JP2011529021A - Rafキナーゼ調節因子としてのキナゾリン誘導体およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】
Description
本明細書は、2008年3月17日に出願された米国仮特許出願第61/069,763号明細書、および2008年10月31日に出願された米国仮特許出願第61/110,508号明細書の優先権を主張する。上で引用した特許出願の開示は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。
XはO、S(O)tであり;
RaはOまたはSであり;
R1は次のように選択され:
i)各R1は独立して、ハロ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−R6OR7、−R6SR7、−R6S(O)tR8、−R6N(R7)2、−R6OR9OR7、−R6OR9SR7、−R6OR9S(O)tR8、−R6OR9S(O)tN(R7)2、−R6OR9N(R7)2、−R6SR9OR7、−R6SR9SR7、−R6SR9N(R7)2、−R6N(R7)R9N(R7)2、−R6N(R7)R9OR7、−R6N(R7)R9SR7、−R6CN、−R6C(O)R7、−R6C(O)OR7、−R6C(O)OR9OR7、−R6C(O)N(R7)2、−R6C(O)N(R7)OR7、−R6C(NR7)N(R7)2、−R6C(O)N(R7)R9N(R7)2、−R6C(O)N(R7)R9OR7、−R6C(O)N(R7)R9SR7、−R6C(O)SR8、−R6S(O)tOR7、−R6S(O)tN(R7)2、−R6S(O)tN(R7)N(R7)2、−R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2、−R6S(O)tN(R7)C(O)R8、−R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2、−R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2、−R6OC(O)N(R7)2、−R6N(R7)C(O)R8、−R6N(R7)C(O)OR8、−R6N(R7)C(O)N(R7)2、−R6N(R7)C(NR7)N(R7)2、−R6N(R7)C(S)N(R7)2、および−R6N(R7)S(O)tR8からなる群から選択され、または
ii)あらゆる2つの隣接するR1基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R8は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
R2は水素、ハロ、アルキル、アミノまたはアルキルアミノであり;
R3はハロまたはアルキルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、次のように選択され:
a)R4およびR5はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり、または
b)R4およびR5はそれらが結合するN原子と一緒になってオキソ置換されたヘテロシクリルを形成し;
R11はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
mは0〜4の整数であり;
nは0〜4の整数であり;
tは0〜2の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR11は、独立して、Q1から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Q1はニトロ、ハロ、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−RuORx、−RuORuORx、−RuORuN(Ry)(Rz)、−RuN(Ry)(Rz)、−RuSRx、−RuC(J)Rx、−RuC(J)ORx、−RuC(J)N(Ry)(Rz)、−RuC(J)SRx、−RuS(O)tRw、−RuOC(J)Rx、−RuOC(J)ORx、−RuOC(J)N(Ry)(Rz)、−RuOC(J)SRx、−RuN(Rx)C(J)Rx、−RuN(Rx)C(J)ORx、−RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、−RuN(Rx)C(J)SRx、−RuSi(Rw)3、−RuN(Rx)S(O)tRw、−RuN(Rx)−RuS(O)2Rw、−RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、−RuS(O)2N(Ry)(Rz)、−RuP(O)(Rv)2、−RuOP(O)(Rv)2、−RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、−RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、RuC(Rx)=N(ORx)、および−RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)であり、
Q1がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、各Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシで任意に置換され、
Q1がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの場合、各Q1はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、オキソまたはシアノで任意に置換され;
各Ruは独立して、アルキレンまたは直接結合であり;
各Rvは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ,−ORxまたは−N(Ry)(Rz)であり;
Rwはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
各Rxは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
各RyおよびRzは独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、または
(ii)RyおよびRzはそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
JはO、NRxまたはSである)を有し、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、水和物または包接化合物である。
特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、出願公開、およびその他の公報は、その全体を参照によって援用する。本明細書で用語に複数の定義がある場合、特に断りのない限り、本セクションにおける定義が優先する。
一実施形態では、上述の式(I)の化合物が提供される。一実施形態では、XがOである上述の式(I)の化合物が提供される。一実施形態では、XがS(O)tであり、tが0〜2の整数である上述の式(I)の化合物が提供される。
XはO、S(O)tであり;
RaはOまたはSであり;
R1は次のように選択され:
i)各R1は独立して、ハロ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−R6OR7、−R6SR7、−R6S(O)tR8、−R6N(R7)2、−R6OR9OR7、−R6OR9SR7、−R6OR9S(O)tR8、−R6OR9S(O)tN(R7)2、−R6OR9N(R7)2、−R6SR9OR7、−R6SR9SR7、−R6SR9N(R7)2、−R6N(R7)R9N(R7)2、−R6N(R7)R9OR7、−R6N(R7)R9SR7、−R6CN、−R6C(O)R7、−R6C(O)OR7、−R6C(O)OR9OR7、−R6C(O)N(R7)2、−R6C(O)N(R7)OR7、−R6C(NR7)N(R7)2、−R6C(O)N(R7)R9N(R7)2、−R6C(O)N(R7)R9OR7、−R6C(O)N(R7)R9SR7、−R6C(O)SR8、−R6S(O)tOR7、−R6S(O)tN(R7)2、−R6S(O)tN(R7)N(R7)2、−R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2、−R6S(O)tN(R7)C(O)R8、−R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2、−R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2、−R6OC(O)N(R7)2、−R6N(R7)C(O)R8、−R6N(R7)C(O)OR8、−R6N(R7)C(O)N(R7)2、−R6N(R7)C(NR7)N(R7)2、−R6N(R7)C(S)N(R7)2、および−R6N(R7)S(O)tR8からなる群から選択され、または
ii)あらゆる2つの隣接するR1基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R8は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
R2は水素、ハロ、アルキル、アミノまたはアルキルアミノであり;
R3はハロまたはアルキルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、次のように選択され:
a)R4およびR5はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり、または
b)R4およびR5はそれらが結合するN原子と一緒になってオキソ置換されたヘテロシクリルを形成し;
R11はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
mは0〜4の整数であり;
nは0〜4の整数であり;
tは0〜2の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR11は、独立して、Q1から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Q1はニトロ、ハロ、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−RuORx、−RuORuORx、−RuORuN(Ry)(Rz)、−RuN(Ry)(Rz)、−RuSRx、−RuC(J)Rx、−RuC(J)ORx、−RuC(J)N(Ry)(Rz)、−RuC(J)SRx、−RuS(O)tRw、−RuOC(J)Rx、−RuOC(J)ORx、−RuOC(J)N(Ry)(Rz)、−RuOC(J)SRx、−RuN(Rx)C(J)Rx、−RuN(Rx)C(J)ORx、−RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、−RuN(Rx)C(J)SRx、−RuSi(Rw)3、−RuN(Rx)S(O)tRw、−RuN(Rx)−RuS(O)2Rw、−RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、−RuS(O)2N(Ry)(Rz)、−RuP(O)(Rv)2、−RuOP(O)(Rv)2、−RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、−RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、RuC(Rx)=N(ORx)、および−RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)であり、
Q1がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、各Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシで任意に置換され、
Q1がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの場合、各Q1はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、またはヒドロキシルで任意に置換され;
各Ruは独立して、アルキレンまたは直接結合であり;
各Rvは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ,−ORxまたは−N(Ry)(Rz)であり;
Rwはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
各Rxは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
各RyおよびRzは独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、または
(ii)RyおよびRzはそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
JはO、NRxまたはSである。
XはO、S、S(O)またはSO2であり;
R1は次のように選択され:
i)各R1は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−R6OR7、−R6SR7、−R6S(O)tR8、−R6N(R7)2、−R6OR9OR7、−R6OR9SR7、−R6OR9S(O)tR8、−R6OR9S(O)tN(R7)2、−R6OR9N(R7)2、−R6SR9OR7、−R6SR9SR7、−R6SR9N(R7)2、−R6N(R7)R9N(R7)2、−R6N(R7)R9OR7、−R6N(R7)R9SR7、−R6CN、−R6C(O)R7、−R6C(O)OR7、−R6C(O)OR9OR7、−R6C(O)N(R7)2、−R6C(O)N(R7)OR7、−R6C(O)N(R7)R9OR7、−R6C(O)N(R7)R9SR7、−R6C(O)SR8、−R6S(O)tOR7、−R6OC(O)N(R7)2、−R6N(R7)C(O)R8、−R6S(O)tN(R7)2からなる群から選択され、または
ii)あらゆる2つの隣接するR1基はアルキレンジオキシ基を形成し;
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
R2は水素、ハロ、アルキル、アミノまたはアルキルアミノであり;
R3はハロまたはアルキルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
R11はアリールまたはヘテロアリールであり;
mは0〜4の整数であり;
nは0〜4の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR11は、独立して、Q1から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Q1はニトロ、ハロ、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−RuORx、−RuORuORx、−RuORuN(Ry)(Rz)、−RuN(Ry)(Rz)、−RuSRx、−RuC(J)Rx、−RuC(J)ORx、−RuC(J)N(Ry)(Rz)、−RuC(J)SRx、−RuS(O)tRw、−RuOC(J)Rx、−RuOC(J)ORx、−RuOC(J)N(Ry)(Rz)、−RuOC(J)SRx、−RuN(Rx)C(J)Rx、−RuN(Rx)C(J)ORx、−RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、−RuN(Rx)C(J)SRx、−RuSi(Rw)3、−RuN(Rx)S(O)2Rw、−RuN(Rx)RuS(O)2Rw、−RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、−RuS(O)2N(Ry)(Rz)、−RuP(O)(Rv)2、−RuOP(O)(Rv)2、−RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、−RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、−RuC(Rx)=N(ORx)、および−RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)であり、
Q1がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、各Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシで任意に置換され、
Q1がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの場合、各Q1はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシまたはヒドロキシルで任意に置換され;
各Ruは独立して、アルキレンまたは直接結合であり;
各Rvは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ORxまたは−N(Ry)(Rz)であり;
Rwはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
各Rxは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
RyおよびRzはそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成し;
tは0〜2の整数であり;
JはO、NRxまたはSである)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物または水和物が提供される。
(式中、
XはO、S、S(O)またはSO2であり;
R1は次のように選択され:
i)各R1は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−R6OR7、−R6SR7、−R6S(O)tR8,−R6N(R7)2、−R6OR9OR7、−R6OR9SR7、−R6OR9S(O)tR8、−R6OR9S(O)tN(R7)2、−R6OR9N(R7)2、−R6SR9OR7、−R6SR9SR7、−R6SR9N(R7)2、−R6N(R7)R9N(R7)2、−R6N(R7)R9OR7、−R6N(R7)R9SR7、−R6CN、−R6C(O)R7、−R6C(O)OR7、−R6C(O)OR9OR7、−R6C(O)N(R7)2、−R6C(O)N(R7)OR7、−R6C(O)N(R7)R9OR7、−R6C(O)N(R7)R9SR7、−R6C(O)SR8、−R6S(O)tOR7、−R6OC(O)N(R7)2、−R6N(R7)C(O)R8、−R6S(O)tN(R7)2からなる群から選択され、または
ii)あらゆる2つの隣接するR1基はアルキレンジオキシ基を形成し;
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
R2は水素、ハロ、アルキル、アミノまたはアルキルアミノであり;
R3はハロまたはアルキルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
R11はアリールまたはヘテロアリールであり;
mは0〜4の整数であり;
nは0〜4の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR11は、独立して、Q1から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Q1はニトロ、ハロ、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−RuORx、−RuORuORx、−RuORuN(Ry)(Rz)、−RuN(Ry)(Rz)、−RuSRx、−RuC(J)Rx、−RuC(J)ORx、−RuC(J)N(Ry)(Rz)、−RuC(J)SRx、−RuS(O)tRw、−RuOC(J)Rx、−RuOC(J)ORx、−RuOC(J)N(Ry)(Rz)、−RuOC(J)SRx、−RuN(Rx)C(J)Rx、−RuN(Rx)C(J)ORx、−RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、−RuN(Rx)C(J)SRx、−RuSi(Rw)3、−RuN(Rx)S(O)2Rw、−RuN(Rx)RuS(O)2Rw、−RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、−RuS(O)2N(Ry)(Rz)、−RuP(O)(Rv)2、−RuOP(O)(Rv)2、−RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、−RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、−RuC(Rx)=N(ORx)、および−RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)であり、
Q1がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、各Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシで任意に置換され、
Q1がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの場合、各Q1はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、オキソ、シアノ、チオキソ、アルコキシまたはヒドロキシルで任意に置換され;
各Ruは独立しアルキレンまたは直接結合であり;
各Rvは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ORxまたは−N(Ry)(Rz)であり;
Rwはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
各Rxは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
RyおよびRzはそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成し;
tは0〜2の整数であり;
JはO、NRxまたはSである)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物または水和物が提供される。
Q1がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、各Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシで任意に置換され、
Q1がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの場合、各Q1はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシまたはヒドロキシルで任意に置換され、
式中の変数については本明細書の別の箇所で述べられている。
Q1がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、各Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシで任意に置換され、
Q1がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの場合、各Q1はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、オキソ、チオキソ、アルコキシまたはヒドロキシルで任意に置換され、
式中の変数については本明細書の別の箇所で述べられている。
Q1がアルキルの場合、各Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシで任意に置換され、
各Ruは独立して、アルキレンまたは直接結合であり;
Rwはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
Rxは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;または
RyおよびRzはそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する。
mは0〜4の整数であり、他の変数については本明細書の別の箇所で述べられている)を有し、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物である。
mは0〜4の整数であり、他の変数については本明細書の別の箇所で述べられている)を有し、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物である。
qは1〜5の整数である)から選択され、フェニル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびシアノアルキルから選択される1または2個の基で任意に置換されてもよい。
qは1〜5の整数である)である。
qは1〜5の整数である)である。
rは0、1または2であり、他の変数については本明細書の別の箇所で述べられている)を有し、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物である。一実施形態では、R10は独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびヘテロアリールから選択され、アルキル基はハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択される1または2個の基で任意に置換される。
rは0、1または2であり、その他の変数については本明細書の別の箇所で述べられている)を有し、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物である。一実施形態では、R10は独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびヘテロアリールから選択され、アルキル基はハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択される1または2個の基で任意に置換される。
rは0、1または2であり、その他の変数については本明細書の別の箇所で述べられている)を有し、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物である。一実施形態では、R10は独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびヘテロアリールから選択され、アルキル基はハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択される1または2個の基で任意に置換される。
変数については本明細書の別の箇所で述べられている)を有し、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物である。
変数については本明細書の別の箇所で述べられている)を有し、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物である。
qは1〜5の整数である)から選択される。
qは1〜5の整数である)である。
qは1〜5の整数である)である。
qは1〜5の整数である)である。
変数については本明細書の別の箇所で述べられている)を有し、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物である。一実施形態では、rは0、1または2である。一実施形態では、XはS(O)tであり、tは0〜2の整数である。一実施形態では、XはSである。一実施形態では、XはOである。
変数については本明細書の別の箇所で述べられている)を有し、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物である。一実施形態では、1つのR10は−C(CH3)3、−CH(CH3)2、−C(CH3)2CN、−C(CH3)2CF3、−CF(CH3)2、−CF2(CH3)、−C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)(CH2F)2、−C(CH3)2CH2OCH3、CF3、フェニル、シクロペンチルまたは
qは1〜5の整数である)であり、他方のR10はアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシまたはアミノアルコキシである。
i)各R1は不在であり、または独立して、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−R6OR7、−R6SR7、−R6N(R7)2、−R6OR9OR7、−R6OR9SR7、−R6SR9OR7、−R6SR9SR7、−R6OR9N(R7)2、−R6SR9N(R7)2、−R6CN、−R6C(O)R7、−R6C(O)OR7、−R6C(O)OR9OR7、−R6C(O)N(R7)2、−R6OC(O)N(R7)2、および−R6N(R7)C(O)R8からなる群から選択され、または
ii)あらゆる2つの隣接するR1基はアルキレンジオキシ基を形成し;
R1、R6、R7、およびR9基は、1、2または3個のQ1基で任意に置換される。
i)各R1は不在であり、または独立して、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−R6OR7、−R6SR7、−R6N(R7)2、−R6OR9OR7、−R6OR9SR7、−R6SR9OR7、−R6SR9SR7、−R6CN、−R6C(O)N(R7)2、−R6OC(O)N(R7)2、および−R6N(R7)C(O)R8からなる群から選択され、または
ii)あらゆる2つの隣接するR1基はアルキレンジオキシ基を形成し;
R1、R6、R7、およびR9基は、1、2または3個のQ1基で任意に置換される。
i)各R1は不在であり、または独立して、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルカルボニルアミノ、−R6OR7、−R6OR9OR7、および−R6OR9N(R7)2からなる群から選択され、または
ii)あらゆる2つの隣接するR1基はアルキレンジオキシ基を形成し;
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;R1、R6、R7、およびR9基は1、2または3個のQ1基で任意に置換され;各Q1は独立して、ハロアルキル、アルキル、−RuORx、−RuORuORx、−RuC(J)ORx、−RuS(O)2Rw、−RuN(Rx)S(O)2Rwまたは−RuN(Rx)RuS(O)2Rwであり;Ruは直接結合またはアルキレンであり;Rxは水素またはアルキルであり;Rwはアルキルであり;JはO、SまたはNRxである。
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
R1、R6、R7、およびR9基は1、2または3個のQ1基で任意に置換される。
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は独立して、下の(i)または(ii)から選択される:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R1、R6、R7、およびR9基は1、2または3個のQ1基で任意に置換される。
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R1、R6、R7、およびR9基は1、2または3個のQ1基で任意に置換される。
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され;または
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R1、R6、R7、およびR9基は1、2または3個のQ1基で任意に置換される。
AはNまたはCR16であり;
Yは−O、−S、−S(O)、−S(O)2、−N(R14)、−C(H)R15、または−C(O)であり;
pは0〜2の整数であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、S(O)tR13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、または−C(O)SR12であり;
R15は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、−OR12、−SR12、−N(R12)2、−S(O)tR13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−C(O)SR12、または−N(R12)S(O)tR13であり;
R16は水素またはアルキルであり;
tは1または2であり;
各R12は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
各R13は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
各Kは1、2または3個のヒドロキシまたはアルキル基で任意に置換される。
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0〜2の整数であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである。
RaはOまたはSであり;
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、−R6OR7、−R6SR7、−R6N(R7)2、−R6OR9OR7、−R6OR9SR7、−R6SR9OR7、−R6SR9SR7、−R6OR9N(R7)2、−R6SR9N(R7)2、−R6CN、−R6C(O)R7、−R6C(O)OR7、−R6C(O)OR9OR7、−R6C(O)N(R7)2、−R6OC(O)N(R7)2、および−R6N(R7)C(O)R8からなる群から選択され;
各R6は直接結合であり;
各R7は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
R1、R6、R7、およびR9基は1、2または3個のQ1基で任意に置換され;
他の変数については本明細書の別の箇所で定義されている)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。
RaはOまたはSであり;
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bは次のように選択され:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルカルボニルアミノ、および下式の基、
各Kは独立して、直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCR16であり;
Yは−O、−S、−S(O)、−S(O)2、−N(R14)、−C(H)R15、または−C(O)であり;
pは0〜2の整数であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、S(O)tR13または−C(O)R12であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
R16は水素またはアルキルであり;
tは1または2であり;
各R12は独立して、水素またはアルキルからなる群から選択され;
R13はアルキルであり;
各Kは1、2または3個のヒドロキシまたはアルキル基で任意に置換される)から選択され、または
ii)R1aおよびR1b基はアルキレンジオキシ基を形成し;
各R1aおよびR1bは独立して、ハロアルキル、アルキル、−RuORx、−RuC(J)ORx、−RuS(O)2Rw、−RuN(Rx)S(O)2Rwおよび−RuN(Rx)RuS(O)2Rwから選択される1または2個のQ1基で任意に置換され;Ruは直接結合またはアルキレンであり;Rxは水素またはアルキルであり;Rwはアルキルであり;JはO、SまたはNRxであり;他の変数については本明細書の別の箇所で定義されている)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。
AはNまたはCR16であり;
Yは−O、−S、−S(O)、−S(O)2、−N(R14)、−C(H)R15、または−C(O)であり;
pは0〜2の整数であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、S(O)tR13または−C(O)R12であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
R16は水素またはアルキルであり;
tは1または2であり;
各R12は独立して、水素またはアルキルからなる群から選択され;
R13はアルキルであり;
各Kは1、2または3個のヒドロキシまたはアルキル基で任意に置換され;
各R1aおよびR1bは独立して、本明細書の別の箇所で述べられている1または2個のQ1基で任意に置換される。
AはNまたはCR16であり;
Yは−O、−S、−S(O)、−S(O)2、−N(R14)、−C(H)R15、または−C(O)であり;
pは0〜2の整数であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、S(O)tR13または−C(O)R12であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
R16は水素またはアルキルであり;
tは1または2であり;
各R12は独立して、水素またはアルキルからなる群から選択され;
R13はアルキルであり;
各Kは1、2または3個のヒドロキシまたはアルキル基で任意に置換され;
各R1aおよびR1bは独立して、本明細書の別の箇所で述べられている1または2個のQ1基で任意に置換される。
AはNまたはCR16であり;
Yは−O、−S、−S(O)、−S(O)2、−N(R14)、−C(H)R15、または−C(O)であり;
pは0〜2の整数であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、S(O)tR13または−C(O)R12であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
R16は水素またはアルキルであり;
tは1または2であり;
各R12は独立して、水素またはアルキルからなる群から選択され;
R13はアルキルであり;
各Kは1、2または3個のヒドロキシまたはアルキル基で任意に置換され;
各R1aおよびR1bは独立して、本明細書の別の箇所で述べられている1または2個のQ1基で任意に置換される。
R1aおよびR1bは次のように選択される:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、置換または非置換ヘテロアリール、または下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換される直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O−、−S(O)2−、−N(R14)−または−C(H)R15−であり;
pは0〜2の整数であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
存在する場合、ヘテロアリール上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される1、2または3個の基から選択され;
XはOまたはSであり;
R3はハロであり;
R4およびR5はそれぞれ水素であり;
R11は任意に置換されるフェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり、存在する場合、置換基は1または2個のR10基から選択され、そのそれぞれは独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびヘテロアリールから選択され、アルキル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される1または2個の基で任意に置換される)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。
R1cは水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシまたはアリールであり;他の変数については本明細書の別の箇所で述べられている)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。
R1dは水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシまたはアリールであり;他の変数については本明細書の別の箇所で述べられている)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。
R1aおよびR1bはQ1から選択され、他の変数については本明細書の別の箇所で述べられている)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。一実施形態では、化合物は式XVIAまたはXVIBを有し、R10は水素、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルから選択され;他の変数については本明細書の別の箇所で述べられている。
変数については本明細書の別の箇所で述べられている)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。一実施形態では、化合物は式XVIIを有し、XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bは次のように選択される:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、メトキシ、メトキシエトキシ、メチルスルホニルプロピルオキシ、または下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換されるエチレンまたはプロピレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは1であり;
R14は水素、メチル、ヒドロキシエチル、またはメチルスルホニルであり;
R15は水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシである)であり、
ii)R1aおよびR1b基はそれらがその上で置換される炭素原子と一緒になってエチレンジオキシ基を形成する。
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bは次のように選択される:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシまたは下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換される直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0または1であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成する)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。
R1aおよびR1bは次のように選択される:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、メトキシ、メトキシエトキシ、メチルスルホニルプロピルオキシ、または下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換されるエチレンまたはプロピレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは1であり;
R14は水素、メチル、ヒドロキシエチル、またはメチルスルホニルであり;
R15は水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基はそれらがその上で置換される炭素原子と一緒になってエチレンジオキシ基を形成する。
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、メトキシ,エトキシ、メトキシエトキシ、または下式の基、
AはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)である。
XはOまたはSであり;
R1aまたはR1bの少なくとも1つは水素であり、他方は水素、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたは下式の基、
Kは直接結合またはアルキレンであり;
AはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)である。
R1aおよびR1bは次のように選択される:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、メトキシ、メトキシエトキシ、メチルスルホニルプロピルオキシ、または下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換されるエチレンまたはプロピレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは1であり;
R14は水素、メチル、ヒドロキシエチル、またはメチルスルホニルであり;
R15は水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシである)であり、
ii)R1aおよびR1b基はそれらがその上で置換される炭素原子と一緒になってエチレンジオキシ基を形成し;
R10は水素、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルから選択される。
各R10は独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、アリール、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルカルボニルから選択され;アルキル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択される1または2個の基で任意に置換され;rは0〜3の整数であり;他の変数については本明細書の別の箇所で述べられている)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。一実施形態では、各R10は独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびアルコキシから選択され、rは0、1または2である。
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bは次のように選択される:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシまたは下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換される直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0〜2の整数であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;rは0、1、2または3である。
R1aおよびR1bは次のように選択される:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシまたは下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換される直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0または1であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;各R10は独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリールまたはヘテロアリールから選択される)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bは次のように選択される:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシまたは下式の基:
Kはヒドロキシ基で任意に置換される直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0または1であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
各R10は独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリールまたはヘテロアリールから選択される)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物が提供される。
本明細書では、薬学的に許容できるビヒクル、キャリア、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物と組み合わされた、活性成分としての例えば式Iの化合物である本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物を含む医薬組成物が提供される。
本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体剤形で提供できる。本明細書での用法では、経口投与はまた、口腔、舌面、および舌下投与も含む。適切な経口剤形としては、錠剤、速溶性錠剤、チュアブル錠、カプセル、丸薬、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、バルク粉末、発泡性または非発泡性粉末または顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁液、ウエハ、スプリンクル、エリキシル剤、およびシロップが挙げられるが、これに限定されるものではない。活性成分に加えて、医薬組成物は、バインダー、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、染料移行阻害剤、甘味料、および着香剤をはじめとするが、これに限定されるものではない、1つ以上の薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤を含有できる。
本明細書で提供される医薬組成物は、局所または全身投与のための注射、輸液、または移植によって、非経口的に投与できる。本明細書での用法では、非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、および皮下投与が挙げられる。
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所投与できる。局所投与は、本明細書での用法では、皮膚(皮内)、結膜、角膜内、眼内、点眼、耳介、経皮、鼻腔、膣、尿道、呼吸器、および直腸投与を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、放出調節剤形として調合できる。本明細書での用法では「放出調節」という用語は、同一経路によって投与した際に、活性成分放出の速度または位置が即効性剤形とは異なる剤形を指す。放出調節剤形としては、遅延−、延長−、長期の−、持続性の−、パルス状−、制御−、加速−および迅速−、標的を定めた−、プログラム−放出、および胃貯留剤形が挙げられる。放出調節剤形の医薬組成物は、マトリックス放出制御機構、浸透圧放出制御機構、多粒子放出制御機構、イオン交換樹脂、腸内コーティング、多層コーティング、微小球、リポソーム、およびそれらの組み合わせをはじめとするが、これに限定されるものではない、当業者に知られている多様な放出調節機構と方法を使用して調製できる。活性成分の放出速度はまた、活性成分の粒度および多形性を変動させることでも変更できる。
本明細書で提供される放出調節剤形の医薬組成物は、当業者に知られているマトリックス放出制御機構を使用して製作できる(Takada et al "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,"Vol.2,Mathiowitz Ed.,Wiley,1999を参照されたい)。
本明細書で提供される放出調節剤形の医薬組成物は、1チャンバシステム、2チャンバシステム、非対称膜技術(AMT)、および押し出しコアシステム(ECS)をはじめとする浸透圧放出制御機構を使用して製作できる。一般にこのような機構は、(a)活性成分を含有するコア;および(b)少なくとも1つの送達ポートがありコアを封入する半透膜の少なくとも2つの構成要素を有する。半透膜は、送達ポートを通じた押出しによる薬物放出を引き起こすように、使用される水性環境からコアへの水の流入を制御する。
本明細書で提供される放出調節剤形の医薬組成物は、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、または約100μm〜約1mmの範囲に及ぶ非常に多様な粒子、顆粒、またはペレットを含む、多粒子放出制御機構として作成できる。このような多粒子は、湿潤および乾燥造粒、押出し/球形化、ローラー圧縮、溶融凝固、およびシードコアのスプレーコーティングをはじめとする、当業者に知られている方法によって作成できる。例えばMultiparticulate Oral Drug Delivery;Marcel Dekker: 1994;およびPharmaceutical Pelletization Technology;Marcel Dekker:1989を参照されたい。
本明細書で提供される医薬組成物はまた、リポソームベース、再密封赤血球ベース、および抗体ベースの送達系をはじめとして、特定の組織、受容体、または治療される対象のその他の身体領域に標的を定めるように調合できる。例としては、米国特許第6,316,652号明細書、米国特許第6,274,552号明細書、米国特許第6,271,359号明細書、米国特許第6,253,872号明細書、米国特許第6,139,865号明細書、米国特許第6,131,570号明細書、米国特許第6,120,751号明細書、米国特許第6,071,495号明細書、米国特許第6,060,082号明細書、米国特許第6,048,736号明細書、米国特許第6,039,975号明細書、米国特許第6,004,534号明細書、米国特許第5,985,307号明細書、米国特許第5,972,366号明細書、米国特許第5,900,252号明細書、米国特許第5,840,674号明細書、米国特許第5,759,542号明細書、および米国特許第5,709,874号明細書が挙げられるが、これに限定されるものではない。
化合物を試験して野性型および突然変異BRAFキナーゼをはじめとするBRAFキナーゼの活性を調節する生物学的活性を有するものを同定するために、標準生理学的、薬理学的および生化学的手順を利用できる。
本明細書では、BRAFキナーゼをはじめとするRAFキナーゼの活性によって媒介され、または別のやり方で影響を受ける疾患または障害、またはBRAFキナーゼをはじめとするRAFキナーゼの活性によって媒介され、または別のやり方で影響を受ける疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防、または改善するために、開示される化合物および組成物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、または水和物を使用する方法もまた提供される。BRAFキナーゼは、野性型および/または突然変異型のBRAFキナーゼであることができる。一実施形態では、本明細書では、限定はされないが、メラノーマ、乳頭甲状腺癌腫、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、肝臓癌、肉腫、胃癌、バレット腺癌、神経膠腫(上衣細胞腫をはじめとする)、肺癌(非小細胞肺癌をはじめとする)、頭頸部癌、急性リンパ芽球性白血病、および非ホジキンリンパ腫をはじめとする癌;および免疫機能障害、免疫不全症、免疫調節、自己免疫疾患、組織移植片拒絶反応、移植片対宿主病、創傷治癒、腎臓疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、クローン病および潰瘍性大腸炎(UC)をはじめとする炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関連する炎症性疾患または障害をはじめとする、疾患または障害を治療する方法が提供される。
さらに本明細書で提供される化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物および製剤が、上述の病状および疾患を治療するための多種多様な併用療法で使用できることが、当業者によって理解されるであろう。したがって本明細書で述べられる疾患/病状を治療するために、本明細書で提供される化合物および薬学的に許容できる塩をその他の活性医薬品との併用で使用することもまた、本明細書で考察される。
本明細書で提供される合成例中の出発原料は、商業的供給元からまたは文献手順を通じて(例えばMarch Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992)4th Ed.;Wiley Interscience,New York)のどちらかで入手できる。市販される化合物は、特に断りのない限り全てさらなる精製なしに使用した。CDCl3(99.8%D、Cambridge Isotope Laboratories)は全ての実験で、示されるように使用した。プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300MHz NMR分光計上で記録した。顕著なピークを表にまとめ、典型的にはプロトン数、および多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロード一重項)が含まれる。化学シフトはテトラメチルシランに対する百万分率(δ)として報告される。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルとして低解像度質量スペクトル(MS)を得て、それを逆相条件(アセトニトリル/水、0.05%酢酸)を使用して、島津HPLC/MS装置上で記録した。分取HPLCは、Varian HPLCシステムおよびPhenomenexカラムを使用して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(230−400メッシュ)を使用して標準プロトコル(Still et al.(1978)J.Org.Chem.43:2923)に従って実施した。
DCM−ジクロロメタン
DIEA−N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc−酢酸エチル
EDCI−1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOH−エタノール
FBS−ウシ胎仔血清
HOAc−酢酸
MeOH−メタノール
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1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例1A:1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)尿素の調製:THF(300ml、アルゴン脱気)に、3−アミノフェノール(4.36g、40mmol)および5−tert−ブチル−3−イソシアナトイソオキサゾール(6.64g、40mmol)を添加して、混合物を50℃で一晩加熱した。室温への冷却後、反応を真空内で濃縮して得られたフォームをカラムクロマトグラフィー(25〜75%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)尿素(8.81g,32mmol,80%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.39(s,1h),9.37(s,1h),8.69(s,1h),7.06(t,1h),7.01(s,1h),6.78(d,1h),6.49(s,1h),6.41(d,1h),1.29(s,9h);LC−MS(ESI)m/z275(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例1Bステップ1に記載される手順に従って、実施例1Aからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)尿素(275mg、1mmol)に、4−クロロ−6−メトキシキナゾリン(194mg、1mmol)を添加した。得られた化合物をEtOAcに溶解し、ジオキサン中の4N HClを添加した。混合物を超音波処理し、撹拌して真空内で濃縮して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(299mg、0.64mmol、64%)を一塩酸塩として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.65(s,1H),9.20(s,1H),8.65(s,1H),7.95(d,1H),7.75−7.60(m,3H),7.42(t,1H),7.29(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),3.98(s,3H),1.29(s,9H);LC−MS(ESI)m/z434(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例1Bに記載される手順に従って、実施例1Aからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)尿素(137mg、0.5mmol)に、4−クロロ−7−メトキシキナゾリン(97mg、0.5mmol)を添加した。得られた化合物をEtOAcに溶解し(5mL)、ジオキサン(0.2mL、0.8mmol)中の4N HClを添加した。混合物を超音波処理し、撹拌して真空内で濃縮して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(103mg、0.22mmol、44%)を一塩酸塩として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.63(s,1H),9.15(s,1H),8.69(s,1H),8.28(d,1H),7.58(s,1H),7.45−7.35(m,3H),7.27(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),3.98(s,3H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z434(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジフルオロキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例4Aステップ1:ホルムアミド(10mL)および氷酢酸(2.5mL)の撹拌中の混合物に2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸(2.0g、11.6mmol)を添加して、溶液を125℃で8時間撹拌した。室温への冷却後、反応をH2O(100mL)で希釈し、得られた固体を濾過して真空下で乾燥させ、6,7−ジフルオロ−4−ヒドロキシキナゾリン(1.77g、9.7mmol、84%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.49(br s,1H),8.15(s,1H),8.04(dd,1H),7.76(dd,1H);LC−MS(ESI)m/z183(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(5−メチルキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例5Aステップ1:実施例4Aステップ1に記載される手順を使用して、2−アミノ−6−メチル安息香酸(2.0g、13.2mmol)を反応させ、4−ヒドロキシ−5−メチルキナゾリン(1.6g、10.0mmol、76%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.04(br s,1H),8.00(s,1H),7.63(t,1H),7.46(d,1H),7.26(d,1H),2.82(s,3H);LC−MS(ESI)m/z161(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素塩酸塩の調製
実施例6Aステップ1:バニリン酸メチル(6.376g、35mmol)、ブロモエタン(4.359g、40mmol)、およびK2CO3(5.528g、40mmol)のDMF(40mL)中の混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を水で急冷し、濾過して水洗し、P2O5と共に真空下で乾燥させて、4−エトキシ−3−メトキシ安息香酸メチルを白色固体として得た(7.123g、97%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(dd,1H),7.55(d,1H),6.88(d,1H),4.17(q,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),1.50(t,3H);LC−MS(ESI)m/z211(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素塩酸塩の調製
実施例7Aステップ1:実施例6Aステップ1に記載される手順に従って、バニリン酸メチル(6.376g、35mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(5.56g、40mmol)、およびK2CO3(5.528g、40mmol)のDMF(40mL)中の混合物を反応させて、3−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)安息香酸メチル(8.394g、99.8%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(dd,1H),7.54(d,1H),6.92(d,1H),4.23(q,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.81(t,2H),3.45(s,3H);LC−MS(ESI)m/z241(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メチルキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例8Aステップ1:実施例4Aステップ1に記載される手順に従って、2−アミノ−5−メチル安息香酸(2.0g、13.2mmol)を反応させて、4−ヒドロキシ−6−メチルキナゾリン(1.6g、10.0mmol、76%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.16(br s,1H),8.03(d,1H),7.92(s,1H),7.65(dd,1H),7.57(dd,1H),2.45(s,3H);LC−MS(ESI)m/z161(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)尿素の調製
実施例9Aステップ1:0℃の4−フルオロ−3−メトキシアニリン(2.0g、14.2mmol)のCH2Cl2(20mL)中の混合物に、CH2Cl2(40mL)中の1.0M BBr3溶液を添加した。それを一晩撹拌し、その時点で温度を室温に上昇させた。それにMeOHを添加して、溶媒を減圧下で除去した。残留物に水を添加して、飽和NaHCO3で塩基性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ減圧下で濃縮して、5−アミノ−2−フルオロフェノール(1.3g、73%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),6.81(dd,1H),6.34(dd,1H),6.04(dd,1H),4.63(br,2H)。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−クロロ−3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例10A:5−アミノ−2−クロロフェノール(1.0g、6.97mmol)および5−tert−ブチル−3イソシアナトイソオキサゾール(1.16g、6.97mmol)のトルエン(40mL)中の混合物を70℃で一晩加熱した。それを0〜25%のEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)尿素を固体として得た。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例11Aステップ1:4,5−ジメトキシ−2−ニトロ安息香酸(20.6g、90.7mmol)の20%KOH溶液(136mL)中の混合物を100℃で12時間加熱した。これを氷冷した後、濃HClでpH2に酸性化した。これを濾過してCH2Cl2およびEtOAcで洗浄し、真空乾燥させて5−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(18.38g、95%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.29(s,1H),6.90(s,1H),4.8(br,1H),3.77(s,3H)。
1−{3−[6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩の調製
実施例12Aステップ1:実施例6Aステップ1に記載される手順に従って、3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチル(5.465g、30mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(9.174g、66mmol)、およびK2CO3(9.122g、66mmol)のDMF(50mL)中の混合物を50℃で5時間加熱して、3,4−ビス(2−メトキシエトキシ)安息香酸エチル(7.872g、88%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(dd,1H),7.59(d,1H),6.91(d,1H),4.35(q,2H),4.22(m,4H),3.80(m,4H),3.46(s,6H),1.38(t,3H);LC−MS(ESI)m/z299(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(6,7−ジエトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素塩酸塩の調製
実施例13Aステップ1:実施例6Aステップ1に記載される手順に従って、3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチル(5.465g、30mmol)、ブロモエタン(7.192g、66mmol)、およびK2CO3(9.122g、66mmol)のDMF(50mL)中の混合物を50℃で5時間加熱して、3,4−ジエトキシ安息香酸エチル(6.439g、90%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(dd,1H),7.55(d,1H),6.87(d,1H),4.35(q,2H),4.15(q,4H),1.48(m,6H),1.38(t,3H);LC−MS(ESI)m/z239(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7,8−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素塩酸塩の調製
実施例14Aステップ1:実施例6Aステップ1に記載される手順に従って、3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチル(5.465g、30mmol)、1,2−ジブロモエタン(5.636g、30mmol)、およびK2CO3(6.219g、45mmol)のDMF(100mL)中の混合物を70℃で一晩加熱した。残留物を20〜50%のEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸エチル(1.423g、23%)を油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,1H),7.56(dd,1H),6.88(d,1H),4.30(m,6H),1.37(t,3H);LC−MS(ESI)m/z209(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−メトキシ−6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素塩酸塩の調製
