ES2627352T3 - Compuestos heteroarilo, sus composiciones y su uso como inhibidores de proteínas quinasas - Google Patents

Compuestos heteroarilo, sus composiciones y su uso como inhibidores de proteínas quinasas Download PDF

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Abstract

Un compuesto con la siguiente fórmula:**Fórmula** o su sal farmacéuticamente aceptable, donde: R1 es fenilo no sustituido o sustituido con un grupo heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido; R2 es metilo o etilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.

Description

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DESCRIPCION
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional no. 60/853,166, presentada el 19 de octubre de 2006.
1. Campo
En la presente se proporcionan ciertos compuestos de heteroarilo, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de uno o mas de tales compuestos y tales compuestos para uso en procedimientos para tratar o prevenir el cancer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunologicas, las afecciones metabolicas y las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion de una via de las quinasas.
2. Antecedentes
La conexion entre la fosforilacion anormal de protemas y la causa o consecuencia de las enfermedades se conoce hace mas de 20 anos. Por consiguiente, las protemas quinasas se han vuelto un grupo muy importante de dianas de farmacos. Vease Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Varios inhibidores de las protemas quinasas se han utilizado clmicamente en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, como el cancer y las enfermedades inflamatorias cronicas, incluidas la diabetes y apoplejfa. Vease Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001).
Las protemas quinasas son una gran y diversa familia de enzimas que catalizan la fosforilacion de las protemas y juegan un papel cntico en la senalizacion celular. Las protemas quinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, en funcion de su protema diana. Las protemas quinasas se encuentran implicadas en vfas de senalizacion espedficas que regulan funciones celulares como, a modo no taxativo, el metabolismo, la progresion del ciclo celular, la adhesion celular, la funcion vascular, la apoptosis y la angiogenesis. El funcionamiento defectuoso de la senalizacion celular se ha asociado con muchas enfermedades, las mas caracterizadas de las cuales son el cancer y la diabetes. La regulacion de la transduccion de senales por las citocinas y la asociacion de moleculas de senalizacion con protooncogenes y genes supresores de tumores han sido bien documentadas. De forma similar, se demostro la conexion entre la diabetes y las afecciones relacionadas, y los niveles desregulados de protemas quinasas. Vease, por ejemplo, Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Las infecciones virales y las afecciones relacionadas a estas tambien se han asociado con la regulacion de protemas quinasas. Park et al., Cell 101 (7): 777-787 (2000).
Las protemas quinasas pueden dividirse en grandes grupos en virtud de la identidad de los aminoacidos a los que se dirigen (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina). Por ejemplo, las tirosina quinasas incluyen tirosinas quinasas receptoras (RTK), como los factores de crecimiento, y tirosinas quinasas no receptoras, como la familia de quinasas src. Existen asimismo protemas quinasas de especificidad dual que se dirigen a tirosina y serina/treonina, como las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y las protemas quinasas activadas por mitogenos (MAPK).
La protema quinasa C (PKC) es una familia de serina/treonina quinasas que juegan un papel fundamental en la transduccion de senales celulares. Irie et al., 2005, The Chemical Record 5:185-195. Las isozimas PKC se encuentran implicadas en la promocion tumoral, asf como en otros episodios biologicos diversos, y, por consiguiente, son objetivos atractivos para la terapia para el cancer y otros trastornos. Id. Una de dichas isozimas PKC que se activa por promotores tumorales es la pKC0. Las isozimas PKC se expresan asimismo en las celulas epiteliales del tracto gastrointestinal, especialmente en el intestino. Farhadi et al., 2006, J. Pharm. Exp. Ther. 316:17. Por consiguiente, se considera que los agentes que modulan la actividad de la PCK son utiles como agentes terapeuticos para los trastornos gastrointestinales como el cancer y la enfermedad inflamatoria intestinal.
La mTOR (objetivo de rapamicina en mairnferos, tambien denominada FRAP, RAFTI o SEPT) es una protema quinasa de serina/treonina de 2549 aminoacidos, que ha demostrado ser una de las protemas mas cnticas en la via de PI3K/Akt que regula el crecimiento y la proliferacion celular. Georgakis y Younes, 2006, Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140. Debido a que la PI3K y la Akt se encuentran implicadas en la regulacion de varias funciones celulares, puede haber toxicidades asociadas con la inhibicion de estas quinasas, lo que hace que la inhibicion de la mTOR sea el enfoque mas prometedor. Id. Actualmente se estan realizando ensayos clmicos con tres inhibidores de mTOR para el tratamiento del cancer. Estos son: CCI-779 (cancer renal, cancer de mama, linfoma de celulas del manto, glioblastoma multiforme y melanoma metastasico), RAD001 (tumores solidos refractarios, tumores hematologicos avanzados, GIST y cancer de pulmon no microdtico avanzado) y AP23573 (tumores solidos, neoplasias malignas hematologicas y sarcoma). Id. El exito preclmico de estos compuestos demuestra la utilidad de los inhibidores de mTOR en el tratamiento del cancer y la necesidad de compuestos adicionales con actividad inhibidora de mTOR.
Debido a que las protemas quinasas regulan casi todos los procesos celulares, incluido el metabolismo, la proliferacion celular, la diferenciacion celular y la supervivencia celular, son objetivos atractivos para la intervencion terapeutica en varios estados de enfermedades. Por ejemplo, el control y la angiogenesis del ciclo celular, en el cual las protemas quinasas juegan un papel fundamental, son procesos celulares asociados con numerosas afecciones como, a modo no taxativo, cancer, enfermedades inflamatorias, angiogenesis anormal y enfermedades relacionadas a esta, ateroesclerosis, degeneracion macular, diabetes, obesidad y dolor.
Las protemas quinasas se han vuelto objetivos atractivos para el tratamiento del cancer. Fabbro et al., Pharmacology &Therapeutics 93:79-98 (2002). Se propuso que la intervencion de las protemas quinasas en el desarrollo de los canceres humanos puede ocurrir mediante: (1) reorganizaciones genomicas (por ejemplo, BCR- ABL en leucemia mielogena cronica), (2) mutaciones que conducen a la actividad constitutivamente activa de 5 quinasas, como la leucemia mielogena aguda y los tumores gastrointestinales, (3) desregulacion de la actividad de quinasas mediante la activacion de oncogenes o la perdida de funciones supresoras de tumores, como en los canceres con RAS oncogenico, (4) desregulacion de la actividad de las quinasas mediante sobreexpresion, como en el caso de EGFR, y (5) expresion ectopica de factores de crecimiento que pueden contribuir al desarrollo y mantenimiento del fenotipo neoplasico. Fabbro et al., Pharmacology &Therapeutics 93:79-98 (2002).
10 El documento WO 2008/016669 describe ciertas entidades qufmicas que modulan la miosina esqueletica, la actina esqueletica, la tropomiosina esqueletica, la troponina C esqueletica, la troponina I esqueletica, la troponina T esqueletica y el musculo esqueletico y el sarcomero esqueletico. El documento WO 2006/036883 describe 1,3 - dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-onas sustituidas que funcionan como inhibidores de protema quinasa. Killday K.B. Et al., Journal of Natural Products, vol. 64, num. 4, paginas 525 - 526 describen ciertos derivados de purina (microxina) 15 aislados de una esponja marina australiana que presenta una inhibicion debil de la actividad cinasa cdc2. El documento WO 2006/108103 describe ciertos derivados de purina e imidazopiridina utiles para la prevencion y tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por mastocitos y rechazo de trasplantes. El documento WO 2004/085409 describe ciertos compuestos capaces de unirse al sitio activo de enzimas de protema quinasa y bibliotecas de dichos compuestos. El documento WO 2006/091737 describe ciertos 20 compuestos de bajo peso molecular utiles como moduladores de la actividad de GSK - 3. El documento US 4.963.561 describe ciertas 1,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-onas que tienen un grupo arilo o heteroarilo en la posicion 6 que son utiles como inhibidores de fosfodiesterasa. US 3.567.725 se refiere a un procedimiento para la preparacion de ciertas 1H-imidazo [4,5-b] pirazin-2-onas que llevan un cloro y un sustituyente amino en la porcion de anillo de seis miembros de imidazopirazina que son utiles como agentes antihipertensivos. Jones J.H. Et al., Journal 25 of Medicinal Chemistry, vol. 16, no. 5, paginas 537 - 542 describen ciertas 5-cloro-1,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] pirazin-2-onas 6-sustituidas que tienen actividad hipotensora. Singh B. y col., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, no. 2, paginas 248-254 describen ciertas imidazo [4,5-b] piridin-2 [3H] -onas y tiazolo [4,5-b] piridin-2 (3H) -onas que tienen actividades inhibidoras de cAMP PDE III in vitro. Kazaoka Kazunori y col., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 51, no. 5, paginas 608-611 describen la smtesis de ciertas 9-bencil-8-hidroxipurinas 6-sustituidas que 30 tienen una actividad inductora de interferon potencial.
La elucidacion de la complejidad de las vfas de protemas quinasas y la complejidad de la relacion e interaccion entre las diversas protemas quinasas y vfas de quinasas destaca la importancia del desarrollo de agentes farmaceuticos capaces de actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de protemas quinasas que presentan actividad beneficiosa sobre multiples quinasas o multiples vfas de quinasas. Por consiguiente, aun existe 35 la necesidad de nuevos moduladores de quinasas.
La mencion o identificacion de cualquier referencia en la Seccion 2 de esta solicitud no debe interpretarse como reconocimiento de que la referencia es una tecnica anterior de la presente solicitud.
La presente invencion propociona compuestos y composiciones como se definen en las reivindicaciones.
3. Sumario
40 En la presente se revelan compuestos que presentan la siguiente formula (I):
imagen1
y sus sales farmaceuticamente aceptables, polimorfos, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisomeros y profarmacos donde R1, R2 L, X, Y, Z, Q, A y B son como se define en la presente.
Los compuestos de formula (I), o sus sales farmaceuticamente aceptables, clatratos, solvatos, hidratos, 45 estereoisomeros y profarmacos (cada una denominada en la presente como “Compuestos de Heteroarilo”), son utiles para tratar o prevenir el cancer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunologicas, las afecciones metabolicas y las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion de una via de las quinasas, en un aspecto, la via de la PKC0 o de la mTOR.
La presente invencion proporciona compuestos y composiciones como se definen en las reivindicaciones.
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Se proporcionan asimismo en la presente composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de heteroarilo como se define en las reivindicaciones y composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de heteroarilo como se define en las reivindicaciones y un portador o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones son utiles para tratar o prevenir el cancer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunologicas, las afecciones metabolicas y las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion de una via de las quinasas, en una realizacion, la via de la PKC0 o de la mTOR.
Se proporcionan asimismo en la presente compuestos de la invencion para uso en procedimientos para tratar o prevenir el cancer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunologicas, las afecciones metabolicas y las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion de una via de las quinasas, en una realizacion, la via de la PKC0 o de la mTOR.
Las presentes realizaciones pueden comprenderse mas profundamente mediante la referencia a la descripcion detallada y a los ejemplos, con los que se pretende ejemplificar realizaciones no limitativas.
4. Descripcion detallada.
4.1 Definiciones
Un grupo “alquiloCW es un hidrocarburo no dclico saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 atomos de carbono. Los alquilos C1-8 representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n- heptilo y -n-octilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc- butilo, -isopentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo y similares. Un grupo alquilo Ci-8 puede ser sustituido o no sustituido. Por ejemplo, un grupo alquilo Ci-8 puede sustituirse con fenilo para formar un grupo bencilo.
Un grupo “alquenilo C2-8” es un hidrocarburo no dclico de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 8 atomos de carbono e incluye al menos un enlace doble carbono-carbono. Los alquenilos (C2-C8) de cadena recta o ramificada representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1 -butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1- butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, - 3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo y similares. El enlace doble de un grupo alquenilo puede encontrarse no conjugado o conjugado a otro grupo no saturado. Un grupo alquenilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo “alquinilo C2-8” es un hidrocarburo no dclico de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 8 atomos de carbono e incluye al menos un enlace triple carbono-carbono. Los alquinilos —(C2-C8) de cadena recta o ramificada representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1 -butinilo, -2-butinilo, -1 -pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4- pentinilo, -1 -hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1 -heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1 -octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo y similares. Un grupo alquinilo puede ser sustituido o no sustituido.
Los terminos “halogeno” y “halo” significan fluor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo “arilo” es un grupo carbodclico aromatico no saturado que tiene de 6 a 14 atomos de carbono con un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o multiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo “heteroarilo” es un sistema de anillo de arilo que tiene de uno a cuatro heteroatomos (por ejemplo, O, S o N) como atomos del anillo en un sistema de anillo heteroaromatico, donde el resto de los atomos son atomos de carbono. Los heteroatomos adecuados incluyen oxfgeno, azufre y nitrogeno. En ciertas realizaciones, el sistema de anillo heterodclico es monodclico o bidclico. Los ejemplos no limitativos incluyen grupos aromaticos que se seleccionan de los siguientes:
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donde Q es CH2, CH=CH, O, S o NH. Otros ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, a modo no taxativo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, benzopirazolilo, cumarinilo, furanilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiofenilo, pirimidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, 1H-indolilo, 1H-indazolilo, benzo[d]tiazolilo y pirazinilo. Otros ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen los de los compuestos divulgados en la presente. Los heteroarilos pueden unirse en cualquier atomo del anillo (es decir, en cualquier atomo de carbono o heteroatomo del anillo heteroarilo). Un grupo heteroarilo puede ser sustituido o no
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sustituido. En una realizacion, el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo C3-10.
Un grupo “cidoalquilo” es un anillo carbodclico no aromatico saturado o insaturado. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, a modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadienilo, 1,4-ciclohexadienilo, cicloheptilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,3,5-cicloheptatrienilo, ciclooctilo y ciclooctadienilo. Un grupo cicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido. En una realizacion, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-8.
Un grupo “heterocicloalquilo” es un cicloalquilo no aromatico en el cual de uno a cuatro de los atomos de carbono del anillo se reemplazan independientemente con un heteroatomo del grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos representativos de un grupo heterocicloalquilo incluyen, a modo no taxativo, morfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperizinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, (1,4)-dioxano, (1,3)-dioxolano, 4,5-dihidro-1H-imidazolilo y tetrazolilo. Los heterocicloalquilos pueden asimismo unirse en cualquier atomo del anillo (es decir, en cualquier atomo de carbono o heteroatomo del anillo heterodclico). Un grupo heterocicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido. En una realizacion, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
Cuando se dice que los grupos descritos en la presente son “sustituidos o no sustituidos”, cuando son sustituidos pueden sustituirse con uno o mas de cualquier sustituyente. Los ejemplos de sustituyentes son los encontrados en los compuestos y las realizaciones ejemplares divulgados en la presente, asf como halo (por ejemplo, cloro, iodo, bromo o fluoro); alquilo C1-8; alquenilo C2-8; alquinilo C2-8; hidroxilo; alcoxilo C1-8; amino; nitro; tiol; tioeter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; carbamoilo; carbamato; acetal; urea; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; sulfinilo; cetona; aldeddo; ester; acetilo; acetoxi; oxfgeno (=O); haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); aminoacilo y aminoalquilo sustituido; cicloalquilo carbodclico, que puede ser monodclico o polidclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, que puede ser monodclico o polidclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, furanilo o tiazinilo); arilo carbodclico o heterodclico, monodclico o polidclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotienilo o benzofuranilo); amino (primario, secundario o terciario); —O-alquilo inferior; —O-arilo; arilo; arilo-alquilo inferior; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; N(alquilo ^.4)2; NHC(O)Ci-4alquilo; SO2NH2; SO2Ci-4alquilo; OCHF2; CF3; OCF3; y tales porciones pueden asimismo sustituirse opcionalmente por una estructura de anillo fusionada o puente, por ejemplo —OCH2O— o —O-alquileno inferior-O—. Estos sustituyentes pueden opcionalmente sustituirse ademas con un sustituyente seleccionado de tales grupos.
Como se utiliza en la presente, el termino “sal(es) farmaceuticamente aceptable(s)” se refiere a una sal preparada a partir de un acido o una base no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluido un acido y una base inorganicos y un acido y una base organicos. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de heteroarilo incluyen, a modo no taxativo, sales metalicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales organicas hechas de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procama. Los acidos no toxicos adecuados incluyen, a modo no taxativo, acidos inorganicos y organicos como acido acetico, algfnico, antradlico, bencenosulfonico, benzoico, camforsulfonico, dtrico, etensulfonico, formico, fumarico, furoico, galacturonico, gluconico, glucuronico, glutamico, glicolico, bromddrico, clorddrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metansulfonico, mucico, dtrico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fosforico, propionico, salidlico, estearico, sucdnico, sulfadlico, sulfurico, tartarico y p-toluensulfonico. Los acidos no toxicos espedficos incluyen acido clorddrico, bromddrico, fosforico, sulfurico y metanosulfonico. Por consiguiente, los ejemplos de sales espedficas incluyen sales de hidrocloruro y de mesilato. Otros son bien conocidos en la tecnica; vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Como se utiliza en la presente, el termino “polimorfo(s)” y los terminos relacionados utilizado en la presente se refieren en la presente a formas solidas de los compuestos de heteroarilo que tienen diferentes propiedades ffsicas como resultado del orden de las moleculas en el entramado de cristal. Las diferencias en las propiedades ffsicas mostradas por las formas solidas afectan parametros farmaceuticos como la estabilidad, compresibilidad y densidad de almacenamiento (importante en la formulacion y fabricacion del producto) y las velocidades de disolucion (un factor importante en la determinacion de la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de los cambios en la reactividad qdmica (por ejemplo, oxidacion diferencial, de forma tal que la forma de dosificacion se decolora mas rapidamente cuando consiste en una forma solida que cuando consiste en otra forma solida), de cambios mecanicos (por ejemplo, los comprimidos se desmoronan en el almacenamiento a medida que el polimorfo favorecido cineticamente se convierte a una forma solida termodinamicamente mas estable) o de ambos (por ejemplo, los comprimidos de una forma solida son mas susceptibles a la division a humedad elevada). Como resultado de las diferencias de solubilidad/ disolucion, en el caso extremo, algunas transiciones de la forma solida pueden resultar en una falta de eficacia o, en el otro extremo, en toxicidad. Asimismo, las propiedades ffsicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento. Por ejemplo, puede ser mas probable que una forma solida forme solvatos o puede ser mas diffcii que se filtre y lave libre de impurezas (es decir, la forma y la distribucion de tamano de las parffculas puede ser diferente entre una forma solida y otra).
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Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el termino “clatrato” significa un compuesto de heteroarilo, o su sal, en la forma de un entramado de cristal que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molecula huesped (por ejemplo, un disolvente o agua) atrapada dentro o un entramado de cristal donde el compuesto de heteroarilo es la molecula huesped.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el termino “hidrato” significa un compuesto de heteroarilo, o su sal, que ademas incluye una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua ligada mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el termino “solvato” significa un compuesto de heteroarilo, o su sal, que ademas incluye una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de un disolvente ligada mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el termino “profarmaco” significa un derivado de un compuesto de heteroarilo que puede hidrolizarse, oxidarse o de otro modo reaccionar en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de heteroarilo. Los ejemplos de profarmacos incluyen, a modo no taxativo, derivados y metabolitos de un compuesto de heteroarilo que incluye porciones biohidrolizables como analogos de amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y fosfatos biohidrolizables. Los profarmacos de los compuestos con grupos funcionales carboxilo puden ser los esteres de alquilo inferior del acido carboxflico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente mediante la esterificacion de cualquiera de las porciones de acido carboxflico presentes en la molecula. Los profarmacos pueden prepararse generalmente mediante el uso de procedimientos bien conocidos como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el termino “estereoisomero” o “estereomericamente puro” significa un estereoisomero de un compuesto de heteroarilo que se encuentra sustancialmente libre de otros estereoisomeros de dicho compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereomericamente puro que tiene un centro quiral se encontrara sustancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Un compuesto estereomericamente puro que tiene dos centros quirales se encontrara sustancialmente libre de otros diastereomeros del compuesto. Un compuesto estereomericamente puro tfpico comprende mas de aproximadamente un 80% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente un 20% en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente un 90% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente un 10% en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente un 95% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente un 5% en peso de otros estereoisomeros del compuesto, o mas de aproximadamente un 97% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente un 3% en peso de otros estereoisomeros del compuesto. Los compuestos de heteroarilo pueden tener centros quirales y pueden ocurrir como racematos, enantiomeros o diastereomeros individuales y sus mezclas. Todas esas formas isomericas se incluyen en las realizaciones divulgadas en la presente, incluidas sus mezclas.
Varios compuestos de heteroarilo contienen uno o mas centros quirales y pueden existir como mezclas racemicas de enantiomeros, mezclas de diastereomeros o compuestos enantiomericamente u opticamente puros. El uso de formas estereomericamente puras de tales compuestos de heteroarilo, asf como el uso de mezclas de dichas formas, se encuentra comprendido por las realizaciones divulgadas en la presente. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiomeros de un compuesto de heteroarilo particular pueden utilizarse en procedimientos y composiciones divulgados en la presente. Estos isomeros pueden sintetizarse o resolverse asimetricamente mediante el uso de tecnicas estandar como las columnas quirales o los agentes de resolucion quirales. Vease, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley- Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Asimismo, debe notarse que los compuestos de heteroarilo pueden incluir isomeros E y Z, o sus mezclas, e isomeros cis y trans, o sus mezclas. En ciertas realizaciones, los compuestos de heteroarilo se afslan como el isomero E o Z. En otras realizaciones, los compuestos de heteroarilo son una mezcla de los isomeros E y Z.
El termino “cantidad eficaz” con relacion a un compuesto de heteroarilo puede significar una cantidad capaz de tratar o prevenir una enfermedad divulgada en la presente, como el cancer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunologicas, las afecciones metabolicas y las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibicion de una via de las quinasas, en una realizacion, la via de la PKC0 o de la mTOR.
El termino “paciente” incluye un animal, incluido, a modo no taxativo, un animal como una vaca, un mono, un caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un raton, una rata, un conejo o un cobayo, en una realizacion un mairnfero, en otra realizacion un humano.
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En la presente se proporcionan compuestos de heteroarilo que presentan la siguiente Formula (I): y sus sales farmaceuticamente aceptables, polimorfos, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisomeros y profarmacos,
R2
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(0
donde:
X, Y y Z son en cada caso independientemente N o CR3, donde al menos uno de X, Y y Z es N y al menos uno de X, Y y Z es CR3;
-A-B-Q- se recogen juntos de -CHR4C(O)NH-, -C(O)CHR4NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-, -C(O)CH2O- -C(O)O- o C(O)NR3;
L es un enclace directo, NH o O;
R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y
R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En un aspecto de la divulgacion, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de -CH2C(O)NH-.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - C(O)CH2NH-.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - C(O)NH-.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - CH2C(O)O-.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - C(O)CH2-.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - C(O)O-.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - C(O)NR3-.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde Y es CR3.
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En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde X y Z son N e Y es CH.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde X y Z son CH e Y es N.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde Y y Z son CH y X es N.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde X e Y son CH y Z es N.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde R1 es arilo sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofena sustituida o no sustituida.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde R2 es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde R2 es alquilo C1-8 sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde R2 es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde R2 es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde L es un enclace directo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - C(O)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, L es un enclace directo, y R2 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - C(O)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido, L es un enclace directo, y R2 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - C(O)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo C1-8 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - C(O)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido, y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) son aquellos donde -A-B-Q- se recogen juntos de - C(O)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 es sustituido fenilo, L es un enclace directo, y R2 es alquilo C1-8 sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen compuestos donde X y Z son ambos N e Y
es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo C1-8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen compuestos donde X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen compuestos donde X y Z son ambos N e Y
es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R' es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede
estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo
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que consiste en alquilo C1-4, amino, aminoalquilo C1.12, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo C1.4, alquiloxi C-Malquilo C1.4, -CF3, alcoxi C1-12, ariloxi, arilalcoxi C1-12, -cN,-OCF3, -CORg, -COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -SO2Rg, -SO3Rg o -
SO2NRgRh, donde cada Rg y Rh se seleccionan independiente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, arilo, arilalquilo C1.6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6; o A es un heteroanillo aromatico monodclico de 5- a 6-miembros que tiene uno, dos, tres o cuatro heteroatomos que se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, O y S, este heteroanillo aromatico monodclico puede estar opcionalmente sustitrndo con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, amino, aminoC1-12alquilo, halogeno, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo, C1_4alquiloxiC1_4alquilo, C1-12alcoxi, ariloxi, aril C1-12alcoxi, - CN,-CF3, -OCF3, -CORi, -COORi, -CONRiRj, -NRiCORj, -NRiSO2Rj, -SO2Ri, -SO3Ri o -SO2NRiRj, donde cada Ri y Rj
se seleccionan independiente del grupo que consiste en hidrogeno, C1-4 alquilo, C3-6cicloalquilo, arilo, arilalquilo C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1.6; o A es un de 8- a 10 membered bidclico heteroanillo aromatico que tiene uno, dos, tres o cuatro heteroatomos que se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, O y S, y puede estar opcionalmente sustitrndo con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, amino, aminoalquilo C1-12, halogeno, hidroxi, hidroxiC1-4alquilo, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, alcoxi C1-12, ariloxi, aril alcoxi C1-12, -CN, -CF3, -OCF3, -CORk, -COORk,-CONRkRl, -NRkCORi, -NRkSO2Ri, -SO2Rk, -SO3Rk o -SO2NRkRl, donde cada Rk y Ri se seleccionan independiente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, arilalquilo C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1.6, y R2 es alquilo C1-8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen compuestos donde X e Y son ambos N y Z es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es metilo sustituido o no sustituido, etilo no sustituido, propilo no sustituido, o una acetamida.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen compuestos donde X e Y son ambos N y Z es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es una acetamida.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen compuestos donde X es N Y y Z son ambos CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es un (2,5'-Bi-1H-bencimidazol)-5-carboxamida, y R2 es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen compuestos donde uno de X y Z es CH y the other es N, Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es no sustituido piridina, y R2 es H, metilo o sustituido etilo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen compuestos donde X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, R1 es H, alquilo C1-8, C2-8alquenilo, arilo o cicloalquilo, y L es NH.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen compuestos donde X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NR3-, R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y L es NH.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen compuestos donde R1 es una oxazolidinona sustituida o no sustituida.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (I) no incluyen uno o mas de los siguientes compuestos: 1,7-dihidro-2-fenil-8H-Purin-8-ona, 1,2-dihidro-3-fenil-6H-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin-6-ona, 1,3-dihidro-6-(4-piridinil)- 2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-1 -[(1S)-1 -feniletil]- 2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2- ona, 3-[2,3-dihidro-2-oxo-3-(4-piridinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]-benzamida, 1-[2-(dimetilamino)etil]-1,3- dihidro-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, N-[5-(1,1-dimetiletil)-2-metoxifenil]-N'-[4-(1,2,3,4- tetrahidro-2-oxopirido[2,3-b]pirazin-7-il)-1-naftalenil]-urea, N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1- naftalenil]-N'-[5-(1,1-dimetiletil)-2-metoxifenil]-urea, 1,3-dihidro-5-fenil-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, 1,3-dihidro-5- fenoxi-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-1-metil-6-fenil-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-5-(1H- imidazol-1-il) 2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-8-metil-2(1H)- Quinolinona y acido 7,8-dihidro-8-oxo-2-fenil-9H-purine-9-acetico.
En cierto aspecto, las previsiones que se establecieron anterioormente con respecto a los compuestos de heteroarilo de formula (I) tambien aplican a los compuestos de heteroarilo de Formulas (N)-(VIII) segun sea apropiado.
La presente invencion proporciona compuestos con la siguiente formula:
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o su sal farmaceuticamente aceptable, donde:
R1 es fenilo no sustituido o sustituido con un grupo heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;
R2 es metilo o etilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y
R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Tambien, en la presente se proporcionan compuestos de heteroarilo que presentan la siguiente Formula (II):
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y sus sales farmaceuticamente aceptables, polimorfos, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisomeros y profarmacos, donde:
L es un enclace directo, NH o O;
Y es N o CR3;
R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y
R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En un aspecto de la divulgacion, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde R1 es arilo sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido.
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En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde R es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde R es alquilo C1-8 sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde R es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde R es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde R es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde Y es CH.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde L es un enclace directo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (II) no incluyen compuestos donde Y es CH, L es un enclace directo, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo C1-8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
Tambien, en la presente se proporcionan compuestos de heteroarilo que presentan la siguiente Formula (III):
Ra
/
N
N
H
(111)
y sus sales farmaceuticamente aceptables, polimorfos, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisomeros y profarmacos, donde:
L es un enclace directo, NH o O;
R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
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En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofena sustituida o no sustituida.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde R1 es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde R es alquilo C1-8 sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde R es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde R es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde R2 es arilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde R2 es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde L es un enclace directo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (III) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Tambien, en la presente se proporcionan compuestos de heteroarilo que presentan la siguiente Formula (IV):
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(IV)
y sus sales farmaceuticamente aceptables, polimorfos, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisomeros y profarmacos, donde:
L es un enclace directo, NH o O;
R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En un aspecto de la divulgacion, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde R1 es arilo sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido.
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En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde R1 es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde R es alquilo C1-8 sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde R es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde R es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde R isH.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde L es un enclace directo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (IV) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Tambien, en la presente se proporcionan compuestos de heteroarilo que presentan la siguiente Formula (V):
R2
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(V)
y sus sales farmaceuticamente aceptables, polimorfos, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisomeros y profarmacos, donde:
L es un enclace directo, NH o O;
R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En un aspecto de la divulgacion, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R1 es arilo sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofena sustituida o no sustituida.
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En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R es alquilo C1-8 sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido,
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde L es un enclace directo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (V) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Tambien, en la presente se proporcionan compuestos de heteroarilo que presentan la siguiente Formula (VI):
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y sus sales farmaceuticamente aceptables, polimorfos, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisomeros y profarmacos, donde:
L es un enclace directo, NH o O;
R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En un aspecto de la divulgacion, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R1 es arilo sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofena sustituida o no sustituida.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R1 es H.
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En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R es arilo sustituido o no sustituido, como, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R2 es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde L es un enclace directo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VI) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En la presente se proporcionan compuestos de heteroarilo que presentan la siguiente formula (VII):
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y sus sales farmaceuticamente aceptables, polimorfos, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisomeros y profarmacos
donde:
L es un enlace directo, NH u O;
R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
y
R2es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En un aspecto de la divulgacion, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R1 es arilo sustituido, como fenilo sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, como fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
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En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R2
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R2
arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R2es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R2es arilo sustituido o no sustituido, como fenilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R2es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde L es un enlace directo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2es alquilo C1-8 no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo C1-8 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VII) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Tambien se divulgan en la presente compuestos de heteroarilo que presentan la siguiente formula (VIII):
es alquilo C1-8 sustituido.
es metilo o etilo sustituido con sustituido o no sustituido, o
R2
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(VHI)
y sus sales farmaceuticamente aceptables, polimorfos, clatratos, solvatos, hidratos, estereoisomeros y profarmacos, donde:
L es un enlace directo, NH u O;
R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
y
R2es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En un aspecto de la descripcion, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R1 es arilo sustituido, como fenilo sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido, como fenilo sustituido o no sustituido, o naftilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, como quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R1 es H.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R2es metilo o etilo sustituido con arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
5 En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R2es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R2es arilo sustituido o no sustituido, como fenilo sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R2es H.
10 En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde L es un enlace directo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2es alquilo Ci-8 no sustituido.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es alquilo Ci-8 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alcoxi, amino, hidroxi, 15 cicloalquilo o heterocicloalquilo.
En otro aspecto, los compuestos de heteroarilo de formula (VIII) son aquellos donde R1 es arilo sustituido o no sustituido y R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Los compuestos de heteroarilo representativos se exponen en la tabla 1 a continuacion.
Tabla 1
20 (*) Compuestos enumerados unicamente como referencia
Compuesto
Compuesto
(*) (S)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-fenil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 1
(*) 1-((tetrahidro-2H-piran-4H)metil)-6-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 2
(*) (R)-6-(naftalen-1-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 3
(*) 1-(3-metoxibencil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 4
(*) (S)-1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 5
(*) 6-(4-hidroxifenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-Ametil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 6
(*) (S)-6-(naftalen-l-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 7
(*) (S)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(5-isopropil-2- metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 8
(*) (R)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-fenil-1H-imidazol[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 9
(*) (R)-1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 10
(*) (S)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(quinolin-5H)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 11
(*) (R)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(quinolin-5-il)- 1H-imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 12
(*) (R)-1-(1-hidroxi-3-Metilbutan-2-il)-6-(5-isopropil-2- metoxifenil)-1H-itniclazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 13
(*) 1-bencil-t5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 14
(*) 1-(4-metoxibencil)-6-(quinolin-5-il)-1H-irnidozo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 15
(*) (R)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona 16
(*) (S)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 17
(*) 1-isopropil-6(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 18
Compuesto
Compuesto
(*) 1-cidohexN-6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1H-imidazo[4,5- h]pirazin-2(3H)-ona 19
(*) 5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-azin-2(3H)-ona 20
(*) 1-isobutN-6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 21
(*) 1-(2-hidroxietN)-6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 22
(*) 6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin--2(3H)-ona 23
(*) (R)-1-(1-fenNetN)-6-(quinaNn-5H)-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona 24
(*) (S)-1-(1-fenNetN)-6-quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona 25
(*) 3-(1-fenNetN)-5-(quinoNn-5H)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona 26
(*) (R)-3-(1-fenNetN)-5-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo(4,5- b]piridin-2(3H)-ona 27
(*) (E)-6-(5-isopropN-2-melhoxifenN)-1-(3-metNbutan-2- il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 28
(*) (S)-6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1-(tetrahidrotran-3-N)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 29
(*) (8)-6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1-(3-metNbutan-2-N)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 30
(*) 1-cidopentN-6-(5-IsopropN-2-metoxifenN)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 31
(*) (R)-6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1-(tetrehidrofuran- 3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona 32
(*) 1-(ddopropNmetN)-6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 33
(*) 1-(ddopentNmetN)-6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 34
(*) 1-(ddohexNmetN)-6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 35
(*) 6-(5-isopropil-2-metoxifenN)-1-neopentiMH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 36
(*) 1-isopropN-6-(3-isopropNfenN)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 37
(*) 1-isopropN-6-(2-metoxifenN)-1H-imidazo[4,5]pirazin- 2(3H)-ona 38
(*) (S)-3-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-5-(5-isopropil-2- metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona 39
(*) (R)-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 40
(*) (S)-1-(2-hidroxi-1-fenNetN)-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 41
(*) 1-(1-fenNetN)-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 42
(*) 1-benzhidrN-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo(4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 43
(*) (S)-1-(1-fenNpropN)-6-(quinoNn-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 44
(*) (R)-1-(1-fenilpropN)-6-(quinoNn-5H)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 45
(*) 6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1-(tetrahidro-21,1-piran- 3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 46
(*) 1-(3-metoxibendl)-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 47
(*) (R)-1-metil-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 48
(*) (S)-1-metN-3(1-fenNetN)-5-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 49
(*) 1-(ciclopentilmetil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 50
(*) 1-(1-(2-fluorofenN)etN)-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 51
(*) 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 52
Compuesto
Compuesto
(*) 1-cidopentN-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 53
(*) 1-(1-(3-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 54
(*) 1-(1-(3-metoxifenN)etN)-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 55
(*) 1-(1-(4-metoxifenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo]4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 56
(*) 6-(quinolin-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 57
(*) 6-(quinolin-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 58
(*) 1-((1s,4s)-4-hidroxiddohexN)-6-(quinoNn-5-N)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 59
(*) 1-((1r,4r)-4-hidroxiddohexil)-6-(quinoNn-5-N)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 60
(*) 6-(isoquinolin-5-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 61
(*) (R)-1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona 62
(*) 1-(1-fenNetN)-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5-b]pmdin- 2(3H)-ona 63
(*) 1-isopropil-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 64
(*) 1-(1-(4-dorofenN)etN)-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 65
(*) 1-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 66
(*) 1-(1-(piridin-4-N)etN)-6-(quinoNn-5-N)-3H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 67
(*) 5-metil-1-((S)-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 68
(*) 5-metN-1-((R)-1-fenNetN)-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo]4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 69
(*) 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-4-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 70
(*) 6-(3-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 71
(*) 6-(2-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 72
(*) 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-6-il)-1H-imidazo(4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 73
(*) 1-(piperidin-4-ilmetil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 74
(*) 1-(1-(piridin-2-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 75
(*) 1-(1-(piridin-3-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 76
(*) 1-((1s,4s)-4-(hidroximetil)ciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 77
(*) N-(4-(2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)metanesulfonamida 78
(*) 6-(3-(metNsulfonN)fenN)-1-(1-fenNetN)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 79
(*) 6-(3-aminofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 80
(*) 6-(3-(dimetilamino)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 81
(*) 1-fenil-6-(quino1in-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 82
(*) 1-(1-feniletil)-6-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 83
(*) N-(3-(2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)metanesulfonamida 84
(*) 6-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 85
(*) 3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)oxazolo[5,4-b]pirazin- 2(3H)-ona 86
Compuesto
Compuesto
(*) 1-(cidopentiliTietN)-6-(4-hidroxifenN)-1H-iiTiidazo(4,5- b]pirazin-2(31-)-ona 87
(*) 6-(4-hidroxifenil)-1-isopropil-1H-iiTiidazo[4,5- b)]pirazin-2(3H)-ona 88
(*) 6-(4-hidroxifenil)-1-isobutil-1H-iiTiidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 89
(*) 6-(4-hidroxifenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-3-N)iTietN)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 90
(*) 1-(cicloheximetil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 91
5-(3-hidroxifenil)-3-(2-iTietoxifenN)-1H-iiTiidazo[4,5- b]piridina-2(3H)-ona 92 (*)
(*) 4-(3-(3-Metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidrooxazolo[5,4- b]pirazin-5-il)-N-metilbenzamida 93
1-ddopentil-644-hidroxifenil)-1H-iiTiidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 94 (*)
1-cidohexil-6-(4-hidroxifenil)-1H-iiTiidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona 95 (*)
4-(3-(ddohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzamida 96 (*)
4-(3-(ddohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidaza[4,5- b]pirazin-5-il)benzoato de metilo 97 (*)
1-(ddohexNmetN)-6-(piridin-4-N)-1H-iiTiizado[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 98 (*)
4-(3-(ddohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-metilbenzamida 99 (*)
1-(ddohexNmetN)-6-(4-(hidroxiiTietN)fenN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 100 (*)
1-(ddohexNmetN)-6-(piridin-3-N)-1H-iiTiidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 101 (*)
3-(ddohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4-5- b]pirazin-5-il)benzonitrilo 102 (*)
1-(ddohexNmetN)-6-(1H-indo1-5-N)-114-iiTiidazo[4,5- h]pirazin-2(3H)-ona 103 (*)
4-(3-(ddohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-Isopropilbenzamida 104 (*)
1-(2-Hidroxietil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-iiTiidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 105 (*)
1(CidohexNmetN)-6-1H-indol-6-il)-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 106 (*)
3-(3-(ddohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzamida 107 (*)
(*) 6-(4-(AminoirietNfenN)-1-(ddohexNiTietN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 108
6-(4-Hidroxifenil)-1-((1-iTietNpipendin-4-N)iTietN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 109 (*)
4-(3-(ddohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzonitrilo 110 (*)
1-((1s,4s)-4-Hidroxiddohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 111 (*)
1-(ddohexNmetN)-6-(piridin-2-N)-1H-iiTiidazo(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 112 (*)
4-(3-(CidohexNmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-etilbenzamida 113 (*)
1-(ciclohexilmetil)-6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 114 (*)
1-(ddohexNmetN)-6-(4-hidroxi-2-iTietNfenN)-1H-iiTiidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona 115 (*)
4-(3-(ddohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo(4,5- b]pirazin-5-il)addo benzoico 116 (*)
6-(4-Hidroxifenil)-1-(2-iTiedioxietN)-1H-iiTiidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 117 (*)
6-(4-Hidroxifenil)-1-(3-iTietoxipropN)-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 118 (*)
6-(4-HidroxifenN)-4-(3-iTietoxibendl)-3,4-dihidropirazino(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona 119 (*)
6-(4-Hidroxifenil)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il]etM)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 120 (*)
Compuesto
Compuesto
6-(4-hidroxifenil)-1-fenetil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 121 (*)
1-((1r,4r)-4-Hidroxiciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 122 (*)
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-N)-1-fenN)-1-(cidohexNmetN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 123 (*)
1-(ciclohexilmetil)-6-fenil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 124 (*)
1-(cidohexNmetN)-6-(1H-pirazol-5H)-1H-imidazo[4,5- h)pirazin-2(3H)-ona 125 (*)
1-(cidohexNmetN)-6-(1H-pirazol-4-ii)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 126 (*)
1-(cidohexNmetN)-6-(1-oxoisoindoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 127 (*)
(*) 6-(3-(1H-Tetrazo1-5-N)fenN)-1-(cidohexNmetN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 128
1-(cidohexNmetN)-6-(2-oxoindoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 129 (*)
1-(cidohexNmetN)-6-(1H-indazol-5-N)-1H-imidazo(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 130 (*)
1-(cidohexNmetN)-6-(6-metoxipiridin-3-N)-1H-imidazo(4,5- b]pirazin-20H)-ona 131 (*)
6-(4-Hidroxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 132 (*)
6-(4-HidroxifenN)-1-(piperidin-4-NmetN)-IFT-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 133 (*)
1-(((lr,4r)-4-aminociclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 134 (*)
1-(cidohexNmetN)-6-(6-hidroxipiridin-3-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 135 (*)
1-(ciclohexilmetil)-6-(2-metoxipiridin-4-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 136 (*)
4-(3-((lr,4r) -4-Hidroxiddohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida 137 (*)
Acido 2-(4-(3-(cidohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4-5-b]pirazin-5-il)fenil)acetico 138 (*)
2-(4-(3-(cidohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)fenil)acetamida 139 (*)
1-(ciclohexilmetil)-6-(2-oxoindolin-6-il)-1H-imidazo[4-5- b]pirazin-2(3H)-ona 140 (*)
Acido 4-(3-(cidohexNmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo(4,5- b]pirazin-5-il)-3-metilbenzoicoo 141 (*)
N-Metil-4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida 142 (*)
4-(2-oxo-3-((Tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida 143 (*)
7-(4-Hidroxifenil)-1-(3-metoxibencil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 144 (*)
6-(4-(2-Hidroxipropan-2-N)fenN)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 145 (*)
(*) 6-(1H-Indol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 146 (*)
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 147
6-(1H-Benzo[d]imidazol-5-N)-1-(ddohexNmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 148 (*)
4-(2-oxo-3-(2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida 149 (*)
(*) 6-(3-(2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 150 (*)
6-(4-(1H-imidazoM-N)fenN)-1-(cidohexNmetN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 151 (*)
(*) 6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((1r,4r)-4- hidroxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 152 (*)
6-(4-(2H-tetrazol-5-N)fenN)-1-(cidohexNmetN)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 153 (*)
(*) 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-hidroxipiridin-4-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 154 (*)
Compuesto
Compuesto
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 155
(*) 6-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 156 (*)
6-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-N)fenN)-1-(cidohexNiTietN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 157 (*)
(*)6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 158 (*)
1-(CidohexNmetN)-6-(4-(5-iTietil-1H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 159 (*)
6-(4-(1H-Pirazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 160 (*)
6-(4-(1H-Pirazo1-4-il)fenN)-1-(ddohexNirietN)-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 161 (*)
6-(4-(5-(Aminometil)-1H-1,2-4-triazol-3-il)fenil)-1- (cidohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona Hidrocloruro 162 (*)
1-(ddohexilmetil)-6-(4-(5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazo1-3- il)fenil)-1H-imidazo(4,5-b)pirazin-2(3H)-ona 163 (*)
6-(4-Hidroxifenil)-1-((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 164 (*)
6-(4-HidroxifenN)-1-((tetrahidrofuran-2-N)rnetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 165 (*)
6-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 166 (*)
1-((1r,4r)-4-(HidroximetN)ddohexN)-6-(4-hidroxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 167 (*)
6-(4-Hidroxifenil)-1-((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)-1H- imidaxo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 168 (*)
6(4-Hidroxifenil)-1-((lr,4r)-4-(irietoxiiTietN)oidohexN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 169 (*)
6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 170 (*)
1-(((1r,4r)-4-HidroxiddohexN)iTietN)-6-(4-hidroxifenN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 171 (*)
6-(4-Hidroxifenil)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 172 (*)
I-(((1s,4s)-4-HidroxiddohexN)metN)-6-(4-hidroxifenN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 173 (*)
Hidrocloruro de 6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 174(*)
6-(4-(5-(MorfoNnoiTietN)(1H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 175
6-(4-Hidroxifenil)4-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 176 (*)
Hidrocloruro de 6-(4-hidroxifenil)-1-(2-morfolinoetil)-1H- imidazo[4,5-pirazin-2(3H)-ona 177 (*)
1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(oxazol-5-afenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 178 (*)
Hidrocloruro de 6-(2-metil-1H-bonzo[d]imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 179 (*)
6-(4-(5-(Metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-311)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 180
1-((1s,4s)-4-(Hidroximetil)ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 181 (*)
6-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- Ametil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 182 (*)
6-(1H-Pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)mctil)-1H- imidazo[4,5-hlpirazin-2(3H)-ona 183 (*)
Dihidrocloruro de de 6-(2-amino-1H-henzo(d)imidazol- 5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5- h)pirazin-2(3H)-ona 184 (*)
6-(4-(5-(2-Hidroxipropan-2-il)-1H-I,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)tetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 185
6-(4-(5-Isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-21H)iran-4-il)metil)-1H-latidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 186
Hidrocloruro de 4-(2-metoxi-1-(2-moifoliwetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)benzamida 187 (*)
4-(1-((13,4s)-4-Hidroxiciclohexil)-2-metoxi-1H- imidazol4,5-b]pirazin-6-il) benzamida 188 (*)
Compuesto
Compuesto
6-(4-Hidroxifenil)-1-((1s,4s)-4-(metoximeti1)cidohexN)-1fl- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 189 (*)
6-(311-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4H)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 190 (*)
I-(2-(2,2-dimetNtetrahidro-2H-piran-4-N)etN)-6-(4-hidroxifenil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 191 (*)
6-(4-(1H-Pirazol-1-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- iOrnetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 192
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-1-(2-morfoNncetN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 193
6-(4-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 194
Hidrocloruro de 6-(4-(1H-imidazol-2-N)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 195
6-(4-(5,-(Hidroximettlil)-1H-1,2,4-triazo1-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 196
Hidrocloruro de 6-(4-(1H-imidazol-5-N)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 197
6-(4-Hidtaxifenil)-1-((5-oxopirroNdin-2-N)metN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 198 (*)
6-(4-(4,5-dimetiMH-imidazo1-2-N)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 199
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1-(((ls,4s)-4- metoxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona 200 (*)
6-(4-(1H-1,2,4-Tiazol-5-il)fenil)-1-(((1r,4r)^- metoxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 201 (*)
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-11)piridin-3-il)-1-((tetraltidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 202 (*)
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1-(2-(2-oxopirroNdin-l-N)etN)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 203
6-(4-(5-((ditnetilamino)metil)-1H-1,2,4-triazo1-3-il)fenil)- )-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(313)-ona 204
Hidrocloruro de 6-(4-Hidroxifenil)-1 -(pirrolidin-2-ilmetil)-1H- imidazol4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 205 (*)
Dihidrocloruro de de 6-(2-aminobencimidezol-5-il)-1- (ciclohexilmetil)-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona 206 (*)
6-(2-(Dimetilamina)-1if-benzo[d]imidazol-5-il)-l-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b[pirazin-2(3H)-ona 207 (*)
6-(4-Hidroxifenil)-1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 208 (*)
Hidrocloruro de 6-(4-(4H-1,2,4-triazo1-3-il)fenil)-1-(2- (piparidin-l-il)etbil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 209
(*) 1-(ddohexNmetN)-6-(2-(metNamirto)pirimidin-5-N)-1H- imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 210
6-(3-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 211 (*)
(*) 1-(ciclohexilmetil)-6-(2-(2-metoxietilamino)pirimidin- 5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 212 (*)
6-(4-(5-((metNamino)metN)-1H-1,2,4-triaz-ol-3-il)fenN)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-N)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona 213
6-(4-(5-Oxopirrolidin-2-il)fenil)-1-(2-(teahidro-2H-piran- 4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-h]pirazin-2(3H)-ona 214 (*)
6-(4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-1H-imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 215
6-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 216
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metil-2-morfolinopropil)- 1H-imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 217 (*)
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-morfolinopropan-2- il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 218 (*)
6-(4-(Pirrolidin-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ipetil)- 1H-imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 219 (*)
6-(4-(5-(aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-142- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-h]prazin- 2(3H)-ona 220
6-(5-(Hidroximetil)tiofen-2-il)-1-((terrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 221 (*)
(1r,4r)-4-(6-(4-Hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclo-hexanocarboxamida 222 (*)
Compuesto
Compuesto
(1s,4s)-4-(6-(4-Hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida 223 (*)
6-(4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 224
6-(4-(5-OxopirIolidin-3-N)fenN)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 225 (*)
6-(4-(Pirrolidin-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]prazin-2(3H)-ona 226 (*)
641H-benzo[d]imidazo1-5-N)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-1H-imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 227 (*)
6-(3-(Hidroxonatil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 228 (*)
6-(5-(2-HidroxietN)tiofen-2-N)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 229 (*)
1-(Ciclohexilmetil)-6-(pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 230 (*)
6-(6-Fluoropindin-3-N)-1-((tetrahidro-7H-piran-4-N)metN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 231 (*)
6-(6-Aminopiriclia-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 232 (*)
6-(4-(5-metil-1H-imidazol-2-N)fenN)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- i1)metil)-1H-imidazo[4,5,b]pirazin-2(3H)-ona 233
6-(4-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(2- oxopirrolidin-1 -il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona 234
6-(6-(MetNamino)pindin-3-N)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-l4pirazin-2(3H)-ona 235 (*)
6-(2-aminopirimidin-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 236 (*)
6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenN)-1-(((1r,4r)-4- metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 237 (*)
6-(4-hidroxifenil)-1-((1-metilpiperidin-3-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 238 (*)
6-(2-metil-4-(1H-1,2,4-triozol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-metil)-1H-imidazo[4,5-b1pirazin-2(3H)-ona 239 (*)
1-(ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 240 (*)
6-(4-(hidroximetN)tiofen-2-N)-1-((tetraNidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 241 (*)
6-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(((1r,4r)-4- metoxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona 242 (*)
6-(4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-N)fenN)-1-(2-morfoNnoetN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 243
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-inoidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 244 (*)
6-(6-(2-hidroxipropun-2-N)piridin-3-N)-1-(2-(tetrohidro-2H- piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 245 (*)
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-1-(2-morfoNno-2- oxoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 246 (*)
6-(4-(4H-1,2,4-triazo1-3-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 247 (*)
6-(4-(114-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4H)etil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona 248 (*)
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-1H- imidazo[d,5-b]pirazin-2(3H)-ona 249 (*)
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 250 (*)
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-hidroxipropan-2-N)fenN)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-imidozo(4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida 251(*)
6-(3-MetN-4-(1H-1,2,4-Triazo1-3-N)fenN)-1-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)merhil)-1H-imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)- ona 252(*)
6-(4-(1H-imidazol-2-il)fenN)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)etN)- 1H-imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 253 (*)
6-(4-(5-(Aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetraiaidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirarin- 2(3H)-ona 254 (*)
6-(1H-benzo[d]imidazo1-5-N)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 255 (*)
6-(2-Aminopirimidin-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 256 (*)
Compuesto
Compuesto
Hidrocloruro de 6-(4-Hidroxifenil)-1-((1 -metilpiperidin-2- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 257 (*)
6-(3-Metil-4-(1H-1,2,4-Triazo1-3-il)fenil)-1-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ona 258 (*)
1-(ciclohcxilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1H- imidazo[4,5-b)pirazin-2(3H)-ona 259 (*)
6-(6-(2-Hidroxipropan--2-il)piridin-3-il)-1-((tetraltidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 260 (*)
6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(terrahidro-2H- piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 261 (*)
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-morfolino-2- oxoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 262 (*)
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 263 (*)
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-1H- imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ona 264 (*)
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 265 (*)
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1- il)ciclohexanocarboxamida 266 (*)
6-(4-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 267 (*)
(*) Compuestos enumerados unicamente como referencia
4.3 Procedimientos para preparar compuestos de heteroarilo
Los compuestos de heteroarilo pueden ser preparados por el entendido en la tecnica mediante el uso de smtesis organicas convencionales y materiales disponibles comercialmente. A modo de ejemplo no taxativo, un compuesto 5 de heteroarilo puede prepararse como se describe en los esquemas 1-12 mostrados a continuacion, as^ como en los ejemplos expuestos en la seccion 5.1. Debe notarse que el entendido en la tecnica puede modificar los procedimientos expuestos en los esquemas ilustrativos y los ejemplos para obtener el producto deseado.
Esquema 1
imagen13
10
Esquema 2
imagen14
Esquema 3
imagen15
Esquema 4
imagen16
imagen17
5
Esquema 6
imagen18
Esquema 7
imagen19
Esquema 8
imagen20
r~K
Riv^N^Br R2-NH OH
N nh2 edci, hobt
Esquema 10
Rw^N^Br
XI
N' X%,
R2
EtOH R^^N^N
^I'T'n'^O
H
imagen21
Esquema 11
imagen22
10
imagen23
5
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de heteroarilo pueden formarse mediante tecnicas convencionales y conocidas, como mediante la reaccion de un compuesto de heteroarilo con un acido adecuado como se divulgo anteriormente. Dichas sales generalmente se forman en altos rendimientos a temperaturas moderadas y a menudo se preparan mediante el mero aislamiento del compuesto de un lavado acido adecuado en 15 la etapa final de la smtesis. El acido formador de sal puede disolverse en un disolvente organico adecuado, o un disolvente organico acuoso, como alcanol, cetona o ester. Por otra parte, si se desea el compuesto de heteroarilo en forma de base libre, puede aislarse de una etapa de lavado basico final, de conformidad con las tecnicas conocidas. Por ejemplo, una tecnica tfpica para preparar sal de hidrocloruro es disolver la base libre en un disolvente adecuado y secar muy bien la solucion, como mediante tamiz molecular, antes de burbujear el gas de cloruro de hidrogeno a 20 traves de esta.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
4.4 Procedimientos de uso
Los compuestos de heteroarilo descritos en la presente presentan utilidad como productos farmaceuticos para tratar o prevenir enfermedades en animales o humanos. Ademas, los compuestos de heteroarilo descritos en la presente son activos contra las quinasas (por ejemplo, protemas quinasas), incluidas las implicadas en el cancer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunologicas, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades cardiovasculares y las afecciones metabolicas. Sin restringirse con ninguna consideracion teorica, se considera que los compuestos de heteroarilo son eficaces para tratar y prevenir el cancer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunologicas, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades cardiovasculares y las afecciones metabolicas debido a su capacidad de modular (por ejemplo, inhibir) las quinasas que se encuentran implicadas en la etiologfa de estas afecciones. Por consiguiente, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de las enfermedades expuestas a continuacion.
Las afecciones inmunologicas representativas en cuyo tratamiento o prevencion resultan utiles los compuestos de heteroarilo incluyen, a modo no taxativo, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, artrosis, esclerosis multiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, enfermedad de Grave y diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I).
Las afecciones inflamatorias representativas en cuyo tratamiento o prevencion resultan utiles los compuestos de heteroarilo incluyen, a modo no taxativo, psoriasis, asma y rinitis alergica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis qrnstica, enfermedad intestinal inflamatoria, smdrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerativa, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I y diabetes tipo II) y obesidad.
Las enfermedades cardiovasculares en cuyo tratamiento o prevencion resultan utiles los compuestos de heteroarilo incluyen, a modo no taxativo, reestenosis, apoplejfa, infarto de miocardio o dano isquemico al corazon, pulmon, intestino, rinon, tugado, pancreas, bazo o cerebro.
Las afecciones metabolicas representativas en cuyo tratamiento o prevencion resultan utiles los compuestos de heteroarilo incluyen, a modo no taxativo, obesidad y diabetes (por ejemplo, diabetes tipo II).
Las enfermedades neurodegenerativas representativas en cuyo tratamiento o prevencion resultan utiles los compuestos de heteroarilo incluyen, a modo no taxativo, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y encefalitis asociada al VIH.
La presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de la resistencia a la insulina. En ciertas realizaciones, los porcedimientos son para el tratamiento o la prevencion de la resistencia a la insulina que conduce a la diabetes (por ejemplo, diabetes tipo II).
n una realizacion particular, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion del smdrome X o smdrome metabolico.
n una realizacion particular, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de la diabetes.
n una realizacion particular, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de la diabetes tipo Ii, diabetes tipo I, diabetes tipo I de inicio lento, diabetes insfpida (por ejemplo, diabetes insfpida neurogenica, diabetes insfpida nefrogenica, diabetes insfpida dipsogenica o diabetes insfpida gestagenica), diabetes melitus, diabetes melitus gestacional, smdrome del ovario poliqrnstico, diabetes del adulto, diabetes juvenil, diabetes insulinodependiente, diabetes no insulinodependiente, diabetes relacionada a la desnutricion, diabetes propensa a la cetosis, prediabetes (por ejemplo, metabolismo reducido de la glucosa), diabetes relacionada a la fibrosis qrnstica, diabetes resistente a la hemocromatosis y a la cetosis.
n una realizacion particular, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades y trastornos fibroticos. En una realizacion particular, los porcedimientos son para el tratamiento o la prevencion de fibrosis pulmonar idiopatica, mielofibrosis, fibrosis hepatica, esteatofibrosis y esteatohepatitis.
Los canceres representativos en cuyo tratamiento o prevencion resultan utiles los compuestos de heteroarilo incluyen, a modo no taxativo, el cancer de cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, faringe, torax, huesos, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga, utero, cuello del utero, mama, ovarios, testmulos u otros organos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hugado, pancreas y cerebro o sistema nervioso central. Los compuestos de heteroarilo son ademas utiles para tratar o prevenir tumores solidos y tumores de transmision hematica.
Los canceres particulares dentro del alcance de los usos proporcionados en la presente incluyen los asociados con la PKC0, la mTOR, las quinasas Syk y Tyk2, y sus mutantes e isoformas. Otros canceres dentro del alcance de los
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procedimientos proporcionados en la presente incluyen los asociados a las vfas de las siguientes quinasas: IKK1, PKA, Akt, PKC (todas las isoformas), Aurora, Abl, c-Raf, PI3K (todas las isoformas), ATM, ATX, DNA-PK y Yes.
Mas particularmente, los canceres y trastornos relacionados que pueden tratarse o prevenirse mediante composiciones de la presente invencion y sus usos proporcionados en la presente incluyen, a modo no taxativo, los siguientes: leucemias como, a modo no taxativo, leucemia aguda, leucemia linfodtica, leucemias mielocfticas agudas, como leucemias mieloblasticas, promielodticas, mielomonocfticas, monolfticas y eritroleucemias, y smdrome mielodisplasico (o un smtoma de estas, como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia), anemia refractaria (RA), RA con sideroblastos en anillo (RARS), RA con blastos en exceso (RAEB), RAEB en transformacion (RAEB-T), preleucemia y leucemia mielomonodtica cronica (CMML), leucemias cronicas, como, a modo no taxativo, leucemia mielocftica (granulocftica) cronica, leucemia linfocftica cronica, leucemia de celulas vellosas; policitemia vera; linfomas como, a modo no taxativo, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de no Hodgkin; mielomas multiples como, a modo no taxativo, mieloma multiple ardiente, mieloma no secretor, mieloma osteoesclerotico, leucemia de celulas plasmaticas, plasmacitoma solitario y plasmacitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldenstrom; gammapatfa monoclonal de significancia indeterminada; gammapatia monoclonal benigna; enfermedad de cadena pesada; sarcomas de hueso y de tejido conectivo como, a modo no taxativo, sarcoma de huesos, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de celulas gigantes, fibrosarcoma de huesos, cordoma, sarcoma periostico, sarcomas de tejido blando, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, canceres metastasicos, neurilemoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial; tumores cerebrales como, a modo no taxativo, glioma, astrocitoma, glioma del tallo cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acustico, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primario; cancer de mama, incluidos, a modo no taxativo, adenocarcinoma, carcinoma lobular (microdtico), carcinoma intraductal, cancer de mama medular, cancer de mama mucinoso, cancer de mama tubular, cancer de mama papilar, canceres primarios, enfermedad de Paget y cancer de mama inflamatorio; cancer adrenal como, a modo no taxativo, feocromocitoma y carcinoma adrenocortical; cancer de tiroides como, a modo no taxativo, cancer de tiroides papilar o folicular, cancer de tiroides medular y cancer de tiroides anaplasico; cancer pancreatico como, a modo no taxativo, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor que secreta somatostatina y tumor celular carcinoideo o en islote; canceres pituitarios como, a modo no taxativo, enfermedad de Cushing, tumor que secreta prolactina, acromegalia y diabetes insfpida; canceres de ojo como, a modo no taxativo, melanoma ocular, como melanoma de iris, melanoma coroidal y melanoma de cuerpo ciliar, y retinoblastoma; canceres vaginales como, a modo no taxativo, carcinoma, adenocarcinoma y melanoma de celulas escamosas; cancer vulvar como carcinoma, melanoma y adenocarcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas basales, sarcoma y enfermedad de Paget; canceres cervicales como, a modo no taxativo, carcinoma y adenocarcinoma de celulas escamosas; canceres uterinos como ,a modo no taxativo, carcinoma endometrial y sarcoma uterino; canceres de ovarios como, a modo no taxativo, carcinoma epitelial de ovarios, tumor marginal, tumor de celulas germinales y tumor estromal; canceres esofagicos como, a modo no taxativo, cancer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma dctico adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de celula en avena (microdtico); canceres de estomago como, a modo no taxativo, adenocarcinoma, propagacion superficial fungosa (polipoide), ulcerosa, linfoma, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma maligno de propagacion difusa; canceres de colon; canceres rectales; canceres de dgado como, a modo no taxativo, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma, canceres de vesfcula biliar como adenocarcinoma; colangiocarcinomas como, a modo no taxativo, papilar, nodular y difuso; canceres de pulmon como cancer de pulmon no microdtico, carcinoma de celulas escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de celulas grandes y cancer de pulmon microdtico; canceres testiculares como, a modo no taxativo, tumor germinal, carcinoma seminoma, anaplasico, clasico (tfpico), espermatodtico, no seminoma y embrionario, carcinoma de teratoma, coriocarcinoma (tumor de saco vitelino), canceres de prostata como, a modo no taxativo, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma; canceres de pene; canceres orales como, a modo no taxativo, carcinoma de celulas escamosas; canceres basales; canceres de glandulas salivales como, a modo no taxativo, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoide qrnstico; canceres de faringe como, a modo no taxativo, cancer de celulas escamosas y verrugoso; canceres de piel como, a modo no taxativo, carcinoma de celulas basales, carcinoma y melanoma de celulas escamosas, melanoma de propagacion superficial, melanoma nodular, melanoma de lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral; canceres de rinon como, a modo no taxativo, cancer de celulas renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma, cancer de celulas de transicion (pelvis renal y/o uretra); tumor de Wilms; canceres de vejiga como, a modo no taxativo, carcinoma de celulas de transicion, cancer de celulas escamosas, adenocarcinoma, carcinosarcoma. Asimismo, los canceres incluyen mixosarcoma, sarcoma osteogenico, endoteliosarcoma, linfangio-endoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogenico, carcinoma de glandulas sudonparas, carcinoma de glandula sebacea, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (vease una revision de estos trastornos en Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia y Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., Estados Unidos de America).
Por consiguiente, las composiciones de la presente invencion y sus usos proporcionados en la presente tambien son utiles en el tratamiento o la prevencion de una variedad de canceres u otras enfermedades proliferativas anormales, incluidas (a modo no taxativo) las siguientes: carcinoma, incluido el de vejiga, mama, colon, rinon, Idgado, pulmon,
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ovarios, pancreas, estomago, cuello del utero, tiroides y piel; incluido el carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfoide, incluidos leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Berketts; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluidas leucemias mielogenas agudas y cronicas y leucemia promielodtica; tumores de origen mesenquimal, incluidos fibrosarcoma y rabdomioscarcoma; otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluidos astrocitoma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, glioma y schwannomas; tumores solidos y de transmision hematica; tumores de origen mesenquimal, incluidos fibrosarcoma, rabdomioscarama y osteosarcoma; y otros tumores, incluidos melanoma, xenodermia pigmentosa, queratoactantoma, seminoma, cancer de tiroides folicular y teratocarcinoma. Se contempla ademas que los canceres causados por aberraciones en apoptosis se tratanan asimismo mediante los procedimientos y las composiciones divulgadas en la presente. Estos canceres pueden incluir, a modo no taxativo, linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones en p53, tumores de seno, prostata y ovarios dependientes de hormonas, y lesiones precancerosas como poliposis adenomatosa familiar y smdromes mielodisplasicos. En algunas realizaciones espedficas, se tratan o previenen los cambios malignos o disproliferativos (como metaplasias y displasias), o los trastornos hiperproliferativos, en ovarios, vejiga, mama, colon, pulmon, piel, pancreas, rinon o utero. En otras realizaciones espedficas, se previenen o tratan sarcomas, melanomas o leucemias.
