenil 1- ( 4-fluorofenil ) -3-(trifluorometil ) -lfí-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 171B (0,146 g, 0,4 mmol), 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (0,143 g, 0,4 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,025 g) en THF (6 mL), para proporcionar 1- [1- (4-fluorofenil) -3-( trifluorometil ) -ltf-pirazol-5-il ] -3- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil } urea como un sólido (0,062g, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,29 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,78 (s, 1H) , 7,68 (m, 2H) , 7,45 (m, 4H) , 7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,33 (m, 2H), 4,02 (s, 3H) , 3,76 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 629 (M + H)+.
Ejemplo 243 Preparación de 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil } -3- [ l-p-tolil-3- (trifluorometil) -lfí-pirazol-5-il ] urea _ El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 162B, utilizando fenil l-p-tolil-3-(trifluorometil) -ltf-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 172B (0,145 g, 0,4 mmol), 3- ( 6-metoxi-7L (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 231A (0,143 g, 0,4 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,025 g) en THF (6 mL) , para proporcionar 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil}-3- [ l-p-tolil-3-( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il] urea como un sólido (0,177 g, 71%). 1ti NMR (300 Hz, DMSO-dg) d 9,32 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H), 8,68 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,45 (m, 6H) , 7,37 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H), 3,76 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 625 (M + H)+. Ejemplo 244 Preparación de 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2- — metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil }-3-[l-fenil-5- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-3-il] urea El compuesto del titulo se preparó como se describe en el Ejemplo 169C con fenil l-fenil-5- (trifluorometil) —1H— pirazpl-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 169B (0,115 g, 0,33 mmol) y la amina descrita en el Ejemplo 231A (0,118 g, 0,33 mmol), para proporcionar 1- { 3- [ 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil } -3- [ 1-fenil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-il] urea como un sólido (0,096 g, 48%).. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,47 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,56 (m, 6H) , 7,45 (t, 1H) , 7,40 (m, 2H), 7,28 (d, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,77 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 611 (M + Ejemplo 245 Preparación de 1- ( 3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (4, 4-dioxo-3-tiomorfolinopropoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea Ejemplo 245A: En un matraz de fondo redondo, se suspendió hidruro de sodio (121 mg, 3,14 mmol), una dispersión al 60% en aceite mineral, en 20 mL de THF seco. A esta suspensión se agregó 3-aminotiofenol (394 mg, 3,14 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. A esta solución 4-cloro-6- ( 3-cloropropoxi ) -7-metoxiquinazolina (900 mg, 3,14 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche. La reacción se aplacó con agua, se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo. Después de extraer dos veces, los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-( 6- (3-cloropropoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) anilina como un sólido amarillo y se utilizó sin purificación adicional. ^(DMSO-de) 8,70 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,75 (m, 2H) , 4,28 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,84 (m, 2H), 2,38. (m, 2H) ; LCMS (ESI) m/z 376 (M+H) . Ejemplo 245B: El procedimiento del Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 42A (60 mg, 0,23 mmol) con la amina de la etapa previa (60 mg, 0,13 mmol). A esta solución se agregó dióxido de tiomorfolina (35 DL, 0,20 mmol) y D AP (10 mg, 0,08 mmol). Después de calentar durante 2 horas la reacción se concentró hasta .secarse. El sólido resultante se trituró con éter y el sólido se recogió mediante filtración al vacio para proporcionar 88,5 mg. 1H (D SO-d6) 10,45 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 6,19 (s, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,25 (m, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,15 (m, 4H) , 2,90 (m, 4H) , 2,65 (m, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,70 (s, 3H) , 1,60 (s, 1H) . LC S (ESI) m/z 645 (M+H) .
Ejemplo 246 Preparación de 1- ( 4-metoxi-3- ( trifluorometil ) fenil ) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4, 4-dioxotiomorfolino) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea Ejemplo 246A Etapa 1: Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 138B se disolvió 3- ( 6- (3-cloropropoxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 246A (150 mg, 0,40 mmol) en 10 mL de THF seco. A esta solución se agregó fenil 4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilcarbamato descrito, en el Ejemplo 138A (150 mg, 0,48 mmol), diisopropiletilamina (140 DL, 103 mg, 0,80 mmol) y DMAP (10 mg) . La solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se calentó a 70 C durante 3 hrs. La solución se concentró hasta secarse y se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y el producto se precipitó con hexano. El sólido se recogió mediante filtración. LCMS (ESI) m/z 594 (M+H) Ejemplo 246A Etapa 2: El cloruro precedente se disolvió en 10 mL de acetona seca, a esta solución se agregó yoduro de sodio (925 mg, 6,17 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante toda la noche.- La solución luego se concentró hasta secarse y se trituró con diclorometano . El cloruro de sodio sólido se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró hasta proporcionar un aceite. 1H (D SO-d6) 8,67 (s, 1H), 8,07 (s, 1H) , 7,82 (s,'lH), 7,71 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 7,24' (m, 4H) , 6,81 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 4,01 (s, 3H), 3,79 (m, 5H) , 3,45 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m/z 685 (M+H) . Ejemplo 246A Etapa 3: El aceite bruto se disolvió en 5 mL de DMF seco y se agregó dióxido de tiomorfolina (55 mg, 0,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego de este tiempo la reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua 40-70% durante una hora. El pico principal se recogió y se concentró hasta proporcionar un sólido blanco con un peso de 26,7 mg . XH (DMS0-d6) 9,0 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,70 (s, '??) , 7,85 (s, 2H), 7,55 (m, 2H) , 7,5 (m, 1H) , 7,35 (s, 2H) , 7,20 (m, 2H), 4,25 (m, 2H) , 3,95 (m,2H), 3,85 (s, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 2, 85 (m,' 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m/z 692 ( +?) .
Ejemplo 247 Preparación de 1- (3- (6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin- -i1tío) fenil) -3- ,( 3-terc-butilisoxazol-5-il ) urea Ejemplo 247A: se trató 3-aminotiofenol (56 mg, 0,45 mmol) con carbonato de cesio (193 g, 0,59 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (22 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 4-cloro-6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolina (142 mg, 0,45 mmol) del Ejemplo 12A y la mezcla se agitó a 60°C durante toda la noche. Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente la mezcla se diluyó con cloroformo, se agregaron agua y salmuera y la fase orgánica se separó. La fase de agua se extrajo tres veces con cloroformo, se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1) para proporcionar 3- (6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) anilina (140 mg, 77%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8,75 (s,lH), 7,41 (s, 1H) , 7,26 (t, 2H) , 6,99-6,94 (m, 2H), 6,74 (d, 1H) , 4,30 (s, 4H) , 3,99 (bs, 6H) , 3,87 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 402 (M + H)+. Ejemplo 247B: El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 113C mediante la utilización del compuesto 3- ( 6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) anilina (138 mg, 0,34 mmol) y fenil 3-terc-butilisoxazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 132A (116 mg, 0,45 mmol) para proporcionar 1- (3- (6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-terc-butilisoxazol-5-il)urea (100 mg, 52%) como un sólido. NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,20 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H), 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,45-7,38 (m, 3H) , 7,31 (d, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,36-4,32 (m, 4H) , 3, 79-3, 76 (m, 4H) , 3,37 (s, 6H) , 1,24 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 568 (M + H)+.
Ejemplo 248 Preparación de 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea Ejemplo 248A: En un matraz de fondo redondo se disolvió 3-aminotiofenol (279 mg, 2,23 mmol) en 10 mL de THF seco. A esta solución se agregó hidruro de sodio, 60% de suspensión en aceite mineral, (86 mg, 2,23 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó 4-cloro-7- (2-cloro-etoxi ) -6-metoxi-quinazolina (610 mg, 2,23 mmol) del Ejemplo 35? como una solución de 10 mL en THF y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución luego se concentró hasta secarse y se dividió entre acetato de etilo y agua y se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-(7- (2-cloroetoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) anilina como un sólido amarillo con un peso de 600 mg. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (s, 1H), 7,47 (d, 2H) , 7,17 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,72 (m, 2H), 4,51 (m, 2H) , 4,05 (m, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,51 (bs, 2H) ; LC- S (ESI) m/z 362 (M+H) +. Ejemplo 248B: El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 42A (54 mg, 0,20 mmol) con la anilina de la etapa previa (75 mg, 0,18 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (47 OL, 0,27 mmol) y DMAP (2,0 mg, 0,02 mmol). La reacción se concentró hasta secarse y se dividió entre agua y diclorometano y se extrajo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con metanol/diclorometano 1-8%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (31 mg, 30% de rendimiento) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,42 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,6-7,2 (m, 6H) , 6,16 (s, 1H), 4,33 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,60 (m, 7H) , 2,80 (m, 2H) , 1,70 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) . LC-MS (ESI) m/z 583 (M+H) +.
Ejemplo 249 Preparación de 1- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil) -3-( 3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea El procedimiento para el Ejemplo 138B se utilizó para hacer reaccionar fenil 4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilcarbamato descrito en el Ejemplo 138A (62 mg, 0,20 mmol) con 3- ( 7- ( 2-cloroetoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 249A (75 mg, 0,18 mmol). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (47 DL, 0,27 mmol) y DMAP (2,0 mg, 0,02 mmol) . La reacción se concentró hasta secarse y se dividió entre agua y diclorometano y se extrajo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano 1-8% sobre una columna de 18 volúmenes. El pico apropiado se concentró hasta proporcionar un sólido blanco (18,6 mg, 15%). 1H (DMSO-d6) 9,3 (m, 2H) , 8,7 (s, 1H) , 7,85 (s, 2H) , 7,6 (m, 3H) , 7,5-7,2 (m, 5H) 4,4 (m, 3H) , 4,0 (m, 4H.) , 3,8 (m, 6H) , 2,8 (m, 2H) . LCMS (ESI) m/z .630 (M+H ) Preparación de 1- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil) -3-(3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4- iloxi) fenil)urea Ejemplo 250A Etapa 1: A morfolina (5mL) se agregó 7- (2-cloro-etoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-ol (600 mg, 2,36 mmol) del Ejemplo 35A y la mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas.
Después de enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se filtró. El sólido resultante se lavó con MeOH y H20 para proporcionar 4-hidroxi-6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi) quinazolina (328 mg, 1,07 mmol, 46%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,08 (br s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,58 (t, 4H) , 3,41 - 3,32 (m, 4H) , 2,75 (t, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 306 (M + H)+. Ejemplo 250A Etapa 2: El procedimiento descrito en el Ejemplo 4A Etapa 2 pero utilizando 4-hidroxi-6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolina (325 mg, 1,07 mmol) proporcionó 4- (2- (4-cloro- 6-metoxiquinazolin-7-iloxi ) etil ) morfolina (196 mg, 0,61 mmol, 57%) . LC-MS (ESI) m/z 324 (M + H)+. Ejemplo 250A Etapa 3: se trató 3-aminofenol (338 mg, 3,09 mmol) con carbonato de cesio (2 g, 6,2 mmol) en isopropanol anhidro (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 4- (2- (4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-iloxi) etil ) morfolina de la etapa previa (1 g, 3,09 mmol) y ' la mezcla se agitó a 80°C durante 2h. El carbonato de cesio se retiró mediante filtración, se lavó con isopropanol y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1) para proporcionar 3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iloxi ) anilina (236 mg, 22%) como un sólido amarronado. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,54 (s,lfí), 7,51 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,09 (t, 1H), 6, 50-6,37 (m, 3H) , 5,30 (bs, 2H) , 4, 34-4, 30 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H), 3,60 (s, 4H) , 2,82-2,70 (m, 2H) 2,59-2,42 (m, 4H); LC- S (ESI) m/z 397 (M + H)+. Ejemplo 250B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 230B se hizo reaccionar 3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) anilina (90 mg, 0,23 mmol) con fenil 4-metoxi-3- ( trifluorometil ) fenilcarbamato descrito en el Ejemplo 138A (99 mg, 0,32 mmol) y 4-(dimetilamino) piridina (28 mg, 0,23 mmol) para proporcionar 1- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (38,72 mg, 27%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,92 (bs, 1H) , 8,85 (bs, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,60-7,51 (m, 3H) , 7,43-7,35 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 4,33 (bs, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,84 (s, 2H) , 3,61 (s, 4H) , 2,90-2,69 (m, 2H) , 2,65-2,55 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 614 (M + H) + .
Ejemplo 251 Preparación de 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5- il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil)urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 229B mediante la utilización de 3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) anilina descrita en el Ejemplo 251A Etapa 3 (146 mg, 0,37 mmol) se hizo reaccionar con fenil 3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 42A (117 mg, 0,44 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (45 mg, 0,37 mmol) para proporcionar 1- ( 3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- ( 2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (101,6 mg, 49%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,41 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,44-7,40 (m, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 4,35-4,33 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H), 3,62-3,60 (m, 4H) , 2,85-2,70 (m, 2H) , 2,52-2,50 (m, 4H), 1,70 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
Ejemplo 252 Preparación de 1- (l-terc-butil-lH-pirazol-4-il) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 252A Etapa 1: se sintetizó 1-terc-butil-lH-pirazol-4-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996, 69, 1997-2002.
Ejemplo 252A Etapa 2: a una solución que contenia 1-terc-butil-lH-pirazol-4-amina (0,995 g, 7,16 mmol) en THF (20 mL) se agregaron fenilcloroformiato (1,00 mL, 8,02 mmol) y K2CO3 (1,32 g, 9,52 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con THF. El filtrado se concentró hasta secarse y el residuo se disolvió en DCM y la solución orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04 para proporcionar fenil 1-terc-butil-lH-pirazol-4-ilcarbamato como un sólido (1,65 g, 89%), 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7,85 (1H, s) , 7,30 (6H, m) , 1, 60 (9H, s) . Ejemplo 252A Etapa 3: a una solución de l-(l-terc-butil-lH-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxifenil)urea (0,782 g, 3,02 mmol) en THF anhidro (10 mL) se agregó 3-aminofenol a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 120 C durante 2 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se purificó sobre columna sobre gel de sílice, utilizando una mezcla de DCM/MeOH como una fase móvil para proporcionar 1- (l-terc-butil-lH-pirazol-4-il) -3- (3-hidroxifenil) urea (0,169 g, 20%). XHNMR (dmso-d6): D.9,25 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,02 (2H, m) , 6,77 (1H, d) , 6, 35 (1H, d) , 1,49 (9H, s) .
Ejemplo 252B: a una solución de 1- ( 1-terc-butil-lH-pirazol-4-il) -3- (3-hidroxifenil) urea (0,10 g, 0,62 mmol) en THF anhidro (8 mL) se agregó Cs2C03 (0, 403 g, 1,23 mmol). Después de agitar la mezcla heterogénea durante 1 h, se agregó 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (0,138 g, 0,62 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 55 C durante toda la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta secarse. El 'material bruto se purificó en HPLC. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento: 0,122 mg (42%). 1HNMR (dmso-d6) : D.8,86 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,35 (3H, m) , 7,23 (1H, d) , 6,88 (1H, d) , 3,98 (6H, s), 1,50 (9H, s) . LC/ S: M+l: 463.
Ejemplo 253 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-ilsulfinil) fenil) urea A una solución agitada de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (120 mg, 0,25 mmol) del Ejemplo 46 en diclorometano (2,5 mL) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (56 mg, 77% máx., 0,25 mmol). La reacción se aplacó después de 5 minutos con NaHCC ac) sat . , se extrajo con EtOAc, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró al vacio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (25-100% de EtOAc/héxanos) luego se purificó nuevamente (12-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilsulfinil) fenil) urea (21 mg, 0,42 mmol, 17%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (s, 1H) , 9,16 - 9,12 (m, 2H), 8, 33 - 8, 28 (m, 2H) , 7,49 - 7,34 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 496 (M + H)+.
Ejemplo 254 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- ( trifluorometil ) isoxazol-5-il ) urea De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 113C, se hicieron reaccionar 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (104 mg, 0,35 mmol) y fenil 3- ( trifluorometil ) isoxazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 229A (124 mg, 0,45 mmol) para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (trifluorometil) isoxazol-5-il) urea (9,23 mg, 6%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,90 (bs, 1H) , 9,30 (bs, 1H), 8,59 (bs, 1H) , 7,8-7,20 (m, 5H) , 7,06 (bs, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,09 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) , m/z 476 (M + H)\ Ejemplo 255 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 3- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-il) urea Ejemplo 255A Etapa 1: se hizo reaccionar 5-hidroxi-4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1 equivalente) e hidróxido de sodio (2 equivalentes) con un pH de reacción de 10-13 de forma similar a la descrita en el Ejemplo 122A Etapa 2, para proporcionar 2- (5-aminoisoxazol-3-il) -2-metilpropan-l-ol como un sólido incoloro que puede utilizarse en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 5,04 (s, 1H) , 4,47 (brs, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 2,50 (brs, 1H) , 1,28 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 157 (M + H)+. Ejemplo 255A Etapa 2: se hizo reaccionar 2- (5-aminoisoxazol-3-il ) -2-metilp'ropan-l-ol (100 mg, 0,60 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122A Etapa 3 para proporcionar fenil 3- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato como un sólido incoloro (77 mg, 46%) que no se purificó adicionalmente . Ejemplo 255B: se hicieron reaccionar .3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (40 mg, 0,13 mmol) y el carbamato de la etapa previa (50 mg, 0,18 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122B. La purificación mediante TLC preparativa eluyendo con 10% de metanol en diclorometano proporcionó l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- ( l-hidroxi-2- metilpropan-2-il ) isoxazol-5-il ) urea como un sólido con tonalidad rosa (38 mg, 59%). 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 10,21 (brs, 1H) , 9,08 (brs, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,38-7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,80 (brs, 1H), 3,98-4,00 (2 x s, 6H) , 3,39 (s, 2H) , 1,16 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 480 (M + H)+.
Ejemplo 256 Preparación de 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7- [3- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -propoxi] -6-metoxi-quinazolin- 4-iloxi}-fenil) -urea A una solución de 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3- { 3- [7- (3-cloro-propoxi) -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi ] -fenil}-urea (descrita en el Ejemplo 27B, 235 mg, 0, 446 mmol) en DMF (3 mL) se agregó 1,1-dióxido de tiomorfolina (181 mg, 1,338 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,233 mL, 1,338 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (164 mg, 0,446 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 días. La formación del producto se determinó mediante LCMS . La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fenilhexilo en fase inversa eluida con gradiente de disolvente A = 0,05% de HOAc/H20 y disolvente B = 0,05% de HOAC/CH3CN) para proporcionar 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7- [3- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -propoxi] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil ) -urea como un sólido blanco (87 mg, 31%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,80-9,35 (brs, 2H) , 8,52 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (m, 3H) , 7,25 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,25 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,10 (s, 4H) , 2,80 (s, 4H), 2,60 (s, 2H) , 1,95 (s,lH), 1,20 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 625 (M+H)+. Ejemplo 257 Preparación de 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 257?: se trató 3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol- 5-amina (11,26 g, 78,19 mmol) descrita en el Ejemplo 42A en THF (300 mL) con carbonato de potasio (21,58 g, 156 mmol) y p-clorofenil cloroformiato (14,94 g, 78,19 mmól) . Después de agitar a TA durante lh, se introdujo más p-clorofenil cloroformiato (7,5 g, 39,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró hasta secarse. El residuo se colocó en acetato de etilo, se lavó con salmuera y los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 10 a 50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 4-clorofenil 3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato (16,51 g, 71%) como un sólido crema. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7,87 (brs, 1H) , 7,36-7,41 (m, 2H) , 7,13-7,17 (m, 2H) , 6,27 (s, 1H), 1,74 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) /z 299 (M + H) + Ejemplo 257B: a una solución agitada de 4- (3-aminofenoxi ) -6-metoxiquinazolin-7-ol (200 mg, 0,71 mmol) (preparado como se describe en ejemplo 95A,. etapas 1 a 3) en DMF anhidro (6 mL) , se agregó 4-clorofenil 3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato (212 mg, 0,71 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 60°C durante 2,5 h. La concentración al vacio y luego la purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluida con un gradiente de disolvente B = 0,05% de HOAc/CH3CN y disolvente A = 0,05% de HOAc/H20) , proporcionaron 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il)-3-(3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (41 mg, 13%) como un sólido incoloro. ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,64 (brs, 1H) , 9,13 (brs, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,55-7,56 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,23 (s, 1H), 6,98 (m, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 1,66 (d, J = 22 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 454 (M + H)+.
Ejemplo 258 Preparación de 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea A una solución agitada de 4- (3-aminofenoxi) -7-metoxiquinazolin-6-ol (200 mg, 0,710 mmol) (preparado como se describe en ejemplo 107A, etapas 1 a 7) en DMF anhidro (6 mL), se agregó 4-clorofenil 3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 257A (317 mg, 1,07 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 60°C durante 3 h. La concentración al vacio y luego la trituración del sólido resultante con metanol proporcionó, después de la filtración y el secado, 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il).-3- (3-( 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (162 mg, 50%) como un sólido incoloro. 1R NMR (300 MHz, DMS0-d5) d 10,40 (s, 1H), 10,30 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,53 (dd, J = 2,1, 2,1 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,37-7,44 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 1,66 (d, J = 22 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 454 (M + H)+.
Ejemplo 259 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea Ejemplo 259A Etapa 1: La reacción se llevó a cabo en dos lotes separados, utilizando 5g de ácido 3, 3, 3-trifluoro-2, 2-dimetilpropiónico en cada lote. A una solución agitada de ácido 3, 3, 3-trifluoro-2, 2-dimetilpropiónico (5 g, 32 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) a 0°C (bajo una atmósfera de argón) , se agregó por goteo una solución de (trimetilsilil) diazometano (18 mL de una solución 2M en éter dietílico, 35 mmol) (se observó desprendimiento de gas). La solución amarilla resultante se dejó entibiar hasta alcanzar TA y se agitó durante 48 h adicionales. Se agregaron 5 mL más de solución 2M de (trimetilsilil) diazometano (10 mmol) y se continuó agitando durante otras 5 h luego de lo cual se agregaron 6 mL de solución 2 M de (trimetilsilil) diazometano (12 mmol). Después de agitar durante 15 h adicionales, la mezcla de reacción se concentró al vacio (manteniendo la temperatura del baño por debajo de 30°C) . El aceite resultante se disolvió nuevamente en éter dietílico (200 mL) , se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada (100 mL) , se separó y se secó sobre MgSO^. La filtración y luego la concentración al vacío (manteniendo la temperatura del baño por debajo de 30°C) proporcionaron producto bruto. Los productos brutos de ambos lotes se .combinaron para proporcionar metil 3 , 3 , 3-trifluoro-2 , 2-dimetilpropanoato bruto (7,69 g) como un aceite amarillo que se utilizó más adelante sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3, 86 (s, 3H) , 1, 40 (s, 6H) .
Ejemplo 259A Etapa 2: La reacción se llevó a cabo en dos lotes separados, utilizando 3,85 g de metil 3,3,3-trifluoro-2 , 2-dimetilpropanoato en cada lote. A una suspensión a reflujo agitada de hidruro de sodio (1,41 g de una dispersión al 50% en aceite mineral, 35 mmol) en THF seco (30 mL) (bajo una atmósfera de argón) se agregó una mezcla de metil 3, 3, 3-trifluoro-2, 2-dimetilpropanoato bruto (3,85g) y acetonitrilo seco (1,85 mL, 35 mmol), por goteo durante el transcurso de 45 mins. La suspensión amarilla resultante clara se calentó a 70°C durante 15 h más. Después de enfriar hasta alcanzar TA, ambos lotes de la reacción se combinaron luego de lo cual el disolvente se retiró al vacio. La espuma naranja resultante se disolvió nuevamente en agua (200 mL) y se lavó con éter dietilico (2 x 200 mL) , para eliminar aceite mineral residual. La capa acuosa se separó, se acidificó hasta alcanzar pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con éter dietilico (3 x 200 mL) . Las capas de éter combinadas se secaron sobre gS04, se filtraron, luego se concentraron a presión reducida para proporcionar 5,5,5-trifluoro-4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo como un aceite amarillo (4,27 g, 37% de ácido 3 , 3, 3-trifluoro-2 , 2-dimetilpropiónico) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3,77 (s, 2H) , 1,43 (s, 6H) . Ejemplo 259A Etapa 3: Una mezcla de 5, 5, 5-trifluoro-4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (3 g, 16,76 mmol), sulfato de hidroxilamina (3,30 g, 20,11 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (3,52 g, 41,90 mmol) en una mezcla de 10% de metanol en agua (60 mL) , se calentó a 65°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, se agregaron 30 mL más de 10% de metanol en agua y la mezcla se dividió en lotes de 9 x 10 mL. Cada lote se ajustó hasta alcanzar pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y cada uno se colocó en un vial de microondas de 20 mL equipado con una barra de agitación. Después de sellarse, cada lote se colocó en un sintetizador de microondas Biotage y se calentó (con agitación) a 140°C durante 5 min (la máxima presión interna alcanzada fue 7 bar) . Cada lote se enfrió y se neutralizó con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso. Todos los lotes procesados se combinaron y se concentraron al vacío y la solución acuosa se extrajo con 10% de isopropanol en cloroformo (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL) , se separaron, se secaron sobre MgSC>4 y se filtraron. La concentración al vacío proporcionó 5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-amina (2, 34 g, 71%) como un sólido amarillo claro que se utilizó más adelante sin purificación adicional. 1H N R (300 MHz, CDCI3) d 5,80 (s, 1H) , 3,98 (brs, 2H) , 1,53 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 195 (M + H)+.
Ejemplo 259A Etapa 4: se trató 5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-amina (123 mg, 0,63 mmol) en THF (2 mL) con carbonato de potasio (113 mg, 0,819 mmol) y p-clorofenil cloroformiato (180 mg, 0,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla- de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró hasta secarse. El residuo se colocó en acetato de etilo, se lavó con salmuera y los. orgánicos se secaron (MgSC ) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 8:2) para proporcionar 4-clorofenil 5-(1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato (85 mg, 39%) como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CD.C13) d 7,83 (brs, 1H) , 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6,82 (s, 1H), 1,59 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 349 (M + H) + Ejemplo 259B: a una solución agitada de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (36 mg, 0,122 mmol) descrita en el Ejemplo 113A en THF anhidro (0,5 mL) , se agregó 4-clorofenil 5- ( 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato de la etapa previa (85 mg, 0,244 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (7,3 mg, 0,06 mmol) . La mezcla se agitó a TA durante 6 h. La concentración al vacío y luego la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ metanol 9:1) y la trituración del sólido resultante con éter dietílico proporcionaron, después de la filtración y el secado, 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea (22,8 mg, 18%) como un sólido incoloro.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,76 (s,lH), 9,04 (s,lH), 8,56 (S,1H), 7,56-7, 59 (m, 2H) , 7, 38-7, 44 (m, *2H) , 7,27 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H), 6,88 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,54 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 518 (M + H) +.
Ejemplo 260 Preparación de 1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea Ejemplo 260A: (Preparación de fenil 5- ( 1, 1, 1-trifluoro- 2-metilpropan-2-il) isoxázol-3-ilcarbamato) : A una mezcla agitada de 5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-amina preparada como se describe en el Ejemplo 259A (2,34 g, 12,06 mmol) y carbonato de potasio (5 g, 36 mmol) en diclorometano seco (50 mL) a 0°C, se agregó una solución de fenil cloroformiato (2,83 g, 18 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) . La mezcla de reacción se entibió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 15 h más, luego se agregó más fenil cloroformiato (1 g, 6,3 mmol) y se continuó agitando durante otras 3 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua (200 mL) y diclorometano (500 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mL) , se secó sobre MgS04 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyendo con 5% a 50% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó fenil 5-(1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato (2,63 g, 69%) como un sólido incoloro. 2H NMR (300 MHz , CDC13) d 8,16 (brs, 1H), 7, 38-7, 43 (m, 2H) , 7,17-7,29 (m, 3H) , 6,85 (s, 1H), 1,57 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 315 (M + H)+.
Ejemplo 260B (Preparación de 3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) anilina) : A una suspensión agitada de carbonato de cesio (3,60 g, 11,06 mmol) en THF (50 mL) se agregó 3-aminofenol (0,91 g, 8,38 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a TA, se agregó 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinazolina descrita en el Ejemplo 11A (2,00 g, 8,38 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar TA y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con solución de NaOH 1M acuosa, luego salmuera y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración a presión reducida, proporcionó un sólido que se trituró con acetato de etilo. La filtración y el secado proporcionaron 3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (1,30 g, 50%) como un sólido crema, que no precisó purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8,54 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,08 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6, 36-6, 49 (m, 3H) , 5,30 (brs, 2H) , 4,21 (q, J = 1 Hz, 2H) , 3,98 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 312 (M + H)+.