実施例15Aステップ1:実施例6Aステップ1に記載される手順に従って、3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチル(5.00g、27.4mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(4.96g、35.7mmol)、およびK2CO3(4.6g、32.9mmol)のDMF(20mL)中の混合物を90℃で一晩加熱して、4−メトキシ−3−(2−メトキシエトキシ)安息香酸メチル(5.6g、85%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.60(dd,1H),7.46(d,1H),7.09(d,1H),4.12(m,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.67(m,2H),3.33(s,3H)。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例16Aステップ1:DMF(40mL)に、炭酸カリウム(9.1g、65.9mmol)および3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチル(10.0g、54.9mmol)を添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。1−ブロモ−2−クロロエタン(11.0g、76.8mmol)を添加して混合物を60℃で一晩加熱し、その時点で過剰な1−ブロモ−2−クロロエタン(5.5g、38.4mmol)を添加して、加熱を8時間継続した。室温への冷却後、混合物をH2Oで希釈して濾過し、固体をEtOAcで洗浄して、3−(2−クロロエトキシ)−4−メトキシ安息香酸メチル(4.04g、16.6mmol、30%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.63(d,1H),7.47(s,1H),7.11(d,1H),4.29(t,2H),3.95(t,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H);LC−MS(ESI)m/z245(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例16Dに記載される手順に従って、実施例16Cからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−クロロエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(200mg、0.39mmol)と4−ピペリジンメタノール(135mg、1.17mmol)とを反応させて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(36mg、16%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(br s,1H),9.10(br s,1H),8.55(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.37−7.43(m,2H),7.27(m,1H),6.97(m,1H),6.48(s,1H),4.20−4.50(m,3H),3.99(s,3H),3.23(m,2H),2.96−3.00(m,2H),2.74−2.78(m,2H),2.01−2.05(m,2H),1.61−1.65(m,2H),1.27(s,9H),1.00−1.15(m,2H);LC−MS(ESI)m/z591(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例16Dに記載される手順に従って、実施例16Cからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−クロロエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(200mg、0.39mmol)とN−メチルピペラジン(0.130mL、1.17mmol)とを反応させて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(18mg、8%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(br s,1H),9.00(br s,1H),8.55(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.37−7.42(m,2H),7.25(m,1H),6.96(m,1H),6.47(s,1H),4.26−4.30(m,2H),3.99(s,3H),2.75−2.79(m,2H),2.20−2.50(m,8H),2.13(s,3H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z576(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例16Dに記載される手順に従って、実施例16Cからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−クロロエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(200mg、0.39mmol)(200mg、0.39mmol)、および1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.144mL、1.17mmol)から調製して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(28mg、12%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.59(br s,1H),9.01(br s,1H),8.55(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.37−7.42(m,2H),7.26(m,1H),6.96(m,1H),6.47(s,1H),4.26−4.35(m,3H),3.99(s,3H),3.40−3.50(m,2H),2.75−2.79(m,2H),2.30−2.50(m,9H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z606(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例16Dに記載される手順に従って、実施例16Cからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−クロロエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(200mg、0.39mmol)(200mg、0.39mmol)、およびモルホリン(0.102mL、1.17mmol)から調製して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(28mg、13%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(br s,1H),9.08(br s,1H),8.56(s,1H),7.58−7.65(m,2H),7.38−7.43(m,2H),7.25(m,1H),6.97(m,1H),6.48(s,1H),4.30−4.32(m,2H),4.00(s,3H),3.60−3.62(m,4H),2.80(m,2H),2.49−2.52(m,4H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z563(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例21Aステップ1:DMF(80mL)に、炭酸カリウム(5.7g、41.1mmol)および3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチル(5.0g、27.4mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却してDMF(10mL)中の1−ブロモ−3−クロロプロパン(8.64g、57.9mmol)を30分間かけて滴下して添加した。混合物が室温になるまで一晩放置した。真空内でDMFの大部分を除去した後、残留する油をH2Oで希釈し、濾過して3−(3−クロロプロポキシ)−4−メトキシ安息香酸メチル(6.65g、25.8mmol、94%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.61(d,1H),7.47(s,1H),7.09(d,1H),4.12(t,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.78(t,2H),2.23−2.15(m,2H);LC−MS(ESI)m/z259(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例21Cに記載される様式に従って、実施例21Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(200mg、0.38mmol)と、モルホリン(99μL、1.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(199μL、1.14mmol)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(140mg、0.38mmol)とを反応させた。60℃で一晩加熱した後、反応を室温に冷却して10mLの水を添加した。得られた沈殿物を濾過により収集し、フェニル−ヘキシル逆相カラム上のHPLCによって、60分間にわたり勾配35〜55%のアセトニトリル/水で溶出して精製した。主要ピークを収集し、飽和炭酸水素ナトリウムでpH8に中和して、酢酸エチルで2回抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体に濃縮した。固体を20:1のメタノール水と共に磨砕し、固体を濾過により除去して乾燥させ72mgの標題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.57(s,1H),8.99(s,1H),8.55(s,1H),7.58(m,2H),7.39(m,2H),7.26(m,1H),6.99(m,1H),6.47(s,1H),4.25(m,2H),3.99(s,3H),3.58(m,4H),2.5−2.35(m,6H),1.97(m,2H),1.30(s,9H)。LC−MS(ESI)m/z577(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例21Cの手順を使用して、N−メチルピペラジンをピペリジン(0.113mL、1.14mmol)で置き換えて標題化合物を調製した。標題化合物(38.76mg)を単離した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.64(s,1H),9.07(s,1H),8.55(s,1H),7.58(d,2H),7.40(m,2H),7.25(m,1H),6.98(m,1H),6.48(s,1H),4.23(m,2H),4.00(s,3H),2.4−2.2(m,6H),2.0(m,2H),1.5(m,4H),1.3(m,11H)。LC−MS(ESI)m/z575(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例21Cの手順を使用して、N−メチルピペラジンを4−ピペリジンメタノール(131mg、1.14mmol)で置き換えて標題化合物を調製した。精製を同一条件下で実施した。標題化合物(27.3mg)を単離した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.55(s,1H),7.57(d,2H),7.38(m,2H),7.27(m,1H),6.95(m,1H),6.47(s,1H),4.39(m,1H),4.2(m,2H),3.95(s,3H),3.20(m,2H),2.90(m,2H),2.49(m,2H),2.1−1.8(m,4H),1.6(m,2H),1.3(s,9H),1.2(m,2H);LC−MS(ESI)m/z605(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例21Cの手順を使用して、N−メチルピペラジンを1−メチルスルホニルピペラジン(182mg、1.14mmol)で置き換えて標題化合物を調製した。精製を同一条件下で実施した。標題化合物(52.69mg)を単離した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.7(s,1H),9.1(s,1H),8.55(s,1H),7.58(d,2H),7.37(m,2H),7.23(m,1H),6.97(m,1H),6.47(s,1H),4.23(m,2H),4.00(s,3H),3.10(m,4H),2.82(s,3H),2.00(m,2H),1.37(s,9H)。LC−MS(ESI)m/z654(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素の調製
実施例21Bからの中間体1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(200mg、0.38mmol)をN,N'−ジメチルホルムアミド(2mL)中で、チオモルホリン−1,1−二酸化物(154mg、1.14mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(140mg、0.38mmol)、およびN,N'−ジイソプロピルエチルアミン(135μL、0.76mmol)によって処理した。混合物を60℃で56時間加熱して、室温に冷却した。水を添加して固体を漉し取り乾燥させた。粗製固体を分取HPLC(Phenomenexフェニルヘキシル逆相カラム)によって精製し、得られた固体を水および数滴のメタノールと共に磨砕し、次に漉し取って高真空下で乾燥させ1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素(46.40mg、20%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.62(bs,1H),9.04(bs,1H),8.56(s,1H),7.57(d,2H),7.40−7.37(m,2H),7.25(d,1H),6.97(d,1H),6.47(s,1H),4.25−4.21(m,2H),4.00(s,3H),3.34(bs,4H),2.93(bs,4H),2.68−2.64(m,2H),1.99−1.96(m,2H),1.18(s,9H);LC−MS(ESI)m/z625(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例27Aステップ1:4−(3−クロロ−プロポキシ)−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(12g、65.8mmol)および炭酸カリウム(36.3g、263mmol)のDMF(100mL)中の溶液に、1−ブロモ−3−クロロ−プロパン(32.5mL、329mmol)を添加した。混合物を周囲温度で15時間撹拌した。反応の完了をTLCによりモニターした。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、酢酸エチル層を水および鹹水で洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)濃縮し、4−(3−クロロプロポキシ)−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(15g、88%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,1H),7.52(s,1H),6.88(d,1H),4.20(t,2H),3.90(s,6H),3.75(t,2H),2.30(q,2H)。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例27Bからの(1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(225mg、0.427mmol)のDMF(3mL)中の溶液にN−メチルピペラジン(0.142mL、1.281mmol)を添加し、ジイソプロピルエチルアミン(0.223mL、1.281mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(157.72mg、0.427mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で15時間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を(フェニル−ヘキシル逆相カラムを使用して、溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出される)分取HPLCによって精製した。適切な画分を濃縮し、エーテルによる磨砕がそれに続いて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(46mg、18%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.68(s,1H),9.25(s,1H),8.55(s,1H),7.60(d,2H),7.40(m,2H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.50(s,1H),4.25(m,2H),3.98(s,3H),2.55−2.30(m,10H),2.15(s,3H),1.98(m,2H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z590(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例28に記載される様式に従って、実施例27Bからの(1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(225mg、0.427mmol)とピペリジン−4−イル−メタノール(147mg、1.281mmol)とを反応させて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(86mg、33%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.55(s,1H),7.55(d,2H),7.35(m,2H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.40(m,1H),4.22(m,2H),4.00(s,3H),3.22(m,2H),2.80(d,2H),2.45(m,2H),2.10−1.85(m,4H),1.65(d,2H),1.30(s,10H),1.15(m2H);LC−MS(ESI)m/z605(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例27Bからの(1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(225mg、0.427mmol)のDMF(3mL)中の溶液に2−ピペラジン−1−イル−エタノール(0.157mL、1.281mmol)を添加して、ジイソプロピルエチルアミン(0.223mL、1.281mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(157.72mg、0.427mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で2日間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を(フェニル−ヘキシル逆相カラムを使用して、溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出される)分取HPLCによって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(68mg、26%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.45(br s,2H),8.55(s,1H),7.55(d,2H),7.35(d,2H),7.25(d,1H),6.85(d,1H),6.45(s,1H),4.20(m,2H),3.88(s,3H),3.45(m,2H),2.50−2.25(m,12H),2.00(m,2H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z620(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[3−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素の調製
実施例28に記載される様式に従って、実施例27Bからの(1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(225mg、0.427mmol)とピロリジン−3−オール(0.103mL、1.281mmol)とを反応させて、1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[3−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素(16mg、4%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.28(s,1H),8.52(s,1H),7.55(d,2H),7.35(m,2H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.70(br s,1H),4.25(m,3H),3.95(s,3H),2.80−2.30(m,6H),1.95(m,2H),1.55(m,2H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z577(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例30に記載される様式に従って、実施例27Bからの(1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(225mg、0.427mmol)と1−メタンスルホニル−ピペラジン(140.2mg、0.854mmol)とを反応させて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(51mg、18%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.05(s,1H),8.55(s,1H),7.58(d,2H),7.35(m,2H),7.22(d,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.25(m,2H),3.98(s,3H),3.15(m,5H),2.88(s,4H),2.55(m,4H),2.00(m,2H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z654(M+H)+。
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例27Bからの(1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(102mg、0.194mmol)、(S)−3−ピロリジノール(51mg、0.582mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(75mg、0.582mmol)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(71mg、0.194mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液を撹拌しながら60℃で20時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)の間で分配し、有機層を分離して鹹水(50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)減圧下で濃縮した。残留物を(フェニル−ヘキシル逆相カラムを使用して、溶媒B=0.05%HOAC/CH3CNおよび溶媒A=0.05%HOAc/H2Oの勾配で溶出される)分取HPLCによって精製した。画分を合わせて飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン中の20%メタノール(2×50mL)の混合物で抽出した。減圧下での濃縮により、(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(16mg、14%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(br s,1H),7.68(br s,1H),7.52−7.55(m,2H),7.26−7.35(m,4H),6.95(m,1H),6.11(s,1H),4.34−4.40(m,3H),4.04(s,3H),3.00−3.20(m,2H),2.84(m,1H),2.67−2.68(m,2H),2.50(m,1H),2.10−2.30(m,3H),1.80(m,1H),1.51(m,1H),1.26(s,9H);LC−MS(ESI)m/z577(M+H)+。
(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例27Bからの(1−(5−Tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(210mg、0.4mmol)をN,N'−ジメチルホルムアミド(4mL)中で、(R)−(+)−3−ピロリジノール(65μL、0.8mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(148mg、0.4mmol)、およびN,N'−ジイソプロピルエチルアミン(69μL、0.4mmol)によって処理した。混合物を50℃で5時間撹拌した。室温への冷却後、水(4mL)を添加して沈殿した固体を漉し取って乾燥させた。固体残留物を分取HPLC(フェニルヘキシル逆相カラム)によって精製した。得られた固体を水と共に破砕して、(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(37.76mg、16%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.10(s,1H),8.55(s,1H),7.58−7.56(m,2H),7.40−7.38(m,2H),7.25(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),4.70(s,1H),4.31−4.20(m,3H),3.99(s,3H),3.32(s,1H),2.81−2.69(m,2H),2.40−2.19(m,3H),2.10−1.98(m,3H),1.67−1.4(m,1H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z577(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例35Aステップ1:4−ヒドロキシ−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(10g、54.8mmol)および炭酸カリウム(22.75g、164.4mmol)のDMF(100mL)中の溶液に、1−ブロモ−2−クロロ−エタン(22.7mL、274mmol)を添加した。混合物を70℃で3時間加熱しTLCによりモニターした。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、酢酸エチル層を水および鹹水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して4−(2−クロロ−エトキシ)−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(13.1gm、97%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,1H),7.55(s,1H),6.90(d,1H),4.35(t,2H),3.90(m,8H)。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例35Bからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(225mg、0.439mmol)のDMF(3mL)中の溶液にN−メチルピペラジン(0.146mL、1.317mmol)を添加して、ジイソプロピルエチルアミン(0.229mL、1.317mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(162.15mg、0.439mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で2日間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を分取HPLC(溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出されるphenomenexフェニルヘキシル逆相カラム)によって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(21mg、8%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.80(s,1H),9.32(s,1H),8.55(s,1H),7.55(d,2H),7.40(m,2H),7.25(s,1H),6.98(m,1H),6.48(s,1H),4.30(m,2H),4.00(s,3H),2.82−2.25(m,10H),2.15(s,3H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z576(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素の調製
実施例36に記載される様式に従って、実施例35Bからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(225mg、0.427mmol)およびピペリジン−4−イル−メタノール(0.103mL、1.281mmol)を反応させて、1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素(41mg、16%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.65(s,1H),9.15(s,1H),8.55(s,1H),7.55(d,2H),7.38(m,2H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.45(br s,1H),4.30(m,2H),3.98(s,3H),3.25(m,2H),3.00(m,2H),2.75(m,2H),2.00(m,2H),1.65(d,2H),1.25(s,10H),1.15(m,2H);LC−MS(ESI)m/z591(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例36に記載される様式に従って、実施例35Bからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(225mg、0.427mmol)および2−ピペラジン−1−イル−エタノール(0.161mL、1.317mmol)を反応させた。1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(33mg、13%)が白色固体として単離された。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(br s,1H),9.25(br s,1H),8.52(s,1H),7.55(s,2H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.40(s,1H),4.30(m,2H),3.95(s,3H),3.45(m,2H),2.85−2.30(m,12H),1.25(m,9H);LC−MS(ESI)m/z606(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[2−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素の調製
実施例35Bからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(225mg、0.439mmol)のDMF(3mL)中の溶液にチオモルホリン−1,1−二酸化物(178mg、1.317mmol)を添加して、ジイソプロピルエチルアミン(0.229mL、1.317mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(162.15mg、0.439mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で5日間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を(フェニル−ヘキシル逆相カラムを使用して、溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出される)分取HPLCによって精製し、1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[2−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素(29mg、11%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.80−9.15(br s,2H),8.52(s,1H),7.55(d,2H),7.35(m,2H),7.25(d,1H),6.92(d,1H),6.45(s,1H),4.30(m,2H),3.95(s,3H),3.20−3.00(m,8H),2.60(m,2H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z611(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例40Aステップ1:100℃の2.5M NaOH(水溶液)(10mL)中の5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(1.0g、6.0mmol)に35%H2O2(12mL)を10分間かけて滴下して添加し、混合物を加熱して一晩還流させた。溶液を10%H2SO4で酸性化しEtOAc(2×100mL)で抽出して、合わせた有機層をH2Oおよび鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、真空内で濃縮して5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸(1.03g、5.63mmol、94%)を得た。LC−MS(ESI)m/z182(M−H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例41Aステップ1:DMF(80mL)に、炭酸カリウム(5.7g、41.1mmol)および3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチル(5.0g、27.4mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、DMF(10mL)中の1−ブロモ−3−クロロプロパン(8.64g、57.9mmol)を30分間かけて滴下して添加した。混合物が室温になるまで一晩放置した。真空内でDMFの大部分を除去した後、残留する油をH2Oで希釈して濾過し、3−(3−クロロプロポキシ)−4−メトキシ安息香酸メチル(6.65g、25.8mmol、94%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.61(d,1H),7.47(s,1H),7.09(d,1H),4.12(t,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.78(t,2H),2.23−2.15(m,2H);LC−MS(ESI)m/z259(M+H)+。
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例42Aステップ1:実施例122Aステップ1で4−メチル−3−オキソペンタンニトリルについて記載される方法に従って、エチル2−イソブチレート(10g、74.62mmol)から調製して、4−フルオロ−4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(8g、83%)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.82(s,2H),1.54(d,J=21Hz,6H)。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例43A:7−(ベンジルオキシ)キナゾリン−4(3H)−オン(5g、19.8mmol)を塩化チオニル(50mL)および無水N,N'−ジメチルホルムアミド(0.5mL)で処理して、80℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して残留物をジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを塩基性(pH=8)に調節した。有機層を分離して水を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して7−(ベンジルオキシ)−4−クロロキナゾリン(4.75g、89%)を得て、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.13(s,1H),8.18(d,1H),7.97−7.46(m,4H),7.46−7.35(m,4H),5.35(s,2H);LC−MS(ESI)m/z271(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例44Aステップ1:DMSO(2.75mL、38.3mmol)に3−アミノチオフェノール(4.07mL、38.3mmol)を添加して、混合物を90℃で4時間で、加熱し、次に6N HCl(40mL)中に注いだ。黄色固体を濾過して真空下で乾燥させ、3,3'−ジスルファンジイルジアニリン−xHCl(6.7g、17−23mmol)を得た。LC−MS(ESI)m/z249(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
無水テトラヒドロフラン(8mL)中で、実施例44Aに記載される1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(223mg、0.83mmol)を炭酸セシウム(325mg、1.0mmol)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した。実施例15Aからの4−クロロ−7−メトキシ−6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(149mg、0.45mmol)を懸濁液に添加して、混合物を50℃で一晩加熱した。室温への冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル/ジクロロメタン)によって精製して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(218mg、50%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.52−7.27(m,5H),6.49(s,1H),4.32(bs,2H),4.00(s,3H),3.77(bs,2H),3.36(s,3H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z524(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
THF(20mL)中の水素化ナトリウム(53mg、2.2mmol)スラリーに、前述のようにして調製された実施例44Aに記載されるチオール(582mg、2.0mmol)を添加して、ガス発生が止むまで溶液を室温で撹拌した。さらに30分間の撹拌後、4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(448mg、2.0mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、反応を真空内で濃縮した。得られた固体をEtOAcで希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ濾過して真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(25〜100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素を白色固体として得た。化合物をEtOAc(5mL)に溶解し、ジオキサン(0.2mL、0.8mmol)中の4N HClを添加した。混合物を超音波処理し、撹拌して真空内で濃縮して、生成物(300mg、0.58mmol、29%)を一塩酸塩として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.50(s,1H),8.79(s,1H),7.86(s,1H),7.55(d,1H),7.45(t,1H),7.38(s,2H),7.30(d,1H),6.50(s,1H),4.00(s,6H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z480(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジフルオロキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例46に記載されるようにして、実施例44Aに記載される1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(87mg、0.3mmol)および実施例4Aステップ2からの4−クロロ−6,7−ジフルオロキナゾリン(60mg、0.3mmol)から標題化合物を調製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジフルオロキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(50mg、0.11mmol、37%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.61(s,1H),9.05(s,1H),8.88(s,1H),8.34(dd,1H),8.09(dd,1H),7.88(s,1H),7.53(d,1H),7.47(t,1H),7.30(d,1H),6.49(s,1H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z478(M+Na)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例46に記載されるようにして、実施例44Aに記載される1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(116mg、0.4mmol)および4−クロロ−7−メトキシキナゾリン(78mg、0.4mmol)から標題化合物を調製し、その対応する塩酸塩を実施例X4ステップ2に記載されるようにして調製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(143mg、0.30mmol、75%)を一塩酸塩として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.77(s,1H),9.55(s,1H),8.85(s,1H),8.20(d,1H),7.87(s,1H),7.55(d,1H),7.48−7.42(m,2H),7.38(s,1H),7.29(d,1H),6.50(s,1H),3.99(s,3H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z450(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例46に記載されるようにして、実施例44Aに記載される1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(87mg、0.3mmol)および4−クロロ−6−メトキシキナゾリン(59mg、0.3mmol)から標題化合物を調製し、その対応する塩酸塩を実施例4Bステップ2に記載されるようにして調製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(76mg、0.15mmol、50%)を一塩酸塩として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.75(s,1H),9.49(s,1H),8.80(s,1H),7.95(d,1H),7.87(s,1H),7.71(dd,1H),7.55(d,1H),7.49−7.42(m,2H),7.29(d,1H),6.50(s,1H),4.00(s,3H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z450(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素の調製
実施例44Aに記載される1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(0.146g、0.5mmol)、実施例6Bステップ1からの4−クロロ−7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン(0.12g、0.5mmol)、およびCs2CO3(0.161mg、0.5mmol)のイソプロパノール(10mL)中の混合物を70℃で7時間加熱した。それを水で急冷し、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ減圧下で濃縮した。それをEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素(0.118g、48%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.3(br,1H),8.74(s,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.62(d,1H),7.37(m,3H),7.25(1H),5.91(s,1H),4.29(q,2H),4.06(s,3H),1.58(t,3H),1.32(s,9H);LC−MS(ESI)m/z494(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(6,7−ジエトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素の調製
実施例50に記載されるようにして、実施例44Aに記載される中間体1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(0.117g、0.4mmol)と、実施例13Aからの4−クロロ−6,7−ジエトキシキナゾリン(0.101g、0.4mmol)、およびCs2CO3(0.130g、0.4mmol)とをイソプロパノール(10mL)中において70℃で4時間反応させ、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(6,7−ジエトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素(0.131g、65%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),9.03(s,1H),8.68(s,1H),7.84(s,1H),7.50(d,1H),7.44(t,1H),7.33(m,2H),7.29(d,1H),6.49(s,1H),4.26(m4H),1.45(m,6H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z508(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素塩酸塩の調製
実施例52A:実施例50に記載されるようにして、実施例44Aに記載される中間体1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(0.105g、0.36mmol)と、実施例7Aからの4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(0.134g、0.5mmol)、およびCs2CO3(0.325g、1mmol)とをイソプロパノール(8mL)中において70℃で4時間反応させ、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.69(s,1H),7.84(m,1H),7.51(m,1H),7.44(t,1H),7.37(s,1H),7.34(s,1H),7.28(m1H),6.49(s,1H),4.33(t,2H),4.00(s,3H),3.76(t,2H),3.34(s,3H),1.28(s,9H)。
1−{3−[6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩の調製
実施例53A:実施例50に記載されるようにして、実施例44Aに記載される中間体1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(0.117g、0.4mmol)、実施例12Aからの4−クロロ−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(0.125g、0.4mmol)、およびCs2CO3(0.20g、0.6mmol)のイソプロパノール(5mL)中の混合物を90℃で一晩加熱し、1−{3−[6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),8.99(s,1H),8.68(s,1H),7.84(m,1H),7.51(m,1H),7.46(t,1H),7.39(s,1H),7.38(s,1H),7.28(dd 1H),6.49(s,1H),4.34(m4H),3.78(m,4H),3.37(s,3H),3.35(s,3H),1.28(s,9H)。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7,8−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素塩酸塩の調製
実施例54A:実施例50に記載される手順に従って、実施例44Aに記載される中間体1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(0.105g、0.36mmol)、実施例14Aに記載される4−クロロ−7,8−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン(0.111g、0.5mmol)、およびCs2CO3(0.326g、1mmol)のイソプロパノール(7mL)中混合物を60℃で2時間加熱して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7,8−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−4−イルチオ]フェニル)尿素を固体として得た。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルチオ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素の調製
実施例50に記載される手順に従って、実施例44Aに記載される中間体1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(0.204g、0.7mmol)、実施例94Aからの4−クロロ−7−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン(0.212g、0.72mmol)、およびCs2CO3(0.326g、1mmol)のイソプロパノール(10mL)中の混合物を60℃で4時間加熱して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素(0.086g、22%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.3(s,1H),8.60(s,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.65(d,1H),7.41(t,1H),7.33(d,1H),6.86(d,1H),6.54(d,1H),5.90(s,1H),4.78(m1H),4.18(m,2H),3.94(s,3H),3.69(m,2H),2.19(m,2H),2.11(m,2H),1.33(s,9H);LC−MS(ESI)m/z550(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
密閉した反応容器内で、実施例44Aに記載される1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(333mg、1.14mmol)を11mLのTHFに溶解した。この溶液に炭酸セシウム(447mg、1.37mmol)を添加して、溶液を30分間撹拌した。終了したら、実施例10Aからの4−クロロ−6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン(273mg、1.14mmol)および反応を50℃で48時間加熱した。反応を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーによって、0〜50%の酢酸エチル/ジクロロメタン勾配で75分間にわたり溶出して精製した。主要ピークの濃縮によって、標題化合物(374mg、収率66.5%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.48(s,1H),7.55−7.25(m,5H),6.49(s,1H),4.25(m,2H),3.99(s,3H),1.47(m,3H),1.32(s,9H)。LCMS(ESI)m/z494(M+H)
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例57A:実施例46に記載されるようにして、実施例44Aに記載される中間体1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(1.01g、3.5mmol)と実施例21Aステップ5からの4−クロロ−6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン(1.0g、3.5mmol)とを反応させ、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(1.69g、3.12mmol、89%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.70(s,1H),7.85(s,1H),7.51(d,1H),7.44(t,1H),7.36(s,2H),7.28(d,1H),6.49(s,1H),4.31(t,2H),4.00(s,3H),3.85(t,2H),2.37−2.25(m,2H),1.29(s,9H);LC−MS(ESI)m/z542(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例57Bに記載されるようにして、実施例57Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(200mg、0.37mmol)および4−ピペリジンメタノール(127mg、1.11mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(35.75mg、58%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.02(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.53−7.43(m,2H),7.34−7.26(m,3H),6.49(s,1H),4.42−4.40(m,1H),4.22−4.18(m,2H),4.18(s,3H),3.25−3.21(m,2H),2.91(d,2H),2.50−2.47(m,2H),2.00−1.88(m,4H),1.64(d,2H),1.27(s,9H),1.16−1.12(m,2H);LC−MS(ESI)m/z621(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例57Bに記載されるようにして、実施例57Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(200mg、0.37mmol)およびN−メチルピペラジン(123μL、1.11mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(15.75mg、7%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.52−7.43(m,2H),7.34−7.26(m,3H),6.49(s,1H),4.20(bs,2H),3.99(s,3H),2.46−2.34(m,10H),2.14(s,3H),1.99−1.97(m,2H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z606(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例57Bに記載されるようにして、実施例57Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(200mg、0.37mmol)およびN−メチルスルホニル−ピペラジン(182mg、1.11mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(54.17mg、22%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),9.00(s,1H),9.69(s,1H),7.85(s,1H),7.51−7.26(m,5H),6.49(s,1H),4.22(bs,2H),3.99(s,3H),3.14(s,4H),2.86(s,3H),2.20−1.90(m,2H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z670(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例57Bに記載されるようにして、実施例57Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(200mg、0.37mmol)および1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(136μL、1.11mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(17.86mg、7%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.62(bs,1H),9.05(bs,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.65−7.36(m,5H),6.49(s,1H),4.21(bs,2H),3.99(s,3H),3.70−3.19(m,6H),2.50−2.29(m,8H),1,98(bs,2H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z636(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル}−フェニル)−尿素
実施例57Bに記載されるようにして、実施例57Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(200mg、0.37mmol)およびチオモルホリン1,1−二酸化物(150mg、1.11mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル}−フェニル)−尿素(54.51mg、23%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.52−7.27(m,5H),6.49(s,1H),4.25−4.21(m,2H),3.99(s,3H),3.11(bs,4H),2.95(bs,4H),2.70−2.65(m,2H),2.01−1.97(m,2H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z641(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例21Cに記載される様式に従って、実施例57Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(200mg、0.37mmol)と、モルホリン(96μL、1.11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(193μL、1.11mmol)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(136mg、0.37mmol)とを反応させた。精製および単離ステップにより、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(49mg、収率22%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.48(s,1H),7.55−7.25(m,5H),6.47(s,1H),4.25(m,2H),3.99(s,3H),3.59(m,4H),2.5−2.35(m,6H),2.01(m,2H),1.37(s,9H);LCMS(ESI)m/z593(M+H)。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
0℃に冷却された水素化ナトリウム(11mg、0.44mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)中の懸濁液に、テトラヒドロフラン(1mL)中の溶液として実施例44Aに記載される化合物1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(117mg、0.40mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。これに実施例41Bステップ1からの懸濁液4−クロロ−7−メトキシ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン(133mg、0.40mmol)を添加して、得られた混合物を0℃で撹拌して、緩慢に室温に戻るまで放置した。さらに1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル/水に取り込んで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(Phenomenexフェニルヘキシル逆相カラム)によって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(10.30mg、4%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(bs,1H),9.19(bs,1H),8.70(s,1H),7.85(s,1H),7.53−7.27(m,5H),6.49(s,1H),4.32(bs,2H),4.01(s,3H),3.35(2H),3.07(s,3H),2.28(bs,2H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z586(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例65A:実施例46に記載される手順に従って、実施例44Aに記載される1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(1.07g、3.70mmol)に、実施例16Bからの4−クロロ−6−(2−クロロエトキシ)−7−メトキシキナゾリン(1.0g、3.70mmol)を添加して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−クロロエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(1.54g、2.92mmol、79%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),9.02(s,1H),8.71(s,1H),7.85(s,1H),7.51(d,1H),7.44(t,1H),7.38(s,2H),7.28(d,1H),6.49(s,1H),4.50(t,2H),4.07(t,2H),4.01(s,3H),1.29(s,9H);LC−MS(ESI)m/z528(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例16Dに記載されるようにして、実施例65Aからの尿素中間体(200mg、0.38mmol)および4−ピペリジンメタノール(131mg、1.14mmol)を反応させ、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(28mg、12%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(br s,1H),9.04(br s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.26−7.52(m,5H),6.49(s,1H),4.41(m,1H),4.27(m,2H),3.99(s,3H),3.24(m,2H),2.96−3.00(m,2H),2.74−2.78(m,2H),1.99−2.06(m,2H),1.61−1.65(m,2H),1.27(s,9H),1.00−1.15(m,2H);LC−MS(ESI)m/z607(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例57Bに記載されるようにして、実施例65Aからの尿素中間体(200mg、0.38mmol)およびN−メチルピペラジン(0.126mL、1.14mmol)を反応させて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(49mg、22%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(br s,1H),9.00(br s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.26−7.49(m,5H),6.49(s,1H),4.25−4.29(m,2H),3.98(s,3H),2.75−2.79(m,2H),2.20−2.60(m,8H),2.15(s,3H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z592(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例57Bに記載される様式に従って、実施例65Aからの尿素中間体(200mg、0.38mmol)および1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.139mL、1.14mmol)を反応させて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(32mg、14%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(br s,1H),9.00(br s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.26−7.49(m,5H),6.49(s,1H),4.26−4.37(m,3H),3.99(s,3H),3.40−3.50(m,2H),2.75−2.79(m,2H),2.30−2.50(m,9H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z622(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例57Bに記載される様式に従って、実施例65Aからの尿素中間体(200mg、0.38mmol)および1−メチルスルホニル−ピペラジン(187mg、1.14mmol)を反応させて1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(53mg、21%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(br s,1H),8.99(br s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.29−7.51(m,5H),6.48(s,1H),4.30−4.32(m,2H),3.99(s,3H),3.14−3.15(m,4H),2.86−2.87(m,5H),2.66−2.67(m,4H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z656(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例57Bに記載される様式に従って、実施例65Aからの尿素中間体(200mg、0.38mmol)およびモルホリン(0.099mL、1.14mmol)を反応させて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(29mg、13%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(br s,1H),9.02(br s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.26−7.49(m,5H),6.48(s,1H),4.30−4.32(m,2H),3.99(s,3H),3.60−3.62(m,4H),2.80(m,2H),2.49−2.52(m,4H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z579(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル}−フェニル)−尿素の調製
実施例57Bに記載されるようにして、N,N'−ジメチルホルムアミド(2mL)中で、実施例65Aからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−クロロエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(200mg、0.38mmol)、チオモルホリン1,1−二酸化物(154mg、1.14mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(140mg、0.38mmol)、およびN,N'−ジイソプロピルエチルアミン(135μL、0.76mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル}−フェニル)−尿素(56.27mg、24%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.52−7.27(m,5H),6.49(s,1H),4.30(bs,2H),3.99(s,3H),3.12−3.04(m,10H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z627(M+H)+。
(1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素)の調製