En una realizacion particular, las composiciones de la presente invencion y sus usos proporcionados en la presente tambien son utiles para tratar, prevenir o manejar varios tipos de linfomas (es decir, un grupo heterogeneo de neoplasmas que surgen en los sistemas reticuloendoteliales y linfaticos), como el linfoma de no Hodgkin (NHL) (es decir, una proliferacion monoclonal maligna de celulas linfoides en sitios del sistema inmune, incluidos ganglios linfaticos, medula osea, bazo, tugado y tracto gastrointestinal. Los NHL en cuyo tratamiento o prevencion resultan utiles los compuestos de heteroarilo incluyen, a modo no taxativo, linfoma de celulas del manto (MCL), linfoma linfodtico de diferenciacion intermedia, linfoma linfodtico intermedio (ILL), linfoma linfodtico poco diferenciado difuso (PDL), linfoma centrodtico, linfoma de celulas de pequenas hendiduras difuso (DSCCL), linfoma folicular y cualquier tipo de linfoma de celulas del manto que pueda observarse con microscopio (linfoma nodular, difuso, blastico y de la zona del manto).
En otra realizacion, las composiciones de la presente invencion y sus usos proporcionados en la presente tambien son utiles para la administracion a pacientes que necesitan un trasplante de medula osea para tratar una enfermedad maligna (por ejemplo, pacientes que padecen leucemia linfocftica aguda, leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, leucemia linfocftica cronica, smdrome mielodisplasico (“preleucemia”), smdrome de monosoirfta 7, linfoma de no Hodgkin, neuroblastoma, tumores cerebrales, mieloma multiple, tumores de celulas germinales testiculares, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de ovarios, melanoma, glioma, sarcoma u otros tumores solidos), aquellos que necesitan un trasplante de medula osea para tratar una enfermedad no maligna (por ejemplo, pacientes que padecen trastornos hematologicos, inmunodeficiencias congenitas, mucopolisacaridosis, lipidosis, osteoporosis, histiocitosis de celulas de Langerhan, smdrome de Lesch-Nyhan o enfermedades de almacenamiento de glicogeno), los que estan recibiendo quimioterapia o radioterapia, los que se preparan para recibir quimioterapia o radioterapia, y los que han recibido quimioterapia o radioterapia.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos o smdromes mielodisplasicos, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de heteroarilo o una composicion de este. En deltas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es policitemia rubra vera, trombocitemia primaria, leucemia mielogena cronica, leucemia granulodtica aguda o cronica, leucemia mielomonodtica aguda o cronica, mielofibroeritroleucemia o metaplasia mieloide agnogenica.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento de canceres o tumores resistentes a otros inhibidores de quinasas como el tratamiento con imatinib mesilato (STI-571 o Gleevec™), que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de heteroarilo o una composicion de este. En una realizacion particular, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento de leucemias, incluidos, a modo no taxativo, tumor estromal gastrointestinal (GIST), leucemia linfocftica aguda o leucemia mielocftica cronica resistente al tratamiento con imatinib mesilato (STI-571 o Gleevec™), que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de heteroarilo o una composicion de este.
En una realizacion particular, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibicion de la PKC0 o la mTOR. Las enfermedades particulares que son tratables o prevenibles mediante la inhibicion de la PKC0 o la mTOR incluyen, a modo no taxativo, artritis reumatoidea; espondilitis reumatoidea; artrosis; gota; asma, bronquitis; rinitis alergica; enfermedad pulmonar obstructiva cronica; fibrosis qrnstica; enfermedad intestinal inflamatoria; smdrome del intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerativa; enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; gastritis; esofagitis; hepatitis; pancreatitis; nefritis; esclerosis multiple; lupus eritematoso; diabetes tipo II; obesidad; ateroesclerosis; reestenosis post angioplastia; hipertrofia del ventnculo izquierdo; infarto de miocardio; apoplejfa; dano isquemico al corazon, pulmon, intestino, rinon, Idgado, pancreas, bazo y cerebro; rechazo agudo o cronico al trasplante de organos; conservacion del organo para el trasplante; insuficiencia organica o perdida de
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extremidades (por ejemplo, incluidas, a modo no taxativo, las que resultan de la lesion por isquemia-reperfusion, traumatismo, lesiones corporales graves, accidente automoviftstico, lesion por aplastamiento o insuficiencia de trasplante); enfermedad injerto contra huesped; choque de endotoxinas; insuficiencia multiorganica; psoriasis; quemaduras por exposicion al fuego, productos qmmicos o radiacion; eczema; dermatitis; injerto de piel; isquemia; trastornos isquemicos asociados con la cirugfa o lesion traumatica (por ejemplo, accidente automoviftstico, herida por disparo de bala o aplastamiento de extremidades); epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; respuesta inmunologica a infeccion bacteriana o viral; caquexia; enfermedades angiogenicas y proliferativas; tumores solidos; y canceres de una variedad de tejidos como colon, recto, prostata, tftgado, pulmon, bronquios, pancreas, cerebro, cabeza, cuello, estomago, piel, rinon, cuello del utero, sangre, laringe, esofago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovarios o utero.
En una realizacion espedfica, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para tratar o prevenir la leucemia (es decir, neoplasmas malignos de los tejidos que forman la sangre) incluidas, a modo no taxativo, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielocftica cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda y leucemia mieloblastica aguda. La leucemia puede ser recidivante, refractaria o resistente a la terapia convencional. El termino “recidivante” se refiere a una situacion en la cual los pacientes que han presentado una remision de la leucemia despues del tratamiento presentan una reaparicion de las celulas de leucemia en la medula y una disminucion en las celulas sangumeas normales. El termino “refractaria o resistente” se refiere a una situacion en la cual los pacientes, aun despues de un tratamiento intensivo, presentan celulas residuales de leucemia en la medula.
Los varios tipos de canceres se describen en la solicitud de patente provisoria de los Estados Unidos No. 60/380,842, presentada el 17 de mayo de 2002, (vease, por ejemplo, la seccion 2.2 Tipos de canceres). Los canceres espedficos incluyen, a modo no taxativo, leucemias como leucemia linfocftica cronica, leucemia mielocftica cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda y leucemia mieloblastica aguda; canceres avanzados, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metastasis cerebral multiple, multiformas de glioblastoma, glioblastoma, glioma del tallo cerebral, tumor cerebral maligno de mal pronostico, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplasico, oligodendroglioma anaplasico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cancer colorrectal de Dukes C & D, carcinoma colorrectal no extirpable, carcinoma hepatocelular metastasico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblastica de carotipo agudo, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma cutaneo de celulas T, linfoma cutaneo de celulas B, linfoma difuso de celulas B grandes, linfoma folicular de grado bajo, melanoma maligno, mesotelioma maligno, smdrome de mesotelioma de efusion pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma papilar seroso, sarcoma ginecologico, sarcoma de tejido blando, escleroderma, vasculitis cutanea, histiocitosis de celulas de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cancer de prostata refractario a hormonas, sarcoma de tejido blando de alto riesgo extirpable, carcinoma hepatocelular no extirpable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma ardiente, mieloma indolente, cancer de las trompas de falopio, cancer de prostata independiente de androgenos, cancer de prostata en etapa IV no metastasico dependiente de androgenos, cancer de prostata insensible a hormonas, cancer de prostata insensible a quimioterapia, carcinoma de tiroides papilar, carcinoma de tiroides folicular, carcinoma de tiroides medular y leiomioma. En una realizacion, el cancer es primario o metastasico. En otra realizacion, el cancer es recidivante, refractario o resistente a la quimioterapia o radiacion; en particular, refractario a talidomida.
Asimismo, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento de pacientes que ya han recibido tratamiento para el cancer, pero que no responden a las terapias estandar, asf como los que no han sido tratados anteriormente. Tambien se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento de pacientes independientemente de la edad del paciente, a pesar de que algunos canceres son mas comunes en ciertas franjas etarias. Ademas se proporcionan en la presente compuestos para tratar pacientes que se han sometido a cirugfa en un intento por tratar el cancer en cuestion, asf como los que no lo hicieron. Debido a que los pacientes con cancer presentan manifestaciones cftnicas heterogeneas y resultados cftnicos variables, el tratamiento proporcionado a un paciente puede variar, en funcion de su pronostico. El medico especializado podra determinar facilmente, sin demasiada experimentacion, los agentes secundarios espedficos, los tipos de cirugfa y los tipos de terapia estandar no basada en farmacos que pueden utilizarse de forma eficaz para tratar a un determinado paciente con cancer.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno (por ejemplo, un cancer o tumor) asociado con la inhibicion de IKK1, PKA, Akt, PKC (todas las isoformas), Aurora, Abl, c-Raf, PI3K (todas las isoformas), ATM, ATX, DNA-PK, Syk, PI3K o Yes.
En una realizacion particular, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibicion de la mTOR, incluidos, a modo no taxativo, smdromes tumorales que resultan directamente o indirectamente de defectos geneticos en PTEN (homologo de fosfatasa y tensina eliminado en el cromosoma 10), TSC1 (esclerosis tuberosa 1), TSC2 (esclerosis tuberosa 2), NF1 (neurofibromina 1), AMPK (proterna quinasa STK11 dependiente de AMP, serina/treonina quinasa 11) y LKB1. Sin restringirse con ninguna consideracion teorica, se considera que los defectos geneticos asociados con estas protemas resultan en la hiperactivacion de la via de la mTOR. Las enfermedades particulares que son tratables o prevenibles mediante la inhibicion de la via de la mTOR incluyen, a
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modo no taxativo, enfermedad de Cowden, smdrome de Cowden, smdrome como de Cowden, smdrome de Bannayan-Zonana, smdrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, enfermedad de Lhermitte-Duclos, carcinoma de endometrio, carcinoma de prostata y melanoma maligno, complejo de esclerosis tuberosa, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis 1, cardiomiopatfa hipertrofica familiar, smdrome de Peutz-jeghers, carcinoma de celulas renales y enfermedad del rinon poliqmstico.
En una realizacion particular, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno asociado con la modulacion, por ejemplo inhibicion, de una quinasa, incluida, a modo no taxativo, tirosina protema quinasa (SYK), tirosina protema quinasa (ZAP-70), protema tirosina quinasa 2 beta (PYK2), quinasa 1 de adhesion focal (FAK), quinasa en linfocitos B (BLK), quinasa en celulas hemopoyeticas (HCK), sarcoma viral v-yes-1 Yamaguchi relacionado al homologo del oncogen (LYN), protema tirosina quinasa espedfica de celulas T (LCK), protema tirosina quinasa en proto-oncogen (YES), protema tirosina quinasa en proto-oncogen (SRC), protema tirosina quinasa en proto-oncogen (FYN), protema tirosina quinasa en proto-oncogen (FGR), protema tirosina quinasa en proto-oncogen (FER), protema tirosina quinasa en proto-oncogen (FES), C-SRC quinasa, protema tirosina quinasa (CYL), protema tirosina quinasa (CSK), protema tirosina quinasa asociada a megacariocitos (CTK), receptor de protema tirosina quinasa (EPH), receptor 1 de efrina de tipo A, receptor 4 de efrina de tipo A (EPHA4), receptor 3 de efrina de tipo B (EPHB3), receptor 8 de efrina de tipo A (EPHA8), receptor de tirosina quinasa neurotrofico, tipo 1 (NTRK1), protema tirosina quinasa (PTK2), tirosina quinasa relacionada con syk (SRK), protema tirosina quinasa (CTK), protema tirosina quinasa tyro3 (TYRO3), agammaglobulinemia tirosina quinasa de Bruton (BTK), leucocito tirosina quinasa (LTK), protema tirosina quinasa (SYK), protema tirosina quinasa (STY), tirosina quinasa tek (TEK), tirosina quinasa relacionada con elk (ERK), tirosina quinasa con dominios de homologfa con inmunoglobulina y factor egf (TIE), protema tirosina quinasa (TKF), receptor de tirosina quinasa neutotrofica tipo 3 (NTRK3), protema quinasa 3 de linaje mixto (MLK3), protema quinasa, protema quinasa activada por mitogenos 4 (PRKM4), tirosina quinasa activada por mitogeno 1 (PRKM1), protema tirosina quinasa (PTK7), protema tirosina quinasa (EEK), homologo de minicerebro (drosofila) (MNBH), quinasa de la medula osea, tirosina quinasa 1 (ETK1) unida por x (BMX) como eph, receptor 1 estimulante de macrofagos (MST1R), protema asociada a btk, protema tirosina quinasa espedfica de linfocitos 135 kd (LCK), receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2), protema tirosina quinasa 3 (TYK3), protema tirosina quinasa (TXK), protema tirosina quinasa tec (TEC), protema tirosina quinasa 2 (TYK2), ligando 1 de la tirosina quinasa receptora relacionada a eph (EPLG1), tirosina quinasa de celulas t (EMT), tirosina quinasa 1 de eph (EPHT1), tirosina quinasa receptora de zona pellucida, protema quinasa 95 kd (ZRK), quinasa 1 activada por mitogenos (PRKMK1), tirosina quinasa de eph 3 (EPHT3), gen espedfico de detencion de crecimiento 6 (GAS6), receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa (KDR), tirosina quinasa receptora axl (AXL), receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1), homologo 2 del oncogen viral de leucemia eritoblastica aviaria v-erb-b2 (ERBB2), tirosina quinasa 3 de tipo fms (FLT3), tirosina quinasa neuroepitelial (NEP), tirosina quinasa neurotropica relacionada al receptor 3 (NTRKR3), ligando 5 de tirosina quinasa receptora relacionada a eph (EPLG5), receptor de tirosina quinasa neurotrofica tipo 2 (NTRK2), tirosina quinasa de tipo receptora (RYK), tirosina quinasa espedfica de linfocitos b (BLK), tirosina quinasa 2 de eph (EPHT2), ligando 2 de tirosina quinasa receptora relacionada a eph (EPLG2), enfermedad de almacenamiento de glicogeno VIII, ligando 7 de tirosina quinasa receptora relacionada a eph (EPLG7), quinasa janus 1 (JAK1), tirosina quinasa 1 relacionada a fms (FLT1), protema quinasa, dependiente de camp, reguladora, tipo I, alfa (PRKAR1A), tirosina quinasa wee-1 (WEE1), tirosina quinasa 2 de tipo eph (ETK2), amizcle de tirosina quinasa receptora, receptor de insulina (INSR), quinasa janus 3 (JAK3), ligando de tirosina quinasa 3 relacionada a fms, protema quinasa c, beta 1 (PRKCB1), receptor de superficie celular de tipo tirosina quinasa (HER3), quinasa janus 2 (JAK2), dominio lim quinasa 1 (LIMK1), fosfatasa 1 de especificidad dual (DUSP1), quinasa en celulas hemopoyeticas (HCK), tirosina 3-monooxigenasa/protema de activacion de triptofano 5 monooxigenasa, polipeptido eta (YWHAH), proto-oncogen ret (RET), protema de activacion de tirosina 3- monooxigenasa/triptofano 5-monooxigenasa, polipeptido zeta (YWHAZ), protema de activacion de tirosina 3- monooxigenasa/triptofano 5-monooxigenasa, polipeptido beta (YWHAB), quinasa transmembrana hepatoma (HTK), map quinasa quinasa 6, polipeptido alfa catalttico de fosfatidilinositol 3-quinasa (PIK3CA), inhibidor 3 de quinasa dependiente de ciclina (CDKN3), diacilglicerol quinasa, delta, 130 kd, protema-tirosina fosfatasa, de tipo no receptora, 13 (PTPN13), homologo 1 del oncogen viral de leucemia murina de Abelson (ABL1), diacilglicerol quinasa, alfa (DAGK1), quinasa de adhesion focal 2, receptor 1 del dominio de discoidina epitelial (EDDR1), quinasa en linfoma anaplasico (ALK), polipeptido de fosfatidilinositol 3-quinasa, catalftico, gamma (PIK3CG), subunidad reguladora de fosfatidilinositol 3 quinasa (PIK3R1), quinasa de homologfa de eph 1 (EHK1), homologo del oncogen viral de sarcoma felino v-kit de Hardy-Zuckerman 4 (KIT), receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3), factor de crecimiento vascular endotelial c (VEGFC), receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR), oncogen (TRK), protema 7 ligada al receptor del factor de crecimiento (GRB7), activador de protemas ras p21 (RASA2), proto-oncogen met (MET), adaptador de tipo src (SLA), factor de crecimiento vascular endotelial (VEGf), receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR), receptor del factor de crecimiento de nervios (NGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta (PDGFRB), quinasa 2 regulada por fosforilacion de tirosina (Y) de especificidad dual (DYRK2), quinasa 3 regulada por fosforilacion de tirosina (Y) de especificidad dual (DYRK3), quinasa 4 regulada por fosforilacion de tirosina (Y) de especificidad dual (DYRK4), quinasa 1A regulada por fosforilacion de tirosina (Y) de especificidad dual (DYRK1A), quinasa 1B regulada por fosforilacion de tirosina (Y) de especificidad dual (DYRK1B), quinasa 1 de tipo CDC (CLK1), protema tirosina quinasa STY, quinasa 4 de tipo CDC (CLK4), quinasa 2 de tipo CDC (CLK2) o quinasa 3 de tipo cDc (CLK3).
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En otra realizacion, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno asociado con la modulacion, por ejemplo inhibicion de serina/treonina quinasas o moleculas relacionadas, incluidas, a modo no taxativo, Akt/protema quinasa B, protema quinasa A (PKA), CK2, quinasa 7 dependiente de ciclina (CDK7), rac serina/treonina protema quinasa, serina-treonina protema quinasa n (PKN), serina/treonina protema quinasa 2 (STK2), protema quinasa de cremallera (ZPK), protema-tirosina quinasa (STY), tirosina quinasa agammaglobulinemia de Bruton (BTK), mkn28 quinasa, protema quinasa, unida a x (PRKX), tirosina quinasa relacionada a elk (ERK), protema ribosomal s6 quinasa, 90 kd, polipeptido 3 (RPS6KA3), enfermedad de almacenamiento de glicogeno VIII, protema quinasa asociada con la muerte 1 (DAPK1), protema quinasa pctaire 1 (PCTK1), protema quinasa, inducible por interferon, de doble hebra ma (PRKR), receptor de activina a, quinasa 1 como de tipo II (ACVRLK1), protema quinasa, dependiente de camp, catalttica, alfa (PRKACA), protema quinasa, unida a y (PRKY), quinasa 2 receptora acoplada a la protema G (GPRK21), protema quinasa c, forma teta (PRKCQ), dominio lim quinasa 1 (LIMK1), fosfoglicerato quinasa 1 (PGK1), dominio lim quinasa 2 (LIMK2), quinasa c-jun, quinasa 2 como de tipo II del receptor de activina a (ACVRLK2), quinasa janus 1 (JAK1), quinasa de motivo elkl (EMK1), quinasa asociada a las celulas germinativas masculinas (MAK), casema quinasa 2, subunidad alfa-principal (CSNK2A2), polipeptido beta de casema quinasa 2 (CSNK2B), polipeptido alfa 1 de casema quinasa 2 (CSNK2A1), proto-oncogen ret (RET), quinasa 1 progenitora hematopoyetica, quinasa ubicua helice-lazo-helice conservada (CHUK), casema quinasa 1, delta (CSNK1D), casema quinasa 1, epsilon (CSNK1E), homologo 1 del oncogen viral de timona v-akt murina (AKT1), protema tumoral p53 (TP53), protema fosfatasa 1, subunidad 2 reguladora (inhibidor) (PPP1R2), oncogen pim-1 (PIM1), receptor del factor de crecimiento beta transformador, tipo II (TGFBR2), receptor del factor de crecimiento beta transformador, tipo I (TGFBR1), homologo b1 del oncogen viral de sarcoma v-raf murino (BRAF), receptor morfogenetico de huesos tipo II (BMPR2), homologo 1 del oncogen viral de sarcoma 3611 v-raf murino (ARAF1), homologo 2 del oncogen viral de sarcoma 3611 v-raf murino (ARAF2), protema quinasa C (PKC), homologo del oncogen viral de sarcoma felino 4 v-kit de Hardy-Zuckerman (KIT) o receptor de c-KIT (KITR).
En otra realizacion, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno asociado con la modulacion, por ejemplo inhibicion de una MAP quinasa, incluidas, a modo no taxativo, protema quinasa 3 activada por mitogenos (MaPk3), p44erk1, p44mapk, protema quinasa 3 activada por mitogenos (MAP quinasa 3; p44), ERK1, PRKM3, P44ERK1, P44MAPK, protema quinasa 1 activada por mitogenos (MAPK1), protema quinasa 1 activada por mitogenos (MEK1), MAP2K1 protema tirosina quinasa ERK2, protema quinasa 2 activada por mitogenos, quinasa 2 regulada por senales extracelulares, protema tirosina quinasa ERK2, protema quinasa 2 activada por mitogenos, quinasa 2 regulada por senales extracelulares, ERK, p38, p40, p41, ERK2, ERT1, MAPK2, PRKM1, PRKM2, P42MAPK, p41mapk, protema quinasa 7 activada por mitogenos (MAPK7), BMK1 quinasa, quinasa 5 regulada por senales extracelulares, BMK1, ERK4, ERK5, PRKM7, quinasa tipo nemo (NLK), quinasa de tipo nemo como ortologo de raton, protema quinasa 8 activada por mitogenos (MAPK8), protema quinasa JNK1, JNK1 beta protema quinasa, JNK1 alfa protema quinasa, quinasa 1 c-Jun N-terminal, protema quinasa activada por tension JNK1, JNK, JNK1, PRKM8, SAPK1, JNK1A2, JNK21B1/2, protema quinasa 10 activada por mitogenos (MAPK10), c-Jun quinasa 3, JNK3 alfa protema quinasa, quinasa 3 c-Jun N-terminal, protema quinasa activada por tension JNK3, protema quinasa activada por tension beta, protema quinasa 9 activada por mitogenos (MAPK9), MAP quinasa 9, c-Jun quinasa 2, quinasa 2 c-Jun N-terminal, protema quinasa activada por tension JNk2, JNK2, JNK2A, JNK2B, PRKM9, JNK-55, JNK2BETA, p54aSAPK, JNk2aLFA, protema quinasa 14 activada por mitogenos (MAPK14), p38 MAP quinasa, MAP quinasa Mxi2, protema de union a Csaids, protema 2 que interactua con MAX, protema quinasa 2A activada por tension, protema quinasa activada por mitogenos p38, protema de union de farmaco antiinflamatorio supresora de citocina, RK, p38, EXIP, Mxi2, CSBP1, CSBP2, CSPB1, PRKM14, PRKM15, SAPK2A, p38ALFA, protema quinasa 11 activada por mitogenos (MAPK11), protema quinasa 2 activada por tension, protema quinasa 2b activada por tension, protema quinasa p38-2 activada por mitogenos, protema quinasa p38-beta activada por mitogenos, P38B, SaPk2, p38-2, PRKM11, SAPK2B, p38Beta, P38BETA2, protema quinasa 13 activada por mitogenos (MAPK13), protema quinasa 4 activada por tension, protema quinasa p38 delta activada por mitogenos, SAPK4, PRKM13, p38delta, protema quinasa 12 activada por mitogenos (MAPK12), p38gamma, protema quinasa 3 activada por tension, protema quinasa 3 activada por mitogenos, ERK3, ErK6, SAPK3, PRKM12, SAPK-3, P38GAMMA, protema quinasa 6 activada por mitogenos (MAPK6), MAP quinasa isoforma p97, protema quinasa 5 activada por mitogenos, protema quinasa 6 activada por mitogenos, quinasa 3 regulada por senales extracelulares, quinasa regulada por senales extracelulares, p97, ERK3, PRKM6, p97MAPK, protema quinasa 4 activada por mitogenos (MAPK4), protema quinasa relacionada a Erk3, protema quinasa 4 activada por mitogenos (MAP quinasa 4; p63), PRKM4, p63MAPK, relacionada a ERK3 o quinasa 8 regulada por senales extracelulares (ERK7).
Un compuesto de heteroarilo puede combinarse con otros compuestos farmacologicamente activos ("agentes activos secundarios”) en los usos y composiciones descritos en la presente. Se cree que ciertas combinaciones pueden funcionar sinergicamente en el tratamiento de determinados tipos de enfermedades o trastornos, y afecciones y smtomas asociados con tales enfermedades o trastornos. Un compuesto de heteroarilo puede funcionar ademas para mitigar los efectos adversos asociados con ciertos tipos de agentes activos secundarios y viceversa.
Pueden utilizarse uno o mas ingredientes activos o agentes secundarios en los usos y composiciones descritos en la presente. Los agentes activos secundarios pueden ser moleculas grandes (por ejemplo, protemas) o moleculas
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pequenas (por ejemplo, moleculas sinteticas inorganicas, organometalicas u organicas.
Los ejemplos de agentes activos secundarios de moleculas grandes incluyen, a modo no taxativo, factores de crecimiento hematopoyeticos, citocinas y anticuerpos monoclonales y policlonales. Los ejemplos espedficos de agentes activos son anticuerpos monoclonales anti-CD40 (como, por ejemplo, SGN-40); inhibidores de desacetilasa de histona (como, por ejemplo, SAHA y LAQ 824); inhibidores de protema 90 de choque termico (como, por ejemplo, 17-AAG); inhibidores de quinasa del receptor del factor de crecimiento insulmico tipo 1; inhibidores de quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (como, por ejemplo, PTK787); inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulmico; inhibidores de aciltransferasa del acido lisofosfatidico; inhibidores de quinasa IkB; inhibidores de p38MAPK; inhibidores de EGFR (como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL); anticuerpos HER-2 (como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®) y pertuzumab (Omnitarg™)); anticuerpos VEGFR (como, por ejemplo, bevacizumab (Avastin™)); inhibidores de VEGFR (como, por ejemplo, inhibidores de quinasa espedficos flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584); inhibidores de P13K (como, por ejemplo, wortmanina); inhibidores C-Met (como, por ejemplo, PHA-665752); anticuerpos monoclonales (como, por ejemplo, rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250); y anticuerpos anti-TNF-a. Los ejemplos de agentes activos de molecula pequena incluyen, a modo no taxativo, agentes anticancengenos de molecula pequena y antibioticos (por ejemplo, claritromicina).
Los compuestos activos secundarios espedficos que pueden combinarse con un compuesto de heteroarilo vanan en funcion de la indicacion espedfica que se deba tratar, prevenir o manejar.
Por ejemplo, para el tratamiento, la prevencion o el manejo del cancer, los agentes activos secundarios incluyen, a modo no taxativo: semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantron; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucil; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato sodio; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sodio; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; hidrocloruro de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de meclorotamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; acido micofenolico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sodio; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sodio; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodio; taxotere; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; uracil mostaza; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina, y hidrocloruro de zorubicina.
Otros ejemplos de agentes secundarios incluyen, a modo no taxativo: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5- etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; acido aminlevulmico; amrubicina; amsacrina; anagrelido; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; protema morfogenetica anti- morfolizacion 1; antiandrogeno, carcinoma prostatico; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de apoptosis; acido apurmico; ara-CDP- DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; acido betulmico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartflago; carzelesina; inhibidores de casema quinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; clatromicina; analogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; analogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol;
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criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolftico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemen; emitefur; epirubicina; epristerida; analogo de estramustina; agonistas de estrogeno; antagonistas de estrogeno; etanidazol; etoposida fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; acido ibandronico; idarubicina; idoxifen; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imiquimod; peptidos
inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento insulmico tipo 1; agonistas de interferon; interferones; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplacinolida; cahalalida F; lamelarina-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstima; lentinan sulfato; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferon alfa de leucocitos; leuprolida+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; analogo de poliamina lineal; peptido disacarido lipofflico; compuestos de platino lipofflicos; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutetio; lisofilina; peptidos ltticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; analogos de mitomicina; mitonafida; saponina de factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina corionica humana; lfpido A de monofosforil+pared celular de miobacterias sk; mopidamol; agente anticancengeno mostaza; micaperoxido B; extracto de la pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatino; nemorubicina; acido neridronico; nilutamida; nisamicina; moduladores de oxido mtrico; antioxidante de nitroxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); O6-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; oracina; inductor de la citosina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; analogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; acido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargaso; peldesina; pentosan polisulfato sodio; pentoestatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; perilil alcohol; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platinio-triamina; porfimer sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune a base de protema A; inhibidor de protema quinasa C; inhibidores de protema quinasa C, microalgas; inhibidores de protema tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleosida fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de farnesil protema transferasa ras; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; mimeticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado por senescencia; oligonucleotidos sentido; inhibidores de transduccion de serial; sizofuran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; protema de union a somatomedina; sonermina; acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalano de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimetico de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de tiroides; estano etil etiopurina; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traduccion; tretinoma; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turoesterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor de inhibicion de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb, y estimalamero de zinoestatina.
Los agentes activos secundarios espedficos incluyen, a modo no taxativo, 2-metoxiestradiol, telomestatina, inductores de apoptosis en multiples celulas de mieloma (como, por ejemplo, TRAIL), bortezomib, estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxiciclina, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracil, leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, acido zoledronico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trioxido arsenico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina sodio fosfato (Emcyt®), sulindac y etoposida.
De forma similar, los ejemplos espedficos de agentes secundarios de conformidad con las indicaciones que se deben tratar, prevenir o manejar pueden encontrarse en las siguientes referencias: patentes de los Estados Unidos
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No. 6,281,230 y 5,635,517; solicitudes de los Estados Unidos No. de serie 10/411,649, 10/483,213, 10/411,656, 10/693,794, 10/699,154 y 10/981,189; y solicitudes provisionales de los Estados Unidos No. 60/554,923, 60/565,172, 60/626,975, 60/630,599, 60/631,870 y 60/533,862.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, a modo no taxativo, agentes terapeuticos convencionales utilizados para tratar o prevenir el dolor como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos, ansiolfticos, bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares, analgesicos no narcoticos, analgesicos opioides, antiinflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas o antagonistas del receptor alfa-adrenergico, agentes inmunosupresores, corticosteroides, ox^geno hiperbarico, cetamina, otros agentes anestesicos, antagonistas de NMDA y otros agentes terapeuticos encontrados, por ejemplo, en Physician's Desk Reference 2003. Los ejemplos espedficos incluyen, a modo no taxativo, acetato de acido salidlico (Aspirina®), celecoxib (Celebrex®), Enbrel®, cetamina, gabapentina (Neurontin®), fenitoma (Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), oxcarbazepina (Trileptal®), acido valproico (Depakene®), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato, difenhidramida, guanatidina, cetorolac (Acular®), tirocalcitonina, dimetilsulfoxido (DMSO), clonidina (Catapress®), bretilio, cetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacama, lidocama, acetaminofen, nortriptilina (Pamelor®), amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), doxepina (Sinequan®), clomipramina (Anafranil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), nefazodona (Serzone®), venlafaxina (Effexor®), trazodona (Desyrel®), bupropion (Wellbutrin®), mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, cetamina, dextrometorfan, benzodiazepinas, baclofen, tizanidina y fenoxibenzamina.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, a modo no taxativo, un esteroide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un interferon, un derivado de xantina, una hormona del crecimiento, un factor neutrotrofico, un regulador de neovascularizacion, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiotico, un fitoestrogeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogenesis, o una combinacion de estos. Los ejemplos espedficos, a modo no taxativo, verteporfina, purlitina, un esteroide angioestatico, rhuFab, interferon-2y, pentoxifilina, etiopurpurina de estano, lutecio de motexafina, 9-fluoro-11,21- dihidroxi-16,17-1-metiletilidinobis(oxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona, latanoprost (vease la patente de los Estados Unidos No. 6,225,348), tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrolidos, metronidazol (Patentes de los Estados Unidos No. 6,218,369 y 6,015,803), genistema, genistina, 6-O-Mal genistina, 6-O—Ac genistina, daidzema, daidzina, 6'-O-Mal daidzina, 6-O—Ac daidzina, glicitema, glicitina, 6'-O-Mal glicitina, biochanina A, formononetma (Patente de los Estados Unidos No. 6,001,368), triamcinolona acetomida, dexametasona (Patente de los Estados Unidos No. 5,770,589), talidomida, glutationa (Patente de los Estados Unidos No. 5,632,984), factor de crecimiento de fibroblastos basico (bFGF), factor de crecimiento de transformacion b (TGF-b), factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF), factor activador de plasminogeno tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant e implante RETISERT (Bausch & Lomb)..
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, a modo no taxativo, ceratoltticos, retinoides acidos hidroxi a, antibioticos, colageno, toxina botulmica, interferon y agentes inmunomoduladores. Los ejemplos espedficos incluyen, a modo no taxativo, 5-fluorouracilo, masoprocol, acido tricloroacetico, acido salidlico, acido lactico, lactato de amonio, urea, tretinoma, isotretinoma, antibioticos, colageno, toxina botulfnica, interferon, corticosteroide, acido transretinoico y colagenos como colageno placentario humano, colageno placentario animal, dermalogeno, AloDerm, Fascia, Cymetra, autologeno, ziderm, Ziplast, Resoplast e Isolagen.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, a modo no taxativo, anticoagulantes, diureticos, glicosidos cardfacos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, analogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, inhibidores de PDE V), inhibidores de endopeptidasa, agentes de reduccion de lfpidos, inhibidores de tromboxano y otros agentes terapeuticos conocidos por reducir la presion arterial pulmonar. Los ejemplos espedficos incluyen, a modo no taxativo, warfarina (Coumadin®), un diuretico, un glicosido cardfaco, digoxina-oxfgeno, diltiazem, nifedipina, un vasodilatador como prostaciclina (por ejemplo, prostaglandina I2 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran®), treprostinilo (Remodulin®), oxido mtrico (NO), bosentan (Tracleer®), amlodipina, epoprostenol (Floran®), prostaciclina, tadalafil (Cialis®), simvastatina (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®), irbesartan (Avapro®), pravastatina (Pravachol®), digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost y sildenafil (Viagra®).
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, a modo no taxativo, antraciclina, platino, agente de alquilacion, oblimersen (Genasense®), cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, taxotere, irinotecan, capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, acido zoledronico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trioxido arsenico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina y gemcitabina.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, a modo no taxativo, cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanilo, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimox, benznidazol, anfotericina B, compuestos de antimonio pentavalente (por ejemplo, stiboglucuronato de sodio), interferon gamma, itraconazol, una combinacion de promastigotos muertos y BCG, leucovorina, corticosteroides,
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sulfonamida, espiramicina, IgG (serologfa), trimetoprima y sulfametoxazol.
Otros ejemplos de agentes activos secundarios incluyen, a modo no taxativo: antibioticos (terapeuticos o profilacticos) como, a modo no taxativo, ampicilina, claritromicina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, canamicina y eritromicina; antivirales como, a modo no taxativo, amantadina, rimantadina, aciclovir y ribavirina; inmunoglobulina; plasma; farmacos potenciadores inmunologicos como, a modo no taxativo, levamisol e isoprinosina; biologicos como, a modo no taxativo, gammaglobulina, factor de transferencia, interleucinas e interferones; hormonas como, a modo no taxativo, tfmicas; y otros agentes inmunologicos como, a modo no taxativo, estimuladores de celulas B (por ejemplo, BAFF/BlyS), citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-4 e IL-5), factores de crecimiento (por ejemplo, TGF-y), anticuerpos (por ejemplo, anti-CD40 e IgM), motivos CpG no metilados que contienen oligonucleotidos y vacunas (por ejemplo, vacunas peptfdicas virales y tumorales).
Otros ejemplos de agentes activos secundarios incluyen, a modo no taxativo: un agonista o antagonista de dopamina, como, a modo no taxativo, Levodopa, L-DOPA, cocama, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, fenoldolpam mesilato, cabergolina, dihidrocloruro de pramipexol, ropinorol, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet Cr y Symmetrel; un inhibidor de MAO, como, a modo no taxativo, iproniazid, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida; un inhibidor de COMT, como, a modo no taxativo, tolcapona y entacapona; un inhibidor de colinesterasa, como, a modo no taxativo, salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonima, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetilmonoxima, endrofonio, piridostigmina y demecario; un agente antiinflamatorio, como, a modo no taxativo, naproxeno sodico, diclofenac sodico, diclofenac potasico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, globulina inmune Rho-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, cetorolac, diclofenac, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona o betametasona y otros glucocorticoides; y un agente antiemetico, como, a modo no taxativo, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron y una mezcla de estos.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, a modo no taxativo, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, antihipertensivos, anticonvulsivos, agentes fibrinolfticos, agentes antiplaquetarios, antipsicoticos, antidepresivos, benzodiazepinas, buspirona, amantadita y otros agentes conocidos o convencionales utilizados en pacientes que presentan lesion/dano del CNS y smdromes relacionados. Los ejemplos espedficos incluyen, a modo no taxativo: esteroides (por ejemplo, glucocorticoides, como, a modo no taxativo, metilprednisolona, dexametasona y betametasona); un agente antiinflamatorio, incluidos, a modo no taxativo, naproxeno sodico, diclofenac sodico, diclofenac potasico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, globulina inmune RHo-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, cetorolac, diclofenac, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; un analogo de cAMP que incluye, a modo no taxativo, db-cAMP; un agente que comprende un farmaco de metilfenidato, que comprende 1-treo-metilfenidato, d- treo-metilfenidato, dl-treo-metilfenidato, 1-eritro-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato, y una mezcla de estos; y un agente diuretico como, a modo no taxativo, manitol, furosemida, glicerol y urea.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, a modo no taxativo, un agente antidepresivo tridclico, un inhibidor de recaptacion de serotonina selectivo, un agente antiepileptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato), un agente antianitmico, un agente de bloqueo del canal de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, un compuesto inmunomodulador secundario, un agente de combinacion y otros agentes conocidos o convencionales utilizados en la terapia del sueno. Los ejemplos espedficos incluyen, a modo no taxativo, Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, Levodopa, L-DOPA, cocama, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, fenoldolpam mesilato, cabergolina, dihidrocloruro de pramipexol, ropinorol, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazida, tolcapona, entacapona, saliclato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonima, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetilmonoxima, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxeno sodico, diclofenac sodico, diclofenac potasico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib,
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metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, globulina inmune Rho-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, acido salidlico, acido acetilsalidlico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina, cetorolac, diclofenac, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron y una mezcla de estos.
Otros ejemplos de agentes activos secundarios incluyen, a modo no taxativo: interleucinas, como IL-2 (incluida IL-II recombinante (“rIL2”) y canaripox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-Ia e interferon gamma-Ib; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivados de butirato; oxido nitroso; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; vease la patente de los Estados Unidos No. 5,800,819); antagonistas del canal de Gardos, como clotrimazol y derivados de triarilmetano; Deferoxamina; protema C; y transfusiones de sangre, o de un sustituto de la sangre como Hemospan™ o Hemospan™ PS (Sangart).
La administracion de un compuesto de heteroarilo y un agente activo secundario a un paciente puede realizarse en forma simultanea o secuencial por las mismas vfas de administracion o por vfas distintas. La adecuacion de una via de administracion particular empleada para un agente activo particular dependera del propio agente activo (por ejemplo, si puede administrarse por via oral sin descomponerse antes de entrar en el torrente sangumeo) y la enfermedad que se esta tratando. Una via preferida de administracion para los compuestos de heteroarilo es la oral. Las vfas de administracion preferidas para los agentes o ingredientes activos secundarios de la invencion son conocidas por los entendidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56° ed., 2002).
El agente activo secundario se puede administrar por via intravenosa o subcutanea. El agente activo secundario se puede administrar por via intravenosa o subcutanea una o dos veces al dfa en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad espedfica del agente activo secundario dependera del agente espedfico utilizado, del tipo de enfermedad que se esta tratando o manejando, de la gravedad y etapa de la enfermedad, y de la(s) cantidad(es) del compuesto de heteroarilo y de cualquier agente activo adicional opcional administrado en forma simultanea al paciente.
Se divulgan asimismo en la presente compuestos para reducir, tratar y/o prevenir los efectos adversos o indeseados asociados con la terapia convencional, incluidas, a modo no taxativo, la terapia biologica e inmunoterapia. Los compuestos de heteroarilo y otros ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes, durante o despues de la ocurrencia del efecto adverso asociado con la terapia convencional.
4.5 Composiciones farmaceuticas y vias de administracion
Los compuestos de heteroarilo pueden administrarse a un paciente por via oral o parenteral en la forma convencional de las preparaciones, como capsulas, microcapsulas, comprimidos, granulos, polvo, grageas, pfldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones adecuadas pueden prepararse mediante procedimientos comunmente empleados, con el uso de aditivos organicos o inorganicos convencionales, como un excipiente (por ejemplo, sacarosa, almidon, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arabiga, polietilenglicol, sacarosa o almidon), un desintegrador (por ejemplo, almidon, carboximethilcelulosa, hidroxipropilalmidon, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, acido silfcico anhidro ligero, lauril sulfato de talco o sodio), un agente saborizante (por ejemplo, acido dtrico, mentol, glicina o polvo naranja), un conservante (por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparaben o propilparaben), un estabilizador (por ejemplo, acido dtrico, citrato de sodio o acido acetico), un agente de suspension (por ejemplo, metilcelulosa, polivinil pirroliclona o estearato de aluminio), un agente de dispersion (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (por ejemplo, agua) y cera base (por ejemplo, manteca de cacao, petrolato blanco o polietilenglicol). La cantidad eficaz del compuesto de heteroarilo en la composicion farmaceutica puede encontrarse en un nivel que ejercera el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal del paciente a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal del paciente en una dosificacion unitaria para la administracion oral y parenteral.
La dosis de un compuesto de heteroarilo que puede administrarse a un paciente es ampliamente variable y puede estar sujeta al juicio del medico. En general, los compuestos de heteroarilo pueden administrarse de una a cuatro veces al dfa en una dosis de aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal del paciente a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal del paciente en un paciente, pero las dosis anteriores pueden variar de forma adecuada en funcion de la edad, el peso corporal y la condicion clmica del paciente y el tipo de administracion. En una realizacion, la dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 5 mg/kg del peso
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corporal de un paciente, aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un paciente, aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un paciente o aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un paciente. En una realizacion, se administra una dosis por dfa. En cualquier caso, la cantidad de compuesto de heteroarilo administrada dependera de factores como la solubilidad del componente activo, la formulacion utilizada y la via de administracion.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno que comprende la administracion de aproximadamente 0,375 mg/dfa a aproximadamente 750 mg/dfa, aproximadamente 0,75 mg/dfa a aproximadamente 375 mg/dfa, aproximadamente 3,75 mg/dfa a aproximadamente 75 mg/dfa, aproximadamente 7,5 mg/dfa a aproximadamente 55 mg/dfa o aproximadamente 18 mg/dfa a aproximadamente 37 mg/dfa de un compuesto de heteroarilo a un paciente que lo necesita.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente los compuestos de la presente invencion para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o trastorno que comprende la administracion de aproximadamente 1 mg/dfa a aproximadamente 1.200 mg/dfa, aproximadamente 10 mg/dfa a aproximadamente 1.200 mg/dfa, aproximadamente 100 mg/dfa a aproximadamente 1.200 mg/dfa, aproximadamente 400 mg/dfa a aproximadamente 1.200 mgMa, aproximadamente 600 mg/dfa a aproximadamente 1.200 mg/dfa, aproximadamente 400 mg/dfa a aproximadamente 800 mg/dfa o aproximadamente 600 mg/dfa a aproximadamente 800 mg/dfa de un compuesto de heteroarilo a un paciente que lo necesita. En una realizacion particular, los usos divulgados en la presente comprenden la administracion de 400 mg/dfa, 600 mg/dfa u 800 mg/dfa de un compuesto de heteroarilo a un paciente que lo necesita.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente formulaciones de dosis unitaria que comprenden entre aproximadamente 1 mg y 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1.400 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1.000 mg o aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1.000 mg de un compuesto de heteroarilo de la invencion.
En una realizacion particular, se proporciona en la presente una formulacion de dosificacion unitaria que comprende aproximadamente 100 mg o 400 mg de un compuesto de heteroarilo de la invencion.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente formulaciones de dosificacion unitaria que comprenden 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1.000 mg o 1.400 mg de un compuesto de heteroarilo de la invencion.
Un compuesto de heteroarilo puede administrarse una, dos, tres, cuatro o mas veces al dfa. En una realizacion particular, las dosis de 600 mg o menos se administran como una dosis diaria unica y las dosis de mas de 600 mg se administran dos veces al dfa en una cantidad igual a la mitad de la dosis diaria total.
Un compuesto de heteroarilo puede administrarse oralmente por razones de conveniencia. En una realizacion, cuando se administra oralmente, un compuesto de heteroarilo de la invencion se administra con una comida y agua. En otra realizacion, el compuesto de heteroarilo de la invencion se dispersa en agua o jugo (por ejemplo, jugo de manzana o jugo de naranja) y se administra oralmente como una suspension.
Un compuesto de heteroarilo puede administrarse ademas en forma intradermica, intramuscular, intraperitoneal, percutanea, intravenosa, subcutanea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermica, rectal, mucosal, mediante inhalacion o topicamente a orejas, nariz, ojos o piel. El modo de administracion se deja a la discrecion del medico y puede depender, en parte, del sitio de la afeccion medica.
En una realizacion, se proporcionan en la presente capsulas que contienen un compuesto de heteroarilo de la invencion sin un portador, excipiente o vehfculo adicional.
En otra realizacion, se proporcionan en la presente composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de heteroarilo de la invencion y un portador o vehfculo farmaceuticamente aceptable, donde el portador o vehfculo farmaceuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de estos. En una realizacion, la composicion es una composicion farmaceutica.
Las composiciones pueden encontrarse en forma de comprimidos, comprimidos masticables, capsulas, soluciones, soluciones parenterales, grageas, supositorios, suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria o una fraccion conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificacion, que puede ser un comprimido o capsula simple o un volumen conveniente de un lfquido. En una realizacion, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, como la sal de hidrocloruro. En general, todas las composiciones se preparan de conformidad con procedimientos conocidos en la qrnmica farmaceutica. Las capsulas pueden prepararse mediante la mezcla de un compuesto de heteroarilo con un portador o diluyente adecuado y el llenado de las capsulas con la cantidad adecuada de la mezcla. Los portadores y diluyentes habituales incluyen, a modo no taxativo, sustancias en polvo inertes como almidon de diferentes tipos, celulosa en polvo, especialmente
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celulosa cristalina y microcristalina, azucares como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.
Los comprimidos pueden prepararse mediante compresion directa, mediante granulacion humeda o mediante granulacion seca. Sus formulaciones generalmente incluyen diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes, as^ como el compuesto. Los diluyentes tfpicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidon, lactosa, manitol, caolina, fosfato o sulfato de calcio, sales inorganicas como cloruro de sodio y azucar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo tambien son utiles. En una realizacion, la composicion farmaceutica de la invencion es una composicion libre de lactosa. Los aglutinantes de comprimidos tfpicos son sustancias como almidon, gelatina y azucares como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sinteticas tambien son convenientes, incluidas acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. El polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras tambien pueden servir como aglutinantes.
Puede ser necesario incluir un lubricante en una formulacion de comprimido para evitar que el comprimido y las perforaciones se adhieran al molde. El lubricante puede seleccionarse de solidos escurridizos como estearato de talco, magnesio y calcio, acido estearico y aceites de vegetales hidrogenados. Los desintegradores de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para partir el comprimido y liberar el compuesto. Estos incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Mas particularmente, pueden utilizarse, por ejemplo, almidones de mafz y papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio de cationes, acido algmico, goma guar, pulpa de cftricos y carboximetilcelulosa, asf como lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse con azucar como saborizante y sellante o con agentes protectores que forman una pelfcula para modificar las propiedades de disolucion del comprimido. Las composiciones pueden formularse asimismo como comprimidos masticables, por ejemplo, mediante el uso de sustancias como manitol en la formulacion.
Cuando se desea administrar un compuesto de heteroarilo como un supositorio, pueden utilizarse las bases tfpicas. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional que puede modificarse mediante la adicion de ceras para elevar levemente su punto de fusion. Se utilizan ampliamente las bases de supositorios miscibles en agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de varios pesos moleculares.
El efecto del compuesto de heteroarilo puede retrasarse o prolongarse mediante la formulacion adecuada. Por ejemplo, puede prepararse un granulo lentamente soluble del compuesto de heteroarilo e incorporarse en un comprimido o una capsula, o como un dispositivo implantable de liberacion lenta. La tecnica incluye ademas preparar granulos de diferentes velocidades de disolucion y llenar las capsulas con una mezcla de los granulos. Los comprimidos o capsulas pueden recubrirse con una pelfcula que es resistente a la disolucion por un penodo de tiempo predecible. Aun las preparaciones parenterales pueden prepararse como de accion prolongada mediante la disolucion o suspension del compuesto de heteroarilo en vehfculos oleosos o emulsificados que permiten que se disperse lentamente en el suero.
Tambien, en la presente se proporcionan los siguientes items:
1. Un compuesto con la siguiente formula:
imagen24
o su sal farmaceuticamente aceptable, donde:
X, Y y Z son en cada caso independientemente N o CR3, donde al menos uno de X, Y y Z es N y al menos uno de X, Y y Z es CR3;
-A-B-Q- se recogen juntos de -CHR4C(O)NH-, -C(O)CHR4NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-,-C(O)CH2O- -C(O)O- o C(O)NR3;
L es un enclace directo, NH o O;
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R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y
R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
con la condicion de que el compuesto no es un compuesto donde:
X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, each opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo C1-8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
X e Y son ambos N y Z es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, y R2 es una acetamida;
y no es: 1,7-dihidro-2-fenil-8H-Purin-8-ona, 1,2-dihidro-3-fenil-6H-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin-6-ona, 1,3-dihidro-6-(4- piridinil)-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-1-[(1S)-1-feniletil]-2H-imidazo[4,5-
b]pirazin-2-ona, 3-[2,3-dihidro-2-oxo-3-(4-piridinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]-benzamida, 1-[2-
(dimetilamino)etil]-1,3-dihidro-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, N-[5-(1,1-dimetiletil)-2-
metoxifenil]-N'-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirido[2,3-b]pirazin-7-il)-1-naftalenil]-urea, N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-naftalenil]-N'-[5-(1,1-dimetiletil)-2-metoxifenil]-urea, 1,3-dihidro-5-fenil-2H-imidazo[4,5- b]pirazin-2-ona, 1,3-dihidro-5-fenoxi-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-1-metil-6-fenil-2H-imidazo[4,5- b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-5-(1H-imidazol-1-il) 2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-8-metil-2(1H)-Quinolinona o acido 7,8-dihidro-8-oxo-2-fenil-9H-purina-9-acetico.
2. Un compuesto del item 1, donde -A-B-Q- se recogen juntos de -C(O)NH-.
3. Un compuesto del item 1, donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
4. Un compuesto del item 3, donde R1 es quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofena sustituida o no sustituida.
5. Un compuesto del item 1, donde R1 es arilo sustituido o no sustituido.
6. Un compuesto del item 5, donde R1 es fenilo sustituido o no sustituido.
7. Un compuesto del item 1, donde Y es CR3.
8. Un compuesto del item 1, donde X y Z son N e Y es CR3.
9. Un compuesto del item 1, donde X y Z son N e Y es CH.
10. Un compuesto of claim1, donde X es N Y y Z son CH.
11. Un compuesto del item 1, donde Y es N y X y Z son CH.
12. Un compuesto del item 1, donde Z es N e Y X son CH.
13. Un compuesto del item 1, donde R2 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido.
14. Un compuesto del item 13, donde R1 es fenilo sustituido o no sustituido.
15. Un compuesto del item 1, donde L es un enclace directo.
16. Un compuesto del item 1, donde -A-B-Q- se recogen juntos de -C(O)NH-, X y Z son N e Y es CH, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, L es un enclace directo, y R2 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido.
17. Un compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable, donde el compuesto es:
(S)-1-(1-hidroxi-3-metNbutan-2-N)-6-femMH-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-6-(naftalen-1-N)-1-(1-fenNetN)-1H-iiriidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(3-metoxibencil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(S)-1 -(1-fenMetM)-6-(quinoMn-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
6-(4-hidroxifenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(S)-6-(naftalen-1-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
(S)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(5-isopropil-2- metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-fenil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
(S)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(5-isopropil-2- metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-bencil-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona;
1-(4-metoxibencil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(S)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1 -isopropil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-ciclohexil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-isobutil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona;
(S)-1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona;
3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona;
(R)-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona;
(R)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(3-metilbutan-2-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(S)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(S)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(3-metilbutan-2-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-ciclopentil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(tetrahidrofuran-3-il)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(ciclopropilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1 -(ciclopentilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(ciclohexilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1-neopentil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-isopropil-6-(3-isopropilfenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
1-isopropil-6-(2-metoxifenil)-1-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
(S)-3-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-5-(5-isopropil-2- metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
(R)-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(S)-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
1-benzhidnl-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
(S)-1-(1-fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-1-(1-fenNpropN)-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(5-isopropN-2-metoxifenN)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-N)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-on;
1-(3-metoxibencN)-6-(quinoNn-5-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-1-metil-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
(S)-1-metil-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(ciclopentilmetil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-(2-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-(4-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-ciclopentil-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
1-(1-(3-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-(3-metoxifenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-(4-metoxifenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(quinolin-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(quinolin-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(isoquinolin-5-il)-1-(1-feniletil)-]1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
(R)-1-(1-fenilethy))-6-(quinolin-5-il-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona;
1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona;
1-isopropil-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-on;
1-(1-(4-clorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-(4-(metMsulfonil)1^enil)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-(piridin-4-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-]1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
5-metil-1-((S)-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
5-metil-1-((R)-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-feniletil)-6-(quinolin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
6-(3-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
6-(2-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
1-(1-feniletil)-6-(quinolin-6-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
1-(piperidin-4-ilmetil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-(piridin-2-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-(piridin-3-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-((1s,4s)-4-(hidroximetil)ciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
N-(4-(2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)1enil)metanesul1onamida;
6-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(3-aminofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
6-(3-(dimetilamino)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-fenil-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona;
1-(1-feniletil)-6-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
N-(3-(2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)1enil)metanesul1onamida;
6-(4-(metNsulfoml)feml)-1-(1-femletil)-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)oxazolo[5,4-b]pirazin-2(3H)- ona;
1-(cidopentilirietN)-6-(4-hidroxifeml)-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-hidroxifenil)-1-isopropil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
6-(4-hidroxifenil)-1-isobutiMH-iiTiidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
6-(4-hidroxifenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(ciclohexilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
5-(3-Hidroxifenil)-3-(2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona;
4-(3-(3-Metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidrooxazolo[5,4- b]pirazin-5-il)-N-metil benzamida;
1-Ciclopentil-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
1-Ciclohexil-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzamid;
Metil 4-(3-(cidohexilirietN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoato;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
4-(3-(CidohexNmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-metilbenzamida;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(hidroximetil)fenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
3-(CidohexNmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzonitrilo;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-isopropilbenzamida;
1-(2-Hidroxietil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-indol-6-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
3-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzamida;
6-(4-(Aminometil)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
4-(3-(CidohexNmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzonitrilo;
1-((1s,4s)-4-Hidroxiciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
4-(3-(CidohexNmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-etilbenzamida;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
4-(3-(CidohexNmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iiTiidazo[4,5- b]pirazin-5-il)addo benzoico;
6-(4-Hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-(3-metoxipropil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-4-(3-iTietoxibendl)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-fenetil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona;
1-((1r,4r)-4-Hidroxiddohexil)-6-(4-hidroxifeml)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1 H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-fenil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(CidohexNmetN)-6-(1-oxoisoindoNn-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(3-(1H-Tetrazol-5-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(CidohexNmetN)-6-(2-oxoindoNn-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-indazol-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(CidohexNmetN)-6-(6-metoxipiridin-3-N)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(((1r,4r)-4-Aminociclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
4-(3-((1r,4r)-4-Hidroxicidohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida;
Acido 2-(4-(3-(aidohexilmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil) acetico;
2-(4-(3-(CidohexNmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)fenil) acetamida;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-oxoindolin-6-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
Acido 4-(3-(ddohexilmetN)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-3-metil benzoico;
N-Metil-4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida;
4-(2-oxo-3-((Tetrahidro-2H-piran-4-N)metil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida;
7-(4-Hidroxifenil)-1-(3-metoxibencil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenN)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(1H-Indol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
4-(2-oxo-3-(2-(Tetrahidro-2H-piran-4-N)etil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida;
6-(3-(2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((1r,4r)-4- hidroxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-hidroxipiridin-4-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(CidohexNmetN)-6-(4-(5-metiMH-1,2,4-triazol-3-N)fenN)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-Pirazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-Pirazol-4-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
Hidrocloruro de 6-(4-(5-(aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona;
1-(CidohexNmetN)-6-(4-(5-(trifluorometN)-1H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifeml)-1-((tetrahidrofuran-2-N)metN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-((1r,4r)-4-(Hidroximetil)ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-HidroxifenN)-1-((1r,4r)-4-(metoximetil)cidohexN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(((1r,4r)-4-HidroxiddohexN)metil)-6-(4-hidroxifenN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-((tetrahidrofuran-3-N)metN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(((1s,4s)-4-Hidroxiddohexil)metN)-6-(4-hidroxifenN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
Hidrocloruro de 6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
6-(4-(5-(MorfoNnometN)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-HidroxifenN)-1-(2-morfoNnoetil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona hidrocloride;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(oxazol-5-il)fenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(2-Metil-1H-benzo[d]imidazol-5-N)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona hidrocholoride;
6-(4-(5-(Metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
1-((1s,4s)-4-(Hidroximetil)ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(1H-Pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metM)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(2-Amino-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona di hidrocloride;
6-(4-(5-(2-Hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
6-(4-(5-Isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- one;
Hidrocloruro de 4-(2-metoxi-1-(2-morfoNnoetN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)benzamida;
4-(1-((1s,4s)-4-Hidroxiddohexil)-2-metoxi-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-6-il) benzamida;
6-(4-Hidroxifenil)-1-((1s,4s)-4-(metoximetN)ddohexN)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-N)etN)-6-(4- hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-Pirazol-1-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-morfolinoetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
Hidrocloruro de 6-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-1 -((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(5-(Hidroximetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
Hidrocloruro de 6-(4-(1H-imidazol-5-il)fenil)-1 -((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-((5-oxopirrolidin-2-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-N)fenN)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1-(((1s,4s)-4- metoxiciclohexil)metil)-1 H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)- ona;
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-N)fenil)-1-(((1r,4r)-4- metoxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-(2-oxopirrolidin-1- il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(5-((dimetilamino)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
Hidrocloruro de 6-(4-hidroxifenil)-1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-
6-(2-Aminobencimidazol-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-4-
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il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclo-hexanocarboxamida;
(1s,4s)-4-(6-(4-Hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 6-(4-(5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-morfolinoetil)-
imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida; 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
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0 2
-1—< —
ks: Q-
Z -Q
AvLO
c N ^ 0 o S
0
E
X
o
CD
6-(4-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-2-il)fenil)-1 -(2-morfolinoetil)- 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H- 1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; piran-4-il)metil)-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4-
dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-
imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-
dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-
il)ciclohexanocarboxamida;
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1-(2-morfolino-2-oxoetil)-
1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-
4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1-(1-feniletN)-1H-
imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(3-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1-((tetrahidro-2H-
piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-
il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(5-(Aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-
2(3H)-ona;
6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-
il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-Hidroxifenil)-1-((1-metilpiperidin-2-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona hidrocloride;
1 -(Ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(2-Aminopirimidin-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-1H-
imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(3-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-
piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-
piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenN)-1-(2-morfolino-2-oxoetil)-
1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4-
dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-
imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-
imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-]-1- il)ciclohexanocarboxamida; o
6-(4-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona.
18. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto con la formula:
imagen25
o su sal farmaceuticamente aceptable, y un portador farmaceuticamente aceptable, exipiente o vehfculo, donde:
X, Y y Z son en cada caso independientemente N o CR3, donde al menos uno de X, Y y Z es N y al menos uno de X, 5 Y y Z es CR3;
-A-B-Q- se recogen juntos de -CHR4C(O)NH-, -C(O)CHR4NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-, - C(O)CH2O-, -C(O)O- o C(O)NR3;
L es un enclace directo, NH o O;
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R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y
R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
con la condicion de que el compuesto no es un compuesto donde:
X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, each opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo C1-8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
y no es: 1,7-dihidro-2-fenil-8H-Purin-8-ona, 1,3-dihidro-6-(4-piridinil)-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-(1,3- benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-1-[(1S)-1-feniletil]-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, 3-[2,3-dihidro-2-oxo-3-(4-
piridinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]-benzamida, 1-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-dihidro-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-2H- imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, N-[5-(1,1-dimetiletil)-2-metoxifenil]-N'-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirido[2,3-b]pirazin-7-il)- 1-naftalenil]-urea, N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-naftalenil]-N'-[5-(1,1 -dimetiletil)-2-
metoxifenil]-urea, 1,3-dihidro-5-fenil-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, 1,3-dihidro-5-fenoxi-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2- ona, 1,3-dihidro-1-metil-6-fenil-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-5-(1H-imidazol-1-il) 2H-imidazo[4,5- b]piridin-2-ona, 6-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-8-metil-2(1H)-Quinolinona, o acido 7,8-dihidro-8- oxo-2-fenil-9H-purine-9-acetico.
19. La composicion farmaceutica del ttem 18 , adecuada para su administracion oral, parenteral, mucosa, transdermica o topica.
20. Un procedimiento para el tratamiento o la prevencion del cancer, una afeccion inflamatoria, una afeccion inmunologica o una afeccion metabolica, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto con la formula:
imagen26
o su sal farmaceuticamente aceptable, donde:
X, Y y Z son en cada caso independientemente N o CR3, donde al menos uno de X, Y y Z es N y al menos uno de X, Y y Z es CR3;
-A-B-Q- se recogen juntos de -CHR4C(O)NH-, -C(O)CHR4NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-, - C(O)CH2O-, -C(O)O- o C(O)NR3;
L es un enclace directo, NH o O;
R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
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R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
con la condicion de que el compuesto no es un compuesto donde:
X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, each opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo C1-8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
y no es: 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-1-[(1S)-1-feniletil]-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, 3-[2,3-dihidro-2-oxo-3- (4-piridinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]-benzamida, 1-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-dihidro-6-(3,4,5-trimetoxifenil)- 2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, N-[5-(1,1-dimetiletil)-2-metoxifenil]-N'-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirido[2,3-b]pirazin- 7-il)-1-naftalenil]-urea, N-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-naftalenil]-N'-[5-(1,1 -dimetiletil)-2- metoxifenil]-urea, o 1,3-dihidro-5-fenil-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona.
21. El procedimiento del item 20, donde el cancer es de cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, faringe, torax, huesos, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga, utero, cuello del utero, mama, ovarios, testfculos u otros organos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hngado, pancreas y cerebro o sistema nervioso central.
22. El procedimiento del item 20, donde la afeccion inflamatoria es psoriasis, asma, rinitis alergica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis cfstica, enfermedad intestinal inflamatoria, smdrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerativa, diabetes u obesidad.
23. El procedimiento del item 20, donde la afeccion inmunologica es artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, esclerosis multiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, enfermedad de Grave, obesidad o diabetes.
24. El procedimiento del item 20, donde la afeccion metaboloca es obesidad o diabetes.
25. Un procedimiento para la inhibicion de una quinasa en una celula que manifiesta dicha quinasa, que comprende poner en contacto dicha celula con una cantidad efectiva de un compuesto con la formula:
imagen27
o su sal farmaceuticamente aceptable, donde:
X, Y y Z son en cada caso independientemente N o CR3, donde al menos uno de X, Y y Z es N y al menos uno de X, Y y Z es CR3;
-A-B-Q- se recogen juntos de -CHR4C(O)NH-, -C(O)CHR4NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-,-C(O)CH2O-, -C(O)O- o C(O)NR3;
L es un enclace directo, NH o O;
R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
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R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
con la condicion de que el compuesto no es un compuesto donde:
X y Z son ambos N e Y es CH, -A-B-Q- es -C(O)NH-, L es un enclace directo, R1 es fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, each opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y R2 es alquilo C1-8 sustituido con arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
y no es: 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-1-[(1S)-1-feniletil]-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, 3-[2,3-dihidro-2-oxo-3- (4-piridinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]-benzamida, 1-[2-(dimetilamino)etil]-1,3-dihidro-6-(3,4,5-trimetoxifenil)- 2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, N-[5-(1,1-dimetiletil)-2-metoxifenil]-N'-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirido[2,3-b]pirazin- 7-il)-1-naftalenil]-urea, N'-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-naftalenil]-N'-[5-(1,1-dimetiletil)-2- metoxifenil]-urea, o 1,3-dihidro-5-fenil-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona.
5. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan a modo ilustrativo, excepto los ejemplos marcados con (**) que se refieren a los compuestos de la presente invencion.
5.1 Ejemplos sinteticos
Procedimiento general A. A un vial de vidrio de borosilicato grueso (5-10 mL) se agrego 2-amino-3,5-dibromo- pirazina, la amina deseada y diisopropiletilamina en n-butanol. El vial de reaccion se sello, se coloco en el reactor de microondas y se irradio a 220 °C durante 3.600 s. La solucion se condenso bajo presion reducida, se disolvio en acetato de etilo, se lavo con salmuera, se repartio y se extrajo con acetato de etilo (2 veces); los productos organicos se acumularon, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se condensaron para proporcionar el producto crudo.
Procedimiento General B. Se disolvio el sustrato (1 equiv.) y acido boronico (1,2 equiv.) en DMF (15 mL). Se burbujeo nitrogeno a traves de la solucion durante 2 min. Se agrego una base adecuada en agua (5 mL) y un catalizador de Pd (0,1 equiv.). La solucion a continuacion se calento a 85-95 °C bajo nitrogeno. Tras la consumicion del material de partida, la solucion se condenso bajo presion reducida. El material resultante se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de celite o se lavo a traves de una columna de extraccion desechable de SiOH en fase solida de Bakerbond. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el producto bruto.
Procedimiento General B. El bromuro, el acido boronico deseado, el catalizador de Pd, la base acuosa (1M) y el dioxano se calentaron juntos en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150 °C durante 20 minutos. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y a continuacion se concentro.
Procedimiento General B2. Se disolvio el sustrato (1 equiv.) y acido boronico (1,2 equiv.) en DMF (10 mL). Se burbujeo nitrogeno a traves de la solucion durante 2 minutos. Se agrego una base adecuada en agua (5 mL) y un catalizador de Pd (0,1 equiv.). La solucion a continuacion se calento junta en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120 °C durante 15 minutos. Tras la consumicion del material de partida, la solucion se condenso bajo presion reducida. El material resultante se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el producto bruto.