Ejemplo 260C: a una solución agitada de 3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (100 mg, 0,322 mmol) y fenil 5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-ilcarbamato (151 mg, 0, 482 mmol) en THF anhidro (5 mL) , se agregó 4-(dimetilamino) piridina (6 mg, 0,0492 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 h. La concentración al vacio y luego la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con un gradiente de 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo), proporcionó l-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) urea (48 mg, 28%) como un sólido incoloro. a? NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9,74 (brs, 1H), 9,01 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7, 54-7, 59 (m, 2H) , 7,37-7,43 (m, 2H), 7,26 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,87 (s,lH), 4,24 (q, J = 1 Hz, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 1,53 (s, 6H) , 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 532 (M + H)+.
Ejemplo 261 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazoli'n-4-iltio) fenil) -3-(5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) urea A una solución agitada de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 115B (144 mg, 0,46 mmol) en THF anhidro (5,6 mL) , se agregó 4-clorofenil 5- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 259A (161 mg, 0,46 mmol) y 4-(dimetilamino) piridina (31 mg, 0,25 mmol) .. La mezcla se agitó a TA durante 15 h. A la suspensión se agregó éter dietilico. La sonicación y la filtración proporcionaron l-(3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea (134 mg, 55%) como un sólido incoloro. XH N R (300 Hz, DMSO-d6) d 9,77 (s,lH), 9,04 (s,lH), 8,70 (s, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7, 28-7, 54 (m, 5H) , 6,89 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 1,54 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 534 (M + H) \ Ejemplo 262 Preparación de 1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea Ejemplo 262A: A una suspensión agitada de carbonato de cesio (3,60 g, 11,06 mmol) en THF (60 mL) se agregó 3-aminobencenotiol (1,00 g, 7,99 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a TA, se agregó 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinazolina descrita en el Ejemplo 11A (1,91 g, 7,99 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a TA durante 15 h.
La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar TA y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. La purificación mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 2% de metanol en diclorometano) proporcionó 3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) anilina (1,20 g, 46%) como un sólido crema, que no precisó purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<j) d 8,69 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) , 7,12 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H), 6,66-6, 73 (m, 2H) , 5,33 (brs, 2H) , 4,21 (q, J = 1 Hz, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 328 (M + H)+.
Ejemplo 262B: a una solución agitada de 3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) anilina (100 mg, 0,305 mmol) y fenil 5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 260? (144 mg, 0, 458 mmol) en THF anhidro (5 mL) , se agregó 4- (dimétilamino) piridina (6 mg, 0, 0492 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 h. La concentración al vacío y luego la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con un gradiente de 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo), proporcionó 1- ( 3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) -3- ( 5- ( 1, 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea (35 mg, 21%) como un sólido incoloro. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dff) d 9,74 (brs, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,28-7,51 (m, 5H) , 6,88 (S,1H), 4,23 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,54 (s, 6H), 1,45 (t, J= 1 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 548 (M + H)+.
Ejemplo 263 Preparación de 1- (3- ( 7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea A una solución agitada de 4- (3-aminofenoxi) -6-metoxiquinazolin-7-ol (100 mg, 0,35 mmol) preparado como se describe en ejemplo 95A en DMF anhidro (3 mL) , se agregó fenil 5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 260A (111 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 60°C durante 2 h. Se agregó más fenil 5- ( 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato (50 mg, 0,16 mmol) y se continuó calentando durante otras 72 h. La concentración al vacio y luego la purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluida con un gradiente de disolvente B = 0,05% de HOAc/CH3CN y disolvente A = 0,05% de HOAc/H20) , proporcionó 1-(3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il) urea (40 mg, 23%) como un sólido incoloro. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,93 (brs, 1H), 9,83 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,56 (dd, J = 2,1, 2,1 Hz, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,40 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 6,96 (m,lH), 6,88 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 1,54 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 504 (M + H)+.
Ejemplo 264 Preparación de 1- (3- ( 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) urea A una solución agitada de 4- (3-aminofenoxi) -7-metoxiquinazolin-6-ol (70 mg, 0,247 mmol) descrito en el Ejemplo 107A en .DMF anhidro (3 mL) , se agregó fenil 5- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 260A (90 mg, 0,287 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 60°C durante 15 h. La concentración al vacio y luego la trituración del sólido resultante con metanol proporcionó, después de la filtración y el secado, l-(3-(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3-(5-(l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea (73 mg, 59%) como un sólido incoloro. *H N R (300 MHz, DMSO-dg) d 10,30 (s, 1H), 9,75 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,55 (dd, J = 2,1, 2,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H) , 7, 37-7, 43 (m, 2H) , 7,27 (dd, J = 9, 1,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,54 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 504 (M + H)+.
Ejemplo 265: Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) urea Ejemplo 265A Etapa 1: Una solución de ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoico (5,00 g, 29,39 mmol) y diisopropiletilamina (4,56 g, 35,27 mmol) en una mezcla de anhidro tolueno (25 mL) y anhidro terc-butanol (25 mL) se agitó sobre tamices moleculares de 4 A activados (4 g) durante 1 h. Se agregó azida de difenil fosforilo (9,71 g, 35,27 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de . reacción se enfrió y se filtró. Al filtrado se agregó acetato de etilo (200 mL) y la solución se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) . La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSC . La filtración y luego la concentración a presión reducida proporcionó terc-Butil 2-fluoro-3-metoxifenilcarbamato bruto. El producto bruto se disolvió en una solución de HC1 6M en acetato de etilo (20 mL, 0,12 mol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. El precipitado resultante se filtró y se secó. El sólido se recogió en una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 xlOO mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-fluoro-3-metoxianilina (3,00 g, 72%) como un aceite marrón, que se utilizó más adelante sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6,80-7,02 (m, 3H) , 3,82 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 142 (M + H)\ Ejemplo 265A Etapa 2: a una solución agitada de 2-fluoro-3-metoxianilina (3,0 g, 21,26 mmol) en diclorometano (80 mL) , a 0°C, se agregó una solución 4,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (10,63 mL, 42,52 mmol). La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta alcanzar TA y se continuó agitando durante 15 h más. La mezcla de reacción se aplacó mediante adición de metanol. Después de concentrarse a presión reducida, el residuo se recogió en agua, se basificó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-amino- 2-fluorofenol (2,70 g, 100%) como un sólido marrón que se utilizó más adelante sin purificáción adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dí) d 9,36 (brs, 1H) , 6,62 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6,12-6,23 (m, 2H) , 5,14 (brs, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 128 (M + H)+. Ejemplo 265A Etapa 3: A una. suspensión agitada de carbonato de cesio (10,25 g, 31,47 mmol) en una mezcla 9:1 de THF/DMF (100 mL) a TA, se agregó 3-amino-2-fluorofenol (2,00 g, 15,74 mmol) en una porción. Después de agitar durante 30 min a TA, se agregó 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (3,54 g, 15,74 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 h. La reacción se enfrió hasta alcanzar TA, luego se diluyó con diclorometano. La solución se lavó con agua, luego salmuera y se secó sobre gS04. La filtración y luego la concentración a presión reducida proporcionó un sólido que se trituró con una mezcla de 10% diclorometano en acetato de etilo. La filtración proporcionó 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluoroanilina (2,10 g, 42%) como un sólido incoloro. 1ti NMR (400 MHz, DMS0-de) d 8,56 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H) , 6,71 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H) , 6,53 (m, 1H) , 5,37 (brs, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 316 (M + H)+.
Ejemplo 265B: a una solución agitada de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluoroanilina de la etapa previa (150 mg, 0, 476 mmol) y fenil 5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 260A (224 mg, 0,714 mmol) en THF anhidro (5 mL) , se agregó 4- (dimetilamino) piridina (6 mg, 0,0492 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 h. Se agregó una cantidad adicional de 5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato (50 mg, 0,159 mmol) y se agitó durante otras 15 h. La concentración al vacio y luego la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con un gradiente de 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo), proporcionó 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil ) -3- (5- (1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea (137 mg, 54%) como un sólido incoloro. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,01 (brs, 1H) , 8,89 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,07 (m, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,27 (m, 1H), 7,16 (m, 1H) , 6,91 (s,lH), 4,00 (s, 6H) , 1,56 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 536 ( + H)+.
Ejemplo 266 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -4-fluorofenil ) -3- ( 5- ( 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) urea Ejemplo 266A Etapa 1: a una solución agitada de 4-fluoro-3-metoxianilina (4,80 g, 34 mmol) en diclorometano (50 mL) , a -10°C, se agregó una solución 4,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (20 mL, 80 mmol) . La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta alcanzar TA y se continuó agitando durante 15 h más. La mezcla de reacción se aplacó mediante la' adición de metanol . Después de concentrarse a presión reducida, el residuo se recogió en agua, se basificó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera,- se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-amino-2-fluorofenol (4,00 g, 93%) como un sólido que se utilizó más adelante sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 6,87 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H) , 6,35 (m, 1H) , 6,16 (m, 1H) , 5,09 (brs, 1H) , 3,56 (brs, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 128 (M + H)\ Ejemplo 266A Etapa 2: A una suspensión agitada de carbonato de cesio (9,53 g, 29 mmol) en una mezcla de THF/DMF (9/1, 200 mL) a TA, se agregó 5-amino-2-fluorofenol (2,10 g, 14,6 mmol) en 'una porción. Después de agitar durante 30 min a TA, se agregó 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (3,61 g, 16 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 30 h.
La reacción se enfrió hasta alcanzar TA, luego se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 N, luego salmuera y se secó sobre MgSC . La filtración y luego la concentración a presión reducida proporcionó un sólido que se trituró con metanol. La filtración proporcionó 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -4-fluoroanilina (3,10 g, 67%) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dff) d 8,57 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H) , 6,47-6,56 (m, 2H) , 5,19 (brs, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 316 (M + H) + .
Ejemplo 266B: a una solución agitada de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluoroanilina de la etapa previa (150 mg, 0, 476 mmol) y fenil 5- ( 1, 1, 1-trifluoro-2- metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 260A (179 mg, 0,571 mmol) en THF anhidro (5 mL) , se agregó 4- (dimetilamino) piridina (6 mg, 0,0492 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 h. La concentración al vacio y luego la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con un gradiente de 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) , proporcionó 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -4-fluorofenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea (35 mg, 14%) como un sólido incoloro.
XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,79 (brs, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,30-7,42 (m, 3H) , 6,86 (s,lH), 4,00 (s, 6H), 1,54 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 536 (M + H)+.
Ejemplo 267 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-il ) urea Ejemplo 267A Etapa 1: se colocó 5, 5, 5-trifluoro-4 , -dimetil-3-oxopentanonitrilo (524 mg, 2,9 mmol) descrito en el Ejemplo 259A Etapas 1 y 2 en agua (2,9 mi), se trató con hidróxido de sodio (240 mg, 6 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante 15 min. Después de este tiempo se agregó hidroxilamina clorhidrato (213 mg, 3,07 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2,5 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA se agregó cloroformo (20 mL) y la fase orgánica se separó. La fase de agua se retroextrajo tres veces, los orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSÜ y se concentraron para proporcionar 3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-amina (150 mg, 27%) como un sólido, que se utilizó sin purificación adicional. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 5,19 (s, 1H), 4,50 (brs, 2H) , 1,54 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 195 (M + H)+. Ejemplo 267A Etapa 2: se trató 3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-amina (150 mg, 0,77 mmol) disuelta en THF (2,5 mL) con carbonato de potasio (139 mg,, 1,0 mmol) y p-clorofenil cloroformiato (412 mg, 2,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró hasta secarse. El residuo se colocó en acetato de etilo, se lavó con salmuera y los orgánicos se secaron' sobre gS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 8:2) para proporcionar 4-clorofenil 3- ( 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato (210 mg, 78%) como un sólido incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,72 (brs, 1H) , 7,39 (d, J = 12 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 12 Hz, 2H) , 6,27 (s, 1H) , 1,57 (s, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 349 (M + H) +. Ejemplo 267B: a una solución agitada de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (89 mg, 0,3 mmol) descrita en el Ejemplo 113A en THF anhidro (1,5 mL) , se agregó 4-clorofenil 3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato de la etapa previa (104 mg, 0,3 mmol) y 4-(dimetilamino) piridina (18 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 6 h. La concentración al vacio y luego la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ acetato de etilo 1:1) proporcionó l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il) urea (79,9 mg, 51%) como un sólido incoloro. 2H N R (300 Hz, DMSO-d6) d 10,44 (s,lH), 9,11 (s,lH), 8,56 (s,lH), 7,56-7,58 (m, 2H) , 7, 40-7,45 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H) , 6,99-7,02 (m, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,24 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 518 (M + H) +.
Ejemplo 268: Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il) urea A una solución agitada de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (76 mg, 0,24 mmol) descrito en el Ejemplo ·115? en THF anhidro (1,5 mL) , se agregó 4-clorofenil 3- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato del Ejemplo 267A (84 mg, .0,24 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (15 mg, 0,12 mmol) . La mezcla se agitó a TA durante 6 h. A la suspensión se agregó éter dietilico. La sonicación y la filtración proporcionaron 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il) urea (88,8 mg, 69%) como un sólido incoloro. lti NMR (300 MHz, DMSO-dff) d 10,48 (s,lH), .9,17 (s,lH), 8,69 (s,lH), 7,85 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7, 43-7, 48 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 3H) , 6,19 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,49 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 534 (M + H) +.
Ejemplo 269 Preparación de 1- (5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) - 2, -difluorofenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il)urea Ejemplo 269A: A una suspensión agitada de carbonato de cesio (3,25g, 10,0 mmoles) en DMF seco (20 mL) se agregó 5-amino-2, 4-difluorofenol (1,00 g, 6,9 mmoles). Esta solución se calentó hasta alcanzar 80°C durante 1 hora y se agregó 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (l,59g, 7,1 mmoles) y la reacción se calentó durante una hora adicional. Luego de este tiempo la reacción se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con dos porciones (200 mL) de acetato de etilo. Los extractos se combinaron y se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración proporcionaron 5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) -2, -difluoroanilina como un aceite rojo bruto. La purificación mediante cromatografía sobre gel . de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano, 30%-70% durante 70 minutos proporcionó un- aceite levemente impuro conteniendo DMF. Este aceite se cristalizó utilizando acetato de etilo hexano para proporcionar un sólido blanco. XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 8,56 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,27 (m, 1H) , 6,76 (m, 3H) , 5,22 (s, 2H) , 3,98 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z 334 (M+H)+ Ejemplo 269B: a una solución agitada de 5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4-difluoroanilina (100 mg, 0,3 inmoles) de la etapa previa y fenil 3- ( 2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 42A (96 mg, 0,32 mmoles) en DMF anhidro (10 mL), se agregó 4-(dimetilamino) piridina (20 mg, 0,16 mmoles) y diisopropiletilamina (80 DL, 0,45 mmoles) y la reacción se calentó hasta alcanzar 70 C durante toda la noche. La reacción luego se concentró hasta proporcionar un aceite y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/diclorometano, 3-80%, para proporcionar 1- (5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2 , 4-difluorofenil ) -3- (3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il ) urea (46,33 mg, 31% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H (300 MHz, DMSO-dg) d 10,58 (s, 1H) , 8,.92 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,13 (m, 1H), 7,67 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H), 1,65 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC S (ESI) m/z ( +H) + 504.
Ejemplo 270 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2 , 4-difluorofenil ) urea Ejemplo 270A: a una solución de 5-terc-butilisoxazol-3-amina (35,00 g, 250 mmol) en THF (300 mL) , se agregaron carbonato de potasio (45,61 g, 330 mmol) y fenil cloroformiato (43,84 g, 280 mmol) y la solución se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla se lavó abundantemente con THF. El filtrado se concentró hasta proporcionar un sólido y se dividió entre salmuera y DCM, luego se extrajo con 2 porciones adicionales de DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato, de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta proporcionar un sólido. El sólido resultante se recristalizó a partir de 10% de DCM/éter y hexano. El sólido se recogió mediante filtración para proporcionar fenil 5-terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato (50,72 g, 78% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) d.1,35 (s, 9H), 6,43 (s, 1H), 7,20 (m, 3H) , 7,44 (m, 2H) . Ejemplo 270B: a una solución de 5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4-difluoroanilina (100 mg, 0,3 mmol) en THF (10 mL) , se agregaron DIEA (58 mg, 0,45 mmol), DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 5-terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato (117 mg, 0,32 iranol) y la mezcla se calentó durante toda la noche a 70°C. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexano (3-80 %) . Las fracciones apropiadas se concentraron para proporcionar l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4-difluorofenil) urea (37,56 mg, 25% de rendimiento). ¾ NMR (300 MHz , CDC13) d 1,35 (s, 9H) , 4,05 (s, 6H) , 6,09 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H), 7,28 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 8,28 (m, 1H) , 8,70 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z 500 ( +H)+ Ejemplo 271 Preparación de 1- (5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) - 2, 4-difluorofenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) urea Se obtuvo 1- (5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4-difluorofenil ) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)urea siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea, sustituyendo fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil l-fenil-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 161 y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina con 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2 , 4-difluoroanilina en el Ejemplo 269 (0,153 g, 65%). 1ñ NMR (300 MHz, . DMS0-d6) d 3,99 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H), 6,85 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,58-7,67 (m, 7H) , 8,18 (t, 1H), 8,57 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 587 (M+H)+. Ejemplo 272 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4-difluorofenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir de 5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4-difluoroanilina (100 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (140 mg, 0,4 mmol) utilizando el procedimiento del. Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4-difluorofenil) urea (170 mg, 0,29 mmol, 96%). XH NMR (300 MHz , D SO-de) d 9,15 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,22 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,58 (s, 1H) , 7, 42 - 7, 34 (m, 5H) , 6,35 (s, 1H), 4,01 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 589 (M + H)+.
Ejemplo 273 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- enil-lH-pirazol-5-il) -3- (5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4- difluorófenil ) urea El compuesto del título se preparó a partir de 3-terc-butil-l-fenil-lfí-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 153A (100 mg, 0,30 mmol) y 5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, -difluoroanilina (100 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( l-p-tolil-3- (1-(trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-il) urea (90 mg, 0,16 mmol, 52%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,16 (s, lH) , 8,92 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,23 (2, 1H) , 7, 54 - 7, 43 (m, 8H) , 6,38 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H)+.
Ejemplo 274 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 274A Etapa 1: Una mezcla de 4 , -dimetil-3-oxopentanonitrilo (2,503 g, 20 mmol) y p-tolilhidrazina clorhidrato (3,173 g, 20 mmol) en EtOH se calentó a 90°C durante 8 horas. La reacción se aplacó mediante adición de agua y se extrajo con DCM. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-amina como un sólido (4,537 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1,31 (s, 9H) , 2,36 (s, 3H) , 3,69 (s, 2H), 5,51 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 230 (M+H)+. Ejemplo 274A Etapa 2: a una suspensión de 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-amina (4,53 g, 19,8 mmol) y K2C03 (4,146 g, 30 mmol) en THF (30 mL) se agregó fenil cloroformiato (4,071 g, 26 mmol). Esto se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se aplacó mediante adición de agua y se extrajo con DCM. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto bruto se purificó en una columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de EtOAc-hexano como eluyente para proporcionar fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como un sólido (5,12 g, 74%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1,34 (s, 9H) , 2,43 (s, 3H) , 6,5 (s, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 7,36 (m, 7H); LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)+. Ejemplo 274B: Una mezcla de fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (0,14 g, . 0,4 mmol), 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina del Ejemplo 113 (0,119 g, 0,4 mmol) y DMAP (0,025 g) en THF (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se aplacó mediante adición de DCM y se concentró. Al residuo se agregó Et20 para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea como un sólido (0,181 g, 82%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,25 (s, 9H), 2,37 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 6,33 (s, 1H), 6,93 (d, 1H) , 7,16.(d, 1H) , 7,32-7,40 (m, 6H) , 7,55 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 553 (M+H)+.
Ejemplo 275 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea Se obtuvo 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3-(3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea, sustituyendo 3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi ) anilina con 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iltio) anilina en el Ejemplo 115 (0,174g, 77% de rendimiento) . XH NMR (300 MHz, DMSO-ci6) d 1,26 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 3,99 (s, 6H) , 6,34 (s, 1H) , 7,24 (dd, 1H), 7,32-7,44 (m, 8H) , 7,79 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 569 (M+H)+.
Ejemplo 276 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Se obtuvo 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il ) -3-(3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) urea, sustituyendo 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina por 3- ( 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) anilina en el Ejemplo 117 (0,196g, 82% de rendimiento). 2? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,25 (s, 9H), 2,37 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,98 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 6,33 (s, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,31-7,41 (m, 6H) , 7,56 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H); LC- S (ESI) m/z 597 (M+H)+.
Ejemplo 277 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea Se obtuvo 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3-(3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea, sustituyendo 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina por 3- ( 6-metoxi-7-( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) anilina en el Ejemplo 231 (0,153g, 62% de rendimiento). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 1,26 (s, 9H), 2,37 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 6,34 (s, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 7,25-7,44 (m, 8H), 7,79 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 613 (M+H)+.
Ejemplo 278 Preparación de 1- (3- (2-cianopropan-2-il) fenil) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 278A Etapa 1: A una suspensión enfriada con hielo de 95% de NaH (1,03 g, 43 mmol) en THF anhidro (15 mi) se agregó por goteo una solución de 2- (3-nitrofenil) acetonitrilo (2,2 g, 13,58 mmol) en 5 mi de THF. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Después de este tiempo se agregó por goteo yoduro de metilo (6,8 mi, 107 mmol) a 0°C. Después de que se completó la adición la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta alcanzar TA y se agitó durante toda la noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se colocó en EtOAc, se lavó con agua y salmuera y los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO/i) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 5%) para proporcionar 2-metil-2- ( 3-nitrofenil ) propanonitrilo (800 mg, 31%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,85 (s, 6H), 4,50 (brs, 2H) , 7, 74-7, 79 (m, 1H) , 8,04 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 12 Hz, 1H) , 8,33 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 191 (M + H)+. Ejemplo 278A Etapa 2: a una suspensión de bis hidrato de cloruro de estaño (II) (3,3 g, 13,1 mmol) en EtOH (25 mL) 8.58 se agregó 2-metil-2- (3-nitrofenil) propanonitrilo (800 mg, 4,2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 1 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se colocó en DCM, se lavó con agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio hasta llegar a pH = 8. Después de combinarse, los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 15%) para proporcionar 2- ( 3-aminofenil ) -2-metilpropanonitrilo (490 mg, 73%) como un sólido incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1,69 (s, 6H) , 3,75 (brs, 2H) , 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 6, 80-6, 83 (m, 2H) , 7,15-7,19 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 161 (M + H) +. Ejemplo 278A Etapa 3: a una solución de 2-(3-aminofenil) -2-metilpropanonitrilo (490 mg, 3,06 mmol) y carbonato de potasio (552 mg, 4 mmol) en THF anhidro (4,2 mi) se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,81 mi, 6,4 mmol) como una .solución en THF (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se retiró y el residuo se colocó en DCM, se lavó con agua y salmuera y los orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 15%) para proporcionar fenil 3- ( 2-cianopropan-2-il) fenilcarbamato (828 mg, 96%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 1,72 (s, 6H), 7,20-7,28 (m, 4H) , 7,35-7,41 (m, 4H), 7,65 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H) +. Ejemplo 278B: a una solución de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (47 mg, 0,15 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (3 mi) se agregó DMAP (18 mg, 0,15 mmol) y fenil 3- (2-cianopropan-2-il) fenilcarbamato (89 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h. La concentración a presión reducida proporcionó un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex de fenilhexilo en fase inversa) . El sólido obtenido se trituró con éter dietilico anhidro para proporcionar 1- (3- (2-cianopropan-2-il) fenil) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (14,9 mg, 20%) como un sólido. XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 1,66 (s, 6H) , 3,99 (s, 6H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 30-7, 40 (m, 4H) , 7,57-7,66 (m, 4H) , 8,56 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H)+ Ejemplo 279 Preparación de 1- (3- (2-cianopropan-2-il) fenil) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea A una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 115B, en THF (3 mi) se agregó DMAP (18 mg, 0,15 mmol) y fenil 3- (2-cianopropan-2-il) fenilcarbamato (92 mg, 0,33 mmol) descrito en el Ejemplo 278?. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h. La concentración a presión reducida proporcionó un residuo que se trituró con éter dietilico anhidro para proporcionar 1- (3- (2-cianopropan-2-il)fenil)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (64,1 mg, 43%) como un sólido. ¾ NMR (300 Hz, DMS0-d6) d 1,67 (s, 6H), 3,99 (s, 6H) , 7,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H) , 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (s, ' lH), 7,84 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H) ; LC- S (ESI) m/z 500 (M + H)+.
Ejemplo 280 Preparación de 1- (3- ( 2-cianopropan-2-il ) fenil) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 279 a una solución de 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) anilina (103 mg, 0,3 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 117B, en THF (3 mi) se agregó DMAP (18 mg, 0,15 mmol) y fenil 3- (2-cianopropan-2-il) fenilcarbamato (92 mg, 0,33 mmol) descrito en el Ejemplo 278A para proporcionar 1-( 3- (2-cianopropan-2-il ) fenil ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea (86,6 mg, 55%) como un sólido. ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,66 (s, 6H) , 3,78 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 4,34 (s, 3H) , 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 5H) , 7,58-7,66 (s, 3H) , 8,54 (s, 1?), 8,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
Ejemplo 281 Preparación de 1- (3- (2-cianopropan-2-il ) fenil) -3- (3- (6- 5 metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea. Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 278B, a una solución de 3- ( 6-metoxi-7- (2- metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) anilina (102 mg, 0,3 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 230A, en THF (3 mi) 10 se agregó D AP (18 mg, 0', 15 mmol) y fenil 3- ( 2-cianopropan-2- il ) fenilcarbamato (92 mg, 0,33 mmol) descrito en el Ejemplo 278A para proporcionar 1- (3- (2-cianopropan-2-il) fenil) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea (37,2 mg, 23%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dff) d L5 1,67 (s, 6H), 3,76 (s, 3H) , 4,00 (s, 4H) , 4,34 (s, 3H) , 7,11 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,24-7,43 (m, 7H) , 7,66 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 9 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 544 (M + H)+. 20 Ejemplo 282 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l- (2, 4-dimetilfenil ) -1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 282A Etapa 1:A una solución calentada de 2,4- 25 dimetilfenilhidrazina clorhidrato (1,38 g, 8 mmol) en EtOH/agua/ NaOH 1M (20 mL/12 mL/8 mL) a 50°C, se agregó 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (l,0g, 8 mmol) y la reacción se calentó hasta que finalizó, según la LC-MS. La solución se dividió entre EtOAc y agua y se extrajo dos veces. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAC/hexano (5-20%) proporcionó 3-terc-butil-l-(2, -dimetilfenil) -lH-pirazol-5-amina (700 mg, 36% de rendimiento). XH NMR (300 MHz, D SO d6) d 1,09 (s, 9H) , 1,98 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) , 4,76 (s, 2H) , 5,26 (s, 1H) , 7,11 (m, 3H);. LC-MS (ESI) m/z 244 (M+H)+. Ejemplo 282A Etapa 2: a una solución de 3-terc-butil-l- (2, 4-dimetilfenil) -lH-pirazol-5-amina (700 mg, 2,9 mmol) en DC (20 mL) se agregó K2C03 (4,32 mmol) y fenil cloroformiato (6,48 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche. El disolvente se decantó y los sólidos se lavaron con DCM. Los orgánicos combinados se concentraron y purificaron utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAC/hexano (5-20%) proporcionó fenil 3-terc-butil-l- ( 2 , 4-dimetilfenil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (472 mg, 45% de rendimiento). XH NMR (300 MHz, DMSO d6) d 1,09 (s, 9H) , 1,98 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) , 6,26 (s, 1H) , 7,00 (s, 2H) , 7,14 (m, 4H), 7,37 (m, 2H) , 9,80 (bs, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 364 (M+H)+ Ejemplo 282B: El compuesto del título se preparó a partir de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (89 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-terc-butil-l- ( 2 , 4-dimetilfenil ) -1H- pirazol-5-ilcarbamato de la etapa A (120 mg, 0,33 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l- ( 2 , 4-dimetilfenil ) -lH-pirazol- 5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (141 mg, 0,25 mmol, 83%) . 'XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,15 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H), 7,58 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,36 (t, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 4H) , 6,94 (d, 1H) , 6,33 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 1,95 10 (s, 3H), 1,26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
Ejemplo 283 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (2, 4-dimetilfenil ) -1H- pirazol-5-il)-3-(3-( -metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4- Ib iltio) fenil)urea El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- (6- metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) anilina descrita en el Ejemplo 230A (94 mg, 0,27 mmol) y fenil 3-terc-butil-l- 20 ( 2 , 4-dimetilfenil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (120 mg, 0,33 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (2, 4-dimetilfenil) -lH-pirazol- 5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4- iltio) fenil) urea (130 mg, 0,21 mmol, 77%) . ?? NMR (300 MHz, 25 DMSO-de) d 9,15 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,43 - 7,38 (m, 2H) , 7,36 (s, 1H) , 7,32 (s„ 1H) , 7,25 -7,16 (m, 4H), 6,34 (s, 1H) , 4,33 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 627 (M + H)+.