実施例72A:実施例44Aに記載される(1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプト−フェニル)尿素(303.02mg、1.04mmol)のTHF:DMF(2:1、6mL)中の溶液にNaH(95%、28.9mg、1.144mmol)を添加して、周囲温度で5〜10分間撹拌した。次に実施例27Aに記載される(4−クロロ−7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン(300mg、1.04mmol)をDMF:THF(2:1)中の溶液として添加した。次に反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了をLCMSによってモニターした。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、酢酸エチル層を水および鹹水で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して乾燥させてて純粋1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(480mg、85%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.68(s,1H),7.85(s,1H),7.60−7.28(m,5H),6.50(s,1H),4.35(t,2H),4.05(s,3H),3.82(t,2H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z542(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例72Aからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(200mg、0.368mmol)のDMF(3mL)中の溶液にN−メチルピペラジン(0.122mL、1.104mmol)を添加して、ジイソプロピルエチルアミン(0.192mL、1.104mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(136.2mg、0.368mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で24時間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を分取HPLC(溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出されるphenomenexフェニルヘキシル逆相カラム)によって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(72mg、32%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.00(s,1H),8.68(s,1H),7.85(s,1H),7.60−7.20(m,5H),6.45(s,1H),4.25(m,2H),3.88(s,3H),2.50−2.25(m,10H),2.15(s,3H),1.95(m,2H),1.23(s,9H);LC−MS(ESI)m/z606(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例73に記載されるようにして、実施例72Aからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(200mg、0.368mmol)およびピペリジン−4−イル−メタノール(127mg、1.104mmol)を反応させた。単離して1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(47mg、21%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.70(s,1H),7.60−7.20(m,5H),6.45(s,1H),4.40(m,1H),4.20(m,2H),3.98(s,3H),3.25(m,2H),2.87(d,2H),2.45(m,2H),2.10−1.80(m,4H),1.65(d,2H),1.30(s,10H),1.15(m,2H);LC−MS(ESI)m/z621(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例73に記載されるようにして、実施例72Aからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(200mg、0.368mmol)および2−ピペラジン−1−イル−エタノール(135mL、1.104mmol)を反応させた。単離して1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(75mg、32%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.80(s,1H),9.55(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.60−7.25(m,5H),6.50(s,1H),4.40(s,1H),4.25(m,2H),4.00(s,3H),3.45(m,2H),2.50−2.25(m,12H),1.95(m,2H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z636(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例73に記載されるようにして、実施例72Aからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(200mg、0.368mmol)およびピペリジン(0.109mL、1.104mmol)を反応させた。単離して1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(57mg、26%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.60−7.20(m,5H),6.45(s,1H),4.20(m,2H),4.00(s,3H),2.50−2.25(m,6H),1.95(m,2H),1.60−1.30(m,6H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z591(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例72Aからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(200mg、0.368mmol)のDMF(3mL)中の溶液に1−メタンスルホニルピペラジン(181mg、1.104mmol)を添加して、ジイソプロピルエチルアミン(0.192mL、1.104mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(136.2mg、0.368mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で2日間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を分取HPLC(溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出されるphenomenexフェニルヘキシル逆相カラム)によって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(85mg、35%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.70(s,1H),7.85(s,1H),7.55−7.20(m,5H),6.50(s,1H),4.25(m,1H),3.95(s,3H),3.15(m,4H),2.55(m,6H),2.00(m,2H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z670(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例73に記載される様式に従って、実施例72Aからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(200mg、0.368mmol)およびピロリジン(91μL、1.104mmol)を反応させて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(12mg、6%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.50(s,1H),8.85(s,1H),8.30(s,1H),7.25(m,2H),7.35−7.00(m,4H),6.45(s,1H),4.20(m,2H),3.85(m,7H),3.15(m,2H),2.20−1.85(m,6H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z577(M+H)+。
(1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素)の調製
実施例79A:実施例44Aに記載される1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプト−フェニル)−尿素(319mg、1.098mmol)のTHF:DMF(2:1、6mL)中の溶液にNaH(95%、30.5mg、1.207mmol)を添加して、周囲温度で5〜10分間撹拌した。次に実施例35Aからの4−クロロ−7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン(300mg、1.098mmol)をDMF:THF(2:1)中の溶液として添加した。次に反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了をLCMSによってモニターした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を水および鹹水で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して乾燥させて純粋化合物1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(550mg、95%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.68(s,1H),7.85(s,1H),7.55−7.25(m,5H),6.45(s,1H),4.50(m,2H),4.05(m,5H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z528(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例79Aからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(225mg、0.426mmol)のDMF(3mL)中の溶液にピペリジン(0.126mL、1.278mmol)を添加し、ジイソプロピルエチルアミン(0.222mL、1.278mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(157.35mg、0.426mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で2日間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を(フェニルヘキシル逆相カラムを使用して、溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出される)分取HPLCによって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(42mg、17%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.20(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.60−7.22(m,5H),6.45(s,1H),4.30(m,2H),3.95(s,3H),2.85−2.30(m,6H),1.70−1.30(m,6H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z577(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例79Aからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(225mg、0.426mmol)のDMF(3mL)中の溶液に1−メタンスルホニルピペラジン(139.9mg、0.852mmol)を添加し、ジイソプロピルエチルアミン(0.222mL、1.278mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(157.35mg、0.426mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で3日間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を分取HPLC(溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出されるphenomenexフェニルヘキシル逆相カラム)によって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(47mg、17%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.62−7.25(m,5H),6.45(s,1H),4.30(m,2H),3.15(m,4H),2.85(m,5H),2.60(m,4H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z656(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例80に記載されるようにして、実施例79Aからの中間体1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素およびピロリジン−3−オールを反応させ、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(59mg、24%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.55(s,1H),8.85(s,1H),8.30(s,1H),7.65−7.50(m,2H),7.35−7.05(m,4H),6.50(s,1H),5.05(s,1H),4.45−4.25(m,3H),4.15−3.85(m,6H),3.75−3.65(d,1H),3.45(m,2H),2.00(m,2H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z579(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例79Aからの1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(225mg、0.426mmol)のDMF(3mL)中の溶液にN−メチルピペラジン(0.141mL、1.278mmol)を添加して、ジイソプロピルエチルアミン(0.222mL、1.278mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(157.35mg、0.426mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で24時間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を(フェニルヘキシル逆相カラムを使用して、溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出される)分取HPLCによって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(21mg、8.3%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.60−7.25(m,5H),6.45(s,1H),4.35(m,2H),4.00(m,3H),2.80−2.25(m,10H),2.15(s,3H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z592(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例79Aからの中間体1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(225mg、0.426mmol)に2−ピペラジン−1−イル−エタノール(0.157mL、1.278mmol)を添加して、ジイソプロピルエチルアミン(1.3mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.43mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で3日間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を(フェニルヘキシル逆相カラムを使用して、溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出される)分取HPLCによって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(34mg、13%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.60−7.20(m,5H),6.45(s,1H),4.45−4.25(m,3H),4.00(s,3H),3.45(m,2H),2.80−2.30(m,12H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z622(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例80に記載される様式に従って、実施例79Aからの中間体1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(225mg、0.426mmol)にピロリジン(0.105mL、1.278mmol)を添加して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(41mg、18%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.55(s,1H),8.85(s,1H),8.30(s,1H),7.65−7.50(m,2H),7.35−7.05(m,4H),6.50(s,1H),4.30(m,2H),4.00−3.75(m,7H),2.55(m,2H),1.98(m,4H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z563(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例80に記載される手順を使用して、実施例79Aからの中間体1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル]−フェニル}−尿素(225mg、0.426mmol)およびピペリジン−4−イル−メタノール(147mg、1.278mmol)を反応させて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(61mg、24%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.55−10.05(m,2H),8.68(s,1H),7.85(s,1H),7.65−7.20(m,5H),6.50(s,1H),4.50(s,1H),4.30(s,2H),4.02(s,3H),3.25(m,2H),3.00(m,2H),2.80−2.65(m,4H),2.05(m,2H),1.70−1.50(m,2H),1.30(s,10H);LC−MS(ESI)m/z607(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例46に記載される手順を使用して、実施例44Aに記載される1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(146mg、0.5mmol)および実施例40Aからの4−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(119mg、0.5mmol)から標題化合物を調製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(160mg、0.32mmol、64%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.61(s,1H),9.03(s,1H),8.76(s,1H),7.96−7.85(m,2H),7.70(dd,1H),7.58−7.42(m,3H),7.30(d,1H),6.50(s,1H),4.37−4.30(m,2H),3.79−3.74(m,2H),3.38(s,3H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z494(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例88Aステップ1:実施例41Bステップ1に記載される手順を使用して、実施例16Aからの6−(2−クロロエトキシ)−4−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン(1.12g、4.4mmol)を反応させて、4−ヒドロキシ−7−メトキシ−6−(2−(メチルチオ)エトキシ)キナゾリン(1.02g、3.83mmol、87%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.09(br s,1H),7.99(s,1H),7.46(s,1H),7.14(s,1H),4.24(t,2H),3.91(s,3H),3.89(t,2H),2.20(s,3H);LC−MS(ESI)m/z267(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
DMF(3mL)中の水素化ナトリウム(7.5mg、0.3mmol)スラリーに、実施例44Aに記載される1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−メルカプトフェニル)尿素(90mg、0.3mmol)を添加して、溶液を室温で撹拌した。ガス発生が止まったら、2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(78mg、0.3mmol)を添加して溶液を50℃で一晩加熱した。室温に冷却しH2Oで希釈した。混合物をEtOAcで抽出して、有機層を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過し、真空内で濃縮した。粗製固体をHPLCによって精製して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(20mg、0.04mmol、13%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.79(s,1H),9.53(s,1H),7.90(s,1H),7.62(d,1H),7.44(t,1H),7.36(s,2H),7.27(d,1H),6.49(s,1H),4.00(s,6H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z514(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[3−(1,1−ジオキソ−−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−キナゾリン−4−イルスルファニル}−フェニル)−尿素の調製
実施例90Aステップ1:実施例40Aステップ3に記載される手順を使用して、5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸メチル(4.37g、22.17mmol、前述のように調製される)および1−ブロモ−3−クロロプロパン(6.58mL、66.5mmol)を反応させて、5−(3−クロロプロポキシ)−2−ニトロ安息香酸メチル(5.70g、20.8mmol、94%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.14(d,1H),7.33(d,1H),7.30(dd,1H),4.27(dt,2H),3.86(s,3H),3.68(t,2H),2.21(t,2H);LC−MS(ESI)m/z274(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素の調製
実施例57Bに記載されるようにして、N,N'−ジメチルホルムアミド(2mL)中で、実施例16Cからの化合物1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−クロロエトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(200mg、0.39mmol)、チオモルホリン1,1−二酸化物(158mg、1.17mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(144mg、0.39mmol)、およびN,N'−ジイソプロピルエチルアミン(139μL、0.78mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素(52.75mg、23%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.56(s,1H),7.61(d,2H),7.40−7.37(m,2H),7.25(d,1H),6.97(d,1H),6.47(s,1H),4.31(m,2H),4.00(s,3H),3.10−3.03(m,10H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z611(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[6−(5−{[2−(メチルスルホニル)エチルアミノ]メチル}フラン−2−イル)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素の調製
実施例92Aステップ1:2−アミノ−5−ヨード安息香酸(9.00g、34.2mmol)およびホルムアミジン酢酸塩(18.00g、173mmol)の酢酸(50mL)中の混合物を130℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、それを水で急冷し、濾過して水洗し、P2O5と共に真空下で乾燥させて6−ヨードキナゾリン−4(3H)−オン(9.289g、99.8%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.38(d,1H),8.13(s,1H),8.09(dd,1H),7.46(d,1H);LC−MS(ESI)m/z273(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(6−モルホリノキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素の調製
実施例92Aからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(6−ヨードキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素(0.225g、0.425mmol)、モルホリン(0.5mL)、キサントホス(0.087g、0.15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.046g、0.05mmol)、およびCs2CO3(0.489g、1.5mmol)の1,2−ジメトキシエタン(8mL)中の混合物を70℃で4時間加熱した。それを水で急冷して、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。30〜100%のEtOAc/ヘキサンおよび5%のMeOH/EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー、および60〜80%のCH3CN/H2O(0.05%AcOH)を用いた分取HPLC(C18)によってそれを精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(6−モルホリノキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素(0.007g、3.4%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CD3CN)δ9.48(br,1H),8.39(s,1H),7.78(m,4H),7.67(dd,1H),7.44(m,3H),7.03(d,1H),3.76(t,4H),3.23(t,4H),1.11(s,9H);LC−MS(ESI)m/z489(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素の調製
実施例94Aステップ1:3,5−ジメトキシアニリン(15.00g、97.9mmol)のジエチルエーテル(300mL)中の溶液に、ジエチルエーテル(100mL)中の1.0M HCl溶液を添加した。白色固体が形成し、濾過してEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を塩化オキサリル(30mL)と混合し、それを165℃で30分間加熱して緑色固体を形成させた。過剰な塩化オキサリルを減圧下で蒸発させた。固体にMeOH(150mL)を添加して、加熱して還流した。それを室温に冷却した後、濾過してMeOHで洗浄し、真空下で乾燥させて4,6−ジメトキシインドリン−2,3−ジオン(20.285g、100%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.92(s,1H),6.17(d,1H),6.01(d,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H);LC−MS(ESI)m/z208(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例95Aステップ1:7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−オール(5.10g、18.09mmol)およびオキシ塩化リン(10mL、109mmol)の乾燥トルエン(30mL)中の撹拌される混合物を120℃で2時間加熱した。室温への冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を分離してMgSO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮して、7−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン(3.89g、72%)をクリーム色の固体として得て、それをさらなる精製なしに次のステップで用いた。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.49(m,2H),7.33−7.43(m,5H),5.33(s,2H),4.07(s,3H);LC−MS(ESI)m/z301(M+H)+。
(S)−1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[6−メトキシ−7−(ピロリジン−3−イルオキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(S)−tert−ブチル3−(4−(3−(3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェノキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
実施例96A:実施例95Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(50mg、0.111mmol)、(R)−3−ヒドロキシ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン(31mg、0.167mmol)、トリフェニルホスフィン(44mg、0.167mmol)、およびジイソプロピルアゾジカルボン酸(34mg、0.167mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(1mL)中の溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)と、ジクロロメタン(50mL)中の10%メタノールとの間で分配し、有機層を分離して鹹水で洗浄し(50mL)、MgSO4上で乾燥させて減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の100%ジクロロメタン約10%メタノールで溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、(S)−tert−ブチル3−(4−(3−(3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェノキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(35mg、51%)を無色の油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.30(br s,1H),8.62(s,1H),8.30(br s,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.26−7.39(m,2H),7.00(m,1H),5.95(s,1H),5.12(s,1H),4.02(s,3H),3.50−3.80(m,5H),2.20−2.40(m,2H),1.50(s,9H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z619(M+H)+。
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素モノアセテートの調製
実施例96Bからの(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(ピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素二塩酸塩(100mg、0.193mmol)およびホルムアルデヒド(0.08mLの37重量%水溶液、0.987mmol)の乾燥1,2−ジクロロエタン(1.5mL)および乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)混合物中の溶液を室温で20分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(135mg、0.640mmol)を一度に添加して、撹拌をさらに45分間継続した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)とジクロロメタン(50mL)中の10%メタノールとの間で分配し、有機層を分離し鹹水で洗浄し(50mL)、MgSO4上で乾燥させ減圧下で濃縮した。残留物を(フェニルヘキシル逆相カラムを使用して、溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNおよび溶媒A=0.05%HOAc/H2Oの勾配で溶出される)分取HPLCによって精製し、(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素モノアセテート(29mg、25%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.50(br s,1H),9.00(br s,1H),8.60(s,1H),7.65(s,1H),7.52(s,1H),7.30−7.40(m,2H),7.22(s,1H),6.99(m,1H),6.05(s,1H),5.10(s,1H),4.01(s,3H),3.37(m,1H),2.96−3.12(m,3H),2.59(s,3H),2.50(m,1H),2.25(m,1H),2.10(s,3H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z533(M+H)+。
(R)−tert−ブチル3−(4−(3−(3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェノキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
実施例98A:実施例96Aで(S)−tert−ブチル3−(4−(3−(3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェノキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートについて記載される手順に従って、実施例95Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(350mg、0.780mmol)および(S)−3−ヒドロキシ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン(219mg、1.17mmol)から調製して、(R)−tert−ブチル3−(4−(3−(3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェノキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(109mg、23%)を無色の油として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(br s,1H),9.00(br s,1H),8.57(s,1H),7.50−7.70(m,2H),7.40−7.50(m,2H),7.30(m,1H),7.00(m,1H),6.48(s,1H),5.30(br s,1H),4.00(s,3H),3.70(m,1H),3.40−3.50(m,2H),3.25(m,1H),2.20−2.40(m,2H),1.40(s,9H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z619(M+H)+。
(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素モノアセテートの調製
実施例98Bからの(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(ピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素二塩酸塩(110mg、0.212mmol)およびホルムアルデヒド(0.08mLの37重量%水溶液、0.987mmol)の乾燥1,2−ジクロロエタン(1.5mL)および乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)混合物中の溶液を室温で20分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(135mg、0.640mmol)を一度に添加して、撹拌をさらに45分間継続した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)と、ジクロロメタン(50mL)中の10%メタノールとの間で分配し、有機層を分離して鹹水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(溶媒B=0.05%のHOAc/CH3CNおよび溶媒A=0.05%のHOAc/H2Oの勾配で溶出されるPhenomenexフェニルヘキシル逆相カラム)によって精製し、(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素モノアセテート(48mg、38%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.50(br s,1H),9.00(br s,1H),8.60(s,1H),7.65(s,1H),7.52(s,1H),7.30−7.40(m,2H),7.22(s,1H),6.99(m,1H),6.05(s,1H),5.11(s,1H),4.01(s,3H),3.49(s,3H),3.38(m,1H),2.97−3.06(m,3H),2.59(s,3H),2.50(m,1H),2.20(m,1H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z533(M+H)+。
(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−ヒドロキシ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例100ステップ1:実施例95Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(160mg、0.356mmol)、(R)−(−)−エピクロロヒドリン(65mg、0.702mmol)、炭酸セシウム(120mg、0.356mmol)、およびヨウ化カリウム(40mg、0.241mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の撹拌される混合物をBiotageマイクロ波合成装置内の密封バイアル中で80℃で90分間加熱した。室温への冷却後、混合物を水(50mL)と、酢酸エチル(40mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物との間で分配した。有機層を分離して鹹水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の100%ジクロロメタン〜5%メタノールで溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製から、(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(オキシラン−2−イルメトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(27mg、15%)を無色の固体として得た。LC−MS(ESI)m/z506(M+H)+。
1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例101A:実施例95Bからの中間体(102mg、0.23mmol)をN,N'−ジメチルホルムアミド(4mL)中で、炭酸セシウム(89mg、0.27mmol)によって処理し、室温で30分間撹拌した。tert−ブチル4−(トシルオキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(84.3mg、0.23mmol)を添加して、混合物を70℃で17時間撹拌した。室温への冷却後、固体を漉し取ってジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9:1)によって精製して、4−((4−(3−(3−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)ウレイド)フェノキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(71mg、48%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.2(bs,1H),8.80(bs,1H),8.62(s,1H),7.64(s,1H),7.53(s,1H),7.37−7.27(m,3H),6.98(d,1H),6.04(s,1H),4.30−4.05(m,2H),4.05(s,5H),2.79(t,3H),2.25−2.05(m,1H),1.99−1.89(m,3H),1.46(s,9H),1.28(2,9H);LC−MS(ESI)m/z647(M+H)+。
1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(82.5mg、0.15mmol)の1,2−ジクロロエタン/N,N'−ジメチルアセトアミド(1.3mL、3:1)中の溶液に、37%ホルムアルデヒド(24mL、0.3mmol)および酢酸(10μL、0.18mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(48mg、0.23mmol)を小分けして添加して、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウムを混合物に添加して有機層を分離し、水相を3回抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLC(Phenomenexフェニルヘキシル逆相カラム)によって精製し、1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(57mg、68%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.75(bs,1H),9.21(bs,1H),8.55(s,1H),7.57(d,2H),7.37−7.26(m,3H),6.96(d,1H),6.47(s,1H),4.07−3.99(m,5H),2.83−2.79(m.2H),2.17(s,3H),1.93−1.76(m,5H),1.39−1.35(m,2H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z561(M+H)+。
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イルオキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ}フェニル)尿素の調製
実施例103A:実施例95Bからの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素(0.45g、1mmol)、(S)−tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.225g、1.2mmol)、およびPh3P(0.393g、1.5mmol)のTHF(10mL)中の懸濁液に、アゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(0.345g、1.5mmol)を添加した。それを室温で一晩撹拌した後、飽和NaHCO3溶液で急冷し、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ減圧下で濃縮した。それを70〜90%のEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(S)−tert−ブチル3−(4−{3−[3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド]フェノキシ}−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.609g、98%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(s,1H),8.8(s,1H),8.61(s,1H),7.67(m,1H),7.50(m,2H),7.34(t,1H),7.31(m,1H),6.96(d,1H),6.13(s,1H),5.12(m,1H),4.06(s,3H),3.61−3.80(m,4H),2.34(m,2H),1.47(s,9H),1.31(s,9H);LC−MS(ESI)m/z619(M+H)+。
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−メトキシ−7−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−4−イルオキシ}フェニル)尿素の調製
実施例103Cに記載されるようにして、CH2Cl2(10mL)中の(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[6−メトキシ−7−(ピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素(0.198g、0.38mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸(0.139g、0.6mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を使用して40℃、3時間で、標題化合物を調製し、それを70〜85%のEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−メトキシ−7−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−4−イルオキシ}フェニル)尿素(0.108g、47%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(s,1H),8.62(s,1H),7.93(s,1H),7.65(t,1H),7.54(s,1H),7.39(t,1H),7.32(m,1H),7.20(s,1H),7.01(d,1H),5.89(s,1H),5.06(m,1H),4.03(s,3H),3.41(m,1H),3.18(q,2H),2.9−3.08(m,3H),2.44(m,1H),2.2(m,1H),1.33(s,9H);LC−MS(ESI)m/z601(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イルオキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ}フェニル)尿素の調製
実施例105A:実施例103Aに記載される手順を使用して、Ph3P(0.393g、1.5mmol)およびジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート(0.345g、1.5mmol)存在下で、実施例95Bからの、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素(0.45g、1mmol)とtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(0.242g、1.2mmol)とをTHF(10mL)中において室温で一晩反応させ、tert−ブチル4−(4−{3−[3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド]フェノキシ}−6−メトキシキナゾリン−7−イルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを粗生成物として得た。LC−MS(ESI)m/z633(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−メトキシ−7−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イルオキシ]キナゾリン−4−イルオキシ}フェニル)尿素の調製
実施例103Cに記載されるようにして、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素(0.213g、0.4mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸(0.139g、0.6mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を使用して、CH2Cl2(10mL)中において室温で4時間で、標題化合物を調製し、それをEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー、および分取HPLC(C18カラムおよび60〜90%のMeCN/0.05%AcOH添加H2O)によって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−メトキシ−7−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イルオキシ]キナゾリン−4−イルオキシ}フェニル)尿素(0.027g、11%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.61(s,1H),7.66(t,1H),7.59(m,1H),7.55(s,1H),7.40(t,1H),7.31(m,2H),7.02(d,1H),5.83(s,1H),4.60(m,1H),4.04(s,3H),3.04(q,2H),3.00(m,2H),2.67(m,2H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.33(s,9H);LC−MS(ESI)m/z615(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例107Aステップ1:5,4−ジメトキシ−2−ニトロ安息香酸(15.0g、0.066mol)の20%水酸化カリウム溶液(99mL)中の懸濁液を100℃で12時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し6N HClを添加して、溶液をpH3にした。黄色固体を濾過して、ケークを冷水で洗浄した。LC/MS:M−1:212.固体をMeOH(400mL)に溶解し、HClガスを2〜3分間吹き込んだ。65℃で16時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。固体を酢酸エチルに取り込んで飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相を鹹水で洗浄しMgSO4上で乾燥させ、5−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸メチル(13.01g、収率87%)を得た。LC−MS(ESI)m/z228(M+H)+。
(S)−tert−ブチル3−(4−(3−(3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェノキシ)−7−メトキシキナゾリン−6−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
THF(5mL)中のジイソプロピルアゾジカルボン酸(155μL、0.80mmol)の撹拌される溶液に、トリフェニルホスフィン(209mg、0.80mmol)をアルゴン下で添加した。室温で15撹拌した後、(R)−tert−ブチルピロリジノールカルボキシレート(150mg、0.80mmol)、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(300mg、0.668mmol)のTHF(3mL)中の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を溶出剤として酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラム上で精製した。標題化合物がフォームとして得られた。収率:330mg(80%)。1HNMR(dmso−d6):δ9.58(1H,s),9.00(1H,s),8.57(1H,s),7,60(2H,m),7.40(2H,m),7.26(1H,m),6.98(1H,m),6.48(1H,s),5.30(1H,m),3.99(3H,s),3.50(4H,m),2.20(2H,m),1.27(9H,s),1.02(H,s)。LC−MS(ESI)m/z619(M+H)+。
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例109A:(S)−tert−ブチル3−(4−(3−(3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェノキシ)−7−メトキシキナゾリン−6−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(300mg、約0.40mmol)の溶液に、ジオキサン(1ml、4mmol)中の4N HCl溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過して大量のエチルエーテルで洗浄し、(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(ピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素二塩酸塩(215mg、91%)を得た。LC−MS(ESI)m/z519(M+H)+。
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
NaHCO3(1.5mL中の47mg、0.561mmol)溶液と酢酸エチル(3mL)の混合物に、2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸(48μL、0.22mmol)を添加した。40℃に加熱した後、(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(ピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素二塩酸塩(110mg、0.187mmol)を添加した。反応混合物を40℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層を鹹水で洗浄した。MgSO4上での乾燥後、溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン/メタノールを移動相として使用するシリカゲル上で粗生成物を精製した。収率:40mg(37%)。1HNMR(dmso−d6):δ9.58(1H,s),9.00(1H,s),8.56(1H,s),7.59(1H,s),7.47(1H,s),7.40(2H,m),7.25(1H,d),6.97(1H,d),6.48(1H,s),5.15(1H,m),5.15(1H,m),3.99(3H,s),2.91(6H,m),2.40(1H,m),1.90(1H,m),1.27(9H,s)。LC−MS(ESI)m/z583(M+H)+。
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−ヒドロキシ−3−(4メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例111A:(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(オキシラン−2−イルメトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(120mg、0.267mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、Cs2CO3(0.32mmol)および(S)(+)エピクロロヒドリン(104μL、1.33mmol)を添加した。反応混合物を80℃においてマイクロ波条件下で2時間反応させた。混合物を酢酸エチル/THF(15/5)混合物で希釈し、水、鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。収率:135mg(100%)。LC−MS(ESI)m/z506(M+H)+。
(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−ヒドロキシ−3−(4メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例112A:先に実施例111Aに記載されているのと同一手順を使用して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(320mg、0.712mol)および(R)(−)エピクロロヒドリン(288μL、3.56mmol)を反応させ、(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(オキシラン−2−イルメトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(160mg、44%)を得た。LC−MS(ESI)m/z506(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−フェニルイソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例113A.THF中の炭酸セシウム(13.3mmol)スラリーに、3−アミノフェノール(1.45g、13.3mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(3.0g、13.3mmol)を添加して反応混合物を50℃で一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ濾過して真空内で濃縮して、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(3.62g、12.2mmol、91%)を得た。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、7.51(s、1H)、7.37(s、1H)、7.09(t、1H)、6.50(d、1H)、6.43(s、1H)、6.38(d、1H)、5.30(br s、2H)、3.99(s、3H)、3.97(s、3H);LC−MS(ESI)m/z298(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例114A:実施例113Bに記載される手順に従って、過剰量のクロロギ酸フェニル(10.2mmol)を使用して3−フェニルイソオキサゾール−5−アミン(456mg、2.85mmol)を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー(8:2のヘキサン/酢酸エチル)を用いた精製によって、フェニル3−フェニルイソオキサゾール−5−イルカルバメート(675mg、84%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,2H),7.47−7.40(m,5H),7.32−7.19(m,3H),6.54(s,1H);LC−MS(ESI)m/z281(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例115Aステップ1:実施例16Aステップ3の手順に従って、1−メトキシ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.33g、6.0mmol)を反応させて、3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(1.11g、5.8mmol、97%)を得た。LC−MS(ESI)m/z192(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例113Aからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(89g、0.3mmol)および実施例115Aからのフェニル3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(140mg、0.45mmol)を反応させて、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(71mg、0.14mmol、46%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.19(s,1H),9.08(s,1H),8.56(s,1H),7.62−7.55(m,2H),7.48(s,1H),7.45−7.37(m,2H),7.31−7.24(m,2H),6.95(d,1H),6.84(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.80(s,3H);LC−MS(ESI)m/z515(M+H)+。
1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例117Aステップ1:0℃のDCM中の1−メトキシ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.21g、10.0mmol)に、BBr3(10当量)を5分間かけて滴下して添加した。溶液が室温になるまで一晩放置し、その時点でそれを飽和水性NaHCO3水溶液で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をH2Oおよび鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮して、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノール(778mg、3.76mmol、37%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.22(s,1H),7.90(s,1H),7.81(s,1H),7.51(s,1H);LC−MS(ESI)m/z208(M+H)+。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.05(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),4.36(dd,2H),3.71(dd,2H),3.31(s,3H);LC−MS(ESI)m/z266(M+H)+。
1−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例118A:THF(15mL)に、3−tert−ブチルアニリン(447mg、3mmol)、炭酸カリウム(828mg、6mmol)、クロロギ酸フェニル(1.13mL、9mmol)およびジメチルアミノピリジン(36mg、0.30mmol)を添加して、反応を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過して真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜15%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、フェニル3−tert−ブチルフェニルカルバメート(458mg、1.70mmol、57%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.14(s,1H),7.59(s,1H),7.49−7.10(m,7H),7.08(d,1H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z270(M+H)+。
1−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cを使用して、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(103mg、0.3mmol)および実施例118Aからのフェニル3−tert−ブチルフェニルカルバメート(114mg、0.42mmol)から標題化合物を調製した。最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25〜100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、1−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(74mg、0.14mmol、48%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.83(s,1H),8.70(s,1H),8.56(s,1H),7.61−7.58(m,2H),7.49−7.36(m,3H),7.27−7.16(m,3H),7.03(d,1H),6.92(d,1H),4.38−4.32(m,2H),4.00(s,3H),3.81−3.73(m,2H),3.33(s,3H),1.26(s,9H);LC−MS(ESI)m/z517(M+H)+。
1−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cに記載されるようにして、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)および実施例118Aからのフェニル3−tert−ブチルフェニルカルバメート(114mg、0.42mmol)を反応させ、1−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(71mg、0.14mmol、48%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.84(s,1H),8.70(s,2H),7.84(s,1H),7.53−7.39(m,3H),7.35(s,2H),7.28−7.17(m,3H),7.02(d,1H),3.99(s,6H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z489(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例121A:実施例118Aに記載されるようにして、5−メチルイソオキサゾール−3−アミン(490mg、5.0mmol)を反応させて、フェニル5−メチルイソオキサゾール−3−イルカルバメート(425mg、1.95mmol、39%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.14(s,1H),7.45(t,2H),7.29(d,1H),7.21(d,2H),6.47(s,1H),2.38(s,3H);LC−MS(ESI)m/z219(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例122Aステップ1:水素化ナトリウム(1.95g、鉱物油中の60%分散体、48.75mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中の撹拌される懸濁液を75℃で加熱した。これにメチルイソブチレート(3.19g、31.25mmol)および乾燥アセトニトリル(2.56mL、48.75mmol)の混合物を45分間かけて滴下して添加した。得られた淡黄色懸濁液を70℃でさらに15時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を水(150mL)中に注ぎ、得られた溶液をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。水層を分離して2N塩酸水溶液でpH2に酸性化し、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。合わせたエーテル層をMgSO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮して4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(2.71g、78%)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.53(s,2H),2.81(septet,J=6Hz,1H),1.21(d,J=6Hz,6H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例123Aステップ1:実施例122Aステップ1で4−メチル−3−オキソペンタンニトリルについて記載される方法に従って、メチルテトラヒドロピラン−4−カルボキシレート(3g、20.80mmol)から調製して、3−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンニトリル(760mg、24%)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.96−4.05(m,2H),3.52(s,1H),3.42−3.50(m,2H),2.82および2.59(2xm,1H),1.67−1.90(m,4H)。
1−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例124Aステップ1:実施例122Aステップ1で4−メチル−3−オキソペンタンニトリルについて記載される方法に従って、シクロプロパンカルボン酸メチル(3.13g、31.25mmol)から調製して、3−シクロプロピル−3−オキソペンタンニトリル(2.12g、62%)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.63(s,2H),2.12(m,1H),1.18−1.25(m,2H),1.10−1.16(m,2H)。