Procedimiento General B3. Se disolvio el sustrato (1 equiv.) y acido boronico (1,2 equiv.) en DMF (10 mL). Se burbujeo nitrogeno a traves de la solucion durante 2 minutos. Carbonato de sodio (1M) (5 mL), acetonitrilo (5 mL) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (,05 equiv.). La solucion a continuacion se calento junta en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120 °C durante 15 minutos. Tras la consumicion del material de partida, la solucion se condenso bajo presion reducida. El material resultante se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el producto bruto.
Procedimiento General C. Se combino bromuro, el acido boronico deseado (o ester boronico) y dicloro[1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano en DMF. El fosfato de potasio se disolvio en agua, se agrego a la mezcla de reaccion y se dejo agitar a 100 °C durante 16 horas. La solucion de reaccion se condenso a presion reducida, se diluyo con un 10% de metanol en acetato de etilo y se lavo a traves de una columna de extraccion desechable de SiOH en fase solida de Bakerbond. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el producto bruto.
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Procedimiento General D1. A un vial de vidrio de borosilicato grueso (5-10 mL) se agrego sustrato y 1,1- carbonildiimidazol, en THF. El vial de reaccion se sello, se coloco en el reactor de microondas y se irradio a 180 °C durante 3.600 s. La solucion de reaccion se condenso a presion reducida para proporcionar el producto bruto.
Procedimiento General D2. A un vial de vidrio de borosilicato grueso (5-10 mL) se agrego sustrato, urea y dimetilformamida. El vial de reaccion se sello, se coloco en el reactor de microondas y se irradio a 220 °C durante 2.700 s. La solucion se concentro a presion reducida para proporcionar el producto bruto.
Procedimiento General E. Se calento una solucion de N-bis-boc-3-bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2- ilamina (vease el ejemplo 5.C) y la amina deseada en etanol (4 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150 °C durante 4 horas.
Procedimiento General E1. Se calento una solucion de N-bis-boc-3-bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease el ejemplo 26.E) y la amina deseada (o la sal de amina y trietilamina) en etanol en un reactor de Emrys a 150 °C durante 4 horas. El producto se aislo mediante HPLC semipreparatoria de fase inversa (5-70% acetonitrilo + 0,1% TFA en H2O + 0,1% TFA, durante 30 minutos). Las fracciones que contienen el producto limpio se pasaron a traves de una columna de extraccion de fase solida Phenomenex Strata-X-C para extraer TFA. El producto se libero de la columna mediante el uso de amomaco 2M en metanol. La solucion se concentro a presion reducida y se seco al vado para proporcionar el producto como un solido blanco.
Procedimiento General F. Se disolvio el sustrato (1 equiv.) y trietilamina (20 equiv.) en metanol (3,0 mL) en un tubo sellado y se agito durante 5 minutos. Se agrego hidrazida (4,0 equiv.) y la reaccion se calento a 100 °C durante 18 horas. Tras la consumicion del material de partida, la solucion se condenso a presion reducida para proporcionar el producto bruto.
5.1.1 Ejemplo 1
SfNTESIS DE 1-(4-METOXIBENCIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-N2-(4-metoxibencil)pirazina-2,3-diamina. 2-Amino-3,5-dibrompirazina (3,0 g, 11,95 mmol) y 4- metoxibencilamina (2,13 g, 15,53 mmol) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General A y se purificaron mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (30-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,75 g, 47% de rendimiento). MS (ESI) m/z 311,2 [M+1]+.
B. (3-Amino-6-(5-quinolil)pirazin-2-il)[(4-metoxifenil)metilamina. 6-Bromo-N2-(4-metoxibencil)pirazina-2,3-diamina (0,928 g, 3,00 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,675 g, 3,9 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,306 g, 0,265 mmol), carbonato de potasio (1,10 g, 7,95 mmol), agua (7 ml) y dimetilformamida (35 mL) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (metanol 0-10% en diclorometano) seguido de la trituracion con agua/metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (0,165 g, 15% de rendimiento). MS (ESI) m/z 358,3 [M+1]+.
C. 1-(4-Metoxibencil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. (3-Amino-6-(5-quinolil)pirazin-2-il)[(4- metoxifenil)metilamina (0,200 g, 0,560 mmol) y urea (0,67 g, 1,12 mmol) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General D2. La solucion se condenso bajo presion reducida y se trituro con agua/metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (0,180 g, 84% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,88 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 384,4 [M+1]+.
5.1.2 Ejemplo 2
SfNTESIS DE (R)-1-(1-FENILETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (R)-6-Bromo-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina. El compuesto del tftulo se preparo utilizando (R)-a- metilbencilamina (2,28 mL, 17,93 mmol), 2-amino-3,5-dibromo-pirazina (3,00 g, 11,96 mmol) y n-BuOH (30 mL) como se describe en el Procedimiento General A. El compuesto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (20%-30% EtOAc en hexanos). Las fracciones limpias se combinaron y se condensaron y posteriormente se trituraron a partir de metanol con agua mientras se someffa a sonicacion para proporcionar 1,92 g (6,54 mmol, 55%) de (R)-6-bromo-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina. MS (ESI) m/z 294,0 [M+1]+.
B. (R)-N2-(1-Feniletil)pirazina-2,3-diamina. El compuesto del tftulo se preparo mediante la disolucion de (R)-6-bromo- N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina (1,00 g, 3,37 mmol) en acido formico puro (15 mL) y agregando Pd 10%/C (0,34 mmol). Esta solucion se purgo con gas hidrogeno a 1 atm., y se agito durante 4 horas a temperatura ambiente. Al completarse, la reaccion se filtro a traves de celite y se concentro. El material en bruto se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (metanol 0-10% en diclorometano). Las fracciones limpias se combinaron y se condensaron para proporcionar 0,65 g (3,03 mmol, 90%) de (R)-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina. MS (ESI) m/z 215,4 [M+1]+.
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C. (R)-1-(1-Feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. El compuesto del tftulo se preparo utilizando (R)-N2-(1- feniletil)pirazina-2,3-diamina (0,65 g, 3,03 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (0,62 g, 3,79 mmol) y tetrahidrofuran (10 mL) como se describe en el Procedimiento General D1. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El aceite en bruto se purifico utilizando cromatograffa de gel de s^lice (10-70% EtOAc en hexanos). Las fracciones limpias se combinaron y se condensaron para proporcionar 0,10 g (0,42 mmol, 40%) de (R)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 12,08 (s, 1H),
7.89 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,26 (t, 1H), 5,67 (dd, 1H), 1,94 (d, 3H); MS (ESI) m/z 241,3 [M+1]+.
5.1.3 Ejemplo 3
SfNTESIS DE (S)-1-(1-FENILETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (S)-6-Bromo-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina. El compuesto del tftulo se preparo utilizando (S)-a- metilbencilamina (2,28 mL, 17,93 mmol), 2-amino-3,5-dibromo-pirazina (3,00 g, 11,96 mmol) y n-BuOH (30 mL) como se describe en el Procedimiento General A. La molecula bruta se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (20-30% EtOAc en hexanos). Las fracciones limpias se combinaron y se condensaron y posteriormente se trituraron a partir de metanol con agua mientras se sometfa a sonicacion para proporcionar 1,52 g (5,18 mmol, 43%) de (S)-6-bromo-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina. MS (ESI) m/z 294,0 [M+1]+.
B. (S)-N2-(1-Feniletil)pirazina-2,3-diamina. El compuesto del tftulo se preparo mediante la disolucion de (S)-6-bromo- N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina (1,00 g, 3,37 mmol) en acido formico puro (15 mL) y agregando Pd 10%/C (0,34 mmol). Esta solucion se purgo con gas hidrogeno a 1 atm., y se agito durante 4 horas a temperatura ambiente. Al completarse, la reaccion se filtro a traves de celite y se concentro. El material en bruto se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (metanol 0-10% en diclorometano). Las fracciones limpias se combinaron y se condensaron para proporcionar 0,47 g (2,19 mmol, 65%) de (S)-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina. MS (ESI) m/z
215.4 [M+1]+.
C. (S)-1-(1-Feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. El compuesto del tftulo se preparo utilizando (S)-N2-(1- feniletil)pirazina-2,3-diamina (0,40 g, 1,87 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (0,38 g, 2,33 mmol) y tetrahidrofuran (7 mL) como se describe en el Procedimiento General D1. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El aceite en bruto se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (10-70% EtOAc en hexanos). Las fracciones limpias se combinaron y se condensaron para proporcionar 0,18 g (0,74 mmol, 40%) de (S)-1-(1'-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,08 (s, 1H),
7.89 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,26 (t, 1H), 5,67 (dd, 1H), 1,94 (d, 3H); MS (ESI) m/z 241,3 [M+1]+.
5.1.4 Ejemplo 4
SfNTESIS DE 5-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 5-(5-Quinolil)pirazina-2,3-diamina. (3-Amino-6-(5-quinolil)pirazin-2-il)[(4-metoxi fenil)metilamina (vease Ejemplo 1,B) (0,210 g, 0,588 mmol) se disolvio en acido trifluoroacetico/diclorometano (2 mL:2 mL) con PS-tiofenol como un purificador. La solucion se calento hasta 70° C en un tubo sellado durante dos horas, se concentro bajo presion reducida y se diluyo con metanol. La solucion de metanol/producto se filtro a traves una columna de extraccion de fase solida Fenomenex Strata-X-C para eliminar TFA. Se agrego agua adicional al compuesto diluido para inducir la precipitacion. El precipitado se filtro y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (0,080 g, 57% de rendimiento). MS (ESI) m/z 238,1 [M+1]+.
B. 5-(Quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 5-(5-Quinolil)pirazina-2,3-diamina (0,080 g, 0,337 mmol) y urea (0,061 g, 1,01 mmol) se hicieron reaccionar como se describe en el Procedimiento General D2, se agrego agua por porciones al recipiente de reaccion para ayudar la precipitacion del producto. El precipitado resultante se filtro y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (0,055 g, 62% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,89 (bs, 2H), 8,94 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H). MS (ESI) m/z 264,2 [M+1]+.
5.1.5 Ejemplo 5
SfNTESIS DE 1-(2-HIDROXIETIL)-6-(5-ISOPROPIL-2-METOXI-FENIL)-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO [4,5-B]PIRAZIN-2- ONA
A. 5-(5-Isopropil-2-metoxifenil)-pirazin-2-ilamina. 5-Bromopirazin-2-amina (5,7 g, 33 mmol), acido 5-isopropil-2- metoxibencenoboronico (6,4 g, 33 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,9 g, 1,6 mmol) y carbonato de sodio (99 mL, 99 mmol) y dioxano (300 mL) se calentaron juntos a 90° C durante 16 horas. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-60% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un aceite (4,1 g, 51% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,36 (d, J=1,2, 1H), 8,00 (d, J=1,2, 1H), 7,46 (d, J=2,4, 1H), 7,20 (dd, J=8,1, 2,1, 1H), 7,00 (d, J=8,1, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,9, 6H); MS (ESI) m/z 244,4 [M+1]+.
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B. 3-Bromo-5-(5-isopropil-2-metoxifenil)-pirazin-2-ilamina. Se disolvio 5-(5-Isopropil-2-metoxifenil)-pirazin-2-ilamina (4,1 g, 16,8 mmol) en DMSO (20 mL) y se agito sobre un bano de agua. Se agrego N-bromosuccinimida (3,6 g, 20,2 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y agua. Se filtro una emulsion solida. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-60% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido color beige (4 g, 74% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,47 (s, 1H), 7,48 (d, J=2,3, 1H), 7,22 (dd, J=8,6, 2,3, 1H), 7,05 (d, J=8,6, 1H), 6,78 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,8, 6H); MS (ESI) m/z 322,0, 324,1 [M+1]+.
C. N-bis-Boc-3-Bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina. Se calentaron 3-bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi- fenil)-pirazin-2-ilamina (1 g, 3,1 mmol), dicarbonato de di-t-Butilo (1,6 g, 8 mmol), 4-dimetilaminopiridina (38 mg, 0,3 mmol) y acetonitrilo (15 mL) hasta 50° C durante 30 minutos. La reaccion se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un aceite amarillo (1,6 g, 99% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,09 (s, 1H), 7,65 (d, J=2,4, 1H), 7,42 (dd, J=9,0, 2,7, 1H), 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 1,40 (s, 18H), 1,22 (d, J=6,8, 6H). MS (ESI) m/z 424,5 [M+1]+.
D. 1-(2-Hidroxietil)-6-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Se calentaron N-Bis-Boc-3-
bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina (150 mg, 0,29 mmol), 2-hidroxietilamina (0,177 mL, 2,9 mmol) y etanol (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General E. El producto se purifico utilizando HPLC semi- preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con metanol 50% en H2O para proporcionar un solido blanco (20 mg, 21% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,90 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,50 (d,
J=2,3, 1H), 7,21 (dd, J=8,5, 2,4, 1H), 7,02 (d, J=8,4, 1H), 4,81 (t, J=6,0, 1H), 3,87 (t, J=6,0, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (q,
J=5,9, 2H), 2,85 (s, 1H), 1,16 (d, J=6,8, 6H); MS (ESI) m/z 329,3 [M+1]+.
5.1.6 Ejemplo 6
SfNTESIS DE 1-((R)-1,2-DIMETIL-PROPIL)-6-(5-ISOPROPIL-2-METOXI-FENIL)-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-((R)-1,2-Dimetil-propil)-6-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Se calentaron N- Bis-Boc-3-bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2-il amina (vease Ejemplo 5,C) (150 mg, 0,29 mmol) y (R)-1,2- dimetil-propilamina (0,336 mL, 2,9 mmol) y etanol (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General E. El
producto se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en
H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con metanol 50% en H2O para proporcionar un solido blanco (36 mg, 35% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 8 11,96 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,58 (d, J=2,3, 1H), 7,26 (dd, J=8,7, 2,2, 1H), 7,08 (d, J=8,4, 1H), 4,11 (dq, J=9,6, 6,9, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,86-2,94 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,8, 3H), 1,22 (d, J=7,0, 6H), 1,02 (d, J=6,8, 3H), 0,77 (d, J=6,6, 3H); MS (ESI) m/z 355,4 [M+1]+.
5.1.7 Ejemplo 7
SfNTESIS DE 6-(5-ISOPROPIL-2-METOXI-FENIL)-1-(S)-TETRAHIDRO-FURAN-3-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2-ONA
A. 6-(5-Isopropil-2-metoxi-fenil)-1-(S)-tetrahidro-furan-3-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Se calentaron N- Bis-Boc-3-bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 5,C) (150 mg, 0,29 mmol), sal tosilato de (S)-3-aminotetrahidrofuran (0,75 g, 2,9 mmol), trietilamina (1 mL) y etanol (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General E. El producto se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con metanol 50% en H2O para proporcionar un solido blanco (44 mg, 43% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,61 (d, J=2,5, 1H), 7,20 (dd, J=8,7, 2,2, 1H), 7,02 (d, J=8,6, 1H), 3,85-3,97 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,85 (dt, J=13,7, 6,9, 1H), 2,46-2,52 (m, 1H), 2,20-2,28 (m, 1H), 1,17 (d, J=7,0, 6H); MS (ESI) m/z 355,5 [M+1]+.
5.1.8 Ejemplo 8
SfNTESIS DE 1-((S)-1,2-DIMETIL-PROPIL)-6-(5-ISOPROPIL-2-METOXI-FENIL)-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-((S)-1,2-Dimetil-propil)-6-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Se calentaron N- Bis-Boc-3-bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 5,C) (150 mg, 0,29 mmol), (S)-1,2- dimetil-propilamina (0,336 mL, 2,9 mmol) y etanol (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General E. El producto se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con metanol 50% en H2O para proporcionar un solido blanco (56 mg, 55% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 8 11,97 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,58 (d, J=2,3, 1H), 7,26 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 7,08 (d, J=8,6, 1H), 4,10 (dq, J=9,5,
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7,0, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,87-2,94 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,55 (d, J=7,0, 3H), 1,22 (d, J=6,8, 6H), 1,02 (d, J=6,6, 3H), 0,77 (d, J=6,6, 3H). MS (ESI) m/z 355,4 [M+1]+.
5.1.9 Ejemplo 9
S^NTESIS DE 6-(5-ISOPROPIL-2-METOXI-FENIL)-1-(R)-TETRAHIDRO-FURAN-3-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2-ONA
A. 6-(5-Isopropil-2-metoxi-fenil)-1-(R)-tetrahidro-furan-3-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Se calentaron N- Bis-Boc-3-bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2-il amina (vease Ejemplo 5,C) (150 mg, 0,29 mmol), (R)-3- aminotetrahidrofuran tosilato (0,75 g, 2,9 mmol), trietilamina (1 mL) y etanol (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General E. El producto se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con metanol 50% en H2O para proporcionar un solido blanco (31 mg, 30% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 11,96 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,61 (d, J=2,5, 1H), 7,19 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,02 (d, J=8,6, 1H), 4,96-5,03 (m, 1H), 4,16 (q, J=7,5, 1H), 3,85-3,97 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,46-2,50 (m, 1H), 2,20-2,28 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,8, 6H); MS (ESI) m/z 355,5 [M+1]+.
5.1.10 Ejemplo 10
SfNTESIS DE 1-CICLOPENTILMETIL-6-(5-ISOPROPIL-2-METOXI-FENIL)-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2-ONA
A. 1-Ciclopentilmetil-6-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Se calentaron N-Bis-Boc-3- bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 5,C) (150 mg, 0,29 mmol),
ciclopentilmetilamina (0,287 mL, 2,9 mmol) y etanol (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General E. El producto se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con metanol 50% en H2O para proporcionar un solido blanco (77 mg, 75% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 11,98 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,60 (d, J=2,5, 1H), 7,26 (dd, J=8,7, 2,6, 1H), 7,08 (d, J=8,5, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (d, J=7,4, 2H), 2,45 (d, J=7,1, 1H), 1,58-1,70 (m, 4H), 1,53 (d, J=9,3, 2H), 1,38 (d, J=4,4, 2H), 1,22 (d, J=6,9, 6H); MS (ESI) m/z 367,5 [M+1]+.
5.1.11 Ejemplo 11
SfNTESIS DE 1-CICLOHEXILMETIL-6-(5-ISOPROPIL-2-METOXI-FENIL)-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2-ONA
A. 1-Ciclohexilmetil-6-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Se calentaron N-Bis-Boc-3- bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 5,C) (150 mg, 0,29 mmol), ciclohexilmetilamina (0,287 mL, 2,9 mmol) y etanol (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General E. El producto se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con metanol 50% en H2O para proporcionar un solido blanco (76 mg, 74% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,97 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,60 (d, J=2,5, 1H), 7,26 (dd, J=8,7, 2,6, 1H), 7,08 (d, J=8,5, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (d, J=7,4, 2H), 2,90 (d, J=7,1, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 5H), 1,0-1,3 (m, 11H); MS (ESI) m/z 381,3 [M+1]+.
5.1.12 Ejemplo 12
SfNTESIS DE 1-(2,2-DIMETIL-PROPIL)-6-(5-ISOPROPIL-2-METOXI-FENIL)-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-(2,2-Dimetil-propil)-6-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Se calentaron N-Bis- Boc-3-bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 5,C) (150 mg, 0,29 mmol), 2,2-dimetil- propilamina (0,341 mL, 2,9 mmol) y etanol (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General E. El producto se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con metanol 50% en H2O para proporcionar un solido blanco (69 mg, 67% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,58 (d, J=2,5, 1H), 7,19 (dd, J=8,8, 2,3, 1H), 7,01 (d, J=8,4, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,15 (d, J=7,0, 6H), 0,96 (s, 9H); MS (ESI) m/z 355,4 [M+1]+.
5.1.13 Ejemplo 13
SfNTESIS DE 1-ISOPROPIL-6-(3-ISOPROPIL-FENIL)-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 5-Bromo-3-isopropil-pirazina-2,3-diamina. 2-Amino-3,5-dibromo-pirazina (0,9 g, 3,5 mmol) y isopropilamina (1 g, 18 mmol) se calentaron juntos a 150° C durante 16 horas. El Intermediario se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-60% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un aceite color oscuro (0,56 g, 69% de rendimiento). MS (ESI) m/z 233,1 [M+1]+.
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B. 6-Bromo-1-isopropil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Se agrego 5-Bromo-3-isopropil-pirazina-2,3-diamina con 1,1'-carbonildiimidazol (0,86 g, 5,3 mmol) y DMSO (3 mL) y se calento en un reactor de microondas Emrys a 150° C durante 1 h. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y despues se filtro. El filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido blanco (370 mg, 60% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 12,1 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,55 (q, J=6,8, 1H), 1,46 (d, J=6,8, 6H); MS (ESI) m/z 259,1 [M+1]+.
C. 1-Isopropil-6-(3-isopropil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. 6-Bromo-1-isopropil-1,3-dihidro- imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona (65 mg, 0,4 mmol), acido 3-isopropilfenilboronico (0,92 mg, 0,4 mmol), tetrakis- (trifenilfosfina)paladio(0) (42 mg, 0,036 mmol) y carbonato de sodio (2,1 mL, 1M, 2,1 mmol) y dioxano (6 mL) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B2. El producto se purifico utilizando HPLC semi- preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con metanol 50% en H2O para proporcionar un solido blanco (24 mg, 23% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,81 (d, J=6,8, 1H), 7,40 (t, J=7,7, 1H), 7,28 (d, J=7,5, 1H), 4,66 (q, J=6,9, 1H), 2,98 (q, J=6,9, 1H), 1,55 (d, J=6,9, 6H), 1,25 (d, J=6,9, 6H); MS (ESI) m/z 297,3 [M+1]+.
5.1.14 Ejemplo 14
SfNTESIS DE (R)-1-(2-HIDROXI-1-FENILETIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (R)-2-(3-Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)-2-feniletanol. Se hicieron reaccionar 2-Amino-3,5-dibromo pirazina (1,0 g, 3,98 mmol) y (R)-(-)-2-fenilglicinol (1,09 g, 7,96 mmol) de conformidad con el Procedimiento General A y se purificaron mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (40-100% de acetato de etilo/hexanos, columna 25M) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,700 g, 57% de rendimiento). MS (ESI) m/z 309,2 [M+1]+, 311,2[M+2]+.
B. (R)-2-(3-Amino-6-(quinolin-5-il)pirazin-2-ilamino)-2-feniletanol. Se hicieron reaccionar (R)-2-(3-Amino-6- bromopirazin-2-ilamino)-2-feniletanol (0,700 g, 2,26 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,431 g, 2,48 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,287 g, 0,226 mmol), carbonato de potasio (1,24 g, 9,04 mmol), agua (8 mL) y dimetilformamida (35 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (40-100% de acetato de etilo/hexanos, columna 40S) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,546 g, 67% de rendimiento). MS (ESI) m/z 358,3 [M+1]+.
C. (R)-1-(2-Hidroxi-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. (R)-2-(3-Amino-6-(quinolin-5- il)pirazin-2-ilamino)-2-feniletanol (0,546 g, 1,53 mmol) y urea (0,183 g, 3,05 mmol) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General D2. La solucion se condenso bajo presion reducida y se trituro con agua/metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (0,150 g, 26% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,94 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,51 (t, 3H), 7,39 (m, 3H), 5,65 (m, 1H), 4,76 (t, 1H), 4,14 (s, 3H); MS (ESI) m/z 384,3 [M+1]+.
5.1.15 Ejemplo 15
SfNTESIS DE (S)-1-(2-HIDROXI-1-FENILETIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (S)-2-(3-Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)-2-feniletanol. Se hicieron reaccionar 2-Amino-3,5-dibromo pirazina (1,0 g, 3,98 mmol) y (S)-(+)-2-fenilglicinol (1,09 g, 7,96 mmol) de conformidad con el Procedimiento General A y se purificaron mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (40-100% de acetato de etilo/hexanos, columna 25M) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,882 g, 72% de rendimiento). MS (ESI) m/z 309,2 [M+1]+ ,311,2 [M+2]+.
B. (S)-2-(3-Amino-6-(quinolin-5-il)pirazin-2-ilamino)-2-feniletanol. Se hicieron reaccionar (S)-2-(3-Amino-6- bromopirazin-2-ilamino)-2-feniletanol (0,882 g, 2,26 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,544 g, 2,48 mmol) tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,331 g, 0,287 mmol), carbonato de potasio (1,25 g, 9,08 mmol), agua (8 mL) y dimetilformamida (30 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-10% metanol/diclorometano, columna 40S) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,524 g, 51% de rendimiento). MS (ESI) m/z 358,3 [M+1]+.
C. (S)-1-(2-Hidroxi-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar (S)-2-(3- Amino-6-(quinolin-5-il)pirazin-2-ilamino)-2-feniletanol (0,524 g, 1,46 mmol) y urea (0,176 g, 2,93 mmol) de conformidad con el Procedimiento General D2. La solucion se condenso bajo presion reducida y se trituro con agua/metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (0,103 g, 18% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,95 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,51 (t, 3H), 7,39 (m, 3H), 5,67 (m, 1H), 4,76 (t, 1H), 4,12 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384,4 [M+1]+.
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5.1.16 Ejemplo 16
SINTESIS DE 1-(DIFENILMETIL)-6-(5-QUINOLIL)-4-IMIDAZOLINO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. (3-Amino-6-bromopirazin-2-il)(difenilmetil)amina. Se hicieron reaccionar 2-Amino-3,5-dibromopirazina (1,0 g, 3,98 mmol) y aminodifenilmetano (1,82 g, 10,0 mmol) de conformidad con el Procedimiento General A y se purificaron mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (5-70% de acetato de etilo en hexanos, columna 25M) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,00 g, 71% de rendimiento). MS (ESI) m/z 355,3 [M+1]+,357,3 [M+2]+.
B. (3-Amino-6-(5-quinolil)pirazin-2-il)(difenilmetil)amina. Se hicieron reaccionar (3-Amino-6-bromopirazin-2- il)(difenilmetil)amina (1,0 g, 2,82 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,537 g, 3,1 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,325 g, 0,282 mmol), carbonato de potasio (1,55 g, 11,28 mmol), agua (8 mL) y dimetilformamida (35 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto un bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (10-100% de acetato de etilo/hexanos, columna 40S) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,539 g, 47% de rendimiento). MS (ESI) m/z 404,6 [M+1]+.
C. 1-(Difenilmetil)-6-(5-quinolil)-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona. (3-Amino-6-(5-quinolil)pirazin-2-
il)(difenilmetil)amina (0,539 g, 1,33 mmol) y urea (0,160 g, 2,67 mmol) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General D2. La solucion se condenso bajo presion reducida y se trituro con metanol:acetato de etilo (1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,195 g, 34% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,84 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,82 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,25 (m, 1H); MS (ESI) m/z 430,3 [M+1]+.
5.1.17 Ejemplo 17
SINTESIS DE (S)-1-(1-FENILPROPIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (S)-6-bromo-N2-(1-fenilpropil)pirazina-2,3-diamina. Se hicieron reaccionar 2-Amino-3,5-dibrompirazina (1,0 g, 3,98 mmol) y (S)-(-)-a-etilbencilamina (2,15 g, 15,93 mmol) de conformidad con el Procedimiento General A y se purificaron mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (10-80% de acetato de etilo/hexanos, columna 25S) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,560 g, 47% de rendimiento). MS (ESI) m/z 307,4 [M+1]+, 309,4[M+2]+.
B. (S)-N2-(1-fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)pirazina-2,3-diamina. Se hicieron reaccionar (S)-6-Bromo-N2-(1-
fenilpropil)pirazina-2,3-diamina (0,560 g, 1,83 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,348 g, 2,01 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,211 g, 0,183 mmol), carbonato de potasio (1,01 g, 7,32 mmol), agua (8 mL) y dimetilformamida (30 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto un bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-10% metanol/diclorometano, columna 40S) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,500 g, 77% de rendimiento). MS (ESI) m/z 356,3 [M+1]+.
C. (S)-1-(1-Fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar (S)-N2-(1- Fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)pirazina-2,3-diamina (0,500 g, 1,40 mmol) y urea (0,170 g, 2,81 mmol) de conformidad con el Procedimiento General D2. La solucion se condenso bajo presion reducida y se trituro con agua/metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (0,195 g, 36% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,89 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 5,50 (dd, 1H), 0,981 (t, 3H),
2.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 382,5 [M+1]+.
5.1.18 Ejemplo 18
SINTESIS DE (R)-1-(1-FENILPROPIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-b]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (R)-6-bromo-N2-(1-fenilpropil)pirazina-2,3-diamina. Se hicieron reaccionar 2-Amino-3,5-dibrompirazina (1,0 g, 3,98 mmol) y (R)-(+)-a-etilbencilamina (2,15 g, 15,93 mmol) de conformidad con el Procedimiento General A y se purificaron mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (10-80% de acetato de etilo/hexanos, columna 25S) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,440 g, 36% de rendimiento). MS (ESI) m/z 307,4 [M+1]+,309,4 [M+2]+.
B. (R)-N2-(1-fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)pirazina-2,3-diamina. Se hicieron reaccionar (R)-6-Bromo-N2-(1-
fenilpropil)pirazina-2,3-diamina (0,440 g, 1,43 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,273 g, 1,58 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,165 g, 0,143 mmol), carbonato de potasio (0,789 g, 5,72 mmol), agua (8 mL) y dimetilformamida (30 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto un bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-10% metanol/diclorometano, columna 40S) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,476 g, 93% de rendimiento). MS (ESI) m/z 356,4 [M+1]+.
C. (R)-1-(1-Fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar (R)-N2-(1- Fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)pirazina-2,3-diamina (0,476 g, 1,34 mmol) y urea (0,160 g, 2,68 mmol) de conformidad con el Procedimiento General D2. La solucion se condenso bajo presion reducida y se trituro con agua/metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (0,105 g, 20% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,89 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 5,50 (dd, 1H), 0,981 (t, 3H),
2.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 382 [M+1]+.
5
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5.1.19 Ejemplo 19
SfNTESIS DE 6-(5-ISOPROPIL-2-METOXIFENIL)-1-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-3-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. 6-(5-Isopropil-2-metoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar N-Bis-Boc-3-Bromo-5-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 5,C) (150 mg, 0,29 mmol), hidrocloruro de tetrahidro-piran-3-ilamina (0,395 g, 2,9 mmol) y trietilamina (1 mL) de conformidad con el Procedimiento General E. El producto se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con metanol 50% en H2O para proporcionar un solido blanco (53 mg, 50% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 12,04 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,65 (d, J=2,5, 1H), 7,27 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,09 (d, J=8,5, 1H), 4,30-4,41 (m, 1H), 4,05 (t, J=10,7, 1H), 3,86-3,95 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,93 (dd, J=13,8, 6,8, 1H), 1,23 (d, J=6,9, 6H), 2,60 (dd, J=12,1, 5,2, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 1,77 (s, 2H); MS (ESI) m/z 369,0 [M+1]+.
5.1.20 Ejemplo 20
SfNTESIS DE (S)-1-METIL-3-(1-FENILETIL)-5-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (S)-6-Bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. El compuesto del tftulo se preparo utilizando (S)-6- bromo-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina (vease Ejemplo 3,A) (0,50 g, 1,71 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (0,35 g, 2,13 mmol) y tetrahidrofuran (7 mL) como se describe en el Procedimiento General D1. El material en bruto se disolvio en metanol (5 mL) y el producto se trituro con H2O mientras se sometfa a sonicacion. El precipitado resultante se filtro y se seco en un horno de vacfo durante la noche para proporcionar 0,34 g (1,07 mmol, 62%) de (S)-6-bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. MS (ESI) m/z 319,4 [M+1]+.
B. (S)-5-Bromo-1-metil-3-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. A una solucion de (S)-6-bromo-1-(1- feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,300 g, 0,943 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se agrego carbonato de cesio (sobrante) seguido de dimetilsulfato (0,130 g, 1,03 mmol). La solucion se calento hasta 55° C en un tubo con tapa de rosca. Despues de una hora, la solucion se filtro para eliminar las sales de carbonato de cesio. El filtrado se condenso bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (5-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,306 g, 83% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 5,77 (q, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,04 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CHCla) 8 52,6 (C=O); MS (ESI) m/z 333,3 [M+1]+, 335,3 [M+2]+.
C. (S)-1-Metil-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar (S)-5-Bromo- 1-metil-3-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,276 g, 0,831 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,158 g, 0,914 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,096 g, 0,083 mmol), carbonato de potasio (0,458 g, 3,32 mmol), agua (8 mL) y dimetilformamida (30 mL) de conformidad con el Procedimiento General B y se purifico mediante HPLC preparativa (5-70% acetonitrilo/agua, 60 mL/min.) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,130 g, 43% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,86 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 5,85 (q, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,01 (d, 3H); MS (ESI) m/z 382,4 [M+1]+.
5.1.21 Ejemplo 21
SfNTESIS DE (R)-1-METIL-3-(1-FENILETIL)-5-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (R)-5-Bromo-1-metil-3-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. A una solucion de (R)-6-bromo-1-(1- feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,360 g, 1,13 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se agrego carbonato de cesio (sobrante) seguido de dimetilsulfato (0,150 g, 1,13 mmol). La solucion se calento hasta 55° C en un tubo con tapa de rosca. Despues de una hora, la solucion se filtro para eliminar las sales de carbonato de cesio. El filtrado se condenso bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (5-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,306 g, 83% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 5,77 (q, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,04 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CHCla) 8 52,6 (C=O); MS (ESI) m/z 333,3 [M+1]+, 335,3 [M+2]+.
B. (R)-1-Metil-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar (R)-5-Bromo- 1-metil-3-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,283 g, 0,849 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,161 g, 0,933 mmol), tetrakis(trifenil fosfina)paladio (0,161 g, 0,933 mmol), carbonato de potasio (0,468 g, 3,39 mmol), agua (8 mL) y dimetilformamida (30 mL) de conformidad con el Procedimiento General B y se purifico mediante HPLC preparativa (5-70% acetonitrilo/agua, 60 mL/min.) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,137 g, 42% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,86 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 5,85 (q, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,01 (d, 3H); MS (ESI) m/z 382,4 [M+1]+.
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5.1.22 Ejemplo 22
SfNTESIS DE 1-CICLOPENTILMETIL-6-QUINOLIN-5-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. Quinolin-5-il trifluorometanosulfonato. Se disolvio Quinolin-5-ol (5 g, 34 mmol) en piridina (5,6 mL, 69 mmol) y diclorometano (100 mL). La solucion se enfrio en un bano de hielo mientras se agregaba anlffdrido trifluorometanosulfonico (7 mL, 41 mmol) mediante una jeringa. La reaccion se agito durante 30 minutos y se inactivo con agua. La reaccion se extrajo con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-60% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un aceite amarillo (9,5 g, 100% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 9,10 (dd, J=4,4, 1,6, 1H), 8,42 (dt, J=8,4, 1,2, 1H), 8,21 (dt, J=8,8, 0,8, 1H), 7,93 (dd, J=8,0, 1H), 7,82 (m, 2H); MS (ESI) m/z 278,0 [M+1]+.
B. 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina. Se calentaron Quinolin-5-il trifluorometano sulfonato (9,5 g, 34 mmol), bis(pinacolato)diboro (18,2 g, 51 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (753 mg, 1 mmol), trietilamina (14 mL, 102 mmol) y dioxano (100 mL) a reflujo bajo nitrogeno durante 16 horas. La reaccion se concentro y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-60% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un aceite amarillo (7,0 g, 80% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,00 (d, J=9,3, 1H), 8,93 (dd, J=4,1, 1,9, 1H), 8,15 (d, J=8,2, 1H), 8,06 (dd, J=6,9, 1,4, 1H), 7,78 (dd, J=8,5, 6,9, 1H), 7,61 (dd, J=8,5, 4,1, 1H), 1,39 (s, 12H); MS (ESI) m/z 256,4 [M+1]+.
C. 5-(Quinolin-5-il)pirazin-2-amina. una solucion 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (5,5 g, 21 mmol), 5-bromopirazin-2-amina (3,8 g, 21 mmol), tetrakis(trifenil fosfina)paladio(0) (1,2 g, 1 mmol) y carbonato de sodio (63 mL, 1M, 63 mmol), en dioxano (240 mL) se calento a reflujo durante 16 horas bajo nitrogeno. La reaccion se enfrio y se extrajo con EtOAc y agua. Una emulsion que se formo durante la extraccion se filtro y se seco para proporcionar un solido rojo (3,2 g, 67% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,93 (dd, J=4,1, 1,6, 1H), 8,60 (d, J=8,5, 1H), 8,24 (d, J=1,4, 1H), 8,03-8,08 (m, 2H), 7,85 (m, 1H); MS (ESI) m/z 223,2 [M+1]+.
D. 3-Bromo-5-(quinolin-5-il)pirazin-2-amina. Se agito una solucion de 5-(quinolin-5-il)pirazin-2-amina (1,1 g, 5 mmol) y N-bromosuccinimida (882 mg, 5 mmol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. La reaccion se diluyo con agua (300 mL) y despues se filtro a traves de celite. El filtrado se ajusto hasta un pH de 8 con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y despues se diluyo con EtOAc (100 mL). La mezcla se agito durante 2 horas y el solido precipitado que se formo se filtro, se lavo con EtOAc, y se seco al vacfo para proporcionar un solido anaranjado (300 mg, 20% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,94 (d, J=3,2, 1H), 8,56 (d, J=8,4, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,2, 1H), 7,73 (d, J=6,8, 1H), 7,57 (dd, J=8,8, 4,0, 1H), 6,98 (s, 2H); MS (ESI) m/z 301,4 [M+1]+.
E. N-Bis-Boc-3-bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina. Se calentaron 3-Bromo-5-(quinolin-5-il)pirazin-2-amina (1,5 g, 5,0 mmol), dicarbonato de di-t-Butilo (2,7 g, 12,5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (61 mg, 0,5 mmol) y acetonitrilo (15 mL) hasta 50° C durante 30 minutos. La reaccion se concentro y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido amarillo (2,4 g, 96% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,08 (s, 1H), 9,02 (dd, J=4,1, 1,4, 1H), 8,49 (d, J=8,5, 1H), 8,25 (d, J=8,0, 1H), 7,91-8,02 (m, 2H), 7,68 (dd, J=8,7, 4,3, 1H), 1,43 (s, 18H); MS (ESI) m/z 501,3 [M+1]+.
F. 1-Ciclopentilmetil-6-quinolin-5-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc-3-bromo-5- (quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (150 mg, 0,29 mmol), hidrocloruro de ciclopentilmetilamina (268 mg, 2 mmol) y trietilamina en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 25 mg (36% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,96 (dd, J=4,1, 1,6, 1H), 8,54-8,61 (m, 2H), 8,12 (d, J=8,2, 1H), 7,77-7,90 (m, 2H), 7,47-7,59 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 1H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,49-1,65 (m, 4H), 1,15-1,30 (m, 2H); MS (ESI) m/z 346,4 [M+1]+.
5.1.23 Ejemplo 23
SfNTESIS DE 1-[1-(2-FLUORO-FENIL)-ETIL]-6-QUINOLIN-5-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-[1-(2-Fluoro-fenil)-etil]-6-quinolin-5-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc-3- bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol) y 1-(2-fluoro-fenil)-etilamina (278 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 55 mg (36% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,27 (s, 1H), 8,94 (dd, J=4,1, 1,6, 1H), 8,33 (d, J=8,0, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,2, 1H), 7,81-7,91 (m, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,607,69 (m, 1H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,17-7,26 (m, 2H), 5,94 (q, J=7,1, 1H), 1,90 (d, J=7,1, 3H); MS (ESI) m/z 386,0 [M+1]+.
5
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50
5.1.24 Ejemplo 24
SfNTESIS DE 1-[1-(4-FLUORO-FENIL)-ETIL]-6-QUINOLIN-5-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6-quinolin-5-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc-3- bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (l5o mg, 0,29 mmol) y 1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (278 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 75 mg (49% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,29 (s, 1H), 8,91-9,01 (m, 1H), 8,32 (d, J=8,5, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,2, 1H), 7,80-7,91 (m, 1H), 7,72-7,79 (m, 1H), 7,417,53 (m, 3H), 7,19 (t, J=8,9, 2H), 5,72 (q, J=7,2, 1H), 1,91 (d, J=7,1, 3H); MS (ESI) m/z 385,9 [M+1]+.
5.1.25 Ejemplo 25
SfNTESIS DE 1-[1-(3-FLUORO-FENIL)-ETIL]-6-QUINOLIN-5-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-[1-(3-Fluoro-fenil)-etil]-6-quinolin-5-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc-3- bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol) y 1-(3-fluoro-fenil)-etilamina (278 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 53 mg (69% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,93 (dd, J=4,1, 1,6, 1H), 8,31-8,34 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,4, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,75 (dd, J=7,1, 1,3, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 1H), 5,73 (q, J=7,4, 1H), 1,91 (d, J=7,2, 3H); MS (ESI) m/z 386,1 [M+1]+.
5.1.26 Ejemplo 26
SfNTESIS DE 1-[1-(3-METOXI-FENIL)-ETIL]-6-QUINOLIN-5-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO [4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-[1-(3-Metoxi-fenil)-etil]-6-quinolin-5-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc-3- bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol) y 1-(3-metoxifenil)-etilamina (278 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 44 mg (38% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,93 (dd, J=4,1, 1,8, 1H), 8,35-8,38 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,4, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,76 (dd, J=7,1, 1,3, 1H), 7,42 (dd, J=8,6, 4,1, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 6,97-7,00 (m, 2H), 6,87-6,91 (m, 1H), 5,67 (q, J=7,3, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,92 (d, J=7,2, 3H); MS (ESI) m/z 398,4 [M+1]+.
5.1.27 Ejemplo 27
SfNTESIS DE 1-[1-(4-METOXI-FENIL)-ETIL]-6-QUINOLIN-5-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-[1-(4-Metoxi-fenil)-etil]-6-quinolin-5-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc-3- bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol) y 1-(4-metoxifenil)-etilamina (278 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 44 mg (38% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,24 (s, 1H), 8,94 (dd, J=4,1, 1,8, 1H), 8,33-8,36 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,4, 1H), 7,85 (dd, J=8,4, 7,2, 1H), 7,75 (dd, J=7,2,
1,2, 1H), 7,44 (dd, J=8,6, 4,1, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 6,90-6,94 (m, 2H), 5,67 (q, J=7,2, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,91 (d, J=7,2, 3H); MS (ESI) m/z 397,9 [M+1]+.
5.1.28 Ejemplo 28
SfNTESIS DE 6-QUINOLIN-5-IL-1-(TETRAHIDRO-PIRAN-3-IL)-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 6-Quinolin-5-il-1-(tetrahidro-piran-3-il)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc-3- bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol), hidrocloruro de tetrahidro- piran-3-ilamina (278 mg, 2 mmol) y trietilamina (1 mL) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 21 mg (21% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,22 (s, 1H), 8,96 (dd, J=4,1, 1,8, 1H), 8,61 (d, J=8,0, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 7,87 (dd, J=8,4, 7,0, 1H), 7,78 (dd, J=7,1, 1,3, 1H), 7,58 (dd, J=8,6, 4,1, 1H), 4,31-4,39 (m, 1H), 3,89-3,99 (m, 2H), 3,82 (dd, J=11,0, 4,0, 1H), 3,21 (td, J=11,6, 2,8, 1H), 2,54 (d, J=4,7, 1H), 1,99 (d, J=12,1, 1H), 1,63-1,75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 348,4 [M+1]+.
5.1.29 Ejemplo 29
SfNTESIS DE 1-((1s,4s)-4-HIDROXICICLOHEXIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-((1s,4s)-4-Hidroxiciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de N-bis-boc-3- bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol), hidrocloruro de (1s,4s)-4- aminociclohexanol (278 mg, 2 mmol) y trietilamina (1 mL) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 50 mg (35% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,16 (s, 1H), 8,96 (dd, J=4,1, 1,8, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 7,78 (dd, J=7,2, 1,2, 1H), 7,57 (dd, J=8,8, 4,1, 1H), 4,62 (d, J=4,5, 1H), 4,21 (tt, J=12,3, 4,3,
1H), 3,33-3,39 (m, 1H), 2,27-2,38 (m, 2H), 1,91 (d, J=10,9, 2H), 1,81 (d, J=11,7, 2H), 1,24-1,34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 362,0 [M+1]+.
5.1.30 Ejemplo 30
S^NTESIS DE 1-((1r,4r)-4-HIDROXICICLOHEXIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
5 A. 1-((1r,4r)-4-Hidroxiciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de N-bis-boc-3- bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol), hidrocloruro de (1r,4r)-4- aminociclohexanol (278 mg, 2 mmol) y trietilamina (1 mL) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 55 mg (38% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 12,13 (s, 1H), 8,95 (dd, J=4,2, 1,7, 1H), 8,66 (dd, J=8,8, 1,3, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, 10 J=8,4, 1H), 7,84-7,88 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H), 7,55 (dd, J=8,8, 4,1, 1H), 4,18-4,28 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 2,64-2,75
(m, 2H), 1,76 (d, J=12,3, 2H), 1,47-1,58 (m, 4H); MS (ESI) m/z 362,4 [M+1]+.
5.1.31 Ejemplo 31
SfNTESIS DE 6-(5-ISOQUINOLIL)-1-(FENILETIL)-4-IMIDAZOLINO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 6-Bromo-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina. Se agrego a-Metilbencilamina (1,3 mL, 10,21 mmol) a 2-amino-3,515 dibromo-pirazina (2,00 g, 7,97 mmol) en N-BuOH (10 mL) y la mezcla resultante se calento a 220° C durante 4500 s
en el reactor de microondas Emrys Optimizer. La mezcla de reaccion se condenso a un aceite marron. La purificacion utilizando gel de sflice cromatograffa ultrarrapida en columna (10-80% EtOAc en hexanos) proporciono 1,65 g (5,62 mmol, 71%) de 6-bromo-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina. mS (ESI) m/z 293,0 [M+1]+.
B. 6-Bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se agrego 1,1'-carbonildi-imidazol (1,14 g, 7,04 mmol) 20 a 6-bromo-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina (1,65 g, 5,63 mmol) y se disolvio en THF (15 mL). La mezcla resultante
se calento durante 3600 s a 180° C en el reactor de microondas Emrys Optimizer. La reaccion se condenso a un aceite marron. El aceite en bruto se recogio en una cantidad minima de metanol, y mientras se someffa a sonicacion, se agrego agua para inducir la precipitacion. El solido resultante se recogio por filtracion y se seco en un horno de vado durante la noche para proporcionar 1,54 g (4,83 mmol, 86%) del compuesto del fftulo. MS (ESI) m/z 25 319,1 [M+1]+.
C. 6-(5-Isoquinolil)-1-(feniletil)-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de 6-bromo-1-(1-feniletil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,5 g, 1,567 mmol), acido isoquinolina-5-boronico (0,4 g, 2,35 mmol), fosfato de potasio (1,6 g, 7,8 mmol) y complejo de cloruro de metileno de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,13 g, 0,16 mmol) en dimetilformamida (10 mL) se calento a 130° C durante 1 hora en un reactor de microondas
30 Emrys Optimizer. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, 20-100% de acetato de etilo en hexanos). El material resultante se purifico adicionalmente utilizando cromatograffa en columna (SiO2, 2% de metanol en cloruro de metileno). Las fracciones puras se combinaron, el disolvente se elimino bajo presion reducida y el solido resultante se sonico en presencia de acetonitrilo. El precipitado resultante se filtro y se seco bajo alto vado para 35 proporcionar el compuesto del fftulo, 99,9% de pureza, (33,7 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9,29 (s, 1H),
8.32 (d, J=6,2, 1H), 8,18 (senales sobrepuestas, 2H), 7,93 (dd, J=7,1, 1,2 1H), 7,82 (d, J=6,1, 1H), 7,78 (dd, J=8,2,
7,2, 1H), 7,51 (d, J=6,6, 2H), 7,34 (m, 3H), 5,83 (q, J=7,22, 1H), 2,03 (d, J=7,22, 3H); MS (ESI) m/z 368,1 [M+1]+.
5.1.32 Ejemplo 32
SfNTESIS DE 1-[1-(4-CLORO-FENIL)-ETIL]-6-QUINOLIN-5-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
40 A. 1-[1-(4-Cloro-fenil)-etil]-6-quinolin-5-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc-3-bromo- 5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol) y 1-(4-clorofenil)-etilamina (278 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 49 mg (42% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,29 (s, 1H), 8,94 (dd, J=4,1, 1,8, 1H), 8,29 (dd, J=9,2, 1,2, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,2, 1H), 7,84 (dd, J=8,4, 7,2, 1H), 7,75 (dd, J=7,1, 45 1,3, 1H), 7,40-7,46 (m, 5H), 5,68-5,74 (m, 1H), 1,90 (d, J=7,2, 3H); MS (ESI) m/z 402,3 [M+1]+.
5.1.33 Ejemplo 33
SfNTESIS DE 1-[1-(4-METANOSULFONIL-FENIL)-ETIL]-6-QUINOLIN-5-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-etil]-6-quinolin-5-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc- 50 3-bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol) y 1-(4-metanosulfonil-fenil)- etilamina (400 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 33 mg (37% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12,31 (s, 1H), 8,88 (dd, J=4,1, 1,6, 1H), 8,26-8,29 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,4, 1H), 7,89 (dt, J=8,6, 2,0, 2H), 7,78-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
7,83 (m, 1H), 7,71 (dd, J=7,1, 1,3, 1H), 7,66 (d, J=8,4, 2H), 7,40 (dd, J=8,6, 4,1, 1H), 5,78 (q, J=7,3, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,92 (d, J=7,2, 3H); MS (ESI) m/z 446,4 [M+1]+.
5.1.34 Ejemplo 34
SfNTESIS DE 1-(1-PIRIDIN-4-IL-ETIL)-6-QUINOLIN-5-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-(1-Piridin-4-il-etil)-6-quinolin-5-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc-3-bromo-5- (quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22.E) (150 mg, 0,29 mmol) y 1 -piridin-4-il-etilamina (250 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 15 mg (20% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,30 (s, 1H), 8,87 (d, J=3,9, 1H), 8,52 (d, J=6,1, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,4, 1H), 7,79 (t, J=7,7, 1H), 7,70 (d, J=7,0, 1H), 7,37 (d, J=6,1,2H), 7,33 (dd, J=8,7, 4,2, 1H), 5,69 (d, J=7,2, 1H), 1,86 (d, J=7,2, 3H); MS (ESI) m/z 369,4 [M+1]+.
5.1.35 Ejemplo 35
SfNTESIS DE 5-METIL-1-((S)-1-FENILETIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Metilpirazina-2-ilamina. A una solucion que contema 6-cloro-2-pirazinaamina (5,0 g, 38,75 mmol) en 1,4-dioxano (70 mL) se agrego [1,3-bis(difenilfosfino]Ni(II)Cl2(2,10 g, 38,76 mmol), seguido de la adicion por goteo de dimetilzinc en tolueno (38,75 mL, 2,0 M, 77,50 mmol), durante 15 min. La solucion se dejo en agitacion a 105° C durante 16 horas. La solucion se condenso bajo presion reducida, se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de celite para eliminar las sales de mquel. La suspension resultante se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-8% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido anaranjado (1,18 g, 28% de rendimiento). MS (ESI) m/z 110,3 [M+1]+.
B. 3,5-Dibromo-6-metilpirazina-2-ilamina. Se combinaron 6-Metilpirazina-2-ilamina (1,18 g, 10,82 mmol) y piridina (1,79 g, 22,72 mmol) en cloroformo (100 mL) a temperatura ambiente. Se agrego por goteo bromo (3,63 g, 22,72 mmol) en cloroformo (5 mL) durante 5 minutos. Al consumirse el material de partida, como lo indico la TLC, la solucion de reaccion se transfirio a un embudo separador y la capa organica se lavo dos veces con agua. Los extractos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (2,70 g, 95% de rendimiento). MS (ESI) m/z 268,0[M+2]+.
C. (S)-6-Bromo-5-metil-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina. 3,5-Dibromo-6-metilpirazina-2-ilamina (1,45 g, 5,45 mmol) y (S)-(-)-a-metilbencilamina (1,65 g, 13,62 mmol) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General A y se purificaron mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (5-75% de acetato de etilo en hexanos, columna 40M) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,975 g, 65% de rendimiento). MS (ESI) m/z 309,4[M+2]+.
D. 5-Metil-N2-((S)-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)pirazina-2,3-diamina. Una solucion de (S)-6-bromo-5-metil-N2-(1- feniletil)pirazina-2,3-diamina (0,975 g, 3,19 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,606 g, 3,50 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,368 g, 0,319 mmol) y carbonato de potasio (1,76 g, 12,76 mmol) en agua (8 mL) y dimetilformamida (30 mL) se hizo reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B y se purificaron mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (metanol 0-10% en diclorometano, columna 40M). El solido resultante se trituro con agua/metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (0,200 g, 18% de rendimiento). MS (ESI) m/z 356,5 [M+1]+.
E. 5-Metil-1-((S)-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 5-Metil-N2- ((S)-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)pirazina-2,3-diamina (0,200 g, 0,563 mmol) y urea (0,067 g, 1,12 mmol) de conformidad con el Procedimiento General D2 y se purificaron mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (metanol 0-10% en diclorometano, columna 25M) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,063 g, 30% de rendimiento).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (bs, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,30 (m, 6H), 5,63 (q, 1H), 3,32 (s, 2H), 1,85 (d, 3H); MS (ESI) m/z 382,5 [M+1]+.
5.1.36 Ejemplo 36
SfNTESIS DE 5-METIL-1-((R)-1-FENILETIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (R)-6-Bromo-5-metil-N2-(1-feniletil)pirazina-2,3-diamina. Se hicieron reaccionar 3,5-Dibromo-6-metilpirazina-2- ilamina (vease Ejemplo 35,B) (0,900 g, 3,38 mmol) y (R)-(+)-aa-metilbencilamina (1,63 g, 13,52 mmol) de conformidad con el Procedimiento General A y se purificaron mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (580% de acetato de etilo en hexanos, columna 40s) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,534 g, 52% de rendimiento). MS (ESI) m/z 309,4[M+2]+.
B. 5-Metil-N2-((R)-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)pirazina-2,3-diamina. Se hicieron reaccionar (R)-6-Bromo-5-metil-N2-(1- feniletil)pirazina-2,3-diamina (0,534 g, 1,74 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,331 g, 1,91 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0,20 g, 0,175 mmol) y carbonato de potasio (0,96 g, 6,96 mmol) en agua (4 mL) y dimetilformamida (15 mL) de conformidad con el Procedimiento General B y se purificaron mediante cromatograffa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Biotage sobre gel de sflice (metanol 0-10% en diclorometano, columna 40M) y el solido resultante se trituro con agua/metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (0,42 g, 67% de rendimiento). MS (ESI) m/z 356,4 [M+1]+.
C. 5-Metil-1-((R)-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 5-Metil-N2- ((R)-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)pirazina-2,3-diamina (0,418 g, 1,11 mmol) y urea (0,141 g, 2,35 mmol) de conformidad con el Procedimiento General D2. La solucion se condenso bajo presion reducida y se diluyo con metanol y se trituro con agua mientras se someffa a sonicacion. El precipitado resultante se filtro y seco para proporcionar el compuesto del tftulo (0,142 g, 32% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 12,10 (bs, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,10 (d, 2H),
7,84 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,30 (m, 6H), 5,63 (q, 1H), 3,32 (s, 2H), 1,85 (d, 3H). MS (ESI) m/z 382,5 [M+1]+.
5.1.37 Ejemplo 37
SfNTESIS DE 1-(1-FENILETIL)-6-(QUINOLIN-4-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(1-Feniletil)-6-(quinolin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. El compuesto del tftulo se preparo utilizando 6- bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 31,B) (0,50 g, 1,57 mmol), acido 4- quinolinaboronico (0,27 g, 1,89 mmol), carbonato de potasio (1,00 g, 4,71 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,13 g, 0,16 mmol), dimetilformamida (7 mL) y agua (4 mL) como se describe en el Procedimiento General B. El material en bruto se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (20-70% EtOAc en hexanos). Las fracciones limpias se combinaron y se condensaron para proporcionar 0,1 g (0,27 mmol, 17%) de 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-4-il)- H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,91 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 2,03 (d, 3H); MS (ESI) m/z 368,4 [M+1]+; p.f. 252-254° C.
5.1.38 Ejemplo 38
SfNTESIS DE 6-(2-FLUOROFENIL)-1-(1-FENILETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(2-Fluorofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar una solucion de 6- bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 31,B) (0,125 g, 0,393 mmol), acido 2- fluorofenilboronico (0,065 g, 0,470 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,032 g, 0,039 mmol) y fosfato de potasio (0,333 g, 1,57 mmol) en agua (0,6 ml) y dimetilformamida (2 ml) de conformidad con el Procedimiento General C y se purifico mediante HPLC preparativa (10-100% acetonitrilo/agua, 60 mL/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,050 g, 38% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,45 (t, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 5,77 (q, 1H), 2,00 (d, 3H). MS (ESI) m/z 335,1 [M+1]+.
5.1.39 Ejemplo 39
SfNTESIS DE 1-(1-FENILETIL)-6-(QUINOLIN-6-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(6-quinolil)-1,3,2-dioxaborolano. A una suspension de 6-bromo quinolina (0,9 g, 4,35 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,85 g, 34,8 mmol) y acetato de potasio (2,56 g, 5,22 mmol) en DMF (50 mL) se agrego [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) diclorometano aducto (355 mg, 0,435 mmol) y la mezcla de reaccion se calento en el reactor de microondas Emrys Optimizer a 100° C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, 20-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,1 g, 99% de rendimiento). MS (ESI) m/z 256,5 [M+1]+.
B. 1-(1-Feniletil)-6-(quinolin-6-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 6-bromo-1-(1-feniletil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 35,B) (0,5 g, 1,567 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(6-quinolil)-1,3,2- dioxaborolano (0,6 g, 2,35 mmol), fosfato de potasio (1,6 g, 7,8 mmol) y aducto de diclorometano [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,13 g, 0,16 mmol) en 10:1 DMF:agua (10 mL) se calento a 130° C durante 1 hora en el reactor de microondas Emrys Optimizer. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material en bruto se purifico utilizando cromatograffa en columna (SiO2, 1:1 nHexano:acetato de etilo). Purificacion adicional utilizando cromatograffa en columna (SiO2, 2% de metanol en cloruro de metileno) seguido del pasado a traves de una columna C18 utilizando acetonitrilo como eluyente, proporciono el compuesto del tftulo, 98,9% de pureza, (3 mg, 0,5%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,84 (dd, J=4,3, 1,6, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53 (d, J=1,9, 1H), 8,46 (d, J=7,2, 1H), 8,41 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 8,11 (d, J=8,8, 1H), 7,59 (senales sobrepuestas, 3H), 7,35 (t, J=7,7, 2H), 7,28 (t, J=7,2, 1H), 5,87 (q, J=7,4, 1H), 2,03 (d, J=7,4, 3H); MS (ESI) m/z 368,3 [M+1]+.
5.1.40 Ejemplo 40
SfNTESIS DE 1-PIPERIDIN-4-ILMETIL-6-QUINOLIN-5-IL-1,3-DIHIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 1-Piperidin-4-ilmetil-6-quinolin-5-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona. Una solucion de N-bis-boc-3-bromo-5- (quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol) y 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
de terc-butilo (400 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2, la reaccion se trituro con 1:1 DMSO:metanol para proporcionar 19 mg (26% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 8,94 (dd, J=4,1, 1,8, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,2, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,73 (dd, J=7,2, 1,2, 1H), 7,51 (dd, J=8,8, 4,1, 1H), 3,68 (d, J=6,8, 1H), 2,96-3,04 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 1H), 1,56-1,64 (m, 2H), 1,12-1,24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 405,5 [M+1]+.
5.1.41 Ejemplo 41
SfNTESIS DE 1-(1-(PIRIDIN-2-IL)ETIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Piridin-2-il)etanamina. 2-Acetilpiridina (0,5 g, 4,1 mmol), carbonato de potasio (1,7 g, 12,3 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (342 mg, 5 mmol) y metanol (10 mL) se agitaron juntos a temperatura ambiente durante 16 horas, despues la mezcla de reaccion se filtro. Al filtrado se agrego zinc en polvo (1,3 g, 21 mmol) y cloruro de amonio (1,1 g, 21 mmol). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La reaccion se diluyo con agua (10 mL) y despues se filtro. El filtrado se concentro y seco para proporcionar 300 mg (60% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,47 (d, J=4,9, 1H), 7,73 (td, J=7,7, 1,9, 1H), 7,45 (d, J=7,7, 1H), 7,20 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,1, 1H), 3,98 (q, J=6,0, 1H), 1,27 (d, J=6,6, 3H); MS (ESI) m/z 123,6 [M+1]+.
B. 1-(1-(Piridin-2-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de N-bis-boc-3-bromo-5- (quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol) y 1-(piridin-2-il)etanamina (250 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 53 mg (48% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,27 (s, 1H), 8,88 (dd, J=4,1, 1,6, 1H), 8,50-8,52 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,4, 1H), 8,06 (d, J=8,4, 1H), 7,79-7,84 (m, 2H), 7,71-7,73 (d, J=7,5, 1H), 7,48 (d, J=8,5, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 5,72-5,77 (dd, J=9,0, 1H), 1,94 (d, J=9,0, 3H); MS (ESI) m/z
369,5 [M+1]+.
5.1.42 Ejemplo 42
SfNTESIS DE 1-(1-(PIRIDIN-3-IL)ETIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Piridin-3-il)etanamina. Se agitaron juntos 3-acetilpiridina (0,5 g, 4,1 mmol), carbonato de potasio (1,7 g, 12,3 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (342 mg, 5 mmol) y metanol (10 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas, despues la mezcla de reaccion se filtro. Al filtrado se agrego zinc en polvo (1,3 g, 21 mmol) y cloruro de amonio (1,1 g, 21 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La reaccion se agrego agua (10 mL) y despues se filtro. El filtrado se concentro y seco para proporcionar 300 mg (60% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (d, J=4,9, 1H), 8,32 (td, J=7,7, 1,9, 1H), 7,68 (d, J=7,7, 1H), 7,28 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,1, 1H), 4,6 (q, J=6,0, 1H), 1,25 (d, J=6,6, 3H); MS (ESI) m/z 123,4 [M+1]+.
B. 1-(1-(Piridin-3-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de N-bis-boc-3-bromo-5- (quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22,E) (150 mg, 0,29 mmol) y 1-(piridin-3-il)etanamina (250 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 15 mg (14% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,29 (s, 1H), 8,93 (m, 1H), 8,60 (d, J=2,0, 1H), 8,52-8,54 (d, J=6,0, 1H), 8,30 (d, J=10,0, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J=10,5, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,5, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 5,75-5,81 (dd, J=9,0, 1H), 1,94 (d, J=9,5, 3H); MS (ESI) m/z 369,5 [M+1]+.
5.1.43 Ejemplo 43
SfNTESIS DE 1-((1s,4s)-4-(HIDROXIMETIL)CICLOHEXIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. ((1s,4s)-4-Aminociclohexil)metanol. A ((1s,4s)-4-(Dibencilamino) ciclohexil)metanol (2 g, 6,5 mmol) se agrego metanol (50 mL) y Pd 10%/C (100 mg). La mezcla de reaccion se agito en un hidrogenador Parr con gas hidrogeno (40 psi) durante 16 horas. La reaccion se filtro a traves de celite y se concentro a un aceite. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 4,49 (s, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,81 (s, 1H), 1,38 (m, 8H); MS (ESI) m/z 130,3 [M+1]+.
B. 1-((1s,4s)-4-(Hidroximetil)ciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de N-bis- boc-3-bromo-5-(quinolina-5-il)-pirazin-2-ilamina (vease Ejemplo 22.E) (150 mg, 0,29 mmol) y ((1s,4s)-4- aminociclohexil)metanol (250 mg, 2 mmol) en etanol (4 mL) se hizo reaccionar y se purifico de conformidad con el Procedimiento General E2 para proporcionar 40 mg (36% de rendimiento) de solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,14 (s, 1H), 8,96 (dd, J=4,2, 1,7, 1H), 8,69 (d, J=8,0, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,4, 1H), 7,84-7,88 (m, 1H), 7,78-7,80 (m, 1H), 7,58 (dd, J=8,8, 4,1, 1H), 8,06 (t, J=5,6, 1H), 4,24 (dt, J=8,0, 4,4, 1H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,16 (d, J=5,2, 1H), 2,31-2,48 (m, 2H), 1,79-1,85 (m, 2H), 1,71 (br s, 1H), 1,45-1,62 (m, 4H); MS (ESI) m/z 376,4 [M+1]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
5.1.44 Ejemplo 44
SfNTESIS DE 6-(3-(METILSULFONIL)FENIL)-1-(1-FENILETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(3-(Metilsulfonil)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 6-bromo-1-(1-feniletil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 31,B) (0,13 g, 0,40 mmol), acido (3-metilsulfonil-fenil)boronico (0,094 g, 0,47 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno]paladio (II) (0,032 g, 0,039 mmol) y fosfato de potasio (0,333 g, 1,57 mmol), disuelto en agua (0,6 mL) en DMF (4 mL) se hizo reaccionar de conformidad con el Procedimiento General C y se purifico mediante HPLC preparativa (10-100% acetonitrilo/agua, 60 mL/min.) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,038 g, 0,1 mmol, 24% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 12,23 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,38 (2, t), 7,29 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 3,29 (d, 3H), 2,00 (d, 3H); MS (ESI) m/z 395,4 [M+1]+.