Ejemplo 284 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (2, 4-dimetilfenil ) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del título se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol) y el carbamato descrito en el Ejemplo 282A (120 mg, 0,33 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (2, 4-dimetilfenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (152 mg, 0,26 mmol, 87%). ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,15 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7, 43 - 7, 38 (m, 2H) , 7,34 (s, 1H), 7,32 (s, 1H) , 7,26 - 7,16 (m, 4H) , 6,33 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 2,37 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 583 (M + H)+.
Ejemplo 285 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin- -iloxi ) fenil ) urea El compuesto del título se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (89 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-terc-butil-l- (2, -dimetilfenil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (115 mg, 0,33 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (164 mg, 0,30 mmol, 99%) . *? NMR- (300 Hz, D SO-d6) d 9,24 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,44 - 7,28 (m, 5H), 7,23 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) , 1,26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
Ejemplo 286 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea Ejemplo 286A Etapa 1: se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 282A Etapa 1 para obtener l-p-tolil-3-(1- (trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-amina, sustituyendo m-tolilhidrazina por 2 , 4-dimetilfenilhidrazina clorhidrato para proporcionar 3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-amina (903 mg, 58% de rendimiento) . LC-MS (ESI) m/z 230 (M+H)+. Ejemplo 286A Etapa 2: se obtuvo fenil 3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 282A Etapa 2, utilizando 3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-amina de la etapa previa (650 mg, 47% de rendimiento) . 1ti NMR (300 MHz, DMSO d6) d .1,30 (s, 9H) , 2,39 (s, 3H), 6,35 (s, 1H) , 7,10 (bs, 2H) , 7,23 (m, 2H) , 7,42 (m, 5H), 10,0 (bs, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
Ejemplo 286B: El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato de la etapa previa (115 mg, 0,33 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar l-(3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (145 mg, 0,26 mmol, 85%). ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,25 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,48 - 7,16 (m, 9H) , 6,36 (s, 1H), 3,99 (s, 6H) , 2,38 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
Ejemplo 287 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin^-iltio) anilina (94 mg, 0,27 mmol) y fenil 3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (115 mg, 0,33 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar el compuesto del titulo (145 mg, 0,24 mmol, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,25 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,48 - 7,21 (m, 9H), 6,37 (s, 1H) , 4,32 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 613 (M + H)\ Ejemplo 288 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-metilfenil ) urea Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 298A, sustituyendo 3-amino-4-clorofenol por 3-amino-2-metilfenol y precipitando el compuesto fuera del agua, después de recoger mediante filtración y secado, se aisló 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilanilina con un 88 % de rendimiento. 1ñ NMR (300 MHz, DMSO d6) d 1,79 (s, 3H) , 3,96 (s, 6H), 6,36 (d, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 312 (M+H)+ El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-metilanilina (93 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (105 mg, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilfenil) urea (134 mg, 0,24 mmol, 79%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,75 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,47 - 7,32 (m, 5H) , 7,25 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 2,36 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+. Ejemplo 289 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilfenil ) urea El compuesto del titulo se preparó a partir de fenil 3-terc-butil-l-fenil-líf-pirazol-5-ilcarbamato (100 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilanilina (94 mg, 0,30 mmol) utilizando el Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilfenil) urea (106' mg, 0,19 mmol, 64%) . 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,80 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,72 (d, 1H) , 7,59 - 7,51 (m, 5H) , 7,39 (br s, 2H), 7,24 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,39 (s, 1H), 4,02 (s, 6H), 1,96 (s, 3H),1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
Ejemplo 290 Preparación de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-metilfenil ) urea Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 270B, sustituyendo la anilina por 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-metilanilina y después de la cromatografía sobre gel del sílice, se aisló 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilfenil) urea con un 22 % de rendimiento. XH NMR (300 MHz , CDC13) d 1,35 (s, 9H) , 2,22 (S, 3H), 4,05 (s, 6H) , 6,08 (s, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,62 (s, 1H), 7,95 (m, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z 478 (M+H)+ Ejemplo 291 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-Dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilfenil) -3- (l-fenil-3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) urea Se obtuvo 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilfenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)urea siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea, sustituyendo fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil l-fenil-3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 161 y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina por 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilanilina (0,040 g, 18%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,93 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 6,89 (s, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 7,26 (t, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7, 56-7, 68 (m, 7H) , 8,51 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 565 (M+H)+.
Ejemplo 292 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-metilfenil) -3- (5- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-3-il) urea El compuesto del título se elaboró siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 290B pero sustituyendo el carbamato por fenil 5- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato. Después de la purificación utilizando gel de cromatografía sobre sílice, se aisló l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-metilfenil ) -3- (5- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-3-il) urea con un 21% de rendimiento. 1H NMR (300 MHz , DMSO d6) d 1,71 (d, 6H) , 2,00 (s, 3H), 4,00 (s, 6H), 6,16 (s, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H), 10,61 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z 482(M+H)+.
Ejemplo 293 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -4-fluorofenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) urea Una mezcla de 4-clorofenil 3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato (preparado como se describe en el Ejemplo 257A) (170 mg, 0,571 mmol) , 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -4-fluoroanilina (preparada como se describe en el Ejemplo 266? etapas 1 y 2) (150 mg, 0,475 mmol) y N, N-4- ( dimetilamino ) piridina (10 mg, 0,082 mmol) en THF (5 mL) se agitó a TA durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) proporcionó 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil) -3- (3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il) urea (147 mg, 64%) como un sólido incoloro. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,44 (brs, 1H) , 9,08 (brs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,69 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35-7,42 (m, 3H) , 6,14 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H), 1,67 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
Ejemplo 294 Preparación de 1- ( 5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil) urea Una mezcla de fenil 5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato (preparado como se describe en el Ejemplo 162A etapas 1 y 2) (169 mg, 0,571 mmol) , 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluoroanilina (preparada como se describe en el Ejemplo 265A etapas 1 a 3) (150 mg, 0,475 mmol) y N, N-4- (dimetilamino) piridina (10 mg, 0,082 mmol) en THF (5 mL) se agitó a TA durante 15 h. Se' agregó más fenil 5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato (75 mg, 0,238 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 19 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) proporcionó 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil) urea (147 mg, 60%) como un sólido incoloro. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,73 (brs, 1H) , 8,99 (brs, 1H), 7,71 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H) , .7,58 (s, 1H) , 7,31-7,42 (m, 3H), 6,76 (s, 1H) , 4,63 (d, J = 48 Hz, 4H) , 4,01 (s/ 6H), 1,32 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 518 (M+H)+.
Ejemplo 295 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil ) urea Una mezcla de fenil 3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (preparado como se describe en el Ejemplo 153A) (239 mg, 0,71 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-fluoroanilina (preparada como se describe en el Ejemplo 265A etapas 1 a 3) (150 mg, 0, 475 mmol) y N, 2V-4- (dimetilamino) piridina (10 mg, 0,082 mmol) en THF (5 mL) se agitó a TA durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) proporcionó l-(3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi ) -2-fluorofenil ) urea (167 mg, 63%) como un sólido incoloro. XH NMR (300 MHz , D SO-d6) d 9,07 (brs, 1H) , 8,85 (brs, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,07 (m, 1H) , 7, 39-7, 58 (m, 7H) , 7,23 (m, 1H), 7,20 (m, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 557 (M+H)+.
Ejemplo 296 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-fluorofenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) urea Una mezcla de 4-clorofenil 3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-ilcarbamato (preparado como se describe en el Ejemplo 257A) (213 mg, 0,714 mmol) , 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluoroanilina (preparada como se describe en el Ejemplo 265A etapas 1 a 3) (150 mg, 0,475 mmol) y N, N-A- (dimetilamino) piridina (10 mg, 0,082 mmol) en THF (5 mL) se agitó a TA durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) proporcionó 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-fluorofenil) -3- (3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il ) urea (147 mg, 64%) como un sólido incoloro. NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,55 (brs, 1H) , 8,89 (brs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,03 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (s, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 6,20 (s,. 1H), 4,00 (s, 6H) , 1,69 (d, J = 21 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
Ejemplo 297 Preparación de 1- ( 5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil ) urea Una mezcla de fenil 5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-ilcarbamato (preparado como se describe en el Ejemplo 162A etapas 1 y 2) (211 mg, 0,714 mmol) , 3- (6, 7-dimet'oxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluoroanilina (preparada como se describe en el E emplo 265A etapas 1 a 3) (150 mg, 0,475 mmol) y N, N-4- (dimetilamino) piridina (10 mg, 0, 082 mmol) en THF (5 mL) se agitó a TA durante 36 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) proporcionó 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-fluorofenil ) urea (104 mg, 42%) como un sólido incoloro. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,96 (brs, 1H) , 8,87 (brs, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,08 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (s, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 6,81 (s, 1H), 4,66 (d, J = 47 Hz, 4H) , 4,01 (s, 6H) , 1,34 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 518 (M+H)+.
Ejemplo 298 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (2-cloro-5- (6, 7-di.metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 298A: Una solución de 3-amino-4-clorofenol (1,00 g, 7,0 mmol) y carbonato de cesio (3,38 g, 10,4 mmol) en DMF (20 mL) se calentaron a 80 C durante 1 hr. Se agregó cloroquinazolina (1,61 g, 7,2 mmol) y la mezcla se calentó durante una hora más. La mezcla se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (30-70%) . El pico principal se recogió y se trituró con DCM para proporcionar 2-cloro-5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina . 1H N R (300 MHz, DMSO ds) d 3,96 (s, 6H), 5,55 (s, 2H) , 6,45 (t, 1H) , 6,76 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,36 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 332 (M+H)+ Ejemplo 298B: El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (100 mg, 0,3 mmol) y fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (140 mg, 0,4 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (2 -cloro-5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil)urea (80 mg, 0,14 mmol, 46%). 1H NMR (300 MHz , DMSO-de) d 9,27 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 2H) , 7,40 - 7,33 (m, 5H) , 7,03 (dd, 1H) , 6,34 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 587 (M + H)+.
Ejemplo 299 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (2-cloro-5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 270B, pero sustituyendo la anilina por 2-cloro-5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina, se obtuvo Í-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (2-cloro-5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (19 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1,35 (s, 9H), 4,05 (s, 6H) , 6,08 (s, 1H) , 7,00 (m, 1H), 7,35 (m, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z 498 (M+H)+ Ejemplo 300 Preparación de 1- ( 2-cloro-5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) urea Se obtuvo el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea, pero sustituyendo fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil 1-fenil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 161 y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina con 2-cloro-5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (0,075 g, 32%). *? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,99 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,08 (d, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,56-7,63 (m, 7H), 8,09 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 585 (M+H)+.
Ejemplo 301 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (2-cloro-5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (100 mg, 0,30 mmol) y 2-cloro-5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (100 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (2-cloro-5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (34 mg, 0, 06 mmol, 20%). XH NMR (300. MHz, DMSO-d6) d 9,33 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,57 - 7,52 (m, 6H), 7, 44 - 7, 40 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H), 1,24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M)+.
Ejemplo 302 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 5- ( 2-metil-l-morfolinopropan-2-i1 ) isoxazol-3-il) urea Ejemplo 302A Etapa 1: a una solución agitada de fenil 5- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato (preparado como se describe en el Ejemplo 131A etapas 1 a 4) (250 mg, 0,91 mmol) y piridina (0,15 mL, 1,81 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0°C, se agregó por goteo, cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo (245 mg, 1,08 mmol) en diclorometano (3 mL) . La mezcla de reacción se entibió hasta alcanzar 35°C- y se agitó durante 15 h más. La concentración a presión reducida proporcionó el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 20% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 2-metil-2- ( 3- ( fenoxicarbonilamino) isoxazol- 5-il)propil 4-nitrobencenosulfonato (250 mg, 60%) como un sólido amarillo. XH N R (400 MHz , CDC13) d 8, 36-8, 39 (m, 2H) , 8,01-8,03 (m, 2H) , 7,88 (m, 1H) , 7,43-7,45 (m, 2H) , 7,21-7,31 (m, 3H), 6,54 (s, 1H) , 4,19 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) . Ejemplo 302A Etapa 2: Una mezcla agitada de 2-metil-2- (3- ( fenoxicarbonilamino) isoxazol-5-il ) propilo 4-nitrobencenosulfonato (130 mg, 0,22 mmol), óxido de magnesio (45 mg, 0,87 mmol), 1,4-dioxano (8 mL) y agua (2 mL) se agitó a 60°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar TA y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante recristalización a partir de una mezcla 1:1 de éter dietilico y hexano, proporcionó 2- (3-aminoisoxazol-5-il) -2-metilpropil 4-nitrobencenosulfonato (66 mg, 69%) como un sólido amarillo claro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8,38-8,40 (m, 2H), 7,99-8,00 (m, 2H) , 5,55 (s, 1H) , 4,13 (s, 2H) , 1,32 (s, 6H) . Ejemplo 302A Etapa 3: Seis lotes equivalentes de una mezcla agitada de 2- ( 3-aminoisoxazol-5-il ) -2-metilpropil 4-nitrobencenosulfonato (50 mg, 0,15 mmol) , morfolina (0,016 mL, 0,179 mmol), DBU (0,027 mL, 0,179 mmol) y acetonitrilo (0,75 mL) se calentaron en un reactor de microondas a 140°C durante 2,5 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, las reacciones se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se dividió entre cloroformo y solución de carbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 100% de cloroformo a 5% de metanol en cloroformo) proporcionó 5- ( 2-metil-l-morfolinopropan-2-il ) isoxazol-3-amina (20 mg, 10%) como un sólido . Ejemplo 302A Etapa 4: A una mezcla agitada de 5- (2- metil-l-morfolinopropan-2-il ) isoxazol-3-amina (20· mg, 0,010 mmol) y carbonato de potasio (25 mg, 0,181 mmol) en THF (6 mL) a 0°C, se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,010 mL, 0,08 mmol) . La mezcla de reacción se entibió hasta alcanzar TA y se agitó durante 15 h más. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado, luego salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante recristalización a partir de una mezcla de éter dietilico y hexanos, proporcionó fenil 5- (2-metil-l-morfolinopropan-2-il) isoxazol-3-ilcarbamato (22mg) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ejemplo 302B: Una solución agitada de fenil 5-(2-metil-l-morfolinopropan-2-il ) isoxazol-3-ilcarbamato (22 mg) , N, ZV-diisopropiletilamina (12 mg, 0,093 mmol) y 3- (.6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 113A) (15 mg, 0,051 mmol) en THF (0,5 mL) se calentó a 60°C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta* alcanzar TA y se dividió entre carbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante TLC preparativa proporcionó 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (2-metil-l-morfolinopropan-2-il) isoxazol-3-il) urea (5 mg, 1% durante tres etapas) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9,35 (brs, 1H) , 8,65 (brs, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,29-7,41 (m, 3H) , 7,01 (m, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 4,09 (s, 6H) , 3, 63-3, 66 (m, 4H) , 2, 40-2, 70 (m, 6H) , 1,32 (s, 6H) ; LC- S (ESI) m/z 549 (M+H)+.
Ejemplo 303 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (4-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea Ejemplo 303A Etapa 1: se trató 3-bromo-4-metil-piridina (1,0 g, 5,81 mmol) en 5 mL tolueno seco con benzofenona hidrazona (1,25 g, 6,39 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (335 mg, 0,58 mmol) y terc-butóxido de sodio (840 mg, 8,72 mmol). La mezcla se desgasificó con argón durante 15 minutos. Se agregó Pd(II) (0Ac)2 (130 mg, 0,58 mmol) y se agitó a 90°C durante 14 horas. Se extrajo utilizando EtOAc/H20 (3X 200 mL de EtOAc, IX lOOmL de H20, IX 100 mL de salmuera) . Se secó utilizando Na2S04 y luego se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, 10-50% de EtOAc/Hexano) para proporcionar 3- (2-(difenilmetileno) hidrazinil) -4-metilpiridina (1,00 g, 3,48 mmol, 60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,79 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H), 7, 67 - 7, 52 (m, 6H) , 7, 45 - 7, 36 (m, 5H) , 7,06 (d, ??') , 1,91 (s, 3H); LC- S (ESI) m/z 488 (M + H)+. Ejemplo 303A Etapa 2: se trató 3- (2-(difenilmetileno) hidrazinil) -4-metilpiridina (1,3 g, 4,52 mmol) en 3 mL de THF con 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (850 mg, 6,79 mmol) y HC1 6N (3,8 mL, 22,6 mmol). Se agitó la mezcla a 50°C durante 24 horas. Se extrajo utilizando EtOAc/ NaHC03 (sat.) (3X 100 mL de NaHC03 ( sat . ) , IX 100 mL de salmuera) . Se secó utilizando MgS0 y luego se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, 5-100% de EtOAc/Hexano) para proporcionar 3-terc-butil-l- (4-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (844 mg, 3,67 mmol, 81%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,46 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 5,32 (s, 1H) , 5,03 (br s, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 1,20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 231 (M +· H) + . Ejemplo 303A Etapa 3: se trató 3-terc-Butil-l- ( 4-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (844 mg, 3,66 mmol) con fenil cloroformiato (1,90 mL, 15,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 118A para proporcionar fenil 3-terc-butil-1- ( 4-metilpiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (1, 09 g, 3,11 mmol, 85%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,09 (br s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,39 -7,34 (m, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 6,98 (br s, 2H) , 6,35 (s, 1H) , 2,09 (s, 1H), 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H)+. Ejemplo 303B: se trató 3-terc-Butil-l- ( 4-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (105 mg, 0,30 mmol) con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (89 mg, 0,30 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 113A) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar l-(3-terc-butil-1- (4-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (145 mg, 0,26 mmol, 87%). XH NMR (300 Hz, DMS0-d6) d 9,02 (s,' 1H) , 8,58 - 8,51 (m, 3H), 8,38 (s, 1H) , 7, 54 - 7, 47 (m, 3H) , 7,38 - 7,32 (m, 2H) , 7,12 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 2,06 (s, 3H), 1,24 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H)+.
Ejemplo 304 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (perfluoroetil ) -1-fenil-lH-pirazol-5-il ) urea Ejemplo 304A Etapa 1: A una suspensión agitada de hidruro de sodio (15,6 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,39 mol) en THF (100 mL) se calentó hasta alcanzar 50°C. A esto se . agregó una mezcla de etil 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoato (25 g, 0,13 mol) y acetonitrilo seco (5,3 g, 0,13 mol), por goteo y la suspensión incolora resultante se calentó a 50°C durante 4 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA la mezcla de reacción se concentró . a presión reducida y el residuo se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con éter dietilico (100 mL) . La capa acuosa se separó, se acidificó hasta alcanzar pH 2 con HCl 2 M acuoso y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 mL) . Las capas de éter dietílico combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron a presión reducida para proporcionar 4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluoro-3-oxopentanonitrilo como un aceite naranja (17 g) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 304A Etapa 2: Una mezcla agitada de 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxopentanonitrilo (500 mg, 2,66 mmol) y fenilhidrazina clorhidrato (386 mg, 2,66 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a 90°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite obtenido se purificó mediante cromatografía sobre' gel de sílice instantánea en columna (eluida con un gradiente de 100% éter de petróleo a 10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 3- (perfluoroetil ) -1-fenil-lH-pirazol-5-amina (320 mg, 43%) como un. sólido. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7,51-7,60 (m, 4H), 7,45 (m, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 3,96 (brs, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 278 (M+H)+. Ejemplo 304A Etapa 3: A una mezcla agitada de 3- (perfluoroetil) -1-fenil-lH-pirazol-5-amina (300 mg, 1,08 mmol) y carbonato de potasio (223 mg, 1,62 mmol) en THF (3 mL) a TA, se agregó una solución de fenil cloroformiato (169 mg, 1,08 mmol) en THF (2 mL) por goteo. Después de agitar durante otras 15 h a TA, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice instantánea en columna (eluyendo con un gradiente de 100% éter de petróleo a 5% de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó fenil 3- (perfluoroetil) -1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (360 mg, 84%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7, 55-7, 62 (m, 5H) , 7, 39-7, 43 (m, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 6,91 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
Ejemplo 304B: Una mezcla agitada de fenil 3- (perfluoroetil ) -1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (199 mg, 0,50 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 113A) (100 mg, 0,34 mmol), N, W-dietilisopropilamina (88 mg, 0,68 mmol) en THF (1 mL) se calentó a 60°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla de reacción se dividió entre solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (perfluoroetil ) -1-fenil-lH-pirazol-5-il)urea (80 mg, 39%) como un sólido incoloro. 1R NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9,35 .s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,55-7,61 (m, 7H) , 7.,36-7, 40 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 601 (M+H)+.
Ejemplo 305 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (2-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea Ejemplo 305A Etapa 1: se trató 3-bromo-2-metil-piridina (1,0 g, 5,80 mmol) en 15 mL tolueno seco con benzofenona hidrazona (1,25 g, 6,39 mmol), 4 , 5-Bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (170 mg, 0,29 mmol), terc-butóxido de sodio (835 mg, 8,70 mmol) y Pd(II) (0Ac)2 (67 mg, 0,30 mmol). Se calentó hasta alcanzar 120°C en el microondas durante cinco minutos. Se extrajo utilizando EtOAc/H20 (3X 100 mL de EtOAc, IX lOOmL de H20, IX 100 mL de salmuera) . Se secó utilizando Na2S04 y luego se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, 10-50% de EtOAc/Hexano) para proporcionar 3- (2- (difenilmetileno) hidrazinil) -2-metilpiridina (1,25 g, 4,35 mmol, 75%). ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,95 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H), 7, 70 - 7, 53 (m, 6H) , 7, 45 - 7, 34 (m, 5H) , 7,20 (d, 1H) , 2,07 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 288 (M + H)+. Ejemplo 305A Etapa 2: se trató 3- (2- (difenilmetileno) hidrazinil) -2-metilpiridina (1,25 g, 4,35 mmol) con 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (810 mg, 6,50 mmol) y HC1 6N (3,6 mL, 22,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 303A Etapa 2. La purificación mediante cromatografía instantánea (sílice, 0-10% de MeOH/DCM) proporcionó 3-terc-butil-l- ( 2-metilpiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-amina (679 mg, 2,95 mmol, 68%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,48 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 5,31 (s, 1H), 5,00 (br s, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 1,21 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 231 (M + H)+. Ejemplo 305A Etapa 3: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118A, se trató 3-terc-butil-l- ( 2-metilpiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-amina (679 mg, 2,94 mmol) con fenil cloroformiato (1,50 mL, 12,0 mmol) para proporcionar fenil 3-terc-butil-1- (2-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (722 mg, 2,06 mmol, 70%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,24 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,68 (br s, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 7,04 (br s, 2H) , 6,37 (s, 1H) , 2,36 (s, 3H), 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H)+.
Ejemplo 305B: se trató fenil 3-terc-butil-l- (2-metilpiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (105 mg, 0,3 mmol) con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (89 mg, 0,30 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 113A) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- ( 2-metilpiridin-3-il ) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (33 mg, 0,06 mmol, 20%) . 1ii NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 8,99 (s, 1H) , 8,60 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,54 (s, 2H), 7,45 - 7,32 (m, 3H) , 7,12 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) 1,25 (s, 9H),; LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H)+.
Ejemplo 306 Preparación de 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (l-fenil-3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) -lH-pirazol-5-il) urea Ejemplo 306A: a una solución de 1-fenil-3- ( 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) -lH-pirazol-5-amina (590 mg, 2,2 mmol) y carbonato de potasio (304 mg, 2,85 mmol) en DCM anhidro (5,2 mi) se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,30 mi, 2,4 mmol) como una solución en DCM (2,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche, luego se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 35%) para proporcionar fenil 1-fenil-3- ( 1 , 1 , 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) -1H-pirazol-5-ilcarbamato (748 mg, 87%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1,60 (s, 6H) , 6,65 (brs, 1H) , 7 , 02-7 , 55 (m, 11H); LC-MS (ESI) m/z 390 (M + H) +. Ejemplo 306B: a una solución de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (89 mg, 0,3 mmol),. preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (3,3 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil l-fenil-3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (104 mg, 0,3 mmol) descrito en la etapa previa. La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche, luego se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 25-100%) y se trituró en éter dietílico para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (l-fenil-3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) -lH-pirazol-5-il)urea (103 mg, 62%) como un sólido. XH NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 1,56 (s, 6H), 4,02 (s, 6H) , 6,55 (s, 1H) , 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17' (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,34-7,57 (m, 9H) , 8,55-8,59 (m, 2H), 9,28 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 593 (M + H)+.
Ejemplo 307 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (l-fenil-3- (1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306B, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 115B, en THF (3 mi) se agregó DMAP (23 mg, 0,18 mmol) y fenil l-fenil-3- ( 1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (117 mg, 0,3 mmol) descrito en el Ejemplo 306A para proporcionar 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (l-fenil-3- (1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) -lH-pirazol-5-il)urea (109 mg, 60%) como un sólido. ?? NMR (300 Hz, DMSO-dg) d 1,57 (s, 6H) , 4,04 (s, 6H) , 6,55 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7,33-7,49 (m, 5H) , 7,55-7,60 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 9,29 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H)+.
Ejemplo 308 Preparación de 1- (3- (2-cianopropan-2-il) -1-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 308A Etapa 1: a una solución de 2, 2-dimetil-3-oxopentanodinitrilo (500 mg, 3,7 mmol) preparado como se describe en el Ejemplo 125A Etapa 1, en EtOH anhidro (33 mi) se agregó fenilhidrazina clorhidrato (763 mg, 3,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se colocó en EtOAc, se lavó con agua y salmuera y los orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 1:1) para proporcionar 2- (5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il) -2-metilpropanonitrilo (451 mg, 54%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, CDC13) «5 1,76 (s, 6H) , 3,84 (brs, 2H) , 5,69 (s, 1H) , 7,26-7,57 (m, 5H) ; LC-MS (ESI) m/z 227 (M + H)+.
Ejemplo 308A Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 2- ( 5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il) -2-metilpropanonitrilo (451 mg, 2 mmol) y carbonato de potasio (359 mg, 2,6 mmol) en DCM anhidro (4 mi) se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,28 mi, 2,2 mmol) como una solución en DCM (2 mi) para proporcionar fenil 3- (2-cianopropan-2-il) -1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (527 mg, 76 %). XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 1,74 (s, 6H) , 6,66 (s, 1H), 7,05-7,60 (m, 11H) ; LC-MS (ESI) m/z 347 (M + H)+.
Ejemplo 308B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306B, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi) anilina (89 mg, 0,3 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (3,3 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3- ( 2-cianopropan-2-il ) -1-fenil-lH-pirazol- 5-ilcarbamato (104 mg, 0,3 mmol) descrito en la etapa previa para proporcionar 1- ( 3- ( 2-cianopropan-2-il ) -1-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (77,6 mg, 42%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 1,72 (s, 6H) , 3,99 (s, 6H) , 6,57 (s, 1H) , 6,94 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,17-7,20 (m, 2H) , 7,35-7,56 (m, 7H), 8,56 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 550 (M + H)+.
Ejemplo 309 Preparación de 1- (3- (2-cianopropan-2-il) -1-fenil-lH- , pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306B, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 115B, en THF (3,3 mi) se agregó D AP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3- (2-cianopropan-2-il) -1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (104 mg, 0,3 mmol) descrito en el Ejemplo 308A para proporcionar 1- (3- (2-cianopropan-2-il) -1-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (68, 87 mg, 40%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d<j) d 1,74 (s, 6H), 4,04 (s, 6H) , 6,58 (s, 1H) , 7,26-7,86 (m, 10H) , 8, 63-8, 69 (m, 2H) , 9,28 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H) + .
Ejemplo 310 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (2-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea A una solución agitada de 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-hidroxifenil) urea (preparado como se describe en el Ejemplo 1A) (80 mg, 0,291 mmol) en DMF anhidro desgasificado (2 mL) a TA y bajo una atmósfera de argón, se agregó tere-butóxido de potasio (65 mg, 0,581 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h más. Se agregó una solución de 2 , 4-dicloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (75 mg, 0,291 mmol) en DMF anhidro (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h más. La mezcla de reacción se dividió entre una mezcla de acetato de etilo (20 mL) y solución de salmuera (20 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración a presión reducida proporcionó el producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 25% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) para proporcionar 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (2-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (46 mg, 32%) como un sólido. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 9,60 (brs, 1H)~, 9,03 (brs, 1H), 7,61 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7, 39-7, 46 (m, 2H), 7,31 (m,lH), 7,01 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H)+.