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例125Aステップ1:実施例122Aステップ1で4−メチル−3−オキソペンタンニトリルについて記載される方法に従って、2−シアノ−2−メチルプロパン酸エチル(3g、21.25mmol)から調製して、2,2−ジメチル−3−オキソペンタンジニトリル(1.40g、48%)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.98(s,2H),1.60(s,6H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例122Bで1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)尿素について記載される方法に従って、実施例113Aからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(89mg、0.3mmol)および実施例42Aからのフェニル3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(95mg、0.36mmol)を反応させて、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(63mg、45%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.50(br s,1H),9.15(s,1H),8.56(s,1H),7.57−7.58(m,2H),7.40−7.45(m,2H),7.32(m,1H),7.00(m,1H),6.14(s,1H),3.99−4.00(2xs,6H),1.67(d,J=21Hz,6H);LC−MS(ESI)m/z468(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例127Aステップ1:実施例122Aステップ1で4−メチル−3−オキソペンタンニトリルについて記載される方法に従って、メチル1−メチルシクロプロパン−1−カルボキシレート(3g、26.28mmol)から調製して、3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソペンタンニトリル(2.28g、71%)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに用いた。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.59(s,2H),1.40(s,3H),1.33−1.37(m,2H),0.89−0.91(m,2H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例128Aステップ1:実施例122Aステップ1で4−メチル−3−オキソペンタンニトリルについて記載される方法に従って、3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(8g、54.7mmol)から調製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーを用いた精製によって、5−メトキシ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(2.5g、29%)を黄色油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.72(s,2H),3.32−3.33(m,5H),1.18(s,6H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例129B:実施例115Cに記載される様式に従って、実施例113Aからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(89g、0.3mmol)および実施例117Aからのフェニル3−(2−メトキシエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(160mg、0.45mmol)から標題化合物を調製した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー(25〜100%のEtOAc/ヘキサン、次に5〜10%のMeOH/DCM)によって精製し、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(150mg、0.27mmol、90%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.09(s,1H),9.03(s,1H),8.57(s,1H),7.61−7.57(m,2H),7.49(s,1H),7.43−7.38(m,2H),7.31−7.24(m,2H),6.95(d,1H),6.86(s,1H),4.19−4.11(m,2H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.70−3.63(m,2H),3.31(s,3H);LC−MS(ESI)m/z559(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例130Aステップ1:エタノール(100mL)中の5−メトキシ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1g、6.5mmol)の混合物に、96%水酸化ナトリウム(308mg、7.70mmol)を添加した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩(537mg、7.70mmol)の水溶液(100mL)を添加した。得られた溶液(pH7.8)を60℃で22時間撹拌し、次に室温に冷却した。これに濃塩酸(3mL、36mmol)を添加して、混合物を1時間還流(80℃)させた。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残留物を30%水酸化ナトリウム(2.1g)と混合した。混合物をクロロホルムと共に振盪した。クロロホルム層を水洗し無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して油を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用いた精製によって、5−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−アミン(350mg、32%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.60(s,1H),3.39(s,2H),3.32(s,3H),2.94(br s,2H),1.28(s,6H);LC−MS(ESI)m/z171(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例131Aステップ1:3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(5.00g、38mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.30g、57mmol)、およびtert−ブチルジメチルクロロシラン(6.80g、45mmol)の乾燥DMF(70mL)中の溶液を室温で12時間撹拌した。反応溶液を水(225mL)で急冷し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)、鹹水(100mL)で洗浄し、次にMgSO4上で乾燥させた。減圧下での濃縮により3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(9.36g、100%)を無色の油として得た。それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.64(s,3H),3.55(s,2H),1.13(s,6H),0.85(s,9H),0.0(s,6H)。
1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例132A:実施例113Bに記載される手順を使用して、3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−アミン(620mg、4.4mmol)を反応させて、フェニル3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イルカルバメート(1.02g、89%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.81(bs,1H),7.47−7.42(m,2H),7.32−7.23(m,3H),6.05(s,1H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z261(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例133Aステップ1:冷却管およびアルゴン装入口が装着されて、オーブン乾燥されたフラスコ内で、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%)(2.4g、61.10mmol)を無水テトラヒドロフラン(26mL)に懸濁した。懸濁液をアルゴン下で還流し、無水アセトニトリル(3.2mL、61.10mmol)およびメチルイソブチレート(4g、39.16mmol)混合物を50分間かけて滴下して添加した。添加完了後、混合物を加熱して一晩還流させた。室温への冷却後、混合物を水(150mL)中に注いだ。ジエチルエーテル(150mL)を添加して、2相を分離した。水層を10%塩酸水溶液でpH1に酸性化し、有機相をジエチルエーテル(2×100mL)で2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて(MgSO4)、濾過して減圧下で濃縮し、4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(3.12g、72%)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.54(s,2H),2.86−2.77(m,1H),1.19(d,6H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例115Bに記載される3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)および実施例133Aに記載されるフェニル5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバメート(110mg、0.45mmol)を用いて、実施例113Cに記載される手順を使用して、標題化合物を調製した。所望の生成物の沈殿により反応完了を検出した。固体を漉し取ってジエチルエーテルで洗浄し、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)尿素(96.26mg、69%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.57(s,1H),9.02(s,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.53−7.42(m,2H),7.36−7.27(m,3H),6.51(s,1H),3.99(s,6H),3.04−3.00(m,1H),1.23(d,6H);LC−MS(ESI)m/z466(M+H)+。
1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例135Aステップ1:実施例133Aステップ1に記載される手順に従って、メチルシクロペンンカルボキシレート(4g、31.25mmol)、無水アセトニトリル(2.55mL、48.75mmol)、および水素化ナトリウム、(鉱物油中60%)、(1.95g、48.75mmol)を無水テトラヒドロフラン(25mL)中で反応させて、3−シクロペンチル−3−オキソプロパンニトリル(3.97g、93%)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.5(s,2H),3.13−3.02(m,1H),1.95−1.62(m,8H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例136Aステップ1:0℃の4−フルオロ−4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(1g、7.75mmol)の乾燥ジエチルエーテル(150mL)中の撹拌される溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(4.65mLのジエチルエーテル中の2.0M溶液、9.30mmol)を滴下して添加した。室温に暖めた後、反応混合物をさらに15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、4−フルオロ−3−メトキシ−4−メチルペンタ−2−エンニトリル(1g、91%)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに用いた。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.89(s,1H),4.23(s,3H),1.47(d,J=21Hz,6H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例137Aステップ1:加熱されて還流されるTHF(40mL)中のNaH(432mg、18mmol)スラリーに、アセトニトリル(940uL、12mmol)中のメチル1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキシレート(2.0g、11.9mmol)の溶液を10分間かけて滴下して添加し、混合物を加熱して一晩還流させた。室温への冷却後、反応をエーテルとH2Oの間で分配し、水層を1N HCl水溶液で酸性化してエーテルで抽出して、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5〜40%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して3−オキソ−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンニトリル(1.04g、5.88mmol、49%)を得た。LC−MS(ESI)m/z178(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例138A.20mLのテトラヒドロフラン中の4−メトキシ−3−トリフルオロメチルアニリン(500mg、2.62mmol)の溶液に炭酸カリウム(470mg、3.4mmol)を添加して、クロロギ酸フェニル(532mg、3.4mmol)がそれに続いた。この溶液を室温で一晩撹拌し、次に濃縮して0〜20%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、フェニル4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメートを白色固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)7.75−7.65(m,2H),7.60−7.40(m,2H),7.27−7.19(m,3H),7.00−6.93(m,2H),3.89(s,3H)。
1−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例138Bの手順に従って、実施例138Aに記載される4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(104mg、0.34mmol)と実施例117Bに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(100mg、0.28mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(74μL、0.42mmol)およびDMAP(20.0mg、0.16mmol)を添加した。反応を濃縮して乾燥させ、水とジクロロメタンの間で分配して2回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製油をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)によって精製し、1−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(18.6mg、収率10%)を白色固体として得た。1H(DMSO−d6)8.90(s,1H),8.80(s,1H),8.60(s,1H),7.85(s,1H),7.60(m,3H),7.40(m,2H),7.25(m,2H),6.90(d,1H),4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.80(s,3H),3.75(m,2H),3.30(s,3H)。LCMS(ESI)m/z559(M+H)+。
1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例140A:実施例113Bに記載される手順に従って、20mlのテトラヒドロフラン中の3−クロロ−5−トリフルオロメチルアニリン(500mg、2.56mmole)を炭酸カリウム(460mg、3.33mmole)およびクロロギ酸フェニル(521mg、3.33mmole)で処理した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濾過して固体に濃縮した。酢酸エチルと共に磨砕して、フェニル3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメートを白色固体として得て、さらなる精製なしに使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.45(m,2H),7.35(s,1H),7.2−7.1(m,2H),7.0(m,1H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素の調製
実施例141A.実施例113Bに記載される手順に従って、2−アミノ−4−トリフルオロメチルピリジン(462mg、2.85mmole)を20mlのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に炭酸カリウム(511mg、3.7mmole)を添加し、クロロギ酸フェニル(521mg、3.33mmole)がそれに続いた。混合物を実施例138の手順に従って濃縮して精製し、フェニル4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバメートを得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.56(m,1H),8.38(s,1H),7.6−7.4(m,2H),7.3−7.2(m,2H),6.8(m,1H)。
1−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例142A:実施例113Bに記載される手順に従って、2−クロロ−5−トリフルオロメチルアニリン(500mg、2.56mmole)を20mLのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に炭酸カリウム(460mg、3.33mmole)を添加し、クロロギ酸フェニル(521mg、3.33mmole)がそれに続いた。これを実施例140Aの手順に従って単離し精製して、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメートを得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.7−7.3(m,7H)
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)尿素の調製
実施例143A:実施例113Bに記載される手順に従って、20mLのテトラヒドロフラン中の4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(500mg、3.1mmole)の溶液に炭酸カリウム(533mg、4mmole)を添加し、クロロギ酸フェニル(626mg、4mmole)がそれに続いた。混合物を室温で一晩撹拌した。24時間後、および追加量のクロロギ酸フェニルを添加した後、反応を60℃で3日間加熱した。この溶液を濃縮して乾燥させ、(0〜5%の酢酸エチル/ジクロロメタン勾配で溶出される)シリカクロマトグラフィーによって精製し、フェニル4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルカルバメートを得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.50(s,1H),9.05(s,1H),7.69(m,1H),7.46(m,2H),7.25(m,3H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルフェニル)尿素の調製
実施例144A.実施例113Bに記載される手順に従って、20mLのテトラヒドロフラン中の4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(500mg、3.1mmole)。この溶液に炭酸カリウム(533mg、4mmole)を添加し、クロロギ酸フェニル(626mg、4mmole)がそれに続いた。これを室温で一晩撹拌した。24時間後、および追加量のクロロギ酸フェニルを添加した後、反応を60℃で3日間加熱した。この溶液を濃縮して乾燥させ、(0〜5%の酢酸エチル/ジクロロメタン勾配で溶出される)シリカクロマトグラフィーによって精製し、フェニル3−イソプロピルフェニルカルバメートを固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.6−7.0(m,9H),2.9(m,1H),1.35(m,6H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例145A.実施例113Bに記載される手順に従って、4−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(490mg、1.77mmole)を20mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解した。この溶液に炭酸カリウム(318mg、2.30mmole)を添加して、クロロギ酸フェニル(360mg、2.30mmole)がそれに続いた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に(0〜30%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する)シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、フェニル4−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニルカルバメートを黄色油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(m,2H),7.40(m,2H),7.35−7.1(m,4H),6.9(m,1H),4.10(m,2H),3.22(s,3H),2.1(m,2H),2.1(m,2H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)尿素の調製
実施例146A.実施例113Bに記載される手順に従って、6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(480mg、2.94mmole)を20mLのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に炭酸カリウム(528mg、3.82mmole)を添加し、クロロギ酸フェニル(598mg、3.82mmole)がそれに続いた。一晩撹拌した後、追加的な同量のクロロギ酸フェニルを添加して、反応を60℃で2日間加熱した。粗生成物を精製して、フェニル6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルカルバメートを白色固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),9.13(s,1H),8.46(s,1H),7.7−7.2(m,5H)
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例147Aステップ1:丸底フラスコ内で、水素化ナトリウム(138mg、5.7mmol)を20mLの乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、0℃に冷却した。この懸濁液に2−メトキシエタノール(364mg、4.8mmol)を滴下して添加し、反応を30分間撹拌した。1mLの乾燥テトラヒドロフランを用いて2−フルオロ−4−ニトロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(1.0g、4.8mmol)の溶液を調製し、水素化ナトリウム溶液に滴下して添加した。これを室温に暖めながら一晩撹拌した。次に溶液を濃縮して乾燥させ酢酸エチルと水の間で分配し、次に2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製油を(0〜10%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する)シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。主要ピークを収集し、濃縮して固体にし、次にヘキサンと共に磨砕し濾過して2−(2−メトキシ−エトキシ)−4−ニトロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(711mg、収率47%)を得た。1H(300MHz,DMSO−d6)δ8.0(s,1H),7.9(s,2H),4.4(m,2H),3.7(m,2H),3.3(s,3H)
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例147Bに記載される手順に従って、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(95mg、0.3mmol)および実施例147Aに記載されるフェニル3−(2−メトキシエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(161mg、0.45mmol)を使用して、標題化合物を調製した。反応を50℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、ジクロロメタンを添加して、沈殿した固体を漉し取りDCMで洗浄して乾燥させ、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(78mg、45%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.15(s,1H),9.03(s,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.55−7.42(m,4H),7.35(d,2H),7.28(d,1H),7.05(d,1H),4.18−4.15(m,2H),4.00(s,6H),3.69−3.68(m,2H),3.31(s,3H);LC−MS(ESI)m/z575(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例149Aステップ1.丸底フラスコ内で、3−ニトロ−5−トリフルオロメチル安息香酸(5.0g、21.3mmole)を40mLの乾燥DMFに溶解し、この溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール(5.8g、42.5mmole)およびEDCI(8.2g、42.5mmole)を添加して、溶液を室温で1時間撹拌した。この終了後にモルホリン(2.2g.25.5mmole)を添加して、反応を一晩撹拌した。次に溶液を濃縮して乾燥させ、水と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー、および0〜35%の酢酸エチル/ヘキサン勾配での80分間の溶出によって、モルホリン−4−イル−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(1.8g)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.6(d,2H),8.3(s,1H),3.8−3.6(bm,4H),3.56(b,2H),3.33(bs,2H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例150Aステップ1:丸底フラスコ内で、2−フルオロ−4−ニトロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(1.00g、4.78mmol)を10mLのメタノールに溶解した。この溶液に10%パラジウム炭素(100mg)を添加して、溶液を水素下で(1気圧)において室温で一晩撹拌した。溶液を濾過して濃縮し、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンを得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.3(m,1H),6.6(d,2H),6.2(s,2H)
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(モルホリノメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例151Aステップ1:丸底フラスコ内でモルホリノ(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(1.60g、5.25mmol)を8mLの無水THFに溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、2Mボラン−ジメチル硫化物(10.5mL、21mmol)のTHF中の溶液を滴下して添加した。反応を室温に暖めながら一晩撹拌した。次に溶液を油に濃縮した。これをジクロロメタンと水の間で分配し、次に1M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化して2回抽出した。抽出物を合わせて、水および鹹水で洗浄した。次にこれらを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、(0〜50%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する)シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−モルホリン(409mg、収率27%)を得た。1HNMR(DMSO−d6)δ8.46(s,1H),8.4(s,1H),8.15(s,1H),3.7(s,2H),3.6(m,4H),2.4(s,4H)。
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例152Aステップ1:アルゴンでフラッシュした丸底フラスコ内で、鉱物油中60%の水素化ナトリウム(1.30g、34mmole)懸濁液をヘキサンで2回すすいで、20mLの乾燥THFに懸濁した。溶液を75℃に加熱し、5mlの乾燥THF中のジフルオロプロピオン酸エチル(3.00g、22mmole)およびアセトニトリル(1.78mL)を30分間かけて滴下して添加した。反応温度を65℃に低下させて一晩撹拌した。次に混合物を油に濃縮して、水とエーテルの間で分配して2回抽出し、あらゆる鉱物油およびその他の不純物を除去した。水層を10%HClでpH1に酸性化して、溶液を2回抽出した。これらの抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して粗製油に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、10〜40%酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用して精製し、4,4−ジフルオロ−3−オキソ−ペンタンニトリルを得た。1H(300MHz,CDCl3)δ3.95(s,2H),1.86(m,3H)。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例153A:実施例161Cに記載される手順を使用して、3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(2.00g、9.3mmol)と、クロロギ酸フェニル(1.6g、10.2mmol)およびK2CO3(1.7g、12.1mmol)とをTHF(20mL)中で反応させて、それをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、フェニル3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(1.3g、42%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.0(s,1H),7.55(m,4H),7.40(m,3H),7.08−7.23(m,3H),6.37(s,1H),1.3(s,9H);LC−MS(ESI)m/z336(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例138Bに記載される手順に従って、実施例153Aからのフェニル3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(151mg、0.45mmol)と実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(89mg、0.30mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.45mmol)およびDMAP(4mg、0.03mmol)を添加した。50℃で2時間加熱した後、反応を濃縮して乾燥させた。得られた固体を1:1ジクロロメタン/ヘキサンと共に磨砕して、固体を濾過により除去して標題化合物(83mg、収率50%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.47(s,1H),7.55(m,4H),7.40(m,5H),7.20(s,1H),6.95(m,1H),6.36(s,1H),3.98(s,6H),1.25(s,9H);LCMS(ESI)m/z555(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例155Aステップ1:実施例122Aステップ1に記載される手順に従って、メチル1−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(2g、11mmol)を反応させて、3−オキソ−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)プロパンニトリル(1.68g、80%)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.70(s,2H),2.39−2.65(m,4H),1.95−2.15(m,2H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例138Bの手順を使用して、フェニル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(147mg、0.45mmol)と実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.30mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.45mmol)およびDMAP(4mg、0.03mmol)を添加した。2時間加熱した後、反応を濃縮して乾燥させた。得られた固体を(0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出される)シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た(42mg)。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),9.13(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.7−7.2(m,5H),6.08(s,1H),3.99(s,6H),2.58(m,4H),2.03(s,2H);LCMS(ESI)m/z546(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例157A:実施例161Cに記載される手順に従って、THF(15mL)中の3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(1.0g、6.5mmol)およびK2CO3(1.17g、8.5mmol)と、クロロギ酸フェニル(1.12g、7.2mmol)とを反応させた。粗生成物を0〜50%のEtOAc/ヘキサン勾配でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、フェニル3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.53g、31%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.2(s,1H),7.43(m,2H),7.25(m,3H),6.06(s,1H),3.66(s,3H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z274(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例158A.実施例161Cに記載される手順に従って、3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(1.0g、6.5mmol)およびK2CO3(1.17g、8.5mmol)のTHF(15mL)中の懸濁液に、クロロギ酸フェニル(1.12g、7.2mmol)を添加した。粗生成物を0〜50%のEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、フェニル3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.53g、31%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.2(s,1H),7.43(m,2H),7.25(m,3H),6.06(s,1H),3.66(s,3H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z274(M+H)+。
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ]フェニル)尿素の調製
実施例159Aステップ1:5−フルオロ−4−(フルオロメチル)−4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(1.00g、6.2mmol)およびNaOH(0.272g、6.8mmol)のEtOH(5mL)および水(5mL)中の室温の溶液に、硫酸ヒドロキシルアミン(1.12g、6.8mmol)の水溶液(5mL)を添加した。混合物に、pHが約8になるまで追加的NaOHを添加した。100℃で2時間加熱した後、それを水で急冷して、CH2Cl2で抽出した。抽出物を水洗し、MgSO4上で乾燥させて減圧下で濃縮した。残留物を0〜50%のEtOAc/ヘキサン勾配で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−アミン(0.191g、17%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.16(s,1H),4.63(q,2H),4.5(qおよびbr,4H),1.37(s,3H);LC−MS(ESI)m/z177(M+H)+。
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ]フェニル)尿素の調製
実施例159Bに記載される手順を使用して、実施例159Aに記載されるフェニル3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(0.158g、0.5mmol)、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.125g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL)のTHF(6mL)中の混合物を50℃で5時間加熱して、1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素(0.114g、55%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.38(s,1H),9.10(s,1H),8.70(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,1H),7.46(t,1H),7.34(m,3H),6.22(s,1H),4.70(m,2H),4.55(m,2H),3.99(s,6H),1.28(s,3H);LC−MS(ESI)m/z516(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素
実施例161Aステップ1:0℃のトリエチルオルトアセテート(8.11g、50mmol)およびピリジン(9.10g、115mmol)のCH2Cl2(50mL)中の溶液に、2,2,2−トリフルオロ無水酢酸(21.00g、100mmol)を滴下した。室温で一晩撹拌した後、それを冷飽和NaHCO3溶液で急冷し水洗した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して真空下で乾燥させ、4,4−ジエトキシ−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−オン(10.116g、95%)を油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.94(s,1H),4.37(q,2H),4.15(q,2H),1.46(t,3H),1.42(t,3H);LC−MS(ESI)m/z213(M+H)+。
ステップ161Bステップ1:80℃のTHF(70mL)中のNaH(2.88g、120mmol)の懸濁液に、MeCN(5.377g、130mmol)中のメチル2,2,2−トリフルオロアセテート(10.244g、80mmol)の溶液を40分間かけて滴下した。混合物を70℃で2時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応を水で急冷し、10%HCl溶液でpH1に酸性化して、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して真空下で乾燥させ、4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタンニトリル(9.084g、83%)を油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.93(s,2H)。
1−[5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素の調製
実施例162Aステップ1:硫酸ヒドロキシルアミン(0.59g、3.6mmol)およびNaHCO3(0.700g、8.3mmol)のMeOH(1mL)および水(10mL)中の混合物に、5−フルオロ−4−(フルオロメチル)−4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(0.483g、3mmol)を添加した。60℃で8時間加熱した後、pH1になるまでそれに10%HClを添加した。それを60℃で3時間加熱し、飽和NaHCO3で塩基性化して、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ減圧下で濃縮して、5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−アミン(0.289g、55%)を針状晶として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.76(s,1H),4.59(q,2H),4.50(qおよびbr,4H),1.37(s,3H);LC−MS(ESI)m/z177(M+H)+。
1−(3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例163A:実施例113Bに記載される手順を使用したが、5−フェニルイソオキサゾール−3−アミンを3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−アミン(675mg、4.44mmol)で置き換えて、フェニル3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−イルカルバメート(528mg、50%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(bs,1H),7.44−7.39(m,2H),7.30−7.26(m,1H),7.21(d,2H),6.06(s,1H),3.17−3.07(m,1H),2.06−1.99(m,2H),1.76−1.63(m,6H);LC−MS(ESI)m/z273(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例164Aステップ1:実施例161Aステップ3に記載される手順を使用して、(E)−4−アミノ−4−エトキシ−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−オン(2.34g、12.78mmol)およびメチルヒドラジン(0.645g、14mmol)をEtOH(10mL)中において95℃で8時間反応させ、30〜40%のEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミンを固体として得た(1.733g、68.3%)。MP:100〜101℃;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.80(s,1H),3.71(s,3H),3.62(br,2H);LC−MS(ESI)m/z166(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素の調製
実施例165Aステップ1:実施例161Aステップ3に記載される手順を使用して、(E)−4−アミノ−4−エトキシ−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−オン(1.83g、10mmol)およびメチルヒドラジン硫酸塩(1.586g、11mmol)を反応させて、粗生成物を(0〜10%のEtOAc/CH2Cl2を溶離液とする)シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(0.381g、23%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.94(s,1H),3.78(s,3H),3.67(br,2H);LC−MS(ESI)m/z166(M+H)+。
エチル2−(3−tert−ブチル−5−{3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]ウレイド}−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートの調製
実施例166Aステップ1:エチル2−ヒドラジニルアセテート塩酸塩(0.309g、2mmol)、NaHCO3(0.185g、2.2mmol)、および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(0.250g、2mmol)のEtOH(10mL)中の混合物を60℃で一晩加熱した。反応を水で急冷して、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ減圧下で濃縮して、エチル2−(5−アミノ−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(0.369g、82%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.50(s,1H),4.75(s,2H),4.23(q,2H),3.57(br,2H),1.29(t,3H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z226(M+H)+。
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素の調製
実施例167Aステップ1:MeOH中の3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン酸(10.06g、75mmol)の懸濁液に、ジエチルエーテル中の2.0Mの(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液を滴下して、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した後、反応を飽和NaHCO3溶液で急冷して、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ減圧下で濃縮して、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン酸メチル(3.79g、34%)を油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.81(d,2H),3.67(s,3H),3.60(d,2H),2.89(br,2H),0.96(s,3H)。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例168A:実施例161Bステップ2に記載される手順を使用して、EtOH中の4−フルオロ−4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(0.77g、6mmol)およびフェニルヒドラジン塩酸塩(0.954g、6.6mmol)を使用して、95℃、3時間で、それを10〜35%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.315g、24%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(m,2H),7.43(m,2H),7.27(m,1H),5.60(s,1H),3.83(br,2H),3.35(q,2H),1.63(s,6H),1.15(t,3H);LC−MS(ESI)m/z246(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素の調製
実施例169Aステップ1.EtOH(60mL)中のNaOEt(10.893g、160mmol)の溶液に、フェニルヒドラジン(4.466g、41.3mmol)を添加した。10分間撹拌した後、(Z)−4,4,4−トリフルオロブタ−2−エンニトリル(5.00g、41.3mmol)を溶液に添加した。溶液を95℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、反応を水で急冷して、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で約1/10の体積に濃縮した。それにヘキサンを添加すると褐色固体が形成し、それを濾過して生成物(5.401g)を得た。濾液を(30〜45%EtOAc/ヘキサンを用いる)シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−アミン(1.517g)を得た。次に双方の固形物を合わせた(6.918g、73%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(m,2H),7.09(m,2H),6.92(m,1H),4.39(m,1H),4.22(br,2H),3.46(dd,1H),2.87(q,1H);LC−MS(ESI)m/z230(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素の調製
実施例169Cに記載されるようにして、THF(6mL)中の実施例169Bに記載されるフェニル1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバメート(0.115g、0.33mmol)、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.103g、0.33mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL)を使用して標題化合物を調製し、1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素(0.084g、45%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.47(s,1H),9.01(s,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.55(m,6H),7.45(t,1H),7.36(s,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),7.14(s,1H),4.00(s,6H);LC−MS(ESI)m/z567(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例171A:実施例161Aステップ3に記載される手順に従って、(E)−4−アミノ−4−エトキシ−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−オン(2.747g、15mmol)、(4−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(2.439g、15mmol)、およびトリエチルアミン(2.03g、20mmol)を95℃、8時間で、使用して、それを5〜25%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン(2.346g、64%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(m,2H),7.20(m,2H),5.87(s,1H),3.87(br,2H);LC−MS(ESI)m/z246(M+H)+。
実施例161Cに記載される手順に従って、THF(25mL)中の1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン(2.346g、9.57mmol)およびK2CO3(2.63g、19mmol)の溶液に、クロロギ酸フェニル(1.948g、12.4mmol)を添加した。粗生成物を(5〜20%のEtOAc/ヘキサンを溶離液とする)シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、フェニル1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(2.772g、79%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(m,2H),7.40(m,2H),7.27(m,3H),7.14(m,2H),6.97(br,1H),6.85(s,1H);LC−MS(ESI)m/z366(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例172A.実施例161Aステップ3に記載される手順に従って、(E)−4−アミノ−4−エトキシ−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−オン(2.747g、15mmol)、p−トリルヒドラジン塩酸塩(2.379g、15mmol)、およびトリエチルアミン(2.03g、20mmol)を95℃で8時間加熱した。粗生成物を5〜25%のEtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン(2.237g、62%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,2H),7.30(d,2H),5.84(s,1H),3.88(br,2H),2.41(s,3H);LC−MS(ESI)m/z242(M+H)+。
1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
DMF(3mL)中の実施例113Aからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(89mg、0.3mmol)に4−tert−ブチルフェニルイソシアネート(54μL、0.3mmol)を添加して、溶液を50℃で4時間撹拌した。反応が室温になるまで放置してH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(25〜100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(54mg、0.11mmol、38%)を得た。1HNMR(300Hz,DMSO−d6)δ8.83(s,1H),8.65(s,1H),8.57(s,1H),7.60(s,1H),7.56(s,1H),7.40−7.21(m,7H),6.91(d,1H),3.99(s,6H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z473(M+H)+。
1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例173に記載されるようにして、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)と4−tert−ブチルフェニルイソシアネート(54uL、0.3mmol)とを反応させ、1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(40mg、0.08mmol、27%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.84(s,1H),8.70(s,1H),8.65(s,1H),7.84(s,1H),7.51(d,1H),7.45−7.20(m,8H),3.99(s,6H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z489(M+H)+。
1−(4−クロロフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
密封した反応容器内で、実施例113Aからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(100mg、0.34mmol)を10mLの乾燥THFに溶解した。この溶液に4−クロロフェニルイソシアネート(61mg、0.4mmol)を添加した。反応を80℃で2時間加熱した。次に溶液を濃縮して乾燥させ、16×カラム体積の5〜30%の酢酸エチル/ジクロロメタン勾配で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。主要ピークを濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶化して、固体を真空濾過により収集して26.53mgを得た。1H(DMSO−d6)8.9(m,2H),8.5(s,1H),7.8−7.2(m,9H),6.9(m,1H),4.1(s,6H)
LCMS(ESI)m/z515(M+H)
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例175の手順を使用して、4−クロロフェニルイソシアネートを4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(89mg、0.40mmol)で置き換えて、標題化合物を合成した。単離および精製は同一の手順を使用して、達成され、21.7mgを得た。1H(DMSO−d6)9.35(s,1H),9.15(s,1H),8.60(s,1H),8.10(s,1H),7.60(m,4H),7.5−7.2(m,3H),6.95(m,1H),3.99(s,6H)。LCMS(ESI)m/z519(M+H)
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素の調製
実施例175の手順を使用して、4−クロロフェニルイソシアネートを4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(82mg、0.40mmol)で置き換えて、標題化合物を合成した。単離および精製は同一の手順を使用して、達成され、21.7mgを得た。1H(DMSO−d6)8.98(s,1H),8.56(s,1H),7.7−7.2(m,9H),6.95(m,1H),3.99(s,6H)。LCMS(ESI)m/z501(M+H)
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)尿素の調製
実施例175の手順を使用して、4−クロロフェニルイソシアネートを3−メトキシフェニルイソシアネート(60mg、0.40mmol)で置き換えて標題化合物を合成した。単離および精製は同一の手順を使用して、達成され、13.4mgを得た。1H(DMSO−d6)8.88(s,1H),8.76(s,1H),8.57(s,1H),7.59(m,2H),7.40(m,2H),7.18(m,3H),9.93(m,2H),6.55(m,1H),4.00(s,6H),3.71(s,3H)。LCMS(ESI)m/z447(M+H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−エトキシフェニル)尿素の調製
実施例175の手順を使用して、4−クロロフェニルイソシアネートを3−エトキシフェニルイソシアネート(56mg、0.34mmol)で置き換えて、標題化合物を合成した。単離および精製は0〜15%のメタノール−ジクロロメタンで70分間にわたり溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによって達成され、47mgを得た。1H(DMSO−d6)8.85(s,1H),8.71(s,1H),8.55(s,1H),7.60(m,2H),7.39(m,2H),7.21(m,3H),6.9(m,2H),5.75(m,1H),4.0(m,8H),1.30(m,3H)。LCMS(ESI)m/z461(M+H)。
1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例175の手順を使用して、4−クロロフェニルイソシアネートを3−クロロ−4−メトキシフェニルイソシアネート(63mg、0.34mmol)で置き換えて、標題化合物を合成した。単離および精製は0〜15%のメタノール−ジクロロメタンで70分間にわたり溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによって達成され、107mgを得た。1H(DMSO−d6)8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.56(s,1H),7.65(s,1H),7.56(s,2H),7.40(m,2H),7.2(m,2H),7.1(d,1H),6.90(d,1H),4.0(s,6H),3.80(s,3H)。LCMS(ESI)m/z481(M+H)
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例175の手順を使用して、4−クロロフェニルイソシアネートを3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(60μL、0.34mmol)で置き換えて、標題化合物を合成した。単離および精製はヘキサンとの磨砕によって達成され、112mgを得た。1H(DMSO−d6)9.13(s,1H),9.02(s,1H),8.56(s,1H),8.01(s,1H),7.7−7.5(m,4H),7.5−7.2(m,4H),6.93(1H),3.99(s,6H)。LCMS(ESI)m/z485(M+H)
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−フェニル尿素の調製
THF(3mL)中の実施例113Aからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(89mg、0.3mmol)にフェニルイソシアネート(33uL、0.3mmol)を添加して、溶液を室温で一晩で撹拌した。反応を真空内で濃縮し、EtOAcで希釈して濾過し、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−フェニル尿素(63mg、0.15mmol、50%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.88(s,1H),8.74(s,1H),8.57(s,1H),7.61−7.56(m,2H),7.48−7.35(m,4H),7.32−7.21(m,3H),7.02−7.89(m,2H),3.99(s,6H);LC−MS(ESI)m/z417(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例182の手順を使用して、実施例113Aからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(89mg、0.3mmol)および4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(42uL、0.3mmol)から標題化合物を調製して、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(119mg、0.25mmol、82%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),9.03(s,1H),8.57(s,1H),7.68−7.62(m,4H),7.61−7.55(m,2H),7.44−7.37(m,2H),7.28(d,1H),6.95(d,1H),3.99(s,6H);LC−MS(ESI)m/z485(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例182の手順を使用して、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)および4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(42uL、0.3mmol)から標題化合物を調製して、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(130mg、0.26mmol、87%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.19(s,1H),9.03(s,1H),8.70(s,1H),7.83(s,1H),7.68−7.60(m,4H),7.56(d,1H),7.44(t,1H),7.35(d,2H),7.27(d,1H),3.99(s,6H);LC−MS(ESI)m/z501(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例182の手順を使用して、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)および3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(42uL、0.3mmol)から標題化合物を調製して、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(109mg、0.22mmol、73%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.13(s,1H),9.03(s,1H),8.70(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.62−7.41(m,4H),7.39−7.24(m,4H),3.99(s,6H);LC−MS(ESI)m/z501(M+H)+。
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例182の手順を使用して、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)および4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(66mg、0.3mmol)から標題化合物を調製し、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(113mg、0.21mmol、70%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.25(s,1H),9.08(s,1H),8.70(s,1H),8.10(s,1H),7.83(s,1H),7.66−7.54(m,3H),7.44(t,1H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.28(d,1H),3.99(s,6H);LC−MS(ESI)m/z535(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
反応混合物を室温で72時間撹拌したこと以外は、実施例122Bで1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)尿素について記載される方法に従って、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(200mg、0.639mmol)と実施例42Aからのフェニル3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(253mg、0.959mmol)とを反応させた。メタノールとの磨砕を用いた精製によって、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(142mg、46%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.43(br s,1H),9.13(br s,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.57(m,1H),7.46(m,1H),7.30−7.35(m,3H),6.16(s,1H),3.99(s,6H),1.67(d,J=21Hz,6H);LC−MS(ESI)m/z484(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例138Bに記載される手順に従って、実施例150に記載される3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(135mg、0.45mmol)および実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)を使用した。この混合物にジイソプロピルエチルアミン(58mg、0.45mmol)およびDMAP(3.7mg、0.03mmol)、反応を50℃で一晩加熱した。反応を濃縮して乾燥させ、ジクロロメタンと共に磨砕した。得られた固体を収集し、真空濾過により156mgを得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),9.10(s,1H),8.79(s,1H),7.8(s,1H),7.6(m,2H),7.5(m,1H),7.35(m,H),7.25(m,4H),4.00(s,6H)。LCMS(ESI)m/z519(M+H)
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(モルホリノメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例138Bに記載される手順を使用して、実施例151Aに記載されるフェニル3−(モルホリノメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(140mg、0.37mmol)と実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(77mg、0.25mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(64μL、0.37mmol)およびDMAP(3.0mg、0.03mmol)を添加した。反応を濃縮して乾燥させ、メタノールと共に磨砕して47mgを得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.15(s,1H),8.98(s,1H),8.70(s,1H),7.88(d,2H),7.55(m,2H),7.44(m,1H),7.35(s,2H),7.25(m,2H),4.00(s,6H),3.58(s,4H),3.34(s,2H),2.39(s,4H)。LCMS(ESI)m/z600(M+H)
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例190Aステップ1:実施例113Cの手順を使用して、100mL丸底フラスコ内で、水素化ナトリウム(276mg.11.5mmol)を30mLの乾燥THFに懸濁して0℃に冷却した。この溶液にメタノール(427μL、10.56mmol)を添加して、30分間撹拌した。この溶液に2−フルオロ−4−ニトロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(2.0g、9.6mmol)を2mLのTHF溶液として添加した。反応が室温になるまで撹拌しながら一晩放置した。反応を濃縮し、次に酢酸エチルと水の間で分配して2回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。ニトロ化合物を0〜50%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を60分間にわたり使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。主要ピークを収集し、濃縮して2−メトキシ−4−ニトロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼンを重量1.16gの油として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.0−7.9(m,3H),3.9(s,3H)
1−[5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素の調製
実施例162Bに記載される手順を使用して、実施例162Aに記載されるフェニル5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメート(0.089g、0.3mmol)と実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.094g、0.3mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.03g)とをTHF(6mL)中で反応させて、1−[5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素(0.048g、31%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.71(s,1H),9.02(s,1H),8.70(s,1H),7.85(d,1H),7.52(d,1H),7.46(t,1H),7.35(d,2H),7.29(d,1H),6.78(s,1H),4.72(s,2H),4.56(s,2H),3.99(s,6H),1.29(s,3H);LC−MS(ESI)m/z516(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例159Bに記載される手順を使用して、THF(6mL)中の実施例161Cに記載されるフェニル1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.139g、0.4mmol)、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.125g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL)を使用して、50℃、6時間で1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(0.100g、44%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.33(s,1H),8.80(s,1H),8.70(s,1H),7.78(s,1H),7.53(m,5H),7.25−7.48(m,5H),6.81(s,1H),3.99(s,6H);LC−MS(ESI)m/z567(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例159Bに記載される手順、THF(6mL)中の実施例164Bに記載されるフェニル1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.114g、0.4mmol)、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.125g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL)を使用して、50℃、3時間で、1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(0.035g、17%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(br,1H),8.77(s,1H),7.80(s,1H),7.63(d,1H),7.44(t,1H),7.35(m,2H),7.28(s,1H),7.21(s,1H),6.31(s,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H),3.91(s,3H);LC−MS(ESI)m/z505(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素の調製