5.1.45 Ejemplo 45
SfNTESIS DE 3-(1-FENIL-ETIL)-5-QUINOLIN-5-IL-3H-OXAZOLO[4,5-B]PIRAZIN-2-ONA
A. 5-(Quinolin-5-il)pirazin-2-amina. Se calentaron juntos acido quinolin-5-ilboronico (2,0 g, 11,5 mmol), 5- bromopirazin-2-amina (2,0 g, 11,5 mmol)), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (252 mg, 0,34 mmol), carbonato de sodio 1M (35 mL, 35 mmol) y dioxano (120 mL) a 100° C durante 2 horas bajo nitrogeno. La reaccion se concentro a una pasta, y despues se trituro con agua. El residuo se filtro y se lavo con agua para proporcionar un solido beige oscuro, (2,2 g, 90% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 8,93 (dd, J=4,1, 1,8, 1H), 8,60 (d, J=7,8, 1H), 8,24 (d, J=1,6, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,69 (d, J=5,9, 1H), 7,53 (dd, J=8,6, 4,3, 1H), 6,69 (s, 2H); MS (ESI) m/z 223,3 [M+1]+.
B. 5-Quinolin-5-il-1H-pirazin-2-ona. Se agregaron juntos 5-(Quinolin-5-il)pirazin-2-amina (2,2 g, 10 mmol) y nitrito de sodio (1,4 g, 20 mmol) y se enfrio en un bano de hielo. Se agrego acido sulfurico concentrado (6 mL) a la mezcla. La reaccion se calento lentamente hasta 50° C en un bano de agua durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se vertio en hielo molido (50 g) y el pH se ajusto a 7 con NaOH 1M. El solido resultante se filtro, se lavo con agua, y se seco para proporcionar un solido beige, (1,4 g, 65% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,93 (dd, J=4,3, 1,6, 1H), 8,53 (d, J=8,6, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,6, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,69 (d, J=6,2, 1H), 7,54 (dd, J=8,6, 3,9, 1H); MS (ESI) m/z 224,4 [M+1]+.
C. 3-Bromo-5-quinolin-5-il-1H-pirazin-2-ona. Se agito 5-quinolin-5-il-1H-pirazin-2-ona (600 mg, 2,6 mmol), N- bromosuccinimida (480 mg, 2,6 mmol) y DMF (7 mL) a temperatura ambiente en la oscuridad durante 3 horas. La reaccion se concentro bajo presion reducida y despues se trituro con agua. La mezcla se filtro, se lavo con agua, y se seco para proporcionar a tan color solido, (380 mg, 47% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,88 (dd, J=4,1, 1,8, 1H), 8,69 (d, J=8,6, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,74 (dd, J=8,4, 7,2, 1H), 7,58 (dd, J=7,0, 1,2, 1H), 7,52 (dd, J=8,6, 4,3, 1H); MS (ESI) m/z 304,0 [M+1]+.
D. 3-(1-Fenil-etilamino)-5-quinolin-5-il-1H-pirazin-2-ona. Se calentaron juntos 3 -Bromo-5-quinolin-5-il-1H-pirazin-2- ona (0,82 g, 2,7 mmol), 1-feniletanamina (394 mg, 3,3 mmol) y diisopropiletilamina (2 mL) a 130° C durante 16 horas. La reaccion se trituro con agua y EtOAc para proporcionar un solido. La mezcla se filtro y seco para proporcionar un solido marron oscuro, (0,74 g, 80% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,94 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,29 (d, J=9,0, 1H), 7,95 (d, J=8,6, 1H), 7,70 (t, J=7,6, 1H), 7,60 (d, J=7,4, 1H), 7,55 (d, J=7,0, 1H), 7,36 (d, J=3,9, 3H), 7,28 (dd, J=7,8, 3,5, 1H), 7,18 (dd, J=8,2, 3,9, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,03 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,6, 3H); MS (ESI) m/z 343,1 [M+1]+.
E. 3-(1-Fenil-etil)-5-quinolin-5-il-3H-oxazolo[4,5-b]pirazin-2-ona. Se calentaron juntos 3-(1-Fenil-etilamino)-5-quinolin- 5-il-1H-pirazin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (470 mg, 1,5 mmol) y dioxano (5 mL) en un tubo de presion a 150° C durante 20 horas. La reaccion se filtro a traves de celite, se lavo con EtOAc y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco, (28 mg, 52% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9,73 (dd, J=4,1, 1,8, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,09 (d, J=8,2, 1H), 8,93 (d, J=8,6, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,58 (dd, J=7,2, 1,4, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,26 (dd, J=8,6, 4,3, 1H), 8,17 (m, 2H), 6,43 (q, J=7,0, 1H), 2,71 (d, J=7,0, 3H); MS (ESI) m/z 369,4 [M+1]+.
5.1.46 Ejemplo 46
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-ISOPROPIL-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (4-Bromofenoxi)triisopropilsilano. Se agitaron 4-bromofenol (5,5 g, 32 mmol), imidazol (5,4 g, 80 mmol) y diclorometano (200 mL) bajo nitrogeno. Se agrego cloruro de triisopropilsililo (8,1 mL, 38 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La reaccion se extrajo con agua, hidroxido de sodio 1M y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para proporcionar un aceite incoloro (10 g, 100% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,42 (d, J=9,0, 2H), 6,83 (d, J=9,0, 2H), 1,23 (dq, J=14,7,
7,3, 3H), 1,05 (d, J=7,4, 18H).
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
B. Triisopropil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)silano. Se agregaron juntos (4- Bromofenoxi)triisopropilsilano (10 g, 32 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,1 g, 32 mmol), acetato de potasio (9,4 g, 96 mmol) y dioxano (200 mL) y se desgasifico al vado. Se agrego aducto de diclorometano de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,7 g, 0,96 mmol) y la reaccion se calento hasta 100° C bajo nitrogeno durante 20 h. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la reaccion se filtro a traves de celite y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se concentro y el material resultante se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un aceite incoloro (10,1 g, 84% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 7,58 (d, J=8,6, 2H), 6,87 (d, J=8,6, 2H), 1,27 (s, 15H), 1,05 (d, J=7,4, 18H).
C. 5-(4-(Triisopropilsililoxi)fenil)pirazin-2-amina. Triisopropil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)silano (1,1 g, 2,9 mmol), 5-bromopirazin-2-amina (507 mg, 2,9 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (64 mg, 0,087 mmol), carbonato de sodio 1M (8,7 mL, 8,7 mmol) y dioxano (10 mL) se calentaron en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120° C durante 10 min. La reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido beige (0,8 g, 80% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,42 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,6, 2H), 6,90 (d, J=8,6, 2H), 6,45 (s, 2H), 1,26 (q, J=7,4, 7,2, 3H), 1,08 (d, J=7,4, 18H); MS (ESI) m/z 344,4 [M+1]+.
D. 3-Bromo-5-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)pirazin-2-amina. Se agitaron juntos 5-(4-(Triisopropilsililoxi)fenil)pirazin-2- amina (1,6 g, 4,7 mmol), N-bromosuccinimida (830 mg, 4,7 mmol) y dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido oscuro (1,1 g, 56% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,51 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,6, 2H), 6,93 (d, J=9,0, 2H), 6,75 (s, 2H), 1,21-1,31 (m, 3H), 1,08 (d, J=7,0, 18H); MS (ESI) m/z 422,4 [M+1]+.
E. 3-Bromo-N,N-bis-boc-5-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)pirazin-2-amina. 3-Bromo-5-(4-(triisopropilsililoxi)fenil)pirazin-2- amina (1,1 g, 2,6 mmol), dicarbonato de di-t-Butilo (2,8 g, 13 mmol), 4-dimetilaminopiridina (32 mg, 0,26 mmol) y acetonitrilo (30 mL) se calentaron juntos a 50° C durante 2 h. La reaccion se concentro y se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un aceite oscuro (1,6 g, 99% de rendimiento). '1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,29 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,6, 2H), 7,42 (d, J=8,6, 2H), 1,38 (s, 18H), 1,20-1,30 (m, 3H), 1,04 (d, J=7,4, 18H).
F. 4-(6-Bromo-5-(N,N-bis-boc-amino)pirazin-2-il)fenol. Se disolvio 3-Bromo-N,N-bis-boc-5-(4- (triisopropilsililoxi)fenil)pirazin-2-amina (1,6 g, 2,6 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) y se agrego fluoruro de tetraButilamonio (0,68 g, 2,6 mmol). Una vez que el material de partida se habfa consumido (se controlo mediante TLC), la reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido blanco (1,1 g, 92% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,13 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,6, 2H), 6,93 (d, J=8,6, 2H), 1,38 (s, 18H).
G. 6-(4-Hidroxifenil)-1-isopropil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-Bromo-5-(N,N-bis-boc- amino)pirazin-2-il)fenol (150 mg, 0,32 mmol), isopropilamina (0,272 mL, 3,2 mmol) y etanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 3 h. La reaccion se concentro y despues se trituro con agua y eter. El solido se filtro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (14 mg, 16% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,88 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 4,60-4,69 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6, 6H); MS (ESI) m/z 271,3 [M+1]+; p.f. 323-324° C.
5.1.47 Ejemplo 47
SfNTESIS DE 1-(CICLOPENTILMETIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclopentilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-Bromo-5-(N,N-bis- boc-amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (150 mg, 0,32 mmol), hidrocloruro de ciclopropilmetilamina (438 mg, 3,2 mmol), trietilamina (0,5 mL) y etanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 3 h. La reaccion se concentro y despues se trituro con agua y eter. El solido se filtro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (25 mg, 25% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,91 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,35 (s, 1H),
7,84 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,65 (s, 5H), 1,52 (s, 2H), 1,34 (s, 2H); MS (ESI) m/z 311,3 [M+1]+; p.f. 296297° C.
5.1.48 Ejemplo 48
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-ISOBUTIL-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(4-Hidroxifenil)-1-isoButil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-Bromo-5-(N,N-bis-boc- amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (150 mg, 0,32 mmol), 2-metilpropan-1-amina (0,317 mL, 3,2 mmol) y 5 etanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 3 h. La reaccion se concentro y despues se trituro con agua y eter. El solido se filtro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (21 mg, 23% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 11,92 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H), 6,84-6,88 10 (m, 2H), 3,68 (d, J=7,4, 2H), 2,24 (dt, J=13,7, 6,8, 1H), 0,92 (d, J=6,6, 6H); MS (ESI) m/z 285,5 [M+1]+; p.f. 290-291°
C.
5.1.49 Ejemplo 49
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-3-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
15 A. 6-(4-Hidroxifenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-Bromo- 5-(N,N-bis-boc-amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (150 mg, 0,32 mmol), (tetrahidro-2H-piran-3- il)metanamina (368 mg, 3,2 mmol) y etanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 3 h. La reaccion se concentro y despues se trituro con agua y eter. El solido se filtro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, 20 durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (25 mg, 24% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,94 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),
7,85 (d, J=8,6, 2H), 6,87 (d, J=8,6, 2H), 3,73-3,82 (m, 3H), 3,69 (ddd, J=11,1, 3,7, 3,5, 1H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,25 (dd, J=11,3, 9,0, 1H), 2,10-2,18 (m, 1H), 1,74 (s, 1H), 1,63 (d, J=3,9, 1H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,26-1,35 (m, 1H); MS (ESI) m/z 327,5 [M+1]+; p.f. 271-272° C.
25 5.1.50 Ejemplo 50
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-Bromo-5-(N,N-bis-boc- amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (226 mg, 0,48 mmol), ciclohexilmetanamina (629 mg, 4,8 mmol) y etanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 3 h. La reaccion se concentro 30 y despues se trituro con agua y eter. El solido se filtro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (45 mg, 29% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6, 2H), 6,87 (d, J=8,6, 2H), 3,71 (d, J=7,4, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,58-1,69 (m, 6H), 1,17 (t, J=8,4, 3H), 0,98-1,08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 35 325,4 [M+1]+; p.f. 302-303° C.
5.1.51 Ejemplo 51
5-(3-HIDROXIFENIL)-3-(2-METOXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-2(3H)-ONA
A. 6-Cloro-N-(2-metoxifenil)-3-nitropiridin-2-amina. 2,6-Dicloro-3-nitropiridina (3,0 g, 15,54 mmol) se disolvio en tetrahidrofuran (50 mL) y se enfrio a -78° C. Se agrego por goteo una solucion de o-anisidina (1,91 g, 15,54 mmol) y 40 diisopropilamina (2,10 g, 16,31 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y se repartio entre agua y acetato de etilo (3*), se reunieron los elementos organicos y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino bajo presion reducida para proporcionar el producto en bruto. El solido se trituro con acetato de etilo/hexanos y el precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto del fftulo (3,53 g, 81%). MS (ESI) m/z 280,1 [M+1]+.
45 B. 3-(6-(2-Metoxifenilamino)-5-nitropiridin-2-il)fenol. Se combinaron 6-Cloro-N-(2-metoxi-fenil)-3-nitropiridin-2-amina (2,03 g, 7,27 mmol),acido 3-hidroxifenilboronico (1,50 g, 10,90 mmol), acetato de paladio (II) (0,489 g, 0,727 mmol), 1,1'-(bis(di-tercButil)fosfina)ferroceno (0,344 g, 0,727 mmol) y fosfato de potasio (4,62 g, 21,81 mmol) en dioxano y se calento hasta 98° C bajo condiciones de nitrogeno durante 16 h. Una vez que el material de partida se habfa consumido (se controlo mediante TLC), la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite. El filtrado se condenso bajo 50 presion reducida para proporcionar el producto en bruto. El material en bruto se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (10-40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,48 g, 59%). MS (ESI) m/z 338,4 [M+1]+.
C. 3-(5-Amino-6-(2-metoxifenilamino)piridin-2-il)fenol. 3-(6-(2-Metoxifenil-amino)-5-nitropiridin-2-il)fenol (1,48 g, 4,39 mmol) se disolvio en acido acetico helado (120 mL). Se agrego hierro en polvo (0,489 g, 8,78 mmol) y la solucion se 55 calento hasta 80° C. La reaccion se controlo mediante cromatograffa de capa delgada para la consumicion del
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material de partida. Despues de 2 h, la solucion se enfrio y se filtro a traves de celite y se condenso bajo presion reducida. El aceite resultante se repartio entre solucion de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (3*). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo (1,15 g, 85%). MS (ESI) m/z 308,4 [M+1]+.
D. 5-(3-Hidroxifenil)-3-(2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 3-(5-Amino-6-(2- metoxifenilamino)piridin-2-il)fenol (1,08 g, 3,51 mmol) y urea (0,528 g, 8,79 mmol) de conformidad con el Procedimiento General C. El producto bruto se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa (5-65% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 39 min) para proporcionar el compuesto del tttulo (0,056 g, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 11,28 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 7,51 (t, J=8,1, 2H), 7,42 (t, J=8,1, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,70 (d, J=7,80, 1H), 3,73 (s, 3H); MS (ESI) m/z 334,0 [M+1]+; p.f. 240-242° C.
5.1.52 Ejemplo 52
SfNTESIS DE 4-(3-(3-METOXIBENCIL)-2-OXO-2,3-DIHIDROOXAZOLO[5,4-B]PIRAZIN-5-IL)-N-
METILBENZAMIDA
A. 4-(5-aminopirazin-2-il)benzoato de metilo. Se calentaron juntos acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (1,8 g, 9,7 mmol), 5-bromopirazin-2-amina (1,8 g, 9,7 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio(II) (213 mg, 0,29 mmol), carbonato de sodio 1M (29 mL, 29 mmol) y dioxano (100 mL) a 100° C durante 16 h bajo nitrogeno. La reaccion se filtro a traves de celite y se agrego con agua y acetato de etilo para proporcionar un solido. El solido se filtro y seco para proporcionar un solido blanco (1,1 g, 50% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,63 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,99 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); MS (ESI) m/z 230,4 [M+1]+.
B. Acido 4-(5-hidroxipirazin-2-il)benzoico. Se combinaron 4-(5-aminopirazin-2-il)benzoato de metilo (1,1 g, 4,8 mmol) y nitrito de sodio (6,6 g, 9,6 mmol) y se enfrio en un bano de hielo. Se agrego acido sulfurico concentrado (6 mL) a la mezcla. La reaccion se calento lentamente hasta 50° C en un bano de agua durante 30 min. La mezcla de reaccion se vertio en hielo molido (50 g) y la mezcla acuosa se ajusto hasta un pH de 7 con hidroxido de sodio 1M. El solido resultante se filtro, se lavo con agua, y se seco para proporcionar al producto como un solido beige (0,4 g, 36% de rendimiento).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,2, 2H), 7,87 (d, J=7,8, 2H); MS (ESI) m/z 217,1 [M+1]+.
C. 4-(5-Hidroxipirazin-2-il)-N-metilbenzamida. Se agitaron juntos acido 4-(5-hidroxipirazin-2-il)benzoico (0,4 g, 1,8 mmol), hidrocloruro de metilamina (149 mg, 2,2 mmol), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'- tetrametiluronio (824 mg, 2,2 mmol), trietilamina (0,8 mL, 1 mmol) y dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar un solido beige (250 mg, 59% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,46 (q, J=4,4, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,93-7,99 (m, 2H), 7,86-7,91 (m, 2H), 2,79 (d, J=4,7, 3H); MS (ESI) m/z 230,4 [M+1]+.
D. 4-(6-Bromo-5-hidroxipirazin-2-il)-N-metilbenzamida. Una solucion de 4-(5-hidroxipirazin-2-il)-N-metilbenzamida (250 mg, 1,1 mmol) y N-bromosuccinimida (233 mg, 1,3 mmol) en DMF (4 mL) se agito a temperatura ambiente en la oscuridad durante 30 min. La reaccion se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar un solido beige (195 mg, 58% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,49 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,90 (s, 4H), 2,79 (d, J=3,9, 3H); MS (ESI) m/z 308,1 [M+1]+.
E. 4-(5-Hidroxi-6-(3-metoxibencilamino)pirazin-2-il)-N-metilbenzamida. Se calentaron juntos 4-(6-Bromo-5- hidroxipirazin-2-il)-N-metilbenzamida (195 mg, 0,63 mmol), 3-metoxi-bencilamina (130 mg, 0,95 mmol), diisopropiletilamina (2 mL) y dimetilsulfoxido (1 mL) a 130° C durante 16 h. La reaccion se trituro con agua y acetato de etilo para proporcionar un solido. La mezcla se filtro y seco para proporcionar un solido marron oscuro (101 mg, 44% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,40 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,8, 3H), 7,78-7,84 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (t, J=7,6, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H), 6,78 (d, J=7,8, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,77-2,81 (m, 3H); MS (ESI) m/z 365,3 [M+1]+.
F. Benzamida de 4-(3-(3-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidrooxazolo[5,4-b]pirazin-5-il)-N-metilo. Se calentaron juntos 4- (5-Hidroxi-6-(3-metoxibencilamino)pirazin-2-il)-N-metilbenzamida (100 mg, 0,27 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (445 mg, 2,7 mmol) y dioxano (2 mL) en un tubo sellado a 150° C durante 16 h. La reaccion se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar un solido blanco (27 mg, 25% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,71 (s, 1H), 8,51-8,59 (m, 1H), 8,15 (d, J=8,5, 2H), 7,95 (d, J=8,5, 2H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 6,89 (dd, J=7,8, 2,9, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,81 (d, J=4,4, 3H); MS (ESI) m/z 391,0 [M+1]+; p.f. 168-169° C.
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5.1.53 Ejemplo 53
SfNTESIS DE 1-CICLOPENTIL-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-Ciclopentil-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5-(N,N-bis-Boc- amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (200 mg, 0,43 mmol), ciclopentilamina (365 mg, 4,3 mmol) y etanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 4 h. La reaccion se concentro y se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar un solido blanco (46 mg, 36% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 9,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,8, 2H), 6,86 (d, J=8,5, 2H), 4,75-4,86 (m, 1H), 2,14-2,28 (m, 2H), 1,90-2,04 (m, 4H), 1,60-1,73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 297,3 [M+1]+; p.f. 299-301° C.
5.1.54 Ejemplo 54
SfNTESIS DE 1-CICLOHEXIL-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-Ciclohexil-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-Bromo-5-(N,N-bis-boc- amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (200 mg, 0,43 mmol), ciclohexilamina (425 mg, 4,3 mmol) y etanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 4 h. La reaccion se concentro y se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar un solido blanco, (50 mg, 37% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,90 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,5, 2H), 6,87 (d, J=8,5, 2H), 4,24 (t, J=11,9, 1H), 2,25-2,39 (m, 2H), 1,76-1,90 (m, 6H), 1,30-1,43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 311,5 [M+1]+; p.f. 318-320° C.
5.1.55 Ejemplo 55
SfNTESIS DE 4-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL)BENZAMIDA
A. 6-Bromo-N-(ciclohexilmetil)pirazina-2,3-diamina. Se disolvieron 3,5-dibromopirazin-2-amina (5,0 g, 19,92 mmol) y ciclohexilmetanamina (3,25 mL, 24,90 mmol) en n-butanol (120 mL). Se agrego diisopropiletilamina (8,34 mL, 47,88 mmol) a la mezcla y la reaccion agitada se calento a 130° C durante 2 d. Cuando el material de partida se habfa consumido completamente (se controlo mediante LCMS), la reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El aceite semi-solido se disolvio en acetato de etilo y se trituro a partir de hexanos mientras se someffa a sonicacion. El precipitado se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (4,85 g, 86%). MS (ESI) m/z 285,0 [M]+, 287,2 [M+2]+
B. 6-Bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se disolvio 6-bromo-N2-(ciclohexilmetil)pirazina- 2,3-diamina. Se agrego (4,85 g, 17,01 mmol) en THF (50 mL), 1,1'-carbonildiimidazol (3,45 g, 21,26 mmol) y la solucion de reaccion se dividio en 4 recipientes diferentes. Cada fraccion se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120° C durante 30 min. Las fracciones que reaccionaron se combinaron y se condensaron bajo presion reducida. El material en bruto se disolvio en DMF mmimo y precipito con agua deionizada mientras se someffa a sonicacion. El producto filtrado se seco en un horno de vado a 60° C durante la noche para proporcionar el compuesto del tftulo (4,72 g, 89%). MS (ESI) m/z 311,3 [M]+, 313,5 [M+2]+
C. 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida. 6-Bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (200 mg, 0,64 mmol), acido (4-aminocarbonilfenil) boronico (128 mg, 0,77 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (53 mg, 0,06 mmol) y fosfato de potasio (550 mg, 2,58 mmol) en DMF (15 mL) y agua (1 mL) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron a aproximadamente un tercio del volumen original y se trataron con carbonato de potasio (1,75 M). El producto deseado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (35 mg, 15% de rendimiento) como un polvo blanco texturado. 1H NMR (300 mHz, DMSO-d6) 12,18 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,7, 2H), 8,06 (d, J=8,7, 2H), 7,51 (s, 2H), 3,82 (d, J=8,7, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 5H), 1,26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 352,2 [M+1]+; p.f. 293-295° C.
5.1.56 Ejemplo 56
SfNTESIS DE 4-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL)BENZOATO DE METILO
A. 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoato de metilo. Se hicieron reaccionar 6- Bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (1,0 g, 3,22 mmol), acido (4- metoxicarbonilfenil)boronico (0,77 g, 3,87 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (263 mg, 0,32 mmol) y fosfato de potasio (2,73 g, 12,88 mmol) en DMF (30 mL) y agua (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron a aproximadamente un tercio del volumen original y se trataron con carbonato de potasio (1,75 M). El producto
deseado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tttulo (360 mg, 31% de rendimiento) como un polvo blanco texturado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,23 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,7, 2H), 8,15 (d, J=8,7, 2H), 3,83 (d, J=6,9, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 5H), 1,26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 367,2 [M+1]+; p.f. 253-255° C.
5 5.1.57 Ejemplo 57
S^NTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(PIRIDIN-4-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-Bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,250 g, 0,80 mmol), acido piridina-4- boronico (0,118 g, 0,96 mmol) y complejo de [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano 10 (1:1) (0,065 g, 0,08 mmol), fosfato de potasio (0,678 g, 3,2 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (10 mL) de
conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida y se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (metanol 0-10% en diclorometano). Las fracciones que conteman producto se concentraron y se recristalizaron a partir de metanol para proporcionar (0,057 g, 23% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,62 (m, 3H), 8,08 (m, 2H), 3,87 (d, J=7,5, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,28 (m, 6H); MS 15 (ESI) m/z 310,4 [M+1]+; p.f. 267-269° C.
5.1.58 Ejemplo 58
SfNTESIS DE 4-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL)-N-
METILBENZAMIDA
A. 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-N-metilbenzamida. Se hicieron reaccionar 620 Bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (200 mg, 0,64 mmol), acido [4- (N-metilamino-carbonil)fenil]boronico (139 mg, 0,77 mmol), diclorometano de dicloro[1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (53 mg, 0,06 mmol) y fosfato de potasio (550 mg, 2,58 mmol) en DMF (15 mL) y agua (1 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se 25 concentraron a aproximadamente un tercio del volumen original y se trataron con carbonato de potasio (1,75 M). El producto deseado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el producto deseado (85 mg, 36% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,18 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,4, 2H), 8,02 (d, J=8,4, 2H), 3,83 (d, J=6,9, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,76 (m, 5H), 1,26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 366,3 [M+1]+; p.f. 273-275° C.
30 5.1.59 Ejemplo 59
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(4-(HIDROXIMETIL)FENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(hidroximetil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-Bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (200 mg, 0,64 mmol), acido 4- (hidroximetil)fenilboronico (118 mg, 0,77 mmol), diclorometano de dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) 35 (53 mg, 0,06 mmol) y fosfato de potasio (550 mg, 2,58 mmol) en DMF (15 mL) y agua (1 mL) de conformidad con el
Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron a aproximadamente un tercio del volumen original y se trataron con carbonato de potasio (1,75 M). El solido resultante se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el producto 40 deseado (66 mg, 30% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,01 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,4, 2H), 7,42 (d, J=8,4, 2H), 5,22 (t, J=5,6, 1H), 4,53 (d, J=8,4, 2H), 3,73 (J=5,6, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,67 (m, 5H), 1,17 (m, 5H); MS (ESI) m/z 339,1 [M+1]+; p.f. 275-277° C.
5.1.60 Ejemplo 60
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(PIRIDIN-3-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
45 A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-Bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,250 g, 0,80 mmol) y acido piridina-3- boronico (0,098 g, 0,80 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,028 g, 0,004 mmol), carbonato de sodio (4,5 mL, 1M en agua) y acetonitrilo (4,5 mL) de conformidad con el Procedimiento General B3, la solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de 50 acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se neutralizaron con carbonato de potasio y se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron bajo presion reducida y se secaron al vado para proporcionar (0,069 g, 28% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 9,15 (d, J=2,1, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 3,85 (d, J=7,2, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,74 (m, 5H) 1,27 (m, 5H); MS (ESI) m/z 310,4 [M+1]+; p.f. 205° C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
5.1.61 Ejemplo 61
S^NTESIS DE 3-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL)BENZONITRILO
A. 3-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo. Se hicieron reaccionar 6-bromo- 1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (1,0 g, 3,22 mmol), acido 3- cianofenilboronico (0,57 g, 3,87 mmol), diclorometano de dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (263 mg, 0,32 mmol) y fosfato de potasio (2,73 g, 12,88 mmol) en DMF (30 mL) y agua (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron a aproximadamente un tercio del volumen original y se trataron con carbonato de potasio (1,75 M). El solido resultante se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el producto deseado (164 mg, 16% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 12,23 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,46 (d, J=7,8, 1H), 7,95 (d, J=7,2, 1H), 7,78 (d, J=7,2, 2H), 3,82 (d, J=8,4, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 5H), 1,26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334,2 [M+1]+; p.f. 228-230° C.
5.1.62 Ejemplo 62
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(1H-INDOL-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-indol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,250 g, 0,80 mmol), acido indol-5- boronico (0,155 g, 0,96 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,092 g, 0,08 mmol), bicarbonato de sodio (0,268 g, 3,2 mmol), agua (2 ml) y etileno glicol dimeter de etilo (10 mL) de conformidad con el Procedimiento General B2. El producto precipito de la reaccion, se filtro y seco para proporcionar (0,048 g, 17% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,9 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,79 (dd, J=1,5, 8,4, 2H), 7,50 (d, J=8,4, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,76 (d, J=6,9, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,69 (m, 5H), 1,18 (m, 5H); MS (ESI) m/z 348,4 [M+1]+; p.f. 343-346° C.
5.1.63 Ejemplo 63
SfNTESIS DE 4-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL)-N-
ISOPROPILBENZAMIDA
A. Acido 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il) benzoico. Una solucion de 4-(3- (ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoato de metilo (vease Ejemplo 56.A) (350 mg, 0,95 mmol) en hidroxido de litio 1N (4,5 mL) y tetrahidrofuran (4,5 mL) se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 19 h. Una vez que la reaccion se habfa completado, los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se trato con acido clorhndrico 1N y se sometio a sonicacion. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion al vado, y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (300 mg, 90% de rendimiento) como un solido beige. MS (eSi) m/z 353,3 [m+1]+.
B. 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-N-isopropilbenzamida. Se dejaron en agitacion acido 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoico (150 mg, 0,42 mmol), diisopropiletilamina (47 pL, 0,55 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (243 mg, 0,55 mmol) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente durante 19 h. El producto bruto se purifico mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TfA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron a aproximadamente un tercio del volumen original y se trataron con carbonato de potasio (1,75 M). El solido resultante se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el producto deseado (42 mg, 25% de rendimiento) como un solido beige. fH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,18 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35 (d, J=7,5, 1H), 8,20 (d, J=8,4, 2H), 8,03 (d, J=8,4, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,83 (d, J=8,9, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,76 (m, 5H), 1,25 (d, J=9,0, 6H), 1,16 (m, 5H); MS (ESI) m/z 394,2 [M+1]+; p.f. 264268° C.
5.1.64 Ejemplo 64
SfNTESIS DE 1-(2-HIDROXIETIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(2-Hidroxietil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5-(N,N-bis-boc- amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (200 mg, 0,43 mmol), etanolamina (262 mg, 4,3 mmol) y etanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 4 h. La reaccion se concentro y despues se trituro con 10% de metanol en agua para proporcionar un solido blanco (50 mg, 42% de rendimiento). 1H nMr (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,68 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,8, 2H), 6,86 (d, J=8,8, 2H), 4,88 (t, J=5,9, 1H), 3,93 (t, J=5,8, 4H), 3,76 (q, J=6,1, 4H); MS (ESI) m/z 273,3 [M+1]+; p.f. 308-310° C.
5.1.65 Ejemplo 65
SINTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(1H-INDOL-6-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-indol-6-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6 -Bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,250 g, 0,80 mmol), acido indol-6- 5 boronico (0,155 g, 0,96 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) (0,092 g, 0,08 mmol), bicarbonato de sodio (0,268 g, 3,2 mmol), agua (2 ml) y etileno glicol dimeter de etilo (10 mL) de conformidad con el Procedimiento General B2. El producto precipito de la reaccion, se filtro y seco para proporcionar (0,088 g, 32% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 11,94 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (dd, J=15,0, 8,4, 2H), 7,42 (m, 1H) 6,46 (s, 1H) 3,76 (d, J=7,2, 1H) 1,93 (m, 1H) 1,69 (m, 5H) 1,18 (m, 5H); MS (ESI) m/z 348,4 [M+1]+; p.f. 359-363° C.
10 5.1.66 Ejemplo 66
SINTESIS DE 3-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL)BENZAMIDA
A. 3-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida. Se hicieron reaccionar 6-bromo- 1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (500 mg, 1,6 mmol), acido 3- aminocarbonilfenilboronico (318 mg, 1,93 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) 15 (131 mg, 0,16 mmol) y fosfato de potasio (1,35 g, 6,4 mmol) en DMF (30 mL) y agua (4 mL) de conformidad con el
Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron a aproximadamente un tercio del volumen original y se trataron con carbonato de potasio (1,75 M). El producto deseado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el 20 producto deseado (272 mg, 48% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (300 MHz, DMSo-d6) 12,06 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,4, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,4, 1H), 7,58 (t, J=8,0, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,74 (d, J=7,2, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,67 (m, 5H), 1,17 (m, 5H); MS (ESI) m/z 352,2 [M+1]+.
5.1.67 Ejemplo 67
SINTESIS DE 6-(4-(AMINOMETIL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
25 A. 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencilcarbamato de terc-butilo. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (200 mg, 0,64 mmol), acido [4-(N-boc-aminometil)fenil]boronico (195 mg, 0,77 mmol), diclorometano de dicloro[1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (53 mg, 0,06 mmol) y fosfato de potasio (550 mg, 2,58 mmol) en DMF (15 mL) y agua (1 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi- 30 preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron a aproximadamente un tercio del volumen original y se trataron con carbonato de potasio (1,75 M). El producto deseado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tttulo. El producto se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional o caracterizacion. MS (ESI) m/z 438,1 [M+1]+.
35 B. 6-(4-(Aminometil)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se trato 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-
2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencilcarbamato de terc-butilo con TFA (2 mL) en cloruro de metileno (2 mL) durante 4 h a temperatura ambiente. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron a aproximadamente un tercio del volumen original y se trataron con carbonato de potasio (1,75 M). El 40 producto deseado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el producto deseado (42 mg, 19% de rendimiento en dos etapas) como un solido beige. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,33 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,0, 2H), 7,40 (d, J=8,4, 2H), 7,75 (s, 2H), 3,68 (d, J=7,2, 2H), 1,90 (m, 1H),
1.65 (m, 5H), 1,16 (m, 5H); MS (ESI) m/z 339,1 [M+1]+.
5.1.68 Ejemplo 68
45 SINTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-((1-METILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. Piridin-4-ilmetilcarbamato de terc-butilo. Se agrego 4-(Aminometil)piridina (1,08 g, 10 mmol) a 2-propanol (20 mL), se agrego dicarbonato de di-terc-butilo (2,4 g, 11 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se concentro a un aceite y se uso sin purificacion adicional. MS (ESI) m/z 209,3 [M+1]+.
B. Yoduro de 4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1-metilpiridinio. Se agrego piridin-4-ilmetilcarbamato de terc-butilo
50 (2,08 g, 10 mmol) a acetonitrilo (8 mL) seguido de yodometano (0,94 mL, 15 mmol). La reaccion se calento en un
reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 100° C durante 10 min. La reaccion se concentro a un residuo violeta y se uso sin purificacion adicional. MS (ESI) m/z 223,4 [M+1]+.
C. Hidrocloruro de (1-metilpiperidin-4-il)metanamina. Se disolvio yoduro de 4-((terc-butoxicarbonilamino)-metil)-1- metilpiridinio (3,5 g, 10 mmol) en metanol (200 mL) y se agrego oxido de platino (IV) (200 mg). La reaccion se agito
en un hidrogenador Parr bajo 40 psi de hidrogeno durante 20 h. La reaccion se concentro y se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a un aceite. El aceite se trato con acido clorlmdrico 4N en dioxano para proporcionar la amina. La reaccion se concentro y despues se trituro con 20% de metanol acetato de etilo para proporcionar un solido blanco (1,2 g, 75% de rendimiento en 3 etapas). 5 MS (ESI) m/z 128,9 [M+1]+.
D. 6-(4-Hidroxifenil)-1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5- (N,N-bis-boc-amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (200 mg, 0,43 mmol), hidrocloruro de (1 -metilpiperidin-4- il)metanamina (262 mg, 4,3 mmol), trietilamina (1 mL) y etanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 4 h. La reaccion se concentro y despues se trituro con 10% de metanol en agua para 10 proporcionar un solido blanco (50 mg, 37% de rendimiento). 1H NmR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6, 2H), 6,87 (d, J=8,6, 2H), 3,74 (d, J=7,4, 2H), 2,72 (d, J=11,3, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,74-1,85 (m, 3H), 1,58 (d, J=10,9, 2H), 1,22-1,33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340,1 [M+1]+; p.f. 292-294° C.
5.1.69 Ejemplo 69
SfNTESIS DE 4-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL)BENZONITRILO
15 A. 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo. Se hicieron reaccionar 6-bromo- 1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,500 g, 1,61 mmol), acido 4-cianofenil- boronico (0,283 g, 1,93 mmol), complejo de bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,132 g, 0,161 mmol), fosfato de potasio (1,37 g, 6,44 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (10 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se 20 purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se neutralizaron con carbonato de potasio y se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron y se secaron al vado para proporcionar el producto (0,144 g, 27% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1H) 8,23 (d, J=7,2, 2H), 7,95 (d, J=8,0, 2H), 3,72 (d, J=7,2, 2H), 3,85 (d, J=7,2, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,67 (m, 5H) 1,18 (m, 25 5H); MS (ESI) m/z 334,4 [M+1]+; p.f. 255-257° C.
5.1.70 Ejemplo 70
SfNTESIS DE 1-((1S,4S)-4-HIDROXICICLOHEXIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-((1s,4s)-4-Hidroxiciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5- (N,N-bis-boc-amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (200 mg, 0,43 mmol), hidrocloruro de (1s,4s)-4- 30 aminociclohexanol (0,65 g, 4,3 mmol), trietilamina (1 mL) y etanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 4 h. La reaccion se concentro y despues se trituro con 10% de metanol en agua para proporcionar un solido blanco (50 mg, 37% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,88 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,6, 2H), 6,83-6,87 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,23 (t, J=12,1, 1H), 3,90 (s, 1H), 2,74-2,84 (m, 2H), 1,82 (d, J=14,8, 2H), 1,54-1,61 (m, 2H), 1,49 (d, J=18,0, 2H); MS (ESI) m/z 327,1 [M+1]+; p.f. 328-338° C.
35 5.1.71 Ejemplo 71
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(PIRIDIN-2-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se agregaron 6-bromo-1-(ciclohexilmetil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,200 g, 0,643 mmol) 2-(trimetilestannil)piridina (0,101 g, 1,93 mmol), yoduro de cobre(I) (0,008 g, 0,01 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) a trietilamina (5 mL). La 40 solucion resultante se hizo reaccionar en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120° C durante 30 min. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se neutralizaron con carbonato de potasio, se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron y se secaron al vado para proporcionar (0,032 g, 16% de 45 rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J=4, 1H), 8,29 (d, J=8,0, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 3,87 (d, J=7,2, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,74 (m, 5H), 1,28 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334,4 [M+1]+; p.f. 194-196° C.
5.1.72 Ejemplo 72
SfNTESIS DE 4-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL)-N-
ETILBENZAMIDA
50 A. 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-N-etilbenzamida. Se dejaron en agitacion acido 4-[3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-4-imidazolino[4,5-e]pirazin-5-il]benzoico (vease Ejemplo 63,A.) (150 mg, 0,42 mmol), etilamina (2,0M en MeOH, 276 pL, 0,55 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)- fosfonio (243 mg, 0,55 mmol) en dimetilformamida (3 mL) a temperatura ambiente durante 19 h. El producto bruto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de 55 TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron a aproximadamente un tercio del volumen original,
se trato con carbonato de potasio 1,75 M. El producto deseado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (8 mg, 5% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 12,18 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35 (d, J=7,5, 1H), 8,20 (d, J=8,4, 2H), 8,03 (d, J=8,4, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,83 (d, J=8,9, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,76 (m, 5H), 1,25 (m, 3H), 1,16 (m, 5H); MS (ESI) m/z 5 380,1 [M+1]+.
5.1.73 Ejemplo 73
SINTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(4-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se disolvio 4-(3- 10 (ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoato de metilo (vease Ejemplo 56,A) (0,075 g, 0,205 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) y se agrego bromuro de metilmagnesio enfriado a -78° C (1,4M en tolueno/tetrahidrofuran, 0,410 mL, 0,410 mmol) y la reaccion se agito a -78° C durante 3 h. La reaccion no estaba completa y se agrego bromuro de metilmagnesio adicional (1,4M en tolueno/tetrahidrofuran, 0,410 mL, 0,410 mmol). Despues de 2 h adicionales, la reaccion se inactivo con agua y se extrajo con cloruro de metileno. El producto se 15 purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 40 min). Las fracciones que conteman el material deseado se combinaron y concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en DMSO caliente y se agrego agua para inducir la precipitacion. El solido se filtro y se lavo con agua y se seco al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,055 g, 0,150 mmol, 73% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,01 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,6, 2H), 7,57 (d, J=8,6, 2H), 20 4,95-5,14 (m, 1H), 3,73 (d, J=7,0, 2H), 1,84-1,96 (m, 1H), 1,54-1,72 (m, 5H), 1,45 (s, 6H), 1,12-1,22 (m, 3H), 0,98
1,09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 367,3 [M+1]+; p.f. 226-228° C.
5.1.74 Ejemplo 74
SINTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(4-HIDROXI-2-METILFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1- 25 (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,300 g, 0,96 mmol), acido 4-hidroxi-2- metilfenilboronico (0,175 g, 1,15 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (78 mg, 0,096 mmol) y fosfato de potasio (814 mg, 3,84 mmol) en DMF (20 mL) y agua (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron y se 30 neutralizaron con bicarbonato de sodio sat. El producto se extrajo con acetato de etilo y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (152 mg, 47% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,95 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,2, 1H), 6,64-6,75 (m, 2H), 3,66 (d, J=7,4, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,81-1,94 (m, 1H), 1,54-1,70 (m, 5H), 1,09-1,19 (m, 3H), 0,93-1,05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 339,3 [M+1]+; p.f. 212-214° C.
5.1.75 Ejemplo 75
35 SINTESIS DE ACIDO 4-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL) BENZOICO
A. Acido 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il) benzoico. Se hicieron reaccionar 6- bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,300 g, 0,96 mmol), acido 4- carboxifenilboronico (0,192 g, 1,15 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (79 40 mg, 0,096 mmol) y fosfato de potasio (814 mg, 3,84 mmol) en DMF (20 mL) y agua (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman el material deseado se combinaron y concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en DMSo caliente y se agrego agua para inducir la precipitacion. El solido se filtro y se lavo con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del tftulo 45 (0,047 g, 14% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,58 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,4, 2H), 8,03 (d, J=8,4, 2H),
3,74 (d, J=7,4, 2H), 1,86-1,97 (m, 1H), 1,54-1,72 (m, 6H), 1,13-1,23 (m, 4H), 0,99-1,10 (m, 2H); MS (ESI) m/z 353,3 [M+1]+; p.f. >350° C.
5.1.76 Ejemplo 76
SINTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-(2-METOXIETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
50 A. 6-(4-Hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5-(N,N-bis-boc- amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (200 mg, 0,4 mmol), 2-metoxietilamina (0,27 g, 4 mmol) y N,N- dimetilformamida (4 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las 55 fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (35 mg,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
29% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 11,95 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,6, 2H),
6.86 (d, J=9,0, 2H), 4,04 (t, J=5,7, 2H), 3,73 (t, J=5,7, 2H), 3,26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 287,5 [M+1]+; p.f. 236-237° C.
5.1.77 Ejemplo 77
S^NTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-(3-METOXIPROPIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(4-Hidroxifenil)-1-(3-metoxipropil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5-(N,N-bis-boc- amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (200 mg, 0,4 mmol), 3-metoxipropilamina (0,44 g, 4 mmol) y N- metilpirrolidinona (4 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a l50° C durante 10 min. La reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y despues se purifico mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (83 mg, 66% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,90 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,86 (d, J=9,0, 2H),
6.86 (d, J=9,0, 2H), 3,93 (t, J=7,0, 2H), 3,39 (t, J=6,1, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,95-2,02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 301,5
[M+1]+; p.f. 208-210° C.
5.1.78 Ejemplo 78
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-4-(3-METOXIBENCIL)-3,4-DIHIDROPIRAZINO[2,3-B]PIRAZIN-2(1H)-ONA
A. 6-Bromo-4-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se disolvio 3,5-dibromopirazin-2-amina (1,0 g, 4 mmol) en acetonitrilo (6 mL) y se agrego anhndrido bromoacetico (1,0 g, 4 mmol). La reaccion se calento hasta 50° C durante 16 h. Se agrego 3-metoxibencilamina (1,6 g, 12 mmol) a la reaccion y se continuo calentando a 50° C durante 1 h. La reaccion se diluyo con agua y acetato de etilo seguido de filtracion para proporcionar un solido beige (0,45 g, 32% de rendimiento). MS (ESI) m/z 350,9 [M+1]+.
B. 6-(4-Hidroxifenil)-4-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Acido 4-hidroxifenilboronico (196 mg, 1,4 mmol), 6-bromo-4-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (450 mg, 1,3 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (28 mg, 0,04 mmol), carbonato de sodio 1M (4 mL, 4 mmol) y dioxano (8 mL) se calentaron en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120° C durante 10 min. La reaccion se filtro a traves de celite. El filtrado se ajusto hasta un pH de 7 con cloruro de amonio saturado y se dejo en agitacion durante 1 hr. El solido precipitado se filtro y se trituro en dimetilsulfoxido 10% y metanol para proporcionar un solido beige (102 mg, 21% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,23 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,6, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,00 (d, J=1,6, 2H), 6,78-6,87 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,71 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363,3 [M+1]+; p.f. 282-283° C.
5.1.79 Ejemplo 79
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. 6-(4-Hidroxifenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo- 5-(N,N-bis-boc-amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (100 mg, 0,2 mmol), 2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etanamina (0,28 g, 2 mmol) y N-metilpirrolidinona (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (45 mg, 62% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6, 2H), 6,86 (d, J=8,6, 2H), 3,91 (t, J=7,0, 2H), 3,79-3,85 (m, 2H), 3,21 (td, J=11,7, 2,0, 2H), 1,67-1,75 (m, 4H), 1,44-1,53 (m, 1H), 1,15-1,25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341,0 [M+1]+; p.f. 276-277° C.
5.1.80 Ejemplo 80
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-FENETIL-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(4-Hidroxifenil)-1-fenetil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-Bromo-5-(N,N-bis-boc- amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (100 mg, 0,2 mmol), fenetilamina (0,26 g, 2 mmol) y N- metilpirrolidinona (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y despues se purifico mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (36 mg, 51% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,88 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,83 (d, J=9,0, 2H), 7,19-7,27 (m, 5H), 7,17 (d, J=7,0, 1H), 6,87 (d, J=9,0, 2H), 4,12 (t, J=7,2, 2H), 3,11 (t, J=7,2, 2H); MS (ESI) m/z 333,3 [M+1]+, p.f. 283-284° C.
5.1.81 Ejemplo 81
SINTESIS DE 1-((1R,4R)-4-HIDROXICICLOHEXIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-((1r,4r)-4-Hidroxiciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5- (N,N-bis-boc-amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (100 mg, 0,2 mmol), hidrocloruro de (1r,4r)-4- 5 aminociclohexanol (0,32 g, 2 mmol), trietilamina (0,5 mL) y N-metilpirrolidinona (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (33 mg, 49% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 10 DMSO-da) 8 11,90 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,6, 2H), 6,87 (d, J=8,6, 2H), 4,69 (d, J=4,3, 1H),
4,22 (t, J=12,3, 1H), 3,54 (d, J=4,7, 1H), 2,35-2,47 (m, 2H), 1,96 (d, J=11,3, 2H), 1,76 (d, J=11,7, 2H), 1,28-1,39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 327,4 [M+1]+; p.f. 348-350° C.
5.1.82 Ejemplo 82
SINTESIS DE 6-(4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- 15 ONA
A. (E)-4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-N-((dimetilamino)metileno)benzamida. Se agrego 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida (vease Ejemplo 55,C) (0,456 g, 1,30 mmol) a dimetilformamida dimetilacetal (50 mL) y se calento hasta 85° C durante 18 h. El producto precipito de la reaccion, se filtro y seco para proporcionar (0,209 g, 40% de rendimiento). MS (ESI) m/z 407,5 [M+1]+.
20 B. 6-(4-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se agrego por goteo
hidrazina (0,452 mL, 14,4 mmol) a una solucion de (E)-4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-((dimetilamino)metileno)benzamida (0,209 g, 0,514 mmol) en acido acetico (10 mL). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h, la solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, 25 durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se neutralizaron con carbonato de potasio y se extrajeron con acetato de etilo. Las fracciones organicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se seco al vado para proporcionar (0,020 g, 10% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,49 (s, 1H) 8,39 (s, 1H), 8,16 (m, 4H), 3,87 (d, J=7,2, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,74 (m, 5H) 1,26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334,4 [M+1]+; p.f. 336-338° C.
30 5.1.83 Ejemplo 83
SINTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-FENIL-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-fenil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1-(ciclohexilmetil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55.B) (150 mg, 0,48 mmol), acido fenilboronico (71 mg, 0,58 mmol), diclorometano de dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (40 mg, 0,05 mmol) y fosfato de potasio 35 (407 mg, 1,92 mmol) en DMF (10 mL) y agua (1 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se
purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para 40 proporcionar el compuesto del tftulo (22 mg, 15% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) 12,03 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,8, 2H), 7,49 (t, J=7,6, 2H), 7,40 (d, J=7,2, 1H), 3,73 (d, J=6,8, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,67 (m, 5H), 1,17 (m, 3H), 1,05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 309,1 [M+1]+; p.f. 253-255° C.
5.1.84 Ejemplo 84
SINTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(1H-PIRAZOL-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
45 A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (250 mg, 0,80 mmol), acido pirazol-4- boronico (108 mg, 0,96 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (66 mg, 0,08 mmol) y fosfato de potasio (680 mg, 3,2 mmol) en DMF (10 mL) y agua (1 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% 50 de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (93 mg, 39% de rendimiento) como un solido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13,01 (s, 1H), 11,97 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,70 (d, J=7,2, 2H), 55 1,90 (m, 1H), 1,65 (m, 5H), 1,17 (m, 3H), 1,06-1,01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 299,1 [M+1]+; p.f. 264-266° C.
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5.1.85 Ejemplo 85
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(1H-PIRAZOL-4-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (250 mg, 0,80 mmol), acido pirazol-4- boronico (108 mg, 0,96 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (66 mg, 0,08 mmol) y fosfato de potasio (680 mg, 3,2 mmol) en DMF (10 mL) y agua (1 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (17 mg, 7% de rendimiento) como un solido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,97 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 3,65 (d, J=5,4, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,661,59 (m, 5H), 1,16 (m, 3H), 1,04-0,99 (m, 2H); MS (ESI) m/z 299,1 [M+1]+; p.f. 246-248° C.
5.1.86 Ejemplo 86
SfNTESIS DE 6-(3-(1H-TETRAZOL-5-IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(3-(1H-Tetrazol-5-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 3-(3- (ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo (vease Ejemplo 61,A) (140 mg, 0,42 mmol) en tolueno seco (2 mL) se trato con azidotriButiltin (350 pL, 1,26 mmol) durante 21 h a 110° C. El Se elimino el tolueno bajo presion reducida. Se agregaron dioxano (3 mL) y HCl 6N (2 mL) y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto bruto se disolvio en DMSO y se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (22 mg, 14% de rendimiento) como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,68 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,4, 1H), 8,04 (d, J=8,0, 1H), 7,69 (t, J=8,0, 1H), 3,87 (d, J=7,2, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 1,14 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364,2 [M+1]+; p.f. 248-250° C.
5.1.87 Ejemplo 87
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(2-OXOINDOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona. Se agregaron sucesivamente bis(pinacolato)diboro (1,31 g, 4,71 mmol), dicloro[1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) dicloro-metano (385 mg, 0,47 mmol) y acetato de potasio (1,38 g, 14,1 mmol) a una solucion de 5-bromooxindol (1,0 g, 4,71 mmol) en cloruro de metileno (25 mL), seguido de DMSO (15 mL). La mezcla bruta se diluyo con agua y se extrajo con cloruro de metileno (3*). Las fracciones organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto bruto se trituro con eter dietflico, se sometio a sonicacion y el precipitado se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo (165 mg, 14%). MS (ESI) m/z 260,3 [M+1]+.
B. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-oxoindolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (165 mg, 0,53 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (165 mg, 0,63 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (41 mg, 0,05 mmol) y fosfato de potasio (450 mg, 2,12 mmol) en DMF (12 mL) y agua (5 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron y el residuo se recogio en DMSO (2 mL), se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (25 mg, 13% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,95 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,0, 2H), 6,92 (d, J=8,0, 2H), 3,72 (d, J=7,2, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,66 (m, 5H), 1,17 (m, 3H), 1,03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364,2 [M+1]+; p.f. 313-316° C.
5.1.88 Ejemplo 88
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(1H-INDAZOL-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-indazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,300 g, 0,96 mmol), acido indazol-5- boronico (0,283 g, 1,16 mmol) y complejo de [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,082 g, 0,1 mmol), fosfato de potasio (0,818 g, 3,86 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (10 mL) de
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conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se neutralizaron con carbonato de potasio y se extrajeron con acetato de etilo. Las fracciones organicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El solido resultante se seco bajo alto vado para proporcionar el producto (0,020 g, 10% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8,44 (s, 1H) 8,40 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (dd, J=8,8, 1,6, 1H), 7,64 (d, J=8,8, 2H), 3,87 (d, J=7,2, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,74 (m, 5H) 1,26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 349,4 [M+1]+; p.f. 311-313° C.
5.1.89 Ejemplo 89
S^NTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,300 g, 0,96 mmol), acido 2- metoxipiridina-5-boronico (0,177 g, 1,16 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (1:1) (0,082 g, 0,1 mmol), fosfato de potasio (0,818 g, 3,86 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (10 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se neutralizaron con carbonato de potasio y se extrajeron con acetato de etilo. Las fracciones organicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El solido resultante se seco bajo alto vado para proporcionar el producto (0,133 g, 40% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8,44 (s, 1H) 8,74 (d, J=2,4, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (dd, J=8,8, 2,4, 1H), 6,91 (d, J=8,8, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (d, J=7,2, 2H), 2,02 (m, 1H) 1,73 (m, 5H), 1,28 (m, 5H); MS (ESI) m/z 340,4 [M+1]+; p.f. 235-237° C.
5.1.90 Ejemplo 90
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(4-Hidroxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5- (N,N-bis-boc-amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (100 mg, 0,2 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,22 g, 2 mmol) y N-metilpirrolidinona (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo resultante se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido blanco. Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (36 mg, 54% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,85 (d, J=9,0, 2H), 6,88 (d, J=8,6, 2H), 4,49 (tt, J=12,4, 4,4, 1H), 4,01 (dd, J=11,5, 3,3, 2H), 3,47 (t, J=11,1, 2H), 2,60 (td, J=12,6, 4,5, 1H), 1,73 (dd, J=12,3, 2,9, 2H); MS (ESI) m/z 313,4 [M+1]+; p.f. 382-383° C.
5.1.91 Ejemplo 91
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-(PIPERIDIN-4-ILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(4-Hidroxifenil)-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5-(N,N-bis- boc-amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (100 mg, 0,2 mmol), 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo (0,46 g, 2 mmol) y N-metilpirrolidinona (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un aceite. El aceite se trato con acido clorlmdrico 4N en dioxano. La reaccion se concentro y se paso a traves de una columna de intercambio ionico Strata XC. El producto se libero de la columna con hidroxido de amonio en metanol (5%). Las fracciones que conteman producto se combinaron y concentraron bajo presion reducida. El material resultante se trituro con eter para proporcionar un solido amarillo (56 mg, 80% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,31 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,6, 2H), 6,86 (d, J=9,0, 2H), 3,72 (d, J=7,0, 2H), 2,94 (d, J=12,1, 2H), 2,43 (t, J=10,7, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,55 (d, J=13,3, 2H), 1,11-1,21 (m, 2H); MS (ESI) m/z 326,1 [M+1]+; p.f. 300° C dec.
5.1.92 Ejemplo 92
SfNTESIS DE 1-(((1R,4R)-4-AMINOCICLOHEXIL)METIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. 2-(((1r,4r)-4-(Dibencilamino)ciclohexil)metil)isoindolina-1,3-diona. Se disolvieron ((1r,4r)-4- (dibencilamino)ciclohexil)metanol (5,0 g, 16 mmol), ftalimida (2,6 g, 18 mmol) y trifenilfosfina (4,7 g, 18 mmol) en tetrahidrofuran. Se agrego azodicarboxilato de diisopropilo (3,4 mL, 18 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se extrajo con acido clorddrico 1N y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizo con hidroxido de sodio 1M y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de
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magnesio, se filtro y se concentro para proporcionar un solido blanco (3,1 g, 44% de rendimiento). MS (ESI) m/z
439,1 [M+1]+.
B. (1r,4r)-4-(Aminometil)-N,N-dibencilciclohexanamina. Una solucion de 2-(((1r,4r)-4- (dibencilamino)ciclohexil)metil)isoindolina-1,3-diona (1,5 g, 3,4 mmol) e hidrato de hidrazina (2 mL) en etanol (10 mL) se calento hasta 50° C durante 1 h. La reaccion se trituro con agua y acetato de etilo para proporcionar un solido blanco (0,7 g, 69% de rendimiento). MS (ESI) m/z 309,3 [M+1]+.
C. 1-(((1r,4r)-4-(Dibencilamino)ciclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5-(N,N-bis-boc-amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (100 mg, 0,2 mmol), (1r,4r)-4-(aminometil)- N,N-dibencilciclohexanamina (0,32 g, 2 mmol) y N-metilpirrolidinona (2 mL) en un bano de aceite a 150° C durante 16 h. La reaccion se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido blanco (100 mg, 60% de rendimiento). MS (ESI) m/z 520,3 [M+1]+.
D. 1-(((1r,4r)-4-Aminociclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se agitaron 1-(((1r,4r)-4- (dibencilamino)ciclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (100 mg, 0,2 mmol), paladio hidroxido (100 mg) y metanol (5 mL) bajo un balon de hidrogeno durante 16 h. La solucion de reaccion se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro antes de la purificacion HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-40% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se pasaron a traves de una columna de intercambiador ionico StrataXC para eliminar el acido trifluoroacetico y se libero mediante tratamiento con hidroxido de amonio 2M en metanol. La solucion se concentro y despues se trituro con eter para proporcionar un solido blanco (17 mg, 26% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,26 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,6, 2H), 6,85 (d, J=9,0, 2H), 3,67 (d, J=7,0, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,78 (m, 3H), 1,64 (m, 2H), 1,05 (m, 4H); MS (ESI) m/z 340,5 [M+1]+; p.f. 290° C dec.
5.1.93 Ejemplo 93
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(1-OXOISOINDOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 5-Bromoisoindolin-1-ona. Una solucion de 4-bromo-2-bromometil benzoato de metilo (2,0 g, 6,5 mmol) se trato con una solucion de amornaco en metanol (7,0M, 5 mL) e hidroxido de amonio (1 mL). La mezcla de reaccion resultante se dejo en agitacion durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y cloruro de metileno. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto bruto (620 mg) se uso sin purificacion adicional. MS (ESI) m/z 212,0 [M+1]+.
B. 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona. Se agregaron sucesivamente bis (pinacolato)diboro (815 mg, 3,21 mmol), diclorometano de dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (240 mg, 0,29 mmol) y acetato de potasio (860 mg, 8,76 mmol) a una solucion de 5-bromoisoindolin-1-ona (620 mg, 2,92 mmol) en cloruro de metileno (15 mL), seguido de DMSO (5 mL).). La mezcla de reaccion resultante se calento a 100° C durante 4 h. Al enfriarse, la mezcla bruta se diluyo con agua y se extrajo con cloruro de metileno (3*). Las fracciones organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto bruto se recogio en hexanos, se sometio a sonicacion y el precipitado se recogio por filtracion para proporcionar el producto deseado (250 mg, 33%). MS (ESI) m/z 260,3 [M+1]+.
C. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(1-oxoisoindolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (250 mg, 0,80 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona (250 mg, 0,96 mmol), diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (65 mg, 0,08 mmol) y fosfato de potasio (680 mg, 3,2 mmol) en DMF (25 mL) y agua (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (51 mg, 17% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,12 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,0, 2H), 7,76 (d, J=8,0, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,74 (d, J=7,2, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,60 (m, 1H), 1,17 (m, 3H), 1,05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364,2 [M+1]+; p.f. 337-339° C.
5.1.94 Ejemplo 94
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(2-METOXIPIRIDIN-4-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,300 g, 0,96 mmol), acido 2- metoxipiridina-4-boronico (0,177 g, 1,16 mmol) y complejo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,082 g, 0,1 mmol), fosfato de potasio (0,818 g, 3,86 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (10
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mL) de conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se aislo utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (metanol 0-10% en diclorometano). Las fracciones que conteman producto se concentraron para proporcionar el producto (0,145 g, 44% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8,65 (s, 1H) 8,26 (dd, J=5,6, 1,6, 1H), 7,64 (dd, J=5,6, 1,6, 1H), 7,43 (d, J=0,8, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (d, J=7,2, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,02 (m, 1H) 1,68 (m, 5H), 1,18 (m, 5H); MS (ESI) m/z 340,4 [M+1]+; p.f. 295-297°
C.
5.1.95 Ejemplo 95
S^NTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(6-HIDROXIPIRIDIN-3-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se agrego 1-(ciclohexilmetil)-6-(2- metoxipiridin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 94,A) (0,125 g, 0,369 mmol) a acido bromhndrico acuoso 48% (6 mL) y se calento hasta 100° C durante 1 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se neutralizaron con carbonato de potasio y se extrajeron con acetato de etilo. Las fracciones organicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El solido resultante se seco bajo alto vado para proporcionar el producto (0,008 g, 8,0% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8,32 (s, 1H), 8,12 (dd, J=9,6, 2,8, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,48 (d, J=9,2, 1H), 3,70 (d, J=7,2, 2H), 3,84 (d, J=7,2, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,65 (m, 5H), 1,19 (m, 3H), 1,05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 326 [M+1]+; p.f. >400° C.
5.1.96 Ejemplo 96
SfNTESIS DE 4-(3-((1R,4R)-4-HIDROXICICLOHEXIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5- IL)BENZAMIDA
A. (1r,4r)-4-(3-Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)ciclohexanol. Se calentaron 3,5-dibromopirazin-2-amina (5,00 g, 19,9 mmol), (1r,4r)-4-aminociclohexanol (4,58 g, 39,8 mmol), diisopropiletilamina (3,842 g, 39,8 mmol) y n-butanol (120 mL) en un tubo sellado a 130° C durante 18 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo (3,9 g, 68% de rendimiento). MS (ESI) m/z 288,2 [M+1]+.
B. 6-Bromo-1-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron (1r,4r)-4-(3-amino-6- bromopirazin-2-ilamino)ciclohexanol (3,90 g, 13,6 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (2,76 g, 17,0 mmol) y tetrahidrofuran (60 mL) en un tubo sellado a 120° C durante 18 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto se concentraron para proporcionar el producto (0,884 g, 21% de rendimiento). MS (ESI) m/z 314,2 [M+1]+.
C. 4-(3-((1r,4r)-4-Hidroxiciclohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,300 g, 0,96 mmol), acido 4- carboxamida-fenilboronico (0,190 g, 1,15 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,082 g, 0,1 mmol), fosfato de potasio (0,812 g, 3,83 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (7 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida v el producto se cristalizo a partir de acetato de etilo para proporcionar el producto (0,302 g, 89% de rendimiento). fH NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8,34 (s, 1H) 8,08 (d, J=8,4, 2H), 7,96 (d, J=8,8, 2H), 7,43 (d, J=0,8, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,74 (m, 1H),
2,66 (m, 2H), 2,12 (d, J=10,4, 2H) 1,87 (d, J=10,8, 2H), 1,52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354,4 [M+1]+; p.f. 301-303° C.
5.1.97 Ejemplo 97
SfNTESIS DE 2-(4-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL)FENIL)ACIDO ACETICO
A. 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo. En un recipiente sellado, una solucion de acido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetico (650 mg, 2,47 mmol) en metanol (10 mL) se trato con acido clorlmdrico concentrado (algunas gotas). La mezcla de reaccion resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente. Una vez que la reaccion se habfa completado, los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto bruto (650 mg, 100% de rendimiento) se uso sin purificacion en la siguiente etapa. MS (ESI) m/z 277,3 [M+1]+.
B. 2-(4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)acetato de metilo. Se hicieron reaccionar bromo-1-(ciclohexilmetil)-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona (200 mg, 0,64 mmol), 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetato de metilo (213 mg, 0,77 mmol), diclorometano de dicloro[1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (53 mg, 0,06 mmol) y fosfato de potasio (543 mg, 2,56 mmol) en DMF (20 mL) y agua (5 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las
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fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (95 mg, 39 Rendimiento) como un solido beige. MS (ESI) m/z 381,4 [M+1]+.
C. Acido 2-(4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)acetico. Una solucion de 2-(4- (3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)acetato de metilo (40 mg, 0,13 mmol) en tetrahidrofuran (1 mL) se trato con hidroxido de litio iN (1 mL). Despues de 2 h, la reaccion se completo. Se elimino el tetrahidrofuran bajo presion reducida y el residuo se trato con acido acetico hasta llegar a un pH "5. Se formo un precipitado blanco y se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg, 55% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 12,38 (s, 1H), 12,02 (s, 1H) 8,47 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,4, 2H), 7,37 (d, J=8,4, 2H), 3,73 (d, J=7,2, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,66 (m, 5H), 1,17 (m, 3H), 1,15 (m, 2H); MS (ESI) m/z
367,2 [M+1]+.
5.1.98 Ejemplo 98
SfNTESIS DE 2-(4-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-
IL)FENIL)ACETAMIDA
A. 2-(4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)acetamida. Una solucion de 2-(4-(3- (ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)acetato de metilo (vease Ejemplo 97,B) (40 mg, 0,13 mmol) se trato con una solucion de amomaco en metanol (7N, 2 mL) e hidroxido de amonio. La solucion resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente. Una vez que la reaccion se habfa completado, los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (50 mg, 47% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,01 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). 7,94 (d, J=8,0, 2H),
7,49 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,4 2H), 6,92 (s, 1H), 3,73 (d, J=7,2, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,66 (m, 5H), 1,17 (m, 3H), 1,03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 366,1 [M+1]+; p.f. 272-274° C.
5.1.99 Ejemplo 99
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(2-OXOINDOLIN-6-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(Trimetilestannil)indolin-2-ona. Una solucion de 6-bromoindol (0,5 g, 2,35 mmol) en tolueno seco (30 mL) se trato con hexametilditina (1,07 g, 3,29 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (271 mg, 0,23 mmol) en un tubo sellado a 92° C durante 1,5 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante biotage (0-30% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (265 mg, 38%). MS (ESI) m/z 298,2 [M+1]+.
B. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-oxoindolin-6-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1-
(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (100 mg, 0,32 mmol), 6-
(trimetilestannil)indolin-2-ona (114 mg, 0,38 mmol), didorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (44 mg, 0,06 mmol) en DMF (5 mL) durante 1 h a 115° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron. El residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (29 mg, 24% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,03 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,0, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,0, 1H), 3,72 (d, J=7,2, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,66 (m, 5H), 1,17 (m, 3H), 1,03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364,0 [M+1]+; p.f. 334-336° C.
5.1.100 Ejemplo 100
SfNTESIS DEL ACIDO 4-(3-(CICLOHEXILMETIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-IL)-3- METILBENZOICO
A. Acido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico. Se agregaron sucesivamente bis(pinacolato)diboro (3,07 g, 12,09 mmol), diclorometano de dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (114 mg, 0,14 mmol) y trietilamina (1,95 mL, 13,95 mmol) a una solucion de acido 4-bromo-3-metil-benzoico (1,0 g, 4,65 mmol) en dioxano (15 ml). La mezcla de reaccion resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 20 min antes de calentarse a 80° C en un tubo sellado. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el aceite residual se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2*). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se uso sin purificacion adicional. MS (ESI) m/z 263,2 [M+1]+.
B. Acido 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-3-metilbenzoico. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (300 mg, 0,96 mmol), acido 3-
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metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (303 mg, 1,15 mmol), diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (80 mg, 0,09 mmol) y fosfato de potasio (815 mg, 3,84 mmol) en DMF (25 mL) y agua (5 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (43 mg, 12% de rendimiento) como un solido incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSo-d6) 12,99 (s, 1H), 12,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,0, 1H), 7,53 (d, J=8,0, 1H), 3,67 (d, J=7,2, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,14 (m, 3H), 1,01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 367,2 [M+1]+; p.f. 244-247° C.
5.1.101 Ejemplo 101
SfNTESIS DE N-METIL-4-(2-OXO-3-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-IL)BENZAMIDA
A. 6-Bromo-N2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirazina-2,3-diamina. En un tubo sellado, una solucion de 5- bromopirazina-2,3-diamina (6,98 g, 2,78 mmol), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (4,0 g, 3,47 mmol), diisopropiletilamina (6,06 mL, 3,47 mmol) en N-butanol (100 mL) se calento a 120° C durante 17 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se recogio en hexanos/dietileter y se sometio a sonicacion. El precipitado resultante se recogio por filtracion para proporcionar el producto deseado (5,10 g, 64% de rendimiento). MS (ESI) m/z 289,1 [M+1]+.
B. 6-Bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. En un tubo sellado, una solucion de 6-bromo-N2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirazina-2,3-diamina (5,05 g, 0,017 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (3,52 g, 0,021 mmol) en tetrahidrofuran (40 mL) se calento a 95° C, se agrego mas 1,1-carbonildiimidazol (1,7 g, 10 mmol) y la mezcla de reaccion se calento durante 12 h adicionales. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se recogio en hexanos/dietileter y se sometio a sonicacion. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con hexanos y se seco en un horno de vado para proporcionar el compuesto del tftulo (3,5 g, 67% de rendimiento) como un solido beige. MS (ESI) m/z 315,9 [M+1]+.
C. N-Metil-4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida. 6-Bromo-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (300 mg, 0,95 mmol), acido [4-(N- metilaminocarbonil)fenil]boronico (205 mg, 1,15 mmol), diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (80 mg, 0,09 mmol) y fosfato de potasio (805 mg, 3,8 mmol) en DMF (30 mL) y agua (8 mL) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (165 mg, 47% de rendimiento) como un solido incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,11 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, J=4,8, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 7,93 (d, J=8,4, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,79 (d, J=7,2, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,31 (m, 2H); MS (ESI) m/z 368,1 [M+1]+; p.f. 328-330° C.
5.1.102 Ejemplo 102
SfNTESIS DE 4-(2-OXO-3-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5- IL)BENZAMIDA
A. 4-(2-oxo-3-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (500 mg, 1,59 mmol), acido (4-aminocarbonilfenil)boronico (317 mg, 1,92 mmol), diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (130 mg, 0,16 mmol) y fosfato de potasio (1,35 g, 6,36 mmol) en DMF (40 mL) y agua (10 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (165 mg, 47% de rendimiento) como un solido incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,11 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,4, 2H), 7,42 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,79 (d, J=7,2, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354,1 [M+1]+; p.f. 273-275° C.
5.1.103 Ejemplo 103
SfNTESIS DE 7-(4-HIDROXIFENIL)-1-(3-METOXIBENCIL)-3,4-DIHIDROPIRAZINO[2,3-B]PIRAZIN-2(1H)-ONA
A. 2-(3,5-Dibromopirazin-2-ilamino)acetato de metilo. Se agitaron juntos 3,5-dibromopirazin-2-amina (2,5 g, 26 mmol), glioxalato de etilo (50% en tolueno, 8 mL, 39 mmol), dicloruro de diButiltino (0,4 g, 1,3 mmol) y metanol (20
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mL) a temperature ambiente durante 16 h. Se agrego borohidruro de sodio (1,5 g, 39 mmol) en pequenas porciones. La reaccion se concentro y se purifico en una columna de gel de s^lice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0,8 g, 19% de rendimiento) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 246,1 [M+1]+.
B. 7-Bromo-1-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se calentaron 2-(3,5-dibromopirazin-2- ilamino)acetato de metilo (0,58 g, 1,8 mmol), 3-metoxibencilamina (227 jL, 1,8 mmol), diisopropiletilamina (1 mL) y dimetilsulfoxido (1 mL) hasta 100° C durante 3 d bajo nitrogeno. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa organica se seco con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico en una columna de gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (124 mg, 20% de rendimiento) como un solido rosado. MS (ESI) m/z 349,0 [M+1]+.
C. 7-(4-Hidroxifenil)-1-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se calentaron 7-bromo-1-(3- metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (124 mg, 0,35 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (54 mg, 0,39 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (13 mg, 0,017 mmol), carbonato de sodio 1M (1 mL, 0,8 mmol) y dioxano (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorlddrico 1N y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido blanco (49 mg, 38% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 9,56 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,6, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,21 (t, J=7,8, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (d, J=7,8, 1H), 6,78 (d, J=8,6, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,69 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363,0 [M+1]+.
5.1.104 Ejemplo 104
SfNTESIS DE 6-(4-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 4-(2-Oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoato de metilo. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (500 mg, 1,59 mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (317 mg, 1,92 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (130 mg, 0,16 mmol) y fosfato de potasio (1,35 g, 6,36 mmol) en DMF (40 mL) y agua (10 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (180 mg, 31% de rendimiento) como un solido incoloro. MS (ESI) m/z 369,2 [M+1]+.
B. 6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 4-(2-oxo-3- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoato de metilo (0,150 g, 0,408 mmol) se disolvio en tetrahidrofuran (15 mL) y se agrego bromuro de metilmagnesio enfriado a -78° C (1,4M en tolueno/tetrahidrofuran, 1,16 mL, 1,63 mmol) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 4 h. La reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 40 min). Las fracciones que conternan el material deseado se combinaron y concentraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en DMSO caliente y se agrego agua para inducir la precipitacion. El solido resultante se filtro, se lavo con agua y se seco al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,067 g, 45% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,4, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,4, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,78 (d, J=6,8, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 369,1 [M+1]+; p.f. 212-214° C.
5.1.105 Ejemplo 105
SfNTESIS DE 6-(1H-INDOL-5-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO [4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. 6-(1H-Indol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6- bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (300 mg, 0,95 mmol), acido 5-indolilboronico (185 mg, 1,15 mmol), diclorometano de dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (80 mg, 0,09 mmol) y fosfato de potasio (812 mg, 3,83 mmol) en DMF (20 mL) y agua (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (89 mg, 24% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,93 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,78 (dd,
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J=8,4, 1,6, 1H), 7,48 (d, J=8,4, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,80 (d, J=7,2, 2H), 3,26 (t, J=10, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 350,1 [M+1]+; p.f. 305-308° C.
5.1.106 Ejemplo 106
S^NTESIS DE 6-(4-(4H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 6-(4-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida (vease Ejemplo 102,A) (300 mg, 0,84 mmol) en DMF (3 mL) se trato con N,N-dimetilformamida dineopentil acetal (2 mL). La mezcla de reaccion resultante se calento a 80° C durante 1,5 h y los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El aceite residual se recogio en hidrazina (3 mL) y se agrego acido acetico (10 gotas). Despues de 1,5 h, se encontro que la reaccion se hada completado. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tttulo (39 mg, 12% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 12,09 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,8, 1H), 8,08 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,80 (d, J=7,2, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378,1 [M+1]+; p.f. 342-345° C.
5.1.107 Ejemplo 107
SfNTESIS DE 6-(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5-IL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 5-Bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. 5-Bromo-1H-benzo[d]imidazol (0,300 g, 1,52 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,397 g, 1,82 mmol), trietil amina (0,307 g, 3,04 mmol) y tetrahidrofuran (10 mL) se agitaron a 25° C durante 18 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se aislo utilizando cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-80% de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones que conteman producto se concentraron para proporcionar (0,398 g, 88% de rendimiento). MS (ESI) m/z 298 [M+1]+.
B. 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. Se combinaron 5- bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 1,01 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,283 g, 1,11 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (1:1) (0,074 g, 0,09 mmol), acetato de potasio (0,297 g, 3,03 mmol), diclorometano (2 mL) y metilsulfoxido (1 mL) en un tubo sellado y se calento hasta 100° C durante 18 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se uso sin purificacion en la siguiente etapa (0,363 g). MS (ESI) m/z 345 [M+1]+.
C. 6-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6- bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,219 g, 0,70 mmol), 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,290 g, 0,84 mmol), complejo de [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,057 g, 0,07 mmol), fosfato de potasio (0,596 g, 2,81 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (7 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de tFa, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se neutralizaron con carbonato de potasio y se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron y se secaron al vado para proporcionar (0,060 g, 20% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8,44 (s, 1H) 8,26 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (dd, J=8,8, 1,6, 1H), 7,70 (s, 1H), 3,88 (d, J=7,2, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,76 (m, 5H), 1,29 (m, 5H); MS (ESI) m/z 349 [M+1]+; p.f. 217-220° C.
5.1.108 Ejemplo 108
SfNTESIS DE 4-(2-OXO-3-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5- IL)BENZAMIDA
A. 6-Bromo-N2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)pirazina-2,3-diamina. Se calentaron 3,5-dibromopirazin-2-amina (5,05 g, 20,1 mmol), 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina (4,00 g, 24,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5,19 g, 40,2 mmol) y n-butanol (120 mL) en un tubo sellado a 130° C durante 18 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se recristalizo a partir de metanol para proporcionar (5,8 g, 96% de rendimiento). MS (ESI) m/z 302,2 [M+1]+.
B. 6-Bromo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-N2-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)pirazina-2,3-diamina (5,80 g, 19,3 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (3,92 g, 24,1 mmol) y tetrahidrofuran (40 mL) en un tubo sellado a 120° C durante 18 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto se recristalizaron a partir de metanol para proporcionar (5,3 g, 84% de rendimiento). MS (ESI) m/z 328,2 [M+1]+.
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C. 4-(2-oxo-3-(2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazol-[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida. 6-Bromo-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,400 g, 1,22 mmol), acido 4-carboxamida- fenilboronico (0,241 g, 1,46 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (1:1) (0,098 g, 0,12 mmol), fosfato de potasio (1,03 g, 4,88 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (7 mL) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se cristalizo a partir de diclorometano para proporcionar (0,400 g, 89% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,54 (s, 1H) 8,40 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,4, 2H), 7,94 (d, J=8,4, 1H), 4,08 (t, J=6,8, 2H), 3,92 (dd, J=11,2, 3,2, 2H), 3,64 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,59 (m, 1H), 1,38 (qd, J=12,8, 4,4, 2H); MS (ESI) m/z 368,4 [M+1]+; p.f. 233-236° C.
5.1.109 Ejemplo 109
SINTESIS DE 6-(3-(2H-1,2,3-TRIAZOL-4-IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(trimetilestannil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 6-bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (100 mg, 0,32 mmol), hexametilditina (150 mg, 0,45 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (37 mg, 0,032 mmol) en tolueno (10 mL) se calento a 100° C durante 2 h. Al completarse la reaccion, se elimino el tolueno bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante biotage (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (100 mg, 79%). MS (ESI) m/z 309,2[M+1]+.
B. 6-(3-(2H-1,2,3-Triazol-4-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 1- (ciclohexilmetil)-6-(trimetilestannil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (100 mg, 0,25 mmol), 4-(3-bromofenil)-2H- 1,2,3-triazol (70 mg, 0,30 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio(II) (18 mg, 0,02 mmol) en DMF (5 mL) se calento durante 1,5 h a 90° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (4 mg, 4% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,03 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,0, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,0, 1H), 3,72 (d, J=7,2, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,66 (m, 5H), 1,17 (m, 3H), 1,03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 376,2 [M+1]+; p.f. 299-301° C.
5.1.110 Ejemplo 110
SINTESIS DE 6-(4-(1H-IMIDAZOL-1-IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(4-(1H-Imidazol-1-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 1-(Ciclohexilmetil)-6- (trimetilestannil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 109,A) (200 mg, 0,506 mmol), 1-(4- bromofenil)imidazol (94 mg, 0,42 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (104 mg, 0,10 mmol) en DMF (10 mL) se hicieron reaccionar durante 1,5 h a 90° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron. El residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (16 mg, 10% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,11 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,8, 2H), 7,87 (d, J=8,8, 2H), 4,02 (d, J=8,8, 1H), 3,75 (d, J=8,8, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 1,17 (m, 4H); MS (ESI) m/z
375.1 [M+1]+; p.f. 284-287° C.
5.1.111 Ejemplo 111
SINTESIS DE 6-(4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1 -((1R,4R)-4-HIDROXICICLOHEXIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (1r,4r)-4-(3-Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)ciclohexanol. Se calentaron 3,5-dibromopirazin-2-amina (5,00 g, 19,9 mmol), 4-aminociclohexan-1-ol (4,58 g, 39,8 mmol), diisopropil etil amina (3,84 g, 39,8 mmol) y n-butanol (120 mL) a 130° C durante 18 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto se condensaron para proporcionar (3,9 g, 68% de rendimiento). MS (ESI) m/z
288.2 [M+1]+.
B. 6-Bromo-1-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron (1r,4r)-4-(3-amino-6- bromopirazin-2-ilamino)ciclohexanol (3,90 g, 13,6 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (2,76 g, 17,0 mmol) y tetrahidrofuran (60 mL) en un tubo sellado a 120° C durante 18 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto se condensaron para proporcionar (0,884 g, 21% de rendimiento). MS (ESI) m/z 314,2 [M+1]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
C. 4-(3-((1r,4r)-4-Hidroxiciclohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,300 g, 0,96 mmol), acido 4- carboxamida-fenilboronico (0,190 g, 1,15 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (1:1) (0,082 g, 0,10 mmol), fosfato de potasio (0,812 g, 3,83 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (7 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se cristalizo a partir de acetato de etilo para proporcionar (0,297 g, 88% de rendimiento). MS (ESI) m/z 354,4 [M+1]+.
D. (E)-N-((Dimetilamino)metileno)-4-(3-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida. Se calentaron juntos 4-(3-((1r,4r)-4-Hidroxiciclohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida (0,272 g, 0,77 mmol) y N,N-dimetilformamida dineopentil acetal (5,0 mL, 17,9 mmol) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 100° C durante 45 min. Al consumirse el material de partida, el producto se filtro para proporcionar (0,249 g, 79% de rendimiento). MS (ESI) m/z 409,5 [M+1]+.
E. 6-(4-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se agrego (E)- N-((dimetilamino)metileno)-4-(3-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida (0,249 g, 0,61 mmol) a acido acetico (10 mL) y se agrego por goteo hidrazina enfriada a 0° C (0,548 g, 17,1 mmol) y se agito la reaccion a 25° C durante 4 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto se condensaron y se convirtieron a sal de hidrocloruro con etanol (300 mL) y HCl 12M (10 mL) para proporcionar (0,010 g, 4,3% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8,95 (s, 1H) 8,52 (s, 1H), 8,23 (d, J=6,4, 2H), 8,13 (d, J=6,4, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,65 (qd, J=12,8, 2,8, 2H), 2,14 (m, 2H) 1,93 (m, 2H), 1,54 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378,4 [M+1]+; p.f. 303-305° C.
5.1.112 Ejemplo 112
SfNTESIS DE 6-(4-(2H-TETRAZOL-5-IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo- 1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,300 g, 0,964 mmol), acido 4-tetrazol fenil boronico (0,220 g, 1,164 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (1:1) (0,082 g, 0,1 mmol), fosfato de potasio (0,812 g, 3,83 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (7 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se neutralizaron con carbonato de potasio, se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron, y se secaron al vado para proporcionar (0,184 g, 51% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8,24 (s, 1H) 8,11 (d, J=8,4, 2H), 8,04 (d, J=8,4, 2H), 3,84 (d, J=7,6, 2H), 1,73 (m, 5H), 1,27 (m, 6H); MS (ESI) m/z 349 [M+1]+; p.f. >400° C.
5.1.113 Ejemplo 113
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(2-HIDROXIPIRIDIN-4-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-hidroxipiridin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 1-(ciclohexilmetil)-6-(2-metoxipiridin- 4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 94,A) (0,120 g, 0,354 mmol) se agrego a acido bromtndrico/solucion de acido acetico (10 mL) y se calento a 100° C durante 0,5 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto se condensaron y se convirtieron a la sal de hidrocloruro con etanol (300 mL) y HCl 12M (10 mL) para proporcionar (0,045 g, 39% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8,70 (s, 1H) 8,05 (d, J=6,4, 2H), 7,774 (m, 2H), 3,85 (d, J=7,2, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,28 (m, 6H); MS (ESI) m/z 326,4 [M+1]+; p.f. 311-313° C.
5.1.114 Ejemplo 114
SfNTESIS DE 6-(4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. (E)-N-((Dimetilamino)metileno)-4-(2-oxo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida. Se calentaron juntos 4-(2-oxo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida (vease Ejemplo 108,C) (0,40 g, 1,09 mmol), N,N-dimetilformamida dineopentil acetal (10,0 mL, 35,8 mmol) a 100° C durante 180 min. Al consumirse el material de partida, el producto se filtro para proporcionar (0,539 g, producto bruto). MS (ESI) m/z 423,5 [M+1]+.
B. 6-(4-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se agrego (E)-N-((Dimetilamino)metileno)-4-(2-oxo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida (0,250 g, 0,592 mmol) a acido acetico (10 mL) y se agrego por goteo hidrazina enfriada a 0° C (0,532 g, 16,6 mmol) y se agito la reaccion a 25° C durante 4 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto se condensaron y se convirtieron a la sal de hidrocloruro
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con etanol (300 mL) y HCl 12M (10 mL) para proporcionar (0,091 g, 39% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 9,18 (s, 1H) 8,56 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 4,11 (t, J=7,2, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,61 (m, 1H), 1,39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378,4 [M+1]+; p.f. 263-266° C.
5.1.115 Ejemplo 115
SINTESIS DE 6-(4-(1H-IMIDAZOL-2-IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(4-(1H-Imidazol-2-il)fenil)-1-(cidohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 1- (ciclohexilmetil)-6-(trimetilestannil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 109,A) (200 mg, 0,506 mmol), 1-(4-bromofenil)imidazol (94 mg, 0,42 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (104 mg, 0,10 mmol) en DMF (10 mL) durante 1,5 h a 90° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron. El residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el producto deseado (5 mg, 3% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,1 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,4, 1H), 8,07 (d, J=8,4, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,75 (d, J=7,2, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,60 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375,1 [M+1]+; p.f. 349-351° C.
5.1.116 Ejemplo 116
SINTESIS DE 6-(4-(1H-1,2,3-TRIAZOL-1 -IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. 1-Azido-4-bromobenceno. Se agrego terc-Butanol (8 mL) a azida de sodio (1,13 g, 17,43 mmol) seguido de agua (1,7 mL), 4-bromoanilina (1 g, 5,81 mmol) y nitrito de terc-butilo (8,35 mL, 69,7 mmol). La mezcla de reaccion resultante se llevo a 70° C durante 2 h. Se agrego agua (20 mL) y la mezcla de reaccion se extrajo acetato de etilo (3*). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante biotage (0-40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (730 mg, 63% de rendimiento).
B. 1-(4-Bromofenil)-1H-1,2,3-triazol. En un tubo sellado, una solucion de 1-azido-4-bromobenceno y vinil acetato se calento a 100° C durante 14 h. Despues de la eliminacion de los extractos volatiles bajo presion reducida, el residuo se recristalizo a partir de metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (430 mg, 52%).
C. 1-(4-(Trimetilestannil)fenil)-1H-1,2,3-triazol. Una solucion de 1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol (0,43 g, 1,91 mmol) en tolueno seco (30 mL) se trato con hexametilditina (0,75 g, 2,29 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (220 mg, 0,19 mmol) en un tubo sellado a 110° C durante 2,5 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante biotage (0-35% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (447 mg, 76%). MS (ESI) m/z 309,2[M+1]+.
D. 6-(4-(1H-1,2,3-Triazol-1-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 6-bromo- 1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (235 mg, 0,75 mmol), 1-(4- (trimetilestannil)fenil)-1H-1,2,3-triazol (300 mg, 0,97 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (53 mg, 0,075 mmol) en DMF (10 mL) se calento durante 1,5 h a 110° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de tFa, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron. El residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (17 mg, 6% de rendimiento) como un solido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,19 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,34 (d, J=11,2, 2H), 8,13 (d, J=11,2, 2H), 8,10 (s, 1H), 3,84 (d, J=9,6, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,78 (m, 5H), 1,27 (m, 3H), 1,15 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375,1 [M+1]+; p.f. 276-278° C.
5.1.117 Ejemplo 117
SINTESIS DE 6-(4-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 4-(2-oxo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoato de metilo. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 108,B) (0,400 g, 1,22 mmol), acido 4-metoxicarbonil fenilboronico (0,262 g, 1,46 mmol) y complejo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,098 g, 0,12 mmol), fosfato de potasio (1,03 g, 4,88 mmol), agua (2 ml) y dimetilformamida (7 mL) de conformidad con el Procedimiento General B. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-80% de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones que conteman producto se concentraron para proporcionar (0,058 g, 12% de rendimiento). MS (ESI) m/z 383,4 [M+1]+.
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40
45
50
55
B. 6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 4-(2-oxo-3- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoato de metilo (0,058 g, 0,152 mmol) se agrego a tetrahidrofuran (5 mL) y se agrego por goteo bromuro de metilmagnesio enfriado a -78° C (3,0 M, 0,073 g, 0,61 mmol) y se agito la reaccion y se dejo que alcanzara 25° C durante 18 h. La solucion se inactivo con metanol, se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto se neutralizaron con hidroxido de amonio, se condensaron y se recristalizaron a partir de sulfoxido de metilo y agua para proporcionar (0,027 g, 47% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 8,40 (s, 1H) 7,95 (d, J=8,4, 2H), 7,59 (d, J=8,4, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,59 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,38 (qd, J=12,4, 4,4, 2H); MS (ESI) m/z 392,4 [M+1]+; p.f. 263-266° C.
5.1.118 Ejemplo 118
SINTESIS DE 1 -(CICLOHEXILMETIL)-6-(4-(5-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. Hidrocloruro de 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo. Se agrego 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo (vease Ejemplo 69,A) (0,142 g, 0,43 mmol) a etanol (100 mL) y se insuflo gas hidrocloruro enfriado a 0° C a traves de la solucion durante 15 min. La solucion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 h. La solucion se condenso bajo presion reducida para proporcionar (0,182 g). MS (ESI) m/z 380,4 [M+1]+.
B. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar hidrocloruro de 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (0,182 g, 0,480 mmol), acido acetico hidrazida (0,142 g, 1,92 mmol) y metanol (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General F. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-80% de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones que conteman producto se concentraron para proporcionar (0,488 g, 37% de rendimiento). 1H NmR (400 MHz, CD3OD), 8 8,47 (s, 1H) 8,13 (dd, J=18,4, 8,4, 4H), 3,87 (d, J=7,2, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,29 (m, 5H); MS (ESI) m/z 390,5 [M+1]+; p.f. 315-318° C.
5.1.119 Ejemplo 119
SINTESIS DE 6-(4-(1H-PIRAZOL-3-IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 3-(4-(Trimetilestannil)fenil)-1H-pirazol. Una solucion de 3-(4-bromofenil)-1H-pirazol (0,50 g, 2,24 mmol) en tolueno seco (15 mL) se trato con hexametilditina (0,88 g, 2,68 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (255 mg, 0,22 mmol) en un tubo sellado a 110° C durante 2,5 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante biotage (0-35% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (420 mg, 76%). MS (ESI) m/z 307,2[M+1]+.
B. 6-(4-(1H-Pirazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo- 1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (250 mg, 0,81 mmol), 3-(4- (trimetilestannil)fenil)-1H-pirazol (212 mg, 0,68 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (57 mg, 0,081 mmol) en DMF (10 mL) durante 1,5 h a 110° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron. El residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (28 mg, 11% de rendimiento) como un solido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,41 (s, 1H), 8,00 (m, 4H), 7,69 (d, J=8,4, 2H),
3,85 (d, J=7,2, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,74 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 1,13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375,1 [M+1]+; p.f. 292-294° C.
5.1.120 Ejemplo 120
SINTESIS DE 6-(4-(1H-PIRAZOL-4-IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 4-(4-(Trimetilestannil)fenil)-1H-pirazol. Una solucion de 4-(4-bromofenil)-1H-pirazol (1,0 g, 4,48 mmol) en tolueno seco (20 mL) se trato con hexametilditina (1,8 g, 5,38 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (510 mg, 0,44 mmol) en un tubo sellado a 110° C durante 2,5 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante biotage (0-35% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (940 mg, 76%). MS (ESI) m/z 307,2 [M+1]+.
B. 6-(4-(1H-Pirazol-4-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6-bromo- 1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (250 mg, 0,81 mmol), 4-(4- (trimetilestannil)fenil)-1H-pirazol (212 mg, 0,68 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (57 mg, 0,081 mmol) en DMF (10 mL) durante 1,5 h a 110° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se
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concentraron y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vado, se lavo con agua y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (28 mg, 11% de rendimiento) como un solido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,98 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,86 (d, J=7,2, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 1,13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375,1 [M+1]+; p.f. 305-307° C.
5.1.121 Ejemplo 121
SfNTESIS DE 6-(4-(5-(AMINOMETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (3-(4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)metilcarbamato de terc-butilo. Hidrocloruro de 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (vease Ejemplo 118,A) (0,196 g, 0,517 mmol) y boc-glicina hidrazida (0,392 g, 2,07 mmol) (0,392 g, 2,07 mmol) y metanol (4 mL) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General F. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-20% de metanol en diclorometano). Las fracciones que conteman producto se concentraron para proporcionar (0,099 g, 39% de rendimiento). MS (ESI) m/z 505,5 [M+1]+.
B. Hidrocloruro de 6-(4-(5-(aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona. Se agitaron (3-(4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)metilcarbamato de terc-butilo (0,099 g, 0,196 mmol) y cloruro de hidrogeno 4,0 M en dioxano (5 mL) a 25° C durante 90 min. La solucion se condenso bajo presion reducida para proporcionar (0,071 g, 90% de rendimiento) de la sal hidrocloruro. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,51 (s, 1H) 8,21 (d, J=8,8, 4H), 8,10 (d, J=8,8, 2H), 4,31 (s, 2H),
3,86 (d, J=7,2, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,28 (m, 5H); MS (ESI) m/z 405,5 [M+1]+; p.f. 326-329° C.
5.1.122 Ejemplo 122
SfNTESIS DE 1 -(CICLOHEXILMETIL)-6-(4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar hidrocloruro de 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (vease Ejemplo 118,A) (0,196 g, 0,517 mmol), hidrazida de acido trifluoroacetico (0,265 g, 2,07 mmol) y metanol (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General F. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto se neutralizaron con hidroxido de amonio, se condensaron y se recristalizaron a partir de sulfoxido de metilo y agua para proporcionar (0,019 g, 8% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8,52 (s, 1H) 8,21 (d, J=8,4, 2H), 8,10 (d, J=8,4, 2H), 3,87 (d, J=7,2, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,76 (m, 5H), 1,26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 444,7 [M+1]+; p.f. 303-305° C.
5.1.123 Ejemplo 123
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-((1R,4R)-4-METOXICICLOHEXIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (1r,4r)-4-hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo. Se agito (1r,4r)-4-aminociclohexanol (2,9 g, 25 mmol) en 2- propanol (30 mL). Se agrego dicarbonato de di-terc-butilo (11 g, 50 mmol) y la reaccion se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La reaccion se concentro y el producto se purifico en una columna de gel de sflice (0-10% de acetato de etilo en metanol) para proporcionar un solido blanco (4,5 g, 83% de rendimiento).
B. Hidrocloruro de (1r,4r)-4-metoxiciclohexanamina. Se disolvio (1r,4r)-4-hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo (4,5 g, 21 mmol) en tetrahidrofuran (100 mL) seguido por la adicion de 15-corona-5 (4,4 mL, 22 mmol) y 95% de hidruro de sodio (0,75 g, 31 mmol). Se agrego yodometano (1,3 mL, 21 mmol) y la reaccion se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El solido resultante se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto metilato como un solido. El solido se trato con cloruro de hidrogeno 4N en dioxano durante 2 h. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se trituro con eter para proporcionar un solido (2,5 g, 65% de rendimiento en dos etapas).
C. 6-Bromo-N2-((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)pirazina-2,3-diamina. Se calentaron 3,5-dibromopirazin-2-amina (253 mg, 1 mmol), hidrocloruro de (1r,4r)-4-metoxiciclohexanamina (165 mg, 1 mmol), diisopropiletilamina (0,5 mL) y n-butanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 200° C durante 2 h. La reaccion se purifico en una columna de gel de sflice (0-10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar un solido beige (210 mg, 70% de rendimiento). MS (ESI) m/z 303,3 [M+1]+.
D. 6-Bromo-1-((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-N2-((1r,4r)-4- metoxiciclohexil)pirazina-2,3-diamina (210 mg, 0,7 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (340 mg, 2 mmol) y dioxano (2 mL)
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E. 6-(4-Hidroxifenil)-1-((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-1- ((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (130 mg, 0,4 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (55 mg, 0,44 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (15 mg, 0,02 mmol), carbonato de sodio 1M (1 mL, 0,8 mmol) y dioxano (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorhndrico 1N y se extrajo con agua y acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, concentraron y despues se purificaron mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (70 mg, 52% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 11,92 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,6, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 4,26 (t, J=12,3, 1H), 3,23-3,32 (m, 5H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,15 (d, J=11,7, 2H), 1,82 (d, J=11,3, 2H), 1,24-1,35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341,0 [M+1]+; p.f. 288-290° C.
5.1.124 Ejemplo 124
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-((TETRAHIDROFURAN-2-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. 6-(4-Hidroxifenil)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 4-(6-bromo-5- (N,N-bis-boc-amino)pirazin-2-il)fenol (vease Ejemplo 46,F) (466 mg, 1 mmol), (tetrahidrofuran-2-il)metanamina (1 g, 10 mmol) y n-butanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 4 h. La reaccion se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (98 mg, 32% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 6,84-6,90 (m, 2H), 4,29-4,36 (m, 1H), 3,94 (dd, J=14,1, 7,4, 1H), 3,77-3,84 (m, 2H), 3,60-3,66 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,68-1,78 (m, 1H); MS (ESI) m/z 313,1 [M+1]+; p.f. 256-258° C.
5.1.125 Ejemplo 125
SfNTESIS DE 6-(3-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO [4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. 3-(3-Bromofenil)-1H-1,2,4-triazol. En un tubo sellado, una solucion de 3-bromobenzaldehndo (1,0 g, 5,0 mmol) se trato con dimetilformamida dimetilacetal (5 mL) a 100° C durante 6 h. Una vez que la reaccion se habfa completado, los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto bruto se trato con hidrazina (2 mL) y acido acetico (10 gotas) a temperatura ambiente durante 1 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto bruto se seco bajo alto vado y se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. MS (ESI) m/z 226,1[M+1]+.
B. 3-(3-(Trimetilestannil)fenil)-1H-1,2,4-triazol. Una solucion de 3-(3-bromofenil)-1H-1,2,4-triazol (0,5 g, 2,25 mmol) en tolueno seco (20 mL) se trato con hexametilditina (0,88 g, 2,70 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (255 mg, 0,22 mmol) en un tubo sellado a 110° C durante 2,5 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante biotage (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el estannano deseado (200 mg, 29%). MS (ESI) m/z 310,3[M+1]+.
C. 6-(3-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6- bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (253 mg, 0,81 mmol), 3-(3- (trimetilestannil)fenil)-1H-1,2,4-triazol (300 mg, 0,97 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (57 mg, 0,081 mmol) en DMF (10 mL) durante 1,5 h a 110° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se recogio en DMSO (2 mL) y se calento a 100° C hasta que se disolvio completamente. Al enfriar, se agrego agua y el producto deseado precipito de la solucion. El precipitado se recogio mediante filtracion al vacfo, se lavo con agua y se seco bajo alto vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (11 mg, 11% de rendimiento) como un solido incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,09 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,04 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 3,75 (d, J=6,8, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,68 (m, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,18 (m, 3H), 1,07 (m, 2H); MS (ESI) m/z 376,2 [M+1]+; p.f. 305-307° C.
5.1.126 Ejemplo 126
SfNTESIS DE 1-((1R,4R)-4-(HIDROXIMETIL)CICLOHEXIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. Acido (1r,4r)-4-(terc-Butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxflico. Acido (1r,4r)-4-aminociclohexanocarboxflico (2 g, 14 mmol) se coloco en THF (30 mL). Se agrego hidroxido de sodio acuoso (14 mL, 1M), seguido de di-t-Butil-
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dicarbonato (6,7 g, 31 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion se extrajo con acetato de etilo, la capa acuosa se acidifico hasta un pH de 4 con acido clorhffdrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material resultante se trituro con hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (1,2 g, 35% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 6,72 (d, J=8,1, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,33 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
B. (1r,4r)-4-(Hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo. Una solucion de acido (1r,4r)-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxflico (1,2 g, 4,9 mmol), isoButilcloroformato (0,65 mL, 4,9 mmol) y N-metil morfolina (1,6 mL, 15 mmol) en tetrahidrofuran anhidro (10 mL) se agito a temperatura ambiente, bajo nitrogeno, durante 30 min. Se agrego borohidruro de sodio (0,56 g, 15 mmol) en pequenas porciones y la mezcla se agito adicionalmente durante 30 min. La reaccion se inactivo con metanol y se trato con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite (1,05 g, 95% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,72 (d, J=8,1, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 1,1 (m, 2H), 0,9 (m, 2H).
C. Hidrocloruro de ((1r,4r)-4-aminociclohexil)metanol. Se coloco (1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc- butilo (0,33 g, 1,45 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y se agrego acido clortffdrico 1M en 1,4-dioxano (1 mL). La mezcla de reaccion se agito durante la noche. El disolvente se elimino. El residuo se trato con acetato de etilo, se filtro y seco para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido (0,13 g, 56% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,81 (bs, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,27 (m, 3H), 0,93 (m, 2H).
D. ((1r,4r)-4-(3-Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)ciclohexil)metanol. Se hicieron reaccionar 2-amino-3,5- dibromopirazina (0,3 g, 1,2 mmol), hidrocloruro de ((1r,4r)-4-aminociclohexil)metanol (0,22 g, 1,33 mmol) y diisopropiletilamina (0,51 g, 4 mmol) de conformidad con el Procedimiento General Ay se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (30-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,19 g, 47,7% de rendimiento). MS (ESI) m/z 301 [M+1]+.
E. ((1r,4r)-4-(6-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexil)metil 1H-imidazol-1-carboxilato. Se hicieron reaccionar ((1r,4r)-4-(3-Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)ciclohexil)metanol (0,19 g, 0,63 mmol) y 1,1'- carbonildiimidazol (0,13 g, 0,79 mmol) en tetrahidrofuran de conformidad con el Procedimiento General D1 y se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (50-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,2 g, 75% de rendimiento). MS (ESI) m/z 421 [M+1]+.
F. 1-((1r,4r)-4-(Hidroximetil)ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 1H- imidazol-1-carboxilato de ((1r,4r)-4-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexil)metilo (0,2 g, 0,47 mmol), acido 4-hidroxibencenoboronico (0,065 g, 0,47 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,038 g. 0,047 mmol) y carbonato de sodio (0,25 g, 2,35 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (2 mL) y se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 20 min. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y se trituro con eter de etilo para proporcionar un solido blancuzco (22,4 mg, 14% de rendimiento). 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) 8 11,90 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,8, 2H), 6,87 (d, J=8,8, 2H), 4,48 (t, J=5,0, 1H), 4,21 (t, J=12, 1H), 3,28 (t, J=6, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,89 (d, J=12, 2H), 1,81 (d, J=12, 2H), 1,47 (m, 1H), 1,08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341,3[M+1]+; p.f. 324-326° C.
5.1.127 Ejemplo 127
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-((1S,4S)-4-METOXICICLOHEXIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (1s,4s)-4-Hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo. Se agito hidrocloruro de (1s,4s)-4-aminociclohexanol (4 g, 26 mmol) en hidroxido de sodio 1M (26 mL, 26 mmol) y 2-propanol (30 mL). dicarbonato de di-terc-butilo (7 g, 32 mmol) se agrego y la reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para proporcionar un solido blanco (4,3 g, 77% de rendimiento).
B. Hidrocloruro de (1s,4s)-4-metoxiciclohexanamina. Se disolvio (1s,4s)-4-hidroxi-ciclohexilcarbamato de terc-butilo (3,8 g, 17,6 mmol) en tetrahidrofuran (50 mL) seguido por la adicion de 15-corona-5 (0,35 mL, 2 mmol) y 95% de hidruro de sodio (850 mg, 17 mmol). Se agrego yodometano (1,2 mL, 19 mmol) y la reaccion se agito durante 6 h a temperatura ambiente. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El aceite se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (0-20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto metilato como un aceite. El solido se trato con cloruro de hidrogeno 4N en dioxano durante 2 h. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se trituro con eter para proporcionar un solido (2,3 g, 79% de rendimiento en 2 etapas).
C. 6-Bromo-N2-((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)pirazina-2,3-diamina. Se calentaron hidrocloruro de 3,5-dibromopirazin-2- amina (253 mg, 1 mmol), (1s,4s)-4-metoxiciclohexanamina (200 mg, 1,2 mmol), diisopropiletilamina (0,5 mL) y n- butanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 200° C durante 2 h. La reaccion se purifico
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en una columna de gel de s^lice (0-10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar un solido beige (110 mg, 36% de rendimiento). MS (ESI) m/z 301,0 [M+1]+.
D. 6-Bromo-1-((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-N2-((1s,4s)-4- metoxiciclohexil)pirazina-2,3-diamina (110 mg, 0,36 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (178 mg, 1,1 mmol) y dioxano (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 200° C durante 1 h. La reaccion se purifico en una columna de gel de sflice (0-10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar un solido beige (75 mg, 63% de rendimiento). MS (ESI) m/z 327,0 [M+1]+.
E. 6-(4-Hidroxifenil)-1-((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-1- ((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (75 mg, 0,22 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (35 mg, 0,25 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (8 mg, 0,01 mmol), carbonato de sodio 1M (0,6 mL, 0,8 mmol) y dioxano (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorlffdrico 1N y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y el material resultante se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TfA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y el residuo resultante se trituro con eter para proporcionar un solido blanco (70 mg, 52% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,88 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,89 (d, J=9,0, 2H), 6,86 (d, J=8,6, 2H), 4,24-4,32 (m, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,60-2,72 (m, 2H), 2,03 (d, J=12,9, 2H), 1,47-1,57 (m, 4H); MS (ESI) m/z 341,0 [M+1]+; p.f. 256-258° C.
5.1.128 Ejemplo 128
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-((1R,4RM-(METOXIMETIL)CICLOHEXIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. (1r,4r)-4-(Metoximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo. Se lavo tres veces hidruro de sodio (0,055 g, 2,29 mmol, suspension 60% en peso en aceite mineral) con hexanos (porciones de 10 mL) y se suspendio en tetrahidrofuran anhidro (8 mL). La mezcla se enfrio a 0° C bajo nitrogeno. Se agregaron (1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (vease Ejemplo 126,B) (0,35 g, 1,53 mmol) y 15-corona-5 (0,354 g, 1,6 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion durante 30 min a 0° C. Se agrego por goteo yoduro de metilo (0,227 g, 1,6 mmol) y se agito a 0° C durante otros 30 min. El bano de hielo se elimino y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivo el hidruro sobrante mediante la adicion lenta de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron y se concentraron. El material resultante se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (25-70% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del fftulo (0,31 g, 83% de rendimiento). MS (ESI) m/z 244,1 [M+1]+.
B. Hidrocloruro de (1r,4r)-4-(metoximetil)ciclohexanamina. (1r,4r)-4-(metoximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,31 g, 1,27 mmol) se trato con HCl 1N en 1,4-dioxano (4 mL) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino y el residuo se secaron bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (0,21 g, 92% de rendimiento). MS (ESI) m/z 144,3 [M+1]+.
C. 6-Bromo-N2-((1r,4r)-4-(metoximetil)ciclohexil)pirazina-2,3-diamina. Se hicieron reaccionar hidrocloruro de 2- amino-3,5-dibromopirazina (0,317 g, 1,25 mmol), (1r,4r)-4-(metoximetil)ciclohexanamina (0,21 g, 1,16 mmol) y diisopropiletilamina (0,45 g, 3,5 mmol) de conformidad con el Procedimiento General A y se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (30-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del fftulo (0,15 g, 41% de rendimiento). MS (ESI) m/z 315 [M+1]+.
D. 4-(5-Amino-6-((1r,4r)-4-(metoximetil)ciclohexilamino)pirazin-2-il)fenol. Se combinaron 6-bromo-N2-((1r,4r)-4- (metoximetil)ciclohexil)pirazina-2,3-diamina (0,15 g, 0,47 mmol), acido 4-hidroxibencenoboronico (0,065 g, 0,47 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,04 g, 0,047 mmol) y carbonato de sodio (0,25 g, 2,38 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (2 mL) y se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 20 min. El material resultante se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (10% hexanos en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del fftulo (0,15 g, 96% de rendimiento). MS (ESI) m/z 329 [M+1]+.
E. 6-(4-Hidroxifenil)-1-((1r,4r)-4-(metoximetil)ciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 4-(5- amino-6-((1r,4r)-4-(metoximetil)ciclo-hexilamino)pirazin-2-il)fenol (0,15 g, 0,45 mmol) y urea (0,055 g, 0,91 mmol) en dimetilformamida (2 mL) se hizo reaccionar de conformidad con el Procedimiento General D2. El disolvente se elimino y el residuo se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (30% hexanos en acetato de etilo) seguido de HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y se lavo con agua para proporcionar el compuesto del fftulo (0,033 g, 20% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,90 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,4, 2H), 6,87 (d, J=8,4, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,2 (d, J=6, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 355,3 [M+1]+; p.f. 300-303° C.
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5.1.129 Ejemplo 129
SfNTESIS DE 6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 6- bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,2 g, 0,63 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,16 g, 0,76 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio(N) (0,05 g, 0,063 mmol) y fosfato de potasio (0,53 g, 2,5 mmol) en dimetilformamida (5 mL) y agua (1 mL) en un tubo sellado y se hizo reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B. La solucion de reaccion se concentro y se purifico mediante cromatograffa de gel de s^lice (acetato de etilo) seguido de HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min) para proporcionar el compuesto del tttulo (0,018 g, 9% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,89 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,73 (d, J=7, 2H), 3,25 (t, J=8, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,55 (d, 2H), 1,3 (m, 2H); MS (ESI) m/z 315,3 [M+1]+; p.f. 224-226° C.
5.1.130 Ejemplo 130
SfNTESIS DE 1-(((1R,4R)-4-HIDROXICICLOHEXIL)METIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. (1r,4r)-4-Hidroxiciclohexanocarboxamida. Se agitaron juntos acido (1r,4r)-4-hidroxiciclohexanocarboxflico (5,4 g, 38 mmol), cloruro de amonio (2,2 g, 41 mmol), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (15,6 g, 41 mmol), trietilamina (16 mL, 113 mmol) y acetonitrilo (80 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion se filtro y se lavo con acetonitrilo. El filtrado se concentro y se trituro con acetato de etilo para proporcionar un solido blanco (3,7 g, 69% de rendimiento). MS (ESI) m/z 144,1 [M+1]+.
B. Hidrocloruro de (1r,4r)-4-(aminometil)ciclohexanol. Se disolvio (1r,4r)-4-hidroxiciclohexano carboxamida (1,4 g, 10 mmol) en tetrahidrofuran (15 mL). Se agrego complejo de metilsulfuro de cloroborano (2,1 mL, 20 mmol) y la reaccion se calento a reflujo bajo nitrogeno durante 16 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion lenta de metanol. Se agrego cloruro de hidrogeno 4N en dioxano (5 mL) a la reaccion y la solucion se concentro. El residuo se trituro con 10% de metanol acetato de etilo para proporcionar un solido blanco despues de filtrarse (1,2 g, 75% de rendimiento). MS (ESI) m/z 303,3 [M+1]+.
C. (1r,4r)-4-((3-Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)metil)ciclohexanol. Se calentaron hidrocloruro de 3,5-dibromo- pirazin-2-amina (253 mg, 1 mmol), (1r,4r)-4-(aminometil)ciclohexanol (200 mg, 1,2 mmol), diisopropiletilamina (1 mL) y n-butanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 200° C durante 2 h. La reaccion se purifico en una columna de gel de sflice (0-10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar un solido beige (138 mg, 46% de rendimiento). MS (ESI) m/z 303,3 [M+1]+.
D. 6-Bromo-1-(((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron (1r,4r)-4-((3- Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)metil)ciclohexanol (138 mg, 0,45 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (223 mg, 1,4 mmol) y dioxano (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 200° C durante 1 h. La reaccion se purifico en una columna de gel de sflice (0-10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar un solido beige (125 mg, 83% de rendimiento). MS (ESI) m/z 311,3 [M+1]+.
E. 1-(((1r,4r)-4-Hidroxiciclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-Bromo- 1-(((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (125 mg, 0,4 mmol), acido 4- hidroxifenilboronico (61 mg, 0,44 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (15 mg, 0,02 mmol), carbonato de sodio 1M (1 mL, 0,8 mmol) y dioxano (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorhfdrico 1N y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y el material resultante se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (53 mg, 35% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,91 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 4,49 (d, J=4,3, 1H), 3,70 (d, J=7,0, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,66 (s, 2H), 1,07 (t, J=10,3, 4H); MS (ESI) m/z 341,5 [M+1]+; p.f. 332-334° C.
5.1.131 Ejemplo 131
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-((TETRAHIDROFURAN-3-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. Hidrocloruro de (tetrahidrofuran-3-il)metanamina. Una solucion de tetrahidrofuran-3-carboxaldel'ndo (50 p % en agua, 5 mL, 25 mmol), cloruro de amonio (13 g, 25 mmol), mquel Raney (2 mL en suspension) en metanol se hizo reaccionar en un aguitador Parr bajo 40 psi de hidrogeno durante 16 h a temperatura ambiente. La reaccion se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro a un aceite. El aceite se agrego dioxano (50 mL), hidroxido de sodio 1M (50 mL) y dicarbonato de di-terc-butilo (5,5 g, 25 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 16 h.
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La reaccion se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a un aceite. El aceite se purifico en una columna de gel de s^lice (0-20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar a transparente aceite. El aceite se trato con cloruro de hidrogeno 4N en dioxano. La solucion se concentro y se trituro con eter para proporcionar un solido blanco, (0,33 g, 10% de rendimiento). MS (ESI) m/z 101,9 [M+1]+.
B. 6-Bromo-N2-((tetrahidrofuran-3-il)metil)pirazina-2,3-diamina. Se calentaron hidrocloruro de 3,5-dibromopirazin-2- amina (253 mg, 1 mmol), (tetrahidrofuran-3-il)metanamina (0,33 g, 2,4 mmol), diisopropiletilamina (0,5 mL) y n- butanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 200° C durante 2 h. La reaccion se purifico en una columna de gel de sflice (0-10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar un solido beige (140 mg, 51% de rendimiento). MS (ESI) m/z 303,3 [M+1]+.
C. 6-Bromo-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-N2-
((tetrahidrofuran-3-il)metil)pirazina-2,3-diamina (140 mg, 0,5 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (250 mg, 1,5 mmol) y dioxano (5 mL) a reflujo durante 3 h. La reaccion se purifico en una columna de gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido blanco (90 mg, 60% de rendimiento). MS (ESI) m/z 299,0 [M+1]+.
D. 6-(4-Hidroxifenil)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-1- ((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (90 mg, 0,3 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (50 mg, 0,36 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (11 mg, 0,017 mmol), carbonato de sodio 1M (1 mL, 0,8 mmol) y dioxano (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorhndrico 1N y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de tFa, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (60 mg, 64% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,85 (d, J=9,0, 2H), 6,87 (d, J=8,6, 2H), 3,86 (d, J=7,4, 2H), 3,80 (td, J=8,1, 5,7, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 2H), 2,77-2,86 (m, 1H), 1,92-2,01 (m, 1H), 1,66-1,74 (m, 1H); MS (ESI) m/z 313,5 [M+1]+; p.f. 256-258° C.
5.1.132 Ejemplo 132
SfNTESIS DE 1-(((1S,4S)-4-HIDROXICICLOHEXIL)METIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. (1s,4s)-4-Hidroxiciclohexanocarboxamida. Se agitaron juntos acido (1s,4s)-4-hidroxiciclohexanocarboxflico (5,4 g, 38 mmol), cloruro de amonio (2,2 g, 41 mmol), Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (15,6 g, 41 mmol), trietilamina (16 mL, 113 mmol) y acetonitrilo (80 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion se filtro y se lavo con acetonitrilo. El filtrado se concentro y despues se trituro con acetato de etilo para proporcionar un solido blanco (2,1 g, 39% de rendimiento). MS (ESI) m/z 144,1 [M+1]+.
B. Hidrocloruro de (1s,4s)-4-(Aminometil)ciclohexanol. (1s,4s)-4-hidroxiciclo-hexano carboxamida (1,4 g, 10 mmol) se disolvio en tetrahidrofuran (15 mL). Se agrego complejo de metilsulfuro de cloroborano (2,1 mL, 20 mmol) y la reaccion se calento a reflujo bajo nitrogeno durante 16 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion lenta de metanol. Se agrego a la reaccion cloruro de hidrogeno 4N en dioxano (5 mL) y la solucion se concentro. El residuo se trituro con 10% de metanol acetato de etilo para proporcionar un solido blanco despues de filtrarse, (0,2 g, 10% de rendimiento). MS (ESI) m/z 130,1 [M+1]+.
C. (1s,4s)-4-((3-Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)metil)ciclohexanol. Se calentaron hidrocloruro de 3,5-Dibromo- pirazin-2-amina (253 mg, 1 mmol), (1s,4s)-4-(aminometil)ciclohexanol (200 mg, 1,2 mmol), diisopropiletilamina (1 mL) y n-butanol (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 200° C durante 2 h. La reaccion se purifico en una columna de gel de sflice (0-10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar un solido beige (135 mg, 45% de rendimiento). MS (ESI) m/z 303,3 [M+1]+.
D. 6-Bromo-1-(((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron (1s,4s)-4-((3- amino-6-bromopirazin-2-ilamino)metil)ciclohexanol (135 mg, 0,45 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (218 mg, 1,3 mmol) y dioxano (3 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 200° C durante 1 h. La reaccion se purifico en una columna de gel de sflice (0-10% de metanol acetato de etilo) para proporcionar un solido beige (80 mg, 44% de rendimiento). MS (ESI) m/z 311,3 [M+1]+.
E. 1-(((1s,4s)-4-Hidroxiciclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo- 1-(((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (80 mg, 0,2 mmol), acido 4- hidroxifenilboronico (33 mg, 0,24 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (7 mg, 0,02 mmol), carbonato de sodio 1M (0,6 mL, 0,8 mmol) y dioxano (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorhfdrico 1N y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (25 mg, 37% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s, 1H), 9,70 (s,
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5.1.133 Ejemplo 133
S^NTESIS DE 6-(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de terc-butilo. Una solucion de 5-bromo-1H-bencimidazol (1,06 g, 5,38 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,3 g, 5,91 mmol), trietilamina (0,9 mL, 6,45 mmol) y dimetilaminopiridina (unos pocos cristales) en tetrahidrofuran anhidro (15 mL) se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-55% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0,85 g, 54%) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 297,3 [M+1]+.
B. 5-(Trimetilestannil)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de terc-butilo. Una solucion de 5-bromo-1H- benzo[d]imidazol-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,68 mmol), hexametilditina (0,45 mL, 2,02 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (195 mg, 0,17 mmol) en tolueno (10 mL) se calento a 100° C durante 2 h. Al completarse la reaccion, se elimino el tolueno bajo presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (640 mg, 100%). MS (ESI) m/z 383,2 [M+1]+.
C. Hidrocloruro de 6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona. Se hicieron reaccionar 5-(trimetilestannil)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de terc-butilo (640 mg, 1,7 mmol), 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101.B) (420 mg, 1,3 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(Il) (90 mg, 0,13 mmol) en DMF (25 mL) durante 1,5 h a 90° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, se trataron con acido clorlffdrico 4N en eter diefflico (algunas gotas) y se sometieron a sonicacion. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar 6-(1H- benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (48 mg, 10% de rendimiento) como la sal hidrocloruro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,06 (dd, J=8,0, 1,6, 1H), 7,80 (d, J=8,8, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,80 (d, J=7,2, 2H), 3,27 (d, J=11,6, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 351,2 [M+1]+.
5.1.134 Ejemplo 134
SfNTESIS DE 6-(4-(5-(MORFOUNOMETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-
IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 4-[2-Oxo-3-(2H-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-ilmetil)-4-imidazolino[4,5-e]pirazin-5-il]bencenocarbonitrilo. Se combinaron 6-bromo-1-(2H-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-ilmetil)-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona (0,700 g, 2,24 mmol), acido 4-cianofenilboronico, (0,395 g, 2,69 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (1:1) (0,183 g, 0,224 mmol), carbonato de potasio (1,90 g, 8,96 mmol), dimetilformamida (15 mL) y agua (5 mL) en un tubo sellado y se calento hasta 100° C durante 3 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el material resultante se repartio entre agua y acetato de etilo. Las capas organicas se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentro. El residuo resultante se recogio en metanol y se sometio a sonicacion durante 10 min. El producto precipito y se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (0,497 g, 66%). MS (ESI) m/z 336,4 [M+1]+.
B. 4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo. Una solucion de 4-[2-oxo-3-(2H-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-ilmetil)-3-hidrobencimidazol-5-il]bencenocarbonitrilo (0,497 g, 1,48 mmol) en etanol (100 mL) se enfrio a 0° C y se insuflo cloruro de hidrogeno gas a traves de la solucion durante 10 min. La solucion resultante se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 18 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida y el solido resultante se utilizo directamente en la siguiente etapa como la sal hidrocloruro (0,637 g, 95%). MS (ESI) m/z 382 [M+1]+.
C. 6-(4-(5-(Morfolinometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona. Una solucion de 4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (0,20 g, 0,525 mmol), 2-morfolinoacetohidrazida (0,334 g, 2,1 mmol) y trietilamina (1,46 mL, 10,5 mmol) y metanol (4 mL) se hizo reaccionar como se describe en el Procedimiento General F. La reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se recogio en cloruro de metileno. La purificacion utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-80% de acetato de etilo en hexanos) proporciono producto puro 95,9% de pureza (0,11 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,50 (s, 1H), 8,13 (m, 4H), 3,96 (m, 4H), 3,75 (m, 7H), 3,43 (m, 2H), 2,58 (s, 4H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 477,5 [M+1]+; p.f. 281-283° C.
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5.1.135 Ejemplo 135
S^NTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-(3-(2-OXOPIRROMDIN-1-IL)PROPIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. 1-(3-(3-Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)propil)pirrolidin-2-ona. Se agitaron 3,5-dibromo-pirazin-2-amina (253 mg, 1 mmol), 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona (426 mg, 1 mmol) y n-butanol (2 mL) a 100° C bajo nitrogeno durante 3 d. La reaccion se purifico en una columna de gel de s^lice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (250 mg, 80% de rendimiento) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 315,9 [M+1]+.
B. 6-Bromo-1-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 1-(3-(3-amino-6- bromopirazin-2-ilamino)propil)pirrolidin-2-ona (250 mg, 0,8 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (387 mg, 2,4 mmol) y dioxano (5 mL) a reflujo durante 3 h. La reaccion se purifico en una columna de gel de sflice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar a transparente aceite. MS (ESI) m/z 342,1 [M+1]+.
C. 6-(4-Hidroxifenil)-1-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-1-(3- (2-oxopirrolidin-1-il)propil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (119 mg, 0,35 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (53 mg, 0,39 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (13 mg, 0,017 mmol), carbonato de sodio 1M (1 mL, 0,8 mmol) y dioxano (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorhndrico 1N y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y el material resultante se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TfA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y el residuo se trituro con eter para proporcionar un solido blanco (69 mg, 24% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 11,93 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,6, 2H), 6,86 (d, J=8,6, 2H), 3,84 (t, J=7,2, 2H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,25 (t, J=7,0, 2H), 2,16 (t, J=8,0, 2H), 1,94-2,02 (m, 2H), 1,861,93 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354,4 [M+1]+; p.f. 305-306° C.
5.1.136 Ejemplo 136
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-(2-MORFOLINOETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-N2-(2-morfolinoetil)pirazina-2,3-diamina. En un tubo sellado, una solucion de 5-bromopirazina-2,3- diamina (5,0 g, 19,7 mmol), 2-morfolinoetanamina (5,14 g, 39,5 mmol), diisopropiletilamina (6,9 mL, 39,5 mmol) en N-butanol (100 mL) se calento a 120° C durante 17 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se recogio en hexanos y dietileter y se sometio a sonicacion. El precipitado resultante se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo (5,23 g, 88%). MS (ESI) m/z 304,2 [M+1]+.
B. 6-Bromo-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. En un tubo sellado, una solucion de 6-bromo-N2- (2-morfolinoetil)pirazina-2,3-diamina (5,23 g, 17,2 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (4,2 g, 25,89 mmol) en tetrahidrofuran (50 mL) se calento a 110° C. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo resultante se recogio en hexanos y dietileter, se sometio a sonicacion, y el precipitado se recogio por filtracion, se lavo con hexanos y se seco en un horno de vado para proporcionar el producto (4,65 g, 82% de rendimiento) como un solido beige. MS (ESI) m/z 328,2[M+1]+.
C. Hidrocloruro de 6-(4-hidroxifenil)-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 6- bromo-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (300 mg, 0,95 mmol), acido [4-(N- metilaminocarbonil)fenil]boronico (205 mg, 1,15 mmol), diclorometano de dicloro[1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (80 mg, 0,09 mmol) y fosfato de potasio (805 mg, 3,8 mmol) en DMF (30 mL) y agua (8 mL) de conformidad con el Procedimiento General C. El producto se purifico mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, se trataron con acido clorhfdrico 4N en dietileter (algunas gotas) y se sometieron a sonicacion. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar 6-(4-hidroxifenil)-1-(2- morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (67 mg, 16%) como un solido incoloro de sal hidrocloruro. 1H NMR (400 MHz, CDaOD-d6) 8,38 (s, 1H), 8,84 (d, J=8,4, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,4, 2H), 4,45 (t, J=5,6, 2H); 4,07 (d, J=12,4, 2H), 3,82 (d, J=12,4, 2H), 3,69-3,64 (m, 4H); MS (ESI) m/z 342,15 [M+1]+.
5.1.137 Ejemplo 137
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(4-(OXAZOL-5-IL)FENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 5-(4-Bromofenil)oxazol. Una solucion de 2,4'-dibromoacetofenona (2,5 g, 9,0 mmol) en formamida (40 mL) se calento en un tubo sellado a 110° C durante 2,5 h. Al enfriarse, la mezcla de reaccion se vertio en agua, se extrajo con cloruro de metileno (2*), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (380 mg, 19%). MS (ESI) m/z 226,1 [M+1]+.
B. 5-(4-(Trimetilestannil)fenil)oxazol. Una solucion de 5-(4-bromofenil)oxazol (380 mg, 1,70 mmol), hexametilditina (0,45 mL, 2,02 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (195 mg, 0,17 mmol) en tolueno (10 mL) se calento a 100° C
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durante 2 h. Al completarse la reaccion, se elimino el tolueno bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-50% EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (250 mg, 47%). MS (ESI) m/z 305,8[M+1]+.
C. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(oxazol-5-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 5-(4- (trimetilestannil)fenil)oxazol (250 mg, 0,8 mmol), 6-bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55.B) (208 mg, 0,66 mmol), diclorobis-(trifenilfosfina)paladio(II) (42 mg, 0,06 mmol) en DMF (10 mL) durante 2 h a 90° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y se trataron con hidroxido de amonio acuoso 6N (algunas gotas). Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida, y el residuo se recogio en agua (2 mL) y el solido se filtro y se lavo con agua. El solido resultante se seco al vado para proporcionar el compuesto del fftulo (20 mg, 8% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,4, 2H), 7,91 (d, J=8,4, 2H), 3,74 (d, J=7,2, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,68 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,18 (m, 3H), 1,03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 376,2 [M+1]+.
5.1.138 Ejemplo 138
SfNTESIS DE 6-(2-METIL-1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. Una solucion de 6-bromo-2-metil-1H- benzo[d]imidazol (1 g, 4,73 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,09 g, 5,21 mmol), trietilamina (0,72 mL, 5,67 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (unos pocos cristales) en tetrahidrofuran anhidro (15 mL) se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-55% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0,22 g, 15%) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 313,2[M+1]+.
B. 2-Metil-6-(trimetilestannil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. Una solucion de 6-bromo-2-metil-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,22 g, 0,70 mmol), hexametilditina (0,19 mL, 0,84 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,081 g, 0,07 mmol) en tolueno (10 mL) se calento a 100° C durante 2 h. Al completarse la reaccion, se elimino el tolueno bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del fftulo (120 mg, 44%). MS (ESI) m/z 397,3[M+1]+.
C. Hidrocloruro de 6-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 2-metil-6-(trimetilestannil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,30 mmol), 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (96 mg, 0,3 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (21 mg, 0,03 mmol) en DMF (5 mL) durante 1,5 h a 90°
C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y se trataron con acido clorlffdrico 4N en eter diefflico (algunas gotas), se sometieron a sonicacion y se concentraron. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar el compuesto del fftulo (8 mg, 6,5% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 12,12 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,4, 1H), 7,82 (d, J=8,4, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,81 (d, J=8,0, 2H), 3,26 (t, J=11,2, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 3H), 0,89-0,86 (m, 2H); MS (ESI) m/z 365,1 [M+1]+.
5.1.139 Ejemplo 139
SfNTESIS DE 6-(4-(5-(METOXIMETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)- 1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 6-(4-(5-(Metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona. Una solucion de 4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (vease Ejemplo 134,B) (0,205 g, 0,538 mmol), 2-metoxiacetohidrazida (0,224 g, 2,15 mmol), trietilamina (1,5 mL, 10,8 mmol) y metanol (4 mL) se hicieron reaccionar como se describe en el Procedimiento General F. La reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se recogio en cloruro de metileno. La purificacion utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-20% de metanol en diclorometano) proporciono producto puro 98,6% de pureza (0,076 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 8,16 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 3,96 (m, 5H), 3,47 (s, 3H), 3,42 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 422,5 [M+1]+; p.f. 273-276° C.
5.1.140 Ejemplo 140
SfNTESIS DE 1-((1S,4S)-4-(HIDROXIMETIL)CICLOHEXIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. Acido (1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxflico. Se disolvio acido (1s,4s)-4-amino-ciclohexano carboxflico (2 g, 14 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) y se agregaron di-t-Butil-dicarbonato (6,1 g, 28 mmol) y bicarbonato de sodio (4,06 g, 48 mmol) disuelto en agua (25 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se agrego por goteo solucion saturada de hidrogenosulfato de potasio hasta que se detuvo la
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evolucion gaseosa. El disolvente se elimino y el residuo se recogio en acetato de etilo y se lavo con agua. Las fracciones organicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (3,4 g, 100% de rendimiento). MS (ESI) m/z 244,4[M+1]+.
B. acido (1s,4s)-4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato (1s,4s)-4-(terc-Butoxi-carbonilamino)ciclohexanocarboxflico de terc-butilo (3,4 g, 14 mmol) se disolvio en tetrahidrofuran anhidro (20 mL) y la solucion se enfrio a -10° C (hielo/bano de metanol). Se agregaron N-metilmorfolina (1,41 g, 14 mmol) e isoButilcloroformato (1,91 g, 14 mmol) y la reaccion se agito durante 10 min. Se agrego borohidruro de sodio (1,59 g, 42 mmol) en una porcion, la reaccion se calento hasta 0° C y se agrego por goteo metanol (5 mL). La reaccion se agito durante 30 min a 0° C y se inactivo con solucion saturada de hidrogenosulfato de potasio (5 mL), se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de magnesio y concentro para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite que solidifico al reposar (3,2 g, 100% de rendimiento). MS (ESI) m/z 230,6[M+1]+.
C. Hidrocloruro de ((1s,4s)-4-aminociclohexil)metanol. Se coloco (1s,4s)-4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc- butilo (1,0 g, 4,36 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) a temperatura ambiente y se agrego acido clorhffdrico 4N en 1,4- dioxano (3,5 mL, 13,1 mmol) y la solucion resultante se agito durante la noche. El disolvente se elimino. El residuo se trato con eter, se sonico y se filtro. El solido resultante se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (0,61 g, 84,7% de rendimiento). MS (ESI) m/z 130,1 [M+1]+.