Ejemplo 311 Preparación de 1- ( 3- ( 1 , 1-difluoroetil ) -1- (piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquina olin-4-iloxi) fenil)urea Ejemplo 311A Etapa 1: se trató 3-hidrazinopiridina clorhidrato (435 mg, 3,0 mmol) con 4 , 4-difluoro-3-oxopentanonitrilo (400 mg, 3,0 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 152A Etapa 1) de acuerdo con el I procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3 para proporcionar 3-( 1, 1-difluoroetil ) -1- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina ( 62 mg, 0,27 mmol, 9%). XH NMR (300 MHz, eOD) d 8,86 (s, 1H) , 8,60 (d, 1H), 8,12 (d, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 5,82 (s, 1H) , 1,92 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 225 (M + H)+. Ejemplo 311A Etapa 2: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118A, se trató 3- (1, 1-difluoroetil) -1- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (60 mg, 0,27 mmol) con fenil cloroformiato (0,13 mL, 1,07 mmol) para proporcionar fenil 3- (1,1-difluoroetil) -1- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (27 mg, 0,«078 mmol, 30%). XH NMR (300 MHz, MeOD) d 8,90 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,15 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,44 - 7,12 (m, 5H), 4,87 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 345 (M + H)+. Ejemplo 311B: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 115C, se trató fenil 3- ( 1 , 1-difluoroetil ) -1- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (27 mg, . 0, 078 mmol) con 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (26 mg, 0,086 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 113A) para proporcionar 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1- (piridin-3-il ) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil)urea (27 mg, 0,049 mmol, 63%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,23 (s, 1H), 8, 82 - 8, 78 (m, 2H) , 8,70 (d, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 2H) , 7,54 - 7,51 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,69 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,00 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 548 (M + H)+.
Ejemplo 312 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- ( 6-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 312A Etapa 1: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 308A Etapa. 1, a una solución de 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (782 mg, 6,25 mmol) en EtOH anhidro (30 mi) se agregó 5-hidrazinil-2-metilpiridina (1 g, 8,12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante toda la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ EtOAc 10-50%) para proporcionar 3-terc-butil-1- ( 6-metilpiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-amina (95 mg, 7%). ½ N R (300 MHz, CDC13) 5 1,34 (s, 9H) , 2,59 (s, 3H) , 3,67 (brs, 2H) , 5,56 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H) ; LC- S (ESI) m/z 231 (M + H)+. Ejemplo 312A Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3-terc-butil-1- ( 6-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (95 mg, 0,41 mmol) y carbonato de potasio (75 mg, 0,54 mmol) en DCM anhidro (1,5 mi) se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,16 mi, 1,24 mmol) como una solución en DCM (1 mi) . El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ EtOAc 7-60%) para proporcionar fenil 3-terc-butil-l- ( 6- metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (61 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 1,34 (s, 9H) , 2,63 (s, 3H) , 6,47 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,91-6,93 (m, 3H) , 7,12 (s, 1H) , 7,21-7,40 (m, 2H) , 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,68 (d, J = 2 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H)+. Ejemplo 312B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306B, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (54 mg, 0,18 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (2 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3-terc-butil-l- ( 6-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (62 mg, 0,18 mmol), descrito en la etapa previa, para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l- ( 6-metilpiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) urea (59 mg, 60%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,26 (s, 9H) , 2,53 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 6,37 (s, 1H) , 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7, 36-7, 43 (m, 3H) , 7,54-7,55 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H);. LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H)\ Ejemplo 313 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) -l.H-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 313A Etapa 1: a una solución de hidrazina (8 mL) en DME (40 mL) se agregó dihidroxipiridiná (2,00 g, 18 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. La solución se enfrió hasta alcanzar TA y los sólidos se eliminaron mediante filtración. El filtrado se concentró y el sólido resultante cristalizó de EtOH caliente para proporcionar .4-hidrazinilpiridin-2 ( 1?) -ona (1,75 g, 78% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z 126 (M+H)+. Ejemplo 313A Etapa 2: Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 282A Etapa 1, se calentó 4-hidrazinilpiridin-2(lH)-ona a 80°C durante toda la noche con , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo . La mezcla de reacción se concentró, se trituró con DCM y se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (2-10%) para proporcionar 4- ( 5-amino-3-terc-butil-lH-pirazol-l-il)piridin-2 (1H) -ona (307 mg, 33 % de rendimiento). XH NMR (300 MHz, DMSO de) d 1,18 (s, 9H) , 5,43 (s, 1H) , 5,47 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,66 (m, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 11,40 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 233 (M+H)+ Ejemplo 313A Etapa 3: Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 282A Etapa 2, sustituyendo 4- ( 5-amino-3-terc-butil-lH-pirazol-l-il) piridin-2 (1H) -ona por 3-terc-butil-l- ( 2 , 4-dimetilferfil ) -lH-pirazol-5-amina y haciéndola reaccionar con fenil cloroformiato . La purificación utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAC/hexano (12-100%) para proporcionar fenil 3-terc-butil-l- (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (100 mg, 21 % de rendimiento). XH NMR (300 MHz, DMSO d6) d 1,30 (s, 9H) , 5,50 (s, 1H) , 5,72 (s, 2H) , 7,41 (m, 4H) , 7,52 (m, 3H) , 7,74 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 353 (M+H)+ Ejemplo 313B: El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (75 mg, 0,25 mmol) y el carbamato de la etapa previa (100 mg, 0,28 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea (107 mg, 0,20 mmol, 79%) .' XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 11,64 (br s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,65 (br s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,57 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H), 6,39 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 1,26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 556 (M + H)+.
Ejemplo 314 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) -3- (1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il) urea Ejemplo 314A Etapa 1: En tolueno seco, desgasificado (35 mL) se agregaron 5-bromo-5-fluoropiridina (2,29g, 13 mmol), benzofenona hidrazida (2,80 g, 14,3 mmol), tere- butóxido de sodio (l,90g, 19,8 mmol), acetato de paladio (292 mg, 1,3 mmol) y 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (752 mg, 1,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta alcanzar TA y se dividió entre EtOAc/agua y se extrajo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 12-100% de EtOAc/hexanos para proporcionar 3- (2- (difenilmetileño) hidrazinil) -5-fluoropiridina (3,28 g, 86 % de rendimiento). ¾ NMR (300 MHz, DMSO d6) d 7,34 (m, 5H) , 7,54 (m, 3H) , 7,63 (m, 3H) , 7,94 (m, 1H), 8,40 (m, 1H) , 9,38 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 292 (M+H) + Ejemplo 314A Etapa 2: a una solución 4-metil-3-oxopentanonitrilo (333 mg, 3 mmol) y 3- (2-(difenilmetileno) hidrazinil) -5-fluoropiridina (580 mg, 2 mmol) en THF (10 mL) se agregó HC1 6 M (1,8 mL) y la solución se calentó hasta alcanzar 50°C durante toda la noche. La solución luego se enfrió hasta alcanzar TA, se concentró y se dividió entre DCM y agua, la capa acuosa decantó y los orgánicos se concentraron. El residuo se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (12-100%) y luego un lavado de MeOH/DCM (10%) para eluir 1-(5-fluoropiridin-3-il) -3-isopropil-lH-pirazol-5-amina . LC-MS (ESI) m/z 221 (M+H)+ Ejemplo 314A Etapa 3: Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 282A Etapa 2, se trató 1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -3- isopropil-lH-pirazol-5-amina con fenil cloroformiato . La purificación utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM (0-10%) proporcionó fenil l-(5- fluoropiridin-3-il) -3-isopropil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (235 mg, 35% de rendimiento) para las etapas B y C. 1H NMR (300 MHz , DMSO d6) d .1,25 (s, 6H) , 2,93 (m, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 7,15 (bs, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,42 (m, 3H) , 8,00 (m, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H), 10,32 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 341 (M+H) + Ejemplo 314B: El compuesto del título se preparó a ' partir de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (75 mg, 0,25 mmol) y el carbamato de la etapa previa (102 mg, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 1- (5-fluoropiridin-3-il ) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il ) urea (121 mg, 0,22 mmol, 89%). ?? NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,22 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,00 (t, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,21 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,38 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H) , 2,90 (septeto, 1H) , 1,22 (d, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 544 (M + H)+.
Ejemplo 315 Preparación de 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 315A Etapa 1: Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 282A Etapa 1, sustituyendo p-metoxifenilhidrazina por 2 , 4-dimetilfenilhidrazina clorhidrato y 4 , 4-difluoro-3-oxopentanonitrilo se sustituyó por 4, 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo . La concentración y purificación utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (5-40%) proporcionó 3- ( 1, 1-difluoroetil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-amina con un 11% de rendimiento. LC-MS (ESI) m/z 254 (M+H)+. Ejemplo 3?5? Etapa 2: se convirtió 3- (1,1-difluoroetil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-amina en el carbamato de fenilo utilizando el procedimiento para el Ejemplo 282A Etapa 2. La purificación utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (5-40%) proporcionó fenil 3- ( 1, 1-difluoroetil ) -1- ( 4-metoxifenil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato en 64 % de rendimiento.
LC-MS (ESI) m/z 374 (M-H) ~ Ejemplo 315B: El compuesto del título se preparó a partir de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (45 mg, 0,15 mmol) y el carbamato de la etapa previa (75 mg, 0,2 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (40 mg, 0,07 mmol, 46%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,25 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,46 (d, 2H), 7,39 (s, 1H) , 7,38 (t, 1H) , 7,18 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,94 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 577 (M + Ejemplo 316 Preparación de 1- (3- (1, 1-difluoroetil ) -1- (5-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 316A Etapa 1: Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 314A Etapa 2, sustituyendo 4 , 4-difluoro-3- oxopentanonitrilo por 4-metil-3-oxopentanonitrilo y elevando la temperatura hasta alcanzar 75°C, se aisló 3- (1,1- difluoroetil) -1- (5-fluoropiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAC/hexano (5-75%) para proporcionar 52 % de rendimiento. LC-MS (ESI) m/z 243 ( +H)+ Ejemplo 316A Etapa 2: El carbamato de fenilo de 3- (1, 1-difluoroetil) -1- (5-fluoropiridin-3-il) -lH-pirazol-5- amina se preparó utilizando el procedimiento encontrado en el Ejemplo 315A Etapa 2. Después de triturar con DCM, se aisló fenil 3- (1, 1-difluoroetil ) -1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -1H- pirazol-5-ilcarbamato con un 73 % de rendimiento. LC-MS (ESI) m/z 363 (M-H) ~ Ejemplo 316B:E1 compuesto del título se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (75 mg, 0,25 mmol) y el carbamato de la etapa previa (108 mg, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1- (5-fluoropiridin-3-•il) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil)urea (40 mg, 0,07 mmol, 28%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,30 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 8,15 (t, 1H) , 8,12 (t, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,52 (t, 1H), 7, 42 - 7, 35 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,01 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 566 (M + H)+.
Ejemplo 317 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (6-oxo-l, 6- dihidropiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 317A Etapa 1: se trató 5-bromo-2 ( 1H) -piridona ' (2,0 g, 11,5 mmol) en 25 mL de tolueno seco con benzofenona hidrazona (2,50 g, 12,7 mmol), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9- dimetilxanteno (200 mg, 0,345 mmol) y terc-butóxido de sodio (2,2 g, 23 mmol). La mezcla se desgasificó con argón durante 15 minutos. Se agregó Pd(II) (OAc)2 (80 mg, 0,345 mmol) y se agitó a 90°C durante 16 horas. Se extrajo utilizando EtOAc/H20 (3X 150 mL de EtOAc, IX 150 mL de salmuera) . Se secó utilizando Na2S04 y luego se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, 0-12% de MeOH/DCM) para proporcionar 5- (2- (difenilmetileno) hidrazinil) piridin-2 (1H) - ona (950 mg, 3,28 mmol, 29%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 11,12 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) , 7,61 - 7,25 (m, 12H) , 6,31 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 290 (M + H)+. Ejemplo 317A Etapa 2: se trató 5- (2- (Difenilmetileno) hidrazinil) piridin-2 ( 1H) -ona (950 mg, -3,29 mmol) con 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (620 mg, 4,93 mmol) y HC1 6N (2,70 mL, 16,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 303? Etapa -2. La purificación mediante cromatografía instantánea (sílice, 1-8% de MeOH/DC ) proporcionó 5- (5-amino-3-terc-butil-lH-pirazol-l-il)piridin-2(lH)-ona (46 mg, 0,20 mmol, 6%). lR NMR (300 Hz, DMS0-d6) d 11,65 (br s, 1H) , 7,55 - 7,51 (m, 2H) , 6,39 (d, 1H) , 5,29 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 1,21 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 233 (M + H)+. Ejemplo 317A Etapa 3: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118A, se trató 5- ( 5-amino-3-terc-butil-lH-pirazol-l-il) piridin-2 (1H) -ona (46 mg, 0,19 mmol) con fenil cloroformiato (0,10 mL, 0,79 mmol) para proporcionar fenil 3-terc-butil-1- (6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (8 mg, 0,023 mmol, 12%). ?? NMR (300 MHz, MeOD) d 7,68 (d, 2H), 7,38 (t, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 7,09 (br s, 2H) , 6,63 (d, 1H), 6,34 (s, 1H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 353 (M + H)+.
Ejemplo 317B: Siguiendo el procedimiento del Ejempl 115C, se trató fenil 3-terc-butil-l- ( 6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (8 mg, 0,0227 mmol) con 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (8 mg, 0,025 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 113A) para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l- ( 6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il ) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (7,8 mg, 0,014 mmol, 62%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 12,1 (br s, 1H) , 9,03 (br s, 1H) , 8,56 (br s, 2H) , 7,53 - 7,26 (m, 7H) , 6,91 (d, 1H) , 6,43 - 6,35 (m, 2H), 4,05 (s, 6H) , 1,22 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 556 (M + H)+.
Ejemplo 318 Preparación de 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 318A Etapa 1: Una mezcla agitada de 4,4-difluoro-3-oxopentanonitrilo (preparado como se describe en el Ejemplo 152A Etapa 1) (lg, 7,52 mmol) y fenilhidrazina clorhidrato (1,08 g, 7,52 mmol) en etanol (30 mL) se calentó a 70°C durante 8 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (200 mL) y solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL) . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La concentración a presión reducida proporcionó un aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 5% a 65% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 3- (1, 1-difluoroetil ) -1-fenil-lH-pirazol-5-amina (528 mg, 31%) como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 7, 36-7, 57 (m, 5H) , 5,81 (s, 1H), 3,84 (brs, 2H) , 2,01 (t, J = 18 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 224 (M+H)+. Ejemplo 318A Etapa 2: Una mezcla de 3- (1,1-difluoroetil) -1-fenil-lH-pirazol-5-amina (528 mg, 2,37 mmol) , carbonato de potasio (979 mg, 7,10 mmol) y fenil cloroformiato (556 mg, 3,55 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se agitó a TA durante 15 h. Se agregó más fenil clorof'ormiato (556 mg, 3,55 mmol) y carbonato de potasio (979 mg, 7,10 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La concentración a presión reducida proporcionó un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 12% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) para proporcionar fenil 3- (1, 1-difluoroetil) -1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (400 mg, 49%) como un aceite. :H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,51-7,58 (m, 5H) , 7,35-7,41 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H), 7,15 (m, 2H) , 7,00 (brs, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 2,04 (t, J = 18 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 344 (M+H)+.
Ejemplo 318B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306B, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (89 mg, 0,3 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (3,3 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3- ( 1, 1-difluoroetil ) -1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (103 mg, 0,3 mmol), descrito en la etapa previa. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ MeOH 0-15%) y se trituró en éter dietílico para proporcionar 1- (3- (1, 1-difluoroetil ) -1-fenil-lH-pirazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (102 mg, 62%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 1,99 (t, J = 18 Hz, 3H) , 3,99 (s, 6H) , 6,66 (s, 1H), 6,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,35-7,40 (m, 2H) , 7,51-7,60 (m, 7H) , 8,55 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H), 9,26 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 547 (M + H)+.
Ejemplo 319 Preparación de 1- (3- ( 1, 1-difluoroetil ) -1-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306B, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 115B, en THF (3,3 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3- ( 1, 1-difluoroetil) -l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (103 mg, 0,3 mmol), descrito en el Ejemplo 318A. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ MeOH 0-15%) y se trituró en éter dietílico para proporcionar 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1-fenil-lH-pirazol-5-il ) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)urea (127 mg, 75%) como un sólido. 1H NMR (300 Hz, DMSO-dg) d 1,99 (t, J = 18 Hz, 3H) , 3,99 (s, 6H) , 6,67 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7,38-7,59 (m, 7H) , 7,77 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 563 ( + H)+.
Ejemplo 320 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l- ( 2-metilpiridin-4-il ) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea Ejemplo 320A Etapa 1: a una solución de 4-bromo-2-metilpiridina (0,7 mi, 5,81 mmol) en anhidro tolueno, previamente desgasificado con- Ar, se agregaron benzofenona hidrazona (1,25 g, 6,4 mmol), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (336 mg, 0,58 mmol), paladio (II) acetato (130 mg, 0,581 mmol) y terc-butóxido de sodio (838 mg, 8,72 mmol). La mezcla de reacción se selló y se agitó a 85°C durante toda la noche, luego se filtró a través de celite, se lavó con DCM y se concentró a presión reducida. El residuo se colocó en EtOAc, se lavó con agua, se extrajo y los orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) . El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 10-100%) para proporcionar 5- (2-(difenilmetileno) hidrazinil) -2-metilpiridina (1,6 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 2,47 (s, 3H) , 6,76 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 7,31-7,36 (m, 5H) , 7,53-7,63 (m, 6H) , 8,20 (d, J = 6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 288 (M + H) +. Ejemplo 320A Etapa 2: a una solución de 5- (2-(difenilmetileno) hidrazinil ) -2-metilpiridina (500 mg, 1,74 mmol), de la etapa previa, en THF anhidro (4 mi) se agregaron por goteo 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (327 mg, 2,61 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno 6N (0,26 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante toda la noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó . mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ MeOH 0-10%) para proporcionar 3-terc-butil-l- (2-metilpiridin-4-il) -lH-pirazol-5-amina (350 mg, 87%). ½ NMR (300 MHz, CDCI3) d 1,30 (s, 9H), 2,48 (s, 3H) , 3,82 (brs, 2H) , 5,57 (s, 1H), 7,45 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 8,51 (d, J = 6 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 231 (M + H) +. Ejemplo 320A Etapa 3: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3-terc-butil- 1- (2-metilpiridin-4-il) -lH-pirazol-5-amina (496 mg, 2,2 mmol), de la etapa previa y carbonato de potasio (395 mg, 2,9 mmol) en DCM anhidro (8 mi) se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,83 mi, 6,6 mmol) como una solución en DCM (5 mi) . El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ MeOH 0-10%) para proporcionar fenil 3-terc-butil-l- (2-metilpiridin-4-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (130 mg, 17%). 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 1,27 (s, 9H) , 2,54 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,12-7,28 (m, 5H), 7, 29-7, 43 (m, 2H) 8,49 (d, J = 6 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H) +.
Ejemplo 320B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306B, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi) anilina (88 mg, 0,29 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (2 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y 3-terc-butil-l- ( 2-metilpiridin-4-il ) -1H-pirazol-5-ilcarbamato (130 mg, 0,37 mmol) descrito en la etapa previa. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ MeOH 0-10%) para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (2-metilpiridin-4-il) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (63 mg, 39%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,27 (s, 9H), 2,49 (s, 3H), 3,98 (s, 6H) , 6,40 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,39-7,44 (m, 3H) , 7,45-7,55 (m, 3H) , 8,49 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H), 9,27 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H)+.
Ejemplo 321 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-etil-lH-pirazol-5-.il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Ejemplo 321A Etapa 1: Una solución agitada de etilhidrazina oxalato (1,0 g, 6,66 mmol) y 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 7,98 mmol) en etanol (5 mL) se sometió a. reflujo durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se recristalizó a partir de una mezcla de éter dietilico y éter de petróleo para proporcionar 3-terc-butil-l-etil-lH-pirazol-5-amina oxalato (0,8 g, 47%) un sólido incoloro. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 5,15 (s, 1H) , 3,82 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,02-1,19 (m, 12H) ; LC-MS (ESI) m/z 168 (M+H)+. Ejemplo 321A Etapa 2: A una mezcla agitada de 3-terc-butil-l-etil-lH-pirazol-5-amina oxalato (350 mg, 1,36 mmol), carbonato de potasio (280 mg, 2 mmol) y N-, N-diisopropiletilamina (170 mg, 1,3 mmol) en diclorometano (3 mL) a TA, se agregó por goteo, fenil cloroformiato (220 mg, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 3 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido que se recristalizó a partir de éter dietilico para proporcionar fenil 3-terc-butil-l-etil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (300 mg, 77%) como un sólido incoloro. LC-MS (ESI) m/z 288 (M+H)+. Ejemplo 321B: Una solución agitada de fenil 3-terc-butil-l-etil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (150 mg, 0,523 mmol) , N, N-diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 115B) (100 mg, 0,31 mmol) en THF (1,0 mL) se calentó a 60°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la solución de la reacción se dividió entre diclorometano y una solución de carbonato de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 40:1 a 20:1 diclorometano: metanol) y luego HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar l-(3-terc-butil-l-etil-lH-pirazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (30 mg, 19%) como un sólido amarillo claro. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9,12 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,35-7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 3,93 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 12H) ; LC-MS (ESI) m/z 507 (M+H)+.
Ejemplo 322 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (piridin-3-il) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 322A Etapa 1: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3, se hicieron reaccionar 3-hidrazinilpiridina (501 mg, 4,0 mmol) y 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (437 mg, 4,0 mmol) para proporcionar 3-terc-butil-1- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (667 mg, 3,09 mmol, 77%), LC-MS (ESI) m/z 217 (M + H)+. Ejemplo 322A Etapa .2 ¡Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118A, se hicieron reaccionar 3-terc-butil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-amina (665 mg, 3,08 mmol) y fenil cloroformiato (705 mg, 4,5 mmol) para proporcionar fenil 3-terc-butil-1- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (984 mg, 2,93 mmol, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,42 - 7,39 (m, 3H), 7, 30 - 7, 26 (m, 5H) , 6,85 (t, 1H) , 6,82 (d, 2H) , 1,21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 337 (M + H)+. Ejemplo 322B: El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato en la etapa previa (49 mg, 0,15 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (44 mg, 0,15 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea (15 mg, 0,028 mmol, 19%). XH NMR (300 MHz, MeOD) d 8,76 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,56 - 7,46 (m, 3H) , 7,33 - 7,21 (m, 3H) , 6,92 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 1,32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 540 (M + H)+.
Ejemplo 323 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (piridin-3-il) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fértil) urea Se obtuvo 1- (3-terc-butil-l- (piridin-3-il) -??-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il ) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea, sustituyendo fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato con fenil 3-terc-butil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 322? y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina con 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina en el Ejemplo 115 (0,018 g, 8%). ½ NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 1,28 (s, 9H) , 3,99 (s, 6H) , 6,40 (s, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,33 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (t, 1H) , 7,45 (.d, 1H) , 7,57 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H) , 8,59 (d, 2H) , 8,69 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H), 9,24 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 556 (M+H)+.
Ejemplo 324 Preparación de 1- (3- ( 6-, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il ) urea Ejemplo 324A Etapa. 1: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 308A Etapa 1, a una solución de 4-metil-3-oxopentanonitrilo (303 mg, 2,7 mmol) preparado como se describe en el Ejemplo 122A Etapa 1, en EtOH anhidro (6 mi) se agregó fenilhidrazina clorhidrato (473 mg, 3,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante toda la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etil 2-50%) para proporcionar 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (423 mg, 77%) como un sólido. 1H NMR (300 Hz, CDC13) d 1,22 (d, j = 6Hz, 6H), 3,86 (brs, 2H) , 5,35 (s, 1H) , 7,21-7,49 (m, 5H) ; LC-MS (ESI) m/z 202 (M + H)+. Ejemplo 324A Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (423 mg, 2,1 mmol) y carbonato de potasio (378 mg, 2,7 mmol) en DCM anhidro (8 mi) se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,39 mi, 3,1 mmol) como una solución en DCM (2 mi) para proporcionar fenil 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (229 mg, 54 %). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 1,27 (d, J = 6Hz, 6H) , 3,01 (m, 1H) , 6,46 (s, 1H), 7,14-7,36 (m, 2H) , 7, 38-7, 57 (m, 8H) ; LC-MS (ESI) m/z 322 (M + H)+. Ejemplo 324B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306B, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (92 mg, 0,31 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (2 mi) se agregó D AP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (100 mg, 0,31 mmol) descrito en la etapa previa. La suspensión se trituró con éter dietilico anhidro para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iíoxi) fenil) -3-(3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) urea (98 mg, 60%) como un sólido. XH N R (300 MHz, DMSO-de) d 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,87 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 6,31 (s, 1H) , 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 34-7, 40 (m, 3H) , 7,52-7,55 (m, 6H) , 8,47 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 525. (M + H)+.
Ejemplo 325 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio)fenil)-3- ( 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il ) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (125 mg, 0,4 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 115B, en THF (2 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (129 mg, 0,4 mmol) descrito en el Ejemplo 324A. La suspensión se filtró y se trituró con éter dietilico anhidro para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)urea (154 mg, 71%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,88 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 6,32 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,53 (m, 10H) , 7,79 (m, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 9,21 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 541 ( + H)+.
Ejemplo 326 Preparación de 1- (3-terc--butil-l- ( 5-fluoropiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxl ) fenil ) urea Ejemplo 3267A Etapa 1: A una solución agitada y desgasificada de 3-bromo-5-fluoropiridina (1 g, 5,68 mmol) , benzofenona hidrazona (1,23 · g, 6,25 mmol) y 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (329 mg, 0,57 mmol) en anhidro tolueno (15 mL) a TA bajo una atmósfera de argón, se agregó acetato de paladio (128 mg, 0,57 mmol). El recipiente se selló y se calentó a 85°C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar TA y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, luego salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se ' filtró. La concentración a presión reducida proporcionó un sólido marrón que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 12% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) para proporcionar 3- (2- (difenilmetileno) hidrazinil) -5-fluoropiridina (l,35g, 82%) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,41 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7, 30-7,65 (m, 11H) ; LC-MS (ESI) m/z 292 (M+H)+. Ejemplo 326A Etapa 2: Una mezcla agitada de 3- (2-(difenilmetileno) hidrazinil) -5-fluoropiridina (l,35g, 4,64 mmol) , 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (871 mg, 6,96 mmol) y ácido p-toluenobencenosulfónico monohidrato (4,41 g, 23 mmol) en etanol (18 mL) se calentó a 90°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La concentración a presión reducida proporcionó un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 12% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) para proporcionar 3-terc-butil-1- (5-fluoropiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (384 mg, 35%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,77 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) , 5,51 (s, 1H) , 5,46 (brs, 2H) , 1,20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 235 (M+H)+. Ejemplo 326A Etapa 3: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3-terc-butil-1- (5-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-amina (423 mg, 2,1 mmol) , descrita en la etapa previa y carbonato de potasio (290 mg, 2,1 mmol) en DCM anhidro (3,4 mi) se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,61 mi, 4,8 mmol) como una solución en DCM (2 mi) para proporcionar fenil 3-terc-butil-1- (5-fluoropiridin-3-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (411 mg, 72 %). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1,28 (s, 9H) , 6,47 (s, 1H) , 6,95-7,41 (m, 7H) , 7,72-7,82 (m, 1H) , 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 355 (M + H)+. Ejemplo 326B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (89 mg, 0,3 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (3,3 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3-terc-butil-l- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -1H-pirazol-5-ilcarbamato (159 mg, 0,45 mmol), descrito en la etapa previa, para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (5-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il )-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (84 mg, 50%) como un sólido. *H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1,27 (s, 9H) , 3,97-3,99 (m, 6H), 6,42 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7, 34-7, 40 (m, 2H) , 7,54 (d, J = 5,1 Hz, 2H) , 7, 98 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,61-8,71 (m, 3H) , 9,24 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 558 (M + H)+.