実施例159Bに記載される手順を使用して、実施例165Aに記載されるフェニル1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバメート(0.114g、0.4mmol)と、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.125g、0.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)とをTHF(6mL)中において50℃で3時間反応させ、1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素(0.035g、17%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.43(br,1H),8.77(s,1H),7.80(m,1H),7.63(d,1H),7.44(t,1H),7.38(m,2H),7.28(s,1H),7.20(s,1H),6.31(s,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H),3.91(s,3H);LC−MS(ESI)m/z505(M+H)+。
エチル2−(3−tert−ブチル−5−{3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]ウレイド}−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートの調製
実施例159Bに記載される手順を使用して、THF(6mL)中の実施例166Aに記載されるエチル2−[3−tert−ブチル−5−(フェノキシカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]アセテート(0.138g、0.4mmol)、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.125g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を使用して、50℃、7時間で、エチル2−(3−tert−ブチル−5−{3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]ウレイド}−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(133mg、59%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.70(s,1H),8.60(m,1H),7.83(s,1H),7.51(d,1H),7.43(t,1H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.25(d,1H),6.12(s,1H),4.85(s,2H),4.15(q,2H),3.99(s,6H),1.20(sおよびt,12H);LC−MS(ESI)m/z565(M+H)+。
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素の調製
実施例159Bに記載される手順、THF(6mL)中の実施例167Bに記載されるフェニル3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.186g、0.5mmol)、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.125g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL)を使用して、50℃、6時間で、1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素(95mg、40%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),7.80(s,1H),7.23−7.80(m,10H),6.51(s,1H),4.71(m,2H),4.55(m,2H),3.99(s,6H),1.31(s,3H);LC−MS(ESI)m/z591(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例197A:実施例159Bに記載される手順を使用して、THF(6mL)中の実施例168Bに記載されるフェニル3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.115g、0.33mmol)、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.103g、0.33mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL)を使用して、50℃、5時間で、1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(123mg、64%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(br,1H),8.69(s,1H),8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.54(m,4H),7.23−7.45(m,5H),7.24(d,1H),6.42(s,1H),3.99(s,6H),3.25(q,2H),1.46(s,6H),1.04(t,3H);LC−MS(ESI)m/z539(M−OEt)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例162Bに記載されるようにして、THF(6mL)中の実施例171Bに記載されるフェニル1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.146g、0.4mmol)、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.125g、0.4mmol)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.025g)を使用して標題化合物を調製し、1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(184mg、79%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.28(s,1H),8.79(s,1H),8.69(d,1H),7.79(s,1H),7.68(m,2H),7.46(m,4H),7.42(s,1H),7.35(s,1H),7.27(d,1H),6.87(s,1H),3.99(s,6H);LC−MS(ESI)m/z585(M+H)+。
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例162Bに記載されるようにして、THF(6mL)中の実施例172Bに記載されるフェニル1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.145g、0.4mmol)、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.125g、0.4mmol)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.025g)を使用して標題化合物を調製し、1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(0.192g、83%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.32(s,1H),8.74(s,1H),8.69(d,1H),7.78(s,1H),7.45(m,6H),7.35(s,1H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),6.85(s,1H),3.99(s,6H),2.41(s,3H);LC−MS(ESI)m/z581(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例115Cを使用して、実施例115Bからの3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)および実施例117Aからの3−(2−メトキシエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(160mg、0.45mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(118mg、0.21mmol、69%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.09(s,1H),9.04(s,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.55(d,1H),7.50−7.41(m,2H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.29−7.23(m,2H),6.87(s,1H),4.19−4.11(m,2H),4.00(s,6H),3.70−3.63(m,2H),3.31(s,3H);LC−MS(ESI)m/z575(M+H)+。
1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例113Cに記載されるようにして、実施例115Bに記載される3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(114mg、0.32mmol)および実施例135Aに記載されるフェニル5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバメート(130mg、0.48mmol)を使用して、標題化合物を調製した。所望生成物の沈殿により反応完了が検出された。固体を漉し取ってジエチルエーテルで洗浄し、1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(126mg、80%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.04(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.50−7.44(m,2H),7.36−7.28(m,3H),6.51(s,1H),3.99(s,6H),3.21−3.01(m,1H),2.02−2.00(m,2H),1.67−1.64(m,6H);LC−MS(ESI)m/z492(M+H)+。
1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例113Cに記載されるようにして、実施例117Bに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(102mg、0.3mmol)および実施例132Aに記載されるフェニル3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イルカルバメート(101mg、0.39mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(103mg、68%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.19(s,1H),9.03(s,1H),8.56(s,1H),7.58(s,2H),7.42(t,2H),7.30(d,1H),6.99(d,1H),6.04(s,1H),4.34(bs,2H),3.99(s,3H),3.77(bs,2H),3.36(s,3H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z508(M+H)+。
1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−フェニルイソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例113Cに記載される手順に従って、THF(1.5mL)中の実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(102mg、0.3mmol)をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(68μl、0.39mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.8mg、0.015mmol)、および実施例113Bからのフェニル5−フェニルイソオキサゾール−3−イルカルバメート(109mg、0.39mmol)で処理した。反応混合物を50℃で4時間加熱した。室温への冷却後、混合物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水相をクロロホルムで3回逆抽出し、有機相を合わせて乾燥させた(MgSO4)。減圧下での濃縮により残留物を得て、それを(フェニルヘキシル逆相カラム)分取HPLCによって精製した。得られた固体を無水ジエチルエーテルと共に磨砕して、1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−フェニルイソオキサゾール−3−イル)尿素(110mg、70%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.06(s,1H),8.57(s,1H),7.86(d,2H),7.62−7.53(m,5H),7.51(t,2H),7.28(m,2H),6.99(d,1H),4.34(bs,2H),4.00(s,3H),3.77(bs,2H),3.35(s,3H);LC−MS(ESI)m/z528(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例207に記載される手順に従って、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(102mg、0.3mmol)および実施例114Bからのフェニル3−フェニルイソオキサゾール−5−イルカルバメート(109mg、0.45mmol)を使用して標題化合物を調製し、メタノール(26mg、16%)と共に磨砕して、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)尿素を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.41(s,1H),9.13(s,1H),9.13(s,1H),7.83(m,2H),7.59(d,2H),7.50−7.41(m,5H),7.33(d,2H),7.00(d,1H),6.56(s,1H),4.34(bs,2H),4.00(s,3H),3.35(s,3H);LC−MS(ESI)m/z528(M+H)+。
1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(103mg、0.3mmol)と実施例149Aに記載されるフェニル3−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(114mg、0.42mmol)とを反応させた。最終生成物をカラムクロマトグラフィー(2〜10%のMeOH/DCM)によって精製し、1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(115mg、0.18mmol、60%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.25(s,1H),9.13(s,1H),8.56(s,1H),8.00(s,1H),7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.57(s,1H),7.43−7.37(m,2H),7.35−7.36(m,2H),6.96(d,1H),4.38−4.32(m,2H),4.00(s,3H),3.80−3.51(m,10H),3.33(s,3H);LC−MS(ESI)m/z642(M+H)+。
1−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例113Cに記載されるようにして、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(102mg、0.3mmol)および実施例133Aに記載されるフェニル5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバメート(110mg、0.45mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(69.5mg、47%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.52(s,1H),9.05(s,1H),8.55(s,1H),7.52(s,2H),7.45−7.36(m,2H),7.25(d,1H),6.99(d,1H),6.5(s,1H),4.35(bs,2H),4.00(s,3H),3.89(bs,2H),3.36(s,3H),3.01−2.99(m,1H),1.22(d,6H);LC−MS(ESI)m/z494(M+H)+。
1−(3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例113Cに記載されるようにして、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(104mg、0.35mmol)、実施例163Aに記載されるフェニル3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−イルカルバメート(124mg、0.45mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(73μl、0.42mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(51.72mg、28%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.18(s,1H),9.05(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.50−7.35(m,2H),7.30(d,1H),7.00(d,1H),5.95(s,1H),4.34(bs,2H),3.99(s,3H),3.77(bs,2H),3.34(s,3H),3.11−2.99(m,1H),2.10−1.80(m,2H),1.75−1.50(m,6H);LC−MS(ESI)m/z520(M+H)+。
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素
実施例159Bに記載される手順を使用して、実施例165Aに記載されるフェニル1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバメート(0.114g、0.4mmol)と、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.137g、0.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)とをTHF(6mL)中において50℃で3時間反応させ、1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素(0.028g、13%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.53(br,1H),8.63(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.41(t,1H),7.32(m,2H),7.12(s,1H),7.01(d,1H),6.28(s,1H),4.36(t,2H),4.04(s,3H),3.92(sおよびt,5H),3.50(s,3H);LC−MS(ESI)m/z533(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
138Bの手順を使用して、実施例157Aからのカルバメート(123mg、0.45mmol)と実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(103mg、0.30mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(78μL、0.45mmol)およびDMAP(3.6mg、0.03mmol)を添加した。反応を濃縮して乾燥させた。得られた油を10〜50%の酢酸エチル/ジクロロメタンで60分間にわたり溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。主要ピークを重量126mgの固体に濃縮した。1H(DMSO−d6)9.10(s,1H),8.70(s,2H),7.65(m,2H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),7.15(s,1H),6.95(m,1H),6.00(s,1H),4.40(s,2H),4.00(s,3H),3.85(s,2H),3.60(s,3H),3.40(s,3H),1.25(s,9H)。LCMS(ESI)m/z521(M+H)
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例138Bの手順を使用して、実施例154Aに記載されるフェニル3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(151mg、0.45mmol)と、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(103mg、0.30mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.45mmol)およびDMAP(4mg、0.03mmol)を添加した。2時間加熱した後、反応を濃縮して乾燥させた。得られた固体を(0〜85%の酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出される)シリカゲルを使用してクロマトグラフ分離した。主要ピークを濃縮して59mgを得た。1H(DMSO−d6)9.23(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),7.55(m,6H),7.40(m,3H),7.18(s,1H),6.95(m,1H),6.35(s,1H),4.34(m,2H),3.98(s,3H),3.77(m,2H),3.34(s,3H),1.25(s,9H)。LCMS(ESI)m/z583(M+H)
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例152Aに記載されるフェニル3−(1,1−ジフルオロエチル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(80mg、0.30mmol)および実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(100mg、0.29mmol)を置き換えて、実施例138Bの手順を使用した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(75μL、0.43mmol)およびDMAP(5mg、0.04mmol)を添加した。1時間加熱した後、反応を濃縮して乾燥させた。得られた固体をフェニルヘキシルカラムを使用して40〜75%のアセトニトリル/水勾配で60分間にわたり溶出される、逆相HPLCによって精製した。主要ピークを濃縮し、次に凍結乾燥して33mgを得た。1H(DMSO−d6)10.08(s,1H),8.59(s,1H),7.60(m,2H),7.57(m,3H),6.95(m,1H),6.24(s,1H),4.35(m,2H),4.00(s,3H),3.85(m,2H),3.35(s,3H),2.00(t,3H);LCMS(ESI)m/z516(M+H)。
1−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素の調製
実施例159Bに記載される手順、THF(6mL)中の実施例168Bに記載されるフェニル3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.115g、0.33mmol)、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.112g、0.33mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL)を使用して、50℃、5時間で、1−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素(0.116g、57%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.25(br,1H),8.55(s,2H),7.56(m,6H),7.41(m,3H),7.18(d,1H),6.94(d,1H),6.41(s,1H),4.34(m,2H),3.98(s,3H),3.77(m,2H),3.35(s,3H),3.24(q,2H),1.46(s,6H),1.03(t,3H);LC−MS(ESI)m/z567(M−OEt)+。
1−[5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素の調製
実施例162Bに記載されるようにして、THF(6mL)中の実施例162Aに記載されるフェニル5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメート(0.089g、0.3mmol)、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.102g、0.3mmol)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.03g)を使用して標題化合物を調製し、1−[5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素(0.061g、37%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.71(s,1H),9.01(s,1H),8.56(s,1H),7.58(m,2H),7.42(m,2H),7.27(d,1H),6.98(d,1H),6.77(s,1H),4.71(s,2H),4.56(s,2H),4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.77(m,2H),3.56(s3H),1.28(s,3H);LC−MS(ESI)m/z544(M+H)+。
1−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例122Bで1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)尿素について記載される方法に従って、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(90mg、0.264mmol)および実施例124Aからのフェニル3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イルカルバメート(78mg、0.317mmol)から調製して、1−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(68mg、52%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.21(br s,1H),9.08(br s,1H),8.55(s,1H),7.56(s,2H),7.38−7.44(m,2H),7.29(m,1H),6.99(m,1H),5.77(s,1H),4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.78(m,2H),3.30(s,3H),1.90(m,1H),0.94−0.98(m,2H),0.71−0.73(m,2H);LC−MS(ESI)m/z492(M+H)+。
1−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(90mg、0.264mmol)と実施例122Aで調製されたフェニル3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イルカルバメート(78mg、0.317mmol)とを反応させて、1−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(70mg、54%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.30(br s,1H),9.14(br s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.38−7.44(m,2H),7.31(m,1H),6.99(m,1H),5.99(s,1H),4.32−4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.77−3.78(m,2H),3.35(s,3H),2.90(septet,J=9Hz,1H),1.19(d,J=9Hz,6H);LC−MS(ESI)m/z494(M+H)+。
1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例122Bで1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)尿素について記載される方法に従って、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(60mg、0.176mmol)および実施例123Aからのフェニル3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(56mg、0.194mmol)から調製して、1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(19mg、20%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.70(br s,1H),9.38(br s,1H),8.55(s,1H),7.57(s,2H),7.38−7.42(m,2H),7.32(m,1H),6.98(m,1H),6.00(s,1H),4.34−4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.87−3.90(m,2H),3.77−3.78(m,2H),3.42−3.46(m,2H),3.35(s,3H),2.88(m,1H),1.76−1.81(m,2H),1.60−1.65(m,2H);LC−MS(ESI)m/z536(M+H)+。
1−(5−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例122Bで1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)尿素について記載される方法に従って、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(100mg、0.293mmol)および実施例128Aに記載されるフェニル3−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(118mg、0.407mmol)から調製して、1−(5−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(72mg、46%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.61(br s,1H),9.03(br s,1H),8.56(s,1H),7.57−7.58(m,2H),7.38−7.43(m,2H),7.26(m,1H),6.98(m,1H),6.51(s,1H),4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.78(m,2H),3.38(s,2H),3.35(s,3H),3.23(s,3H),1.20(s,6H);LC−MS(ESI)m/z538(M+H)+。
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例122B中の1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)尿素について記載される方法に従って、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(72mg、0.212mmol)および実施例42Aからのフェニル3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(56mg、0.212mmol)から調製して、1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(46mg、43%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.45(br s,1H),9.12(br s,1H),8.56(s,1H),7.57−7.58(m,2H),7.39−7.45(m,2H),7.32(m,1H),7.00(m,1H),6.14(s,1H),4.32−4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.75−3.78(m,2H),3.35(s,3H),1.67(d,J=21Hz,6H);LC−MS(ESI)m/z512(M+H)+。
1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例113Cに記載されるようにして、実施例117Bに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(109mg、0.32mmol)および実施例135Aに記載されるフェニル5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバメート(130mg、0.48mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(87.11mg、52%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),9.04(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.41(t,2H),7.26(d,1H),6.98(d,1H),6.50(s,1H),4.34(bs,2H),3.99(s,3H),3.77(bs,2H),3.34(s,3H),3.18−3.05(m,1H),2.09−1.99(m,2H),1.70−1.64(m,6H);LC−MS(ESI)m/z520(M+H)+。
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例159Bに記載される手順を使用して、THF(6mL)中の実施例164Bに記載されるフェニル1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.114g、0.4mmol)、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.137g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL)を使用して、50℃、3時間で、1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(0.033g、15%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.5(br,1H),8.63(s,1H),7.60(m,1H),7.55(s,1H),7.32−7.43(m,4H),7.00(dd,1H),6.31(s,1H),4.36(t,2H),4.04(s,3H),3.91(sおよびt,5H),3.50(s,3H);LC−MS(ESI)m/z533(M+H)+。
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例159Bに記載される手順を使用して、THF(6mL)中の実施例161Cからのフェニル1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.139g、0.4mmol)、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.137g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL)を使用して、50℃、6時間で、1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(0.115g、48%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.32(s,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),7.49−7.62(m,7H),7.38(m,2H),7.20(d,1H),6.95(d,1H),6.87(s,1H),4.38(m,2H),3.98(s,3H),3.78(m,2H),3.35(s,3H);LC−MS(ESI)m/z595(M+H)+。
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例138Bの手順を使用して、実施例150に記載される3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメートカルバメート(135mg、0.45mmol)と実施例117Bからのアミン3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(102mg、0.30mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.46mmol)およびDMAP(4.0mg、0.03mmol)を添加した。反応を濃縮して乾燥させ、ジクロロメタンと共に磨砕して、126mgの1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素を得た。1H(DMSO−d6)9.50(s,1H),9.15(s,1H),8.60(s,1H),7.70(m,2H),7.60(s,2H),7.35(m,2H),7.30(m,2H),7.00(m,1H),4.30(m,2H),4.00(s,3H),3.84(m,2H),3.40(s,3H)。LCMS(ESI)m/z547(M+H)
1−(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例138Bの手順を使用して、実施例190Bに記載されるフェニル3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(140mg、0.45mmol)と実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(103mg、0.30mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.46mmol)およびDMAP(4.0mg、0.03mmol)を添加した。反応を濃縮して乾燥させ、ジクロロメタンと共に磨砕して52mgを得た。1H(DMSO−d6)9.30(s,1H),9.15(s,1H),8.60(s,1H),7.60(m,2H),7.50(s,2H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),7.00(m,2H),4.35(m,2H),4.00(s,3H),3.84(s,3H),3.70(m,2H),3.40(m,3H)。LCMS(ESI)m/z559(M+H)
エチル2−[3−tert−ブチル−5−(3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル]アセテート塩酸塩の調製
実施例224A:実施例159Bに記載される手順を使用して、実施例166Aに記載されるエチル2−[3−tert−ブチル−5−(フェノキシカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]アセテート(0.138g、0.4mmol)と実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.137g、0.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)とをTHF(6mL)中において50℃で7時間反応させ、エチル2−[3−tert−ブチル−5−(3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル]アセテートを固体として得た。
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素の調製
実施例169Cに記載されるようにして、実施例169Bに記載されるフェニル1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバメート(0.115g、0.33mmol)、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.112g、0.33mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素(0.114g、58%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.47(s,1H),8.99(s,1H),8.56(s,1H),7.58(m,7H),7.42(m,2H),7.27(d,1H),7.13(s,1H),6.97(d,1H),4.35(m,2H),4.00(s,3H),3.78(m,2H),3.35(s,3H);LC−MS(ESI)m/z595(M+H)+。
1−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素の調製
実施例162Bに記載されるようにして、THF(6mL)中の実施例171Bに記載されるフェニル1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.146g、0.4mmol)、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.137g、0.4mmol)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.025g)を使用して標題化合物を調製し、1−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素(0.166g、68%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.28(s,1H),8.79(s,1H),8.55(d,1H),7.67(m,2H),7.54(m,2H),7.44(m,4H),7.20(d,1H),6.97(d,1H),6.86(s,1H),4.35(m,2H),3.98(s,3H),3.77(m,2H),3.35(s,3H);LC−MS(ESI)m/z613(M+H)+。
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例162Bに記載される手順を使用して、実施例172Bに記載されるフェニル1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.145g、0.4mmol)と、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.137g、0.4mmol)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.025g)とをTHF(6mL)中で反応させて、1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(0.190g、78%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.32(s,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),7.55(m,2H),7.36(m,6H),7.19(d,1H),6.95(d,1H),6.84(s,1H),4.34(m,2H),3.98(s,3H),3.77(m,2H),3.35(s,3H),2.41(s,3H);LC−MS(ESI)m/z609(M+H)+。
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素の調製
実施例159Bに記載される手順、THF(6mL)中の実施例167Bに記載されるフェニル3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.186g、0.5mmol)、実施例117Bからの3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.137g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL)を使用して、50℃、6時間で1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素(0.106g、43%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.57(s,1H),8.55(s,1H),7.56(m,6H),7.40(m,3H),7.18(d,1H),6.94(d,1H),6.50(s,1H),4.70(m,2H),4.54(m,2H),4.33(m,2H),3.98(s,3H),3.78(m,2H),3.35(s,3H),1.30(s,3H);LC−MS(ESI)m/z619(M+H)+。
1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例229Aステップ1:あらかじめ0℃に冷却した4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタンニトリル(3.79g、26mmol)の無水ジエチルエーテル(25mL)中の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(21mL、ジエチルエーテル中の2M)を滴下して添加した。得られた混合物を緩慢に室温になるまで放置して、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシブタ−2−エンニトリルを得て、それを次のステップでさらなる精製なしに直接使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)d5.00(s,1H),4.16(s,3H)。
1−[5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素の調製
実施例230A:0℃に冷却された無水テトラヒドロフラン(100mL)中の水素化ナトリウム(422mg、17.6mmol)の懸濁液に、3−アミノチオフェノール(125mg、16.8mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液として滴下して添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。先に合成した4−クロロ−6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリンを添加して、得られた混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を除去した後、残留を酢酸エチル/水に取り込んで、有機層を分離して水相を2回抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール中で粉砕して、3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(2.8g、49%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.69(s,1H),7.33(d,2H),7.16−7.10(m,1H),6.81(s,1H),6.75−6.67(m,2H),5.35(bs,2H),4.33(bs,2H),4.02(s,6H),3.77(bs,2H);LC−MS(ESI)m/z358(M+H)+。
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例138Bの手順を使用して、実施例150に記載される3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(138mg、0.46mmol)と、実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(110mg、0.31mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.46mmol)およびDMAP(4.0mg、0.03mmol)を添加した。反応を濃縮して乾燥させ、ジクロロメタンと共に磨砕して122mgを得た。1H(DMSO−d6)9.43(s,1H),9.15(s,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.70(m,2H),7.60(m,1H),7.50(m,1H),7.40(m,4H),4.34(m,2H),4.00(s,3H),3.78(m,2H),3.38(m,3H)。LCMS(ESI)m/z563(M+H)
1−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例113Cに記載される手順を使用して、実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(107mg、0.3mmol)と実施例133Aに記載されるフェニル5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバメート(110mg、0.45mmol)とを反応させた。混合物を50℃で一晩撹拌した。室温に冷却すると、生成物が溶液から析出した。固体を漉し取ってジエチルエーテルで洗浄し、1−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(72.22mg、47%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.02(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.53−7.28(m,5H),6.51(s,1H),4.34(bs,2H),4.00(s,3H),3.76(bs,2H),3.34(s,3H),3.04−3.00(m,1H),1.23(s,6H);LC−MS(ESI)m/z510(M+H)+。
1−(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例138Bの手順を使用して、実施例190Bに記載されるフェニル3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(144mg、0.46mmol)と実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(110mg、0.31mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.46mmol)およびDMAP(4.0mg、0.03mmol)を添加した。反応を濃縮して乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0〜50%の酢酸エチル/ジクロロメタンで75分間にわたり溶出した。主要ピークをして濃縮し、次にジクロロメタンと共に磨砕して重量43mgの固体を得た。1H(DMSO−d6)9.19(s,1H),9.04(s,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.6−7.40(m,4H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),7.00(m,1H),4.34(m,2H),4.00(s,3H),3.84(s,3H),3.78(m,2H)。LCMS(ESI)m/z575(M+H)
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例138Bの手順を使用して、実施例42Aからのフェニル3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(86mg、0.33mmol)と実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(97mg、0.27mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(71μL、0.41mmol)およびDMAP(5.0mg、0.04mmol)を添加した。反応を濃縮して乾燥させ、水とジクロロメタンの間で分配して2回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。油をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、18カラム体積の12〜70%の酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出した。適切なピークを重量18mgの白色固体に濃縮した。1H(DMSO−d6)10.42(s,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.55(m,1H),7.45(m,1H),7.34(m,3H),6.16(s,1H),4.33(m,2H),4.00(s,3H),3.76(s,2H),1.70(s,3H),1.63(s,3H)。LCMS(ESI)m/z528(M+H)
1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例113Cに記載される手順を使用して、実施例231Aに記載される化合物3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(114mg、0.32mmol)と実施例135Aに記載されるフェニル5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバメート(130mg、0.48mmol)とを反応させた。ジエチルエーテルを添加して、固体を漉し取ってジエチルエーテルで洗浄し、1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(91.12mg、53%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.52(s,1H),9.07(s,1H),8.68(s,1H),7.79(s,1H),7.59−7.41(m,2H),7.41−7.24(m,3H),6.50(s,1H),4.39−4.24(m,2H),4.00(s,3H),3.88−3.66(m,2H),3.34(s,3H),3.25−3.04(m,1H),2.09−1.88(m,2H),1.75−1.48(m,6H);LC−MS(ESI)m/z536(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例138Bの手順を使用して、実施例154Aに記載されるカルバメートフェニル3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(151mg、0.45mmol)と実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(107mg、0.30mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.45mmol)およびDMAP(4mg、0.03mmol)を添加した。2時間加熱した後、反応を濃縮して乾燥させた。得られた固体を1:1ジクロロメタン/ヘキサンと共に磨砕して、固体を濾過により除去して26mgを得た。1H(DMSO−d6)9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.47(s,1H),7.79(s,1H),7.55(m,4H),7.40(m,5H),7.25(s,1H),6.35(s,1H),4.33(m,2H),3.99(s,3H),3.75(m,2H),3.34(s,3H),1.25(s,9H);LCMS(ESI)m/z599(M+H)。
エチル2−[3−tert−ブチル−5−(3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル]アセテートの調製
実施例159Bに記載される手順、THF(6mL)中の実施例166Aに記載されるエチル2−[3−tert−ブチル−5−(フェノキシカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]アセテート(0.138g、0.4mmol)、実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.143g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を使用して、50℃、7時間で、エチル2−[3−tert−ブチル−5−(3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル]アセテート(0.071g、29%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.98(br,1H),8.74(s,1H),8.60(s,1H),7.83(s,1H),7.34−7.52(m,4H),7.26(d,1H),6.12(s,1H),4.85(s,2H),4.33(m,2H),4.15(q,2H),4.00(s,3H),3.77(m,2H),3.34(s,3H),1.20(sおよびt,12H);LC−MS(ESI)m/z609(M+H)+。
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素の調製
実施例159Bに記載される手順、THF(6mL)中の実施例167Bに記載されるフェニル3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.186g、0.5mmol)、実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.143g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL)を使用して、50℃、6時間で、溶離液としてEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、および分取HPLC(C18カラムおよび55〜70%のMeCN/0.05%AcOH添加H2O)によってそれを精製して、1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素(0.072g、28%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.68(s,1H),8.56(s,1H),7.80(s,1H),7.56(m,4H),7.33−7.47(m,5H),7.24(d,1H),6.51(s,1H),4.71(m,2H),4.55(m,2H),4.33(m,2H),3.99(s,3H),3.77(m,2H),3.34(s,3H),1.31(s,3H);LC−MS(ESI)m/z635(M+H)+。
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例159Bに記載される手順を使用して、THF(6mL)中の実施例164Bに記載されるフェニル1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.114g、0.4mmol)、実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.143g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL)を使用して、50℃、3時間で、1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(0.033g、15%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(br,1H),8.75(s,1H),7.79(m,1H),7.62(d,1H),7.27−7.46(m,5H),6.36(s,1H),4.34(t,2H),4.04(s,3H),3.90(sおよびt,5H),3.49(s,3H);LC−MS(ESI)m/z549(M+H)+。
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例159Bに記載される手順、THF(6mL)中の実施例165Aに記載されるフェニル1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバメート(0.114g、0.4mmol)、実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.143g、0.4mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を使用して、50℃、3時間で、1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(0.015g、7%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(br,1H),8.76(s,1H),7.78(m,1H),7.63(d,1H),7.43(t,1H),7.26−7.38(m,4H),6.32(s,1H),4.34(t,2H),4.04(s,3H),3.89(sおよびt,5H),3.49(s,3H);LC−MS(ESI)m/z549(M+H)+。
1−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素の調製
実施例159Bに記載される手順、THF(6mL)中の実施例168Bに記載されるフェニル3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.115g、0.33mmol)、実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.118g、0.33mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL)を使用して、50℃、5時間で、1−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素(0.111g、54%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.25(br,1H),8.68(s,1H),8.54(s,1H),7.79(s,1H),7.54(m,4H),7.37(m,5H),7.25(d,1H),6.42(s,1H),4.33(m,2H),3.99(s,3H),3.76(m,2H),3.34(s,3H),3.25(q,2H),1.46(s,6H),1.04(t,3H);LC−MS(ESI)m/z583(M−OEt)+。
1−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素の調製
実施例162Bに記載されるようにして、THF(6mL)中の実施例171Bに記載されるフェニル1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.146g、0.4mmol)、実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.143g、0.4mmol)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.025g)を使用して標題化合物を調製し、1−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素(0.062g、25%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(s,1H),8.79(s,1H),8.68(d,1H),7.78(s,1H),7.68(m,2H),7.45(m,4H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),7.27(d,1H),6.87(s,1H),4.33(m,2H),4.02(s,3H),3.76(m,2H),3.34(s,3H);LC−MS(ESI)m/z629(M+H)+。
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素の調製
実施例162Bに記載されるようにして、THF(6mL)中の実施例172Bに記載されるフェニル1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.145g、0.4mmol)、実施例231Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.143g、0.4mmol)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.025g)を使用して標題化合物を調製し、1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素(0.177g、71%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.32(s,1H),8.74(s,1H),8.68(d,1H),7.78(s,1H),7.45(m,6H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),7.27(d,1H),6.85(s,1H),4.34(m,2H),3.99(s,3H),3.76(m,2H),3.35(s,3H),2.41(s,3H);LC−MS(ESI)m/z625(M+H)+。
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素の調製
実施例169Cに記載されるようにして、実施例169Bに記載されるフェニル1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバメート(0.115g、0.33mmol)および実施例231Aに記載されるアミン(0.118g、0.33mmol)を用いて標題化合物を調製し、1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素(0.096g、48%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.47(s,1H),9.01(s,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.56(m,6H),7.45(t,1H),7.40(m,2H),7.28(d,1H),7.14(s,1H),4.35(m,2H),4.00(s,3H),3.77(m,2H),3.34(s,3H);LC−MS(ESI)m/z611(M+H)+。
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(4,4−ジオキソ−3−チオモルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例245A:丸底フラスコ内で、鉱物油中の60%分散体である水素化ナトリウム(121mg、3.14mmol)を20mLの乾燥THFに懸濁した。これに3−アミノチオフェノール(394mg、3.14mmol)懸濁液を添加して、反応を30分間撹拌した。この溶液に4−クロロ−6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン(900mg、3.14mmol)、反応を一晩撹拌した。反応を水で急冷し、濃縮して水と酢酸エチルの間で分配した。2回抽出した後、抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリンを黄色固体として得て、さらなる精製なしに使用した。1H(DMSO−d6)8.70(s,1H),7.34(s,1H),7.15(m,1H),6.80(s,1H),6.75(m,2H),4.28(m,2H),3.99(s,3H),3.84(m,2H),2.38(m,2H);LCMS(ESI)m/z376(M+H)。
1−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4,4−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例246Aステップ1:実施例138Bの手順に従って、実施例246Aに記載される3−(6−(3−クロロプロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(150mg、0.40mmol)を10mLの乾燥THFに溶解した。この溶液に実施例138Aに記載されるフェニル4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(150mg、0.48mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(140μL、103mg、0.80mmol)、およびDMAP(10mg)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次に70℃で3時間加熱した。溶液を濃縮して乾燥させ、最小量のジクロロメタンに溶解して、ヘキサンで生成物を沈殿させた。固体を濾過により収集した。LCMS(ESI)m/z594(M+H)
1−(3−(6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例247A:無水テトラヒドロフラン(22mL)中で、3−アミノチオフェノール(56mg、0.45mmol)を炭酸セシウム(193g、0.59mmol)で処理し、混合物を室温で30分間撹拌した。実施例12Aからの4−クロロ−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン(142mg、0.45mmol)を添加して、混合物を60℃で一晩撹拌した。室温への冷却後、混合物をクロロホルムで希釈し、水および鹹水を添加して有機相を分離させた。水相をクロロホルムで3回抽出し、乾燥させて(MgSO4)減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9:1)によって精製し、3−(6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(140mg、77%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.41(s,1H),7.26(t,2H),6.99−6.94(m,2H),6.74(d,1H),4.30(s,4H),3.99(bs,6H),3.87(s,6H);LC−MS(ESI)m/z402(M+H)+。
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例248A:丸底フラスコ内で3−アミノチオフェノール(279mg、2.23mmol)を10mLの乾燥THFに溶解した。この溶液に鉱物油中の60%懸濁液である水素化ナトリウム(86mg、2.23mmol)を添加して、反応を30分間撹拌した。実施例35Aからの4−クロロ−7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン(610mg、2.23mmol)をTHF中の10mL溶液として添加し、反応を室温で一晩撹拌した。次に溶液を濃縮して乾燥させ、酢酸エチルと水の間で分配し、追加量の酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過して濃縮し、3−(7−(2−クロロエトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリンを重量600mgの黄色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.70(s,1H),7.47(d,2H),7.17(m,1H),6.83(s,1H),6.72(m,2H),4.51(m,2H),4.05(m,3H),3.89(s,3H),3.51(bs,2H);LC−MS(ESI)m/z362(M+H)+。