D. ((1s,4s)-4-(3-Amino-6-bromopirazin-2-ilamino)ciclohexil)methanol. Se disolvieron 2-amino-3,5-dibromopirazina (1,53 g, 6 mmol), hidrocloruro de ((1s,4s)-4-aminociclohexil)metanol (1,0 g, 6 mmol) y diisopropiletilamina (2,32 g, 18 mmol) en n-butanol (3 mL) y hizo reaccionar de conformidad con el Procedimiento General A. La mezcla se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (30-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,42 g, 23% de rendimiento). MS (ESI) m/z 301,3 [M]+, 303,3 [M+2]+.
E. 4-(5-Amino-6-((1s,4s)-4-(hidroximetil)ciclohexilamino)pirazin-2-il)fenol. Se hicieron reaccionar ((1s,4s)-4-(3-amino- 6-bromopirazin-2-ilamino)ciclohexil)metanol (0,42 g, 1,39 mmol), acido 4-hidroxibenceno boronico (0,192 g, 1,39 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,113 g, 0,139 mmol) y carbonato de sodio (0,74 g, 6,97 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General B2 y se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (50-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,175 g, 40% de rendimiento). MS (ESI) m/z 315,5 [M+1]+.
F. 1-((1s,4s)-4-(Hidroximetil)ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 4-(5- amino-6-((1s,4s)-4-(hidroximetil)ciclohexilamino)pirazin-2-il)fenol (0,175 g, 0,557 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (0,27 g, 1,67 mmol) y tetrahidrofuran (3 mL) en un tubo sellado y se calento hasta 120° C durante 3 h. La mezcla se enfrio, se agrego carbonato de potasio (1 g, 7,2 mmol) en metanol (3 mL) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar un solido blancuzco (17,0 mg, 9% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,9 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,8, 2H), 6,86 (d, J=8,8, 2H), 4,58 (t, J=5,6, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,64 (t, J=5,6, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (m, 4H); MS (ESI) m/z 341,3[M+1]+; p.f. 208-210° C.
5.1.141 Ejemplo 141
SfNTESIS DE 6-(3-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo. 4-Bromo-3-metil-1H-pirazol (0,3 g, 1,86 mmol), dicarbonato de di-t-Butilo (0,65 g, 2,98 mmol) e hidroxido de sodio (0,082 g, 2,05 mmol) se colocaron en 1,4-dioxano (10 mL) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino y el residuo se trato con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (0,48 g, 100% de rendimiento). MS (ESI) m/z 261,3 [M]+, 263,3 [M+2]+.
B. 3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. Se colocaron 4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butilo (0,48 g, 1,84 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,535 g, 2,1 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0,156 g, 0,19 mmol) y acetato de potasio (0,56 g, 5,7 mmol) en un tubo sellado, en DMSO (5 mL). El sistema se lavo con nitrogeno, se sello y se calento hasta 90° C durante 18 h. El disolvente se elimino y el producto deseado se aislo utilizando cromatograffa de gel de sflice (50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,2 g, 50% de rendimiento). MS (ESI) m/z 209,1 [M+1]+.
C. 3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo. Se colocaron 3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,2 g, 0,96 mmol), di-t-Butildicarbonato (0,4 g, 1,8 mmol) y trietilamina (0,18 g, 1,79 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y se agito, bajo nitrogeno, a temperatura ambiente durante dos dfas. El disolvente se elimino y el producto deseado se aislo utilizando cromatograffa de gel de sflice (25% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,175 g, 59% de rendimiento). MS (ESI) m/z 309,4 [M+1]+.
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D. 6-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 6- bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,16 g, 0,51 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,175 g, 0,56 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0,04 g, 0,05 mmol) y fosfato de potasio (0,43 g, 2,05 mmol) en DMF (3 mL) y agua (0,2 mL). La mezcla se purgo con nitrogeno y se calento en un tubo sellado a 100° C durante la noche. El disolvente se elimino y el producto bruto se purifico en cromatograffa de gel de s^lice (100% de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (0,036 g, 22% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,77 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 3,82 (d, J=12, 2H), 3,72 (d, J=7,2, 2H), 3,23 (t, J=10, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,54 (d, J=12, 2H), 1,26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 315,1 [M+1]+; p.f. 222-224° C.
5.1.142 Ejemplo 142
SfNTESIS DE 6-(1H-PIRAZOL-4-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. 6-(1H-Pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 6-bromo- 1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,25 g, 0,8 mmol), acido pirazol-4-boronico (0,1 g, 0,89 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,065 g, 0,08 mmol) y fosfato de potasio (0,68 g, 3,2 mmol) en DMF (3 mL) y agua (0,2 mL). La mezcla se purgo con nitrogeno y se calento en un tubo sellado a 100° C durante la noche. El disolvente se elimino y el producto bruto se purifico en cromatograffa de gel de sflice (100% de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blancuzco (0,075 g, 31% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,06 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 3,82 (d, J=11,6, 2H), 3,74 (d, J=7,2, 2H), 3,25 (t, J=11,2, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,54 (d, J=10,8, 2H), 1,30 (m, 2H); MS (ESI) m/z 301,3 [M+1]+; p.f. 238-240° C.
5.1.143 Ejemplo 143
SfNTESIS DE 6-(2-AMINO-1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 2-(Bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. Una solucion de 5- bromo-1H-bencimidazol-2-amina (1 g, 4,71 mmol), dicarbonato de di-t-Butilo (3,81 g, 17,45 mmol), trietilamina (1,44 mL, 10,36 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (unos pocos cristales) en tetrahidrofuran anhidro (15 mL) se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-40% EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (1,690 g, 70%) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 514,2[M+1]+.
B. 2-(Bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(trimetilestannil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. Una solucion de 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,30 g, 0,58 mmol), hexametilditina (0,15 mL, 0,70 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,067 g, 0,06 mmol) en tolueno (10 mL) se calento a 100° C durante 2 h. Al completarse la reaccion, se elimino el tolueno bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-40% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (120 mg, 34%). MS (ESI) m/z 598,4[M+1]+.
C. Dihidrocloruro de 6-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona. Una solucion de 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(trimetilestannil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,20 mmol), 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (63 mg, 0,2 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (14 mg, 0,02 mmol) en DMF (5 mL) se hizo reaccionar durante 1,5 h a 90° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (20100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y se trataron con acido clorhfdrico 4N en eter diefflico (algunas gotas), se sometieron a sonicacion y se concentraron. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar el compuesto del tftulo (10,2 mg, 12,7% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,54 (d, J=11,2, 2H), 12,09 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,4, 1H), 7,44 (d, J=8,4, 1H), 3,84 (d, J=10,8, 2H), 3,79 (d, J=10,8, 2H), 3,26 (t, J=10,8, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 3H); MS (ESI) m/z 366,1 [M+1]+.
5.1.144 Ejemplo 144
SfNTESIS DE 6-(4-(5-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4- IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 6-(4-(5-(2-Hidroxipropan-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona. Una solucion de 4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5- il)bencimidato de etilo (vease Ejemplo 134,B) (0,20 g, 0,525 mmol), 1 -hidroxi-isopropil hidrazida (0,248 g, 2,10 mmol), trietilamina (1,46 mL, 10,5 mmol) y metanol (4 mL) se hicieron reaccionar como se describe en el Procedimiento General F. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TfA, durante 30 min). Las
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fracciones limpias se combinaron, se neutralizaron con hidroxido de amonio y se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se seco al vado durante la noche para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino, 99,9% de pureza, (15 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 8,12 (s, 4H), 3,96 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 2,29 (m, 1H), 1,67 (m, 8H), 1,52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 436,5 [M+1]+; p.f. 249-253° C.
5.1.145 Ejemplo 145
SfNTESIS DE 6-(4-(5-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 6-(4-(5-Isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (vease Ejemplo 134,B) (0,20 g, 0,525 mmol), 2-metilpropanohidrazida (0,214 g, 2,1 mmol), trietilamina (1,46 mL,
10,5 mmol) y metanol (4 mL) se hicieron reaccionar como se describe en el Procedimiento General F. La reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones limpias se combinaron, se neutralizaron con hidroxido de amonio y se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se seco al vado durante la noche para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino, 99,9% de pureza, (27 mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 8,14 (m, 4H), 3,96 (m, 4H), 3,43 (m, 3H), 2,28 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,41 (d, J=6,4, 6H); MS (ESI) m/z 420,5 [M+1]+; p.f. 305-308° C.
5.1.146 Ejemplo 146
SfNTESIS DE HIDROCLORURO DE 4-(2-METOXI-1-(2-MORFOLINOETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-6- IL)BENZAMIDA
A. 4-(3-(2-Morfolinoetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida. Se hicieron reaccionar 6-bromo- 1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 136,B) (500 mg, 1,52 mmol), acido (4- aminocarbonilfenil)boronico (302 mg, 1,82 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (124 mg, 0,09 mmol) y fosfato de potasio (1280 mg, 6,08 mmol) en DMF (30 mL) y agua (8 mL) de conformidad con el Procedimiento General C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-80% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de tFa, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron y el material se uso en la siguiente etapa como una sal TFA. MS (ESI) m/z 369,1 [M+1]+.
B. Hidrocloruro de 4-(2-metoxi-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)benzamida. En un tubo sellado, la sal TFA de 4-(3-(2-morfolinoetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida (200 mg, 0,41 mmol) se trato con N,N-dimetilformamida dineopentil acetal a 96° C durante 2 h. El producto se purifico mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (10-80% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y se trataron con acido clorddrico 4N en dietileter (algunas gotas), se sometieron a sonicacion y se concentraron. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar el compuesto del tftulo (19 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,71 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,4, 2H), 8,03 (bs, 1H), 7,99 (d, J=8,4, 2H), 4,38 (t, J=5,6, 2H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 6H), 3,39 (s, 3H); MS (ESI) m/z 383,1 [M+1]+.
5.1.147 Ejemplo 147
SfNTESIS DE 4-(1-((1S,4S)-4-HIDROXICICLOHEXIL)-2-METOXI-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-6-IL)BENZAMIDA
A. 4-(3-((1s,4s)-4-Hidroxiciclohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida. Se hicieron reaccionar 6-bromo-1-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (250 mg, 0,79 mmol), acido (4- aminocarbonilfenil)boronico (160 mg, 1,2 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (65 mg, 0,08 mmol) y fosfato de potasio (676 mg, 3,19 mmol) en DMF (20 mL) y agua (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-80% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron y el producto se uso en la siguiente etapa como una sal TFA. MS (ESI) m/z 354,2[M+1]+.
B. 4-(1-((1s,4s)-4-Hidroxiciclohexil)-2-metoxi-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)benzamida. En un tubo sellado, la sal TFA de 4-(3-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida (172 mg, 0,41 mmol) se trato con N,N-dimetilformamida dineopentil acetal a 96° C durante 2 h. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y se trataron con acido clorddrico 4N en dietileter (algunas gotas) y se concentro. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar el compuesto del tftulo (21 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,66 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,4, 2H), 8,05 (bs, 1H), 7,97 (d, J=8,4, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 2,79 (q, J=12,4, 2H), 1,85-1,81 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 3H), 1,28-1,23 (m, 2H), 0,89-0,86 (m, 1H); MS (ESI) m/z 368,1 [M+1]+.
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35
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45
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55
5.1.148 Ejemplo 148
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-((1S,4SM-(METOXIMETIL)CICLOHEXIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-
2(3H)-ONA
A. Hidruro de sodio (1s,4s)-4-(metoximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,204 g, 8,5 mmol, 60% en peso suspension en aceite mineral) se lavo tres veces con hexanos (porciones de 10 mL), se suspendio en tetrahidrofuran anhidro (10 mL) y se enfrio a 0° C bajo una atmosfera de nitrogeno. A esta suspension se agregaron (1s,4s)-4- (hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (vease Ejemplo 140,B) (1,5 g, 6,55 mmol) y 15-corona-5 (1,52 g, 6,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0° C durante 30 min. Se agrego por goteo yoduro de metilo (0,98 g, 6,9 mmol) y se continuo agitando a 0° C durante 30 min. El bano de hielo se elimino y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivo el hidruro sobrante mediante la adicion lenta de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se reunieron y se concentraron. El material resultante se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (25-70% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,70 g, 44% de rendimiento). mS (ESI) m/z 244,1 [M+1]+.
B. Hidrocloruro de (1s,4s)-4-(metoximetil)ciclohexanamina. Se coloco (1s,4s)-4-(metoximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,70 g, 2,63 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) a temperatura ambiente y se agrego acido clorlffdrico 4N en 1,4-dioxano (2,5 mL, 10,5 mmol) y la mezcla resultante se agito durante la noche. El disolvente se elimino. El residuo resultante se trato con eter y metanol, se sometio a sonicacion, se concentro y se seco bajo alto vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (0,51 g, 98,6% de rendimiento). MS (ESI) m/z 130,1[M+1]+.
C. 6-Bromo-N2-((1s,4s)-4-(metoximetil)ciclohexil)pirazina-2,3-diamina. Se disolvieron hidrocloruro de 2-amino-3,5- dibromopirazina (0,845 g, 3,34 mmol), (1s,4s)-4-(metoximetil)ciclohexanamina (0,5 g, 2,78 mmol) y diisopropiletilamina (0,72 g, 5,57 mmol) en n-butanol (3 mL) y se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General A. La mezcla se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,348 g, 40% de rendimiento). MS (ESI) m/z 315,5 [M]+, 317,5 [M+2]+.
D. 4-(5-Amino-6-((1s,4s)-4-(metoximetil)ciclohexilamino)pirazin-2-il)fenol. Se combinaron (3-6-bromo-N2-((1s,4s)-4- (metoximetil)ciclohexil)pirazina-2,3-diamina (0,348 g, 1,1 mmol), 4-hidroxibenceno acido boronico (0,168 g, 1,2 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0,09 g, 0,11 mmol) y fosfato de potasio (0,93 g, 4,3 mmol) en DMF (3 mL) y agua (0,2 mL) y se calento juntos en un tubo sellado a 150° C durante 2 h. El producto se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (1:9 hexanos en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,34 g, 94% de rendimiento). MS (ESI) m/z 329,5 [M+1]+.
E. 6-(4-Hidroxifenil)-1-((1s,4s)-4-(metoximetil)ciclohexil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 4-(5- amino-6-((1s,4s)-4-(metoximetil)ciclohexilamino)pirazin-2-il)fenol (0,34 g, 1,0 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (0,67 g, 4 mmol) y tetrahidrofuran (5 mL) en un tubo sellado y se calento hasta 80° C durante 48 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se agregaron carbonato de potasio (0,15 g, 1,1 mmol) y metanol (3 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El producto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (1:2 hexanos en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo claro (0,12 g, 34% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,9 (s, 1H), 9,71 (s, 1H) 8,37 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,8, 2H), 6,85 (d, J=8,8, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,6 (d, J=7,6, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (m, 4H); MS (ESI) m/z 355,3 [M+1]+; p.f. 236-238° C.
5.1.149 Ejemplo 149
SfNTESIS DE 6-(3H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-6-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-carboxilato de terc-butilo. Una solucion de 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,700 g, 3,53 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,847 g, 3,88 mmol) y trietilamina (0,984 mL, 7,1 mmol) en tetrahidrofuran (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida para proporcionar el producto como un solido (1,03 g, 98%). El material se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional o caracterizacion. MS (ESI) m/z 299 [M+1]+.
B. 6-(Trimetilestannil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-carboxilato de terc-butilo. Una solucion de 6-bromo-3H- imidazo[4,5-b]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (0,167 g, 0,560 mmol), hexametilditina (0,220 g, 0,672 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) (0,0647 g, 0,07 mmol) en tolueno (4 mL) se calento en un tubo sellado a 115° C durante 90 min. La reaccion se concentro bajo presion reducida. La purificacion utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-20% de metanol en diclorometano) proporciono producto puro (0,165 g, 64%). MS (ESI) m/z 382,9 [M+1]+.
C. 6-(3H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,135 g, 0,432 mmol), 6-(trimetilestannil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-carboxilato de terc-butilo (0,165 g, 0,432
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mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(N) (0,028 g, 0,04 mmol) en dimetilformamida (2 mL) se calento en un tubo sellado a 115° C durante 2 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida y purificacion utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-20% de metanol en diclorometano) proporciono producto puro (0,053 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 352,4 [M+1]+; p.f. 367-370° C.
5.1.150 Ejemplo 150
SfNTESIS DE 1-(2-(2,2-DIMETILTETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-6-(4-HIDROXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-1-(2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 3,5- dibromopirazin-2-amina (161 mg, 0,6 mmol), hidrocloruro de 2-(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-etilamina (100 mg, 0,5 mmol), diisopropiletilamina (0,5 mL) y dimetilsulfoxido (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 2 h para proporcionar 6-bromo-N-(2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil)pirazina-2,3- diamina bruta. MS (ESI) m/z 329,5, 331,5 [M+1]+. Se agrego 1,1'-carbonildiimidazol (194 mg, 1,2 mmol) a la mezcla de reaccion y se calento nuevamente en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). El producto que contema fracciones se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (90 mg, 42% de rendimiento en dos etapas). MS (ESI) m/z 355,4 [M]+, 357,4 [M+2]+.
B. 1-(2-(2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6- bromo-1-(2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (90 mg, 0,25 mmol), acido 4- hidroxifenilboronico (46 mg, 0,33 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (9 mg, 0,012 mmol), carbonato de sodio 1M (0,75 mL, 0,0,75 mmol) y dioxano (1,5 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorhndrico 1N y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y el residuo resultante se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco (45 mg, 48% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,90 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=9,0, 2H), 3,82-3,94 (m, 2H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,39-3,48 (m, 2H), 1,64-1,73 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 3H), 0,99-1,08 (m, 4H), 0,91-0,98 (m, 4H); MS (ESI) m/z 354,4 [M+1]+; p.f. 232234° C.
5.1.151 Ejemplo 151
SfNTESIS DE 6-(4-(1H-PIRAZOL-1-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 1-(4-(Trimetilestannil)fenil)-1H-pirazol. Una solucion de 1-(4-bromofenil)-1H-pirazol (1,0 g, 4,48 mmol), hexametilditina (1,08 mL, 4,93 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,508 g, 0,06 mmol) en tolueno (15 mL) se calento a 100° C durante 2 h. Al completarse la reaccion, se elimino el tolueno bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (1,20 g, 87%). MS (ESI) m/z 309,3[M+1]+.
B. 6-(4-(1H-Pirazol-1-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se hicieron reaccionar 1-(4-(trimetilestannil)fenil)-1H-pirazol (300 mg, 0,97 mmol), 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (304 mg, 0,97 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paladio(II) (68 mg, 0,097 mmol) en DMF (15 mL) durante 1,5 h a 90° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-60% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron y se trataron con hidroxido de amonio acuoso 6N (algunas gotas). Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida, y el residuo se recogio en agua (2 mL) y el solido se filtro y se lavo con agua para proporcionar el compuesto del tftulo (14,5 mg, 4% de rendimiento). 1H nMr (400 MHz, DMSO-d6) 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,8, 2H), 8,01 (d, J=8,8, 2H), 7,68 (s, 2H), 2,27-2,33 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,51-1,49 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,88-0,84 (m, 2H); MS (ESI) m/z 377,3 [M+1]+; p.f. 294-296° C.
5.1.152 Ejemplo 152
SfNTESIS DE 6-(4-(4H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(2-MORFOLINOETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA (**)
A. 4-(3-(2-Morfolinoetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo. Se hicieron reaccionar 6-bromo- 1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 136,B) (700 mg, 2,13 mmol), acido (4- cianofenil)boronico (376 mg, 2,56 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (171 mg, 0,21 mmol) y fosfato de potasio (1,80 mg, 6,52 mmol) en DMF (30 mL) y agua (8 mL) de conformidad con el Procedimiento General C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-80% de
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B. 4-(3-(2-morfolinoetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo. Se insuflo gas HCl en una suspension de 4-(3-(2-morfolinoetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo (410 mg, 0,88 mmol) en etanol anhidro (30 mL) a 0° C. El recipiente se tapo y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperature ambiente. Al completarse la conversion del producto (se controlo mediante LCMS), los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el solido resultante se seco en un horno de vado para proporcionar el producto deseado (460 mg, 1,16 mmol). El material se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (ESI) m/z 397,3[M+1]+.
C. 6-(4-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 4-(3-(2-morfolinoetil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (460 mg, 1,16 mmol) en metanol (15 mL) se trato con hidrazida formica (278 mg, 4,64 mmol) y trietilamina (3,23 mL, 2,32 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito a 110° C durante 3 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-80% de acetonitrilo+0,1% de TfA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, y se trataron con hidroxido de amonio acuoso 6N (algunas gotas). Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida, y el residuo se recogio en agua (2 mL). El solido se filtro y se lavo con agua para proporcionar el compuesto del fftulo (71 mg, 15,5%). TH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,57 (d, J=8,4, 2H), 8,12 (d, J=8,4, 2H), 4,04 (t, J=6,4, 2H), 3,45 (t, J=4,0, 4H), 3,34 (s, 4H), 2,70 (t, J=6,4, 2H); MS (ESI) m/z 393,1 [M+1]+; p.f. 295-297° C.
5.1.153 Ejemplo 153
SfNTESIS DE 6-(4-(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 2-(4-Bromofenil)-1H-benzo[d]imidazol. Se colocaron 1,2-fenildiamina (2,16 g, 20 mmol) y yodo (0,1 g, 0,4 mmol) en tetrahidrofuran (4 mL) y agua (4 mL) y se agrego 4-bromobenzaldehffdo (3,7 g, 20 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se extrajo con acetato de etilo y se concentro. El solido resultante se trato con acetato de etilo (30 mL) y se sometio a sonicacion. La suspension resultante se filtro para proporcionar el producto deseado (1 g, 18% de rendimiento). MS (ESI) m/z 273,3,3 [M]+, 275,3 [M+2]+.
B. 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol. Se colocaron 2-(4-bromofenil)-1H- benzo[d]imidazol (0,3 g, 1,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,31 g, 1,2 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,09 g, 0,11 mmol) y acetato de potasio (0,32 g, 3,2 mmol) en un tubo sellado en DMSO (4 mL). El sistema se lavo con nitrogeno, se sello y se calento hasta 90° C durante 2 h. El disolvente se elimino y el producto deseado se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del fftulo (0,2 g, 57% de rendimiento). MS (ESI) m/z 321,4 [M+1]+.
C. 6-(4-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol (0,2 g, 0,6 mmol), 6-bromo-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,20 g, 0,6 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0,052 g, 0,06 mmol) y fosfato de potasio (0,54 g, 2,5 mmol) en DMF (3 mL) y agua (0,5 mL). La mezcla se purgo con nitrogeno y se calento en un tubo sellado a 100° C durante la noche. El disolvente se elimino y el material en bruto se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (100% de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del fftulo como un solido blanco (0,04 g, 16% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,98 (s, 1H), 12,13 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,8, 2H), 8,23 (d, J=8, 2H), 7,69 (d, J=7,6, 1H), 7,56 (d, J=8, 1H), 7,22 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,27 (t, J=11,6, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,59 (d, J=12, 2H), 1,33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 427,2 [M+1]+; p.f. >300° C.
5.1.154 Ejemplo 154
HIDROCLORURO DE SfNTESIS DE 6-(4-(1H-IMIDAZOL-2-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)- 1H-IMIDAZO [4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 2-(4-(Trimetilestannil)fenil)-1H-imidazol. Una solucion de 2-(4-bromofenil)-1H-imidazol (1,0 g, 4,48 mmol), hexametilditina (1,08 mL, 4,93 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,508 g, 0,06 mmol) en tolueno (15 mL) se calento a 100° C durante 2 h. Al completarse la reaccion, se elimino el tolueno bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-40% EtOAc en hexanos) para proporcionar el estannano deseado (635 mg, 46%). MS (ESI) m/z 309,2[M+1]+.
B. Hidrocloruro de 6-(4-(1H-Imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona.
Se hicieron reaccionar 2-(4-(trimetilestannil)fenil)-1H-imidazol (400 mg, 1,29 mmol), 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (406 mg, 1,29 mmol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (90 mg, 0,13 mmol) en DMF (15 mL) durante 1,5 h a 90° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, se trataron con acido clorlffdrico 4N en dietileter
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(algunas gotas) y se concentro. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar el compuesto del trtulo (4,0 mg, 0,75% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,8, 2H), 8,01 (d, J=8,8, 2H), 7,68 (s, 2H), 2,27-2,33 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,51-1,49 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,88-0,84 (m, 2H); MS (ESI) m/z 377,3 [M+1]+.
5.1.155 Ejemplo 155
S^NTESIS DE 6-(4-(5-(HIDROXIMETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)- 1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 2-Hidroxiacetohidrazida. Una solucion de 2-hidroxiacetato de etilo (1,00 g, 9,60 mmol), hidrazina (0,324 mg, 10,1 mmol) y etanol (20 mL) se combinaron y se calentaron hasta 85° C durante 3 h. La reaccion se concentro para proporcionar el compuesto del trtulo (0,702 g, 81%). MS (ESI) m/z 91,1 [M+1]+.
B. 6-(4-(5-(Hidroximetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona. Una solucion de 4-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (vease Ejemplo 134,B) (0,280 g, 0,367 mmol), 2-hidroxiacetohidrazida (0,265 g, 1,47 mmol), trietilamina (2,04 mL, 7,34 mmol) y metanol (4 mL) se hicieron reaccionar como se describe en el Procedimiento General F. La reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones limpias se combinaron, se neutralizaron con hidroxido de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se seco al vado durante la noche para proporcionar el compuesto del trtulo como un solido blanquecino, 99,9% de pureza, (211 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,1 (br s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,13 (br s, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,23 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,36 (m, 2H); MS (ESI) m/z 408,5 [M+1]+; p.f. 258-260° C.
5.1.156 Ejemplo 156
SfNTESIS DE HIDROCLORURO DE 6-(4-(1H-IMIDAZOL-5-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)- 1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 2-(4-Bromofenil)-4-tosiloxazol. Se trato 4-bromobenzaldehndo (700 mg, 3,78 mmol) en etanol (20 mL) con tosil- metil-isocianato (722 mg, 3,70 mmol) y sodio cianuro (181 mg, 3,70 mmol). La suspension resultante se dejo en agitacion durante la noche a temperatura ambiente. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se recogio en eter diertlico, se sometio a sonicacion, se filtro y se lavo con eter dietflico para proporcionar el producto (820 mg, 57%) como un solido amarillo. MS (ESI) m/z 380,2 [M+1]+.
B. 5-(4-Bromofenil)-1H-imidazol. Se trato 2-(4-bromofenil)-4-tosiloxazol (820 mg, 2,17 mmol) con una solucion 7N de amomaco en metanol. La mezcla de reaccion resultante se dejo en agitacion durante la noche a temperatura ambiente. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se recogio en eter dietflico, se sometio a sonicacion, se filtro y se lavo con eter diertlico para proporcionar el producto (100 mg, 21%) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 225,1 [M+1]+.
C. 5-(4-(Trimetilestannil)fenil)-1H-imidazol. Una solucion de 5-(4-bromofenil)-1H-imidazol (100 mg, 0,44 mmol), hexametilditina (0,11 mL, 0,49 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,050 g, 0,006 mmol) en tolueno (5 mL) se calento a 100° C durante 2 h. Al completarse la reaccion, se elimino el tolueno bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del trtulo (50 mg, 36%). MS (ESI) m/z 309,3 [M+1]+.
D. Hidrocloruro de 6-(4-(1H-imidazol-5-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona.
Se hicieron reaccionar 5-(4-(trimetilestannil)fenil)-1H-imidazol (50 mg, 0,16 mmol), 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (51 mg, 0,16 mmol),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (11 mg, 0,016 mmol) en DMF (5 mL) durante 1,5 h a 115° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, se trataron con acido clorhfdrico 4N en dietileter (algunas gotas) y se concentraron. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar el compuesto del trtulo (24,2 mg, 37% de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, CDaOD^) 8,46 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,8, 2H), 7,84 (d, J=8,8, 2H), 7,59 (s, 2H), 3,97-3,91 (m, 2H), 1,67-1,63 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,97-0,84 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378,1 [M+1]+.
5.1.157 Ejemplo 157
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-((5-OXOPIRROlIDIN-2-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-1-((5-oxopirrolidin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 3,5-dibromopirazin-2- amina (253 mg, 1 mmol), hidrocloruro de 5-(aminometil)pirrolidin-2-ona (150 mg, 1 mmol), diisopropiletilamina (0,5 mL) y dimetilsulfoxido (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 2 h para proporcionar 5-((3-amino-6-bromopirazin-2-ilamino)metil)pirrolidin-2-ona buta. MS (ESI) m/z 286,0 [M]+, 288,0
[M+2]+. Se agrego 1,1'-carbonildiimidazol (243 mg, 1,5 mmol) a la mezcla de reaccion y la solucion se calento nuevamente en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un 5 solido blanco. MS (ESI) m/z 312,0 [M]+, 314,0 [M+2]+.
B. 6-(4-Hidroxifenil)-1-((5-oxopirrolidin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-1-((5- oxopirrolidin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (312 mg, 1 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (152 mg, 1,1 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (37 mg, 0,05 mmol), carbonato de sodio 1M (3 mL, 3 mmol) y dioxano (6 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 10 150° C durante 20 min. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorhndrico 1N y se extrajo con agua y
acetato de etilo. La capa organica se concentro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de tFa, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y el material resultante se trituro con eter para proporcionar un solido blanco (42 mg, 13% de rendimiento en 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 11,92 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,6, 15 2H), 7,82 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,6, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,92 (dd, J=13,7, 6,, 1H), 3,82 (dd, J=13,7, 6,2, 1H), 2,24 (m,
1H), 2,11 (m, 2H), 1,85 (dd, J=13,7, 6,2, 1H); MS (ESI) m/z 326,1 [M+1]+; p.f. 338-340° C.
5.1.158 Ejemplo 158
SfNTESIS DE 6-(4-(4,5-DIMETIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)FENIL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
20 A. 2-(4-Bromofenil)-4,5-dimetil-1H-imidazol. Se combinaron 4-bromobenzaldehndo (1,39 g, 7,5 mmol), 2,3- butanediona (0,43 g, 5 mmol) y amonio acetato (3,85 g, 50 mmol) en acido acetico helado (10 mL) y se calento hasta 60° C durante la noche. El disolvente se elimino y el residuo se trato con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo en acetato de etilo. La capa organica se lavo adicionalmente con agua, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El solido resultante se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (100% de acetato de etilo) para 25 proporcionar el compuesto del tftulo como un solido amarillo claro (0,8 g, 64% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7,63 (d, J=8,4, 2H), 7,49 (d, J=8,8, 2H), 2,2 (s, 6H); MS (ESI) m/z 251,1 [M]+, 253,1 [M+2]+.
B. 4,5-Dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol. Una solucion de 2-(4-bromofenil)-4,5- dimetil-1H-imidazol (0,4 g, 1,59 mmol), bis(pinacolato) diboro (0,44 g, 1,75 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0,13 g, 0,159 mmol) y acetato de potasio (0,47 g, 4,77 mmol) en
30 DMSO (5 mL) se calento en un tubo sellado a 90° C durante 2 h. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se lavo con metanol y acetato de etilo. El filtrado y lavado se combinaron y concentraron bajo presion reducida. El material resultante se trato con agua y se extrajo en acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron para proporcionar un precipitado solido. El producto se aislo por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo (0,16 35 g, 34% de rendimiento). MS (ESI) m/z 299,5 [M+1]+.
C. 6-(4-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 4,5- Dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol (0,16 g, 0,53 mmol), 6-bromo-1-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,168 g, 0,53 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,044 g, 0,053 mmol) y fosfato de potasio (0,45
40 g, 2,14 mmol) se hicieron reaccionar en DMF (2 mL) de conformidad con el Procedimiento General b2, la reaccion se calento durante 2 h. La purificacion mediante cromatograffa de gel de sflice (10% de metanol acetato de etilo) proporciono el compuesto del tftulo como un solido blancuzco (40,0 mg, 19% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,1 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,6, 2H), 7,93 (d, J=8,20, 2H), 4,0-3,69 (m, 4H), 3,26 (t, J=11,1, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 405,4[M+1]+; p.f. 250-254° C 45 (dec.)
5.1.159 Ejemplo 159
SfNTESIS DE 6-(4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)FENIL)-1-(((1S,4S)-4-METOXICICLOHEXIL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. ((1s,4s)-4-Hidroxiciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo. A (1s,4s)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida (vease 50 Ejemplo 132,A) (3,5 g) se agrego tetrahidrofuran (60 mL) y dimetilsulfuro de monocloroborano (5,1 mL, 48 mmol). La
reaccion se calento hasta 60° C durante 16 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion lenta de metanol y se concentro a un aceite espeso. El aceite se agrego trietilamina (10 mL, 72 mmol), 2-propanol (40 mL) y di-t- butildicarbonato (10,5 g, 48 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta 60° C durante 2 h. La reaccion se concentro y se purifico en una columna de gel de sflice (0-80% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un 55 solido blanco (1,2 g, 15% de rendimiento en 2-etapas). Ms (ESI) m/z 230,4 [M+1]+.
B. Hidrocloruro de ((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)metanamina. Se agrego hidruro de sodio (326 mg, 14 mmol) a una solucion de ((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,2 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofuran (40 mL), seguido por la adicion de yodometano (283 pL, 4,5 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16
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55
h. Se agrego hidruro de sodio adicional y se continuo agitando la mezcla. La reaccion se inactivo mediante la adicion lenta de agua y se extrajo con acetato de etilo (3*). Las capas organicas se reunieron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se purifico en una columna de gel de sflice (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se trato con cloruro de hidrogeno 4N en dioxano durante 30 min. La reaccion se concentro y despues se trituro con 10% de metanol en eter dietflico para proporcionar un solido blanco (0,38 g, 47% de rendimiento). MS (ESI) m/z 144,4 [M+1]+.
C. 6-Bromo-1-(((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 3,5- dibromopirazin-2-amina (537 mg, 2,1 mmol), hidrocloruro de ((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)metanamina (380 mg, 2,1 mmol), diisopropiletilamina (1 mL) y dimetilsulfoxido (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 2 h para proporcionar la 6-bromo-N2-(((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)metil)pirazina-2,3-diamina bruta. MS (ESI) m/z 315,0, 317,0 [M+1]+. Se agrego 1,1'-carbonildiimidazol (680 mg, 4,2 mmol) y la mezcla de reaccion se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La reaccion se concentro y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). El producto que conterna fracciones se concentraron y despues se trituraron para proporcionar un solido blanco (450 mg, 63% de rendimiento en dos etapas). MS (ESI) m/z 341,0, 343,0 [M+1]+.
D. Hidrocloruro del acido 4-(1H-1,2,4-Triazol-5-il)fenilboronico. Una solucion de acido 4-cianofenilboronico (5,5 g, 37 mmol) en etanol (200 mL) se enfrio en un bano de hielo. Se insuflo gas de cloruro de hidrogeno en la reaccion durante 15 min y la solucion resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 3 d. La solucion se concentro bajo presion reducida para proporcionar la sal hidrocloruro imidato como un solido blanco. El imidato se combino con 2-propanol (15 mL), trietilamina (16 mL, 112 mmol) e hidrazida formica (6,7 g, 112 mmol). La mezcla se calento hasta 100° C durante 2 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida y el material resultante se purifico en una columna de gel de sflice (0-100% (5% de metanol acetato de etilo) en hexanos) para proporcionar un aceite espeso. El aceite se trato con cloruro de hidrogeno 4N en dioxano. La solucion se concentro bajo presion reducida para proporcionar el producto como la sal hidrocloruro. La sal se trituro con 10% de metanol en eter dietflico, se filtro y seco para proporcionar un solido blanco (7,2 g, 86% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,24 (br. s., 2H), 8,69 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,02 (d, J=8,0, 2H), 7,91 (d, J=8,6, 2H); MS (ESI) m/z 190,1 [M+1]+.
E. 6-(4-(1H-1,2,4-Triazol-5-il)fenil)-1 -(((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-1-(((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (450 mg, 1,3 mmol), hidrocloruro del acido 4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenilboronico (356 mg, 1,6 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (48 mg, 0,06 mmol), carbonato de sodio 1M (4 mL, 4 mmol) y dioxano (8 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 1 h. La reaccion se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se pasaron a traves de una columna de intercambio ionico Strata-XC y se extrajeron de la columna con amornaco 2M en metanol. La solucion se concentro y despues se trituro con eter dietflico para proporcionar un solido blanco (31 mg, 6% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,13 (m, 4H), 3,76 (d, J=7,0, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,99 (br. s., 1H), 1,81 (d, J=4,3, 1H), 1,37 (m, 6H); MS (ESI) m/z 406,5 [M+1]+; p.f. 294-296° C.
5.1.160 Ejemplo 160
SfNTESIS DE 6-(4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)FENIL)-1 -(((1R,4R)-4-METOXICICLOHEXIL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. ((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo. Se disolvio (1r,4r)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxamida (vease Ejemplo 130,A) (5 g) en tetrahidrofuran (60 mL), se agrego dimetilsulfuro de monocloroborano (7,3 mL, 70 mmol) y la reaccion se calento hasta 60° C durante 16 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion lenta de metanol y se concentro a un aceite espeso. El aceite se combino con trietilamina (16 mL, 105 mmol), 2-propanol (50 mL) y di-t-Butildicarbonato (15 g, 70 mmol). La reaccion se calento hasta 60° C durante 2 h. La reaccion se concentro y el material resultante se purifico en una columna de gel de sflice (0-80% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un solido blanco (3 g, 52% de rendimiento en 2-etapas). MS (ESI) m/z 230,3 [M+1]+.
B. Hidrocloruro de ((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metanamina. A una solucion de ((1r,4r)-4- hidroxiciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (3 g, 11 mmol) en tetrahidrofuran (40 mL), se agregaron secuencialmente hidruro de sodio (815 mg, 34 mmol) y yodometano (707 pL, 11 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se agrego hidruro de sodio adicional para completar la reaccion. Una vez completa (se controlo mediante TLC) la reaccion se inactivo mediante la adicion lenta de agua y se extrajo con acetato de etilo (3*). Las capas organicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se purifico en una columna de gel de sflice (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se trato con cloruro de hidrogeno 4N en dioxano durante 30 min. La reaccion se concentro y el material resultante se trituro con 10% de metanol en eter dietflico para proporcionar un solido blanco (1 g, 20% de rendimiento). MS (ESI) m/z 144,4 [M+1]+.
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C. 6-Bromo-1-(((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 3,5- dibromopirazin-2-amina (537 mg, 2,1 mmol), hidrocloruro de ((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metanamina (380 mg, 2,1 mmol), diisopropiletilamina (1 mL) y dimetilsulfoxido (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 2 h para proporcionar la 6-bromo-N2-(((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metil)pirazina-2,3-diamina bruta. MS (ESI) m/z 315,0 [M]+, 317,0 [M+2]+. Se agrego 1,1 '-carbonil-diimidazol (680 mg, 4,2 mmol) a la mezcla de reaccion y la solucion se calento un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 10 min. La mezcla de reaccion se condenso y el producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y se trituraron para proporcionar un solido blanco (400 mg, 56% de rendimiento en dos etapas). MS (ESI) m/z 341,0 [M]+, 343,0 [M+2]+.
D. 6-(4-(1H-1,2,4-Triazol-5-il)fenil)-1-(((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6-bromo-1-(((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (400 mg, 1,2 mmol), hidrocloruro del acido 4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenilboronico (vease Ejemplo 159,D) (395 mg, 1,7 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (48 mg, 0,06 mmol), carbonato de sodio 1M (4 mL, 4 mmol) y dioxano (8 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 1 h. La reaccion se concentro y el material resultante se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). El producto que contema fracciones se paso a traves de una columna de intercambio ionico Strata-XC y se extrajo de la columna con amomaco 2M en metanol. La solucion se concentro y el material resultante se trituro para proporcionar un solido blanco (36 mg, 8% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,13 (br. s., 4H), 3,76 (d, J=6,6, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,09 (br. s., 1H), 1,99 (d, J=8,6, 2H), 1,87 (br. s., 1H), 1,73 (d, J=11,7, 2H), 1,08 (m, 4H). MS (ESI) m/z 406,4 [M+1]+. p.f. 286-288° C.
5.1.161 Ejemplo 161
SfNTESIS DE 6-(6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)PIRIDIN-3-IL)-1 -((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (E)-5-bromo-N-((dimetilamino)metileno)picolinamida. Una solucion de 5-bromopicolinamida (0,500 g, 2,49 mmol) y dimetilformamida dimetilacetal (20 mL), se calentaron hasta 85° C durante 3 h. La reaccion se concentro y el producto se utilizo directamente en la siguiente etapa (0,604 g, 95%). MS (ESI) m/z 257,1 [M+1]+.
B. 5-Bromo-2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. Una solucion de (E)-5-bromo-N-((dimetilamino)metileno)picolinamida (0,604 mg, 2,36 mmol) e hidrazina (2,12 g, 66,1 mmol) se agito a 25° C durante 3 h. La reaccion se concentro y se diluyo con agua. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se secaron al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,442 g, 83%). MS (ESI) m/z 226,1 [M+1]+.
C. 5-Bromo-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. Una solucion de 5-bromo-2-(1H-1,2,4-triazol- 3-il)piridina (0,342 mg, 1,52 mmol), 3,4-dihidro-2H-piran (0,256 g, 3,04 mmol) y acido 4-metilbencenosulfonico (0,058 g, 0,30 mmol) en tetrahidrofuran se calento hasta 75° C durante 6 h. La reaccion se concentro y se purifico utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-20% de metanol en diclorometano) para proporcionar semi-producto puro como un aceite (0,614 g, >100%). MS (ESI) m/z 310,2 [M+1]+.
D. 2-(1-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(trimetilestannil)piridina. Una solucion de 5-bromo-2-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (0,200 g, 0,647 mmol), hexametilditina (0,254 g, 0,776 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,069 g, 0,06 mmol) en tolueno (3 mL) se calento en un tubo sellado a 115° C durante 90 min. La reaccion se concentro bajo presion reducida. La purificacion utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-20% de metanol en diclorometano) proporciono producto puro (0,153 g, 60%). MS (ESI) m/z 382,9 [M+1]+.
E. 6-(6-(1-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-
b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,122 g, 0,389 mmol), 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-
(trimetilestannil)piridina (0,153 g, 0,389 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,027 g, 0,04 mmol) en dimetilforamida (3 mL) calento hasta 115° C en un tubo sellado y durante 2 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida. La purificacion utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-20% de metanol en diclorometano) proporciono producto puro (0,098 g, 55%); MS (ESI) m/z 463,5 [M+1]+.
F. 6-(6-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 6-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,098 g, 0,212 mmol) y acido clorhfdrico 4,0M en dioxano (4,0 mL) se agito a 25° C durante 3 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida y el material resultante se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de tFa, durante 30 min). Las fracciones limpias se combinaron, se neutralizaron con hidroxido de amonio y se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se seco al vacfo durante la noche para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino,
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5.1.162 Ejemplo 162
S^NTESIS DE 6-(4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(2-(2-OXOPIRRONDIN-1-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-
B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 6-(4-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se calentaron 6- bromo-1-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 157,A) (290 mg, 0,8 mmol), hidrocloruro del acido 4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenilboronico (vease Ejemplo 159,D) (224 mg, 0,99 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (30 mg, 0,04 mmol), carbonato de sodio 1M (2,5 mL, 2,5 mmol) y dioxano (5 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 1 h. La reaccion se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se pasaron a traves de una columna de intercambio ionico Strata-XC y el producto se libero de la columna con amomaco 2M en metanol. La solucion se concentro y el material resultante se trituro para proporcionar un solido blanco (23 mg, 7% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1H), 8,48 (br, 1H), 8,20 (d, J=10,0, 2H), 8,13 (d, J=10,0, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,52 (t, J=6,8, 2H), 1,85 (d, J=7,8, 2H), 1,74 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391,5 [M+1]+; p.f. 300-301° C.
5.1.163 Ejemplo 163
SfNTESIS DE 3-(1-FENILETIL)-5-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-2(3H)-ONA
A. 6-Cloro-3-nitro-N-(1-feniletil)piridin-2-amina. A una solucion de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (2,0 g, 10,4 mmol) en tetrahidrofuran (18 mL) a -78° C se agrego diisopropiletilamina (2,17 mL, 12,4 mmol) y 1-feniletanamina (1,51 g, 12,4 mmol). La reaccion se mantuvo a -78° C durante 2 h y se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice para proporcionar el compuesto del fftulo (2,24 g, 78% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,68 (d, J=7,5, 1H), 8,42 (d, J=8,5, 1H), 7,45 (d, J=7,5, 2H), 7,34 (t, J=7,5, 2H), 7,25 (t, J=7,5, 1H), 6,80 (d, J=8,5, 1H), 5,36 (app quint, J=7, 1H), 1,57 (d, J=7, 3H).
B. 3-Nitro-N-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)piridin-2-amina. A una solucion de 6-cloro-3-nitro-N-(1-feniletil)piridin-2-amina (2,24 g, 8,07 mmol) y acido quinolin-5-ilboronico (1,81 g, 10,5 mmol) en DMF (150 mL) se agrego carbonato de potasio (4,46 g, 32,3 mmol) en agua (25 mL). La solucion de reaccion se purgo con una corriente de nitrogeno seguido por la adicion de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (932 mg, 0,81 mmol). Despues de calentarse a 85° C durante 2 h, el disolvente se elimino bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice para proporcionar el compuesto del fftulo (2,36 g, 79% de rendimiento). MS (ESI) m/z 371,3 [M+1]+.
C. N2-(1-Feniletil)-6-(quinolin-5-il)piridina-2,3-diamina. Una solucion de 3-nitro-N-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)piridin-2- amina (2,36 g, 6,37 mmol) en etanol (175 mL) se purgo con nitrogeno durante varios min. Despues de la adicion de paladio sobre carbono (245 mg, 2,29 mmol), el recipiente se vacio y se coloco un balon de hidrogeno en la reaccion. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 18 h, la reaccion se filtro y el disolvente se elimino bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del fftulo (1,89 g, 87% de rendimiento). MS (ESI) m/z 341,3 [M+1]+.
D. 3-(1-Feniletil)-5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona. Una solucion de N2-(1-feniletil)-6-(quinolin-5- il)piridina-2,3-diamina (0,500 g, 1,47 mmol) y urea (0,265 g, 4,41 mmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (2 mL) se calento a 185° C durante 1 h. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el material en bruto se disolvio en DMSO. La purificacion utilizando HPLC de fase inversa (10-100% acetonitrilo en agua, durante 18 min) proporciono el compuesto del fftulo (110 mg, 21% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,40 (s, 1H), 8,90-8,92 (m, 1H), 8,37 (d, J=8, 1H), 8,05 (d, J=8, 1H), 7,80 (t, J=7, 1H), 7,70 (d, J=7, 1H), 7,49 (d, J=8, 1H), 7,28-7,42 (m, 7H), 5,73 (q, J=7,5, 1H), 1,95 (d, J=7,5, 3H); MS (ESI) m/z 366,8 [M+1]+.
5.1.164 Ejemplo 164
SfNTESIS DE (R)-3-(1-FENILETIL)-5-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-2(3H)-ONA
A. (R)-6-Cloro-3-nitro-N-(1-feniletil)piridin-2-amina. A una solucion de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,0 g, 5,18 mmol) en tetrahidrofuran (8 mL) a -78° C se agrego diisopropiletilamina (1,08 mL, 6,22 mmol) seguido de (R)-1-feniletanamina (0,75 g, 6,22 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL). La reaccion se dejo a -78° C durante 2 h y se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice para proporcionar el compuesto del fftulo (1,12 g, 78% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,67 (d, J=7,5, 1H), 8,43 (d, J=-8,5, 1H), 7,46 (d, J=7,5, 2H), 7,35 (t, J=7,5, 2H), 7,25 (t, J=7,5, 1H), 6,80 (d, J=8,5, 1H), 5,38 (app quint, J=7, 1H), 1,59 (d, J=7, 3H).
B. (R)-3-Nitro-N-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)piridin-2-amina. A una solucion de (R)-6-cloro-3-nitro-N-(1-feniletil)piridin- 2-amina (1,12 g, 4,03 mmol) y acido quinolin-5-ilboronico (0,91 g, 5,24 mmol) en DMF (75 mL) se agrego carbonato
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de potasio (2,23 g, 16,1 mmol) en agua (25 mL). La solucion de reaccion se purgo con una corriente de nitrogeno seguido por la adicion de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,466 g, 0,403 mmol). Despues de calentarse a 85° C durante 2 h. El disolvente se elimino bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo (1,1 g, 74% de rendimiento). MS (ESI) m/z 371,3 [M+1]+.
C. (R)-N2-(1-Feniletil)-6-(quinolin-5-il)piridina-2,3-diamina. Una solucion de (R)-3-nitro-N-(1-feniletil)-6-(quinolin-5- il)piridin-2-amina (1,10 g, 2,97 mmol) en etanol (95 mL) se purgo con nitrogeno durante varios minutos. Despues de la adicion de paladio sobre carbono (0,125 g, 1,18 mmol), el recipiente se vacio y se coloco un balon de hidrogeno en la reaccion. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 18 h, la reaccion se filtro y el disolvente se elimino bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,77 g, 76% de rendimiento). MS (ESI) m/z 341,3 [M+1]+.
D. (R)-3-(1-Feniletil)-5-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona. Una solucion de (R)-N2-(1-feniletil)-6- (quinolin-5-il)piridina-2,3-diamina (0,30 g, 0,881 mmol) y urea (0,16 g, 2,64 mmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (1,2 mL) se calento a 185° C durante 1 h. La purificacion del material en bruto mediante HPLC de fase inversa (10-100% acetonitrilo en agua, durante 18 min) proporciono el compuesto del tftulo (55 mg, 17% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,42 (s, 1H), 8,92 (dd, J=2, 4, 1H), 8,38 (d, J=8, 1H), 8,07 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=7, 1H), 7,70 (dd, J=1, 7, 1H), 7,51 (d, J=8, 1H), 7,29-7,44 (m, 7H), 5,75 (q, J=7,5, 1H), 1,96 (d, J=7,5, 3H); MS (ESI) m/z 366,8 [M+1]+.
5.1.165 Ejemplo 165
SfNTESIS DE (S)-3-(1-HIDROXI-3-METILBUTAN-2-IL)-5-(5-ISOPROPIL-2-METOXIFENIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRIDIN-2(3H)-ONA
A. (S)-2-(6-Cloro-3-nitropiridin-2-ilamino)-3-metilbutan-1-ol. A una solucion de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,0 g, 5,18 mmol) en tetrahidrofuran (8 mL) a -78° C se agrego diisopropiletilamina (1,08 mL, 6,22 mmol) seguido de (S)-2- amino-3-metilbutan-1-ol (0,641 g, 6,22 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL). La reaccion se dejo a -78° C durante 2 h y se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo (0,810 g, 60% de rendimiento). MS (ESI) m/z 260,2 [M+1]+.
B. (S)-2-(6-(5-Isopropil-2-metoxifenil)-3-nitropiridin-2-ilamino)-3-metilbutan-1-ol. A una solucion de (S)-2-(6-Cloro-3- nitropiridin-2-ilamino)-3-metilbutan-1-ol (0,80 g, 3,08 mmol) y acido 5-isopropil-2-metoxifenilboronico (0,78 g, 4,00 mmol) en DMF (50 mL) se agrego carbonato de potasio (1,7 g, 12,3 mmol) en agua (8 mL). La solucion de reaccion se purgo con una corriente de nitrogeno seguido por la adicion de tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,358 g, 0,308 mmol). Despues de calentarse a 85° C durante 2 h. El disolvente se elimino bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo (1,11 g, 96% de rendimiento). MS (ESI) m/z 374,3 [M+1]+.
C. (S)-2-(3-Amino-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)piridin-2-ilamino)-3-metilbutan-1-ol. Una solucion de (S)-2-(6-(5- isopropil-2-metoxifenil)-3-nitropiridin-2-ilamino)-3-metilbutan-1-ol (0,33 g, 0,88 mmol) en etanol (30 mL) se purgo con nitrogeno durante varios min. Despues de la adicion de paladio sobre carbono (0,038 g, 0,35 mmol), el recipiente se vacio y se coloco un balon de hidrogeno en la reaccion. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 18 h, la reaccion se filtro y el disolvente se elimino bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,30 g, 99% de rendimiento). MS (ESI) m/z 344,3 [M+1]+.
D. (S)-3-(1-Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-5-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona. A un recipiente de vidrio borosicatado de pared gruesa se agrego (S)-2-(3-Amino-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)piridin-2-ilamino)-3- metilbutan-1-ol (0,70 g, 2,04 mmol), urea (0,245 g, 4,08 mmol) y DMF (14 mL). Se sello el recipiente de reaccion y se coloco en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer y se irradio a 220° C durante 2700 (s). Despues de enfriar a temperatura ambiente, la solucion se condenso y el material en bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa (10-100% acetonitrilo en agua, durante 18 min). Las fracciones que conternan producto se combinaron y concentraron bajo presion reducida. El material se purifico adicionalmente mediante cromatograffa de gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo (0,04 g, 5% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,05 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (d, J=8, 1H), 7,36 (d, J=8, 1H), 7,21 (d, J=7,5, 1H), 7,04 (d, J=7,5, 1H), 4,87 (t, J=5, 1H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,04-4,15 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 1,21 (d, J=7, 6H),
1,05 (d, J=7, 3H), 0,75 (d, J=7, 3H); MS (ESI) m/z 370,3 [M+1]+.
5.1.166 Ejemplo 166
SfNTESIS DE (R)-1-(1-FENILETIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-2(3H)-ONA
A. Piridina-2-il carbonato de etilo. A una mezcla de 2-hidroxi piridina (2,0 g, 21,0 mmol) y carbonato de potasio (7,3 g, 52,6 mmol) en acetona (40 mL) se agrego cloroformato de etilo (5,7 g, 52,6 mmol). Despues de calentarse a 40° C durante la noche, la mezcla de reaccion se paso a traves un tapon de celite y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material en bruto se disolvio en acetato de etilo, se lavo con agua (4*), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtro y condenso para proporcionar el compuesto del tftulo (2,8 g, 80%). MS (ESI) m/z 168,2 [M+1]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
B. 6-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina-1-carboxilato de etilo. Una solucion de 6-bromo-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (2 g, 9,3 mmol), piridina-2-il carbonato de etilo (2,1 g, 12,5 mmol) y carbonato de potasio (1,8 g, 12,5 mmol) en acetonitrilo (20 mL) y DMF (20 mL) se calento a 75° C durante la noche. Despues de concentrarse bajo presion reducida, se agrego agua seguido de HCl 1 N hasta que la mezcla alcanzo un pH de 1. El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua y se seco en un horno de vado para proporcionar el compuesto del tftulo (2,3 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 12,17 (br s, 1H), 8,18 (d, J=2, 1H), 7,98 (d, J=2, 1H), 4,42 (q, J=7, 2H), 1,35 (t, J=7, 3H); MS (ESI) m/z 286,0 [M+1]+.
C. 6-Bromo-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo. A una solucion de 6-bromo-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina-1-carboxilato de etilo (1,6 g, 5,59 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,47 g, 6,71 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) se agrego 4-dimetilaminopiridina (0,102 g, 0,839 mmol). La reaccion se agito durante 90 min a temperatura ambiente y se agrego isopropil amina (0,40 g, 6,71 mmol). Despues de agitarse durante 30 min adicionales. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el producto bruto se trituro con eter dietflico (3*2 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,6 g, 91%). MS (ESI) m/z 314,0 [M+1]+.
D. 6-bromo-2-oxo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina-3(2H)-carboxilato de (R)-terc-butilo. A una solucion de 6- bromo-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 5,09 mmol), (S)-1-feniletanol (0,75 g, 6,11 mmol) y trifenilfosfina (1,6 g, 6,11 mmol) en tetrahidrofuran (45 mL) se agrego azodicarboxilato de diisopropilo (1,19 mL, 6,11 mmol). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se elimino bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo (0,60 g, 28% de rendimiento). MS (ESI) m/z 418,2 [M+1]+.
E. Hidrocloruro de (R)-6-bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona. 6-bromo-2-oxo-1-(1-feniletil)-1H- imidazo[4,5-b]piridina-3(2H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,60 g, 1,43 mmol) se trato con acido clorlddrico 4,0 M en dioxano (30 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,50 g, 98% de rendimiento). MS (ESI) m/z 318,1 [M+1]+.
F. (R)-1-(1-Feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona. A un recipiente de vidrio borosicatado de pared gruesa que contema una solucion de hidrocloruro de (R)-6-bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)- ona (0,25 g, 0,705 mmol) y acido quinolin-5-ilboronico (0,16 g, 0,916 mmol) en DMF (18 mL) se agrego carbonato de potasio (0,39 g, 2,82 mmol) en agua (2 mL). La solucion de reaccion se purgo con una corriente de nitrogeno seguido por la adicion de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,090 g, 0,078 mmol). Se sello el recipiente de reaccion y se coloco en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 15 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se elimino bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice y se lavo con metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (0,09 g, 35% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,34 (s, 1H), 8,94 (dd, J=1,5, 4, 1H), 8,24 (d, J=8, 1H), 8,08 (d, J=8,5, 1H), 8,03 (d, J=2, 1H), 7,83 (dd, J=7, 8,5, 1H), 7,60 (dd, J=1, 7, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,40 (d, J=2, 1H), 7,36 (t, J=7,5, 2H), 7,28 (t, J=7,5, 1H), 5,78 (q, J=7, 1H), 2,02 (d, J=7, 3H); MS (ESI) m/z 367,2 [M+1]+.
5.1.167 Ejemplo 167
SfNTESIS DE 1-(1-FENILETIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-2-oxo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo. A una solucion de 6- bromo-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (vease Ejemplo 166,C) (0,60 g, 1,97 mmol), 1 -feniletanol (0,289 g, 2,37 mmol) y trifenilfosfina (0,62 g, 2,37 mmol) en tetrahidrofuran (15 mL) se agrego azodicarboxilato de diisopropilo (0,46 mL, 2,37 mmol). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se elimino bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo (0,30 g, 36% de rendimiento). MS (ESI) m/z 418,2 [M+1]+.
B. Hidrocloruro de 6-bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona. Se trato 6-bromo-2-oxo-1-(1-feniletil)- 1H-imidazo[4,5-b]piridina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,30 g, 0,72 mmol) con acido clorhfdrico 4,0 M en dioxano (20 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,23 g, 90% de rendimiento). MS (ESI) m/z 318,1 [M+1]+.
C. 1-(1-Feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona. A un recipiente de vidrio borosicatado de pared gruesa que contema una solucion de hidrocloruro de 6-bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (0,125 g, 0,352 mmol) y acido quinolin-5-ilboronico (0,080 g, 0,458 mmol) en DMF (9 mL) se agrego carbonato de potasio (0,195 g, 1,41 mmol) en agua (1 mL). La solucion de reaccion se purgo con una corriente de nitrogeno seguido por la adicion de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,045 g, 0,039 mmol). Se sello el recipiente de reaccion y se coloco en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 15 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se elimino bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice y se lavo con metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (0,02 g, 16% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,34 (s, 1H), 8,94 (dd, J=1,7, 4, 1H), 8,24 (d, J=8, 1H), 8,08 (d, J=8,5, 1H), 8,03 (d, J=2, 1H), 7,83 (dd, J=7, 8,5, 1H), 7,60 (dd, J=1, 7, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,40 (d, J=2, 1H), 7,36 (t, J=7,5, 2H), 7,28 (t, J=7,5, 1H), 5,78 (q, J=7, 1H), 2,02 (d, J=7, 3H); MS (ESI) m/z 367,2 [M+1]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
5.1.168 Ejemplo 168
S^NTESIS DE (R)-1-(1-FENILETIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-C]PIRIDIN-2(3H)-ONA
A. ((1R)-1-feniletil)(2-bromo-5-nitro(4-piridil))amina. A una solucion que contema 2,4-dibromo-5-nitropiridina (500 mg, 1,75 mmol) y diisopropiletilamina (314 uL, 1,80 mmol) en tetrahidrofuran (8 mL) a 0° C se agrego (R)-(+)-1- feniletilamina (225 mg, 1,86 mmol). La reaccion se dejo que alcance temperatura ambiente y se agito durante 18 h. Cuando el material de partida se ha^a consumido completamente (se controlo mediante LCMS). La solucion se condenso bajo presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con agua y se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se condenso para proporcionar (5,6 g, 99%) del producto. MS (ESI) m/z 322 [M+1]+.
B. ((1R)-1-Feniletil)(5-nitro-2-(5-quinolil)(4-piridil))amina. Se disolvieron ((1R)-1-Feniletil)(2-bromo-5-nitro(4- piridil))amina (5,6 g, 1,75 mmol) y acido 5-quinolinaboronico (393 mg, 2,27 mmole) en DMF (25 ml). Se insuflo gas de nitrogeno en la solucion durante 2 min. Se agrego carbonato de potasio (970 mg, 7,00 mmol) en agua (5 mL) seguido de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,175 mmol). La solucion se calento hasta 85° C bajo nitrogeno durante 1 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto bruto se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves un tapon de gel de sflice. El filtrado resultante se condenso bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (502 mg, 77%). MS (ESI) m/z 371 [M+1]+.
C. ((1R)-1-Feniletil)(3-amino-6-(5-quinolil)(4-piridil))amina. Se disolvio ((1R)-1-feniletil)(5-nitro-2-(5-quinolil)(4- piridil))amina (500 mg, 1,35 mmol) en etanol (100 mL). Se agrego paladio sobre carbono (70 mg) seguido de un balon de hidrogeno. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h y despues se filtro a traves de celite. El filtrado se condenso bajo presion reducida para proporcionar el producto deseado (450 mg, 97,9%). (MS (ESI) m/z 341 [M+1]+.
D. 1-((1R)-1-feniletil)-6-(5-quinolil)-4-imidazolino[4,5-c]piridina-2-ona. Se combinaron ((1R)-1-Feniletil)(3-amino-6-(5- quinolil)(4-piridil))amina (150 mg, 0,44 mmol) y urea (52,8 mg, 0,88 mmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (4 mL) y se calento a 185° C durante 2 h. Se agrego agua (10 mL) y el producto bruto se recogio por filtracion. El producto se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa (20-95% acetonitrilo en agua, durante 30 min) para proporcionar el compuesto del tftulo (52,3 mg, 32,4%) como un solido blancuzco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,45 (s, 1H) 8,91 (dd, J=4,10, 1,56, 1H) 8,39 (d, J=0,78, 1H) 8,33 (ddd, J=8,74, 1,71, 0,88, 1H) 8,05 (d, J=8,49, 1H) 7,80 (dd, J=8,49, 7,13, 1H) 7,59 (dd, J=7,22, 1,37, 1H) 7,41-7,46 (m, 3H) 7,30-7,40 (m, 3H), 5,75 (d, J=7,22, 1H), 4,16 (d, J=0,98, 1H), 1,87 (d, J=7,22, 3H); MS (ESI) m/z 367,0 [M+1]+.
5.1.169 Ejemplo 169
SfNTESIS DE (S)-1-(1-FENILETIL)-6-(QUINOLIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-C]PIRIDIN-2(3H)-ONA
A. ((1S)-1-Feniletil)(2-bromo-5-nitro(4-piridil))amina. A una solucion que contema 2,4-dibromo-5-nitropiridina (500 mg, 1,75 mmol) y diisopropiletilamina (314 uL, 1,80 mmol) en tetrahidrofuran (8 mL) a 0° C se agrego (S)-(-)-1- feniletilamina (225 mg, 1,86 mmol). La reaccion se dejo que alcance temperatura ambiente y se agito durante 18 h. La reaccion se completo via LCMS y la solucion se condenso bajo presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para proporcionar el producto deseado (5,6 g, 99%). MS (ESI) m/z 322 [M+1]+.
B. ((1S)-1-Feniletil)(5-nitro-2-(5-quinolil)(4-piridil))amina. Se disolvieron ((1S)-1-feniletil)(2-bromo-5-nitro(4- piridil))amina (5,6 g, 1,75 mmol) y acido 5-quinolinaboronico (393 mg, 2,27 mmole) en DMF (25 ml). Se insuflo gas de nitrogeno en la solucion durante 2 min. Se agrego carbonato de potasio (970 mg, 7,00 mmol) en agua (5 mL) seguido de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,175 mmol). La solucion se calento hasta 85° C bajo nitrogeno durante 1 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y el producto bruto se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves un tapon de gel de sflice. El filtrado resultante se condenso bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (500 mg, 77%). MS (ESI) m/z 371 [M+1]+.
C. ((1S)-1-Feniletil)(3-amino-6-(5-quinolil)(4-piridil))amina. Se disolvio ((1S)-1-feniletil)(5-nitro-2-(5-quinolil)(4- piridil))amina (500 mg, 1,35 mmol) en etanol (100 mL). Paladio sobre carbono (80 mg) se agrego seguido de un balon de hidrogeno. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h se filtro a traves de celite. El filtrado se condenso bajo presion reducida para proporcionar el producto bruto (450 mg, 97,9%). (MS (ESI) m/z 341 [M+1]+.