Ejemplo 327 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (5-fluoropiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iltio) fenil) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 115B, en THF (3,3 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3-terc-butil-l- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-pirazol-5-ilcarbamato (159 mg, 0,45 mmol) descrito en el Ejemplo 326A para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l- ( 5-fluoropiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il ) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (107 mg, 62%) como un sólido. ?? N R (300 MHz, DMSO-d6) d 1,28 (s, 9H) , 3,99 (m, 6H) , 6,43 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7, 38-7, 47 (m, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,61-8,72 (m, 4H) , 9,25 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 574 (M + H)+. Ejemplo 328 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (4-ciariofenil) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 328A Etapa 1: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 308A Etapa 1, a una solución de 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1 g, 7,99 mmol) en EtOH anhidro (55 mi) se agregó 4-cianofenilhidrazina clorhidrato (473 mg, 3,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante toda la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ EtOAc 40%) para proporcionar 4- (5- amino-3-terc-butil-lH-pirazol-l-il ) benzonitrilo (350 mg, 18%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1,3 (s, 9H) , 3,75 (brs, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ; LC- S (ESI) m/z 241 (M + H)+. Ejemplo 328? Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 4- (5-amino-3-terc-butil-lH-pirazol-l-il ) benzonitrilo (350 mg, 1,45 mmol) y carbonato de potasio (263 mg, 1,9 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,91 mi, 7,3 mmol) como una solución en DCM (1,5 mi). El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ EtOAc 6-50%) para proporcionar fenil 3-terc-butil-l- ( 4-cianofenil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (320 mg, 61 %). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1,34 (s, 9H) , 6,45 (s, 1H) , 7,26-7,28 (m, 3H), 7,31-7,38 (m, 2H) , 7,75-7,82 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 362 (M + H)+. Ejemplo 328B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi) anilina (89 mg, 0,3 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (3,3 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3-terc-butil-l- ( 4-cianofenil) -lH-pirazol- 5-ilcarbamato (108 mg, 0,3 mmol), descrito en la etapa previa, para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l- ( 4-cianofenil ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea (60 mg, 60%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 1,21 (s, 9H) , 3,99 (s, 6H) , 6,40 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,34-7,40 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 2H) , 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 564 (M + H)+.
Ejemplo 329 Preparación- de 1- ( 3-terc-butil-l- ( 4-cianofenil ) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306?, a una solución de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 115B, en THF (3,3 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3-terc-butil-l- (4-cianofen'il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (108 mg, 0,3 mmol) descrito en el Ejemplo 328A, para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (4-cianofenil) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (8 mg, 4%) como un sólido. lñ NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 1,28 (s, 9H), 3,99 (m, 6H) , 6,41 (s, 1H) , 7,24-7,41 (m, 6H) , 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 580 (M + H)+.
Ejemplo 330 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 330A Etapa 1: Una solución agitada de ciclohexilhidrazina clorhidrato (1,5 g, 9,96 mmol) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,5 g, 11,98 mmol) en etanol (5 mL) se sometió a reflujo durante 15 h. Después de enfriar •hasta alcanzar TA, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se recristalizó a partir de una mezcla de éter dietilico y éter de petróleo para proporcionar 3-terc-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5- amina clorhidrato (1,0 g, 39%) un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13,24 (brs, 1H) , 7,02 (brs, 2H) , 5,52 (s, 1H), 4,30 (m, 1H) , 1,63-1,98 (m, 7H) , 1,10-1,40 (m, 12H) ; LC-MS (ESI) m/z 222 (M+H)+. Ejemplo 330A Etapa 2: A una mezcla agitada de 3-terc-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-amina clorhidrato (260 mg, 1 mmol) y carbonato de potasio (210 mg, 1,5 mmol) en THF (3 mL) a TA, se agregó por goteo una solución de fenil cloroformiato (170 mg, 1,1 mmol) en THF (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h más. Se agregó N, A7-diisopropiletilamina (129 mg, 1 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 4 h más. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido que se recristalizó a partir de éter dietilico para proporcionar fenil 3-terc- butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-ilcarbamato bruto (200 mg) que se utilizó sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 342 (M+H)\ Ejemplo 330B: Una solución agitada de fenil '3-terc-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (200 mg) , N, N-Diisopropiletilamina (67 mg, 0,52 mmol) y 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 113A) (80 mg, 0,26 mmol) en THF (1,0 mL) se calentó a 60°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la solución de la reacción se dividió entre diclorometano y una solución de carbonato de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 40:1 a 20:1 diclorometano: metanol) y luego HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar l-(3-terc-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-il ) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (55 mg, 10% durante dos etapas) como un sólido amarillo claro. 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) d 9,10 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7, 57-7, 60 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 3,94 (m, 1H) , 1,62-1,82 (m, 8H) , 1,24-1,35 (m, 2H) , 1,24 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 545 (M+H)+.
Ejemplo 331 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Una solución agitada de fenil 3-terc-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-ilcarbamato preparado como se describe en el Ejemplo 330A (200 mg, 0,59 mmol) , N, N-diisopropiletilamina (67 mg, 0,52 mmol) y 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 115B) (85 mg, 0,27 mmol) en THF (1,0 mL) se calentó a 60°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la solución de la reacción se dividió entre diclorometano y una solución de carbonato de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 40:1 a 20:1 diclorometano: metanol) y luego HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar l-(3-terc-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (52 mg, 18%) como un sólido amarillo claro. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9,17 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,26-7, 55 (m, 5H) , 6,06 (s, 1H), 4,00 (s, 6H) , 3,94 (m, 1H) , 1,62-1,81 (m, 7H), 1,24-1,36 (m, 12H) ; LC-MS (ESI) m/z 561 (M+H)+.
Ejemplo 332 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5- il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 332A Etapa 1: Una solución agitada de isobutilhidrazina clorhidrato (1 g, 8 mmol) y 4 , 4-dimetil-3- oxopentanonitrilo (1,2 g, 9,6 mmol) en etanol (5 mL) se sometió a reflujo durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla de reacción se concentró a presión •reducida y el producto bruto obtenido se recristalizó a partir de una mezcla de éter dietilico y éter de petróleo para proporcionar 3-terc-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-amina clorhidrato (0,8 g, 43%) un sólido incoloro. XH NMR (400 MHz, D SO-de) d 14,06 (brs, 1H) , 6,93 (brs, 2H) , 5,52 (s, 1H) , 3,92 (m, 2H), 2,16 (m, 1H) , 1,26 (s, 9H) , 0,83 (m, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 196 (M+H)+. Ejemplo 332A Etapa 2: Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 330A Etapa 2, La reacción de 3-terc- butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-amina clorhidrato con fenil cloroformiato, proporcionó fenil 3-terc-butil-l-isobutil-lH- pirazol-5-ilcarbamato que se utilizó en la siguiente etapa. Ejemplo 332B: Una solución agitada de fenil 3-terc- butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (150 mg, 0,47 mmol), N, A7-Diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol) y 3- (6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 113A) (92 mg, 0,31 mmol) en THF (1,0 mL) se calentó a 60°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la solución de la reacción se dividió entre diclorometano y una solución de carbonato de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 40:1 a 20:1 diclorometano: metanol) y luego HPLC preparativa en fase inversa, para proporcionar l-(3-terc-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (60 mg, 38%) como un sólido amarillo claro. H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9,09 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,37-7,41 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,07 (m, 1H), 1,20 (s, 9H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 519 (M+H)+.
Ejemplo 333 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea Una solución agitada de fenil 3-terc-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 332A(150 mg, 0,47 mmol) , N, N-diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol) y 3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 115B) (100 mg, 0,31 mmol) en THF (1,0 mL) se calentó a 60°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la solución de la reacción se dividió entre diclorometano y una solución de carbonato de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 40:1 a 20:1 diclorometano: metanol) y luego HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar l-(3-terc-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (52 mg, 32%) como un sólido amarillo claro. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9,07 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,24-7,53 (m, 5H), 6,07 (s, 1H), 4,00 (s, 6H) , 3,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,07 (m, 1H), 1,20 (s, 9H) , 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 535 ( +H)+.
Ejemplo 334 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 334A Etapa 1: Una solución agitada de isopropilhidrazina clorhidrato (500 mg, 4,54 mmol) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (679 mg, 5,44 mmol) en etanol (5 mL) se sometió a reflujo durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se recristalizó a partir de una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo para proporcionar 3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-amina clorhidrato (500 mg, 51%) un sólido incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 5,55 (s, 1H) , 5,05 (brs, 2H) , 3,62 (m, 1H) , 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 1,43 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 182 (M+H)+. Ejemplo 334A Etapa 2: A una mezcla de fenil cloroformiato (170 mg, 1,1 mmol) y carbonato de potasio (210 mg, 1,5 mmol) en DCM (3 mL) a 0°C, se agregó por goteo una solución de 3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-amina clorhidrato (220 mg, 1 mmol) en N, 2V-diisopropiletilamina (130 mg, 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano . La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante recristalización a partir de éter dietílico para proporcionar fenil 3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (300 mg, 100%) como un sólido incoloro. LC-MS (ESI ) m/z 302 (M+H)+.
Ejemplo 334B: Una solución agitada de fenil 3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (150 mg, 0,50 mmol), N, W-Diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 113A) (92 mg, .0,31 mmol) en THF (1,0 mL) se calentó a 60°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la solución de la reacción se dividió entre diclorometano y una solución de carbonato de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 40:1 a 20:1 diclorometano: metanol) y luego HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar l-(3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-il ) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (62 mg, 40%) como un sólido incoloro. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9,08 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) , 7,55-7,59 (m, 2H) , 7,37-7,40 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 1,34 (d, J = .6,4 Hz, 6H) , 1,24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 505 (M+H)+.
Ejemplo 335 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Una solución agitada de fenil 3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-ilcarbamato descrito en el Ejemplo 334Á(150 mg, 0,50 mmol), N, W-Diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 113A) (100 mg, 0,31 mmol) en THF (1,0 mL) se calentó a 60°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la solución de la reacción se dividió entre diclorometano y una solución de carbonato de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 40:1 a 20:1 diclorometano: metanol) y luego HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar l-(3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (60 mg, 37%) como un sólido incoloro. XH NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 9,26 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H), 7,35-7,36 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 1,21 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 521 (M+H)+.
Ejemplo 336 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (piridin-4-il ) -1H-pirazol-5-il)-3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 336A Etapa 1: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3, se hicieron reaccionar 4-hidrazinopiridina clorhidrato (1,0 g, 6,87 mmol) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (860 mg, 6,87 mmol) para proporcionar 3-terc-butil-l- (piridin-4-il) -lH-pirazol-5-amina (250 mg, 1,16 mmol, 17%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,55 (br s, 2H) , 7,69 (br s, 2H) , 5,55 (br s, 2H) , 5,46 (s, 1H) , 1,22 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 217 (M + H)+. Ejemplo 336A Etapa 2: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118A, se hicieron reaccionar 3-terc-butil-l- (piridin-4-il) -lH-pirazol-5-amina (250 mg, 1,16 mmol) y fenil cloroformiato (0,60 mL, 4,65 mmol) para proporcionar fenil 3-terc-butil-1- (piridin-4-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (90 mg, 0,27 mmol, 23%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,15 (br s, 1H) , 8,72 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) , 7,40 - 7,05 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H), 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 337 (M + H)+. Ejemplo 336B: El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (45 mg, 0,13 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (40 mg, 0,13 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (piridin-4-il) -lH-pirazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (22 mg, 0,041 mmol, 31%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,30 (s, 1H) , 8, 72 - 8, 64 (m, 3H) , 8,56 (s, 1H) , 7,68 - 7,62 (m, 2H) , 7,51 (br's, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 540 (M + H)+.
Ejemplo 337 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (piridin-4-il) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio') fenil ) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato del Ejemplo 336A (45 mg, 0,13 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (42 mg, 0,13 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l- (piridin-4-il ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (13 mg, 0,023 mmol, 18%). XH MR (300 Hz, DMSO-dg) d 9,32 (s, 1H) , 8,70 - 8,61 (m, 4H) , 7,81 (s, 1H) , 7,68 - 7,65 (m, 2H) , 7,51 (d, 1H) , 7,42 (t, 1H), 7,35 - 7, 33 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,42 (s, 1H), 3,99 (s, 6H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 556 (M + H) + .
Ejemplo 338 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( l-m-tolil-3- ( trifluorometil) -lH-pirazol-5- ; c il) urea Ejemplo 338A Etapa 1: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3, se hicieron reaccionar m-tolilhidrazina clorhidrato (1,15 g, 7,30 mmol) y 4 , 4 , 4-trifluoro-3-oxobutanonitrilo (1,0 g, 7,30 mmol) para proporcionar l-m-tolil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-amina (380 mg, 1,57 mmol, 22%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,60 - 7,20 (m, 4H) , 5,82 - 5,61 (m, 3H) , 2,59 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 242 (M + H) + . Ejemplo 338A Etapa 2: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118A, se hicieron reaccionar l-m-tolil-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-amina ¦ (380 mg, 1,58 mmol) y fenil cloroformiato (0,60 mL, 4,74 mmol) para proporcionar fenil l-m-tolil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (330 mg, 0,91 mmol, 58%). XH NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 10,4 (br s, 1H) , 7, 62 - 6,85 (m, 10H) , 2,46 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 362 (M + H)+. Ejemplo 338B: El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (108 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (90 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3-( l-m-tolil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) urea (140 mg, 0,25 mmol, 83%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,32 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,55 - 7,36 (m, 8H) , 7,21 (d, 1H), 6,95 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 3,97 (s, 6H) , 2,41 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H)+.
Ejemplo 339 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) -3- ( l-m-tolil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato del Ejemplo 338A (108 mg, 0,30 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) -3-( l-m-tolil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) urea (137 mg, 0,24 mmol, 79%). ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,31 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7, 52 - 7,25 (m, 9H) , 6,86 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 2,41 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 581 (M + H)+.
Ejemplo 340 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (2-clorofenil) -1H-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil)urea Ejemplo 340A Etapa 1: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3, se hicieron reaccionar 2-clorofenilhidrazina clorhidrato (1,43 g, 8,0 mmol) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) para proporcionar 3-terc-butil-l- (2-clorofenil) -lH-pirazol-5-amina (1,30 g, 5,22 mmol, 65%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,60 (d, 1H), 7, 48 - 7, 42 (m, 3H) , 5,28 (s, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 1,19 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 250 (M + H)+. Ejemplo 340A Etapa 2: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118A, se hicieron reaccionar 3-terc-butil-l- (2-clorofenil ) -lH-pirazol-5-amina (1,30 g, 5,21 mmol) y fenil cloroformiato (2,0 mL, 15,63 mmol) para proporcionar fenil 3-terc-butil-1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10,18 (br s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,55 - 7,48 (m, 3H) , 7,41 - 7,36 (m, 2H) , 7,24 (t, 1H) , 7,02 (br s, 2H), 6,31 (s, 1H) , 1,23 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 370 (M + H)+.
Ejemplo 340B: El compuesto del título se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (111 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (90 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (2-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) urea (92 mg, 0,16 mmol, 53%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,06 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,57 - 7,54 (m, 5H), 7, 38 - 7, 34 (m, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 573 (M) + .
Ejemplo 341 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (2-clorofenil) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del título se preparó a partir del carbamato en el Ejemplo 340A (111 mg, 0,30 mmol) y 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (2-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (120 mg, 0,20 mmol, 68%). XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,06 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,60 - 7,54 (m, 3H), 7,41 - 7,32 (m, 4H) , 7,25 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 589 (M + »»*¦ Ejemplo 342 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 342A Etapa 1: Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 282A Etapa 1, sustituyendo 2,4-dimetilfenilhidrazina clorhidrato por o-tolilhidrazina se obtuvo 3-terc-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-amina (973 mg, 53% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z 230 (M+H)+ Ejemplo 342A Etapa 2: Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 282A Etapa 2, utilizando 3-terc-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-amina de la etapa A se obtuvo fenil 3-terc-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (730 mg, 49% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)+ Ejemplo 342B: El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (89 mg, 0,3 mmol) y el carbamato de la etapa previa (115 mg, 0,33 mmol) utilizando procedimiento en el Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (111 mg, 0,20 mmol, 67%). ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,13 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,46 - 7,33 (m, 6H), 7,12 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 1,26 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 553 (M + H) + .
Ejemplo 343 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio] fenil ) urea El compuesto del título se preparó a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol) y el carbamato del Ejemplo 343A (115 mg, 0,33 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar l-(3-terc-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (118 mg, 0,21 mmol, 77%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,13 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7, 43 - 7, 32 (m, 8H) , 7,23 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H), 3,99 (s, 6H) , 2,01 (s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
Ejemplo 344 Preparación de 1- ( 3-terc-Butil-l- (piridin-2-il ) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 344A Etapa 1: se obtuvo 3-terc-butil-l-(piridin-2-il) -lH-pirazol-5-amina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274A Etapa 1 para la síntesis de 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-amina, sustituyendo p-tolilhidrazina clorhidrato por 2-hidrazinilpiridina diclorhidrato (l,874g, 85% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z 217 (M+H)+. Ejemplo 344A Etapa .2: se obtuvo fenil 3-terc-butil-l-(piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274A Etapa 2 para la síntesis de fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcárbamato, sustituyendo 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-amina por 3-terc-butil-l- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-amina (2, 845 g, 99%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1,34 (s, 9H) , 6,62 (s, 1H), 7,24 (m, 4H) , 7,42 (t, 2H) , 7,83 (t, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 8,36 (d, 1H), 11,84 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.
Ejemplo 344B: se obtuvo 1- (3-terc-butil-l- (piridin-2-il) -lH-pi azol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) urea siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimet'oxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea, sustituyendo fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil 3-terc-butil-l- (piridin-2-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (0,127 g, 59%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1,28 (s, 9H) , 3,99 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 6,59 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,32 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,57 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 8,01 (t, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 10,13 (s, 1H), 11,27 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 540 (M+H)+.
Ejemplo 345 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (piridin-2-il) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea Se obtuvo 1- ( 3-terc-butil-l- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il ) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea, sustituyendo fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil 3-terc-butil-l- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 344A y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina con 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina en el Ejemplo 115 (0,017 g, 7,7%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,29 (s, 9H), 4,00 (s, 6H) , 6,60 (s, 1H) , 7,27-7,36 (m, 4H) , 7,46 (t, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,91 (d, 2H) , 8,02 (dt, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H) , 11,28 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 556 (M+H)+.
Ejemplo 346 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( l-p-tolil-3- (1- (trifluorometil) ciclopropil) - lH-pirazol-5-il) urea Ejemplo 346A Etapa 1: a una solución de 3-oxo-3-(l-( trifluorometil) ciclopropil) propanonitrilo (500 mg, 2,8 mmol) (del Ejemplo 137A Etapa 2) en EtOH (lOmL) sé agregó agua (7,2 mL) y NaOH 1 M (2,8 mL) y luego p-tolilhidrazina clorhidrato (444 mg, 2,8 mmol) y la solución se calentó a 80°C durante toda la noche. La solución se enfrió hasta alcanzar TA, se diluyó con agua y se extrajo con 2 porciones de EtOAc . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El sólido crudo se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 5-25% de EtOAc/hexano para proporcionar l-p-tolil-3- ( 1- (trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-amina (452 mg, 57% de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z 282 (M+H)+ Ejemplo 346A Etapa 2: a una solución de l-p-tolil-3- ( 1- (trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-amina (574 mg, 2,0 mmol) en DCM (20 mL) se agregó K2CO3 (423 mg, 3,06 mmol) y fenil cloroformiato (386 QL, 3,06 mmol). La solución se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con DCM, el filtrado se concentró y se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAC/ Hexano (5-20%) para proporcionar fenil l-p-tolil-3- (1-(trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,04 g, rendimiento cuantitativo). 1ti NMR (300 MHz, DMSO d6) d 1,33 (m, 4H), 2,34 (s, 3H) , 6,51 (s, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,23 (m, 1H), 7,37 (m, 6H) , 10,13 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 402 (M+H)+ Ejemplo 346B: El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (89 mg, 0,3 mmol) y el carbamato de la etapa previa (120 mg, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3-( l-p-tolil-3- (1- ( trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-il)urea (170 mg, 0,28 mmol, 94%). ½ NMR (300. MHz, DMS0-d6) d 9,27 (s, 1H), 8,55 (br s, 2H) , 7,56 (br s, 2H) , 7,54 - 7,32 (m, 6H), 7,17 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,40 - 1,25 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 605 (M + H)+.
Ejemplo 347 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (l-p-tolil-3- (1- (trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-il ) urea El compuesto del título se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol) y el carbamato del Ejemplo 346A (120 mg, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (l-p-tolil-3- (1-(trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-il) urea (152 mg, 0,25 mmol, 82%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,28 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,51 - 7,32 (m, 8H), 7,25 (d, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 2,38 (s, 3H) , 1,38 - 1,27 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 621 (M + H)+.
Ejemplo 348 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 3-isopropil-l- ( 4-metoxifenil ) -lH-pirazol-5-il ) urea Ejemplo 348A Etapa 1: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 308A Etapa 1, a una solución de 4-metil-3-oxopentanonitrilo (514 mg, 4,5 mmol) preparado como se describe en el Ejemplo 122A Etapa 1, en EtOH anhidro (15 mi) se agregó ( 4-metoxifenil ) hidrazina clorhidrato (524 mg, 3,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante toda la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ EtOAc 1:1) para proporcionar 3-isopropil-1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-amina (333 mg, 48%) como un sólido. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 1,26 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,92 (m, 1H) , 3,66 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 5,46 (s, 1H) , 6,96 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 232 (M + H)+. Ejemplo 348A Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3-isopropil-l-( 4-metoxifenil ) -lH-pirazol-5-amina (333 mg, 1,45 mmol) y carbonato de potasio (261 mg, 1,89 mmol) en DCM anhidro (5,3 mi) se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,55 mi, 4,34 mmol) como una solución en DCM (3,5 mi).. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ MeOH 0-10%) para proporcionar fenil 3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (500 mg, 98%). 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 1,30 (d, J = 1 Hz, 6H) , 2,99 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,11-7,14 (m, 2H), 7,23-7, 26 (m, 2H) , 7, 35-7, 42 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 352 (M + H)+.
Ejemplo 348B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi) anilina (89 mg, 0,3 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (3,3 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3-isopropil-l- ( 4-metoxifenil ) -lH-pirazol- 5-ilcarbamato (105 mg, 0,3 mmol), descrito en la etapa previa, para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropil-l- ( -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il)urea (65 mg, 39%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 1,20 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2,85 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,97 (s, 6H), 6,27 (s, 1H), 6,91 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H), -7,16 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,33-7,41 (m, 4H) , 7,55 (s, 2H), 8,35 (s, ,1H), 8,55 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 555 (M + H)+.
Ejemplo 349 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iltio) fenil) -3- (3-isopropil-l- ( -metoxifenil) -lH-pirazol-5- il ) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 115B, en THF (3,3 mi) se agregó DMAP (23 mg, 0,18 mmol) y fenil 3-isopropil-l- ( 4-metoxifenil ) -lH-pirazol- 5-ilcarbamato (105 mg, 0,3 mmol), descrito en el Ejemplo 348?, para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iltio) fenil) -3- (3-isopropil-l- ( 4-metoxifenil ) -lH-pirazol-5- il)urea (101 mg, 59%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 1,21 (d, J = 1 Hz, 6H), 2,86 (s, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,99 (s, 6H) , 6,28 (s, 1H) , 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7,39-7,44 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; ¦ LC-MS (ESI) m/z 571 (M + H)+.
Ejemplo 350 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil) -3- (3-isopropil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5- il) urea Ejemplo 350A Etapa 1: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 308A Etapa 1, a una solución de 4-metil-3-oxopentanonitrilo (303 mg, 2,7 mmol) preparado como se describe en el Ejemplo 122A Etapa 1, en EtOH anhidro (13 mi) se agregó 3-hidrazinilpiridina clorhidrato. (450 mg, 3,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante toda la noche para proporcionar 3-isopropil-l- (piridin-3-il) -1H-pirazol-5-amina (179 mg, 28%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1,25 (d, J = 7 Hz, 6H), 2, 90-2, 99 (m, 1H) , 3,93 (brs, 2H), 5,50 (s, 1H) , 7, 36-7,38 (m, 1H) , 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,67 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 203 (M + H)+. Ejemplo 350A Etapa 2: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3-isopropil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-amina (179 mg, 0,89 mmol) y carbonato de potasio (159 mg, 1,2 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó por goteo fenil cloroformiato (0,33 mi, 2,6 mmol) como una solución en DCM (0,2 mi). El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH 0-10%) para proporcionar fenil 3-isopropil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (217 mg, 76%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 1,29 (s, 6H), 2,99 (m, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H), 7,08-7,32 (m, 6H) , 7,99 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,45 (d, J= l Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 323 (M + H)+. Ejemplo 350B: Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306B, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi ) anilina (91 mg, 0,3 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 113A, en THF (2 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3-isopropil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (110 mg, 0,34 mmol), descrito en la etapa previa. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DC /MeOH 2-10%) para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (3-isopropil-l- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-il ) urea (91 mg, 58%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, D SO-dff) d 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2,89 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 6,35 (s, 1H) , 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,34-7,39 (m, 2H) , 7,52-7,55 (m, 3H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8, 58-8, 60 (m, 2H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 9,19 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 526 (M + H)+.
Ejemplo 351 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) enil) -3- (3-isopropil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il ) urea Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 306A, a una solución de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (92 mg, 0,3 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 115B, en THF (2 mi) se agregó DMAP (20 mg, 0,16 mmol) y fenil 3-isopropil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5- ilcarbamato (106 mg, 0,33 mmol) , descrito en el Ejemplo 350A. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/ MeOH 2-10%) para proporcionar l-(3-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-isopropil-l- (piridin- 3-il) -lH-pirazol-5-il) urea (47 mg, 28%) como un sólido. 1H 5 NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2,90 (m, 1H), 3,99 (s, 6H) , 6,36 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7, 40-7,47 (m, 3H) , 7,56 (dd, J = 4,8, 1H), 7,77 (s, 1H) , 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,58 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 8,69 (s, 1H) , 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 9,19 10 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 542 (M + H)+.
Ejemplo 352 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil) -3- (3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) urea ib Ejemplo 352A Etapa 1: A una suspensión agitada de hidruro de sodio (12 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,30 mol, que se lavó con éter de petróleo dos veces en THF seco) en THF (100 mL) se calentó hasta alcanzar 75°C. 20 A esto se agregó una mezcla de etil propionato (20,42 g, 0,20 mol) y acetonitrilo seco (12,32 g, 0,30 -mol), por goteo y la suspensión incolora resultante se calentó a 70°C durante 24 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y · el residuo se vertió en 25 agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa acuosa se separó, se acidificó hasta alcanzar pH 2 con HC1 2 M acuoso y se extrajo con éter dietilico (2 x 200 mL) . Las capas de éter dietilico combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a presión reducida para proporcionar 3-oxopentanonitrilo como un aceite amarillo (20 g) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ejemplo 352A Etapa 2: Una mezcla agitada de 3-oxopentanonitrilo (19,42 g, 0,20 mol) y fenilhidrazina (23,62 g, 0,20 mol) en etanol (200 mL) se calentó a 90°C durante 15 h. La mezcla de reacción se aplacó con agua y se extrajo con diclorometano . Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se secaron al vacio para proporcionar el aceite amarillo claro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice instantánea en columna (eluyendo con una mezcla de 20% de acetato de etilo en éter de petróleo) . El sólido obtenido se recristalizó a partir de una mezcla de 10% éter de petróleo en acetato de etilo, para proporcionar 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (14 g, 37% durante dos etapas) como un sólido amarillo. ?? N R (400 MHz, DMSO-d6) d 7,57-7,59 (m, 2H), 7, 43-7, 46 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 5,36 (s, 1H) , 5,26 (s, 2H), 2,45 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 188 (M+H)+. Ejemplo 352A Etapa 3: A una mezcla agitada de 3-etil-l- fenil-lH-pirazol-5-amina (1,00 g, 5,34 mmol) y carbonato de potasio (1,48 g, 10,68 mmol) en THF (50 mL) a -5°C, se agregó fenil cloroformiato (1,00 g, 6,41 mmol) por goteo. Después de agitar durante 30 min más a -5°C, la mezcla de reacción se entibió hasta alcanzar TA y se agitó durante 15 h más. La mezcla se aplacó con agua y se extrajo con diclorometano . Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se secaron al vacio para proporcionar un aceite. La recristalización a partir de éter de petróleo proporcionó fenil 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,00 g, 61%) como un sólido incoloro. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10,07 (brs, 1H) , 6,74-7,59 (m, 10H), 6,30 (s, 1H) , 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,21 (t, J= 7,6 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 308 (M+H)+. Ejemplo 352B: Una mezcla agitada de fenil 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (0,15 g, 0,50 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 113A) (0,15 g, 0,50 mmol) en DMSO (2 mL) se calentó a 70°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. La purificación mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (eluyendo con una mezcla de 8% de metanol en diclorometano conteniendo 0,5% de amoníaco) y luego la recristalización a partir de éter dietílico proporcionó l-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) urea (80 mg, 32%) como un sólido incoloro. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 6H) , 7,34-7,42 (m, 3H) , 7,18 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H), 6,30 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,56 (m, 2H), 1,19 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 511 (M+H)+.