1−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例138Bの手順を使用して、実施例138Aに記載されるフェニル4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(62mg、0.20mmol)と実施例249Aに記載される3−(7−(2−クロロエトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(75mg、0.18mmol)とを反応させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(47μL、0.27mmol)およびDMAP(2.0mg、0.02mmol)を添加した。反応を濃縮して乾燥させ、水とジクロロメタンの間で分配して2回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過して濃縮した。18カラム体積の1〜8%のメタノール/ジクロロメタンで溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによって、油を精製した。適切なピークを白色固体に濃縮した(18.6mg、15%)。1H(DMSO−d6)9.3(m,2H),8.7(s,1H),7.85(s,2H),7.6(m,3H),7.5−7.2(m,5H)4.4(m,3H),4.0(m,4H),3.8(m,6H),2.8(m,2H)。LCMS(ESI)m/z630(M+H)
1−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例250Aステップ1:モルホリン(5mL)に、実施例35Aからの7−(2−クロロ−エトキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−オール(600mg、2.36mmol)を添加して、混合物を100℃で4時間加熱した。室温への冷却後、混合物をDCMで希釈して濾過した。得られた固体をMeOHおよびH2Oで洗浄して、4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン(328mg、1.07mmol、46%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.08(br s,1H),7.98(s,1H),7.44(s,1H),7.17(s,1H),4.23(t,2H),3.87(s,3H),3.58(t,4H),3.41−3.32(m,4H),2.75(t,2H);LC−MS(ESI)m/z306(M+H)+。
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例229Bに記載される手順を使用して、実施例251Aステップ3に記載される3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(146mg、0.37mmol)と、実施例42Aからのフェニル3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(117mg、0.44mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(45mg、0.37mmol)とを反応させて、1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(101.6mg、49%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.41(s,1H),9.11(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.44−7.40(m,2H),7.32(d,1H),7.00(d,1H),6.15(s,1H),4.35−4.33(m,2H),3.98(s,3H),3.62−3.60(m,4H),2.85−2.70(m,2H),2.52−2.50(m,4H),1.70(s,3H),1.63(s,3H);LC−MS(ESI)m/z567(M+H)+。
1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例252Aステップ1:Bull.Chem.Soc.Jpn.1996,69,1997−2002に記載される手順に従って、1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−アミンを合成した。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルスルフィニル)フェニル)尿素の調製
実施例46からの1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(120mg、0.25mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中の撹拌される溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(56mg、最大77%、0.25mmol)を添加した。5分後に反応を飽和NaHCO3(水溶液)で急冷してEtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(25〜100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、次に再精製(12〜100%のEtOAc/ヘキサン)して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルスルフィニル)フェニル)尿素(21mg、0.42mmol、17%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.16−9.12(m,2H),8.33−8.28(m,2H),7.49−7.34(m,4H),6.50(s,1H),4.03(s,3H),3.99(s,3H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z496(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例113Cに記載される手順に従って、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(104mg、0.35mmol)および実施例229Aに記載されるフェニル3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(124mg、0.45mmol)を反応させ、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(9.23mg、6%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.90(bs,1H),9.30(bs,1H),8.59(bs,1H),7.8−7.20(m,5H),7.06(bs,1H),6.50(s,1H),4.09(s,6H);LC−MS(ESI)m/z476(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例255Aステップ1:実施例122Aステップ2に記載されるのと同様にして、10〜13の反応pHで、5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1当量)および水酸化ナトリウム(2当量)を反応させて、2−(5−アミノイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを無色の固体として得て、それは次のステップでさらなる精製なしに使用できる。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.04(s,1H),4.47(br s,2H),3.65(s,2H),2.50(br s,1H),1.28(s,6H);LC−MS(ESI)m/z157(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素の調製
DMF(3mL)中の1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−(3−クロロ−プロポキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−尿素(実施例27Bに記載される、235mg、0.446mmol)の溶液にチオモルホリン1,1−二酸化物(181mg、1.338mmol)を添加し、ジイソプロピルエチルアミン(0.233mL、1.338mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(164mg、0.446mmol)がそれに続いた。反応混合物を60℃で4日間加熱した。生成物の形成をLCMSによって判定した。粗製反応混合物を分取HPLC(溶媒A=0.05%HOAc/H2Oおよび溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNの勾配で溶出されるフェニルヘキシル逆相カラム)によって精製して、1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素(87mg、31%)を白色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.80−9.35(br s,2H),8.52(s,1H),7.55(d,2H),7.35(m,3H),7.25(d,1H),6.92(d,1H),6.45(s,1H),4.25(m,2H),3.95(s,3H),3.10(s,4H),2.80(s,4H),2.60(s,2H),1.95(s,1H),1.20(s,9H);LC−MS(ESI)m/z625(M+H)+。
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例257A:THF中の(300mL)実施例42Aに記載される3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−アミン(11.26g、78.19mmol)を炭酸カリウム(21.58g、156mmol)およびクロロギ酸p−クロロフェニル(14.94g、78.19mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後、追加的クロロギ酸p−クロロフェニル(7.5g、39.26mmol)を装入して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチルに取り込んで鹹水で洗浄し、有機相を乾燥させて(MgSO4)濃縮した。残留物を(ヘキサン中の10〜50%の酢酸エチルで溶出される)シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4−クロロフェニル3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(16.51g、71%)をクリーム色の固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(br s,1H),7.36−7.41(m,2H),7.13−7.17(m,2H),6.27(s,1H),1.74(d,J=21Hz,6H);LC−MS(ESI)m/z299(M+H)+。
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
(実施例107A、ステップ1〜7に記載されるようにして調製された)4−(3−アミノフェノキシ)−7−メトキシキナゾリン−6−オール(200mg、0.710mmol)の無水DMF(6mL)中の撹拌される溶液に、実施例257Aに記載される4−クロロフェニル3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(317mg、1.07mmol)を添加して、混合物を60℃で3時間加熱した。真空内濃縮とそれに続く得られた固体のメタノールとの磨砕により、濾過および乾燥後に1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(162mg、50%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.40(s,1H),10.30(s,1H),9.08(s,1H),8.50(s,1H),7.53(dd,J=2.1,2.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.37−7.44(m,2H),7.32(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.15(s,1H),4.00(s,3H),1.66(d,J=22Hz,6H);LC−MS(ESI)m/z454(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例259Aステップ1:各バッチで5gの3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピオン酸を用いて、反応を2つの別々のバッチで実施した。0℃の3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピオン酸(5g、32mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の撹拌される溶液に、(アルゴン雰囲気下で)(トリメチルシリル)ジアゾメタンの溶液(18mLの、ジエチルエーテル中の2M溶液、35mmol)を滴下して添加した(ガス発生が観察された)。得られた黄色溶液を室温になるまで放置して、さらに48時間撹拌した。追加的な5mLの2M(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(10mmol)を添加して、撹拌をさらに5時間継続し、すぐにさらに6mLの2M(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(12mmol)を添加した。さらに15時間撹拌した後、反応混合物を真空内で濃縮した(水浴温度を30℃未満に保った)。得られた油をジエチルエーテル(200mL)に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で洗浄して分離し、MgSO4上で乾燥させた。濾過とそれに続く真空内濃縮(水浴温度を30℃未満に保った)から、粗生成物を得た。双方のバッチからの粗生成物を合わせて、粗製メチル3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパン酸(7.69g)を黄色油として得て、それをさらなる精製なしに用いた。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(s,3H),1.40(s,6H)。
1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例260A:(フェニル5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメートの調製):0℃の実施例259Aに記載されるようにして調製された5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−アミン(2.34g、12.06mmol)および炭酸カリウム(5g、36mmol)の乾燥ジクロロメタン(50mL)中の撹拌される混合物に、無水ジクロロメタン(5mL)中のクロロギ酸フェニル(2.83g、18mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温に暖めてさらに15時間撹拌し、次に追加的クロロギ酸フェニル(1g、6.3mmol)を添加して撹拌をさらに3時間継続した。反応混合物を水(200mL)とジクロロメタン(500mL)の間で分配した。有機層を分離して鹹水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮して黄色油を得た。(ヘキサン中の5%〜50%の酢酸エチルで溶出される)シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、フェニル5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメート(2.63g、69%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(br s,1H),7.38−7.43(m,2H),7.17−7.29(m,3H),6.85(s,1H),1.57(s,6H);LC−MS(ESI)m/z315(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例262A:THF(60mL)中の炭酸セシウム(3.60g、11.06mmol)の撹拌される懸濁液に、3−アミノベンゼンチオール(1.00g、7.99mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、実施例11Aに記載される4−クロロ−6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン(1.91g、7.99mmol)を添加して、反応混合物室温で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の2%メタノールで溶出される)による精製によって、3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(1.20g、46%)をクリーム色の固体として得て、それはさらなる精製を必要としなかった。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.69(s,1H),7.33(s,1H),7.30(s,1H),7.12(dd,J=8,8Hz,1H),6.79(s,1H),6.66−6.73(m,2H),5.33(br s,2H),4.21(q,J=7Hz,2H),3.98(s,3H),1.43(t,J=7Hz,3H);LC−MS(ESI)m/z328(M+H)+。
1−(3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例95Aに記載されるようにして調製された4−(3−アミノフェノキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−オール(100mg、0.35mmol)の無水DMF(3mL)中の撹拌される溶液に、実施例260Aに記載されるフェニル5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメート(111mg、0.35mmol)を添加して、混合物を60℃で2時間加熱した。追加的フェニル5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメート(50mg、0.16mmol)を添加して、加熱をさらに72時間継続した。真空内濃縮とそれに続く(溶媒B=0.05%HOAc/CH3CNおよび溶媒A=0.05%HOAc/H2Oの勾配で溶出される)分取逆相HPLCによる精製によって、1−(3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素(40mg、23%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.93(br s,1H),9.83(s,1H),9.11(s,1H),8.47(s,1H),7.56(dd,J=2.1,2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.40(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),7.26(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),7.21(s,1H),6.96(m,1H),6.88(s,1H),3.98(s,3H),1.54(s,6H);LC−MS(ESI)m/z504(M+H)+。
1−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例107Aに記載される4−(3−アミノフェノキシ)−7−メトキシキナゾリン−6−オール(70mg、0.247mmol)の無水DMF(3mL)中の撹拌される溶液に、実施例260Aに記載されるフェニル5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメート(90mg、0.287mmol)を添加して、混合物を60℃で15時間加熱した。真空内濃縮とそれに続く得られた固体のメタノールとの磨砕により、濾過および乾燥後に、1−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素(73mg、59%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H),9.75(s,1H),9.01(s,1H),8.49(s,1H),7.55(dd,J=2.1,2.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.37−7.43(m,2H),7.27(dd,J=9,1.2Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.88(s,1H),4.00(s,3H),1.54(s,6H);LC−MS(ESI)m/z504(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例265Aステップ1:無水トルエン(25mL)および無水tert−ブタノール(25mL)の混合物中の2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸(5.00g、29.39mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.56g、35.27mmol)の溶液を活性化4Å分子ふるい(4g)上で1時間撹拌した。アジ化ホスホリルジフェニル(9.71g、35.27mmol)を添加して、混合物をで加熱して15時間還流した。反応混合物を冷却して濾過した。濾液に酢酸エチル(200mL)を添加して、溶液を水(2×100mL)および鹹水(100mL)で洗浄した。有機相を分離してMgSO4上で乾燥させた。濾過とそれに続く減圧下での濃縮から、粗製tert−ブチル2−フルオロ−3−メトキシフェニルカルバメートを得た。粗生成物を酢酸エチル(20mL、0.12mol)中の6M HCl溶液に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して乾燥させた。固体を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)水溶液に取り込んで、混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、2−フルオロ−3−メトキシアニリン(3.00g、72%)を褐色油として得て、それをさらなる精製なしに用いた。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.80−7.02(m,3H),3.82(s,3H);LC−MS(ESI)m/z142(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例266Aステップ1:−10℃のジクロロメタン(50mL)中の4−フルオロ−3−メトキシアニリン(4.80g、34mmol)の撹拌される溶液に、ジクロロメタン(20mL、80mmol)中の4.0M三臭化ホウ素溶液を添加した。反応混合物を室温になるまで放置して、撹拌をさらに15時間継続した。反応混合物をメタノールの添加によって急冷した。減圧下での濃縮後、残留物を水に取り込んで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ減圧下で濃縮して、5−アミノ−2−フルオロフェノール(4.00g、93%)を固体として得て、それをさらなる精製なしに用いた。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(dd,J=9.2,9.2Hz,1H),6.35(m,1H),6.16(m,1H),5.09(br s,1H),3.56(br s,2H);LC−MS(ESI)m/z128(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例267Aステップ1:実施例259Aステップ1および2に記載される5,5,5−トリフルオロ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(524mg、2.9mmol)を水(2.9ml)に取り込んで水酸化ナトリウム(240mg、6mmol)で処理し、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。終了したらヒドロキシルアミン塩酸塩(213mg、3.07mmol)を添加して、混合物を80℃で2.5時間加熱した。室温への冷却後、クロロホルム(20mL)を添加して有機相を分離させた。水相を3回逆抽出して、有機相を合わせてMgSO4上で乾燥させ、濃縮して3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−アミン(150mg、27%)を固体として得て、それをさらなる精製なしに使用した。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.19(s,1H),4.50(br s,2H),1.54(s,6H);LC−MS(ESI)m/z195(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例115Bに記載される3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(76mg、0.24mmol)の無水THF(1.5mL)中の撹拌される溶液に、実施例267Aからの4−クロロフェニル3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(84mg、0.24mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(15mg、0.12mmol)を添加した。混合物を室温で6時間撹拌した。懸濁液にジエチルエーテルを添加した。超音波処理および濾過により、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(88.8mg、69%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),9.17(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,J=9Hz,1H),7.43−7.48(m,1H),7.30−7.36(m,3H),6.19(s,1H),3.99(s,6H),1.49(s,6H);LC−MS(ESI)m/z534(M+H)+。
1−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例269A:乾燥DMF(20mL)中の炭酸セシウム(3.25g、10.0mmole)の撹拌される懸濁液に、5−アミノ−2,4−ジフルオロフェノール(1.00g、6.9mmole)を添加した。この溶液を80℃で1時間加熱し、4−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(1.59g、7.1mmole)を添加して反応をさらに1時間加熱した。終了したら反応を水(200mL)中に注いで、酢酸エチルで2回(200mL)に分けて抽出した。抽出物を合わせてMgSO4上で乾燥させた。濾過および濃縮により5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロアニリンを粗製赤色油として得た。30%〜70%の酢酸エチル/ヘキサン勾配で70分間かけて溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、DMFを含有するわずかに不純な油を得た。この油を酢酸エチルヘキサンを使用して結晶化し、白色固体を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.56(s,1H),7.53(s,1H),7.39(s,1H),7.27(m,1H),6.76(m,3H),5.22(s,2H),3.98(s,6H);LCMS(ESI)m/z334(M+H)+
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)尿素の調製
実施例270A:THF(300mL)中の5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−アミン(35.00g、250mmol)の溶液に、炭酸カリウム(45.61g、330mmol)およびクロロギ酸フェニル(43.84g、280mmol)を添加して、溶液を室温で一晩で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、パッドをTHFで完全に洗浄した。濾液を固体に濃縮し、鹹水とDCMの間で分配して、次に追加的DCMで2回に分けて抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して固体に濃縮した。得られた固体を10%のDCM/エーテルおよびヘキサンから再結晶化した。固体を濾過により収集して、フェニル5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イルカルバメート(50.72g、収率78%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSOd6)δ1.35(s,9H),6.43(s,1H),7.20(m,3H),7.44(m,2H)。
1−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例274Bで1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成について記載される手順に従って、フェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを実施例161のフェニル1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートで置き換え、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを実施例269の5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロアニリン(0.153g、65%)で置き換えて、1−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.99(s,3H),4.00(s,3H),6.85(s,1H),7.43(s,1H),7.58−7.67(m,7H),8.18(t,1H),8.57(s,1H),9.21(s,1H),9.26(s,1H);LC−MS(ESI)m/z587(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロアニリン(100mg、0.3mmol)およびフェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(140mg、0.4mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)尿素(170mg、0.29mmol、96%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.15(s,1H),8.86(s,1H),8.58(s,1H),8.22(t,1H),7.61(t,1H),7.58(s,1H),7.42−7.34(m,5H),6.35(s,1H),4.01(s,3H),4.00(s,3H),2.39(s,3H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z589(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例153Aに記載される3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(100mg、0.30mmol)および5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロアニリン(100mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−p−トリル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(90mg、0.16mmol、52%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.92(s,1H),8.59(s,1H),8.23(2,1H),7.54−7.43(m,8H),6.38(s,1H),4.00(s,6H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z575(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例274Aステップ1:4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(2.503g、20mmol)およびp−トリルヒドラジン塩酸塩(3.173g、20mmol)のEtOH中の混合物を90℃で8時間加熱した。水を添加して反応を急冷し、DCMで抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥させて濃縮し、3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−アミン(4.537g、99%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(s,9H),2.36(s,3H),3.69(s,2H),5.51(s,1H),7.25(d,2H),7.44(d,2H);LC−MS(ESI)m/z230(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例274Bに記載される1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成手順に従って、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを実施例115の3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリンで置き換えて、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(0.174g、収率77%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.26(s,9H),2.37(s,3H),3.99(s,6H),6.34(s,1H),7.24(dd,1H),7.32−7.44(m,8H),7.79(s,1H),8.40(s,1H),8.69(s,1H),9.23(s,1H);LC−MS(ESI)m/z569(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例274Bに記載される1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成手順に従って、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを実施例117の3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリンで置き換えて、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(0.196g、収率82%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.25(s,9H),2.37(s,3H),3.35(s,3H),3.76(t,2H),3.98(s,3H),4.34(t,2H),6.33(s,1H),6.93(d,1H),7.16(d,1H),7.31−7.41(m,6H),7.56(s,2H),8.41(s,1H),8.55(s,1H),9.22(s,1H);LC−MS(ESI)m/z597(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例274Bに記載される1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成手順に従って、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを実施例231の3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリンで置き換えて、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(0.153g、収率62%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.26(s,9H),2.37(s,3H),3.34(s,3H),3.76(t,2H),3.99(s,3H),4.33(t,2H),6.34(s,1H),7.23(dd,1H),7.25−7.44(m,8H),7.79(s,1H),8.41(s,1H),8.68(s,1H),9.24(s,1H);LC−MS(ESI)m/z613(M+H)+。
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例278Aステップ1:無水THF(15ml)中の95%NaH(1.03g、43mmol)の氷冷懸濁液に、5ml THF中の2−(3−ニトロフェニル)アセトニトリル(2.2g、13.58mmol)の溶液を滴下して添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。終了したら0℃でヨウ化メチル(6.8ml、107mmol)を滴下して添加した。添加完了後、反応混合物を室温になるまで放置して一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに取り込んで水および鹹水で洗浄し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/5%の酢酸エチル)によって精製して、2−メチル−2−(3−ニトロフェニル)プロパンニトリル(800mg、31%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.85(s,6H),4.50(br s,2H),7.74−7.79(m,1H),8.04(d,J=12Hz,1H),8.27(d,J=12Hz,1H),8.33(s,1H);LC−MS(ESI)m/z191(M+H)+。
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Bに記載されるようにして調製された3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)のTHF(3ml)中の溶液に、DMAP(18mg、0.15mmol)および実施例278Aに記載されるフェニル3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニルカルバメート(92mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。減圧下での濃縮により残留物を得て、それを無水ジエチルエーテルと共に磨砕して、1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(64.1mg、43%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.67(s,6H),3.99(s,6H),7.11(d,J=6.6Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),7.30−7.45(m,5H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.84(s,1H),8.70(s,1H),8.91(d,J=6.6Hz,2H);LC−MS(ESI)m/z500(M+H)+。
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例279に記載される手順を使用して、実施例117Bに記載されるようにして調製された3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(103mg、0.3mmol)のTHF(3ml)中の溶液に、DMAP(18mg、0.15mmol)および実施例278Aに記載されるフェニル3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニルカルバメート(92mg、0.33mmol)を添加して、1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(86.6mg、55%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.66(s,6H),3.78(s,3H),3.98(s,4H),4.34(s,3H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.26−7.41(m,5H),7.58−7.66(s,3H),8.54(s,1H),8.90(d,J=8.4Hz,2H);LC−MS(ESI)m/z528(M+H)+。
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例278Bに記載される手順を使用して、実施例230Aに記載されるようにして調製された3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(102mg、0.3mmol)のTHF(3ml)中の溶液に、DMAP(18mg、0.15mmol)および実施例278Aに記載されるフェニル3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニルカルバメート(92mg、0.33mmol)を添加して、1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(37.2mg、23%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.67(s,6H),3.76(s,3H),4.00(s,4H),4.34(s,3H),7.11(d,J=6Hz,1H),7.24−7.43(m,7H),7.66(s,1H),7.84(s,1H),8.69(s,1H),8.92(d,J=9Hz,2H);LC−MS(ESI)m/z544(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例282Aステップ1:50℃のEtOH/水/1M NaOH(20mL/12mL/8mL)中の2,4−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(1.38g、8mmol)の加熱された溶液に、4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、8mmol)を添加して、LC−MSにより終了するまで反応を加熱した。溶液をEtOAcと水の間で分配して、2回抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、EtOAC/ヘキサン勾配(5〜20%)で溶出して、3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(700mg、収率36%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSOd6)δ1.09(s,9H),1.98(s,3H),2.32(s,3H),4.76(s,2H),5.26(s,1H),7.11(m,3H);.LC−MS(ESI)m/z244(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例230Aに記載される3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.27mmol)およびフェニル3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(120mg、0.33mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(130mg、0.21mmol、77%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.15(s,1H),8.68(s,1H),8.18(s,1H),7.79(s,1H),7.43−7.38(m,2H),7.36(s,1H),7.32(s,1H),7.25−7.16(m,4H),6.34(s,1H),4.33(t,2H),3.99(s,3H),3.76(t,2H),3.34(s,3H),2.37(s,3H),1.95(s,3H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z627(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)および実施例282Aに記載されるカルバメート(120mg、0.33mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(152mg、0.26mmol、87%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.15(s,1H),8.68(s,1H),8.18(s,1H),7.79(s,1H),7.43−7.38(m,2H),7.34(s,1H),7.32(s,1H),7.26−7.16(m,4H),6.33(s,1H),3.99(s,6H),2.37(s,3H),1.95(s,3H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z583(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−m−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(89mg、0.3mmol)およびフェニル3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(115mg、0.33mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−m−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(164mg、0.30mmol、99%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.24(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.44−7.28(m,5H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),6.93(d,1H),6.35(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.38(s,3H),1.26(s,9H);LC−MS(ESI)m/z553(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−m−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例286Aステップ1:実施例282Aステップ1に記載される手順に従って、2,4−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩をm−トリルヒドラジンで置き換えて、1−p−トリル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−アミンを得て、3−tert−ブチル−1−m−トリル−1H−ピラゾール−5−アミン(903mg、収率58%)を得た。LC−MS(ESI)m/z230(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−m−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.27mmol)およびフェニル3−tert−ブチル−1−m−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(115mg、0.33mmol)から標題化合物を調製し、標題化合物(145mg、0.24mmol、88%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.25(s,1H),8.67(s,1H),8.45(s,1H),7.81(s,1H),7.48−7.21(m,9H),6.37(s,1H),4.32(t,2H),3.99(s,3H),3.76(t,2H),3.36(s,3H),2.38(s,3H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z613(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)尿素の調製
実施例298Aの手順に従って、3−アミノ−4−クロロフェノールを3−アミノ−2−メチルフェノールで置き換えて、化合物を水から沈殿させ、濾過および乾燥による収集後に、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルアニリンを収率88%で単離した。1HNMR(300MHz,DMSOd6)δ1.79(s,3H),3.96(s,6H),6.36(d,1H),6.56(d,1H),6.95(t,1H),7.37(s,1H),7.56(s,1H),8.49(s,1H);LC−MS(ESI)m/z312(M+H)+
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)尿素の調製
実施例115Cを使用して、フェニル3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(100mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルアニリン(94mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)尿素(106mg、0.19mmol、64%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.80(s,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),7.72(d,1H),7.59−7.51(m,5H),7.39(br s,2H),7.24(t,1H),6.96(d,1H),6.39(s,1H),4.02(s,6H),1.96(s,3H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z553(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)尿素の調製
実施例270Bの手順に従って、アニリンを3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルアニリンで置き換えて、シリカゲルクロマトグラフィー後に、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)尿素が収率22%で単離された。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(s,9H),2.22(S,3H),4.05(s,6H),6.08(s,1H),7.05(m,1H),7.25(m,2H),7.62(s,1H),7.95(m,1H),8.75(s,1H),9.15(s,1H)。LC−MS(ESI)m/z478(M+H)+
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例274Bに記載される1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成手順に従って、フェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを実施例161のフェニル1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートで置き換え、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルアニリン(0.040g、18%)で置き換えて、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.93(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.89(s,1H),6.99(d,1H),7.26(t,1H),7.40(s,1H),7.56−7.68(m,7H),8.51(s,1H),8.54(s,1H),9.11(s,1H);LC−MS(ESI)m/z565(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)−3−(5−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例290Bの手順に従ったが、カルバメートをフェニル5−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメートで置き換えて、標題化合物を作成した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用した精製後、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)−3−(5−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素が収率21%で単離された。1HNMR(300MHz,DMSOd6)δ1.71(d,6H),2.00(s,3H),4.00(s,6H),6.16(s,1H),7.04(m,1H),7.29(m,1H),7.40(s,1H),7.60(s,1H),7.75(m,1H),8.34(s,1H),8.52(s,1H),10.61(s,1H)。LC−MS(ESI)m/z482(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
(実施例257Aに記載されるようにして調製された)4−クロロフェニル3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(170mg、0.571mmol)、(実施例266Aステップ1および2に記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロアニリン(150mg、0.475mmol)、およびN,N−4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、0.082mmol)のTHF(5mL)中の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。(ヘキサン中の20%酢酸エチル〜100%酢酸エチルの勾配で溶出される)シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(147mg、64%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.44(br s,1H),9.08br s,1H),8.58(s,1H),7.69(m,1H),7.59(s,1H),7.35−7.42(m,3H),6.14(s,1H),4.00(s,6H),1.67(d,J=21Hz,6H);LC−MS(ESI)m/z486(M+H)+。
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)尿素の調製
(実施例162Aステップ1および2に記載されるようにして調製された)フェニル5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメート(169mg、0.571mmol)、(実施例265Aステップ1〜3に記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロアニリン(150mg、0.475mmol)、およびN,N−4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、0.082mmol)のTHF(5mL)中の混合物を室温で15時間撹拌した。追加的フェニル5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメート(75mg、0.238mmol)を添加して、混合物をさらに19時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。(ヘキサン中の20%酢酸エチル〜100%酢酸エチルの勾配で溶出される)シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)尿素(147mg、60%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(br s,1H),8.99(br s,1H),7.71(s,1H),7.70(m,1H),7.58(s,1H),7.31−7.42(m,3H),6.76(s,1H),4.63(d,J=48Hz,4H),4.01(s,6H),1.32(s,3H);LC−MS(ESI)m/z518(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素の調製
(実施例153Aに記載されるようにして調製された)フェニル3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(239mg、0.71mmol)、(実施例265Aステップ1〜3に記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロアニリン(150mg、0.475mmol)、およびN,N−4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、0.082mmol)のTHF(5mL)中の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。(ヘキサン中の20%酢酸エチル〜100%酢酸エチルの勾配で溶出される)シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素(167mg、63%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.07(br s,1H),8.85(br s,1H),8.57(s,1H),8.07(m,1H),7.39−7.58(m,7H),7.23(m,1H),7.20(m,1H),6.42(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),1.29(s,9H);LC−MS(ESI)m/z557(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
(実施例257Aに記載されるようにして調製された)4−クロロフェニル3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(213mg、0.714mmol)、(実施例265Aステップ1〜3に記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロアニリン(150mg、0.475mmol)、およびN,N−4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、0.082mmol)のTHF(5mL)中の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。(ヘキサン中の20%酢酸エチル〜100%酢酸エチルの勾配で溶出される)シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(147mg、64%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.55(br s,1H),8.89(br s,1H),8.58(s,1H),8.03(m,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.28(m,1H),7.18(m,1H),6.20(s,1H),4.00(s,6H),1.69(d,J=21Hz,6H);LC−MS(ESI)m/z486(M+H)+。
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素の調製
(実施例162Aステップ1および2に記載されるようにして調製された)フェニル5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメート(211mg、0.714mmol)、(実施例265Aステップ1〜3に記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロアニリン(150mg、0.475mmol)、およびN,N−4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、0.082mmol)のTHF(5mL)中の混合物を室温で36時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。(ヘキサン中の20%酢酸エチル〜100%酢酸エチルの勾配で溶出される)シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素(104mg、42%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.96(br s,1H),8.87(br s,1H),8.58(s,1H),8.08(m,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.27(m,1H),7.15(m,1H),6.81(s,1H),4.66(d,J=47Hz,4H),4.01(s,6H),1.34(s,3H);LC−MS(ESI)m/z518(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例298A:3−アミノ−4−クロロフェノール(1.00g、7.0mmol)および炭酸セシウム(3.38g、10.4mmol)のDMF(20mL)中の溶液を80℃で1時間加熱した。クロロキナゾリン(1.61g、7.2mmol)を添加して、混合物をさらに1時間加熱した。混合物を水(300mL)中に注いで、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、EtOAc/ヘキサン(30〜70%)で溶出して主要ピークを収集し、CMと共に磨砕して、2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを得た。1HNMR(300MHz,DMSOd6)δ3.96(s,6H),5.55(s,2H),6.45(t,1H),6.76(d,1H),7.25(d,1H),7.36(s,1H),7.50(s,1H),8.55(s,1H);LC−MS(ESI)m/z332(M+H)+
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例270Bの手順に従ったが、アニリンを2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンで置き換えて、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(収率19%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(s,9H),4.05(s,6H),6.08(s,1H),7.00(m,1H),7.35(m,2H),7.55(s,1H),8.35(s,1H),8.82(s,1H),9.22(s,1H)。LC−MS(ESI)m/z498(M+H)+。
1−(2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例274Bに記載される1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成手順に従ったが、フェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを実施例161のフェニル1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートで置き換え、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.075g、32%)で置き換えて、標題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.99(s,3H),4.00(s,3H),6.86(s,1H),7.08(d,1H),7.41(s,1H),7.56−7.63(m,7H),8.09(d,1H),8.56(s,1H),8.95(s,1H),9.63(s,1H);LC−MS(ESI)m/z585(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(100mg、0.30mmol)および2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(100mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(34mg、0.06mmol、20%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.33(s,1H),8.81(s,1H),8.56(s,1H),8.11(s,1H),7.57−7.52(m,6H),7.44−7.40(m,2H),7.01(d,1H),6.36(s,1H),3.98(s,6H),1.24(s,9H);LC−MS(ESI)m/z573(M)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例302Aステップ1:0℃の(実施例131Aステップ1〜4に記載されるようにして調製された)フェニル5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イルカルバメート(250mg、0.91mmol)およびピリジン(0.15mL、1.81mmol)のジクロロメタン(5mL)中の撹拌される溶液に、ジクロロメタン(3mL)中の4−ニトロフェニル塩化スルホニル(245mg、1.08mmol)を滴下して添加した。反応混合物を35℃に暖めてさらに15時間撹拌した。減圧下での濃縮によって粗生成物を得て、それを(石油エーテル中の20%酢酸エチルで溶出される)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、2−メチル−2−(3−(フェノキシカルボニルアミノ)イソオキサゾール−5−イル)プロピル4−ニトロベンゼンスルホネート(250mg、60%)を黄色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36−8.39(m,2H),8.01−8.03(m,2H),7.88(m,1H),7.43−7.45(m,2H),7.21−7.31(m,3H),6.54(s,1H),4.19(s,2H),1.38(s,6H)。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例303Aステップ1:5mLの乾燥トルエン中の3−ブロモ−4−メチル−ピリジン(1.0g、5.81mmol)をベンゾフェノンヒドラゾン(1.25g、6.39mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(335mg、0.58mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(840mg、8.72mmol)で処理した。混合物をアルゴンで15分間脱気した。Pd(II)(OAc)2(130mg、0.58mmol)を添加して、90℃で14時間撹拌した。EtOAc/H2O(3×200mL EtOAc、1×100mL H2O、1×100mL鹹水)を使用して抽出した。Na2SO4を使用して乾燥させ、次にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10〜50%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、3−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジニル)−4−メチルピリジン(1.00g、3.48mmol、60%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.79(s,1H),7.97(d,1H),7.67−7.52(m,6H),7.45−7.36(m,5H),7.06(d,1H),1.91(s,3H);LC−MS(ESI)m/z488(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ペルフルオロエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例304Aステップ1:THF中の(100mL)水素化ナトリウム(15.6gの鉱物油中の60%分散体、0.39mol)の撹拌される懸濁液を50℃に加熱した。これに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン酸エチル(25g、0.13mol)および乾燥アセトニトリル(5.3g、0.13mol)の混合物を滴下して添加し、得られた無色の懸濁液を50℃で4時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(100mL)中に注いでジエチルエーテル(100mL)で抽出した。水層を分離し、2M HCl水溶液でpH2に酸性化してジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせたジエチルエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧下で濃縮して4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタンニトリルの橙色油(17g)を得て、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例305Aステップ1:15mLの乾燥トルエン中の3−ブロモ−2−メチル−ピリジン(1.0g、5.80mmol)をベンゾフェノンヒドラゾン(1.25g、6.39mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(170mg、0.29mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(835mg、8.70mmol)、およびPd(II)(OAc)2(67mg、0.30mmol)で処理した。マイクロ波中において120℃で5分間加熱した。EtOAc/H2O(3×100mL EtOAc、1×100mL H2O、1×100mL鹹水)を使用して抽出した。Na2SO4を使用して乾燥させ、次にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10〜50%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、3−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジニル)−2−メチルピリジン(1.25g、4.35mmol、75%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.95(d,1H),7.85(d,1H),7.70−7.53(m,6H),7.45−7.34(m,5H),7.20(d,1H),2.07(s,3H);LC−MS(ESI)m/z288(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例306A:1−フェニル−3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(590mg、2.2mmol)、および炭酸カリウム(304mg、2.85mmol)の無水DCM(5.2ml)中の溶液に、クロロギ酸フェニル(0.30ml、2.4mmol)をDCM(2.5ml)中の溶液として滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(35%のヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、フェニル1−フェニル−3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(748mg、87%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.60(s,6H),6.65(br s,1H),7.02−7.55(m,11H);LC−MS(ESI)m/z390(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例306Bに記載される手順を使用して、実施例115Bに記載されるようにして調製された3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)のTHF(3ml)中の溶液に、DMAP(23mg、0.18mmol)および実施例306Aに記載されるフェニル1−フェニル−3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(117mg、0.3mmol)を添加して、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(109mg、60%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.57(s,6H),4.04(s,6H),6.55(s,1H),7.25(d,J=6Hz,1H),7.33−7.49(m,5H),7.55−7.60(m,4H),7.80(s,1H),8.59(s,1H),8.69(s,1H),9.29(s,1H);LC−MS(ESI)m/z609(M+H)+。