D. (S)-1-(1-Feniletil)-6-(quinolin-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona. Se combinaron ((1S)-1-feniletil)(3-amino-6- (5-quinolil)(4-piridil))amina (450 mg, 1,32 mmol) y urea (158 mg, 2,64 mmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (4 mL) y se calento a 185° C durante 2 h. Se agrego agua (10 mL) y el producto bruto se recogio por filtracion. El producto se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa (20-95% acetonitrilo en agua, durante 30 min) para proporcionar el producto (92,9 mg, 19%) como un solido blancuzco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,45 (s, 1H), 8,91 (dd, J=4,10, 1,76, 1H), 8,39 (d, J=0,78, 1H), 8,33 (ddd, J=8,00, 1,27, 1,07, 1H), 8,05 (d, J=8,40, 1H), 7,80 (dd, J=8,49, 7,13, 1H), 7,59 (dd, J=7,13, 1,27, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,29-7,41 (m, 3H), 5,75 (d, J=7,22, 1H), 4,16 (d, J=0,78, 1H), 1,87 (d, J=7,22, 3H); MS (ESI) m/z 367,0 [M+1]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
5.1.170 Ejemplo 170
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(2-(METILAMINO)PIRIMIDIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)- ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron juntos 6-bromo- 1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,53 g, 1,7 mmol), acido 2- (metiltio)pirimidin-5-ilboronico (0,35 g, 2,04 mmol), fosfato de potasio (1,44 g, 6,81 mmol) y diclorometano de dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (0,14 g, 0,17 mmol) en DMF/agua (9:1 v/v, 6 mL) y hizo reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B2. La reaccion fffa se diluyo con acetato de etilo (50 mL) y HCl 5% (ac., 50 mL). La mezcla se agito y se separo. La capa organica se lavo con salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y concentro a aproximadamente un volumen de 5 mL. El producto precipito de la solucion y se filtro (0,46 g, 76%). MS (ESI) m/z 357,4 [M+1]+.
B. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se disolvio 1- (ciclohexilmetil)-6-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,46 g, 1,29 mmol) en cloroformo (10 mL). A esta solucion se agrego acido m-cloroperoxibenzoico (0,6 g, 2,6 mmol). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La reaccion se lavo con 5% de bicarbonato de sodio (ac., 2*50 mL), agua (50 mL) y despues salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para proporcionar el producto (0,48 g, 96%). MS (ESI) m/z 389,0 [M+1]+.
C. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se disolvio 1- (ciclohexilmetil)-6-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,05 g, 0,129 mmol) en metil amina 2M en tetrahidrofuran (3 mL). La mezcla se agito a 70° C durante 24 h. La reaccion se concentro y el residuo se purifico mediante HPLC semi-preparativa (20-80% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 45 min). La concentracion de las fracciones deseadas proporciono el producto (10 mg, 23%, 99,7% de pureza mediante HPLC). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,97 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,41 (d, J=4,4, 1H), 3,71 (d, J=6,8, 2H), 2,86 (d, J=4,8, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 5H), 1,16 (m, 3H), 1,03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340,4 [M+1]+.
5.1.171 Ejemplo 171
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(2-(2-METOXIETILAMINO)PIRIMIDIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-(2-metoxietilamino)pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se disolvio 1- (ciclohexilmetil)-6-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 170,B) (0,05 g, 0,129 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL). A esta solucion se agrego 2-metoxietanamina (0,097 g, 1,287 mmol). La mezcla se agito a 70° C durante 24 h. La reaccion se concentro y el residuo se purifico mediante HPLC semi- preparativa (20-80% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 45 min). La concentracion de las fracciones deseadas proporciono el producto (15 mg, 30%, 100% de pureza mediante HPLC). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,00 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,47 (t, J=5,6, 1H), 3,70 (d, J=7,2, 2H), 3,48 (d, J=5,2, 4H), 3,27 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 5H), 1,17 (m, 3H), 1,04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384,3 [M+1]+; p.f. >250° C.
5.1.172 Ejemplo 172
SfNTESIS DE (1R,4R)-4-(6-(4-HIDROXIFENIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-1-
IL)CICLOHEXANOCARBOXAMIDA
A. (1r,4r)-4-carbamoilciclohexilcarbamato de terc-butilo. Se agitaron acido (1r,4r)-4-(terc-butoxicarbonil- amino)ciclohexanocarboxflico (1,7 g, 6,99 mmol), cloruro de amonio (560 mg, 10,5 mmol), hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (2,66 g, 6,99 mmol), trietilamina (2,92 ml, 20,96 mmol) y acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se filtro y se lavo con acetonitrilo recientemente preparado. El solido se seco al vacfo para proporcionar el producto (1,57 g, 93% de rendimiento) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 242,9 [M+1]+
B. (1r,4r)-4-(6-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexano carboxamida. Se trato (1r,4r)-4- carbamoilciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,5 g, 2,063 mmol) con acido clorlffdrico 4N en dioxano durante 2 h a temperatura ambiente. La reaccion se concentro para proporcionar un solido blanco. El solido, (1r,4r)-4- aminociclohexanocarboxamida, se combino con 3,5-dibromopirazin-2-amina (0,522 g, 2,063 mmol), diisopropiletilamina (0,721 ml, 4,13 mmol) y sulfoxido de metilo (4 ml) y se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer durante 2 h a 150° C. El producto se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (0100% (5% de metanol acetato de etilo) en hexanos) para aislar la diamina, (1r,4r)-4-(3-amino-6-bromopirazin-2- ilamino)ciclohexanocarboxamida. La diamina se combino con 1,1'-carbonildiimidazol (0,669 g, 4,13 mmol) y dioxano (4 mL) y se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer durante 10 min a 100° C. El material se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (0-100% (5% de metanol acetato de etilo) en hexanos). Las fracciones aisladas se concentraron y despues se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco, (85 mg, 12% de rendimiento en 3 etapas). MS (ESI) m/z 340,0 [M]+, 342,0 [M+2]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
C. (1r,4r)-4-(6-(4-Hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclo-hexanocarboxamida. Se calentaron (1r,4r)-4-(6-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida (85 mg, 0,25 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (41 mg, 0,3 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (10 mg, 0,012 mmol), carbonato de sodio 1M (0,75 mL, 0,75 mmol) y dioxano (3 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 1 h. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorhndrico 1N y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y despues se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y el material resultante se trituro con 10% de metanol en eter dietflico para proporcionar un solido blanco (37 mg, 42% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 11,92 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,6, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,6, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354,3 [M+1]+; p.f. 324-326°
C.
5.1.173 Ejemplo 173
SfNTESIS DE (1S,4S)-4-(6-(4-HIDROXIFENIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-1-
IL)CICLOHEXANOCARBOXAMIDA
A. (1s,4s)-4-Carbamoilciclohexilcarbamato de terc-butilo. Se agitaron acido (1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonil- amino)ciclohexanocarboxflico (1,7 g, 6,99 mmol), cloruro de amonio (560 mg, 10,5 mmol), hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (2,66 g, 6,99 mmol), trietilamina (2,92 ml, 20,96 mmol) y acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se filtro y se lavo con acetonitrilo recientemente preparado. El solido se seco al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (1,5 g, 89% de rendimiento) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 243,3 [M+1]+
B. (1s,4s)-4-(6-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexano carboxamida. Se trato (1s,4s)-4- carbamoilciclohexilcarbamato de terc-butilo (1,5 g, 6,2 mmol) con acido clorlddrico 4N en dioxano (5 mL) durante 2 h a temperatura ambiente. La reaccion se concentro para proporcionar un solido blanco. El solido se combino con 3,5- dibromopirazin-2-amina (1,7 g, 7 mmol), diisopropiletilamina (3,6 ml, 21 mmol) y sulfoxido de metilo (4 ml) y se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer durante 2 h a 150° C. El material se purifico sobre gel de sflice (0-100% (5% de metanol acetato de etilo) en hexanos) para aislar la diamina, (1s,4s)-4-(3-amino-6- bromopirazin-2-ilamino)ciclohexanocarboxamida. La diamina se combino con 1,1'-carbonildiimidazol (0,669 g, 4,13 mmol) y dioxano (4 mL) y se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer durante 10 min a 100° C. El producto se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (0-100% (5% de metanol acetato de etilo) en hexanos). Las fracciones aisladas se concentraron para proporcionar el producto. MS (ESI) m/z 340,0 [M]+, 342,0 [M+2]+.
C. (1s,4s)-4-(6-(4-Hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida. Se calentaron (1s,4s)-4-(6-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida (200 mg, 0,59 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (97 mg, 0,71 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (24 mg, 0,029 mmol), carbonato de sodio 1M (1,7 mL, 1,7 mmol) y dioxano (3 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 1 h. La reaccion se ajusto hasta un pH de 7 con acido clorhfdrico 1N y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se concentro y se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se concentraron y el material resultante se trituro con 10% de metanol en eter dietflico para proporcionar un solido blanco (90 mg, 43% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8
11,86 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,91 (d, J=9,0, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,6, 2H), 4,22 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 2,45 (br. s., 1H), 2,21 (d, J=13,7, 2H), 1,57 (m, 4H); MS (ESI) m/z 354,3 [M+1]+; p.f. 310-312° C.
5.1.174 Ejemplo 174
SfNTESIS DE 6-(5-(HIDROXIMETIL)TIOFEN-2-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(5-(Hidroximetil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. A una solucion de acido 5-formiltiofen-2-ilboronico (100 mg, 0,639 mmol) en metanol (2 mL) se agrego borohidruro de sodio (242 mg, 6,39 mmol). La mezcla se agito a 25° C durante 10 min. Se agregaron 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (100 mg, 0,319 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (0,05 g, 0,06 mmol), agua (2 ml) y dioxano (2 ml) y la mezcla de reaccion se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 140° C durante 30 min. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3*25 mL) y se lavo con acuoso bicarbonato de sodio (3*25 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se sometio a cromatograffa de gel de sflice (100% de acetato de etilo). La concentracion de las fracciones deseadas proporciono el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (0,085 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,56 (d, J=3,6, 1H), 7,56 (d, J=3,6, 1H), 6,96 (d, J=3,6, 1H), 5,53 (t, J=5,6, 1H), 4,64 (d, J=5,6, 2H), 3,84-3,82 (m, 2H), 3,73 (d, J=6,8, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,57-1,54 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 347,1 [M+1]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
5.1.175 Ejemplo 175
SfNTESIS DE 6-(3-(HIDROXIMETIL)TIOFEN-2-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(3-(Hidroximetil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. A una solucion de acido 3-formiltiofen-2-ilboronico (0,156 g, 1 mmol) en metanol (2 mL) se agrego sodio tetrahidroborato (0,378 g, 10,00 mmol). La mezcla se agito a 25° C durante 10 min. Se agregaron 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,157 g, 0,500 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,041 g, 0,050 mmol), carbonato de potasio (0,138 g, 1,000 mmol), 1,4- dioxano (2 mL) y agua (6,00 ml). La mezcla de reaccion se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 140° C durante 30 min. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3*25 mL) y se lavo con acuoso bicarbonato de sodio (3*25 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se sometio a cromatograffa de gel de sflice (100% de acetato de etilo). La concentracion de las fracciones deseadas proporciono el compuesto del tftulo (0,070 g, 40,4%) como un solido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 12,09 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,54 (d, J=5,2, 1H), 7,21 (d, J=5,2, 1H), 5,30 (t, J=5,4, 1H), 4,67 (d, J=5,6, 2H), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,73 (d, J=7,2, 2H), 3,27-3,22 (m, 2H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,57-1,54 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 2H); MS (ESI) m/z 347,1 [M+1]+.
5.1.176 Ejemplo 176
SfNTESIS DE 6-(5-(2-HIDROXIETIL)TIOFEN-2-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(5-(2-Hidroxietil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. A una solucion de 2-(5-bromotiofen-2-il)etanol (0,207 g, 1 mmol) [JACS 2001, p 11600] en DMSO (3 mL) se agrego acetato de potasio (0,294 g, 3 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,041 g, 0,050 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,381 g, 1,5 mmol). La mezcla se agito a 80° C durante 16 h. Se agrego a la mezcla de reaccion 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,157 g, 0,500 mmol), carbonato de potasio (0,138 g, 1,000 mmol), diclorometano de dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (0,041 g, 0,050 mmol), agua (2 mL) y 1,4-dioxano (8 mL). La mezcla de reaccion calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 140° C durante 30 min. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3*25 mL) y se lavo con acuoso bicarbonato de sodio (3*25 mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se sometio a cromatograffa de gel de sflice (5% de metanol acetato de etilo). La concentracion de las fracciones deseadas proporciono el compuesto del tftulo como un solido blanquecino (0,047 g, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,02 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,54 (d, J=3,6, 1H), 6,88 (d, J=3,6, 1H), 4,85 (t, J=5,2, 1H), 3,84-3,82 (m, 2H), 3,72 (d, J=7,2, 2H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 2H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 2H); MS (ESI) m/z 361,0 [M+1]+.
5.1.177 Ejemplo 177
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-(PIRROlIDIN-2-ILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 2-((3-amino-6-bromopirazin-2-ilamino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. Se disolvieron 3,5- Dibromopirazin-2-amina (2,24 g, 8,85 mmol), 2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,95 g, 9,54 mmol) y diisopropiletilamina (1,74 g, 17 mmol) en n-butanol (3 mL) y se calento en un tubo sellado a 110° C durante 48 h. La mezcla se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (20% etanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo (2 g, 62,5% de rendimiento). MS (ESI) m/z 372,2 [M]+, 374,2 [M+2]+.
B. 2-((6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. Se combinaron 2-((3-amino-6-bromopirazin-2-ilamino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 5,4 mmol), 1,1'- carbonildiimidazol (1,75 g, 10,80 mmol) y tetrahidrofuran (7 mL) en un tubo sellado y se calento hasta 120° C durante la noche. El disolvente se elimino y el producto bruto se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (20% hexano en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del fftulo (1,73 g, 80% de rendimiento). MS (ESI) m/z 398 [M]+, 400 [M+2]+.
C. 2-((6-(4-hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, 2- ((6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 1,25 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (0,17 g, 1,25 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio(II) (0,103 g, 0,126 mmol) y carbonato de sodio (0,665 g, 6,28 mmol) se hicieron reaccionar durante 40 min en 1,4-dioxano (4 mL) de conformidad con el Procedimiento General B2 y se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (60% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,21 g, 41,4% de rendimiento). MS (ESI) m/z 412,4 [M+1]+.
D. Hidrocloruro de 6-(4-hidroxifenil)-1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se disolvio 2-((6-(4- hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,21 g, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL), se agrego acido clorhfdrico 1M en 1,4-dioxano (1 mL) y la mezcla se agito a
5
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30
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50
55
temperature ambiente durante 48 h. El disolvente se elimino. El residuo resultante se trituro con metanol y se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (0,11 g, 61% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (s, 1H), 9,768 (s, 1H), 9,4 (bs, 1H), 8,68 (bs, 1H), 8,415 (s, 1H), 7,906 (d, J=8,8, 2H), 6,873 (d, J=8,8, 2H), 4,19 (d, J=6,8, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,79 (m, 1H); MS (ESI) m/z 312,1[M+1]+; p.f. 178-180° C.
5.1.178 Ejemplo 178
S^NTESIS DE 6-(4-(4H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(2-(PIPERIDIN-1-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA (**)
A. 6-Bromo-N2-(2-(piperidin-1-il)etil)pirazina-2,3-diamina. Se disolvieron 3,5-dibromopirazin-2-amina (1,54 g, 5,91 mmol), 2-(piperidin-1-il)etanamina y diisopropiletilamina (1,74 g, 17 mmol) en n-butanol (5 mL) y se calento en un tubo sellado a 110° C durante la noche. La mezcla se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (20% etanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,3 g, 73,3% de rendimiento). MS (ESI) m/z 300 [M]+, 302 [M+2]+
B. 6-Bromo-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 6-bromo-N2-(2-(piperidin-1- il)etil)pirazina-2,3-diamina (1,27 g, 4,23 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (1,37 g, 8,46 mmol) y tetrahidrofuran (5 mL) en un tubo sellado y se calentaron hasta 110° C durante la noche. El disolvente se elimino y el residuo se trato con agua y se extrajo en acetato de etilo, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. Al reposar, el producto deseado precipito y se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido beige (1,2 g, 87% de rendimiento). MS (ESI) m/z 326,2 [M]+, 328,2 [M+2]+
C. 4-(2-Oxo-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo. Se combinaron 6-bromo-1- (2-(piperidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (1,2 g, 3,68 mmol), acido 4-cianofenilboronico (0,595 g,
4.05 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0,3 g, 0,368 mmol) y fosfato de potasio (3,12 g, 14,7 mmol) en DMF (9 mL) y se calento en un tubo sellado a 100° C durante la noche. El recipiente se enfrio a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite, se lavo con metanol y acetato de etilo. El filtrado y lavados se combinaron, concentraron y se trataron con agua. El producto se extrajo en acetato de etilo, la capa organica se concentro y el material resultante se sometio a cromatograffa de gel de sflice (60-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,5 g, 39% de rendimiento). MS (ESI) m/z 349,3 [M+1]+.
D. Hidrocloruro de 4-(2-oxo-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo. Se coloco 4-(2-oxo-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo (0,5 g, 1,43 mmol) en etanol anhidro (5 mL) y se enfrio en un bano de hielo. La mezcla se cargo con gas de cloruro de hidrogeno durante 15 min, se tapo y se dejo en agitacion durante la noche mientras se calentaba a temperatura ambiente. El disolvente se elimino y el residuo se trato con eter, se filtro y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,4 g, 64,6% de rendimiento). MS (ESI) m/z 395,6 [M+1]+
E. Hidrocloruro de 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron hidrocloruro de 4-(2-oxo-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (0,4 g, 1,01 mmol), hidrazida formica (0,183 g, 3,04 mmol) y trietilamina (0,42 mL, 3,04 mmol) en metanol (4 mL) y se calentaron en un tubo sellado a 100° C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones limpias se recogieron y concentraron y el solido que se obtuvo se trato con acido clorhfdrico en eter, se filtro y se seco bajo alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,035 g, 8,1% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) 8 8,64 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,4, 2H), 8,15 (d, J=8,4, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,76 (d, J=10,8, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,98 (t, J=10,8, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70 (m, 2H),
1.5 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391,5[M+1]+; p.f. 194-197° C.
5.1.179 Ejemplo 179
SfNTESIS DE 6-(2-AMINOBENCIMIDAZOL-5-IL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-4-IMIDAZOLINO[4,5-b]PIRAZIN-2-ONA
A. Dihidrocloruro de 6-(2-aminobencimidazol-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona. Se hicieron reaccionar 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-(trimetilestannil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (480 mg, 0,80 mmol), 6-bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (250 mg, 0,80 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (56 mg, 0,008 mmol) en DMF (5 mL) durante 1,5 h a 90° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, se trataron con acido clorhfdrico 4N en eter dietflico (algunas gotas), se sonico y se concentro. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar el compuesto del tftulo (11,4 mg, 3% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,52 (bs, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,48 (bs, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,4, 1H), 7,43 (d, J=8,4, 1H), 3,73 (d, J=7,6, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,28-1,23 (m, 2H), 1,18-1,16 (m, 2H), 1,02 (m, 1H), 0,89-0,85 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364,2 [M+1]+.
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5.1.180 Ejemplo 180
S^NTESIS DE 6-(2-(DIMETILAMINO)-1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-N,N-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina. Una solucion de 6-bromo-2-cloro-1H-benzo[d]imidazol (0,5 g, 2,16 mmol), dimetilamina (2,0 M en metanol, 4,3 mL, 8,6 mmol), diisopropiletilamina (1,50 mL, 8,60 mmol) en N- butanol (5 mL) se calento a 105° C durante 2,5 d. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-80% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0,5 g, 100%) como un solido blanco. Ms (ESI) m/z 241,3 [M+1]+.
B. 6-Bromo-2-(dimetilamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. Una solucion de 6-bromo-N,N-dimetil- 1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,5 g, 2,08 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,54 g, 2,5 mmol), trietilamina (0,35 mL, 2,55 mmol) y dimetilaminopiridina (unos pocos cristales) en tetrahidrofuran anhidro (10 mL) se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-55% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0,32 g, 54%) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 341,3 [M+1]+.
C. 2-(dimetilamino)-6-(trimetilestannil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo. Una solucion de 6-bromo-2- (dimetilamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 0,93 mmol), hexametilditina (0,22 mL, 1,03 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (107 mg, 0,09 mmol) en tolueno (10 mL) se calento a 100° C durante 2 h. Al completarse la reaccion, se elimino el tolueno bajo presion reducida, y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (230 mg, 58%). MS (ESI) m/z 425,2 [M+1]+.
D. 6-(2-(Dimetilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona. 2-(dimetilamino)-6-(trimetil-stannil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,54 mmol), 6- bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (170 mg, 0,54 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paladio(II) (38 mg, 0,05 mmol) en DMF (5 mL) se hicieron reaccionar durante 1,5 h a 105° C. El producto se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (30-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, se trataron con acido clorhfdrico 4N en eter dietflico (algunas gotas) y se sometieron a sonicacion. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar el compuesto del tftulo (5,5 mg, 2,3% de rendimiento) como la sal hidrocloruro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,44 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,95 (dd, J=8,4, 1,6, 1H), 7,46 (d, J=8,4, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,95-0,88 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394,2 [M+1]+.
5.1.181 Ejemplo 181
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-(PIPERIDIN-3-ILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 3-((3-amino-6-bromopirazin-2-ilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. En un tubo sellado, una solucion de 5-bromopirazina-2,3-diamina (1,88 g, 7,46 mmol), 3-(aminometil)piperidinacarboxilato de terc-butilo (2,0 g, 9,33 mmol), diisopropiletilamina (1,95 mL, 11,19 mmol) en N-butanol (200 mL) se calento a 120° C durante 17 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se recogio en hexanos y se sometio a sonicacion. El precipitado resultante se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo (1,7 g, 61%). MS (ESI) m/z 387,3 [M+1]+.
B. 3-((6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. En un tubo sellado, una solucion de 3-((3-amino-6-bromopirazin-2-ilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 4,41 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (0,9 g, 5,51 mmol) en tetrahidrofuran (10 mL) se calento a 110° C Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo resultante se recogio en hexanos y dietileter, se sometio a sonicacion, y el precipitado se recogio por filtracion, se lavo con hexanos y se seco en un horno de vado para proporcionar el producto (0,59 g, 26% de rendimiento) como un solido beige. Ms (ESI) m/z 413,3,2[M+1]+.
C. 6-(4-Hidroxifenil)-1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 3-((6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 1,21 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (0,16 g, 1,21 mmol) y diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,1 g, 0,12 mmol) se combinaron en DMF (30 mL). Se agrego fosfato de potasio (1,02 g, 4,84 mmol) en agua (10 mL) y la reaccion se agito a 100° C durante 2 h. La solucion de reaccion fria se filtro a traves de celite y la torta de filtrado se lavo con acetato de etilo. El filtrado y el lavado acetato de etilo se combinaron y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El compuesto se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-80% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, se trataron con acido clorhfdrico 4N en eter dietflico (algunas gotas) y se sometieron a sonicacion. Este procedimiento se repitio dos veces. El material resultante se seco al vacfo durante la noche para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino, 99,2% de pureza, (10,1 mg, 2,2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,33 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,4, 2H), 6,86 (d, J=8,4, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,47-1,27 (m, 3H), 0,95-0,88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 326,1 [M+1]+.
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SfNTESIS DE 6-(4-(5-OXOPIRROlIDIN-2-IL)FENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 7a-(4-Bromofenil)-3-feniltetrahidropirrolo[2,1-b]oxazol-5(6H)-ona. Se combinaron fenil glicinol racemico (6,40 g, 46,7 mmol), acido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoico (12,0 g, 46,7 mmol) y tolueno (50 mL) en un recipiente de fondo redondo de 100 mL con una barra de agitacion, se agito vigorosamente, y se calento a 120° C en un aparato Dean- Stark bajo un condensador de reflujo bajo nitrogeno durante 16 h. La cromatograffa ultrarrapida (15-30-50% de acetato de etilo en hexano) proporciono el producto deseado como un solido blanco (12,77 g, 76%). Rf=0,23 (30% de acetato de etilo en hexano); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,51-7,56 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,15-7,26 (m, 3H), 7,05-7,10 (m, 2H), 5,06 (t, J=8,20, 1H), 4,78-4,84 (m, 1H), 3,63 (t, J=8,79, 1H), 2,98-3,10 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 1H); MS (ESI) m/z 359[M+1]+.
B. 5-(4-Bromofenil)pirrolidin-2-ona. Se disolvio 7a-(4-Bromofenil)-3-feniltetrahidropirrolo[2,1-b]oxazol-5(6H)-ona (8,61 g, 24,0 mmol) en diclorometano (120 mL), agitandose bajo nitrogeno y se enfrio a -75° C. Se agrego tetracloruro de titanio (3,95 mL, 36,1 mmol) y la mezcla resultante se agito 5 min a -75° C. Se agrego trietilsilano (5,76 mL, 36,1 mmol) y la mezcla resultante se agito 3 h mientras se calentaba lentamente a 10° C. Se agrego cloruro de amonio saturado para inactivar la reaccion. La mezcla resultante se diluyo con diclorometano y se agito vigorosamente durante 10 min. La mezcla se filtro a traves de celite para eliminar las sales y la torta de filtrado se lavo con diclorometano. Las capas del filtrado se separaron y la capa de agua se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron en un evaporador giratorio, y se secaron al vado para proporcionar un aceite amarillo, que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion. El aceite amarillo se disolvio en tetrahidrofuran (120 mL) y se enfrio a 0° C, agitandose bajo nitrogeno. Se agrego cloruro de tionilo (3,50 mL, 48,1 mmol). El bano fno se elimino y la mezcla de reaccion se agito 15 min mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Se agrego mas cloruro de tionilo (1 mL, 13,7 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 1 h adicional. Todos los volatiles se eliminaron en un evaporador giratorio. El residuo se disolvio en etanol (80 mL) a temperatura ambiente, agitandose bajo nitrogeno. Se agrego etoxido de sodio (45 mL de una solucion 21 % en peso en etanol, 120 mmol) y la mezcla turbia resultante se agito 40 h a temperatura ambiente. Todos los volatiles se eliminaron en un evaporador giratorio. El residuo se trato con diclorometano (100 mL) y bisulfato de sodio 1 M en agua (200 mL). La mezcla resultante se agito en un embudo separador para proporcionar dos capas transparentes. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se concentraron en un evaporador giratorio. El residuo se disolvio en tetrahidrofuran (175 mL), agitandose a 70° C acido clortndrico 1 M en agua (48 mL) se agrego y la mezcla resultante se calento a 70° C bajo un condensador de reflujo bajo nitrogeno durante 1,75 h. El tetrahidrofuran se elimino en un evaporador giratorio. Se agrego el bicarbonato de sodio solido (6,10 g), seguido de mas agua y diclorometano. Despues de que todo el acido se habfa neutralizado, la mezcla se agito en un embudo separador y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron en un evaporador giratorio casi a sequedad (los solidos precipitaron). La mezcla resultante se diluyo con hexano y los solidos recogieron mediante filtracion al vacfo. Los solidos se lavaron tres veces con hexano y se secaron al vacfo para proporcionar el producto deseado (4,74 g, 82%) como un solido blancuzco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,11 (s, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H), 4,65 (t, J=7,03, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,22 (t, J=8,00, 2H), 1,71 (m, 1H); MS (ESI) m/z 241[M+1]+.
C. 6-Bromo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 3,5-dibromopirazin-2-amina (9,79 g, 38,7 mmol) se disolvio en dimetilsulfoxido (12 mL), agitandose en un recipiente con tapa de 150 mL. Se agrego diisopropiletilamina (13,5 mL, 77,4 mmol) seguido de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina (5,00 g, 38,7 mmol). Se inyecto nitrogeno en el recipiente para extraer el aire y se sello el recipiente. La mezcla de reaccion resultante se agito vigorosamente y se calento a 100° C durante 16 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se agrego 1,1'- carbonildiimidazol (9,41 g, 58,0 mmol) y la mezcla resultante se calento a 70° C. Se inyecto nitrogeno en el recipiente para extraer el aire y se sello el recipiente. La mezcla de reaccion resultante se agito vigorosamente y se calento a 70° C durante 3 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se agrego mas 1,1'-carbonildiimidazol (3,14 g, 19,4 mmol) y la mezcla resultante se calento a 70° C durante 3,5 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y se vertio en un embudo separador que contema agua y 50% de acetato de etilo en hexano. Los solidos se formaron mientras se agitaba el embudo separador. Los solidos se recogieron mediante filtracion al vacfo, se lavaron tres veces con agua y dos veces con etil eter, y se secaron al vacfo a 45° C para proporcionar el producto deseado (5,57 g, 44%) como un solido beige-gris. Se recogio una segunda partida de solidos a partir del filtrado para proporcionar el producto deseado (1,74 g, 14%) como un solido beige-gris. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,20 (br. s., 1H), 8,03 (s, 1H), 3,82 (t, J=7,03, 4H), 3,23 (td, J=11,62, 1,76, 2H), 1,58-1,70 (m, 4H), 1,42-1,55 (m, 1H), 1,10-1,23 (m, 2H); MS (ESI) m/z 327[M+1]+.
D. 1-(2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-6-(trimetilestannil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 6-bromo- 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (1,00 g, 3,06 mmol), hexametilditina (1,20 g,
3,67 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,71 g, 0,61 mmol) y 1,4-dioxano (10 mL) en un recipienete con tapa de 150 ml con una barra de agitacion. Se inyecto nitrogeno en el recipiente para extraer el aire y se sello el recipiente. La mezcla de reaccion resultante se agito vigorosamente y se calento a 100° C durante 5 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de celite. La torta de
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filtrado se lavo bien con acetato de etilo. El filtrado se concentro en un evaporador giratorio. La cromatograffa ultrarrapida (30-60% de acetato de etilo en hexano) proporciono el producto deseado (783 mg, 62%) como un solido amarillo ceroso. Rf=0,20 (50% de acetato de etilo/hexano); 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 11,84 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 3,87 (t, J=6,64, 2H), 3,80 (dd, J=11,32, 3,12, 2H), 3,18 (t, J=10,93, 2H), 1,60-1,73 (m, 4H), 1,33-1,46 (m, 1H), 1,08-1,23 (m, 2H), 0,31 (s, 9H); MS (ESI) m/z 413[M+1]+.
E. 6-(4-(5-Oxopirrolidin-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 5-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona (220 mg, 0,916 mmol), 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-6- (trimetilestannil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (396 mg, 0,962 mmol), tris(dibencilidinaacetona) dipaladio(0) (84 mg, 0,092 mmol), tri-o-tolilfosfina (56 mg, 0,183 mmol), trietilamina (0,38 mL, 2,75 mmol) y N,N-dimetilformamida (2,5 mL) en un recipiente de centello con una barra de agitacion. Se elimino la atmosfera en el recipiente y se reemplazo tres veces con nitrogeno. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 100° C bajo nitrogeno durante 2,5 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con metanol, se filtro, y se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (50% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, isocratico). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y el acetonitrilo se elimino en un evaporador giratorio. Se agrego bicarbonato de sodio acuoso saturado para neutralizar la mezcla resultante y se extrajo con diclorometano (5*20 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron en un evaporador giratorio casi a sequedad (precipitaron solidos). El disolvente restante se elimino con una pipeta. Los solidos restantes se lavaron dos veces con eter de etilo y se secaron al vado a 50° C para proporcionar el producto deseado (68 mg, 18%) como un solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,05 (br. s., 1H), 8,49 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,20, 2H), 7,41 (d, J=8,20, 2H), 4,72 (t, J=7,03, 1H), 3,93 (t, J=6,83, 2H), 3,82 (dd, J=10,93, 3,12, 2H), 3,21 (t, J=11,13, 2H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,26 (t, J=8,00, 2H), 1,65-1,84 (m, 5H), 1,44-1,57 (m, 1H), 1,20 (qd, J=12,10, 4,30, 2H); MS (ESI) m/z 408[M+1]+.
5.1.183 Ejemplo 183
SfNTESIS DE 6-(4-(4H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(2-METIL-2-MORFOUNOPROPIL)-1H-IMIDAZO[4,5-
B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-N2-(2-metil-2-morfolinopropil)pirazina-2,3-diamina. A un recipiente de vidrio borosicatado de pared gruesa (5 mL) se agrego 2-amino-3,5-dibromo-pirazina (559 mg, 2,21 mmol), 2-metil-2-morfolinopropan-1-amina (350 mg, 2,212 mmol) y diisopropiletilamina (0,773 mL, 4,42 mmol) en etanol. La solucion se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 140° C durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-15% de metanol en dicolorometano) para proporcionar el producto deseado (555 mg, 76%) como un aceite amarillo palido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,16 (s, 1H), 3,72-3,63 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,62 (br s, 4H), 1,12 (s, 6H); MS (ESI) m/z 330,1 [M+1]+.
B. 6-Bromo-1-(2-metil-2-morfolinopropil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de fosgeno en tolueno (20%, 2,35 mL, 4,45 mmol) se agrego a 6-bromo-N2-(2-metil-2-morfolinopropil)pirazina-2,3-diamina (550 mg, 1,67 mmol) en tetrahidrofuran (16,7 mL) a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el producto bruto se recristalizo a partir de metanol caliente para producir un solido beige (244 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,20 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,51 (t, J=4,30, 4H), 2,64-2,53 (m, 4H), 1,01 (s, 6H); MS (ESI) m/z 356,0 [M+1]+.
C. 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metil-2-morfolinopropil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 6-bromo-1-(2- metil-2-morfolinopropil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (235 mg, 0,660 mmol), hidrocloruro del acido 4-(1H- 1,2,4-triazol-5-il)fenilboronico (vease Ejemplo 159,D) (178 mg, 0,792 mmol), carbonato de sodio (210 mg, 1,98 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (26,9 mg, 0,033 mmol) se agregaron a dioxano (5,5 mL) y agua (0,5 mL) en a un recipiente de vidrio borosicatado de pared gruesa (20 mL). La solucion se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 90 min. La mezcla de reaccion se filtro y se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata-X-C. El producto se libero de la columna utilizando amomaco 2M en metanol. La solucion se concentro bajo presion reducida y se seco al vacfo para proporcionar producto como un solido blanco (6,8 mg, 2,5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,08 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,17-8,10 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 3,46 (br s, 4H), 2,66 (br s, 4H), 1,10 (s, 6H); MS (ESI) m/z 421,5 [M+1]+.
5.1.184 Ejemplo 184
SfNTESIS DE 6-(4-(4H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(1-MORFOLINOPROPAN-2-IL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-N2-(1-morfolinopropan-2-il)pirazina-2,3-diamina. A un recipiente de vidrio borosicatado de pared gruesa (5 mL) se agrego 2-amino-3,5-dibromo-pirazina (789 mg, 3,12 mmol), 1-morfolinopropan-2-amina (450 mg, 3,12 mmol) y diisopropiletilamina (1,09 mL, 6,24 mmol) en etanol. La solucion se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 140° C durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage (0-15% de metanol en dicolorometano) para proporcionar
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B. 6-Bromo-1-(1-morfolinopropan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de fosgeno en tolueno (20%, 1,64 mL, 3,10 mmol) se agrego a 6-bromo-N2-(1-morfolinopropan-2-il)pirazina-2,3-diamina (600 mg, 1,90 mmol) en THF (19 mL) a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el producto bruto se recristalizo a partir de metanol caliente para producir un solido beige (324 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,35 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,99-4,82 (m, 1H), 4,11-3,32 (m, 8H), 3,25
3,01 (m, 2H), 1,53 (d, J=7,03, 3H); MS (ESI) m/z 342,0 [M+1]+.
C. 6-(4-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(1-morfolinopropan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se agregaron 6- bromo-1-(1-morfolinopropan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (315 mg, 0,921 mmol), hidrocloruro del acido 4- (1H-1,2,4-triazol-5-il)fenilboronico (vease Ejemplo 159,D) (249 mg, 1,105 mmol), carbonato de sodio (293 mg, 2,76 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (37,6 mg, 0,046 mmol) a dioxano (7,6 mL) y agua (0,5 mL) en a un recipiente de vidrio borosicatado de pared gruesa (20 mL). La solucion se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 60 min. La mezcla de reaccion se filtro y se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata-X-C. El producto se libero de la columna utilizando amomaco 2M en metanol. La solucion se concentro bajo presion reducida y se seco al vado para proporcionar producto como un solido blanco (32 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,06 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 8,20-8,05 (m, 4H), 4,79-4,68 (m, 1H), 3,43-3,30 (m, 4H), 3,21-3,14 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,26-2,21 (m, 2H), 1,57 (d, J=7,03, 3H); MS (ESI) m/z 407,0 [M+1]+.
5.1.185 Ejemplo 185
SfNTESIS DE 6-(4-(PIRROlIDIN-2-IL)FENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(4-(Pirrolidin-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. A hidruro de aluminio y litio (332 mg, 8,75 mmol) en un recipiente de fondo redondo con una barra de agitadora se agrego tetrahidrofuran (13 mL). La mezcla gris resultante se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 5 min. Se agrego 5-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona (700 mg, 2,92 mmol) y la mezcla resultante se calento a 70° C bajo un condensador de reflujo bajo nitrogeno durante 2 h. La mezcla resultante se enfrio a 0° C y se inactivo mediante la adicion por goteo de una solucion saturada acuosa de sulfato de sodio, lentamente. Se agrego eter de etilo para mejorar la agitacion y se agito 20 min la mezcla de reaccion inactivada a temperatura ambiente. Se agrego dicarbonato de di-terc-butilo (1,18 g, 5,41 mmol) y la mezcla resultante se agito 1,5 h a temperatura ambiente bajo nitrogeno. La mezcla resultante se filtro a traves de celite y la torta de filtrado se lavo bien con acetato de etilo. El filtrado se concentro en un evaporador giratorio. La cromatograffa ultrarrapida (10-30-50% de acetato de etilo en hexano) proporciono 658 mg de un aceite incoloro que resulto una mezcla de productos. Esta mezcla se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. Se combinaron 323 mg de la mezcla preparada anteriormente, 1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-6-(trimetilestannil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 182,D) (407 mg, 0,990 mmol), tris(dibencilidinaacetona)dipaladio(0) (91 mg, 0,099 mmol), tri-o-tolilfosfina (60 mg, 0,198 mmol), trietilamina (0,41 mL, 2,97 mmol) y N,N-dimetilformamida (2,0 mL) en un recipiente de centello con una barra de agitacion. Se elimino la atmosfera en el recipiente y se reemplazo tres veces con nitrogeno. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 100° C bajo nitrogeno durante 1,5 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con metanol, se filtro, y se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (20100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y se elimino todo el disolvente en un evaporador giratorio. El residuo se disolvio en etanol (4 mL) a 80° C, agitandose. Se agrego acido clorlmdrico 6 N (0,35 mL, 2,10 mmol) y la solucion transparente resultante se calento a 80° C bajo un condensador de reflujo bajo nitrogeno durante 30 min. La mezcla de reaccion se filtro y se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (10-60% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Los recipientes que conteman producto se combinaron y casi todo el disolvente se elimino en un evaporador giratorio. Se agrego acetonitrilo y la mezcla resultante se cargo en una columna de intercambio ionico Strata de Fenomenex. La columna se lavo sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y despues con hidroxido de amonio 5% en metanol. El producto se libero con el eluyente hidroxido de amonio 5% en metanol y se concentro en un evaporador giratorio y se seco al vacfo a 50° C para proporcionar el producto deseado (64 mg, 16%) como un solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,20, 2H), 7,46 (d, J=8,20, 2H), 4,09 (t, J=7,61, 1H), 3,92 (t, J=6,83, 2H), 3,82 (dd, J=11,52, 2,93, 2H), 3,51 (br. s., 2H), 3,21 (td, J=11,71, 1,95, 2H), 3,05 (ddd, J=9,96, 7,61, 5,47, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,08-2,20 (m, 1H), 1,64-1,87 (m, 6H), 1,42-1,58 (m, 2H), 1,12-1,27 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394 [M+1]+.
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5.1.186 Ejemplo 186
S^NTESIS DE 6-(4-(5-OXOPIRRONDIN-3-IL)FENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 3-(4-Bromofenil)-4-nitrobutanoato de etilo. Se combinaron (E)-etil 3-(4-bromofenil)acrilato (12,0 g, 47,0 mmol), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (1,0 mL) y nitrometano (100 mL) en a 250 mL recipiente de fondo redondo con una barra de agitacion, se agito vigorosamente, y se calento a 50° C bajo un condensador de reflujo bajo nitrogeno durante 36 h. El disolvente nitrometano se elimino en un evaporador giratorio. La cromatograffa ultrarrapida (10-30% de acetato de etilo/hexano) proporciono el producto deseado (13,62 g, 92%) como un aceite incoloro. Rf=0,36 (30% de acetato de etilo/hexano); 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 7,49-7,54 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 4,93-5,00 (m, 1H), 4,82-4,90 (m, 1H), 3,97 (qd, J=7,09, 2,15, 2H), 3,79 (tt, J=9,18, 6,05, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,65-2,74 (m, 1H), 1,07 (t, J=7,03, 3H); MS (ESI) m/z 317[M+1]+.
B. 4-(4-Bromofenil)pirrolidin-2-ona. Se disolvio 3-(4-bromofenil)-4-nitrobutanoato de etilo (2,02 g, 6,39 mmol) en etanol (80 mL) y acido clorlddrico 4 M en 1,4-dioxano (16 mL, 63,9 mmol), agitandose y se enfrio a 0° C bajo nitrogeno. Se agrego lentamente zinc en polvo (4,18 g, 63,9 mmol) en porciones durante 10 min. Se observo evolucion gaseosa. Despues de 30 min, el bano frio se elimino y la mezcla de reaccion gris se agito 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtro a traves de celite y la torta de filtrado se lavo bien con metanol. El filtrado se concentro en un evaporador giratorio. El residuo se disolvio en etanol (50 mL), agitandose a temperatura ambiente. Se agrego etoxido de sodio (24 mL de a 2,68 M solucion en etanol, 63,9 mmol) y la mezcla turbia resultante (pH es basico) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla turbia resultante se vertio en un embudo separador que contema diclorometano (300 mL) y bisulfato de sodio 1 M (80 mL). La mezcla se agito y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo una vez con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron en un evaporador giratorio. El residuo se disolvio en acetonitrilo y se agrego agua para inducir la precipitacion de los solidos. Los solidos se recogieron mediante filtracion al vado, se lavo dos veces con agua y dos veces con eter, y se secaron al vado a 45° C para proporcionar el producto deseado (929 mg, 61%) como un solido levemente anaranjado. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 8 7,73 (br. s., 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,23-2,32 (m, 1H); MS (ESI) m/z 241 [M+1]+.
C. 6-(4-(5-Oxopirrolidin-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 4-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona (215 mg, 0,894 mmol), 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-6- (trimetilestannil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 182,D) (386 mg, 0,939 mmol), tris(dibencilidina- acetona)dipaladio(0) (82 mg, 0,089 mmol), tri-o-tolilfosfina (54 mg, 0,179 mmol), trietilamina (0,37 mL, 2,68 mmol) y N,N-dimetilformamida (2,5 mL) en un recipiente de centello con una barra de agitacion. Se elimino la atmosfera en el recipiente y se reemplazo tres veces con nitrogeno. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 100° C bajo nitrogeno durante 2,5 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con metanol, se filtro, y se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (20-60% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y el acetonitrilo se elimino en un evaporador giratorio. Se agrego bicarbonato de sodio acuoso saturado para neutralizar la mezcla resultante y se extrajo con diclorometano (4*20 mL). Los extractos organicos combinados se concentraron en un evaporador giratorio. El residuo se disolvio en dimetilsulfoxido caliente y se agrego metanol para provocar la precipitacion de los solidos. Los solidos se recogieron mediante filtracion al vado y se lavaron sucesivamente con metanol, acetonitrilo y eter de etilo. Este proceso se repitio y los solidos se secaron al vado a 45° C para proporcionar el producto deseado (60 mg, 16%) como un solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (br. s., 1H), 8,48 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,59, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,59, 2H), 3,92 (t, J=6,83, 2H), 3,82 (dd, J=11,32, 2,73, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,16-3,27 (m, 3H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,29-2,40 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 4H), 1,44-1,57 (m, 1H), 1,14-1,26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 408 [M+1]+.
5.1.187 Ejemplo 187
SfNTESIS DE 6-(4-(PIRRONDIN-3-IL)FENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-
B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(4-(Pirrolidin-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se agrego tetrahidrofuran (7 mL) a hidruro de aluminio y litio (190 mg, 5,00 mmol) en un recipiente de fondo redondo con una barra de agitadora. La mezcla gris resultante se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 5 min. Se agrego 4-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona (400 mg, 1,67 mmol) y la mezcla resultante se calento a 65° C bajo un condensador de reflujo bajo nitrogeno durante 1,25 h. La mezcla resultante se enfrio a 0° C y se inactivo mediante la adicion lentamente por goteo de una solucion saturada acuosa de sulfato de sodio. Se agrego eter de etilo para mejorar la agitacion y la mezcla de reaccion inactivada resultante se agito 20 min a temperatura ambiente. Se agrego dicarbonato de di-terc-butilo (727 mg, 3,33 mmol) y la mezcla resultante se agito 35 min a temperatura ambiente bajo nitrogeno. La mezcla resultante se filtro a traves de celite y la torta de filtrado se lavo bien con acetato de etilo. El filtrado se concentro en un evaporador giratorio. La cromatograffa ultrarrapida (5-10-30% de acetato de etilo en hexano) proporciono 204 mg de un aceite incoloro que resulto una mezcla de productos. Esta mezcla se combino con 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-6-(trimetilestannil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo
182,D) (205 mg, 0,499 mmol), tris(dibencilidinaacetona)dipaladio(0) (46 mg, 0,050 mmol), tri-o-tolilfosfina (30 mg, 0,100 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,50 mmol) y N,N-dimetilformamida (1,5 mL) en un recipiente de centello con una barra de agitacion. Se elimino la atmosfera en el recipiente y se reemplazo tres veces con nitrogeno. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 100° C bajo nitrogeno durante 1 h y despues se enfrio a 5 temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con metanol, se filtro, y se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (20-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de tFa, durante 30 min). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y se elimino todo el disolvente en un evaporador giratorio. El residuo se disolvio en etanol (4 mL) a 80° C, agitandose. Se agrego acido clorhndrico 6 N (0,42 mL, 2,49 mmol) y la solucion transparente resultante se calento a 80° C bajo un condensador de reflujo bajo nitrogeno durante 10 70 min. La mezcla de reaccion se filtro y se purifico mediante HPLC preparatoria de fase inversa (10-60% de
acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Los recipientes que conteman producto se combinaron y casi todo el disolvente se elimino en un evaporador giratorio. Se agrego acetonitrilo y la mezcla resultante se cargo en una columna de intercambio ionico Strata de Fenomenex. La columna se lavo sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y despues con hidroxido de amonio 5% en metanol. El producto se libero con el 15 eluyente hidroxido de amonio 5% en metanol y se concentro en un evaporador giratorio. El residuo se trituro con eter de etilo para producir un polvo fino y se secaron al vacfo a 50° C para proporcionar el producto deseado (41 mg, 6%) como un solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,41 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,20, 2H), 7,37 (d, J=8,20, 2H), 3,90 (t, J=6,83, 2H), 3,82 (dd, J=11,32, 2,73, 2H), 3,59 (br. s., 1H), 3,15-3,31 (m, 5H), 3,02-3,10 (m, 1H), 2,96 (ddd, J=10,74, 7,81, 7,61, 1H), 2,72 (dd, J=10,15, 8,20, 1H), 2,13-2,24 (m, 1H), 1,65-1,81 (m, 5H), 1,42-1,55 (m, 1H), 1,1320 1,26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394 [M+1]+.
5.1.188 Ejemplo 188
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(PIRIMIDIN-5-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron juntos 6-bromo-1- (ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,324 g, 1,041 mmol), aducto de 25 diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0,085 g, 0,104 mmol), fosfato de potasio (0,884 g, 4,16 mmol) y acido pirimidin-5-ilboronico (0,181 g, 1,458 mmol) en DMF:agua (9:1 v/v, 5 mL) y se hizo reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B2. La reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (50 mL) y se lavo con acido clorlmdrico 5% (ac., 50 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico mediante Biotage (50% hexanos en acetato de etilo). La concentracion de las 30 fracciones deseadas proporciono el producto (0,014 g, 4%), 95,1% de pureza mediante HPLC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 12,23 (s, 1H), 9,41 (s, 2H), 9,22 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 3,74 (d, J=7,2, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,66 (m, 5H), 1,18 (m, 3H), 1,09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 311,3 [M+1]+; p.f. >260° C.
5.1.189 Ejemplo 189
SfNTESIS DE 6-(6-FLUOROPIRIDIN-3-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-piran-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO [4,5-B]PIRAZIN- 35 2(3H)-ONA
A. 6-(6-Fluoropiridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 6-Bromo-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metii)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,324 g, 1,041 mmol), 6- fluoropiridin-3-ilacido boronico (0,204 g, 1,449 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,085 g, 0,104 mmol) y fosfato de potasio (0,878 g, 4,14 mmol) se combinaron 40 juntos en DMF:agua (9:1 v/v, 6 mL) y hizo reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B2, la reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo (60 mL) y se lavo con acido clorhfdrico 5% (ac., 50 mL). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se trituro con metanol y eter dietflico (5 mL), se filtro y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (0,26 g, 76%), 91,7% de pureza mediante HPLC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,16 (s, 1H), 8,90 (d, J=2,4, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,33 (dd, J=8,4, 2,8, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,78 (d, 45 J=7,6, 2H), 3,26 (d, J=9,2, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,56 (d, J=10,8, 2H), 1,33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 330,3 [M+1]+; m.p.:
220-222° C.
5.1.190 Ejemplo 190
SfNTESIS DE 6-(6-AMINOPIRIDIN-3-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-piran-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
50 A. 6-(6-Aminopiridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. en una bomba Parr, se suspendio 6-(6-fluoropiridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 189,A) (0,108 g, 0,328 mmol) en amomaco 7N en metanol (10 mL). Se sello la bomba y se calento hasta 160° C durante 24 h. La mezcla se concentro y el residuo se sometio a HPLC semi-preparatoria de fase inversa (540% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se combinaron y 55 se sometieron a intercambio ionico para liberar el producto como una base libre (50 mg, 47%), 99,3% de pureza mediante HPLC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,85 (br s, 1H), 8,59 (d, J=3,2, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00 (dd, J=12,0, 3,2, 1H), 6,54 (d, J=11,6, 1H), 6,23 (s, 2H), 3,84 (dd, J=12,4, 3,2, 2H), 3,76 (d, J=9,6, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,55 (d, J=14,0, 2H), 1,31 (dq, J=15,6, 5,6, 2H); MS (ESI) m/z 327,1 [M+1]+; p.f. >260° C.
5.1.191 Ejemplo 191
SfNTESIS DE 6-(6-(METILAMINO)PIRIDIN-3-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-piran-4-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(6-(Metilamino)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. en un aparato 5 de bomba Parr 6-(6-fluoropiridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 189,A) (0,l02 g, 0,3l0 mmol), cloruro de metanaminio (0,627 g, 9,29 mmol) y trietilamina (1,254 g, 12,39 mmol) se combinaron en tetrahidrofuran (10 mL). Se sello la bomba y se calento hasta 160° C durante 3d. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa (0-50% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 10 min) y posteriormente mediante semi-HPLC preparativa de fase inversa (5-45% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se sometieron a intercambio ionico para liberar el compuesto del tftulo como la base libre (8 mg, 8%), 97,7% de pureza mediante HPLC. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 8,67 (d, J=2,8, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00 (dd, J=8,8, 2,8, 1H), 6,79 (dd, J=9,6, 4,8, 1H), 6,54 (dd, J=9,2, 0,8, 1H), 3,83 (d, J=12,0, 2H), 3,75 (d, J=7,2, 2H), 3,25 (t, J=10,8, 2H), 2,82 (d, J=4,8, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,55 (d, J=10,8, 2H), 15 1,31 (dq, J=11,2, 4,4, 2H); MS (ESI) m/z 341,5 [M+1]+; p.f. >260° C.
5.1.192 Ejemplo 192
SfNTESIS DE N-(4-(2-OXO-3-(1-FENILETIL)-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-
IL)FENIL)METANOSULFONAMIDA
A. N-(4-(2-Oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)metanosulfonamida. Una solucion de 620 bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 31,B) (0,125 g, 0,393 mmol), acido 4- (metilsulfonamido)fenilboronico (0,084 g, 0,471 mmol), fosfato de potasio (0,333 g, 1,57 mmol) y complejo de cloruro de metileno de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,032 g, 0,0393 mmol) en dimetilformamida (2 mL) y agua (0,6 mL) se calento a 100° C utilizando una placa caliente orbital. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material en bruto se purifico mediante HPLC preparativa 25 (20-100% acetonitrilo en agua) para proporcionar el compuesto del tftulo, 96,3% de pureza, (40 mg, 25%). 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,6, 2H), 7,50 (d, J=7,0, 2H), 7,23-7,38 (m, 5H), 5,72 (q, J=7,3, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,01 (d, J=7,0, 3H); MS (ESI) m/z 410,1 [M+1]+.
5.1.193 Ejemplo 193
SfNTESIS DE 99-FENIL-2-(QUINOLIN-5-IL)-7H-PURIN-8(9H)-ONA
30 A. 2-Bromo-N4-fenilpirimidina-4,5-diamina. Se agrego anilina (0,566 g, 5,97 mmol) a 2-amino-3,5-dibromo-pirazina (1,0 g, 3,98 mmol) en N-butanol (10 mL) y la mezcla resultante se calento a 220° C durante 4500 s en el reactor de microondas Emrys Optimizer. La mezcla de reaccion se condenso a un aceite marron. La purificacion utilizando cromatograffa Biotage (10-60% de acetato de etilo en hexanos) proporciono (0,599 g, 5,62 mmol, 56%) de 2-bromo- N4-fenilpirimidina-4,5-diamina. MS (ESI) m/z 265 [M]+, 267 [M+2]+.
35 B. N4-Fenil-2-(quinolin-5-il)pirimidina-4,5-diamina. 2-Bromo-N4-fenilpirimidina-4,5-diamina (0,599 g, 2,26 mmol), acido quinolina-5-boronico (0,469 g, 2,71 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,261 g, 0,183 mmol), carbonato de potasio (1,24 g, 9,04 mmol), agua (6 mL) y dimetilformamida (25 mL) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General B. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage sobre gel de sflice (0-8% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,140 g, 19,8% de rendimiento). MS (ESI) 40 m/z 314,4[M+1]+.
C. 9-Fenil-2-(quinolin-5-il)-7H-purin-8(9H)-ona. N4-fenil-2-(quinolin-5-il)pirimidina-4,5-diamina (0,140 g, 0,447 mmol) y urea (0,66 g, 1,11 mmol) se hicieron reaccionar de conformidad con el Procedimiento General D2. La solucion se condenso bajo presion reducida y se purifico utilizando HPLC preparativa (10-60% acetonitrilo en agua) proporciono el compuesto del tftulo (0,41 g, 15% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,89 (m, J=7,8, 1H), 8,44 (d, 45 J=7,8, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (d, J=7,8, 1H), 7,87 (t, J=8,4, 1H), 7,77 (d, J=6,9, 2H), 7,55 (d, J=6,3, 1H) 7,45 (m, 5H);
MS (ESI) m/z 340,0 [M+1]+.
5.1.194 Ejemplo 194
SfNTESIS DE 6-(4-(5-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(2-(2-OXOPIRROlIDIN-1-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
50 A. Hidrocloruro del acido 4-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilboronico. Se disolvio acido 4-ciano-fenilboronico (0,91 g,
6,2 mmol) en etanol abs. (100 mL) y se enfrio en un bano de hielo. Se insuflo gas de cloruro de hidrogeno en la reaccion durante 15 min y se dejo en agitacion durante 3 d. La solucion se concentro y se lavo con metanol. Este proceso se repitio cuatro veces para eliminar todos los rastros de cloruro de hidrogeno para proporcionar un solido blanco. Al solido se agrego 2-propanol (10 mL), trietilamina (0,5 mL) y acetohidrazida (0,69 g, 9,3 mmol). La mezcla 55 se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 100° C durante 10 min. La reaccion se concentro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
bajo presion reducida, y se purifico en una columna de gel de s^lice (0-100% de acetato de etilo en hexanos, seguido de 0-40% de metanol acetato de etilo) para proporcionar a transparente aceite. El aceite se trato con cloruro de hidrogeno 4N en dioxano. La solucion se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo. La sal se trituro con 10% de metanol en eter diefflico para proporcionar un solido blanco (0,8 g, 54% de rendimiento). MS (ESI) m/z 204,1 [M+1]+.
B. 6-(4-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 6-Bromo- 1-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 162,A) (203 mg, 0,62 mmol), hidrocloruro del acido 4-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilboronico (152 mg, 0,75 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (25 mg, 0,03 mmol), carbonato de sodio 1M (1,9 mL, 1,9 mmol) y dioxano (3 mL) se calentaron en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150° C durante 1 h. La reaccion se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se sometieron a una columna de extraccion de fase solida Fenomenex Strata-X-C para eliminar TFA y se extrajeron de la columna con amomaco 2M en metanol. La solucion se concentro y despues se trituro con eter para proporcionar un solido blanco (16 mg, 6% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 8,56 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,51 (t, J=6,8, 2H), 2,41 (br. s., 3H), 1,86 (m, 2H), 1,75 (t, J=7,4, 2H); MS (ESI) m/z 391,5 [M+1]+; p.f. 315-316° C.
5.1.195 Ejemplo 195
SfNTESIS DE 6-(3-METIL-4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 4-Bromo-2-metilbenzamida. Se combinaron una solucion de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (1,0 g, 5,1 mmol), acido trifluoroacetico (4,0 mL) y acido sulfurico (1,0 mL) y se calento hasta 65° C durante 18 h. La reaccion se vertio en hielo agua y el producto precipito y se recogio por filtracion. El material resultante se seco al vado durante la noche para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco (0,96 g, 88%). MS (ESI) m/z 420,5 [M+1]+.
B. (Z)-4-Bromo-N-((dimetilamino)metileno)-2-metilbenzamida. Se combinaron una solucion de 4-bromo-2- metilbenzamida (0,961 g, 4,49 mmol), 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (10,0 mL) y se calento hasta 85° C durante 3 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida y se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (0,500 g). MS (ESI) m/z 270 [M+1]+.
C. 3-(4-Bromo-2-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol. Se agrego (Z)-4-bromo-N-((dimetilamino)metileno)-2-metilbenzamida (0,500 g, 1,86 mmol) a acido acetico (20,0 mL) y se agrego por goteo hidrazina enfriada a 0° C (2,0 mL, 0,64 mmol) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, agitandose durante 2 h. La reaccion se concentro y se diluyo con agua (20 mL). El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco bajo alto vado. El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (0,338 g). MS (ESI) m/z 239 [M+1]+.
D. 3-(4-Bromo-2-Metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol. 3-(4-Bromo-2-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol (0,338 g, 1,42 mmol) se agrego a tetrahidrofuran (15,0 mL) seguido por la adicion de 3,4-dihidro-2H-piran (0,239 g, 2,84 mmol) y acido 4-metilbencenosulfonico (0,054 g, 0,28 mmol). La solucion se calento hasta 75° C durante 2 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-80% hexanos en acetato de etilo) para proporcionar producto puro (0,239 g, 17%). MS (ESI) m/z 322,2 [M+1]+.
E. 3-(2-Metil-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-Dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol. Se
combinaron 3-(4-bromo-2-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol (0,239 g, 0,742 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,816 g, 0,816 mmol), complejo de [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,054 g, 0,07 mmol), acetato de potasio (0,218 g, 2,23 mmol) y dimetilsulfoxido (2,0 mL) en un tubo sellado y se calento a 90° C durante 2 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y se purifico utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-80% hexanos en acetato de etilo) para proporcionar producto semi puro (0,267 g), que se utilizo directamente en la siguiente etapa. MS (ESI) m/z 370,3 [M+1]+.
F. 6-(3-Metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 3-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol (0,267 g, 0,723 mmol), 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,226 g, 0,722 mmol), complejo de [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,059 g, 0,07 mmol), fosfato de potasio (0,153 g, 0,722 mmol), dimetilformamida (5,0 mL) y agua (2,0 mL) en un tubo sellado y se calento a 90° C durante 2 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min) para proporcionar semi puro producto (0,134 g), que se utilizo directamente en la siguiente etapa. MS (ESI) m/z 476,5 [M+1]+.
G. 6-(3-Metil-4-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ona. Se agrego 6-(3-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ona (0,134 g, 0,281 mmol) a 6,0 M cloruro de hidrogeno en dioxano (4,0 mL) y se agito a 25° C durante 2 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de
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fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones limpias se combinaron, se neutralizaron con hidroxido de amonio, se concentraron, se diluyeron con agua (20,0 mL) y el producto deseado se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino, 99,9% de pureza, (0,040 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,47 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 7,77 (d, J=8,20, 1H), 4,61 (br. s., 2H), 3,88-4,03 (m, 4H), 3,40 (td, J=11,62, 2,15, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,192,36 (m, 1H), 1,66 (dd, J=12,49, 1,95, 2H), 1,39-1,55 (m, 2H); MS (ESI) m/z 408,5 [M+1]+; p.f. 271-274° C.
5.1.196 Ejemplo 196
S^NTESIS DE 6-(4-(1H-IMIDAZOL-2-IL)FENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 6-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. 4-(2-oxo-3-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (vease Ejemplo 195,B) (0,300 g, 0,76 mmol), 2,2-dietoxietanamina (100 mg, 0,76 mmol) y acido acetico helado (0,114 mL, 1,9 mmol) se mezclaron bien en un tubo sellado y la mezcla de reaccion resultante se agito a 120° C durante 16 h. El material resultante se disolvio en metanol (10 mL) y el residuo negro insoluble se filtro. El filtrado se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (15-40% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata- X-C para eliminar TFA. La columna se lavo sucesivamente con agua, metanol y despues con hidroxido de amonio 5% en metanol. El producto se extrajo con el eluyente hidroxido de amonio 5% en metanol y se concentro en un evaporador giratorio. El residuo se trituro con eter de etilo en hexano para producir un polvo fino y se seco al vado a 50° C para proporcionar el producto deseado (0,093 g, 30%) como un solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,61 (br. s., 1H), 8,57 (s, 1H), 8,07-8,18 (m, 2H), 7,94-8,08 (m, 2H), 7,29 (br. s., 1H), 7,07 (br. s., 1H), 3,95 (t, J=6,64, 2H), 3,83 (dd, J=11,13, 3,32, 2H), 3,22 (t, J=10,93, 3H), 1,63-1,84 (m, 4H), 1,41-1,62 (m, 1H), 1,09-1,35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391,2 [M+1]+; p.f. 293-295° C.
5.1.197 Ejemplo 197
SfNTESIS DE 6-(4-(5-(AMINOMETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)- 1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 6-(4-(5-(Hidroximetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona. Se trato 4-(2-oxo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (vease Ejemplo 195, B) (0,250 g, 0,63 mmol) en etanol (20 mL) con 2-hidroxiacetohidrazida (0,17 g, 1,9 mmol) y trietilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito en un tubo sellado a 110° C durante 16 h. La reaccion fna disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (15-50% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de tFa, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata- X-C para eliminar el TFA. La columna se lavo sucesivamente con agua, metanol y despues con hidroxido de amonio 5% en metanol. El producto se extrajo con el eluyente hidroxido de amonio 5% en metanol y se concentro en un evaporador giratorio. El residuo se trituro con eter de etilo en hexano para producir un polvo fino y se seco al vacro a 50° C para proporcionar el producto deseado (0,130 g, 49%) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 422,3 [M+1]+
B. 6-(4-(5-(Clorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona. Se agito 6-(4-(5-(Hidroximetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona (0,130 g, 0,31 mmol) en cloruro de tionilo (2 mL) en un tubo sellado a 80° C durante 1 h. La reaccion fna disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se seco al vacfo a 50° C para proporcionar el producto deseado (0,110 g, 81%) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 440,0 [M+1]+.
C. 6-(4-(5-(Aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona. Se trato 6-(4-(5-(clorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona (0,110 g, 0,250 mmol) en etanol (20 mL) con hidroxido de amonio (10 mL, 250 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito en un tubo sellado a 25° C durante 16 h. La reaccion disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (15-50% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata-X-C para eliminar TFA. La columna se lavo sucesivamente con agua, metanol y despues con hidroxido de amonio 5% en metanol. El producto se extrajo con el eluyente hidroxido de amonio 5% en metanol y se concentro en un evaporador giratorio. El residuo se trituro con eter de etilo en hexano para producir un polvo fino y se seco al vacfo a 50° C para proporcionar el producto deseado (0,074 g, 70,4%) como un solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1H), 7,93-8,25 (m, 4H), 3,87-4,04 (m, 4H), 3,83 (dd, J=11,32, 2,73, 2H), 3,22 (t, J=10,74, 2H), 1,63-1,81 (m, 4H), 1,52 (ddd, 1H), 1,04-1,34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 421,2 [M+1]+; p.f. 258-260° C.
5.1.198 Ejemplo 198
SfNTESIS DE 6-(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5-IL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
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A. 6-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol (0,100 g, 0,487 mmol), 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-6-(trimetilestannil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 182,D) (0,200 g, 0,487 mmol), tris(dibencilidinaacetona)dipaladio(0) (0,045 g, 0,049 mmol), tri-o-tolilfosfina (30 mg, 0,100 mmol), trietilamina (0,200 mL, 1,5 mmol) y N,N- dimetilformamida (6 mL) en un recipiente de centello con una barra de agitacion. Se elimino la atmosfera en el recipiente y se reemplazo tres veces con nitrogeno. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 100° C bajo nitrogeno durante 3 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con metanol, se filtro, y se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (20-60% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman el producto deseado se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata-X-C para eliminar tFa. La columna se lavo sucesivamente con agua, metanol y despues con hidroxido de amonio 5% en metanol. El producto se extrajo con el eluyente hidroxido de amonio 5% en metanol y se concentro en un evaporador giratorio. El residuo se trituro con acetato de etilo en hexano para producir un polvo fino y los solidos se secaron al vado a 45° C para proporcionar el producto deseado (20 mg, 15%) como un solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 8,53 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (br. s., 1H), 7,88 (br. s., 1H), 7,70 (br. s., 1H), 3,96 (t, J=6,83, 2H), 3,84 (dd, J=11,32, 2,73, 2H), 3,12-3,28 (m, 3H), 1,74 (q, J=7,16, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,09-1,35 (m, 3H); MS (ESI) m/z 365,1 [M+1]+.]+; p.f. 264-265° C.