Ejemplo 353 Preparación de 1- (3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea Ejemplo 353A Etapa 1: A una suspensión agitada de hidruro de sodio (5,47 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 137 mmol) en THF (200 mL) se calentó hasta alcanzar 75°C. A esto se agregó una mezcla de etil ciclopropanocarboxilato (10 g, 88 mmol) y acetonitrilo (5,62 g, 137 mmol) , por goteo durante el transcurso de 30 min. La suspensión resultante se calentó a 70°C durante 15 h más. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla de reacción se vertió en agua y la solución resultante se extrajo con etiléter. La capa acuosa se separó, se acidificó hasta alcanzar pH 2 con HC1 2M acuoso y se extrajo con etiléter. Las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo (lOg) . El aceite amarillo se disolvió en una mezcla de etanol (200 mL) y fenilhidrazina (10,46 g, 97 mmol) y la solución resultante se calentó hasta alcanzar reflujo durante 28 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con etiléter para proporcionar 3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (8,32 g, 47%) como un sólido amarillo claro. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7,56-7,57 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 5,19 (s, 1H), 1,76 (m, 1H) , 0,80-0,85 (m, 2H) , 0,60-0,63 (m, 2H) . Ejemplo 353A Etapa 2: a una solución agitada de 3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (1,00 g, 5,03 mmol) y trietilamina (0,66 g, 6,53 mmol) a TA, se agregó fenil cloroformiato (0,94 g, 6,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h. La mezcla de reacción se dividió entre una mezcla de diclorometano (20 mL) y agua (20 mL) y la capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar aceite amarillo. La trituración con ciclohexano proporcionó fenil 3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,01 g, 63%) como un sólido incoloro. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10,05 (s, 1H) , 6,71-7,55 (m, 10H) , 6,18 (s, 1H), 1,92 (m, 1H) , 0,91 (m, 2H) , 0,73 (m, 2H) . Ejemplo 353B: Una mezcla agitada de fenil 3- ciclopropil-1-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (125 mg, 0,39 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 113A) (100 mg, 0,34 mmol) en D SO (1 mL) se calentó hasta alcanzar 70°C durante 18 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, se agregó agua (20 mL) .
La suspensión resultante se filtró y el sólido recogido se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (eluyendo con una mezcla de 10:10:1 acetato de etilo: diclorometano : metanol) para proporcionar un sólido que se trituró con éter dietílico (50 mL) para proporcionar 1- ( 3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il ) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (58 mg, 33%) como un sólido incoloro. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9,21 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,51-7,55 (m, 6H) , 7,34-7,39 (m, 3H), 7,17 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 1,86 (m, 1H) , 0,86-0,88 (m, 2H) , 0,65-0,67 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.
Ejemplo 354 Preparación de 1- (3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)urea Una mezcla agitada de fenil 3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato como se describe en el Ejemplo 353A (250 mg, 0,78 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 115B) (200 mg, 0,64 mmol) en DMSO (1 mL) se calentó hasta alcanzar 40°C durante 48 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, se agregó agua (20 mL) . La suspensión resultante se filtró y el sólido recogido se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (eluyendo con una mezcla de 10:10:1 acetato de etilo: diclorometano : metanol) para proporcionar un sólido que se trituró con éter dietílico (50 mL) para proporcionar 1- (3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il ) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (162 mg, 47%) como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9,21 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,22-7,51 (m, 10H) , 6,15 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 1,86 (m, 1H) , 0,85-0,91 (m, 2H) , 0,65-0,68 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 539 (M+H)+.
Ejemplo 355 Preparación de 1- ( 3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 355A Etapa 1: A una suspensión agitada de hidruro de sodio (12 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,30 mol, que se lavó con éter de petróleo dos veces en THF seco) se calentó hasta alcanzar 75°C. A esto se agregó una mezcla de etil ciclobutanocarboxilato (25,64 g, 0,20 mol) y acetonitrilo seco (12,32 g, 0,30 mol), por goteo y la suspensión incolora resultante se calentó a 70°C durante 24 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa acuosa se separó, se acidificó hasta alcanzar pH 2 con HC1 2 M acuoso y se extrajo con éter dietilico (2 x 200 mL) . Las capas de éter dietilico combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio luego se concentró a presión reducida para proporcionar 3-ciclobutil-3-oxopropanonitrilo como un aceite amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ejemplo 355A Etapa 2: Una mezcla agitada de 3-ciclobutil-3-oxopropanonitrilo (24,6 g, 0,20 mol) y fenilhidrazina (23,62 g, 0,20 mol) en etanol (200 mL) se calentó a 90°C durante 15 h. La mezcla de reacción se aplacó con agua y se extrajo con diclorometano . Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido que se trituró con una mezcla de 10% éter de petróleo en acetato de etilo, y luego se trituraron con éter dietilico para proporcionar 3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (18,20 g, 43% durante dos etapas) como un sólido incoloro. 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7, 55-7, 57 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 5,40 (s, 1H) , 5,25 (s, 2H), 3,33 (m, 1H) , 2,05-2,50 (m, 4H) , 1, 82-1, 96 (m, 2H) . Ejemplo 355A Etapa 3: A una mezcla agitada de 3- ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (1,00 g, 4,69 mmol) y carbonato de potasio (1,48 g, 10,68 mmol) en THF (50 mL) a -5°C, se agregó fenil cloroformiato (0,88 g, 5,62 mmol) por goteo. Después de agitar durante 30 min más a -5°C, la mezcla de reacción se entibió hasta alcanzar TA y se agitó durante 15 h más. La mezcla se aplacó con agua y se extrajo con diclorometano . Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se secaron al vacio para proporcionar un aceite. La recristalización a partir de éter de petróleo proporcionó fenil 3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,30 g, 83%) como un sólido incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6,53-7,53 (m, 12H), 3,57 (m, 1H) , 2,26-2,38 (m, 4H) , 1,64-2,07 (m, 2H) ; LC- S (ESI) m/z 334 (M+H)+.
Ejemplo 355B: se preparó 1- ( 3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea a partir de fenil 3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato y 3- (6, -dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 113A) de acuerdo con el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 352B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9,21 (s,lH), 8,55 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,51-7,55 (m, 6H) , 7, 34-7, 42 (m, 3H) , 7,18 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 2, 08-2,26 (m, 4H) , 1, 84-1, 99 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 537 (M+H)+.
Ejemplo 356 Preparación de 1- (3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea Se preparó 1- (3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-il ) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea a partir de fenil 3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 115B) de acuerdo con el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 352B. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9,24 (s,lH), 8,69 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,22-7,53 (m, 10H), 6,38 (m, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 3,44 (m, 1H) , 2,14-2,50 (m, 4H) , 1,23-1,99 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 553 ( +H)+.
Ejemplo 357 Preparación de 1- (l-bencil-3-terc-butil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 357A etapa 1: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3, bencilhidrazina (977 mg, 8,0 mmol) y 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) se obtuvo l-bencil-3-terc-butil-lH-pirazol-5-amina (666 mg, 2,90 mmol, 36%). aH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 7,32 - 7,21 (m, , 3H) , 7,09 (d, 2H) , 5,17 (s, 1H), 5,05 (d, 4H) , 1,15 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 230 (M + H)+. Ejemplo 357A etapa 2: Siguiendo el "procedimiento del Ejemplo 118A, l-bencil-3-terc-butil-lH-pirazol-5-amina (666 mg, 2,64 mmol) y fenil cloroformiato (1,0 mL, 8,0 mmol) se obtuvo fenil l-bencil-3-terc-butil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (565 mg, 1,62 mmol, 61%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,20 (br s, 1H) , 7,43 - 7,10 (m, 10H) , 6,14 (s, 1H) , 5,29 (s, 1H) , 1,22 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 350 (M + H)+. Ejemplo 357B: El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (105 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (90 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (l-bencil-3-terc-butil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (50 mg, 0,090 mmol, 30%) . ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,00 (s, 1H) , 8,59 (br s, 2H) , 7,58 - 6,93 (m, 11H) , 6,16 (s, 1H) , 5,20 (br s, 2H) , 3,98 (s, 6H) , 1,21 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
Ejemplo 358 Preparación de 1- ( l-bencil-3-terc-butil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato en el Ejemplo 357A (105 mg, 0,30 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (95 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- ( l-bencil-3-terc-butil-lH-pirazol-5-il ) -3- ( 3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (26 mg, 0,046 mmol, 15%). XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 9,00 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) , 7,41 - 7,24 (m, 8H) , 7,06 (br s, ,2H), 6,15 (s, 1H) , 5,19 (br s, 2H) , 3,98 (s, 6H) , 1,21 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 569 (M + H)+.
Ejemplo 359 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l- (3-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 359A Etapa 1: El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-Fluorofenilhidrazina clorhidrato (1,30 g, 8,0 mmol) y 4 , 4-Dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3 para proporcionar 3-terc-butil-l- ( 3-fluorofenil ) -lH-pirazol- 5-amina (1,24 g, 5,32 mmol, 67%). ½ NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 7,49 - 7,41 (m, 3H) , 7,10 (br s, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 5,35 (br s, 2H) , 1,21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 234 (M + H)+. Ejemplo 359A Etapa 2: El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-terc-butil-l- (3-fluorofenil ) -1H-pirazol-5-amina (1,24 mg, 5,32 mmol) y fenil cloroformiato (2,0 mL, 16,0 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 118A para proporcionar fenil 3-terc-butil-l- ( 3-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (926 mg, 2,62 mmol, 49%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9,23 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H), 7, 79 - 7, 23 (m, 8H) , 6,38 (s, 1H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 354 (M + H)+. Ejemplo 359B: El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (105 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (90 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (39 mg, 0, 070 mmol, 23%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,26 (s, 1H) , 8,56 (br s, 2H) , 7, 58 - 7, 54 (m, 3H) , 7,45 - 7,35 (m, 4H) , 7,25 - 7,20 (m, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 557 (M + H)+.
Ejemplo 360 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (3-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato en el Ejemplo 359A (105 mg, 0,30 mmol) y 3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (95 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)urea (45 mg, 0,079 mmol, 26%). 1H 'NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,26 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,57 - 7,23 (m, 9H), 6,38 (s, 1H) , 4,01 (s, 6H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 573 (M + H)+.
Ejemplo 361 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 361A Etapa 1: El compuesto del titulo se preparó a partir de .4-metoxifenilhidrazina clorhidrato (1,39 g, 8,0 mmol) y , -dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3 para proporcionar 3-terc-butil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol- 5-amina (1,24 g, 4,08 mmol, 63%). 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 7,42 (d, 2H) , 7,00 (d, 2H) , 5,33 (s, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 1,20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 246 (M + H)+. Ejemplo 361A Etapa 2: El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-terc-butil-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-amina (1,24 g, 5,06 mmol) y fenil cloroformiato (1,90 itiL, 15,0 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 118A para proporcionar fenil 3-terc-butil-l- ( 4-metoxifenil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,24 g, 3,40 mmol, 67%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,96 (br s, 1H) , 7, 44 - 7, 06 (m, 9H) , 6,31 (s, ??) , 3,81(s, 3H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 366 (M + H) + . Ejemplo 361B: El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (109 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-.iloxi) anilina (89 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l- ( -metoxifenil ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (51 mg, 0,090 mmol, 30%). XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 9,21 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) , 7,58 - 7, 40 (m, 6H) , 7,18 - 6,91 (m, 4H), 6,32 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 3,81 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI ) m/z 569 (M + H)\ Ejemplo 362 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l- ( 4-metoxifenil ) -1H- ~~ pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato en el Ejemplo 361A (110 mg, 0,30 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (41 mg, 0,070 mmol, 23%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,21 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7, 42 - 7, 32 (m, 6H) , 7,24 (d, 1H), 7,08 -7,06 (m, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 3,81 (s, 3H), 1,24 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 585 (M + H) + .
Ejemplo 363 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (3-clorofenil) -1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 363A Etapa 1: El compuesto del título se preparó a partir de 3-clorofenilhidrazina clorhidrato (1,43 g, 8,0 mmol) y 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3 para proporcionar 3-terc-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-amina (1,42 g, 5,70 mmol, 71%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 5,42 (s, 1H), 5,34 (s, 2H) , 1,09 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 250 (M + H) + . Ejemplo 363A Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 3-terc-butil-l- (3-clorofenil) -IH-pirazol-5-amina (1,42 g, 5,69 mmol) y fenil cloroformiato (2,2 mL, 17,1 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 118A para proporcionar fenil 3-terc-butil-l- (3-clorofenil) -lH-plrazol-5-ilcarbamato (394 mg, 1,07 mmol, 19%). 1R NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,17 (br s, 1H) , 7, 62 - 7,58 (m, 3H) , 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,25 (t, 1H) , 7,09 (br s, 2H) , 6,40 (s, 1H) , 1,28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 370 (M + H)+. Ejemplo 363B: El compuesto del título se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (111 mg., 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (89 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (65 mg, 0,11 mmol, 38%). XH NMR (300 MHz , D SO-d6) d 9,25 (s, 1H) , 8,56 (br.s, 2H) , 7,63 - 7,35 (m, 8H) , 7,22 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H), 6,38 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,27 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 573 (M)+.
Ejemplo 364 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (3-clorofenil) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato del Ejemplo 363A (111 mg, 0,30 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- ( 3-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (101 mg, 0,17 mmol, 57%). ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,26 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7, 63 - 7, 26 (m, 6H) , 6,39 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 589 (M)+.
Ejemplo 365 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (4-clorofenil) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil)urea Ejemplo 365A Etapa 1: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3, se hicieron reaccionar 4-clorofenilhidrazina clorhidrato (1,43 g, 8,0 mol) y 4,4- dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) para proporcionar 3-terc-butil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-amina (653 mg, 2,62 mmol, 33%). 1ti NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 7,61 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 5,39 (s, 1H) , 5,28 (s, 1H) , 1,09 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 250 ( + H)+. Ejemplo 365A Etapa 2: Siguiendo · el procedimiento del Ejemplo 118A, se hicieron reaccionar 3-terc-butil-l- (4-clorofenil ) -lH-pirazol-5-amina (653 mg, 2,62 mmol) y fenil cloroformiato (1,0 mL, 7,85 mmol) para proporcionar fenil 3-terc-butil-1- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (575 mg, 1,56 mmol, 59%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,19 (br s, 1H) , 7,63 - 7,60 (m, 4H) , 7,39 - 7,36 (m, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 7,06 (br s, 2H) , 6,38 (s, 1H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 370 (M + H) + . Ejemplo 365B: El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (111 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (89 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (82 mg, 0,14 mmol, 48%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,20 (s, 1H) , 8, 55 - 8, 49 (m, 2H) , 7, 60 - 7, 54 (m, 6H) , 7, 39 - 7, 34 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,92 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M)+.
Ejemplo 366 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (4-clorofenil) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato en el Ejemplo 365A (111 mg, 0,30 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,30 mmol). utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- ( 4-clorofenil ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (65 mg, 0,11 mmol, 37%). ¾ NMR (300 MHz, D SO-d6) d 9,21 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,57 (br s, 4H) , 7,48 - 7,22 (m, 5H) , 6, 36 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,26 (s, 9H) ; LC- S (ESI) m/z 589 (M + H)+.
Ejemplo 367 Preparación de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-fluorofenil ) urea Ejemplo 367A: A una suspensión agitada de fenil 5-terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato (preparado como se describe en el Ejemplo 270A) (260 mg, 1 mmol) y 3-amino-4-fluorofenol (127 mg, 1 mmol) en acetonitrilo (15 mL) a TA, se agregó DBU (0,3 mL, 2 mmol) . La mezcla se calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar TA, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para i proporcionar 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (2-fluoro-5-hidroxifenil) urea (200 mg, 68%) como un sólido. XH NMR (400 MHz , DMSO-de) d 9,68 (m, 2H) , 8,41 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 6, 56-6, 65 (m, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 294 (M+H)+. Ejemplo 367B: a una solución agitada de l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (2-fluoro-5-hidroxifenil)urea (200 mg, 0,68 mmol) y 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (153 mg, 0,68 mmol) en DMF (4 mL) a TA, se agregó carbonato de potasio (188 mg, 1,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 15 h. La mezcla se vertió en agua y el sólido marrón resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa proporcionó l-(5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- ( 5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-fluorofenil) urea (25 mg, 8%) como un sólido. ?? NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9,86 (brs, 1H) , 8,85 (brs, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,16 (m, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,40-7,44 (m, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo 368 Preparación de 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(5-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil ) urea Ejemplo 368A: A una suspensión agitada de fenil 3-terc- butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (preparado como se describe en ejemplo 153A) (335 mg, 1 mmol) y 3-amino-4-fluorofenol (127 mg, 1 mmol) en acetonitrilo (15 mL) a TA, se agregó DBU (0,3 mL, 2 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar TA, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar . 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (2-fluoro-5-hidroxifenil) urea (217 mg, 59%) como un sólido. LC-MS (ESI) m/z 369 (M+H)+. Ejemplo 368B: a una solución agitada de l-(3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (2-fluoro-5-hidroxifenil) urea (217 mg, 0,59 mmol) y 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (132 mg, 0,59 mmol) en DMF (4 mL) a TA, se agregó carbonato de potasio (163 mg, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 15 h. La mezcla se vertió en agua- y el sólido marrón resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa proporcionó 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (5-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil )'urea (19 mg, 6%) como un sólido. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9,02 (brs, 1H), 8,89 (brs, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,16 (m, 1H) , 7,53-7,59 (m, 5H), 7,37-7,46 (m, 3H) , 7,15 (m, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 1,29 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 557 (M+H)+.
Ejemplo 369 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (4-terc-butilfenil) - lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil)urea Ejemplo 369A Etapa 1: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3, se hicieron reaccionar 4-terc- butilfenil-hidrazina monoclorhidrato (1,00 g, 4,98 mmol) y 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (625 mg, 4,98 mmol) para proporcionar 3-terc-butil-l- (4-terc-butilfenil) -lH-pirazol-5- amina (996 mg, 3,67 mmol, 51%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 7,46 (br s, 4H) , 5,35 (s, 1H) , 5,15 (br s, 2H) , 1,30 (s, 9H) , •1,20 (s, 9H) ; LC-MS (ESI ) m/z 272 (M + H)+. Ejemplo 369A Etapa 2: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 118A, se hicieron reaccionar 3-terc-butil-l- ( 4-terc- butilfenil) -lH-pirazol-5-amina (996 mg, 3,67 mmol) y fenil cloroformiato (1,40 mL, 11,0 mmol) para proporcionar fenil 3- terc-butil-1- (4-terc-butilfenil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (957 mg, 2,45 mmol, 66%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,05 (br s, 1H) , 7,56 - 7,08 (m, 8H) , 6,77 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 1,33 (s, 9H), 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 392 (M + H)+. Ejemplo 369B: El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (117 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (89 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- ( 3-terc-butil-l- (4-terc-butilfenil) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (86 mg, 0,14 mmol, 48%). ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,23 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) , 7, 58 - 7, 34 (m, 8H) , 7,18 (d, 1H), 6,93 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,32 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 595 (M + H)+.
Ejemplo 370 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l- ( -terc-butilfenil ) -lH-pirazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato descrito en el Ejemplo 369A (117 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- ( 4-terc-butilfenil ) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (104 mg, 0,17 mmol, 57%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,23 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,55 - 7,33 (m, 8H), 7,24 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H)+.
Ejemplo 371 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (2-fluorofenil ) -1H- pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Ejemplo 371A Etapa 1: utilizando el ¦ procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3, se hicieron reaccionar 2-fluorofenilhidrazina clorhidrato (1,30 g, 8,0 mmol) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) para proporcionar 3-terc-butil-l- (2-fluorofenil) -lH-pirazol-5-amina (1,23 g, 5,28 mmol, 66%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,46 - 7,29 (m, 4H) , 5,31 (s, 1H) , 5,05 (br s, 2H) , 1,20 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 234 (M + H)+. Ejemplo 371A Etapa 2: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 118A, se hicieron reaccionar 3-terc-butil-l- (2-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-amina (1,23 g, 5,27 mmol) y fenil cloroformiato (2,0 mL, 16,0 mmol) para proporcionar fenil 3-terc-butil-1- (2-fluorofenil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (1, 21 g, 3,42 mmol, 59%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,13 (s, 1H) , 7,55 - 7,35 (m, 6H) , 7,23 (t, 1H) , 7,08 (br s, 2H) , 6,34 (s, 1H), 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 354 (M + H)+. Ejemplo 371B: El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato en la etapa previa (105 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (95 mg, 0,30 mmol) utilizando el · procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- ( 2-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (54 mg, 0,094 mmol, 31%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,10 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7, 58 - 7, 32 (m, 8H), 7,24 (d, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,25. (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 573 ( + H)+.
Ejemplo 372 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l- (2-fluorofenil ) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil)urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato descrito en el Ejemplo 371A (105 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (90 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (2-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (58 mg, 0,10 mmol, 35%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,10 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 7,57 - 7,39 (m, 8H) , 7,16 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,37 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 557 (M + H)+.
Ejemplo 373 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (4-(trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-5-il ) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea Ejemplo 373A Etapa 1: El compuesto del titulo se preparó a partir de 4- ( trifluorometil ) -fenilhidrazina (1,41 g, 8,0 mmol) y 4 , -dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3 ' para proporcionar 3-terc-butil-l- (4- ( trifluorometil) fenil) - lH-pirazol-5-amina (1,36 g, 4,81 mmol, 60%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7,81 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 5,44 (s, 3H) , 1,22 (s, ,9H); LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+. Ejemplo 373A Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 3-terc-butil-l- (4- (trifluorometil) fenil) - lH-pirazol-5-amina (1,36 g, 4,80 mmol) y fenil cloroformiato (1,82 mL, 14,4 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 118A para proporcionar fenil 3-terc-butil-l- (4- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (113 mg, 2,80 mmol, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,20 (br s, 1H) , 7,93 (d, 2H) , 7,81 (d, 2H), 7,40 - 7,10 (m, 5H) , 6,44 (s, 1H) , 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 404 (M + H)+. Ejemplo 373B: El compuesto del título se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (114 mg, 0,28 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (84 mg, 0,28 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (4- (trifluorometil) fenil) -1H- pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (117 mg, 0,19 mmol, 69%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,23 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,91 - 7,79 (m, 4H) , 7,55 (br s, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H) , 7,21 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,41 (s, 1H), 3,98 (s, 6H) , 1,24 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H) + .
Ejemplo 374 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (4- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato descrito en el Ejemplo 373A (121 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (4- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (41 mg, 0,066 mmol, 22%) . XH N R (300 MHz, DMSO-d6) d 9,24 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) , 7,90 - 7,79 (m, 5H) , 7,49 -7,23 (m, 5H), 6,41 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,28 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 623 (M + H)+.
Ejemplo 375 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (2- ( trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-5-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Ejemplo 375? Etapa 1: El compuesto del titulo se preparó a partir de 2- (trifluorometil ) -fenilhidrazina (1,41 g, 8,0 mmol) y 4 , 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,0 g, 8,0 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3 para proporcionar 3-terc-butil-l- (2- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-5-amina (1,45 g, 5,12 mmol, 64%). XH NMR (300 MHz, D SO-de) d 7,86 (d, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,49 (d, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,97 (s, 1H) , 1,18 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+. Ejemplo 375A Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 3-terc-butil-l- (2- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-5-amina (1,45 g, 5,12 mmol) y fenil cloroformiato (1,95 mL, 15,4 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 118A para proporcionar fenil 3-terc-butil-l- (2- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (1,46 g, 3,62 mmol, 71%). 1R NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 10,20 (br s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,85 (t, 1H), 7,74 (t, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,38 -7,36 (m, 2H), 7,23 (t, 1H) , 7,09 (br s, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 1,25 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 404 (M + H)+. Ejemplo 375B: El compuesto del título se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (121 mg, 0,30 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (2- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea (120 mg, 0,19 mmol, 64%). :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,97 (s, 1H), 8,69 (.s, 1H), 8,33 (s, 1H) , 7, 99 - 7,79 (m, 4H) , 7,63 (d, 1H) , 7,41 - 7,24 (m, 5H) , 6,34 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,23 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 623 (M + H)+.
Ejemplo 376 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (2- ( trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-5-il ) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato en el Ejemplo 375A (114 mg, 0,28 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (84 mg, ' 0,28 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (2- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (101 mg, 0,17 mmol, 59%).. ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,97 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H), 7,98 (d, 1H) , 7,89 - 7,80 (m, 2H), 7, 64 - 7, 54 (m, 3H) , 7,39 - 7,33 (m, 2H) , 7,12 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,33 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H) , 1,23 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+. Ejemplo 377 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1- (trifluorometil) ciclopropil) isoxazol-3-il ) urea Ejemplo 377A Etapa 1: Una mezcla de 3-oxo-3-(l-(trifluorometil) ciclopropil) propanonitrilo (1 g, 5,65 mmol) (preparado como se describe en ejemplo 137A etapa 1), sulfato de hidroxilamina (1,11 g, 6,78 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (1,2 g, 14,13 mmol) en una mezcla de 10% de metanol en agua (20 mL) , se calentó a 65°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar TA, la mezcla se ajustó. hasta alcanzar H 1 con ácido clorhídrico concentrado y se separó en dos lotes iguales de 10 mL y se colocó en dos viales de microondas de 20 mL equipado con una barra de agitación. Después de sellarse, cada lote se colocó en un sintetizador de microondas Biotage y se calentó (con agitación) a 140°C durante 5 min. Cada lote se enfrió y se neutralizó con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso.. Ambos lotes procesados se combinaron y se concentraron al vacío y la solución acuosa se extrajo, dos veces', con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se separaron, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. La concentración al vacío proporcionó 5-(l- (trifluorometil) ciclopropil) isoxazol-3-amina (687 mg, 64%) como un sólido amarillo claro que se utilizó más adelante sin purificación adicional. LC-MS (ESI) m/z 193 (M + H)+. Ejemplo 377? Etapa 2: A una mezcla agitada de 5-(l- (trifluorometil) ciclopropil) isoxazol-3-amina (687 mg, 3,58 mmol) y carbonato de potasio (987 mg, 7,0 mmol) en diclorometano seco (30 mL) a 0°C, se agregó una solución de fenil cloroformiato (848 mg, 5,42 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) . La mezcla de reacción se entibió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 15 h más. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice proporcionó fenil 5- ( 1- (trifluorometil) ciclopropil) isoxazol-3-ilcarbamato (727 mg, 65%) como un sólido incoloro. 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 11,34 (brs, 1H) , 7, 40-7, 47 (m, 2H) , 7,20-7,31 (m, 3H) , 6,80 (s, 1H) , 1, 45-1, 56 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 313 (M + H)+. Ejemplo 377B: El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (90 mg, 0,3 mmol) y el carbamato de la etapa previa (112 mg, 0,36 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- ( 5- ( 1- (trifluorometil) ciclopropil ) isoxazol-3-il) urea (107 mg, 0,21 mmol, 69%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,73 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,41 (t, 1H), 7,39 (s, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H) , 1,56 - 1,41 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
Ejemplo 378 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (5- (1- (trifluorometil) ciclopropil) isoxazol-3-il ) urea El compuesto del titulo se preparó a partir de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (95 mg, 0,3 mmol) y el carbamato en el Ejemplo 377A (112 mg, 0,36 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar l-(3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (5- íl-ítrifluorometil) ciclopropil) isoxazol-3-il) urea (108 mg, 0,20 mmol, 68%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,73 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,34 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 1,56 - 1,45 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 532 (M + H)+.
Ejemplo 379 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (3- ( trifluorometil ) fenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 379A Etapa 1: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 161A Etapa 3, se hicieron reaccionar 3-trifluorometilfenilhidrazina clorhidrato (781 mg, 4,44 mmol) y 4, 4-Dimetil-3-oxopentanonitrilo (500 mg, 4,0 mmol) para proporcionar 3-terc-butil-l- (3- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-5-amina (344 mg, 1,21 mmol, 30%). No se tomó NMR. LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+. Ejemplo 379A Etapa 2: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118A, se hicieron reaccionar 3-terc-butil-l- ( 3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-5-amina (344 mg, 1,21 mmol) y fenil cloroformiato (0,25 mL, 1,82 mmol) para proporcionar fenil 3-terc-butil-l- (3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (119 mg, 0,42 mmol, 35%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,05 (s, 1H), 7, 62 - 7, 50 (m, 3H) , 7, 58 - 7, 43 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,12 (br s, 2H) , 6,39 (s, 1H) , 1,29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 404 (M + H)+. Ejemplo 379B: El compuesto del título se preparó a partir del carbamato de la etapa previa (114 mg, 0,28 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (84 mg, 0,28 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (3- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea (107 mg, 0,18 mmol, 63%). 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,23 (s, 1H), 8,55 (br s, 2H) , 7,87 (br s, 2H) , 7,75 (br s, 2H) , 7,51 (d, 2H), 7,36 (t, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,38 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 1,27 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+.