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例308Aステップ1:実施例125Aステップ1に記載されるようにして調製された2,2−ジメチル−3−オキソペンタンジニトリル(500mg、3.7mmol)の無水EtOH(33ml)中の溶液にフェニルヒドラジン塩酸塩(763mg、3.7mmol)を添加して、反応混合物を60℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をEtOAc中に取り込んで水および鹹水で洗浄し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、2−(5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルプロパンニトリル(451mg、54%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.76(s,6H),3.84(br s,2H),5.69(s,1H),7.26−7.57(m,5H);LC−MS(ESI)m/z227(M+H)+。
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例306Bに記載される手順を使用して、実施例115Bに記載されるようにして調製された3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)のTHF(3.3ml)中の溶液に、DMAP(20mg、0.16mmol)および実施例308Aに記載されるフェニル3−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(104mg、0.3mmol)を添加して、1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(68.87mg、40%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.74(s,6H),4.04(s,6H),6.58(s,1H),7.26−7.86(m,10H),8.63−8.69(m,2H),9.28(s,1H);LC−MS(ESI)m/z609(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
室温の(実施例1Aに記載されるようにして調製された)1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)尿素(80mg、0.291mmol)の無水脱気DMF(2mL)中の撹拌される溶液に、アルゴン雰囲気下でカリウムtert−ブトキシド(65mg、0.581mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。無水DMF(1mL)中の2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン(75mg、0.291mmol)の溶液を添加して、反応混合物を室温でさらに15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)と鹹水溶液(20mL)の混合物の間で分配し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(1×20mL)でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下での濃縮によって粗生成物を得て、それを(ヘキサン中の25%酢酸エチル〜100%酢酸エチルの勾配で溶出される)シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(46mg、32%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.60(br s,1H),9.03(br s,1H),7.61(m,1H),7.57(m,1H),7.39−7.46(m,2H),7.31(m,1H),7.01(m,1H),6.48(s,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z498(M+H)+。
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例311Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順に従って、3−ヒドラジノピリジン塩酸塩(435mg、3.0mmol)を(実施例152Aステップ1に記載されるようにして調製された)4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタンニトリル(400mg、3.0mmol)で処理して、3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(62mg、0.27mmol、9%)を得た。1HNMR(300MHz,MeOD)δ8.86(s,1H),8.60(d,1H),8.12(d,1H),7.62(t,1H),5.82(s,1H),1.92(t,3H);LC−MS(ESI)m/z225(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例312Aステップ1:実施例308Aステップ1に記載される手順を使用して、無水EtOH(30ml)中の4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(782mg、6.25mmol)の溶液に5−ヒドラジニル−2−メチルピリジン(1g、8.12mmol)を添加して、反応混合物を80℃で一晩加熱した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜50%のDCM/EtOAc)によって精製し、3−tert−ブチル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(95mg、7%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(s,9H),2.59(s,3H),3.67(br s,2H),5.56(s,1H),7.25(d,J=9Hz,1H),7.81(d,J=9Hz,1H),8.74(s,1H);LC−MS(ESI)m/z231(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例313Aステップ1:DME(40mL)中のヒドラジン(8mL)の溶液にジヒドロキシピリジン(2.00g、18mmol)を添加して、反応を加熱して一晩還流させた。溶液を室温に冷却して固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮して、得られた固体を熱EtOHから結晶化して、4−ヒドラジニルピリジン−2(1H)−オン(1.75g、収率78%)を得た。LC−MS(ESI)m/z126(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例314Aステップ1:脱気乾燥トルエン(35mL)中に、5−ブロモ−5−フルオロピリジン(2.29g、13mmol)、ベンゾフェノンヒドラジド(2.80g、14.3mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.90g、19.8mmol)、酢酸パラジウム(292mg、1.3mmol)、および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(752mg、1.3mmol)を添加して、反応混合物を85℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc/水の間で分配して2回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、12〜100%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、3−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジニル)−5−フルオロピリジン(3.28g、収率86%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSOd6) 7.34(m,5H),7.54(m,3H),7.63(m,3H),7.94(m,1H),8.40(m,1H),9.38(s,1H);LC−MS(ESI)m/z292(M+H)+
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例315Aステップ1:実施例282Aステップ1の手順に従って、2,4−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩をp−メトキシフェニルヒドラジンで置き換え、4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリルを4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタンニトリルをで置き換えた。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して濃縮および精製しEtOAc/ヘキサン(5〜40%)で溶出して、3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンを収率11%で得た。LC−MS(ESI)m/z254(M+H)+。
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例316Aステップ1:実施例314Aステップ2の手順に従って、4−メチル−3−オキソペンタンニトリルを4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタンニトリルで置き換え、温度を75℃に上昇させて、3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−アミンをシリカゲルクロマトグラフィーによって単離し、EtOAC/ヘキサン勾配(5〜75%)で溶出して52%の収率を得た。LC−MS(ESI)m/z243(M+H)+
の調製1−(3−tert−ブチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
実施例317Aステップ1:25mLの乾燥トルエン中の5−ブロモ−2(1H)−ピリドン(2.0g、11.5mmol)をベンゾフェノンヒドラゾン(2.50g、12.7mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(200mg、0.345mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(2.2g、23mmol)で処理した。混合物をアルゴンで15分間脱気した。Pd(II)(OAc)2(80mg、0.345mmol)を添加して、90℃で16時間撹拌した。EtOAc/H2O(3×150mL EtOAc、1×150mL鹹水)を使用して抽出した。Na2SO4を使用して乾燥させて、次にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0〜12%MeOH/DCM)によって精製し、5−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジニル)ピリジン−2(1H)−オン(950mg、3.28mmol、29%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.12(s,1H),8.49(s,1H),7.61−7.25(m,12H),6.31(d,1H);LC−MS(ESI)m/z290(M+H)+。
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例318Aステップ1:(実施例152Aステップ1に記載されるようにして調製された)4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタンニトリル(1g、7.52mmol)およびフェニルヒドラジン塩酸塩(1.08g、7.52mmol)のエタノール中の(30mL)の撹拌される混合物を70℃で8時間加熱した。室温への冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)の間で分配した。有機層を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。減圧下での濃縮により油を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%〜65%酢酸エチルの勾配で溶出される)によって精製し、3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(528mg、31%)を黄色油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.36−7.57(m,5H),5.81(s,1H),3.84(br s,2H),2.01(t,J=18Hz,3H);LC−MS(ESI)m/z224(M+H)+。
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例306Bに記載される手順を使用して、実施例115Bに記載されるようにして調製された3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)のTHF(3.3ml)中の溶液に、DMAP(20mg、0.16mmol)および実施例318Aに記載されるフェニル3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(103mg、0.3mmol)を添加した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%のDCM/MeOH)によって精製し、ジエチルエーテル中で磨砕して、1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(127mg、75%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.99(t,J=18Hz,3H),3.99(s,6H),6.67(s,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),7.34(d,J=5Hz,2H),7.38−7.59(m,7H),7.77(s,1H),8.66(s,1H),8.68(s,1H),9.27(s,1H);LC−MS(ESI)m/z563(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例320Aステップ1:あらかじめArで脱気した無水トルエン中の4−ブロモ−2−メチルピリジン(0.7ml、5.81mmol)の溶液に、ベンゾフェノンヒドラゾン(1.25g、6.4mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(336mg、0.58mmol)、パラジウム(II)アセテート(130mg、0.581mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(838mg、8.72mmol)を添加した。反応混合物を密封して85℃で一晩撹拌し、次にセライトを通して濾過してDCMで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc中に取り込んで水で洗浄し、抽出して有機相を合わせて乾燥させた(MgSO4)。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜100%のヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、5−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジニル)−2−メチルピリジン(1.6g、95%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.47(s,3H),6.76(d,J=2Hz,1H),6.83(s,1H),7.31−7.36(m,5H),7.53−7.63(m,6H),8.20(d,J=6Hz,1H);LC−MS(ESI)m/z288(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例321Aステップ1:エチルヒドラジンシュウ酸塩(1.0g、6.66mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、7.98mmol)のエタノール中の(5mL)の撹拌される溶液を15時間還流した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から再結晶化して、3−tert−ブチル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−アミンシュウ酸塩(0.8g、47%)を無色の固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ5.15(s,1H),3.82(q,J=7.2Hz,2H),1.02−1.19(m,12H);LC−MS(ESI)m/z168(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例322Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順に従って、3−ヒドラジニルピリジン(501mg、4.0mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(437mg、4.0mmol)を反応させて、3−tert−ブチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(667mg、3.09mmol、77%)を得た。LC−MS(ESI)m/z217(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例274Bに記載される1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成手順に従って、フェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを実施例322Aのフェニル3−tert−ブチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートで置き換え、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを実施例115の3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.018g、8%)で置き換えて、1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.28(s,9H),3.99(s,6H),6.40(s,1H),7.24(d,1H),7.33(s,1H),7.35(s,1H),7.40(t,1H),7.45(d,1H),7.57(dd,1H),7.78(s,1H),7.97(dd,1H),8.59(d,2H),8.69(s,1H),8.78(s,1H),9.24(s,1H);LC−MS(ESI)m/z556(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例324Aステップ1:実施例308Aステップ1に記載される手順を使用して、実施例122Aステップ1に記載されるようにして調製された4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(303mg、2.7mmol)の無水EtOH(6ml)中の溶液にフェニルヒドラジン塩酸塩(473mg、3.3mmol)を添加して、反応混合物を65℃で一晩加熱した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2〜50%のヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(423mg、77%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6Hz,6H),3.86(br s,2H),5.35(s,1H),7.21−7.49(m,5H);LC−MS(ESI)m/z202(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例306Aに記載される手順を使用して、実施例115Bに記載されるようにして調製された3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(125mg、0.4mmol)のTHF(2ml)中の溶液に、DMAP(20mg、0.16mmol)および実施例324Aに記載されるフェニル3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(129mg、0.4mmol)を添加した。懸濁液を濾過して無水ジエチルエーテルと共に磨砕し、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(154mg、71%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.22(d,J=7.2Hz,6H),2.88(m,1H),3.99(s,6H),6.32(s,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),7.25−7.53(m,10H),7.79(m,1H),8.47(s,1H),8.69(s,1H),9.21(s,1H);LC−MS(ESI)m/z541(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例326Aステップ1:室温の3−ブロモ−5−フルオロピリジン(1g、5.68mmol)、ベンゾフェノンヒドラゾン(1.23g、6.25mmol)、および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(329mg、0.57mmol)の無水トルエン(15mL)中の撹拌され脱気される溶液に、アルゴン雰囲気下で酢酸パラジウム(128mg、0.57mmol)を添加した。容器を密封して85℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水、次に鹹水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過した。減圧下での濃縮により褐色固体を得て、それを(ヘキサン中の12%酢酸エチル〜100%酢酸エチルの勾配で溶出される)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、3−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジニル)−5−フルオロピリジン(1.35g、82%)を黄色固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H),8.41(s,1H),7.95(s,1H),7.30−7.65(m,11H);LC−MS(ESI)m/z292(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例306Aに記載される手順を使用して、実施例115Bに記載されるようにして調製された3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)のTHF中の(3.3ml)の溶液に、DMAP(20mg、0.16mmol)および実施例326Aに記載されるフェニル3−tert−ブチル−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(159mg、0.45mmol)を添加して、1−(3−tert−ブチル−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(107mg、62%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.28(s,9H),3.99(m,6H),6.43(s,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),7.34(d,J=4.5Hz,2H),7.38−7.47(m,2H),7.54(s,1H),7.98(d,J=9.9Hz,1H),8.61−8.72(m,4H),9.25(s,1H);LC−MS(ESI)m/z574(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例328Aステップ1:実施例308Aステップ1に記載される手順を使用して、無水EtOH(55ml)中の4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1g、7.99mmol)の溶液に4−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩(473mg、3.3mmol)を添加し、反応混合物を80℃で一晩加熱した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%のDCM/EtOAc)によって精製し、4−(5−アミノ−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル(350mg、18%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.3(s,9H),3.75(br s,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.83(d,J=8.7Hz,2H);LC−MS(ESI)m/z241(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例306Aに記載される手順を使用して、実施例115Bに記載されるようにして調製された3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)のTHF(3.3ml)中の溶液に、DMAP(20mg、0.16mmol)および実施例328Aに記載されるフェニル3−tert−ブチル−1−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(108mg、0.3mmol)を添加して、1−(3−tert−ブチル−1−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(8mg、4%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.28(s,9H),3.99(m,6H),6.41(s,1H),7.24−7.41(m,6H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=8.7Hz,2H),8.62(s,1H),8.69(s,1H),9.25(s,1H);LC−MS(ESI)m/z580(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例330Aステップ1:シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(1.5g、9.96mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.5g、11.98mmol)のエタノール(5mL)中の撹拌される溶液を15時間還流した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から再結晶化して、3−tert−ブチル−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−アミン塩酸塩(1.0g、39%)を無色の固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.24(br s,1H),7.02(br s,2H),5.52(s,1H),4.30(m,1H),1.63−1.98(m,7H),1.10−1.40(m,12H);LC−MS(ESI)m/z222(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例330Aに記載されるようにして調製されたフェニル3−tert−ブチル−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(200mg、0.59mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(67mg、0.52mmol)、および(実施例115Bに記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(85mg、0.27mmol)のTHF(1.0mL)中の撹拌される溶液を60℃で15時間加熱した。室温への冷却後、反応溶液をジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離して減圧下で濃縮した。粗生成物を(40:1〜20:1のジクロロメタン:メタノール勾配で溶出される)シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に逆相分取HPLCによって精製して、1−(3−tert−ブチル−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(52mg、18%)を淡黄色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.71(s,1H),8.53(s,1H),7.84(s,1H),7.26−7.55(m,5H),6.06(s,1H),4.00(s,6H),3.94(m,1H),1.62−1.81(m,7H),1.24−1.36(m,12H);LC−MS(ESI)m/z561(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例332Aステップ1:イソブチルヒドラジン塩酸塩(1g、8mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.2g、9.6mmol)のエタノール(5mL)中の撹拌される溶液を15時間還流した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から再結晶化して、3−tert−ブチル−1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−アミン塩酸塩(0.8g、43%)を無色の固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ14.06(br s,1H),6.93(br s,2H),5.52(s,1H),3.92(m,2H),2.16(m,1H),1.26(s,9H),0.83(m,6H);LC−MS(ESI)m/z196(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例332Aに記載されるフェニル3−tert−ブチル−1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(150mg、0.47mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(80mg、0.62mmol)、および(実施例115Bに記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(100mg、0.31mmol)のTHF(1.0mL)中の撹拌される溶液を60℃で15時間加熱した。室温への冷却後、反応溶液をジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離して減圧下で濃縮した。粗生成物を(40:1〜20:1のジクロロメタン:メタノールの勾配で溶出される)シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に逆相分取HPLCによって精製し、1−(3−tert−ブチル−1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(52mg、32%)を淡黄色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.07(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),7.85(s,1H),7.24−7.53(m,5H),6.07(s,1H),4.00(s,6H),3.72(d,J=7.2Hz,2H),2.07(m,1H),1.20(s,9H),0.83(d,J=6.8Hz,6H);LC−MS(ESI)m/z535(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例334Aステップ1:イソプロピルヒドラジン塩酸塩(500mg、4.54mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(679mg、5.44mmol)のエタノール(5mL)中の撹拌される溶液を15時間還流した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から再結晶化して、3−tert−ブチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン塩酸塩(500mg、51%)を無色の固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.55(s,1H),5.05(br s,2H),3.62(m,1H),1.68(d,J=6.4Hz,6H),1.43(s,9H);LC−MS(ESI)m/z182(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例334Aに記載されるフェニル3−tert−ブチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(150mg、0.50mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(80mg、0.62mmol)、および(実施例113Aに記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(100mg、0.31mmol)のTHF(1.0mL)中の撹拌される溶液を60℃で15時間加熱した。室温への冷却後、反応溶液をジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離して減圧下で濃縮した。粗生成物を(40:1〜20:1のジのクロロメタン:メタノール勾配で溶出される)シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に逆相分取HPLCによって精製し、1−(3−tert−ブチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(60mg、37%)を無色の固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.71(s,1H),8.60(s,1H),7.83(m,1H),7.53(m,1H),7.43(m,1H),7.35−7.36(m,2H),7.25(m,1H),6.02(s,1H),4.32(m,1H),4.00(s,6H),1.34(d,J=6.4Hz,6H),1.21(s,9H);LC−MS(ESI)m/z521(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例336Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順に従って、4−ヒドラジノピリジン塩酸塩(1.0g、6.87mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(860mg、6.87mmol)を反応させて、3−tert−ブチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(250mg、1.16mmol、17%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.55(br s,2H),7.69(br s,2H),5.55(br s,2H),5.46(s,1H),1.22(s,9H);LC−MS(ESI)m/z217(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例336Aからのカルバメート(45mg、0.13mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(42mg、0.13mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(13mg、0.023mmol、18%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.32(s,1H),8.70−8.61(m,4H),7.81(s,1H),7.68−7.65(m,2H),7.51(d,1H),7.42(t,1H),7.35−7.33(m,2H),7.25(d,1H),6.42(s,1H),3.99(s,6H),1.30(s,9H);LC−MS(ESI)m/z556(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−m−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例338Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順に従って、m−トリルヒドラジン塩酸塩(1.15g、7.30mmol)および4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタンニトリル(1.0g、7.30mmol)を反応させて、1−m−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン(380mg、1.57mmol、22%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.60−7.20(m,4H),5.82−5.61(m,3H),2.59(s,3H);LC−MS(ESI)m/z242(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−m−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例338Aからのカルバメート(108mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−m−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(137mg、0.24mmol、79%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.31(s,1H),8.76(s,1H),8.68(s,1H),7.78(s,1H),7.52−7.25(m,9H),6.86(s,1H),3.98(s,6H),2.41(s,3H);LC−MS(ESI)m/z581(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例340Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順に従って、2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.43g、8.0mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、8.0mmol)を反応させて、3−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.30g、5.22mmol、65%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.60(d,1H),7.48−7.42(m,3H),5.28(s,1H),4.94(s,2H),1.19(s,9H);LC−MS(ESI)m/z250(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例340Aのカルバメート(111mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(120mg、0.20mmol、68%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.06(s,1H),8.68(s,1H),8.34(s,1H),7.80(s,1H),7.72(d,1H),7.60−7.54(m,3H),7.41−7.32(m,4H),7.25(d,1H),6.35(s,1H),3.98(s,6H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z589(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−o−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例342Aステップ1:実施例282Aステップ1の手順に従って、2,4−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩をo−トリルヒドラジンで置き換えて、3−tert−ブチル−1−o−トリル−1H−ピラゾール−5−アミン(973mg、収率53%)を得た。LC−MS(ESI)m/z230(M+H)+
1−(3−tert−ブチル−1−o−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)および実施例343Aからのカルバメート(115mg、0.33mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−o−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(118mg、0.21mmol、77%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.13(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),7.79(s,1H),7.43−7.32(m,8H),7.23(d,1H),6.35(s,1H),3.99(s,6H),2.01(s,3H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z569(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例344Aステップ1:実施例274Aステップ1に記載される3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−アミンの合成手順に従って、p−トリルヒドラジン塩酸塩を2−ヒドラジニルピリジン二塩酸塩で置き換えて、3−tert−ブチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミンを得た(1.874g、収率85%)。LC−MS(ESI)m/z217(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例274Bに記載される1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成手順に従って、フェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを実施例344Aのフェニル3−tert−ブチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートで置き換え、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを実施例115の3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリンで置き換えて、1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(0.017g、7.7%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.29(s,9H),4.00(s,6H),6.60(s,1H),7.27−7.36(m,4H),7.46(t,1H),7.63(d,1H),7.91(d,2H),8.02(dt,1H),8.47(d,1H),8.71(s,1H),10.12(s,1H),11.28(s,1H);LC−MS(ESI)m/z556(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−p−トリル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例346Aステップ1:(実施例137Aステップ2からの)3−オキソ−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンニトリル(500mg、2.8mmol)のEtOH(10mL)中の溶液に水(7.2mL)および1M NaOH(2.8mL)を添加し、p−トリルヒドラジン塩酸塩(444mg、2.8mmol)がそれに続いて、溶液を80℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却して水で希釈し、2回に分けてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製固体を5〜25%のEtOAc/ヘキサン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、1−p−トリル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−アミン(452mg、収率57%)を得た。LC−MS(ESI)m/z282(M+H)+
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−p−トリル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)および実施例346Aからのカルバメート(120mg、0.3mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−p−トリル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(152mg、0.25mmol、82%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.28(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),7.79(s,1H),7.51−7.32(m,8H),7.25(d,1H),6.54(s,1H),3.99(s,6H),2.38(s,3H),1.38−1.27(m,4H);LC−MS(ESI)m/z621(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例348Aステップ1:実施例308Aステップ1に記載される手順を使用して、実施例122Aステップ1に記載されるようにして調製された4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(514mg、4.5mmol)の無水EtOH(15ml)中の溶液に(4−メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩(524mg、3.0mmol)を添加して、反応混合物を80℃で一晩加熱した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1のDCM/EtOAc)によって精製し、3−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(333mg、48%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(d,J=7Hz,6H),2.92(m,1H),3.66(s,2H),3.83(s,3H),5.46(s,1H),6.96(d,J=9Hz,2H),7.44(d,J=9Hz,2H);LC−MS(ESI)m/z232(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例306Aに記載される手順を使用して、実施例115Bに記載されるようにして調製された3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)のTHF(3.3ml)中の溶液に、DMAP(23mg、0.18mmol)および実施例348Aに記載されるフェニル3−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(105mg、0.3mmol)を添加して、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(101mg、59%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.21(d,J=7Hz,6H),2.86(s,1H),3.81(s,3H),3.99(s,6H),6.28(s,1H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),7.34(d,J=5Hz,2H),7.39−7.44(m,4H),7.79(s,1H),8.35(s,1H),8.68(s,1H),9.18(s,1H);LC−MS(ESI)m/z571(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例350Aステップ1:実施例308Aステップ1に記載される手順を使用して、実施例122Aステップ1に記載されるようにして調製された4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(303mg、2.7mmol)の無水EtOH(13ml)中の溶液に3−ヒドラジニルピリジン塩酸塩(450mg、3.1mmol)を添加して、反応混合物を80℃で一晩加熱して、3−イソプロピル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(179mg、28%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(d,J=7Hz,6H),2.90−2.99(m,1H),3.93(br s,2H),5.50(s,1H),7.36−7.38(m,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),8.49(d,J=7Hz,1H),8.67(s,1H);LC−MS(ESI)m/z203(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例306Aに記載される手順を使用して、実施例115Bに記載されるようにして調製された3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(92mg、0.3mmol)のTHF(2ml)中の溶液に、DMAP(20mg、0.16mmol)および実施例350Aに記載されるフェニル3−イソプロピル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(106mg、0.33mmol)を添加した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2〜10%のDCM/MeOH)によって精製し、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(47mg、28%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.23(d,J=7Hz,6H),2.90(m,1H),3.99(s,6H),6.36(s,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=4.8Hz,1H),7.40−7.47(m,3H),7.56(dd,J=4.8,1H),7.77(s,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),8.58(d,J=4.8Hz,2H),8.69(s,1H),8.78(d,J=2.4Hz,1H),9.19(s,1H);LC−MS(ESI)m/z542(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例352Aステップ1:水素化ナトリウム(12gの鉱物油中の60%分散体、0.30mol、乾燥THF中において石油エーテルで2回洗浄された)のTHF(100mL)中の撹拌される懸濁液を75℃に加熱した。これにプロピオン酸エチル(20.42g、0.20mol)および乾燥アセトニトリル(12.32g、0.30mol)の混合物を滴下して添加し、得られた無色の懸濁液を70℃で24時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を水(100mL)中に注いで、酢酸エチル(100mL)で抽出した。水層を分離し、2M HCl水溶液でpH2に酸性化してジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせたジエチルエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧下で濃縮して3−オキソペンタンニトリル(20g)を黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1−(3−シクロプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例353Aステップ1:THF(200mL)中の水素化ナトリウム(5.47gの鉱物油中の60%分散体、137mmol)の撹拌される懸濁液を75℃に加熱した。これにエチルシクロプロパンカルボキシレート(10g、88mmol)およびアセトニトリル(5.62g、137mmol)の混合物を30分間にわたって滴下して添加した。得られた懸濁液を70℃でさらに15時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を水中に注いで、得られた溶液をエチルエーテルで抽出した。水層を分離し、2M HCl水溶液でpH2に酸性化してエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧下で濃縮して黄色油(10g)を得た。黄色油をエタノール(200mL)およびフェニルヒドラジン(10.46g、97mmol)の混合物に溶解し、得られた溶液を加熱して28時間還流した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物をエチルエーテルで洗浄し、3−シクロプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(8.32g、47%)を淡黄色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.56−7.57(m,2H),7.43−7.47(m,2H),7.27(m,1H),5.25(s,2H),5.19(s,1H),1.76(m,1H),0.80−0.85(m,2H),0.60−0.63(m,2H)。
1−(3−シクロプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例353Aに記載されるフェニル3−シクロプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(250mg、0.78mmol)および(実施例115Bに記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(200mg、0.64mmol)のDMSO(1mL)中の撹拌される混合物を40℃で48時間加熱した。室温への冷却後、水(20mL)を添加した。得られた懸濁液を濾過して、収集された固体を(10:10:1の酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノールの混合物で溶出される)分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーによって精製し、固体を得てそれをジエチルエーテル(50mL)と共に磨砕して、1−(3−シクロプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(162mg、47%)を無色の固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.49(s,1H),7.77(s,1H),7.22−7.51(m,10H),6.15(s,1H),3.99(s,6H),1.86(m,1H),0.85−0.91(m,2H),0.65−0.68(m,2H);LC−MS(ESI)m/z539(M+H)+。
1−(3−シクロブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例355Aステップ1:水素化ナトリウム(12gの鉱物油中の60%分散体、0.30mol、乾燥THF中において石油エーテルで2回洗浄された)の撹拌される懸濁液を75℃に加熱した。これにエチルシクロブタンカルボキシレート(25.64g、0.20mol)および乾燥アセトニトリル(12.32g、0.30mol)の混合物を滴下して添加し、得られた無色の懸濁液を70℃で24時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を水(100mL)中に注いで、酢酸エチル(100mL)で抽出した。水層を分離し、2M HCl水溶液でpH2に酸性化して、ジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせたジエチルエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧下で濃縮して3−シクロブチル−3−オキソプロパンニトリルを黄色油として得て、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1−(3−シクロブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例352Bに記載される手順に従って、1−(3−シクロブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素をフェニル3−シクロブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートおよび(実施例115Bに記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリンから調製した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.24(s,1H),8.69(s,1H),8.50(s,1H),7.78(s,1H),7.22−7.53(m,10H),6.38(m,1H),3.99(s,6H),3.44(m,1H),2.14−2.50(m,4H),1.23−1.99(m,2H);LC−MS(ESI)m/z553(M+H)+。
1−(1−ベンジル−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例357Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順に従って、1−ベンジル−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−アミン(666mg、2.90mmol、36%)を与える、ベンジルヒドラジン(977mg、8.0mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、8.0mmol)。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.32−7.21(m,3H),7.09(d,2H),5.17(s,1H),5.05(d,4H),1.15(s,9H);LC−MS(ESI)m/z230(M+H)+。
1−(1−ベンジル−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例357Aのカルバメート(105mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(95mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(1−ベンジル−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(26mg、0.046mmol、15%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.68(s,1H),8.59(s,1H),7.81(s,1H),7.41−7.24(m,8H),7.06(br s,2H),6.15(s,1H),5.19(br s,2H),3.98(s,6H),1.21(s,9H);LC−MS(ESI)m/z569(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例359Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順を使用して、3−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.30g、8.0mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、8.0mmol)から標題化合物を調製し、3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.24g、5.32mmol、67%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.49−7.41(m,3H),7.10(br s,1H),5.41(s,1H),5.35(br s,2H),1.21(s,9H);LC−MS(ESI)m/z234(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例359Aのカルバメート(105mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(95mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(45mg、0.079mmol、26%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),7.80(s,1H),7.57−7.23(m,9H),6.38(s,1H),4.01(s,6H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z573(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例361Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順を使用して、4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(1.39g、8.0mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、8.0mmol)から標題化合物を調製し、3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.24g、4.08mmol、63%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.42(d,2H),7.00(d,2H),5.33(s,1H),5.05(s,2H),1.20(s,9H);LC−MS(ESI)m/z246(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例361Aのカルバメート(110mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(41mg、0.070mmol、23%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.35(s,1H),7.80(s,1H),7.42−7.32(m,6H),7.24(d,1H),7.08−7.06(m,2H),6.32(s,1H),3.98(s,6H),3.81(s,3H),1.24(s,9H);LC−MS(ESI)m/z585(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例363Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順を使用して、3−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.43g、8.0mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、8.0mmol)から標題化合物を調製し、3−tert−ブチル−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.42g、5.70mmol、71%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.67(s,1H),7.61(d,1H),7.46(t,1H),7.30(d,1H),5.42(s,1H),5.34(s,2H),1.09(s,9H);LC−MS(ESI)m/z250(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例363Aからのカルバメート(111mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(101mg、0.17mmol、57%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),7.80(s,1H),7.63−7.26(m,6H),6.39(s,1H),3.98(s,6H),1.27(s,9H);LC−MS(ESI)m/z589(M)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例365Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順に従って、4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.43g、8.0mol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、8.0mmol)を反応させて、3−tert−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(653mg、2.62mmol、33%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.61(d,1H),7.49(d,2H),5.39(s,1H),5.28(s,1H),1.09(s,9H);LC−MS(ESI)m/z250(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例365Aのカルバメート(111mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(65mg、0.11mmol、37%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.49(s,1H),7.79(s,1H),7.57(br s,4H),7.48−7.22(m,5H),6.36(s,1H),3.98(s,6H),1.26(s,9H);LC−MS(ESI)m/z589(M+H)+。
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素の調製
実施例367A:室温の(実施例270Aに記載されるようにして調製された)フェニル5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イルカルバメート(260mg、1mmol)および3−アミノ−4−フルオロフェノール(127mg、1mmol)のアセトニトリル(15mL)中の撹拌される懸濁液に、DBU(0.3mL、2mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)尿素(200mg、68%)を固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.68(m,2H),8.41(m,1H),7.68(m,1H),6.56−6.65(m,2H),6.45(s,1H),1.29(s,9H);LC−MS(ESI)m/z294(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素の調製
実施例368A:室温の(実施例153Aに記載されるようにして調製された)フェニル3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(335mg、1mmol)および3−アミノ−4−フルオロフェノール(127mg、1mmol)のアセトニトリル(15mL)中の撹拌される懸濁液に、DBU(0.3mL、2mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)尿素(217mg、59%)を固体として得た。LC−MS(ESI)m/z369(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例369Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順を使用して、4−tert−ブチルフェニル−ヒドラジン一塩酸塩(1.00g、4.98mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(625mg、4.98mmol)を反応させ、3−tert−ブチル−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(996mg、3.67mmol、51%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.46(br s,4H),5.35(s,1H),5.15(br s,2H),1.30(s,9H),1.20(s,9H);LC−MS(ESI)m/z272(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例369Aに記載されるカルバメート(117mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(104mg、0.17mmol、57%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.48(s,1H),7.81(s,1H),7.55−7.33(m,8H),7.24(d,1H),6.35(s,1H),3.98(s,6H),1.32(s,9H);LC−MS(ESI)m/z611(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例371Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順を使用して、2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.30g、8.0mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、8.0mmol)を反応させ、3−tert−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.23g、5.28mmol、66%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.46−7.29(m,4H),5.31(s,1H),5.05(br s,2H),1.20(s,9H);LC−MS(ESI)m/z234(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例371Aに記載されるカルバメート(105mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(90mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(58mg、0.10mmol、35%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.10(s,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),7.57−7.39(m,8H),7.16(s,1H),6.94(s,1H),6.37(s,1H),3.99(s,6H),1.25(s,9H);LC−MS(ESI)m/z557(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例373Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順を使用して、4−(トリフルオロメチル)−フェニルヒドラジン(1.41g、8.0mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、8.0mmol)から標題化合物を調製し、3−tert−ブチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.36g、4.81mmol、60%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.81(d,2H),7.80(d,2H),5.44(s,3H),1.22(s,9H);LC−MS(ESI)m/z284(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例373Aに記載されるカルバメート(121mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(41mg、0.066mmol、22%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.62(s,1H),7.90−7.79(m,5H),7.49−7.23(m,5H),6.41(s,1H),3.98(s,6H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z623(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例375Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順を使用して、2−(トリフルオロメチル)−フェニルヒドラジン(1.41g、8.0mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.0g、8.0mmol)から標題化合物を調製し、3−tert−ブチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.45g、5.12mmol、64%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.86(d,1H),7.75(t,1H),7.65(t,1H),7.49(d,1H),5.27(s,1H),4.97(s,1H),1.18(s,9H);LC−MS(ESI)m/z284(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例375Aのカルバメート(114mg、0.28mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(84mg、0.28mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(101mg、0.17mmol、59%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.97(s,1H),8.55(s,1H),8.33(s,1H),7.98(d,1H),7.89−7.80(m,2H),7.64−7.54(m,3H),7.39−7.33(m,2H),7.12(d,1H),6.93(d,1H),6.33(s,1H),3.99(s,6H),1.23(s,9H);LC−MS(ESI)m/z607(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例377Aステップ1:水中の10%メタノール(20mL)の混合物中の(実施例137Aステップ1に記載されるようにして調製された)3−オキソ−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンニトリル(1g、5.65mmol)、硫酸ヒドロキシルアミン(1.11g、6.78mmol)、および炭酸水素ナトリウム(1.2g、14.13mmol)の混合物を65℃で15時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濃塩酸でpH1に調節し、2つの等しい10mLバッチに分離して、撹拌棒を装着した2つの別々の20mLマイクロ波バイアルに入れた。密封後、各バッチをBiotageマイクロ波合成機に入れて、(撹拌しながら)140℃で5分間加熱した。各バッチを冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。双方の処理済バッチを合わせて真空内で濃縮し、水溶液をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し分離して、MgSO4上で乾燥させて濾過した。真空内濃縮によって5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−アミン(687mg、64%)を淡黄色固体として得て、それをさらなる精製なしに用いた。LC−MS(ESI)m/z193(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(95mg、0.3mmol)および実施例377Aのカルバメート(112mg、0.36mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)尿素(108mg、0.20mmol、68%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.52(d,1H),7.45(t,1H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.29(d,1H),6.86(s,1H),3.99(s,6H),1.56−1.45(m,4H);LC−MS(ESI)m/z532(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例379Aステップ1:実施例161Aステップ3の手順に従って、3−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン塩酸塩(781mg、4.44mmol)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(500mg、4.0mmol)を反応させて3−tert−ブチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(344mg、1.21mmol、30%)を得た。NMRは測定しなかった。LC−MS(ESI)m/z284(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例379A中のカルバメート(121mg、0.30mmol)および3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.30mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(105mg、0.17mmol、56%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),7.88(s,2H),7.75(br s,3H),7.45−7.23(m,5H),6.39(s,1H),3.98(s,6H),1.28(s,9H);LC−MS(ESI)m/z623(M+H)+。
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
(実施例125Aステップ1〜3に記載されるようにして調製された)フェニル3−(2−シアノプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(95mg、0.35mmol)、(実施例115Bに記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(100mg、0.319mmol)、およびN,N−4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、0.082mmol)のTHF(5mL)中の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをジクロロメタン(10mL)と水(10mL)の間で分配した。有機層を分離し硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下での濃縮により固体を得て、それをメタノールと共に磨砕して、1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(50mg、32%)を無色の固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.52(br s,1H),9.14(br s,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.57(m,1H),7.46(m,1H),7.30−7.36(m,3H),6.28(s,1H),3.99(s,6H),1.68(s,6H);LC−MS(ESI)m/z491(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例382A:実施例229Aに記載される3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−アミン(165mg、1.08mmol)および炭酸カリウム(359mg、2.6mmol)の無水THF(3ml)中の溶液に、4−クロロクロロギ酸フェニル(763mg、4mmol)をTHF(2ml)中の溶液として滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して残留物をDCMに取り込み、水および鹹水で洗浄して、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、フェニル4−クロロフェニル3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イルカルバメート(239mg、78%)を固体として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.95(s,1H),6.93(d,J=9Hz,2H),7.15(d,J=9Hz,2H),8.91(br s,1H)。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(94mg、0.3mmol)および実施例137Aからのカルバメート(116mg、0.3mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(160mg、0.26mmol、88%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.28(s,1H),8.69(s,1H),8.61(s,1H),7.79(s,1H),7.58−7.50(m,4H),7.49−7.38(m,3H),7.34(d,2H),7.25(d,1H),6.56(s,1H),3.99(s,6H),1.35−1.29(m,4H);LC−MS(ESI)m/z607(M+H)+。
1−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例384A:室温の無水THF(50mL)中の炭酸セシウム(2.99g、9.20mmol)の撹拌されるスラリーに、3−アミノフェノール(1.00g、9.17mmol)を添加した。30分間撹拌した後、(実施例6Aステップ1〜5に記載されるようにして調製された)4−クロロ−7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン(2.19g、9.20mmol)を添加して、反応混合物を50℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して得られた固体を水(3回)、次いで酢酸エチル(3回)で洗浄して、3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(1.75g、61%)を黄色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.54(s,1H),7.51(s,1H),7.35(s,1H),7.09(m,1H),6.37−6.50(m,3H),5.31(br s,2H),4.25(q,J=7Hz,2H),3.97(s,3H),1.44(t,J=7Hz,3H);LC−MS(ESI)m/z312(M+H)+。
1−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例384A(62mg、0.2mmol)および実施例42A(78mg、0.26mmol)に記載されるアニリンから標題化合物を調製し、1−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(73mg、0.15mmol、76%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.38(s,1H),9.09(s,1H),8.55(s,1H),7.55(m,2H),7.42(t,1H),7.37(s,1H),7.31(d,1H),7.00(d,1H),6.15(s,1H),4.26(q,2H),3.99(s,3H),1.66(d,6H),1.44(t,3H);LC−MS(ESI)m/z482(M+H)+。
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例162Aに記載されるカルバメート(60mg、0.20mmol)および実施例384Aに記載されるアニリン(62mg、0.20mmol)から標題化合物を調製し、1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(28mg、0.055mmol、27%)を得た。1HNMR(300MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),7.62−7.59(m,2H),7.41(t,1H),7.32−7.28(m,2H),7.00(d,1H),6.66(s,1H),4.69(s,2H),4.54(s,2H),4.26(q,2H),4.03(s,3H),1.53(t,3H);LC−MS(ESI)m/z514(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例153Aに記載されるカルバメート(67mg、0.20mmol)および実施例384Aに記載されるアニリン(62mg、0.2mmol)を使用して標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(42mg、0.076mmol、38%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.21(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),7.56−7.52(m,6H),7.39−7.35(m,3H),7.17(d,1H),6.91(d,1H),6.35(s,1H),4.26(q,2H),3.97(s,3H),1.45(t,3H),1.26(s,9H);LC−MS(ESI)m/z553(M+H)+。
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例388A:室温の無水THF(50mL)中の水素化ナトリウム(350mgの鉱物油中の60%分散体、8.80mmol)の撹拌されるスラリーに、3−アミノベンゼンチオール(1.00g、9.17mmol)を添加した。30分間撹拌した後、(実施例6Aステップ1〜5に記載されるようにして調製された)4−クロロ−7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン(1.91g、8.03mmol)を添加して、反応混合物を室温でさらに4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、得られた固体を水(3回)、次に酢酸エチル(3回)で洗浄して、3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(2.36g、90%)を黄色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.69(s,1H),7.30−7.31(m,2H),7.13(m,1H),6.80(s,1H),6.72−6.74(m,2H),5.31(br s,2H),4.25(q,J=7Hz,2H),3.97(s,3H),1.43(t,J=7Hz,3H);LC−MS(ESI)m/z328(M+H)+。
1−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例388Aに記載されるアニリン(65mg、0.2mmol)および実施例42Aからのカルバメート(78mg、0.26mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(81mg、0.16mmol、81%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.40(s,1H),9.10(s,1H),8.68(s,1H),7.84(s,1H),7.56(d,1H),7.46(t,1H),7.34−7.29(m,3H),6.16(s,1H),4.26(q,2H),3.99(s,3H),1.66(d,6H),1.43(t,3H);LC−MS(ESI)m/z498(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例153Aに記載されるカルバメート(67mg、0.20mmol)および実施例260Bに記載されるアニリン(62mg、0.20mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(47mg、0.085mmol、43%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.30(s,1H),8.58(s,1H),8.46(s,1H),7.60−7.50(m,6H),7.45−7.36(m,3H),7.20(d,1H),6.89(d,1H),6.42(s,1H),4.25(q,2H),3.98(s,3H),1.43(t,3H),1.24(s,9H);LC−MS(ESI)m/z553(M+H)+。
1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例161AまたはBに記載されるカルバメート(70mg、0.20mmol)および実施例260Bに記載されるアニリン(62mg、0.20mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(39mg、0.069mmol、35%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.30(s,1H),8.78(s,1H),8.54(s,1H),7.60−7.50(m,6H),7.45−7.36(m,2H),7.20(d,1H),6.94(d,1H),6.86(s,1H),4.24(q,2H),3.99(s,3H),1.42(t,3H);LC−MS(ESI)m/z565(M+H)+。
1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例260Bに記載されるアニリン(62mg、0.2mmol)および実施例42Aに記載されるカルバメート(78mg、0.26mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(72mg、0.15mmol、75%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.38(s,1H),9.09(s,1H),8.56(s,1H),7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.42(t,1H),7.39(s,1H),7.31(d,1H),6.99(d,1H),6.15(s,1H),4.24(q,2H),4.00(s,3H),1.66(d,6H),1.43(t,3H);LC−MS(ESI)m/z482(M+H)+。
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例162Aに記載されるカルバメート(60mg、0.20mmol)および実施例260Bに記載されるアニリン(62mg、0.20mmol)から標題化合物を調製し、1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(32mg、0.062mmol、31%)を得た。1HNMR(300MHz,MeOD)δ8.45(s,1H),7.57−7.55(m,2H),7.38−7.35(m,2H),7.29−7.24(m,2H),6.97−6.93(m,2H),6.64(s,1H),4.67(s,2H),4.52(s,2H),4.20(q,2H),4.01(s,3H),1.49(t,3H),1.38(s,3H);LC−MS(ESI)m/z514(M+H)+。
1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例262Aに記載されるアニリン(65mg、0.2mmol)および実施例42Aのカルバメート(78mg、0.26mmol)から標題化合物を調製し、1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(71mg、0.14mmol、71%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.40(s,1H),9.09(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.58−7.23(m,5H),6.16(s,1H),4.26(q,2H),3.99(s,3H),1.66(d,6H),1.44(t,3H);LC−MS(ESI)m/z498(M+H)+。
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素の調製
実施例115Cの手順を使用して、実施例162Aに記載されるカルバメート(60mg、0.20mmol)および実施例262Aに記載されるアニリン(66mg、0.20mmol)から標題化合物を調製し、1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素(50mg、0.095mmol、47%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.69(s,1H),9.01(s,1H),8.68(s,1H),7.84(s,1H),7.52−7.27(m,5H),6.77(s,1H),4.71(s,2H),4.54(s,2H),4.23(q,2H),3.99(s,3H),1.43(t,3H),1.34(s,3H);LC−MS(ESI)m/z530(M+H)+。
(1−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例274Bに記載される1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成手順に従って、フェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを実施例161のフェニル1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートで置き換え、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを実施例250の3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)アニリン(0.075g、32%)で置き換えて、1−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.80(t,2H),3.34(m,4H),3.60(m,4H),3.98(s,3H),4.33(t,2H),6.87(s,1H),6.96(d,1H),7.19(d,1H),7.38(t,1H),7.43(s,1H),7.55−7.61(m,7H),8.54(s,1H),8.80(s,1H),9.33(s,1H);LC−MS(ESI)m/z650(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
実施例397Aステップ1:実施例274Bに記載される1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の合成手順に従って、3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)アニリンを4−フルオロ−3−メトキシアニリンで置き換え、フェニル3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートを実施例161の1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートで置き換えて、1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(0.153g、収率62%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.84(s,3H),6.17(m,1H),6.31(dd,1H),6.57(m,2H),6.86(t,2H),6.99(dd,1H),7.10(dd,1H),7.42−7.51(m,3H);LC−MS(ESI)m/z395(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素の調製
実施例398Aステップ1:15mLの乾燥トルエン中の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン(1.1g、5.85mmol)をベンゾフェノンヒドラゾン(1.25g、6.45mmol)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(55mg、0.18mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(845mg、8.80mmol)、およびPd2(dba)3(55mg、0.06mmol)で処理した。マイクロ波中において120℃で5分間加熱して、EtOAc/H2O(3×100mL EtOAc、1×100mL H2O、1×100mL鹹水)を使用して抽出した。Na2SO4を使用して乾燥させ、次にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、2〜10%MeOH/DCM)によって精製し、5−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジニル)−2−メトキシピリジン(1.20g、3.96mmol、68%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.83(s,1H),8.09(s,1H),7.67−7.29(m,11H),6.70(d,1H),3.77(s,3H);LC−MS(ESI)m/z304(M+H)+。
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素の調製
(実施例352Aステップ3に記載されるようにして調製された)フェニル3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.15g、0.50mmol)および(実施例115Bに記載されるようにして調製された)3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)アニリン(0.16g、0.50mmol)のDMSO(2mL)中の撹拌される混合物を70℃で15時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して油を得て、それをジエチルエーテルから再結晶化した。さらに(0.5%アンモニアを含有するジクロロメタン中の8%メタノールの混合物で溶出される)分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる精製によって、1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(90mg、35%)を無色の固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(s,1H),8.67(s,1H),8.61(s,1H),7.77(s,1H),7.17−7.53(m,10H),6.30(s,1H),3.98(s,6H),2.56(m,2H),1.19(m,3H);LC−MS(ESI)m/z527(M+H)+。
化合物とRAFキナーゼ間の相互作用の結合定数(Kd)を測定するための競合結合アッセイ
本明細書で使用される競合結合アッセイは、Fabian et al.Nature Biotechnology 2005,23,329−336に記載されるように開発、検証、実施された。キナーゼはT7ファージへの融合物(Fabianら、または国際公開第04/015142号パンフレットを参照されたい)として生成され、または代案としては、キナーゼはHEK−293細胞中で発現され、引き続いてPCR検出のためにDNAで標識される(国際公開第08/005310号パンフレットを参照されたい)。結合アッセイのためには、ストレプトアビジン被覆磁性ビーズを室温で30分間ビオチン化アフィニティリガンドで処理し、アフィニティ樹脂を作り出した。リガンド結合ビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce)、1%BSA、0.05%Tween20、1mM DTT)で洗浄して、非結合リガンドを除去して非特異結合を低下させた。1×結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17×PBS、0.05%Tween20、6mM DTT)中に、キナーゼ、リガンド結合アフィニティビーズ、および試験化合物を組み合わせて、結合反応をアセンブルした。試験化合物をDMSO中の100×貯蔵液として調製し、水性環境に迅速に希釈した。試験化合物を欠く対照アッセイにDMSOを添加した。一次スクリーン相互作用をポリプロピレン384ウェルプレート内で最終体積34μLで実施した一方、Kd測定はポリスチレン96ウェルプレート内で最終体積135μLで実施した。アッセイプレートを室温で振盪しながら、結合反応が平衡状態に達するのに十分な長さである1時間にわたりインキュベートし、アフィニティビーズを洗浄緩衝液(1×PBS、0.05%Tween20)で徹底的に洗浄して、非結合タンパク質を除去した。次にビーズを溶出緩衝液(1×PBS、0.05%Tween20、2μM非ビオチン化アフィニティリガンド)に再懸濁して、室温で振盪しながら30分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度を定量的PCRによって測定した。各キナーゼを各化合物に対して個々に試験した。11個の連続3倍希釈を使用してKdを測定した。酵素パネルに対する化合物の選択性の定量的測定である選択性スコアは、それに対して化合物が設定された基準(例えば100nM以下の結合定数)を満たす酵素の数を、試験された酵素の総数で除することで、化合物について計算されてもよい。表1は、阻害剤を欠く陰性対照(DMSOのみ)と比較して、化合物がそれに対して65%以上の阻害を示したキナーゼの数を、変異型を除く試験された別々のキナーゼ数290によって除することで、各化合物について計算されたキナーゼ選択性スコアS35を提供する。(より大きなキナーゼパネルで試験された化合物は、S35スコアの隣の星印(*)で示されるように除数が321である(すなわちより大きなパネルは変異型を除いて321種の異なるキナーゼを含有する)ことに留意されたい)。
MEKリン酸化ELISA
MEK1リン酸化ELISA(Biosource、MEK1[pSpS218/222]キット、カタログ番号KHO0321)を使用して、本明細書で提供される化合物の存在下における、A375ヒトメラノーマ細胞系中のMEK1リン酸化の阻害を測定した。A375細胞系は野生型N−Rasを含有するが、V600E突然変異がある構成的に活性なBRAFを有する。リン酸化および非リン酸化MEK1の双方の量を測定するために、総MEK ELISA(Biosource、tMEKキット、カタログ番号KHO0291)もまた並行して実施した。
A375増殖アッセイ
A375細胞(野生型N−Rasを含有するがV600E突然変異がある構成的に活性なBRAFもまた有するヒトメラノーマ細胞系に由来し、ATCCから得られる)を96ウェルTC処理プレート内の10%ウシ胎仔血清(Omega−Scientific)を含有するM3培養液(Mediatech Cell grow)に、ウェルあたり10,000細胞で播種して、37℃恒温器内において10%CO2下で一晩インキュベートした。翌日、一晩の培養のために、培養液を0.5%FBS添加M3で置き換えた。3日めにDMSO中の試験化合物溶液を各ウェルに異なる濃度で添加し、または代案としては、DMSO中の陽性対照(ホスホ−MEKアッセイで20nM未満のIC50を有するあらかじめ測定された内部化合物)、または陰性対照(DMSO)の溶液を異なる濃度でウェルに添加した。細胞を化合物または対照と共に、10%CO2下37℃で72時間培養した。培養に続いて、化合物または対照を含有する各ウェルにCell Titer Blue reagent(Promega)を添加し、次に10%CO2下37℃で3時間培養した。SoftMax Proを使用して、励起560nmおよび発光590nmの蛍光により増殖を測定した。増殖の%阻害を各濃度で各化合物について測定し、50%の細胞増殖抑制に要する試験化合物濃度(IC50)を計算した。結果を表1に要約する。
Claims (33)
- 式(I)、
XはOまたはS(O)tであり;
RaはOまたはSであり;
各R1は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
i)各R1は独立して、ハロ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−R6OR7、−R6SR7、−R6S(O)tR8、−R6N(R7)2、−R6OR9OR7、−R6OR9SR7、−R6OR9S(O)tR8、−R6OR9S(O)tN(R7)2、−R6OR9N(R7)2、−R6SR9OR7、−R6SR9SR7、−R6SR9N(R7)2、−R6N(R7)R9N(R7)2、−R6N(R7)R9OR7、−R6N(R7)R9SR7、−R6CN、−R6C(O)R7、−R6C(O)OR7、−R6C(O)OR9OR7、−R6C(O)N(R7)2、−R6C(O)N(R7)OR7、−R6C(NR7)N(R7)2、−R6C(O)N(R7)R9N(R7)2、−R6C(O)N(R7)R9OR7、−R6C(O)N(R7)R9SR7、−R6C(O)SR8、−R6S(O)tOR7、−R6S(O)tN(R7)2、−R6S(O)tN(R7)N(R7)2、−R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2、−R6S(O)tN(R7)C(O)R8、−R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2、−R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2、−R6N(R7)C(O)R8、−R6N(R7)C(O)OR8、−R6N(R7)C(O)N(R7)2、−R6N(R7)C(NR7)N(R7)2、−R6N(R7)C(S)N(R7)2、および−R6N(R7)S(O)tR8からなる群から選択され、または
ii)あらゆる2つの隣接するR1基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R8は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
R2は水素、ハロ、アルキル、アミノまたはアルキルアミノであり;
R3はハロまたはアルキルであり;
R4およびR5は次のように選択され:
a)R4およびR5はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり、または
b)R4およびR5はそれらが結合するN原子と一緒になってオキソ置換されたヘテロシクリルを形成し;
R11はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
mは0〜4の整数であり;
nは0〜4の整数であり;
tは0〜2の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR11は、独立して、Q1から選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
Q1はニトロ、ハロ、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−RuORx、−RuORuORx、−RuORuN(Ry)(Rz)、−RuN(Ry)(Rz)、−RuSRx、−RuC(J)Rx、−RuC(J)ORx、−RuC(J)N(Ry)(Rz)、−RuC(J)SRx、−RuS(O)tRw、−RuOC(J)Rx、−RuOC(J)ORx、−RuOC(J)N(Ry)(Rz)、−RuOC(J)SRx、−RuN(Rx)C(J)Rx、−RuN(Rx)C(J)ORx、−RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、−RuN(Rx)C(J)SRx、−RuSi(Rw)3、−RuN(Rx)S(O)tRw、−RuN(Rx)−RuS(O)2Rw、−RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、−RuS(O)2N(Ry)(Rz)、−RuP(O)(Rv)2、−RuOP(O)(Rv)2、−RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、−RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、−RuC(Rx)=N(ORx)、および−RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)であり、
Q1がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、各Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシで任意に置換され、
Q1がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの場合、各Q1はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、またはヒドロキシルで任意に置換され;
各Ruは独立して、アルキレンまたは直接結合であり;
各Rvは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ,−ORxまたは−N(Ry)(Rz)であり;
Rwはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
各Rxは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
RyおよびRzはそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
JはO、NRxまたはSである)を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物または水和物。 - 式(II)、
XはO、S、S(O)またはSO2であり;
各R1は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
i)各R1は独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−R6OR7、−R6SR7、−R6S(O)tR8、−R6N(R7)2、−R6OR9OR7、−R6OR9SR7、−R6OR9S(O)tR8、−R6OR9S(O)tN(R7)2、−R6OR9N(R7)2、−R6SR9OR7、−R6SR9SR7、−R6SR9N(R7)2、−R6N(R7)R9N(R7)2、−R6N(R7)R9OR7、−R6N(R7)R9SR7、−R6CN、−R6C(O)R7、−R6C(O)OR7、−R6C(O)OR9OR7、−R6C(O)N(R7)2、−R6C(O)N(R7)OR7、−R6C(O)N(R7)R9OR7、−R6C(O)N(R7)R9SR7、−R6C(O)SR8、−R6S(O)tOR7、−R6S(O)tN(R7)2からなる群から選択され、または
ii)あらゆる2つの隣接するR1基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
各R6は独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7は独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R9は独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
R3はハロまたはアルキルであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
R11はアリールまたはヘテロアリールであり;
mは0〜4の整数であり;
nは0〜4の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR11は、独立して、Q1から選択される1、2、3個の置換基で任意に置換され;
Q1はニトロ、ハロ、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−RuORx、−RuORuORx、−RuORuN(Ry)(Rz)、−RuN(Ry)(Rz)、−RuSRx、−RuC(J)Rx、−RuC(J)ORx、−RuC(J)N(Ry)(Rz)、−RuC(J)SRx、−RuS(O)tRw、−RuOC(J)Rx、−RuOC(J)ORx、−RuOC(J)N(Ry)(Rz)、−RuOC(J)SRx、−RuN(Rx)C(J)Rx、−RuN(Rx)C(J)ORx、−RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、−RuN(Rx)C(J)SRx、−RuSi(Rw)3、−RuN(Rx)S(O)2Rw、−RuN(Rx)RuS(O)2Rw、−RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、−RuS(O)2N(Ry)(Rz)、−RuP(O)(Rv)2、−RuOP(O)(Rv)2、−RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、−RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、−RuC(Rx)=N(ORx)、および−RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)であり、
Q1がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、各Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシまたはアルコキシで任意に置換され、
Q1がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルの場合、各Q1はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、オキソまたはシアノで任意に置換され;
各Ruは独立して、アルキレンまたは直接結合であり;
各Rvは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ORxまたは−N(Ry)(Rz)であり;
Rwはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
各Rxは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
RyおよびRzはそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成し;
tは0〜2の整数であり;
JはO、NRxまたはSである)を有する請求項1の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物。 - 化合物が式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩である、請求項1または2に記載の化合物。
- 化合物が式(I)の化合物の溶媒和化合物である、請求項1または2に記載の化合物。
- 化合物が式(I)の化合物の水和物である、請求項1または2に記載の化合物。
- XがOまたはSである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチル、クロロまたはフルオロである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R1が次のように選択され:
i)各R1は独立して、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−R6OR7、−R6SR7、−R6N(R7)2、−R6OR9OR7、−R6OR9SR7、−R6SR9OR7、−R6SR9SR7、−R6OR9N(R7)2、−R6SR9N(R7)2、−R6CN、−R6C(O)R7、−R6C(O)OR7、−R6C(O)OR9OR7、−R6C(O)N(R7)2、および−R6N(R7)C(O)R8からなる群から選択され、または
ii)あらゆる2つの隣接するR1基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
各R6が独立して、直接結合、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
各R7が独立して、下の(i)または(ii)から選択され:
(i)各R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され、または
(ii)2つのR7基はそれらが結合するN原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R9が独立して、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり;
R1、R6、R7、およびR9基が1、2または3個のQ1基で任意に置換され;
各Q1が独立して、ハロアルキル、アルキル、−RuORx、−RuC(J)ORx、−RuS(O)2Rw、−RuN(Rx)S(O)2Rwまたは−RuN(Rx)RuS(O)2Rwであり;
Ruが直接結合またはアルキレンであり;
Rxが水素またはアルキルであり;
Rwがアルキルであり;
JがO、SまたはNRxであり;
少なくとも1つのR1が水素以外である、
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。 - 式XII、
RaはOまたはSであり;
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bは次のように選択され:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルカルボニルアミノ、および下式の基、
各Kは独立して、直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCR16であり;
Yは−O、−S、−S(O)、−S(O)2、−N(R14)、−C(H)R15、または−C(O)であり;
pは0〜2の整数であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、S(O)tR13または−C(O)R12であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
R16は水素またはアルキルであり;
tは1または2であり;
各R12は独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R13はアルキルであり;
各Kは1、2または3個のヒドロキシまたはアルキル基で任意に置換される)から選択され、または
ii)R1aおよびR1b基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成する)
を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物。 - 式XVII、
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bは次のように選択され:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシまたは下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換される直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0または1であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
R10は水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される1〜3個の基で任意に置換される)
を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物。 - 式XIX、
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bは次のように選択され:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、メトキシ、メトキシエトキシ、メチルスルホニルプロピルオキシ、または下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換されるエチレンまたはプロピレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは1であり;
R14は水素、メチル、ヒドロキシエチル、またはメチルスルホニルであり;
R15は水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基はその上でそれらが置換される炭素原子と一緒になってエチレンジオキシ基を形成し;
R10は水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される1〜3個の基で任意に置換される)
を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物。 - XがOまたはSであり;
R1aおよびR1bが次のように選択され:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシまたは下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換される直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0〜2の整数であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
rが0、1、2または3である、請求項21に記載の化合物。 - 式XXI、
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bが次のように選択され:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシまたは下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換される直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0または1であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
各R10は水素、ハロ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびアルコキシから選択される1〜3個の基で任意に置換される)
を有する請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物。 - 式XXII、
XはOまたはSであり;
R1aおよびR1bは次のように選択され:
i)R1aおよびR1bはそれぞれ独立して、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシまたは下式の基、
Kはヒドロキシ基で任意に置換される直接結合またはアルキレンであり;
AはNまたはCHであり;
Yは−O、−S(O)2、−N(R14)または−C(H)R15であり;
pは0または1であり;
R14は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはS(O)tR13であり;
R15は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたは−OR12であり;
tは1または2であり;
R12は水素またはアルキルであり;
R13はアルキルである)であり、または
ii)R1aおよびR1b基は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成し;
各R10は水素、ハロ、アルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はハロ、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択される1〜3個の基で任意に置換される)
を有する請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物。 - 1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシフェニル)尿素:
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジフルオロキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(5−メチルキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素塩酸塩;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素塩酸塩;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メチルキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−クロロ−3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−{3−[6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(6,7−ジエトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素塩酸塩;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7,8−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素塩酸塩;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−メトキシ−6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素塩酸塩;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[3−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−6メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[2−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジフルオロキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(6,7−ジエトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素塩酸塩;
1−{3−[6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−[3−(7,8−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]キナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素塩酸塩;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルチオ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルスルファニル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[3−(1,1−ジオキソ−−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−キナゾリン−4−イルスルファニル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−[2−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[6−(5−{[2−(メチルスルホニル)エチルアミノ]メチル}フラン−2−イル)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−{3−[7−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(ピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル);
尿素モノアセテート;
(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(ピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素モノアセテート;
(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−(2−ヒドロキシ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イルオキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ}フェニル)尿素;
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{6−メトキシ−7−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−4−イルオキシ}フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イルオキシ]−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ}フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
(S)−tert−ブチル3−(4−(3−(3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェノキシ)−7−メトキシキナゾリン−6−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
(S)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−ヒドロキシ−3−(4メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
(R)−1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−(2−ヒドロキシ−3−(4メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−フェニルイソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素;
1−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルフェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(モルホリノメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ]フェニル)尿素;
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ]フェニル)尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−[5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素;
1−(3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素;
エチル2−(3−tert−ブチル−5−{3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]ウレイド}−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート;
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(4−クロロフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−エトキシフェニル)尿素;
1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(モルホリノメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−[5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素;
エチル2−(3−tert−ブチル−5−{3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]ウレイド}−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート;
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−[3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル]−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−フェニルイソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素;
1−[5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素;
1−(3−シクロプロピルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−イソプロピルイソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
エチル2−[3−tert−ブチル−5−(3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル]アセテート塩酸塩;
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素;
1−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素;
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ]フェニル}尿素;
1−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−[5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素;
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−シクロペンチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
エチル2−[3−tert−ブチル−5−(3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}ウレイド)−1H−ピラゾール−1−イル]アセテート;
1−[3−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素;
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−[3−(2−エトキシプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素;
1−[1−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−3−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}尿素;
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−p−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]尿素;
1−{3−[6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ]フェニル}−3−[1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]尿素;
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(4,4−ジオキソ−3−チオモルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(7−メトキシ−6−(3−(4,4−ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルスルフィニル)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−{7−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ}−フェニル)−尿素;
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;および
1−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素
から選択される請求項1の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物。 - 1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)尿素;
1−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2,4−ジフルオロフェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−m−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−m−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−m−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−メトキシ−7−(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−メチルフェニル)−3−(5−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−クロロ−5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ペルフルオロエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−イソブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−m−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−m−トリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−o−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−o−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−p−トリル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−p−トリル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−シクロプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−シクロプロピル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−シクロブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−シクロブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(1−ベンジル−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(1−ベンジル−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(5−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
1−(3−(7−エトキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)尿素;
1−(5−(1,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−(6−エトキシ−7−メトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)尿素;
(1−(3−(6−メトキシ−7−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)−4−フルオロフェニル)−3−(1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;および
1−(3−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルチオ)フェニル)−3−(3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素
から選択される請求項1の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物または水和物。 - 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できるキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む組成物。
- 化学療法剤、抗増殖剤、抗炎症薬、免疫調節剤または免疫抑制剤から選択される、第2の治療薬をさらに含む、請求項26に記載の組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の治療的に有効量の化合物を患者に投与するステップを含む、患者において癌を治療する方法。
- 癌が、メラノーマ、甲状腺乳頭癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、肝臓癌、肉腫、胃癌、バレット腺癌、神経膠腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、急性リンパ芽球性白血病または非ホジキンリンパ腫である、請求項28に記載の方法。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の治療的に有効量の化合物を患者に投与するステップを含む、患者において炎症性疾患を治療する方法。
- 炎症性疾患が免疫機能障害、免疫不全症、免疫調節、自己免疫疾患、組織移植片拒絶反応、移植片対宿主病、創傷治癒、腎臓疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項30に記載の方法。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより、BRAFキナーゼの活性を調節する方法。
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