Ejemplo 380 Preparación de 1- (3-terc-butil-l- (3- ( trifluorometil ) fenil) -lH-pirazol-5-il )-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del título se preparó a partir del carbamato en el Ejemplo 379A (121 mg, 0,30 mmol) y 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,30 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- (3- (trifluorometil ) fenil) -1H-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (105 mg, 0,17 mmol, 56%). :H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,24 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) , 7,8"8 (s, 2H) , 7,75 (br s, 3H), 7,45 - 7, 23 (m, 5H) , 6,39 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 1,28 (s, 9H) LC-MS (ESI) m/z 623 (M + H)+. Ejemplo 381 Preparación de 1- (3- (2-cianopropan-2-il) isoxazol-5-il) - 3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea Una mezcla de fenil 3- (2-cianopropan-2-il) isoxazol-5-ilcarbamato (preparado como se describe en el Ejemplo 125A etapas 1 a 3) (95 mg, 0,35 mmol), 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin- 4-iltio) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 115B) (100 mg, 0,319 mmol) y N, N-A- (dimetilamino) piridina (10 mg, 0,082 mmol) en THF (5 mL) se agitó a TA durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se dividió entre diclorometano (10 mL) y agua (10 mL) . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración a presión reducida proporcionó un sólido que se trituró con metanol para proporcionar 1- (3- (2-cianopropan-2-il) isoxazol- 5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (50 mg, ' 32%) como un sólido incoloro. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,52 (brs, 1H) , 9,14 (brs, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,57 (m, 1H), 7,46 (m, 1H) , 7,30-7,36 (m, 3H) , 6,28 (s, 1H) , 3,99 (s, 6H), 1,68 (s, -6H); LC-MS (ESI) m/z 491 (M+H)+.
Ejemplo 382 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (trifluorometil ) isoxazol-5-il) urea Ejemplo 382A: a una solución de 3- (trifluorometil) isoxazol-5-amina (165 mg, 1,08 mmol) descrita en el Ejemplo 229A y carbonato de potasio (359 mg, 2,6 mmol) en THF anhidro (3 mi) se agregó por goteo 4-clorofenil cloroformiato (763 mg, 4 mmol) como una solución en THF (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se retiró y el residuo se colocó en DCM, se lavó con agua y salmuera y los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSC ) y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 9:1) para proporcionar fenil 4-clorofenil 3-(trifluorometil) isoxazol-5-ilcarbamato (239 mg, 78%) como un sólido. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 5,95 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 9 Hz, 2H) , 8,91 (brs, 1H) . Ejemplo 382B: a una solución de 3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (92 mg, 0,3 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 115B, en THF (3 mi) se agregó DMAP (18 mg, 0,15 mmol) y fenil 4-clorofenil 3-(trifluorometil) isoxazol-5-ilcarbamato (92 mg, 0,33 mmol) descrito en la etapa previa. La concentración a presión reducida proporcionó un residuo que se trituró con éter dietílico anhidro y MeOH para proporcionar l-(3-(6,7v dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (trifluorometil) isoxazol-5-il) urea (112 mg, 76%) como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d<j) d 3,76 (s, 6H) , 6,49 (s, 1H), 7,31-7,36 (m, 3H) , 7, 44-7,,49 (m, 2H) , 7,59 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
Ejemplo 383 Preparación de 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (l-fenil-3- (1- (trifluorometil) ciclopropil) -1H-pirazol-5-il) urea El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (94 mg, 0,3 mmol) y el carbamato del Ejemplo 137? (116 mg, 0,3 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (l-fenil-3- (1- ( trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-il ) urea (160 mg, 0,26 mmol, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,28 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H), 8,61 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,58 - 7,50 (m, 4H), 7, 49 - 7, 38 (m, 3H) , 7,34 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,56 (s, 1H), 3,99 (s, 6H) , 1,35 - 1,29 (m, 4H) ; LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+.
Ejemplo 384 Preparación de 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5- il ) urea Ejemplo 384A: A una suspensión agitada de carbonato de cesio (2,99 g, 9,20 mmol) en THF anhidro (50 mL) a TA, se agregó 3-aminofenol (1,00 g, 9,17 mmol). Después de agitar durante 30 mins, 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina (preparado como se describe en el Ejemplo 6A Etapas 1 a 5) (2,19 g, 9,20 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta alcanzar TA y se concentró a presión reducida y el sólido resultante se lavó con agua (tres veces) luego acetato de etilo (tres veces) para proporcionar 3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina (1,75 g, 61%) como un sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, D SO-d6) d 8,54 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,09 (m, 1H) , 6,37-6,50 (m, 3H) , 5,31 (brs, 2H), 4,25 (q, J = 1 Hz, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 312 (M+H)+. Ejemplo 384B: El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato descrito en el Ejemplo 161A o B (70 mg, 0,20 mmol) y la anilina de la etapa previa (62 mg, 0,20 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 1-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) urea (30 mg, 0,053 mmol, 26%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,31 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 8,54 (s, 1H) , 7,62 - 7,54 (m, 7H) , 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,20 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,26 ( q, 2H), 3,98 (s, 6H) , 1,44 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 565 ( + H) + .
Ejemplo 385 Preparación de 1- (3- ( 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) urea El compuesto del titulo se preparó a partir de la anilina descrita en el Ejemplo 384A (62 mg, 0,2 mmol) y Ejemplo 42A (78 mg, 0,26 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il)urea (73 mg, 0,15 mmol, 76%). ¾ NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10,38 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H), 7,42 (t, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,26 (q, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,66 (d, 6H), 1,44 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 482 (M + H)+.
Ejemplo 386 Preparación de 1- (5- ( 1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) -3- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato descrito en el Ejemplo 162A (60 mg, 0,20 mmol) y la anilina descrita en el Ejemplo 384A ('62 mg, 0,20 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il) -3- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (28 mg, 0,055 mmol, 27%). XH NMR (300 Hz, MeOD) d 8,49 (s, 1H) , 7,62 - 7,59 (m, 2H) , 7,41 (t, 1H) , 7,32 - 7,28 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H), 6,66 (5, 1H) , 4,69 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 4,26 (q, 2H), 4,03 (s, 3H) , 1,53 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 514 (M + Ejemplo 387 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5- : il) -3- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó utilizando el carbamato descrito en el Ejemplo 153A (67 mg, 0,20 mmol) y la anilina descrita en el Ejemplo 384A (62 mg, 0,2 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3-( 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea (42 mg, 0,076 mmol, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,21 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 6H) , 7,39 - 7,35 (m, 3H) , 7,17 (d, 1H), 6,91 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 4,26 (q, 2H) , 3,97 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,26 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 553 (M + Ejemplo 388 il ) isoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil)urea Ejemplo 388A:A una suspensión agitada de hidruro de sodio (350 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 8,80 mmol) en THF anhidro (50 mL) a TA, se agregó 3-aminobencenotiol (1,00 g, 9,17 mmol). Después de agitar durante 30 mins, se agregó 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina (preparado como se describe en el Ejemplo 6A Etapas 1 a 5) (1,91 g, 8,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante otras 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el sólido resultante se lavó con agua (tres veces) luego acetato de etilo (tres veces) para proporcionar 3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) anilina (2,36 g, 90%) como un sólido amarillo. lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8,69 (s, 1H) , 7,30-7,31 (m, 2H) , 7,13 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,72-6,74 (m, 2H) , 5,31 (brs, 2H) , 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 328 (M+H)+. Ejemplo 388B:E1 compuesto del titulo se preparó utilizando el carbamato en el Ejemplo 162A (60 mg, 0,20 mmol) y la anilina de la etapa previa (66 mg, 0,20 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar l-(5-( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (61 mg, 0,12 mmol, 57%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,70 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,51 - 7,27 (m, 5H) , 6,78 (s, 1H), 4,71 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,25 (q, 2H) , 3,99 (s, 3H), 1,43 (t, 3H), 1,32 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 530 (M + H) + .
Ejemplo 389 Preparación de 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il) urea El compuesto del titulo se preparó a partir de la anilina descrita en el Ejemplo 388A (65 mg, 0,2 mmol) y el carbamato del Ejemplo 42A (78 mg, 0,26 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar l-(3-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- ( 2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea (81 mg, 0,16 mmol, 81%). :H NMR (300 Hz, DMSO-de) d 10,40 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7,56 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7, 34 - 7,29 (m, 3H) , 6,16 (s, 1H) , 4P26 (q, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 1,66 (d, 6H) , 1,43 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H)+.
Ejemplo 390 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato descrito en el Ejemplo 153A (67 mg, 0,20 mmol) y la anilina descrita en el Ejemplo 260B (62 mg, 0,20 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-bütil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (47 mg, 0,085 mmol, 43%) . XH NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 9,30 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 6H) , 7,45 - 7,36 (m, 3H) , 7,20 (d, 1H), 6,89 (d, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 4,25 (q, 2H) , 3,98 (s, 3H), 1,43 (t, 3H), 1,24 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H) + .
Ejemplo 391 Preparación de 1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del carbamato descrito en el Ejemplo 161 A o B (70 mg, 0,20 mmol) y la anilina descrita en el Ejemplo 260B (62 mg, 0,20 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (l-fenil-3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) urea (39 mg, 0,069 mmol, 35%) . ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,30 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H), 8,54 (s, 1H) , 7,60 - 7,50 (m, 6H) , 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,24 ( q, 2H), 3,99 (s, 3H) , 1,42 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 565 (M + Ejemplo 392 Preparación de 1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) urea El compuesto del título se preparó a partir de la anilina descrita en el Ejemplo 260B (62 mg, 0,2 mmol) y el carbamato descrito en el Ejemplo 42A (78 mg, 0,26 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- ( 3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il ) urea (72 mg, 0,15 mmol, 75%). 1H N R (300 Hz, D SO-d6) d 10,38 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,56 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,42 (t, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 4,24 (q, 2H), 4,00 (s, 3H) , 1,66 (d, 6H) , 1,43 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 482 (M + H)+.
Ejemplo 393. Preparación de 1- ( 5- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea El compuesto del título se preparó a partir del carbamato descrito en el Ejemplo 162A (60 mg, 0,20 mmol) y la anilina descrita en el Ejemplo 260B (62 mg, 0,20 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il) -3- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (32 mg, 0,062 mmol, 31%). 1ñ NMR (300 MHz, MeOD) d 8,45 (s, 1H) , 7, 57 - 7, 55 (m, 2H) , 7, 38 - 7, 35 (m, 2H) , 7,29 - 7,24 (m, 2H), 6, 97 - 6, 93 (m, 2H) , 6,64 (s, 1H) , 4,67 (s, 2H) , 4,52 (s, 2H), 4,20 (q, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 1,49 (t, 3H) , 1,38 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 514 (M + H)+.
Ejemplo 394 Preparación de 1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- ( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il) urea El compuesto del título se preparó a partir de la anilina descrita en el Ejemplo 262A (65 mg, 0,2 mmol) y el carbamato en el Ejemplo 42? (78 mg, 0,26 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar l-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- ( 2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il)urea (71 mg, 0,14 mmol, 71%). ?? NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10,40 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7, 58 - 7, 23 (m, 5H) , 6,16 (s, 1H) , 4,26 (q, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,66 (d, 6H) , 1,44 (t, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H)+.
Ejemplo 395 Preparación de 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) -3- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea El compuesto del título se preparó a partir del carbamato descrito en el Ejemplo 162A (60 mg, 0,20 mmol) y la anilina descrita en el Ejemplo 262A (66 mg, 0,20 mmol) utilizando el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (5- ( 1/ 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il)-3-(3-( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea (50 mg, 0,095 mmol, 47%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,69 (s, 1?)·, 9,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,52 - 7,27 (m, 5H), 6,77 (s, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 4,23 (q, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,43 (t, 3H) , 1,34 (s, 3H);LC-MS (ESI) m/z 530 (M + H)+.
Ejemplo 396 Preparación de (1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (l-fenil-3-( trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) urea Se obtuvo 1- (3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (l-fenil-3-( trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) urea siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea, sustituyendo fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato por fenil 1-fenil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 161 y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina con 3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi) anilina en el Ejemplo 250 (0,075 g, 32%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 2,80 (t, 2H), 3,34 (m, 4H) , 3,60 (m, 4H) , 3,98 (s, 3H) , 4,33 (t, 2H), 6,87 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,38 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55-7,61 (m, 7H) , 8,54 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 9,33 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 650 (M+H)+.
Ejemplo 397 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-Dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil ) -3- ( 1-fenil-3- (trifluorornetil) -lH-pirazol-5-il ) urea Ejemplo 397A Etapa 1: se obtuvo 1- ( 4-fluoro-3-metoxifenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)urea siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 274B para la síntesis de 1- ( 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea, sustituyendo 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) anilina por 4-fluoro-3-metoxianilina y fenil 3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-ilcarbamato con l-fenil-3-( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-ilcarbamato en el Ejemplo 161 (0,153g, 62% de rendimiento). *H NMR (300 MHz, CDC13) d 3,84 (s, 3H), 6,17 (m, 1H) , 6,31 (dd, 1H) , 6,57 (m, 2H) , 6,86 (t, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H) , 7,42-7,51 (m, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 395 (M+H)+. Ejemplo 397A Etapa 2: a una solución de 1- ( -fluoro-3-metoxifenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5- il)urea (0,985 g, 2,5 mmol) en DCM (30 mL) en un baño de agua helada se agregó por goteo una solución 1,0 M de BBr3 en DCM (25 mL) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se aplacó con solución de NaHC03 saturada y se extrajo con DCM. Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto bruto se purificó en una columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de EtOAc-hexano .como eluyente para proporcionar fenil 1- (4-fluoro-3-hidroxifenil) -3- (l-fenil-3-( trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) urea como un sólido (0,327 g, 34%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6,59 (s, 1H) , 6,65 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 7,57 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 10,00 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 381 (M+H)+. Ejemplo 397B: Después de que una mezcla de l-(4-fluoro-3-hidroxifenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il)urea (0,22 g, 0,58 mmol) y Cs2C03 (0,325 g, 1 mmol) en THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a esto se agregó 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (0,13 g, 0,58 mmol) . Esto se agitó .a 40°C durante 14 horas. La mezcla se aplacó mediante agua y se extrajo con DCM. Los extractos se secaron sobre MgS0 y se concentraron. Esto se purificó en una columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de EtOAc-hexano como eluyente para proporcionar l-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil ) -3- ( l-fenil-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) urea (0,064g, 19% de rendimiento). ? NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 3,99 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 7,24 (m, 1H) , 7,36 (t, 1H) , 7,42 (s, 1H), 7,59 (m, 6H), 7,67 (dd, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H);. LC-MS (ESI) m/z 569 (M+H)+.
Ejemplo 398 Preparación de 1- ( 3-terc-butil-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquina olin-4-iloxi ) fenil) urea Ejemplo 398A Etapa 1: Se . trató 5-bromo-2-metoxi-piridina (1,1 g, 5,85 mmol) en 15 mL tolueno seco con benzofenona hidrazona (1,25 g, 6,45 mmol), (2-Bifenil ) diterc-butilfosfina (55 mg, 0,18 mmol), terc-butóxido de sodio (845 mg, 8,80 mmol) y Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol). Se calentó hasta alcanzar 120°C en el microondas durante cinco minutos. Se extrajo utilizando EtOAc/H20 (3X 100 mL de EtOAc, IX lOOmL de H20, IX 100 mL de salmuera) . Se secó utilizando Na2S04 y luego se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, 2-10% de MeOH/DCM) para proporcionar 5- (2- (difenilmetileno) hidrazinil) -2-metoxipiridina (1,20 g, 3,96 mmol, 68%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,83 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,67 - 7,29 (m," 11H) , 6,70 (d, 1H) , 3,77 (s, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 304 (M + H)+. Ejemplo 398A Etapa 2: se trató 5-(2- (difenilmetileno) hidrazinil) -2-metoxipiridina (1,20 g, 3,96 mmol) con 4 , -dimetil-3-oxopentanonitrilo (740 mg, 5,90 mmol) • y HC1 6N (3,3 mL, 20,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 303A Etapa 2. La purificación mediante cromatografía instantánea (sílice, 20-100% de EtOAc/Hexano) proporcionó 3-terc-butil-l- ( 6-metoxipiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (736 mg, 2,99 mmol, 76%). ½ NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8,31 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 5,37 (s, 1H), 5,17 (br s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 1,20 (s, 9H) ; LC-MS (ESI) m/z 247 (M + H)+. Ejemplo 398A Etapa 3: se trató 3-terc-butil-l- ( 6-metoxipiridin-3-il) -lH-pirazol-5-amina (736 mg, 2,98 mmol) con fenil cloroformiato (1,50 mL, 12,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 118A para proporcionar fenil 3-terc-butil-1- ( 6-metoxipiridin-3-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (665 mg, 1,82 mmol, 61%). :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,07 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,39 (t, 2H) , 7,23 (t, 1H), 7,08 (br s, 2H) , 6,98 (d, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 3,92 (s, 1H), 1,27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 367 (M + H)+. Ejemplo 398B: se trató fenil 3-terc-butil-l- ( 6-metoxipiridin-3-il) -lH-pirazol-5-ilcarbamato (110 mg, 0,3 mmol) con 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) anilina (89 mg, 0,30 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 113A) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 115C para proporcionar 1- (3-terc-butil-l- ( 4-metoxifenil ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea (74 mg, 0,13 mmol, 44%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,14 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H), 7,82 (d, 1H) , 7,55 (s, 2H), 7, 38 - 7, 33 (m, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 6,99 - 6, 90 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 570 (M + H)+.
Ejemplo 399 Preparación de 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)-3- ( 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-il ) urea Una mezcla agitada de fenil 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilcarbamato (preparado como se describe en el Ejemplo 352A Etapa 3) (0,15 g, 0,50 mmol) y 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 115B) (0,16 g, 0,50 mmol) en DMSO (2 mL) se calentó a 70°C durante 15 h. Después de enfriar hasta alcanzar' TA, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite que se recristalizó a partir de éter dietilico. La purificación adicional mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (eluyendo con una mezcla de 8% de metanol en diclorometano conteniendo 0,5% de amoníaco) proporcionó 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- ( 3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-il ) urea (90 mg, 35%) como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d s, 1H), 8,67 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,17- 7,53 (m, 10H), 6,30 (s, 1H) , 3,98 (s, 6H) , 2,56 (m, 2H) , 1,19 (m, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 527 (M+H)+.
Ejemplo 400 Ensayo de unión por competición para determinar las constantes de unión (Kg) para interacciones entre compuestos y quinasas RAF Los ensayos de unión por competición utilizados en la presente se desarrollaron, validaron y llevaron a cabo como se describe en Fabián et l., Nature Biotechnology 2005, 23,329-336. Se produjeron quinasas como fusiones al fago T7 (ver Fabián et al. o WO04/015142) o, alternativamente, las quinasas se expresaron en células HEK-293 y posteriormente se etiquetaron con ADN para la detección por PCR (ver WO08/005310) . Para los ensayos de unión se trataron perlas magnéticas recubiertas con estreptavidina con ligandos de afinidad biotinilados durante 30 min a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad. Las perlas con ligando se bloquearon con exceso de biotina y se lavaron con solución amortiguadora de bloqueo (SeaBlock (Pierce) , 1% BSA, 0,05% Tween 20, DTT 1 mM) para retirar el ligando sin unir y reducir la unión no especifica. Las reacciones de unión se ensamblaron mediante la combinación de quinasa, perlas de afinidad con ligando y compuestos de prueba en 1 x solución amortiguadora de bloqueo (20% SeaBlock, 0,17 x PBS, 0,05% Tween 20, DTT 6 mM) . Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones concentradas 100 x en DMSO y rápidamente se diluyeron en el medio acuoso. Se agregó DMSO a los ensayos testigo que carecían de un compuesto de prueba. Se realizaron interacciones de detección primaria en placas de polipropileno de 384 pocilios en un volumen final de 34 µL, mientras que se realizaron determinaciones de Kd en placas de poliestireno de 96 pocilios en un volumen final de 135 ]iL. Las placas de ensayo se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora, lo suficiente como para que las reacciones de unión alcanzaran el equilibrio, y las perlas de afinidad se lavaron profusamente con solución amortiguadora de lavado (lx PBS, 0,05% Tween 20) para retirar las proteínas sin unir. Luego, las perlas se resuspendieron en solución amortiguadora de elución (lx PBS, 0,05 % Tween 20, ligando de afinidad no biotinilado 2 µ?) y se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 30 min. La concentración de quinasa en los eluidos se midió mediante PCR cuantitativa. Cada quinasa se evaluó individualmente con respecto a cada compuesto. Se determinaron las Kd utilizando once diluciones 3:1 en serie. Puede calcularse un puntaje de selectividad, que es una medición cuantitativa de la selectividad de un compuesto con respecto a un panel de enzimas, para un compuesto dividiendo la cantidad de enzimas con respecto a las cuales un compuesto cumple con un conjunto de criterios (por ejemplo, una constante de unión de 100 nM o menos) entre la . cantidad total de enzimas evaluadas. La Tabla 1 proporciona un puntaje de selectividad de quinasa, S35, que se calculó para cada compuesto dividiendo la cantidad de quinasas para las cuales un compuesto exhibió una inhibición de 65% o mayor en comparación con el testigo negativo sin inhibidores (solo DMSO) entre las 290 quinasas diferentes evaluadas, excluyendo las variantes mutantes. (Nota: para los compuestos evaluados en un panel de quinasas mayor, como se indica con un asterisco (*) junto al puntaje S35, el divisor es 321 (es decir, el panel más grande contiene 321 quinasas diferentes, excluyendo las variantes mutantes.)).
Ejemplo 401 ELISA de fosforilación de MEK Se utilizó un ELISA para la fosforilación de MEK1 (Biosource, kit MEK1 [pSpS218/222 ] , No. de catálogo KHO0321) para medir la inhibición de la fosforilación de MEK1 en la linea celular de melanoma humano A375 en presencia de los compuestos proporcionados en la presente. La linea celular A375 contiene N-Ras tipo salvaje pero tiene una BRAF constitutivamente activa que tiene la mutación V600E. También se realizó un ELISA para MEK total en paralelo con el fin de medir la cantidad de MEK 1 fosforilada y sin fosforilar (Biosource, kit tMEK, No. de catálogo KHO0291) .
Se colocaron células ?375 (de la American Type Culture Collection) en placas a razón de -50.000 células por placa en D EM (Mediatech) con 10% de suero bovino fetal (Omega Scientific) en una placa de 96 pocilios y se incubó durante toda la noche en una incubadora a 37 °C con 10% de C02. Las células se lavaron entonces con PBS y el medio se reemplazó por FBS al 0,5% para la incubación durante toda la noche. Se agregó una solución del compuesto de prueba en DMSO a cada pocilio con diferentes concentraciones o, alternativamente, se agregó una solución de testigo positivo (un compuesto interno que se determinó previamente que tenia una CI50 menor que 20 nM en este ensayo fosfo-MEK) o testigo negativo (DMSO) a los pocilios con diferentes concentraciones. Las células se incubaron con compuesto o testigo durante dos horas a 37 °C. Se retiró por aspiración la solución de compuesto y las células se lavaron con PBS fría. Luego, las células se Usaron durante 30 minutos en frío con solución amortiguadora de extracción celular que contenia inhibidores de fosfatasa (No. de catálogo FNN0011, Invitrogen) e inhibidores de proteasa (No. de catálogo 11873580001, Roche Applied Science) . La placa se centrifugó durante 30 minutos para retirar los desechos celulares granulados. Los lisados limpios se transfirieron a una placa de 96 pocilios Nunc y se siguió el protocolo para ELISA descrito por el fabricante en el No. de catálogo KHO0321 o KHO0291. La reacción se leyó a 450 nM utilizando un lector de placas de ELISA. La inhibición porcentual de la fosforilación de MEKl se determinó para cada compuesto en cada concentración y se calculó la concentración del compuesto de prueba necesaria para inhibir el 50% de la fosforilación de MEKl (CI50) . Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Ejemplo 402 Ensayo de proliferación de A375 Se colocaron células A375 (derivadas de una linea celular de melanoma humano que contenia N-Ras tipo salvaje pero que también tenia una BRAF constitutivamente activa con la mutación V600E obtenida del ATCC) a razón de 10.000 células por pocilio en una placa tratada con TC de 96 pocilios en medio M3 (Mediatech Cell Grow) que contenia 10% de suero bovino fetal (Omega-Scientific) y se incubó durante toda la noche en una incubadora a 37 °C con 10% de C02. Al día siguiente se reemplazó el medio por FBS al 0,5% en M3 para incubación durante toda la noche. Al tercer día se agregó una solución del compuesto de prueba en DMSO a cada pocilio con diferentes concentraciones o, alternativamente, se agregó una solución de testigo positivo (un compuesto interno que se determinó previamente que tenia una CI50 menor que 20 nM en este ensayo fosfo-MEK) en DMSO o testigo negativo (DMSO) a los pocilios con diferentes concentraciones. Las células se incubaron con compuesto o testigo durante 72 horas a 37°C con 10% de CO2. Luego de la incubación se agregó reactivo Cell Titer Blue (Promega) a cada pocilio que contenia compuestos o testigos y luego se incubó durante 3 horas a 37°C con 10% de CO2. La proliferación se midió mediante fluorescencia con excitación a 560 nm y emisión a 590 nm utilizando SoftMax Pro. La inhibición porcentual de la proliferación se determinó para cada compuesto en cada concentración y se calculó la concentración del compuesto de prueba necesaria para inhibir el 50% de la proliferación (CI50) . Los resultados se resumen en la Tabla 1. Dado que distintas modificaciones serán evidentes para los expertos en la técnica, se pretende que el objeto reivindicado quede únicamente limitado por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmula o una sal, solvato, clatrato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 o S (0) t; Ra es 0 o S cada R1 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: i) cada R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en halo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tR8, -RSN(R7)2, 6 9 . 7 6 9 7 6 9 „ 6 9 ? 6 9 ? R OR OR ' -R OR SR , -R0RS(0)tR , -R OR S (0) tN (R ) 2, "ROR (R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR?, -R6SR9N (R7 ) 2, -R6N (R7 ) R9N (R7 ) 2 , 7 7 R6N(R7)R9OR , -R6N(R7)R9SR , -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)OR7, R6C(0)OR9OR7, -R6C(0)N(R7)2, -R6G (0) N (R7) OR7, -R6C (NR7) N (R7) 2, -R6C(0)N(R7)R9N(R7)2, -R6C (0) N (R7) R9OR7, -R6C (0) N (R7) R9SR7, R6C(0)SR8, -R6S(0)tOR7, -R6S (O) tN (R7) 2, -R6S (0) tN (R7) N (R7) 2, -R6S (0)tN(R7)N = C(R7)2, -R6S (0)tN(R7)C(0)R8, R6S(0)tN(R7)C(0)N(R7)2, -R6S (0) tN (R7) C (NR7) N (R7) 2, -R6N (R7) C (0) R8, -R6N (R7) C (0) OR8, -R6N(R7)C(0)N(R7)2, -R6N (R7) C (NR7) N (R7) 2, R6N(R7)C(S)N(R7)2 y -R6N (R7) S (O) tR8, ° ii) dos grupos adyacentes R1 cualquiera forman juntos un grupo alquilenodioxi; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) cada R7 se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman ün heterociclilo o heteroarilo; cada R8 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, amino o alquilamino; R3 es halo o alquilo; R4 y R5 se seleccionan como se describe a continuación: a) R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o b) R4 y R5, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo oxo-sustituido; R11 es arilo, heteroarilo o heterociclilo; m es un número entero de 0 a 4; n es un número entero de 0 a 4; t es un número entero de 0 a 2; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R11 se sustituyen opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de Q1, en donde Q1 es nitro, halo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -RuORx, -Ru0Ru0Rx, -Ru0RuN (Ry) (Rz) , -Ru N(Ry) (Rz), -Ru SRX, -Ru C(J)RX, -RuC(J)ORx, -RUC ( J) N (Ry) (Rz) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tR", -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, RuOC(J)N(Ry) (Rz) , -Ru0C(J)SRx, -Ru N(RX)C(J)RX, -RUN ( Rx) C ( J) ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -RUN(RX)C(J)SRX, -RuSi(Rw)3, RUN (Rx) S (0)tRw, -RUN(RX) RuS(0)2R", -RuN(Rx)S(0)2N(Ry) (Rz) , -RUS (O) 2N (Ry) (Rz) , -RuP(0) (Rv)2, -RuOP(0) (Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(0)2Rw, -RUC ( J) N (Rx) N (Rx) S (O) 2RW, -RUC(RX) = N(0Rx) y -RUC(RX) = NN(Ry) (Rz); cuando Q1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi o alcoxi; cuando Q1 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi o hidroxilo; cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo; cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi,-ORx o -N(Ry) (Rz) ; Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada Rx es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; RY y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y J es O, NRX o S. 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene fórmula ( II) : o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, S, S(0) o S02; cada R1 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: i) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tR8, -R5N(R7)2, 6 9 7 6 9 7 6 9 „ 6 9 , 6 9 ? R OR OR ' -R OR SR , -R0RS(0)tR , -R OR S (0) tN (R7) 2, "RORN(R )2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N (R7) 2, -R6N (R7 ) R9N (R ) 2, R6N (R7) R9OR7, -R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)OR7, R6C(0)OR9OR7, -R6C(0)N(R7)2, -R6C (O) N (R7) OR7, -R6C (O) N (R7) R90R7, -R6C (0) N (R7) R9SR7, -R6C(0)SR8, -R6S(0)tOR7, -R6S (0) tN (R7) 2; ° ii) dos grupos adyacentes R1 cualquiera forman juntos un grupo alquilenodioxi; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; R3 es halo o alquilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R11 es arilo o heteroarilo; m es un número entero de 0 a 4 ; n es un número entero de 0 a 4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y Ru se sustituyen opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de Q1, en donde Q1 es nitro, halo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN (Ry) (Rz) , -Ru N(Ry) (Rz), -Ru SRX, -Ru C(J)RX, -RuC(J)ORx, -RUC ( J) N (Ry) (Rz) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tRw' -Ru0C(J)Rx, -RuOC(J)ORx, RuOC(J)N(Ry) (Rz) , -RuOC(J)SRx, -Ru N(RX)C(J)RX, -RUN (Rx) C ( J) ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -RUN (RX)C (J) SRX, -RuSi(Rw)3, RUN (Rx) S (0) 2RW, -RUN(RX) RuS(0)2R", -RuN(Rx)S(0)2N(Ry) (Rz) , -RUS (0) 2N (Ry) (Rz) „ -RuP(0) (Rv)2, -RuOP(0) (Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(0)2Rw, -RUC ( J) N (Rx) N (Rx) S (0) 2RW, -RUC(RX) = N(ORx) y -RUC(RX) = NN(Ry)(Rz); cuando Q1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi o alcoxi; cuando Q1 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada Q1 está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, haloalquiío, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, alcoxi, hidroxilo, oxo o ciano; cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo; cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, -0RX o -N(Ry) (Rz) ; Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; cada Rx es independientemente hidróqeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo o heteroarilo; t es un número entero de 0 a 2; y J es O, NRX o S. 3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). 4. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto es un solvato del compuesto de fórmula (I) . 5. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto es un hidrato del compuesto de fórmula (I) . .6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde X es 0 o S. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R3 es metilo, cloro o fluoro. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el compuesto tiene la fórmula III: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el compuesto tiene la fórmula IV: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente ceptable del mismo. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones -9, en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en: y cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo y heteroarilo, en donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R11 es en donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo o heteroarilo. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R11 es compuesto de la reivindicación 10, en donde R 11 es en donde R es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo R10a es hidrógeno, halo o alquilo, en donde los grupos alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos que se seleccionan.de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R11 es en donde R es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R11 es en donde R es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi . 16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde al menos un R10 es hidrógeno y los otros dos R10 se seleccionan cada uno independientemente de -F, Cl, C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2 (CH3) , -C (CH3) (CH2F) 2, -C(CH3)2CH2OCH3, -C(CH3)2CH2OH,' CF3, -0CH3, -O (CH2) 2OCH3, -0 (CH2) 2CH (CH3) 2OCH3, morfolinometilo, fenilo, ciclopentilo o , en donde q es un número entero de 1 - 5. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde cada R1 se selecciona como se describe a continuación : i) cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -R6OR7, -R6SR7, -R6N(R7)2, 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 fi q 7 R OR OR ' -R OR SR , -R SR OR , -R SR SR , -R OR N (R ) 2, R6SR9N(R7)2, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(0)OR7, -R6C (0) OR9OR7, R6C(0)N(R7)2 y -R6N(R7)C(0)R8; ° ii) dos grupos adyacentes R1 cualquiera forman juntos un grupo alquilenodioxi ; cada R6 es independientemente un enlace directo, cadena de alquileno o cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente de (i) o (ii) descritos a continuación: (i) cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilp, heteroarilo y heteroaralquilo, o (ii) dos grupos R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno, en donde los grupos R1, R6, R7 y R9 están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos Q1, en donde cada Q1 es independientemente haloalquilo, alquilo, -Ru0Rx, -RuC(J)ORx, -RuS(0)2Rw, -RuN(Rx)S(0)2Rw o -RUN(RX) RuS(0)2Rw, en donde Ru es un enlace dirécto o alquileno, Rx es hidrógeno o alquilo; . Rw es alquilo y J es 0, S o NRX, de forma tal que al menos un R1 es distinto de hidrógeno. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 que tiene la fórmula XII: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es 0 o S X es O o S; Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rl se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, amino, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, hidroxi, alcoxialcoxi, cicloalquilcarbonilamino y un grupo de fórmula: en donde cada K es independientemente un enlace directo o alquileno; A es N o CR16; Y es -O, -S, -S(O), -S(0)2, -N(R14), -C(H)R15 o -C (O) ; p es un número entero de 0 a 2; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, S(0)tR13 o - C(0)R ,· ' R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -OR12; R16 es hidrógeno o alquilo; t es 1 o 2; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R13 es alquilo; cada K está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres hidroxi o grupos alquilo; o ii) los grupos Rla y Rl juntos forman un grupo alquilenodioxi . 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 que tiene la fórmula XVII: o una sal, solvato ¦ o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O o S; Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rlb son cada uno independientemente alcoxi, alcoxialcoxi, alquilsulfonilalcoxi o un grupo de fórmula: en donde K es un enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -O, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es 0 o 1; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -OR12; t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y R13 es alquilo; o ii) los grupos Rla y Rlb juntos forman un grupo alquilenodioxi ; y R10 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi. 20. El compuesto de cualquiera de. las reivindicaciones 1-18 que tiene la fórmula XIX: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 o S; Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rlb son cada uno independientemente metoxi, metoxietoxi, metilsulfonilpropiloxi, o un grupo de fórmula: en donde K es etileno o propileno, opcionalmente sustitui-do por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -O, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es 1; R14 es hidrógeno, metilo, hidroxietilo, o metilsulfonilo; R15 es hidrógeno, hidroximetilo, hidroxietilo o hidroxi; o ii) los grupos Rla y Rlb junto con los átomos de carbono en los que están sustituidos forman un grupo etilenodioxi; y R10 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi. 21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 que tiene la fórmula XX: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, alcoxialcoxi, arilo, heterociclilalquilo y heterociclilcarbonilo, en donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 grupos que se seleccionan de halo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo; y r es un número entero de 0 a 3. 22. El compuesto de la reivindicación 21, en donde X es O o S; Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rlb son cada uno independientemente alcoxi, alcoxialcoxi o un grupo de fórmula: en donde K es un enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; . A es N o CH; Y es -O, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es un número entero de 0 a 2; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -OR12; t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y R13 es alquilo; o ii) los grupos Rla y Rlb juntos forman un grupo alquilenodioxi ; y r es 0 , 1 , 2 o 3. 23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 que tiene la fórmula XXI: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O o S; R y R se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y' Rlb son cada uno independientemente alcoxi, alcoxialcoxi, alquilsulfonilalcoxi o un grupo de fórmula: en donde K es un enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -O, -S(0)2, -N (R14) o -C(H)R15; p es 0 o 1; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -OR12; t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y R13 es alquilo; o ii) los grupos Rla y Rlb juntos forman un grupo alquilenodioxi; y cada R10 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi . 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 que tiene la fórmula XXII: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 o S; Rla y Rlb se seleccionan como se describe a continuación: i) Rla y Rlb son cada uno independientemente alcoxi, alcoxialcoxi, alquilsulfonilalcoxi o un grupo de fórmula: en donde K es un enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; A es N o CH; Y es -O, -S(0)2, -N(R14) o -C(H)R15; p es 0 o 1; R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o S(0)tR13; R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo u -OR12; t es 1 o 2; R12 es hidrógeno o alquilo; y R13 es alquilo; o ii) los grupos Rla y Rlb juntos forman un grupo alquilenodioxi y cada R10 es hidrógeno, halo, alquilo, alquilo arilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; en donde los grupos alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos que se seleccionan de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi . 25. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil)urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxiquinazolin-4-iloxifenil) urea : 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 7-metoxiquinazolin-4 -iloxi) fenil) urea 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(6,7-difluoroquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 5-metilquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil] urea clorhidrato; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil } urea clorhidrato; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metilquinazolin- 4-iloxi) fenil) urea; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il )-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin- -iloxi) -4-fluorofenil ) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (4-cloro-3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il oxi) fenil) urea; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- { 3- [6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ] fenil }-3- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) urea clorhidrato; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- [3- (6,7-dietoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] urea clorhidrato; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7, 8-dihidro-[1,4] dioxino [2 , 3-g] quinazolin-4-iloxi ) fenil] urea clorhidrato; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [ 7-metoxi-6- (2-metoxietoxi ) quinazolin- -iloxi ] fenil } urea clorhidrato; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (piperidin-l-il ) etoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2- (4- (hidroximetil ) piperidin-l-il ) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 7-metoxi-6- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2- (4- (2- hidroxietil ) piperazin-l-il) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4-metil piperazin-1-i1 ) propoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (piperidin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4 -iloxi ) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il ) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4- (metilsulfonil) piperazin-l-il) propoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-(3-{6-[3-(l, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -propoxi ] -7-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil) -urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 6-metoxi-7- ( 3- ( 4-metilpiperazin-l-il) propoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (4- hidroximetil) piperidin-l-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (4- (2-hidroxietil ) piperazin-l-il ) propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7- [3- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -propoxi ] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil)-urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (3- (4- (metil sulfonil ) piperazin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea ; (S) -1- (5-terc-butilisoxa.zol-3-il) -3- (3- (7- (3- (3-hidroxipirrolidin-l-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (3-hidroxipirrolidin-l-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4- ¦ iloxi) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinázolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2- (4-metil piperazin-1-il ) etoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(3-{7-[2-(4- hidroximetil-piperidin-l-il ) -etoxi] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi} -fenil) -urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) etoxi)-6 metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) urea; 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7- [2- (1, 1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il) -etoxi] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil) -urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 7-metoxi-6- (3-(metilsulfonil ) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (7-metoxi-6-(3- (metilsulfonil ) propoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea ; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(6,7-difluoroquinazolin-4-iltio) fenil) urea 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 7-metoxiquinazolin 4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 6-metoxiquinazolin 4-iltio) fenil) urea 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- [3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil] urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-[3-(6,7-dietoxiquinazolin-4-iltio) fenil] urea ; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio] fenil } urea clorhidrato; l-{3-[6,7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil } -3- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) urea clorhidrato; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- [3- (7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-g]quinazolin-4-iltio) fenil] urea clorhidrato; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [7-metoxi-5- ( tetrahidro-2H-piran-4-iltio) quinazolin-4-iloxi] feniljurea; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3-(3-(6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (piperidin-l-il) propoxi ) quinazolin- -iltio) fenil ) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il ) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4-(metilsulfonil) piperazin-l-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- ( 3- ( 6- ( 3- ( 4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-(3-{6-[3-(l, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -propoxi] -7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil} -fenil) -urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (piperidin-l-il ) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (4-metilpiperazin-l-il ) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (4-(metilsulfonil ) piperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-(3-{6-[2-(l, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -etoxi ] -7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfanil } -fenil') -urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-l-il ) propoxi) quinazolin-4-iltio)fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (4- (hidroxilmetil) piperidin-l-il ) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (4- (2- idroxietil) piperazin-l-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil)urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- (piperidin-l-il ) propoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (3- (4-(metilsulfonil ) piperazin-1-i1 ) propoxi ) quinazolin-4 -iltio) fenil)urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-(piperidin-l-il ) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2- (4- (metilsulfonil) piperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4 -iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (2- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il) etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(7-(2-(4- (hidroximetil) piperidin-l-il ) etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil)urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (metilsulfonil ) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenilurea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (2-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3-(3-{6-[3-(l, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -propoxi] -quinazolin-4-ilsulfañil } -fenil ) -urea; 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3- (3- { 6- [2- (1, 1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il ) -etoxi] -7-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil) -urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [6- (5-{ [2-(metilsulfonil ) etilamino]metil} furan-2-il) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-{3- [7-metoxi-5-( tetrahidro-2H-piran-4-iloxi ) quinazolin-4-iloxi ] fenil } urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (S) -1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (pirrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea ; ( S ) -1- ( 5-térc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- ( 1-metilpirrolidin-3-iloxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) ; urea mono acetato; (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7-(pirrolidin-3-iloxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (1-metilpirrolidin-3-iloxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea mono acetato; (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (2-hidroxi-3-( 4-metilpiperazin-l-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- ( 3-terc-butilisoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea; 1- (3-terc-butilisoxazol-5-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- ( ( 1-metilpiperidin-4-il) metoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil).urea; (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- ( 3- { 7- [ 1- ( 2 , 2-difluo.roetil) pirrolidin-3-iloxi] -6-metoxiquinazolin-4 -iloxi } fenil ) urea; (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- ( 3- { 6-metoxi-7- [1- (2,2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-iloxi] quinazolin-4-iloxi } fenil ) urea ; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3-{7- [1- (2,2-difluoroetil ) piperidin-4-iloxi] -6-metoxiquinazolin-4-iloxi } fenil ) urea; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- ( 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea (S) -terc-butil 3- (4- (3- (3- (5-terc-butilisoxazol-3-il.) ureido) fenoxi ) -7-metoxiquinazolin-6-iloxi )pirrolidina-l-carboxilato; (S ) -1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- (7-metoxi-6- ( 1-metilpirrolidin-3-iloxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; (S) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (1- (2,2- difluoroetil) pirrolidin-3-iloxi ) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; ( S) -1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6- (2-hidroxi-3-( 4metilpiperazin -1-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4 iloxi) fenil) urea; (R) -1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-hidroxi-3-( metilpiperazin -1-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4 iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5-fenilisoxazol-3-il) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) -3- ( 3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) urea; 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi) -5-(trifluorometil) fenil)urea; 1- (3-terc-butilfenil) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea 1- (3-terc-butilfenil) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea 1- (3-terc-butilfenil) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- isopropilisoxazol-5-il ) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) -3- ( 3-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) isoxazol-5-il ) urea; 1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il ) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea 1- (3- (2-cianopropan-2-il) isoxazol-5-il ) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea 1- (3- (6, 7-dimetoxiquiíiazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1-metilciclopropil ) isoxazol-3-il ) urea; 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi ) -5- ( trifluorometil ) fenil ) urea ; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea; 1- (3-terc-butilisoxazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5-isopropilisoxazol-3-il ) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il ) urea; 1- ( 5-ciclopentilisoxazol-3-il )-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (1-fenil-3- ( 1- (trifluoro metil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-il ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (4-metoxi-3- (trifluoro metil) fenil) urea; 1- (4-metoxi-3- (trifluorometil ) fenil) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (4- (trifluorometil) piridin-2-il ) urea; 1- (2-cloro-5-.(trifluorometil) fenil) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (4- ( trifluorometil) pirímidin-2-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropilfenil ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi )fenil)-3-(6- ( trifluorometil) pirimidin-4-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi ) -4- (trifluorometil) fenil ) urea; 1- (3- (6, 7-Dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2-metoxietoxi) -4- (trifluorometil) fenil) urea; 1- ( 3 - ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3-(3-(morfolina-4-carbonil) -5- ( trifluorometil ) fenil) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3-(3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3-(3-(morfolinometil) -5- (trifluorometil) fenil) urea; 1- (3- (1, 1-difluoroetil) isoxazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (1-(trifluorometil) ciclobutil) isoxazol-5-il ) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) feRÍl)-3-(3-(l-( trifluorometil ) ciclobutil ) isoxazol-5-il)urea; 1- (3-terc-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- [3- (1, 3-difluoro^2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-il ] -3 [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi] fenil) urea; 1- [ 3- ( 1 , 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-il ] -3 [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio] fenil) urea; 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [1-fenil 3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] urea; 1- [5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ] -3-[3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] urea; 1- (3-ciclopentilisoxazol-5-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [1-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] urea; 1- [ 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [ 1-metil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-il] urea; etil 2- (3-terc-butil-5-{3- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4 iloxi) fenil] ureido} -lH-pirazol-l-il) acetato; 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) -1-fenilrlH-pirazol-5-il]-3-[3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] urea; 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [3- (2-etoxipropan-2-il ) -1-fenil-lH-pirazol-5-il ] urea; 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [1-fenil 5- (trifluorometil ) -lH-pirazol-3-il] urea; 1- [ 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ] -3- [1-fenil 5- (trifluorometil ) -lH-pirazol-3-il] urea; 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [1- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] urea; 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] -3- [1-p-tolil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ] urea; 1- (4-terc-butilfenil) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea; 1- (4-terc-butilfenil) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (4-clorofenil) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- (4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ).urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (4-(trifluorometoxi) fenil) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 3-1 metoxifenil ) urea ; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-etoxifenil ) urea; 1- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- {3- (trifluorometil) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3-fenilurea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (4- (trifluorometil) fenil ) urea ; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (4- (trifluorometil) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazol'in-4-iltio) fenil) -3- (3- (trifluorometil ) fenil) urea; 1- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) -3- ( 3-(morfolinometil) -5- (trifluorometil) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-metoxi-4- (trifluorometil ) fenil) urea; 1- [5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ] -3-[3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] urea; 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [1-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ] urea; 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [1-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] urea; 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [1-metil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-il ] urea; etil 2- (3-terc-butil-5- { 3- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil]ureido}-lH-pirazol-l-il) acetato; 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) -1-fen l-lH-pirazol-5-il]-3-[3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4 -iltio) fenil]urea; 1- [3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [3- (2- etoxipropan-2-il ) -1-fenil-lH-pirazol-5-il ] urea ; 1- [ 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ] -3- [ 1- ( 4 fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] urea; 1- [3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil] -3- [ 1-p-tolil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ] urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2 metoxietoxi) -5- (trifluorometil) fenil)urea; 1- ( 5-ciclopentilisoxazol-3-il )-3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea 1- (3-terc-butilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 5-fenilisoxazol-3-il ) urea; 1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (morfolina-4-carbonil) -5-(trifluorometil) fenil) urea; 1- ( 5-isopropilisoxazol-3-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- ( 3-ciclopentilisoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea ; 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ] fenil } -3- [ l-metil-5- (trifluorometil ) -lH-pirazol-3-il] urea; 1- (3-terc-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (1, 1-difluoroetil ) isoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7 (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- [3- (2-etoxipropan-2-il) -1-fenil-lH-pirazol-5-il] -3-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}urea; 1- [5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il] -3 { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ] fenil }urea; 1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil)urea; 1- ( 3-isopropilisoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea; 1- (3- (6-metoxi-7- ( 2-m.etoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) isoxazol-5-il) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) -3- (3-(6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea; 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil}-3- [l-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] urea; 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil}-3- [l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] urea; 1- (3-fluoro-4- (trifluorometil ) enil) -3- (3- (6-metoxi-7-( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- ( 3-metoxi-4- (trifluorometil ) fenil) -3- (3- ( 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; etil 2- [3-terc-butil-5- (3-{3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil }ureido) -lH-pirazol-1-il] acetato clorhidrato; 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quina olin-4-iloxi] fenil}-3- [l-fenil-5- (trifluorometil ) -lH-pirazol-3-il] urea; 1- [1- (4-fluorofenil) -3- (trifluoro metil ) -lH-pirazol-5-il ] -3- { 3- [ 6-metoxi-7- ( 2-metoxi etoxi) quinazolin-4-iloxi] feniljurea; 1- { 3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi] fenil}-3- [ l-p-tolil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] urea; 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) -1-fenil-lH-pirazol-5-il]-3-{3-[ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi] fenil }urea; 1- (3- (6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (trifluorometil) isoxazol-5-il ) urea; 1- [5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ] -3-{3- [6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil}urea; 1- (3-fluoro-4- ( trifluorometil ) fenil) -3- (3- (6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-isopropilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxi etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-metoxi-4- (trifluorometil) fenil) -3- (3- ( 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il } -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; etil 2- [3-terc-butil-5- (3-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil }ureido) -lH-pirazol-1-il] acetato; 1- [3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2^il) -1-fenil-lH-pirazol-5-il]-3-{3-[ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil }urea; 1- { 3- [ 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil}-3- [ l-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il]urea; 1- { 3- [ 6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil}-3- [l-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-iljurea; 1- [3- (2-etoxipropan-2-il ) -1-fenil-lH-pirazol-5-il] -3-{3- [6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio] fenil}urea; 1- [1- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5- il] -3-{3- [6-metoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil }urea; 1- { 3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio] fenil } -3- [ l-p-tolil-3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il]urea; l-{3- [ 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio] fenil } -3- [ l-fenil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-il] urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) -3- (3- (7-metoxi-6- ( 4 , 4-dioxo-3-tiomorfolinopropoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (4-metoxi-3- (trifluorometil ) fenil) -3- (3- (7-metoxi-6-(3- (4, 4-dioxotiomorfolino) propoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- ( 6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-iltio) fenil) -3- ( 3-terc-butilisoxazol-5-il ) urea; 1- ( 3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- ( 4-metoxi-3- (trifluorometil ) fenil ) -3- ( 3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (4-metoxi-3- (trifluorometil ) fenil) -3- (3- (6-metoxi-7- ( 2-morfolinoetoxi ) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (l-terc-butil-lH-pirazol-4-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilsulfinil) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-(trifluorometil) isoxazol-5-il) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi )fenil)-3-(3-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3-(3-{7-[3-(l, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il ) -propoxi ] -6-metoxi-quinazolin-4-iloxi } -fenil)-urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) -3- (3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) -3- (3- (6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3-(5- (1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) -3- ( 5- (1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil)-3-(5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- ( 7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (5- (1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea; 1- ( 3- ( 6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi )fenil)-3-(5-(1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea; 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil ) -3-(5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil ) -3-(5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) -3- ( 3-(1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (1,1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-5-il ) urea; y 1- (5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2,4-difluorofenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona de 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4-difluorofenil ) urea ; 1- (5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2,4-difluorofenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il)urea; 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2, 4-difluorofenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (5- ( 6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2 , 4-difluorofenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3-(3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (2-cianopropan-2-il) fenil) -3- (3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3- (2-cianopropan-2-il) fenil) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (2-cianopropan-2-il ) fenil)-3-(3-( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (2-cianopropan-2-il) fenil) -3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; ¦ 1- (3-terc-butil-l- (2, 4-dimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (2, 4-dimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il) - 3- (3- ( 6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil)urea; 1- (3-terc-butil-l- (2, 4-dimetilfenil) -lH-pirazol-5-il ) -3- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l-m-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-raetilfenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilfenil ) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilfenil ) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-metilfenil ) -3 ( 1-fenil-3- ( trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-metilfenil ) -3 (5- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-3-il ) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -4-fluorofenil ) - (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il ) urea; 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) - (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil) urea ; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-fluorofenil ) -(3- (2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il ) urea; 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il ) -(3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l-p-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (2-cloro-5- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil*) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (2-cloro-5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (2-cloro-5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) urea; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (2-cloro-5-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (2-metil-l-morfolinopropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3-terc-butil-l- ( -metilpiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-il) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (perfluoroetil) -1-fenil-lH-pirazol-5-il ) urea; 1- (3-terc-butil-l- (2-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (1-fenil-3- ( 1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) -lH-pirazol-5-il ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (1-fenil-3- ( 1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) -lH-pirazol-5-il ) urea; 1- (3- (2-cianopropan-2-il) -1-fenil-lH-pirazol-5-il ) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- (3- (2-cianopropan-2-il) -1-fenil-lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- ( 5-terc-butilisoxazol-3-il ) -3- (3- (2-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- ( 3-terc-butil-l- ( 6-metilpiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l- (2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-il ) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (1- (5-fluoropiridin-3-il ) -3-isopropil-lH-pirazol-5-il ) urea; 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- (3-terc-butil-l- (6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il ) -1H-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea; 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1-fenil-lH-pirazol-5-il ) -3- (3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (1, 1-difluoroetil) -1-fenil-lH-pirazol-5-il ) -3- (3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (2-metilpiridin-4-il -lH-pirazol-5- il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- (3-terc-butil-l-etil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-il) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3-terc-buti.l-l- (piridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3-(3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-isopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il ) urea; 1- ( 3-terc-butil-l- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)urea; 1- ( 3-terc-butil-l- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -lH-pirazol-5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- ( 3-terc-butil-l- ( 4-cianofenil ) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- ( 4-cianofenil ) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- ( 3-terc-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-il ) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) enil) urea; 1- ( 3-terc-butil-l-ciclohexil-lH-pirazol-5-il ) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-isobutil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-isopropil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (piridin-4-il) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (piridin-4-il) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) -3- (1-m-tolil-3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (1-m-tolil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) urea; 1- (3-terc-butil-l- (2-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (2-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea ; 1- (3-terc-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-o-tolil-lH-pirazol-5-il) -3-(3- (&, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil)urea; 1- (3-terc-butil-l- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3-( 1-p-tolil-3-(l- ( trifluorometil) ciclopropil) -lH-pirazol-5-il ) urea 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) -3- ( 1-p-tolil-3-(l- (trifluorometil) ciclopropil ) -lH-pirazol-5-il) urea 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropil-1- ( 4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-isopropil-1- ( 4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropil-1- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-isopropil-1- (piridin-3-il) -lH-pirazol-5-il) urea; 1- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil)-3-(3-etil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) urea; 1- (3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3-(3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3-ciclopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3-ciclobutil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (l-bencil-3-terc-butil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (l-bencil-3-terc-butil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il ) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (3-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (3-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3-( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- ( ß, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-fluorofenil ) urea ; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -2-fluorofenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l- (4-terc-butilfenil) -lH-pirazol-5-il ) -3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (4-terc-butilfenil) -lH-pirazol-5-il) - 3- (3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (2-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- (3-terc-butil-l- (2-fluorofenil) -lH-pirazol-5-il) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (4- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol 5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- ( 3-terc-butil-l- (4- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol 5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (2- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol 5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l- (2- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol 5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1-( trifluorometil ) ciclopropil ) isoxazol-3-il ) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (5- (1-( trifluorometil ) ciclopropil ) isoxazol-3-il ) urea; 1- (3-terc-butil-l- (3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol 5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) urea ; 1- (3-terc-butil-l- (3- (trifluorometil) fenil) -lH-pirazol 5-il)-3-(3-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil ) urea; 1- (3- (2-cianopropan-2-il ) isoxazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)-3-(3- · (trifluorometil) isóxazol-5-il) urea; íoso 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil)-3-(l-fenil-3- ( 1- ( trifluorornetil ) ciclopropil ) -lH-pirazol-5-il)urea; 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (1-fenil-3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il ) urea; 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-(2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il) -3-(3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- (7-etoxi- 6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) -3-(3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-(2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) -3- (3- ( 6-etoxi- 7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- ( 3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi )fenil)-3-(l-fenil-3-'(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il ) urea; 1- ( 3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil ) -3- ( 3-( 2-fluoropropan-2-il ) isoxazol-5-il) urea; 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il ) isoxazol-3-il ) -3-(3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi ) fenil) urea; 1- (3- ( 6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-(2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- ( 5- ( 1 , 3,-difluoro-2-metilpropan-2-il )isoxazol-3-il)-3- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; (1- (3- ( 6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) urea; 1- ( 3- ( 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi ) -4-fluorofenil ) -3-(l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il) urea; 1- (3-terc-butil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il) -3-(3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; y 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-etil-1-fenil-lH-pirazol-5-il ) urea; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. Una composición que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o 26 y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 28. La composición de la reivindicación 26 que adicionalmente comprende un segundo agente terapéutico que se selecciona de un agente quimioterapéutico, ¦ un agente antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o un agente inmunosupresor . 29. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 25 o 26, caracterizado porque se usa para el tratamiento de cáncer 30. El uso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el cáncer es melanoma, carcinoma papilar de tiroides, cáncer colorrectal, de ovario, de mama, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, sarcoma, cáncer de estómago, adenocarcinoma de Barret, glioma, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, leucemia linfoblástica aguda o linfoma no Hodgkin . 31. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 25 o 26, caracterizado porque se usa para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde la enfermedad inflamatoria es disfunción inmune, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedad autoinmune, rechazo al trasplante de tejido, enfermedad injerto contra huésped, cicatrización de heridas, enfermedad renal, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, rinitis alérgica, enfermedad del- intestino inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 33. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 25 o 26, caracterizado porque se usa para modular una actividad de la quinasa BRAF. 34. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 25 o 26, caracterizado porque se usa para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cáncer. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el cáncer es melanoma, carcinoma papilar de tiroides, cáncer colorrectal, de ovario, de mama, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, sarcoma, cáncer de estómago, adenocarcinoma de Barret, glioma, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, leucemia linfoblástica aguda o linfoma no Hodgkin . 36. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 25 o 26, caracterizado porque se usa para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. 37. El uso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es disfunción inmune, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedad autoinmune, rechazo al trasplante de tejido, enfermedad injerto contra huésped, cicatrización de heridas, enfermedad renal, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, rinitis alérgica, enfermedad del intestino inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 38. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 25 o 26, caracterizado porque se usa para la manufactura de un medicamento para modular la actividad de la cinasa BRAF.
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