5.1.199 Ejemplo 199
SfNTESIS DE 6-(2-AMINOPIRIMIDIN-5-IL)-1-(CICLOHEXILMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(2-Aminopirimidin-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se disolvio 1-(ciclohexilmetil)-6-(2- (metilsulfonil)pirimidin-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 170,B) (0,5 g, 1,29 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL). La solucion se enfrio en un bano de hielo y se purgo con amomaco (g) durante 1 min. La mezcla se agito a 70° C durante 3 h. La reaccion se concentro y el residuo se purifico mediante preparatoria HPLC (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman el producto deseado se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata-X-C para eliminar TFA. La columna se lavo sucesivamente con agua, metanol y amomaco 7N en metanol (10 mL). El producto se eluyo con el amomaco en metanol. El eluyente se concentro lo que proporciono el producto (30 mg, 7%, 94,6% de pureza mediante HPLC). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,96 (br s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,71 (d, J=6,8, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (m, 5H), 1,17 (m, 3H), 1,02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 326,1 [M+1]+; p.f. >250° C.
5.1.200 Ejemplo 200
SfNTESIS DE 6-(4-HIDROXIFENIL)-1-((1-METILPIPERIDIN-2-IL)METIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-Bromo-N2-((1-metilpiperidin-2-il)metil)pirazina-2,3-diamina. En un recipiente sellado, se mezclaron (1- metilpiperidin-2-il)metanamina (1 g, 7,80 mmol), 3,5-dibromopirazin-2-amina (1,578 g, 6,24 mmol) y diisopropiletilamina (1,635 ml, 9,36 mmol) en N-butanol (30 mL) y la mezcla de reaccion resultante se calento durante la noche a 115° C. Al enfriarse, los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage en columna (0-65% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,485 g, 1,616 mmol, 25,9% de rendimiento). MS (ESI) m/z 301,1 [M+1]+.
B. 6-Bromo-1-((1-metilpiperidin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Una solucion de 6-bromo-N2-((1- metilpiperidin-2-il)metil)pirazina-2,3-diamina (0,48 g, 1,599 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,324 g, 1,999 mmol) en tetrahidrofuran anhidro (15 mL) se calento durante la noche a 115° C. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida, y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa Biotage en columna (0-15% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,48 g, 1,472 mmol, 92% de rendimiento). MS (ESI) m/z
327,2 [M+1]+.
C. Hidrocloruro de 6-(4-hidroxifenil)-1-((1-metilpiperidin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 6-bromo-1-((1-metilpiperidin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,25 g, 0,766 mmol) y diclorometano de dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,063 g, 0,077 mmol) en DMF (30,0 mL). fosfato de potasio (0,65 g, 3,07 mmol) en agua (8,0 mL) se agrego y la reaccion se agito a 100° C durante 2 h. La solucion de reaccion fria se filtro a traves de celite y la torta de filtrado se lavo con acetato de etilo. El filtrado y el lavado acetato de etilo se combinaron y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-80% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se concentraron, se trataron con acido clortftdrico 4N en eter dietflico (algunas gotas) y se sometio a sonicacion. Este procedimiento se repitio dos veces mas para proporcionar el producto deseado (0,045 g, 0,133 mmol, 17,30% de rendimiento) como la sal hidrocloruro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,13 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,4, 2H), 6,87 (d, J=8,4, 2H), 4,23 (dd, J=8,4 y 5,6, 2H), 4,15-4,12 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,28 (m, 3H), 0,89-0,85 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340,1[M+1]+.
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5.1.201 Ejemplo 201
SfNTESIS DE 6-(2-METIL-4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 4-Bromo-3-metilbenzamida. Una solucion de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (2,0 g, 5,1 mmol), acido trifluoroacetico (4,0 mL) y acido sulfurico (1,0 mL) se combinaron y se calento hasta 65° C durante 18 h. La reaccion se vertio en hielo agua y el producto precipito y se filtro. El material resultante se seco al vado durante la noche para proporcionar el compuesto del fftulo como un solido blanco (2,12 g, 97%). MS (ESI) m/z 215,1 [M+1]+.
B. (Z)-4-Bromo-N-((dimetilamino)metileno)-3-metilbenzamida. Una solucion de 4-bromo-3-metilbenzamida (2,12 g, 9,88 mmol) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (10,0 mL) se calento hasta 85° C durante 3 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida y se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (1,93 g). MS (ESI) m/z 270 [M+1]+.
C. 3-(4-Bromo-3-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol. Se agrego a (Z)-4-bromo-N-((dimetilamino) metileno)-3-metilbenzamida (1,93 g, 7,17 mmol) acido acetico (20,0 mL) y se agrego por goteo hidrazina enfriada a 0° C (6,0 mL, 201 mmol) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, agitandose durante 2 h. La reaccion se concentro y se diluyo con agua (20 mL). El producto precipito y se filtro y se seco bajo alto vado y se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (1,88 g). MS (ESI) m/z 239 [M+1]+.
D. 3-(4-Bromo-3-Metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol. Se agrego 3-(4-bromo-3-metilfenil)-1H-1,2,4- triazol (1,88 g, 7,90 mmol) a tetrahidrofuran (15,0 mL) seguido por la adicion de 3,4-dihidro-2H-piran (1,33 g, 15,8 mmol) y acido 4-metilbencenosulfonico (0,300 g, 1,60 mmol). La reaccion se calento hasta 75° C durante 2 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-80% hexanos en acetato de etilo) lo que proporciono producto puro (0,377 g, 15%). MS (ESI) m/z 322,2 [M+1]+.
E. 3-(3-Metil-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-Dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol. Se
combinaron 3-(4-bromo-3-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol (0,377 g, 1,17 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,327 g, 1,29 mmol), complejo de [1,1-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,086 g, 0,12 mmol), acetato de potasio (0,345 g, 3,51 mmol) y dimetilsulfoxido (2,0 mL) en un tubo sellado y se calento a 90° C durante 2 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y se purifico utilizando cromatograffa Biotage en columna (0-80% hexanos en acetato de etilo) para proporcionar semi puro producto (0,232 g), que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (ESI) m/z 370,3 [M+1]+.
F. 6-(3-Metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 3-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol (0,232 g, 0,628 mmol), 6-bromo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 108,B) (0,171 g, 0,523 mmol), complejo de [1,1-bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,043 g, 0,05 mmol), fosfato de potasio (0,444 g, 2,09 mmol), dimetilformamida (5,0 mL) y agua (2,0 mL) en un tubo sellado y se calento a 90° C durante 2 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min) para proporcionar semi puro producto (0,283 g), que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (ESI) m/z 476,5 [M+1]+.
G. 6-(3-Metil-4-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ona. Se
agrego 6-(3-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-
imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ona (0,283 g, 0,578 mmol) a cloruro de hidrogeno 6,0 M en dioxano (4,0 mL) y se agito a 25° C durante 2 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones limpias se combinaron, se neutralizaron con hidroxido de amonio, concentraron y se diluyeron con agua (20 mL). El producto deseado se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del fftulo como un solido blanquecino, 99,5% de pureza, (0,061 g, 26%). 1H NMR (400 MHz, CDaOD^) 8 8,40 (br. s., 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,20, 1H), 7,55 (d, J=8,20, 1H), 4,04 (t, J=7,22, 2H), 3,90 (dd, J=11,32, 3,51, 2H), 3,34-3,42 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,701,87 (m, 4H), 1,58 (dddd, J=10,93, 7,32, 4,10, 3,81, 1H), 1,50-1,66 (m, 1H), 1,22-1,40 (m, 2H); MS (ESI) m/z 408,5 [M+1]+; p.f. 258-260° C.
5.1.202 Ejemplo 202
SfNTESIS DE 1-(CICLOHEXILMETIL)-6-(6-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)PIRIDIN-3-IL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. 2-(5-Bromopiridin-2-il)propan-2-ol. 2,5-Dibromopiridina (1,04 g, 4,39 mmol) se disolvio en tolueno (22 ml) en un recipiente de fondo redondo de 100 mL. La mezcla se enfrio a -78° C y se agrego por goteo n-Butillitio (3,02 ml, 4,83 mmol). La mezcla se agito 30 min, seguido por la adicion de acetona (2 mL). La mezcla se agito 40 min y se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla se lavo con cloruro de amonio 5% (ac., 50 mL), agua (50 mL) y despues salmuera (50 mL). Los elementos organicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El
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B. 2-(5-(Trimetilestannil)piridin-2-il)propan-2-ol. 2-(5-Bromopiridin-2-il)propan-2-ol (0,34 g, 1,574 mmol), 1,1,1,2,2,2- hexametildistanano (0,361 ml, 1,652 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,182 g, 0,157 mmol) se combinaron en tolueno (5 mL) en un tubo con tapa de 50 mL. La reaccion se agito a 115° C durante 1,5 h. La mezcla se concentro a aproximadamente un volumen de 2 mL. El residuo se purifico mediante Biotage (5:1 hexanos:acetato de etilo). La concentracion de las fracciones deseadas proporciono el compuesto del tttulo (0,33 g, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,57 (dd, J=5,4, 0,6, 1H), 7,81 (dd, J=8,4, 2,4, 1H), 7,30 (dd, J=8,4, 0,6, 1H), 5,18 (br s, 1H), 1,54 (s, 6H), 0,35 (s, 9H).
C. 1-(Ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. En un recipiente de microondas de 20 mL se agrego 6-bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 55,B) (0,17 g, 0,546 mmol), 2-(5-(trimetilestannil)piridin-2-il)propan-2-ol (0,164 g, 0,546 mmol) y complejo de [1,1- bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,089 g, 0,109 mmol) en DMF (3 mL). La mezcla se purgo con nitrogeno (g) durante 1 min y se agito en un reactor de microondas a 140° C durante 15 min. La mezcla se concentro y el residuo se sometio a HPLC semi-preparativa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman el producto deseado se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata-X-C para eliminar TFA. La columna se lavo sucesivamente con agua, metanol y amomaco 7N en metanol (10 mL). El producto se eluyo con el amomaco en metanol. La concentracion del eluyente proporciono el producto (11 mg, 5%, 96,9% de pureza mediante HPLC). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,10 (dd, J=2,4, 0,8, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (dd, J=7,6, 2,4, 1H), 7,75 (dd, J=8,0, 0,4, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,73 (d, J=7,2, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,64 (m, 5H), 1,47 (s, 6H), 1,16 (m, 3H), 1,02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 368,4 [M+1]+; p.f. >250° C.
5.1.203 Ejemplo 203
SfNTESIS DE 6-(6-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)PIRIDIN-3-IL)-1-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. En un recipiente de microondas de 20 mL se agrego 6-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona (vease Ejemplo 101,B) (0,33 g, 1,054 mmol), 2-(5-(trimetilestannil)piridin-2-il)propan-2-ol (vease Ejemplo 202,B) (0,316 g, 1,054 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (1:1) (0,172 g, 0,211 mmol) en DMF (4 mL). La mezcla se agito en un reactor de microondas a 140° C durante 15 min. La mezcla se concentro y el residuo se sometio a HPLC semipreparativa(10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman el producto deseado se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata-X-C para eliminar TFA. La columna se lavo sucesivamente con agua, metanol y amomaco 7N en metanol (10 mL). El producto se eluyo con el amomaco en metanol. La concentracion del eluyente proporciono el producto (84 mg, 21%, 99,3% de pureza mediante HPLC). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9,08 (dd, J=2,4, 0,8, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,36 (dd, J=10,8, 2,8, 1H), 7,79 (dd, J=10,4, 1,6, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,93 (d, J=9,6, 2H), 3,37 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,46 (m, 2H); MS (ESI) m/z 370,1 [M+1]+; p.f. 207-209° C.
5.1.204 Ejemplo 204
SfNTESIS DE 6-(6-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)PIRIDIN-3-IL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-piran-4-IL)ETIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. 6-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. En un recipiente de microondas de 20 mL se agrego 6-bromo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona (vease Ejemplo 108,B) (0,17 g, 0,520 mmol), 2-(5-(trimetilestannil)piridin-2-il)propan-2-ol (vease Ejemplo 202,B) (0,156 g, 0,520 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (1:1) (0,085 g, 0,104 mmol) en DMF (3 mL). La mezcla se agito en un reactor de microondas a 140° C durante 15 min. La mezcla se concentro y el residuo se sometio a HPLC semipreparativa(10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman el producto deseado se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata-X-C para eliminar TFA. La columna se lavo sucesivamente con agua, metanol y amomaco 7N en metanol (10 mL). El producto se eluyo con el amomaco en metanol. La concentracion del eluyente proporciono el producto (40 mg, 20%, 95,9% de pureza mediante HPLC). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9,03 (d, J=2,0, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (d, J=2,4, 1H), 7,74 (d, J=8,1, 1H), 3,99 (t, J=7,2, 2H), 3,87 (dd, J=11,2, 3,2, 2H), 3,31 (m, 1H), 1,76 (m, 4H), 1,55 (s, 6H), 1,53 (m, 2H), 1,27 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384,3 [M+1]+; p.f. 132-133° C.
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SfNTESIS DE 6-(4-(4H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(2-MORFOUNO-2-OXOETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN- 2(3H)-ONA
A. 2-(3-(3,5-dibromopirazin-2-il)ureido)acetato de etilo. Se combinaron 3,5-dibromopirazin-2-amina (5,00 g, 19,8 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (3,37 g, 20,8 mmol), diisopropiletilamina (10,3 mL, 7,67 mmol), 1,4-dioxano (7,5 mL) y N,N-dimetilformamida (15 mL) en un recipiente de fondo redondo de 100 mL con una barra de agitacion, se agito y se calento a 50° C bajo un condensador de reflujo bajo nitrogeno durante 4,5 h. Se agrego mas 1,1- carbonildiimidazol (0,34 g, 2,08 mmol) y la reaccion se calento a 50° C durante 3,5 h adicionales. La mezcla de reaccion resultante se enfrio a temperatura ambiente y se agrego hidrocloruro de glicina etil ester (2,90 g, 20,8 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 13 h, en ese momento se agrego agua agitando vigorosamente para provocar la precipitacion de los solidos. Los solidos se recogieron mediante filtracion al vado, se lavaron dos veces con agua y dos veces con hexano y se secaron al vado a 45° C para proporcionar el producto deseado (5,17 g, 68%) como un solido anaranjado claro que estaba contaminado con una pequena cantidad de 2-(3-(5-bromo-3-(1H-imidazol-1-il)pirazin-2-il)ureido)acetato de etilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 8,89 (s, 1H) 8,53 (s, 1H) 8,08 (t, J=5,66, 1H) 4,12 (q, J=7,29, 2H) 3,96 (d, J=5,86, 2H) 1,21 (t, J=7,03, 3H); MS (ESI) m/z 383 [M+1]+.
B. 2-(6-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)acetato de etilo e isopropil 2-(6-bromo-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)acetato. 2-(3-(3,5-dibromopirazin-2-il)ureido)acetato de etilo (1,00 g, 2,62 mmol), acetato de paladio (II) (0,059 g, 0,26 mmol), Xantfos (0,454 g, 0,79 mmol), bicarbonato de sodio (0,660 g, 7,85 mmol) y isopropanol humedo (15 mL) se combinaron en un recipiente con tapa con una barra de agitacion. La mezcla se purgo con nitrogeno durante 1 min y se sello, se agito vigorosamente y se calento a 120° C durante 26 h. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, y se filtro a traves de celite. La torta de filtrado se lavo bien con acetato de etilo y el filtrado se concentro en un evaporador giratorio sobre gel de sflice. La cromatograffa ultrarrapida a traves una columna de gel de sflice corta (20-60% de acetato de etilo en hexano) proporciono purificacion parcial. Despues concentrar el eluyente en un evaporador giratorio, el residuo resultante se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (20-60% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min y posteriormente 60-80% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, de 30 a 35 min). Los recipientes que conteman producto se combinaron y se elimino todo el disolvente en un evaporador giratorio. El residuo se seco al vado para proporcionar una mezcla de los productos deseados (188 mg, 24%) como un light solido amarillo. MS (ESI) m/z 301 y 315 [M+1]+.
C. Acido 2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il) acetico. Una mezcla de 2-(6-bromo-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)acetato de etilo e isopropil 2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-1-il)acetato (170 mg, 0,565 mmol), hidroxido de litio (41 mg, 1,69 mmol), agua (3 mL) y tetrahidrofuran (15 mL) se combinaron en un recipiente de fondo redondo con una barra de agitacion, se agito vigorosamente, y se calento a 65° C bajo un condensador de reflujo bajo nitrogeno durante 45 min. Se elimino todo el disolvente en un evaporador giratorio. El residuo resultante se disolvio en una mezcla de metanol (4 mL) y acido clorhfdrico 6 N en agua (0,38 mL, 2,28 mmol), se filtro, y se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (5-50% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Los recipientes que conteman producto se combinaron y se elimino todo el disolvente en un evaporador giratorio. El residuo se seco al vado a 45° C para proporcionar el producto deseado (140 mg, 91%) como un espuma-solido levemente amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,40 (br. s., 1H), 12,42 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 4,54 (s, 2H); MS (ESI) m/z 273 [M+1]+.
D. 6-Bromo-1-(2-morfolino-2-oxoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona-2,2,2-trifluoroacetato. Se combinaron acido 2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)acetico (141 mg, 0,516 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (256 mg, 1,58 mmol) en un recipiente de fondo redondo con una barra de agitacion. Se agrego cloruro de metileno (6 mL) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno. Se agrego DMF (2 mL). Se disolvieron todos los solidos. La mezcla de reaccion resultante transparente se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 2,5 h y en ese momento se agrego morfolina (0,34 mL, 3,90 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El cloruro de metileno se elimino en un evaporador giratorio. La mezcla resultante se diluyo con metanol, se filtro, y se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (5-50% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Los recipientes que conteman producto se combinaron y se elimino todo el disolvente en un evaporador giratorio. El residuo se seco al vado para proporcionar el producto deseado (209 mg, 89%) como una espuma-solido levemente amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,36 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,55-3,62 (m, 4H), 3,43 (t, J=4,88, 2H); MS (ESI) m/z 342[M+1]+.
E. 6-(4-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(2-morfolino-2-oxoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron 6- bromo-1-(2-morfolino-2-oxoetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato (205 mg, 0,449 mmol), hidrocloruro del acido 4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenilboronico (vease Ejemplo 159,D) (152 mg, 0,674 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (33 mg, 0,045 mmol), carbonato de sodio 1 M en agua (2,25 mL, 2,25 mmol), 1,4-dioxano (1,5 mL) e isopropanol (0,5 mL) en un tubo con tapa con una barra de agitacion. La mezcla se purgo con nitrogeno durante 1 min para eliminar el aire. La mezcla resultante se sello, se agito vigorosamente y se calento a 120° C durante la noche. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente,
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se diluyo con metanol, y todo el disolvente se elimino en un evaporador giratorio. Se agrego metanol al residuo y la mezcla resultante se filtro. El filtrado se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (5-60% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Los recipientes que conteman producto se combinaron y casi todo el disolvente se elimino en un evaporador giratorio. Se agrego acetonitrilo y la mezcla resultante se cargo en una columna de intercambio ionico Strata-XC de Fenomenex. La columna se lavo sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y despues con hidroxido de amonio 5% en metanol. El producto se extrajo con el eluyente hidroxido de amonio 5% en metanol y se concentro en un evaporador giratorio. El residuo se disolvio en 20% de metanol en diclorometano y se concentro en un evaporador giratorio sobre gel de sflice. La cromatograffa ultrarrapida (5-12-15% de metanol en diclorometano) proporciono el producto deseado (43 mg, 24%) como un solido blanco. Rf=0,16 (10% de metanol en diclorometano). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,21 (br. s., 1H), 8,60 (s, 1H), 8,09-8,17 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 3,63-0,72 (m, 4H), 3,60 (t, J=4,88, 2H), 3,45 (t, J=4,69, 2H); MS (ESI) m/z 407 [M+1]+.
5.1.206 Ejemplo 206
SfNTESIS DE (R)-6-(4-(4H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-3-(CICLOHEXILMETIL)-3,4-DIHIDROPIRAZINO[2,3- B]PIRAZIN-2(1H)-ONA
A. 3-Ciclohexil-1-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo. Se combinaron acido (R)-2-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-ciclohexilpropanoico (1,00 g, 3,69 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (896 mg, 5,53 mmol), diclorometano (3 mL) y DMF (1 mL) en un recipiente de centello y se agito 3,75 h a temperatura ambiente bajo nitrogeno. Se agrego 3,5-dibromopirazin-2-amina (1,86 g, 7,37 mmol) y la mezcla resultante se sello y se calento 21 h a 40° C., despues 22,5 h a 50° C. Se agrego diisopropiletilamina (1,3 mL, 7,37 mmol) y la mezcla resultante se sello y se calento a 45° C, agitandose durante la noche. El diclorometano se elimino en un evaporador giratorio. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y agua y se agito en un embudo separador. La suspension resultante se filtro a traves de celite y la torta de filtrado se lavo bien con acetato de etilo, salmuera se agrego al filtrado y las dos capas resultantes se separaron en un embudo separador. Los extractos organicos se lavaron con agua, salmuera y se concentraron en un evaporador giratorio. El residuo se disolvio en metanol, se filtro y se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (20-100% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Los recipientes que conteman producto se combinaron y se neutralizaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se elimino el acetonitrilo en un evaporador giratorio y la mazcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron en un evaporador giratorio, y se secaron al vacfo para proporcionar el producto deseado (616 mg, 33%) como un solido blancuzco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,54 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,20, 1H), 4,26 (q, J=7,81, 1H), 1,77 (d, J=12,49, 1H), 1,58-1,72 (m, 5H), 1,51-1,57 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,07-1,25 (m, 3H), 0,80-0,98 (m, 2H); MS (ESI) m/z 507 [M+1]+.
B. (R)-6-Bromo-3-(ciclohexilmetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se disolvio 3-ciclohexil-1-(3,5- dibromopirazin-2-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (726 mg, 1,43 mmol) en diclorometano (20 mL), agitandose bajo nitrogeno. Se agrego acido trifluoroacetico (2 mL) y la solucion resultante transparente amarilla se agito 50 min a temperatura ambiente. Se agrego mas acido trifluoroacetico (1 mL) y la mezcla resultante se agito otras 5,5 h a temperatura ambiente. Se elimino todo el disolvente en un evaporador giratorio y el residuo resultante se seco al vacfo durante la noche. Se agregaron bicarbonato de sodio (1,21 g, 14,4 mmol), Xantfos (249 mg, 0,43 mmol), acetato de paladio (II) (32 mg, 0,143 mmol) e isopropanol humedo (21 mL) y la mezcla resultante se insuflo con nitrogeno durante 1 min para eliminar el aire. La mezcla resultante se agito vigorosamente y se calento a 80° C bajo un condensador de reflujo bajo nitrogeno durante 8 h 20 min y despues se enfrio a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de celite. La torta de filtrado se lavo bien con acetato de etilo y el filtrado se concentro en un evaporador giratorio. Se agrego metanol y el solido resultantes se recogio mediante filtracion al vacfo. Los solidos se lavaron dos veces con metanol, dos veces con eter de etilo, y se secaron al vacfo para proporcionar el producto deseado (241 mg, 53%) como un solido amarillo- beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,21 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,34, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,16 (td, J=6,15, 2,15, 1H), 1,73 (d, J=11,32, 1H), 1,50-1,68 (m, 8H), 1,07-1,27 (m, 3H), 0,77-0,94 (m, 1H); MS (ESI) m/z 325 [M+1]+.
C. 6-Bromo-3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-1,4-dicarboxilato de (R)-di-terc-butilo. Se combinaron (R)-6-bromo-3-(ciclohexilmetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (167 mg, 0,514 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (280 mg, 1,28 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (6 mg, 0,051 mmol) y acetonitrilo (4 mL) en un recipiente de centelleo, se agitaron y se calentaron a 60° C bajo nitrogeno durante 1 h. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente. Se agrego agua agitando vigorosamente y el solido resultantes se recogieron mediante filtracion al vacfo. Los solidos se lavaron con agua y se secaron al vacfo a 45° C para proporcionar el producto deseado (241 mg, 89%) como un polvo anaranjado claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (s, 1H), 4,94 (dd, J=9,18, 6,44, 1H), 1,84 (d, J=12,49, 1H), 1,57-1,70 (m, 4H), 1,53 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,23-1,30 (m, 1H), 1,09-1,18 (m, 3H), 0,82-0,94 (m, 2H); MS (ESI) m/z 525[M+1]+.
D. (R)-6-(4-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Se combinaron 6-bromo-3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-1,4-dicarboxilato de (R)-di-terc-butilo (237 mg, 0,451 mmol), hidrocloruro del acido 4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenilboronico (vease Ejemplo 159.D) (153 mg, 0,677 mmol), diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (33 mg, 0,045 mmol), carbonato de sodio
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1 M en agua (1,80 mL, 1,80 mmol), 1,4-dioxano (1,5 mL) e isopropanol (0,5 mL) en un tubo con tapa con una barra de agitacion. La mezcla se purgo con nitrogeno durante 1 min para eliminar el aire. La mezcla resultante se sello, se agito vigorosamente y se calento a 120° C durante la noche. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con metanol y todo el disolvente se elimino en un evaporador giratorio. Metanol (5 mL) y acido clorhndrico 6 N en agua (0,35 mL, 2,1 mmol) se agregaron al residuo. La mezcla resultante se calento fugazmente con una pistola de calor y despues se filtro. El filtrado se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Los recipientes que conteman producto se combinaron y casi todo el disolvente se elimino en un evaporador giratorio. Se agrego acetonitrilo y la mezcla resultante se cargo en una columna de intercambio ionico Strata de Fenomenex. La columna se lavo sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y despues con hidroxido de amonio 5% en metanol. El producto se extrajo con el eluyente hidroxido de amonio 5% en metanol y se concentro en un evaporador giratorio y se seco al vado a 45° C para proporcionar el producto deseado (7 mg, 4%) como un solido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,21 (br. s., 1H), 8,46 (br. s., 1H) 8,03-8,14 (m, 5H), 7,68 (d, J=1,56, 1H), 4,14-4,20 (m, 1H), 1,77 (d, J=12,10, 1H), 1,531,71 (m, 7H), 1,07-1,30 (m, 3H), 0,79-0,97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 390 [M+1]+.
5.1.207 Ejemplo 207
SfNTESIS DE (R)-6-(4-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(1-FENILETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. ((1R)-1-Feniletil)(3-amino-6-bromopirazin-2-il)amina. Una solucion de (R)-a-metilbencilamina (2,28 mL, 17,93 mmol) y 2-amino-3,5-dibromo-pirazina (3,00 g, 11,96 mmol) en N-butanol (30 mL) se hizo reaccionar como se describe en el Procedimiento General A. La molecula bruta se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (2030% de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones puras se combinaron y se condensaron y posteriormente se trituraron a partir de metanol con agua mientras se sometfa a sonicacion para proporcionar (1,92 g, 6,54 mmol, 55%) de ((1R)-1-feniletil)(3-amino-6-bromopirazin-2-il)amina. MS (ESI) m/z 294,0 [M+1]+.
B. 1-((1R)-1-Feniletil)-6-bromo-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona. El compuesto del tftulo se preparo utilizando ((1R)- 1-feniletil)(3-amino-6-bromopirazin-2-il)amina (0,50 g, 1,71 mmol, 1,0 eq.), 1,1'-carbonildiimidazol (0,35 g, 2,13 mmol, 1,25 eq.) y tetrahidrofuran (7 mL) como se describe en el Procedimiento General D1. El material en bruto se disolvio en metanol (5 mL) y el producto se trituro con agua mientras se sometfa a sonicacion. El precipitado se filtro y se seco en un horno de vado durante la noche para proporcionar 0,27 g (0,83 mmol, 49%) de 1-((1S)-1-feniletil)-6- bromo-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona. MS (ESI) m/z 319,3 [M+1]+.
C. (R)-4-(2-Oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo. Se combinaron 1-((1R)-1-feniletil)- 6-bromo-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona (0,500 g, 1,57 mmol), acido 4-cianofenilboronico (0,276 g, 1,88 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (1:1) (0,128 g, 0,10 mmol), fosfato de potasio (1,33 g, 6,27 mmol), dimetilformamida (5,0 mL) y agua (2,0 mL) en un tubo sellado y se calentaron juntos a 90° C durante 2 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min) para proporcionar puro producto (0,462 g, 86%). MS (ESI) m/z 476,5 [M+1]+. D. (R)-Etil 4-(2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)bencimidato. Una solucion de (R)-4-(2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5- il)benzonitrilo (0,462 g, 1,35 mmol) y etanol (100 mL) se enfrio a 0° C y se insuflo gas de cloruro de hidrogeno a traves de la solucion durante 10 min. La reaccion se dejo en agitacion y se calento a 25° C durante 18 h. La reaccion se concentro bajo presion reducida y se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional como la sal hidrocloruro (0,281 g, 57%). MS (ESI) m/z 388,4 [M+1]+.
E. (R)-6-(4-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ona. Se combinaron (R)-etil 4-(2- oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato (0,281 g, 0,725 mmol), formohidrazida (0,174 g, 2,90 mmol), trietilamina (0,734 g, 7,25 mmol) y metanol (4,0 mL) en un tubo sellado y se calentaron hasta 100° C durante 4 h. La solucion se condenso bajo presion reducida y se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones limpias se combinaron, se neutralizaron con hidroxido de amonio, concentraron y se diluyeron con agua (20 mL) y el producto deseado se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino, 96,7% de pureza, (0,039 g, 14%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,48-8,51 (m, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,41 (br. s., 1H), 8,12 (s, 4H), 7,60 (d, J=7,03, 2H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 1H), 5,85 (q, J=7,29, 1H), 2,12 (d, J=7,42, 3H); MS (ESI) m/z 384,4 [M+1]+; p.f. 258-260° C.
5.1.208 Ejemplo 208
SfNTESIS DE (S)-6-(4-(4H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(1-FENILETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA
A. (S)-6-(4-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. En un tubo sellado, a una solucion de hidrocloruro del acido 4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenilboronico (vease Ejemplo 159,D) (0,239 g, 1,265 mmol), (S)-6-(4-bromofenil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (0,5 g, 1,265 mmol), complejo de [1,1- bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (1,033 g, 1,265 mmol) en DMF (30 mL) se agrego fosfato de potasio (0,281 g, 1,265 mmol) en agua (10 mL). La mezcla de reaccion resultante se desgacifico, y se llevo a 120° C durante 2 h. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El producto bruto se filtro a
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traves de celite, se lavo con metanol. Despues de concentrarse, el producto bruto se purifico mediante HPLC semi- preparativa de fase inversa (10-80% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones deseadas se reunieron, se concentro a una cantidad mmima del disolvente y se neutralizo con hidroxido de amonio. La base libre que se obtuvo se filtro, se lavo con agua y se seco en un horno de vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,008 g, 0,021 mmol, 1,649% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 9,24 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,8, 2H), 8,10 (d, J=8,8, 2H), 7,58 (d, J=7,6, 2H), 7,32 (d, J=7,6, 2H), 7,26 (d, J=8,8, 1H),
5.84 (q, J=7,2, 1H), 2,10 (d, J=7,2, 2H); MS (ESI) m/z 384,1 [M+1]+.
5.1.209 Ejemplo 209
S^NTESIS DE (1R,4R)-4-(6-(4-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-1-IL)CICLOHEXANOCARBOXAMIDA
A. (1r,4r)-4-Carbamoilciclohexilcarbamato de terc-butilo. Se agitaron acido (1r,4r)-4-(terc-butoxicarbonil- amino)ciclohexanocarbox^lico (1,7 g, 6,99 mmol), cloruro de amonio (560 mg, 10,5 mmol), hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (2,66 g, 6,99 mmol), trietilamina (2,92 ml, 20,96 mmol) y acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se filtro y se lavo con acetonitrilo recientemente preparado. El solido se seco al vado para proporcionar el producto deseado (1,57 g 93% de rendimiento) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 242,9 [M+1]+
B. (1r,4r)-4-(6-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexano carboxamida. Se trato (1r,4r)-4- carbamoilciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,5 g, 2,063 mmol) con acido clorddrico 4N en dioxano durante 2 h a temperatura ambiente. La reaccion se concentro para proporcionar un solido blanco. El solido se agrego a 3,5- dibromopirazin-2-amina (0,522 g, 2,063 mmol), diisopropiletilamina (0,721 ml, 4,13 mmol) y sulfoxido de metilo (4 ml) y se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer durante 2 h a 150° C. La mezcla de reaccion se sometio a cromatograffa de gel de sflice (0-100% (5% de metanol acetato de etilo) en hexanos) para aislar la diamina. La diamina se agrego 1,1-carbonildiimidazol (0,669 g, 4,13 mmol) y dioxano (4 mL) y la mezcla se calento en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer durante 10 min a 100° C. La reaccion se purifico sobre gel de sflice (0-100% (5% de metanol acetato de etilo) en hexanos). Las fracciones aisladas se concentraron y se trituraron con eter para proporcionar un solido blanco, (85 mg, 12% de rendimiento en 3-etapas). MS (ESI) m/z 340,0 [M]+,
342,0 [M+2]+.
C. 2-(4-Bromofenil)propan-2-ol. Se disolvio 1-(4-bromofenil)etanona (9,25 g, 46,5 mmol) en tetrahidrofuran (200 ml). La solucion se enfrio en un bano de -50° C. Bromuro de metilmagnesio (3M en eter, 46,5 ml, 139 mmol) se agrego durante un periodo de 15 min. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y despues se agito durante 20 h. La reaccion se inactivo con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para proporcionar un aceite. El aceite se purifico en una columna de gel de sflice (0-20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto un aceite incoloro (9,1 g, 91% de rendimiento). MS (ESI) m/z 197,1 [M]+, 199,1 [M+2]+.
D. 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol. Se agitaron juntos 2-(4-bromofenil)propan-2-ol (4,7 g, 21,85 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,66 g, 26,2 mmol), acetato de potasio (6,43 g, 65,6 mmol) y dimetilsulfoxido (50 ml) y se degasifico al vado durante 10 min. Se agrego complejo de [1,1-Bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (0,892 g, 1,093 mmol) y la reaccion se desgacifico durante otros 5 min. La reaccion se calento hasta 80° C bajo nitrogeno durante 2 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se extrajo con 1:1 eter:acetato de etilo y agua. Una emulsion negra se filtro a traves una almohadilla de celite. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se purifico en una columna de gel de sflice (0-25% de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se concentraron y se trituraron en hexanos para proporcionar un solido blanco, (4 g, 70% de rendimiento). Ms (ESI) m/z 263,3 [M+1]+.
E. (1r,4r)-4-(6-(4-(2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida. Se calentaron (1r,4r)-4-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida (100 mg, 0,29 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (53 mg, 0,29 mmol), aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (12 mg, 0,015 mmol), carbonato de sodio 1M (0,88 mL, 0,88 mmol) y dioxano (2 mL) en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 130° C durante 20 min. La reaccion se purifico mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-70% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones del producto se neutralizaron mediante la adicion de carbonato de potasio. La solucion se concentro y se seco. El solido se purifico en una columna de gel de sflice (0100% (5% de metanol acetato de etilo) en hexanos) para proporcionar un solido blanco, (50 mg, 43% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,01 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,6, 2H), 7,57 (d, J=8,2, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,24 (t, J=12,5, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,22 (t, J=12,3, 1H), 1,92 (d, J=10,9, 2H),
1.85 (d, J=9,0, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 396,0 [M+1]+; p.f. 280-282° C.
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SfNTESIS DE 6-(4-(5-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)-1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL)ETIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-2(3H)-ONA (**)
A. 4-(2-Oxo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzonitrilo. 6-Bromo-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (vease Ejemplo 108,b) (2,5 g, 7,60 mmol), acido 4- cianofenilboronico (1,69 g, 11,5 mmol) y diclorometano de dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,62 g, 0,70 mmol) se combinaron en dioxano (10 mL). Se agrego de sodio (0,91 g, 15,2 mmol) en agua (10 mL) y la reaccion se agito a 100° C durante la noche. La solucion de reaccion fna se filtro a traves de celite y la torta de filtrado se lavo con acetato de etilo. El filtrado y el lavado acetato de etilo se combinaron y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se purifico utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (20-80% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata-X-C para eliminar TFA. La columna se lavo sucesivamente con agua, metanol y despues con hidroxido de amonio 5% en metanol. El producto se libero con el eluyente hidroxido de amonio 5% en metanol y se concentro en un evaporador giratorio. El residuo se trituro con eter de etilo en hexano para proporcionar un polvo fino y se seco al vacfo a 50° C para proporcionar el producto deseado (1,2 g, 46%) como un solido blanco. MS (ESI) m/z 350,0 [M+1]+.
B. 4-(2-oxo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo. Se insuflo gas HCl en una suspension de 4-(2-Oxo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5- il)benzonitrilo (1,2 g, 3,43 mmol) en etanol anhidro (30 mL) a 0° C El recipiente se tapo, y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. Al completarse la conversion del producto (se controlo mediante LCMS), Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida, y el solido resultante blanco se seco en un horno de vacfo para proporcionar el producto deseado (1,2 g, 88%). El material se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (ESI) m/z 396,0 [M+1]+.
C. 6-(4-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona. Se trato 4-(2-oxo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)bencimidato de etilo (0,250 g, 0,63 mmol) en etanol (20 mL) con acetohidrazida (0,23 g, 3,16 mmol) y trietilamina (3,23 mL, 2,32 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito a 110° C durante 3 h. La reaccion fna disolvente se elimino bajo presion reducida. El material resultante se purifico utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-50% de acetonitrilo+0,1% de TFA en H2O+0,1% de TFA, durante 30 min). Las fracciones que conteman producto puro se pasaron a traves una columna de intercambio ionico Fenomenex Strata-X-C para eliminar TFA. La columna se lavo sucesivamente con agua, metanol y despues con hidroxido de amonio 5% en metanol. El producto se extrajo con el eluyente hidroxido de amonio 5% en metanol y se concentro en un evaporador giratorio. El residuo se trituro con eter de etilo en hexano para producir un polvo fino y se secaron al vacfo a 50° C para proporcionar el producto deseado (0,185 g, 72%) como un solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,73 (br. s., 1H), 12,07 (br. s., 1H), 8,56 (s, 1H), 8,09 (m, 4H), 3,93 (d, 2H), 3,83 (d, J=14,1,2H), 3,22 (m, 2H), 2,42 (br. s., 3H), 1,73 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,21 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406,2[M+1]+; p.f. 290-292° C.
5.2 Ejemplos biologicos
5.2.1 Ensayo a mesoescala MG63 pS6
El siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad anticancengena de un compuesto de prueba.
En este ensayo se utilizan celulas de osteosarcoma humano MG63 (ATCC: CRL-1427) (pasaje 7-15). Las celulas se mantienen mediante el uso de DMEM (glucosa elevada con L-glutamina), FBS al 10% y Pen/Estrep. Se utilizan las siguientes soluciones amortiguadoras: solucion amortiguadora de Tris Lisis completa (para 10 ml utilizar: 100 pl de inhibidor de fosfatasa I (100x concentrado), 100 pl de inhibidor de fosfatasa II (100* concentrado), 1 comprimido de Mini completo (libre de EDTA), 40 pl de PMSf, todos mezclados a fondo durante 5 minutos a temperatura ambiente); 1* solucion amortiguadora de lavado de Tris (para 250 ml utilizar: 25 ml 10* solucion amortiguadora de lavado de Tris, 225 ml de agua desionizada, almacenar a temperatura ambiente); solucion bloqueadora de MSD A (para 20 ml utilizar: 20 ml 1* solucion amortiguadora de lavado de Tris y 600 mg de bloqueador de MSD A, almacenar en hielo); solucion amortiguadora de dilucion de anticuerpo (para 3 ml utilizar: 1 ml de solucion bloqueadora A, 1,82 ml 1* solucion amortiguadora de lavado de Tris , 150 pl de bloqueador de MSD D-M al 2%, 30 pl de bloqueador de MSD D-R al 10%, almacenar en hielo).
En la tarde del dfa uno, las celulas se colocan en placas de cultivo celular de fondo plano de 96 pocillos a 5.000 celulas/pocillo en 100 pl de volumen. En la manana del dfa 2, los compuestos de prueba se diluyen a la concentracion deseada y se agregan a las celulas. Las celulas se tratan con el compuesto durante 16 a 24 horas a 37 °C, CO2 al 0,5%.
Las placas se bloquean aproximadamente 5 minutos antes de que el tratamiento del compuesto este completo mediante la adicion de 150 pl de solucion bloqueadora de MSD A a la placa y la incubacion con agitacion vigorosa a temperatura ambiente durante 1 hora.
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Las muestras de lisado se agregan a una placa de MSD multi mancha mediante el pipeteado de los lisados celulares hacia arriba y hacia abajo aproximadamente 4 a 5 veces, la transferencia de 25 pl/pocillo a una placa de MSD multi mancha (RApara el control negativo y Repara el control positivo) (la solucion amortiguadora de lisis se agrega unicamente a los pocillos del fondo) y la incubacion con agitacion vigorosa a temperatura ambiente durante 2 horas.
El anticuerpo de deteccion se agrega mediante la dilucion del anticuerpo anti-pS6 (marcado con SULFO-TAG, sensible a la luz) en 3 ml de solucion amortiguadora de dilucion de anticuerpo fna a una concentracion final de 10 nM, se agrega 25 pl/pocillo del anticuerpo de deteccion 10 nM a la placa de MSD, se incuba con agitacion vigorosa a temperatura ambiente en la oscuridad durante 1 hora y se lava la placa 4 veces con una solucion amortiguadora de lavado de 1* tris.
La placa se lee mediante la adicion de 150 pl/pocillo de la solucion amortiguadora de lectura T 1* (con tensioactivo) y la utilizacion, por ejemplo, de un lector de placa de MSD SECTOR y un programa adecuado para el analisis de datos.
5.2.2 Ensayo HTR-FRET de mTOR
El siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad inhibidora de mTOR de un compuesto de prueba. Los reactivos se prepararon de la siguiente forma:
“Solucion amortiguadora TOR simple” (utilizada para diluir la fraccion de TOR de glicerol alta): 10 mM Tris pH 7,4, NaCl 100 mM, Tween-20 al 0,1%, DtT 1 mM (de concentracion de 1M congelado a -20 °C justo antes del uso). Para mayor conveniencia, puede almacenarse una gran cantidad de “solucion amortiguadora TOR simple” p/o a 4 °C. Puede llevarse a temperatura ambiente y agregarse DTT justo antes de la dilucion de la fraccion de TOR.
Solucion de 5XKB/5XMn/5XATP (utilizada para diluir el sustrato GST-p70S6kin 81 a.a. justo antes del uso) (40 ml cantidad mostrada en la pantalla):
ATP 0,075 mM 30pL ATP 0,1M (preparado fresco a partir de polvo)
MnCl2 12,5 mM 500pL MnCh 1M
Hepes 50 mM, pH 7,4 2ml Hepes 1M, pH7,4
P-GOP 50 mM 2ml p-GOP 1M
250 nM Microcistina LR 500 pL Microcistina LR 20 pM (en DMSO)
EDTA 0,25 mM
20pL EDTA 0,5M
DTT 5 mM 200pL DTT 1M
ddH2O 34,752 ml
Solucion enzimatica: diluir la fraccion de TOR 1:14 en “solucion amortiguadora de TOR simple”. Para el lote actual, es decir, 640 pg/ml, la fraccion de TOR se diluye 14 veces para proporcionar 45,7 pg/ml de TOR en solucion amortiguadora (es decir, 7,85 ml de la fraccion acumulada de tOr + 102,1 ml de la solucion amortiguadora de TOR simple = 110 ml de la fraccion de TOR diluida 14 veces). Se debe controlar la calidad de cada lote enzimatico antes del ensayo.
Solucion de sustrato: esta puede prepararse justo antes del ensayo si se prefiere. Diluir 5,3 mg/ml del fragmento de quinasa concentrado GST-p70S6 a 3,5 pg/ml (97 nM) y trabajar el concentrado en una solucion 5*KB/5*Mn/5*ATP (es decir, 26,41 pL (5,3 mg/ml) GST-p70S6+40 ml 5XKB/5XMn/5XATP = 40 ml 3,5 pg/ml (97 nM)).
Solucion amortiguadora de ensayo (para la disolucion de los anticuerpos utilizados en el reactivo de deteccion de anticuerpos):
Hepes 50 mM, pH 7,4 12,5 ml Hepes 1M, pH7,4
DTT 1 mM 250pL DTT 1M
Triton X-100 al 0,01% 250pL Triton X-100 al 10%
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BSA al 0,01%
25mg BSA
EDTA 0,1 mM ddH2O
50|jL EDTA 0,5M
236,5 ml
Reactivo de deteccion de anticuerpos (este reactivo debe prepararse justo antes de la adicion a las placas de ensayo):
3,056 ml
1.000 jg/ml Cy5-aGST Amersham Cat#PA92002V
0,07661 ml 1.000 jg/ml a-fosfo p70S6(Thr389) Senalizacion celular Monoclonal de raton #9206L 0,223 ml 690 jg/ml a-raton Lance Eu Perkin Elmer Cat#AD0077
236,64 ml
Solucion amortiguadora de ensayo
Con el uso del programa PlateTrak (Screen) o Matrix Pipettor (SAR), se agregan 19,5 jL de la fraccion de TOR diluida a la placa de ensayo en toda la prueba, pocillos de control de referencia o positivo. Se agregan 19,5 jL de “solucion amortiguadora de TOR simple” a todos los pocillos de control negativo. Si se estan tratando multiples placas con los mismos compuestos, se puede aumentar el volumen de enzima a multiples de 19,5 jL en una placa alta de polipropileno de 384 pocillos.
Mediante el uso de EP3, se agregan 0,5 jl de DMSO de referencia, control o prueba a cada pocillo con mezclado. Las placas se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Mediante el uso del programa PlateTrak (Screen) o Matrix Pipettor (SAR), se agregan 5 jL de solucion de sustrato de 5XKB/5XMn/5XATP/5X a cada pocillo de la placa de ensayo para comenzar la reaccion. Las soluciones se mezclan bien y se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente.
Mediante el uso del programa PlateTrak (Screen) o Matrix Pipettor (SAR), se agregan 5 jL de EDTA 60 mM para detener la reaccion. Las soluciones se mezclan bien y se dejan asentar durante 15 a 20 minutos antes de la siguiente etapa.
Mediante el uso del programa PlateTrak (Screen) o Matrix Pipettor (SAR), se agregan 10 jl de reactivo de deteccion de anticuerpo. Las soluciones se mezclan bien y se incuban durante 5 horas a O/N para permitir que los anticuerpos formen complejos con sustrato fosforilado.
Las placas se leen sobre AnalystHT mediante el uso del protocolo multi-procedimiento.
5.2.3 Ensayo IMAP de PKC0
El siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad inhibidora de PKC0 de un compuesto de prueba. Los reactivos se prepararon de la siguiente forma:
Solucion amortiguadora de ensayo: HEPES 50 mM (pH 7,6), MgCl 10 mM, EDTA 0,1 mM, MBP 5 mM, Triton al 0,01%, DTT 1 mM, 0,05 mg/ml de fosfatidilserina, 0,05 mg/ml de diacilglicerol.
La concentracion final de PKC0 (Invitrogen) es 0,5 nM. La concentracion final del sustrato (FAM-AKRRRLSSLRA) (“Molecular Devices”) es 100 nM. La concentracion final de ATP en la reaccion es de 35 jM. La concentracion final de DMSO en la reaccion es de un 2,5%.
La enzima se mantiene en alfcuotas de 5 jl y se almacena a -80 °C antes del uso. El compuesto de prueba se deja preincubar con la enzima durante 45 minutos antes del inicio de la reaccion.
La mezcla de reaccion consiste en: 5 jl de compuesto de prueba en DMSO al 10%, 5 jl del sustrato de 400 nM (FAM-AKRRRLSSLRA), 5 jl de PKC0 40 nM y 5 jl de ATP 140 jM (el ATP se agrega a la mezcla de reaccion en ultimo lugar para iniciar la reaccion) por pocillo.
La reaccion se deja proceder durante 60 minutos y se finaliza mediante la adicion de 30 jl por pocillo de solucion amortiguadora progresiva A al 90%/solucion amortiguadora progresiva B al 10% y la dilucion 1:400 de las perlas de union (“Molecular Devices”).
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El siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad inhibidora de Tyk2 de un compuesto de prueba.
Se agregan 25 jl/pocillo de DMSO a las columnas 2 y 14 (a no ser que se agreguen 28,5 |jl al pocillo P14 de la placa de polipropileno de 384 pocillos de Greiner). Se agregan 20 jl/pocillo de DMSO a todos los pocillos restantes.
Las soluciones del compuesto de 5 mM se agregan mediante la adicion de 5 jl de un compuesto de 30 mM a 25 jl de DMSO en las columnas 2 y 14 de la placa. El control de referencia de 1,5 mM se prepara mediante la adicion de
1.5 jl del inhibidor VI de JAK3 de 30 mM a 28,5 jl de DMSO en el pocillo P14.
La dilucion serial a continuacion se realiza en las siguientes etapas: (i) Los compuestos en la columna 2 se mezclan mediante pipeteado de 20 jl hacia arriba y hacia abajo 6 veces; (ii) 10 jl/pocillo de los compuestos en DMSO se transfieren de una columna a la columna siguiente para las columnas 2-11; (iii) los pocillos se mezclan mediante pipeteado de 20 jl hacia arriba y hacia abajo 6 veces; (iv) las puntas se lavan 3 veces con 25 jl de DMSO, 2 veces con 25 jl de DMSO; (v) las etapas i-iv se repiten para las columnas 14-23.
Se preparan las siguientes soluciones amortiguadoras:
Solucion amortiguadora de ensayo: HEPES 50 mM pH 7,6; DTT 1 mM; MgCh 10 mM; Triton X100 al 0,01%; BSA al 0,01%; y EDTA 0,1 mM.
Quinasa en la solucion amortiguadora de ensayo: 450 ng/ml de TYK2 KD (Carna Biosciences 08-147 Lote 06CBS- 3022D).
Sustrato/ mezcla de deteccion (1*ATP) en la solucion amortiguadora de ensayo: Estreptavidina 647 DyLight de 188 nM (Pierce 21824); Biotina-EQEDEPEGDYFEWLE 5 jM (peptido sustrato de Lyn); anti-fosfo-tirosina Eu 750 ng/ml (PerkinElmer AD0069); ATP de 62,5 jM; peptido sustrato de 80 nM (“American Peptide Company” 332722).
Sustrato/mezcla de deteccion (20*ATP) en la solucion amortiguadora de ensayo: Estreptavidina 647 DyLight de 188 nM; Biotina-EQEDEPEGDYFEWLE de 5 jM; anti-fosfo-Tirosina Eu 750 ng/ml-; ATP de 1250 jM; peptido sustrato de 80 nM.
Se agregan 14,5 jl/pocillo de mezcla enzimatica o solucion amortiguadora de dilucion (controles de fondo) a placas negras de 384 pocillos de Costar.
La adicion del compuesto y la mezcla se realiza mediante las siguientes etapas: (i) se transfieren 0,5 pl/pocillo de DMSO/compuestos en DMSO de la placa de polipropileno de 384 pocillos de Greiner a una placa que contiene 14,5 jl/pocillo de mezcla enzimatica y solucion amortiguadora de dilucion; (ii) se mezclan mediante el pipeteado de 10 jl hacia arriba y hacia abajo 4 veces; (iii) las puntas se lavan 4 veces en 10 jl de DMSO, 2 veces en 20 jl en otra DMSO; (iv) las etapas i-iii se repiten hasta completar las placas.
Se agregan 10 jl/pocillo de sustrato/mezclas de deteccion y se incuban a temperatura ambiente durante 2 horas (en un agitador durante los primeros 2+ minutos).
Se agregan 10 jl/pocillo de EDTA de 50 mM/Triton X100 al 0,01% y se incuban por mas de 15 minutos a temperatura ambiente (en un agitador durante los primeros 2+ minutos).
Las placas se leen a una emision de 665 nm y 620 nm sobre el protocolo Analyst GT HTRF_SP_A (Conteos=665/620*10000).
5.2.5 Protocolo de ensayo HTRF de Syk
Se agregan 5 jl/pocillo de DMSO a los pocillos A-O de la columna 2 y 29,5 jl al pocillo P2 de la placa de polipropileno de 384 pocillos de Greiner. Se agregan 20 jl/pocillo de DMSO a las columnas 1 y 3-12.
Las soluciones del compuesto de 25 mM se preparan mediante la adicion de 25 jl del compuesto de 30 mM a la columna 2 y 0,5 jl del control de referencia de 30 mM al pocillo P2.
La dilucion serial a continuacion se realiza en las siguientes etapas: (i) Los compuestos en la columna 2 se mezclan mediante pipeteado de 20 jl hacia arriba y hacia abajo 6 veces; (ii) se transfieren 10 jl/pocillo de los compuestos en DMSO de una columna a la columna siguiente para las columnas 2-11; (iii) los pocillos se mezclan mediante el pipeteado de 20 jl hacia arriba y hacia abajo 6 veces; (iv) las puntas se lavan 3 veces con 25 jl de DMSO, 2 veces con 25 jl de DmSo.
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Se preparan las siguientes soluciones amortiguadoras:
Solucion amortiguadora de dilucion: HEPES 50 mM pH 7,6; DTT 1 mM; MgCl2 10 mM; Triton X100 al 0,01% ; BSA al 0,01%; EDTA 0,1 mM.
5 Mezcla enzimatica en la solucion amortiguadora de dilucion: 8,621 ng/ml Syk (Carna Biosciences 08-176).
Mezcla enzimatica en la solucion amortiguadora de dilucion: ATP de 87,5 pM; peptido sustrato de 80 nM (American Peptide Company 332722).
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Se agregan 14,5 pl/pocillo de mezcla enzimatica o solucion amortiguadora de dilucion (controles de fondo) a placas negras de 384 pocillos de Costar.
La adicion del compuesto y la mezcla se realizan en las siguientes etapas: (i) 0,5 pl/pocillo de DMSO/compuestos en DMSO se transfieren de la placa de polipropileno de 384 pocillos de Greiner a la mitad izquierda de la placa de ensayo que contiene 14,5 pl/pocillo de la mezcla de enzimas y la solucion amortiguadora de dilucion; (ii) se mezcla mediante pipeteo de 10 pl hacia arriba y hacia abajo 4 veces; (iii) las puntas se lavan 4 veces en 10 pl de DMSO, 2 15 veces en 20 pl de otro DMSO; (iv) las etapas i-iii se repiten con transferencia a la mitad derecha de la placa de ensayo; (v) las etapas i-iv se repiten con cada placa de compuesto/ensayo hasta completar todas las placas.
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Se agregan 10 pl/pocillo de la mezcla de partida y se incuban a temperatura ambiente en un agitador durante 2 minutos (tiempo total de reaccion de 1 hora).
Se preparan las siguientes soluciones amortiguadoras:
Solucion de detencion en la solucion amortiguadora de dilucion: EDTA 120 mM
Mezcla de anticuerpos en la solucion amortiguadora de dilucion: 4,86 pg/ml DyLight 647 Estreptavidina (Pierce 21824); 1 pg/ml Lance Eu-Anti-fosfotirosina (PerkinElmer AD0069).
Se agregan 5 pl/pocillo en la solucion amortiguadora de dilucion y se incuban a temperatura ambiente en un agitador durante 2 minutos.
Se agregan 10 pl/pocillo de la mezcla de anticuerpos y se incuban a temperatura ambiente en un agitador durante 2 minutos (4 horas para el tiempo total durante la noche).
Las placas se leen a una emision de 665 nm y 620 nm sobre el protocolo Analyst GT HTRF_SP_A o el protocolo EnVision, TR-FRET de Steve.
5.2.6 Protocolo de ensayo funcional Syk (expresion de CD69 en celulas B primarias estimuladas por anti- IgM)
Celulas: Las celulas B primarias se purifican a partir de las preparaciones de celulas de capa leucocitaria obtenidas de donantes humanos sanos en el banco de sangre de San Diego (SDBB). Las celulas se mantienen en RPIM/FBS al 10%.
Reactivos: Fragmento F(ab') AffiniPure IgM antihumano de cabra (Jackson, cat 109-006-129, 1,3 mg/ml); CD69 antihumano marcado con PE (BD Pharmingen, cat. 555531, 2 mls); 7AAD (BD Pharmingen, cat. 559925, 2 mls); reactivo de enriquecimiento de celulas B RosetteSep (Stem Cell Technologies, cat. 15064, 10 mls); Ficoll-Paque Plus (Amersham, cat. 17-440-02); solucion amortiguadora de tincion FBS (BD Pharmingen).
Protocolo: (i) La preparacion de celulas de capa leucocitaria se ordena con antelacion a SDBB (generalmente se ordenan dos en caso de que se presente alguna dificultad con alguna de ellas); (ii) las celulas B se purifican mediante el uso del procedimiento de seleccion negativa de RossetteSep de la siguiente forma:
a. Se agregan 2,0 mL de un reactivo de RosetteSep a 40 mL de capa leucocitaria. Cada capa leucocitaria generalmente es de 80-100 mL. La mezcla se mezcla suavemente y se deja asentar a temperatura ambiente durante 20 minutos (puede ocurrir alguna sedimentacion).
b. En un matraz de cultivo tisular, se mezclan 40 ml de capa leucocitaria con un volumen igual de FBS filtrado esteril al 2% en PBS (no calcio/magnesio).
c. Se agregan 35 mL de esta capa leucocitaria diluida a cada uno de los cinco tubos de polipropileno conicos de 50 mL. Se agregan lentamente 14 mL de Ficoll Paque bajo la capa leucocitaria y en el fondo de cada tubo (con cuidado de que no se mezcle con la capa leucocitaria).
d. Los tubos se hacen girar a 2.200 rpm durante 20 minutos en una centrifugadora de mesa Sorvall con freno.
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e. Despues de la centrifugacion, las celulas debenan estar visibles en la interfaz de suero/Ficoll. El suero se aspira suavemente hasta un punto cerca de la interfaz. Con una pipeta de Pasteur y Pipetteman, la capa celular se extrae de la interfaz con cuidado de extraer el menor Ficoll posible.
f. Las celulas recuperadas se diluyen (aproximadamente 10 ml) en 100 mL de FBS al 2% en PBS, se hacen girar a 1.200 rpm durante 5 minutos y el granulado celular se resuspende en 5-10 mL de medio de cultivo RPMI, en funcion de la recuperacion de las celulas anticipada.
Las celulas se cuentan y la densidad celular se ajusta a 1 mln/ml en un medio de cultivo en RPMI. La placa de pretratamiento del compuesto en un formato de fondo redondo de 96 pocillos se prepara con un volumen celular suficiente para cubrir el numero de pocillos deseado, en el supuesto de 50 pl celulas/pocillo en la placa de tratamiento. En una placa de 96 pocillos separada, los compuestos se diluyen en 1:50 en un medio de cultivo RPMI. Se agregan 22 pL del compuesto diluido a 200 pL celulas en la placa de pretratamiento del compuesto. La mezcla se coloca en una incubadora de cultivo tisular durante 30-60 minutos.
Se preparan 20 pg/ml de solucion anti-IgM en el medio de cultivo RPMI. Se agregan 50 pL de solucion anti-IgM por pocillo en una nueva placa de fondo redondo de 96 pocillos (placa de estimulacion celular). Se incluyen unicamente los medios de cultivo procesados de control. Con una pipeta multicanal se agregan 50 pL de las celulas pretratadas del compuesto a la placa que contiene anti-IgM. La mezcla se coloca nuevamente en una incubadora de cultivo tisular durante 12-14 horas.
La placa se hace girar a 1.200 rpm durante 5 minutos. El medio se vacfa y la placa se seca suavemente con papel secante. Se prepara solucion de anticuerpo suficiente para cubrir la placa, en el supuesto de 100 pL de solucion amortiguadora de tincion que contiene 5 pL de anticuerpo/pocillo CD69. Se agregan 100 pL de solucion de anticuerpo por pocillo, la placa se golpea suavemente para mezclarla, se cubre con papel de aluminio y se coloca en un cajon a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La placa se hace girar, se vacfa y se seca con papel secante. La placa se lava una vez con 250 pL de solucion amortiguadora de tincion, se hace girar, se vacfa y se seca con papel secante. El granulado celular final se resuspende en 100 pL de solucion amortiguadora de tincion y se lee sobre citometro.
5.2.7 Ensayo funcional S.O.P de Syk (secrecion de hexosaminidasa beta dependiente de IgE de la lmea de mastocitos humanos LAD2)
Resumen: Las celulas LAD2 se colocan en placas de formato de 96 pocillos, se sensibilizan a traves de FcepsilonR con NP-IgE y se desgranulan mediante entrecruzamiento con NP16-BSA. Los sobrenadantes se recolectan y los componentes de granulo secretores, incluida la hexosaminidasa beta, se miden en varios ensayos colorimetricos.
Celulas: Las celulas LAD2 son proporcionadas por el laboratorio de Metcalf a NIH. Para una descripcion detallada de la derivacion, las caractensticas y el crecimiento/almacenamiento de estas celulas consulte la publicacion original (Kirshenbaum, et al., Leukemia Research 27:677-682, 2003). Las celulas crecen bastante lentamente, duplicandose cada 10 a 14 dfas, por lo que es necesario alimentarlas mediante hemideplecion todas las semanas y raras veces fue necesario separarlas. Medio de cultivo: suplemento de suero StemPro-34 plus (Invitrogen) con 100 ng/ml SCF humano recombinante (BioSource). Las celulas pueden mantenerse en cultivo durante aproximadamente 15 pasajes antes de sufrir cambios en la morfologfa y la funcionalidad.
Reactivos: nitrofenil-IgE quimerico humano (Serotec, MCA333S, 20 ug/ml solucion concentrada); NP16-BSA (Biosearch Technologies, N5050-10 mg, 10 mg/ml solucion concentrada); sustrato de PNAG (p-Nitrofenil N-acetil-p- D-Glucosaminida; Sigma N-9376) 0,004 M = 1,37 mg/ml; preparar 1,37 mg/mLl en solucion amortiguadora de citrato/fosfato, 150 pL/muestra (llevara 30-60 minutos a 37 °C con agitacion excentrica frecuente); solucion amortiguadora de citrato/fosfato (acido cftrico anhidro 0,04 M (FW 192 g/mol); 2 mL de acido cftrico 1M (Hampton Research); Na2HPO4 0,02 M; 2 mL de Na2HPO4 0,5 M (SIGMA), utilizar NaOH 5N a pH de 4,6 (aprox. 1 mL) por 50 ml sol.; solucion amortiguadora de Tyrode modificada (polvo de solucion amortiguadora de Tyrode (SIGMA, T2145) un vial en 1 L de agua destilada; dejar que el polvo se disuelva y a continuacion agregar lo siguiente: solucion amortiguadora HEPES de 1 M, pH 7,8 a 20 mM finales (1:50), NA2HPO4 0,5M a 0,5 mM finales (1:1000), 0,04% BSA (400 mg/L), pH debe ser 7,4; solucion de detencion de glicina (glicina 0,32 M, 2,4 g/100 ml; carbonato de sodio 0,2 M (FW 106 g/mol), 2,5 g/100 ml).
Protocolo: las LAD2 se remueven suavemente del matraz de cultivo, se recolectan y se hacen girar a 1.200 rpm durante 5 minutos. El medio de cultivo procesado se extrae y se guarda. Las celulas se resuspenden a 0,8-1 millon/ml en un medio de cultivo procesado. 100 pL de NP-IgE 0,5 ug/ml se colocan en placas en el medio de cultivo procesado en una placa de 96 pocillos de fondo redondo. Nota: la solucion de IgE necesita ser clarificada para extraer los agregados mediante centrifugacion a >10.000 rpm durante 10 minutos a 4 °C. Se agregan 100 pL de celulas a la placa y se vuelven a colocar en la incubadora de cultivo tisular durante 12 a 14 horas para sensibilizar las celulas y cargar los receptores de FcepsilonR. La solucion amortiguadora de Tyrode modificada fria se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche.
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A la manana siguiente, la placa se hace girar a 1.200 rpm durante 5 minutos. El medio se extrae con una pipeta multicanal. Los granulados celulares se resuspenden en 100 ul de solucion amortiguadora de Tyrode modificada con trituracion suave (5 carreras). Las celulas se dejan reposar durante 3,5 horas en la incubadora de cultivo tisular. Nota: durante este penodo sera necesario calentar la solucion amortiguadora de citrato/ fosfato a 37 °C y a continuacion resuspender el sustrato de PNAG a 1,3 mg/ml con agitacion excentrica periodica. Las series de compuestos se diluyen 1:50 en solucion amortiguadora de Tyrode modificada y a continuacion se agregan 11 pL de compuesto, sin mezclado adicional, a cada pocillo (lo que proporciona una concentracion final de 0,2% dmso). El compuesto se preincuba durante 30-60 minutos en la incubadora de cultivo tisular.
Se agregan 12 pL de 1,0 pg/ml NP16-BSA diluida en la solucion amortiguadora de Tyrode modificada. El volumen total en este momento es de 123 pL. Puede agregarse ionomicina a 100 nM finales en lugar de NP-BSA como un control independiente de Syk para la estimulacion. Se incuba en la incubadora de cultivo tisular durante 90 minutos.
La placa se hace girar a 1.200 rpm durante 5 minutos, se transfieren 75 pL de sobrenadante (SN) a la placa de 96 pocillos vada para su almacenamiento. El SN restante se extrae de la placa de celulas y se descarta. Se agregan 125 pL de triton X-100 al 0,1% en la solucion amortiguadora de Tyrode modificada al granulado celular, se pipetea hacia arriba y hacia abajo para lisar las celulas, y la mezcla se incuba sobre hielo durante 15 minutos.
Se agregan 30 pL del sobrenadante de la placa de almacenamiento o 5 pL de lisado de granulado celular mas 25 pL de solucion de Triton al 0,1% a nuevas placas de fondo plano de 96 pocillos en una disposicion identica para la lectura de la placa final. Se agregan 150 pL de sustrato de PNAG a todos los pocillos. La placa se incuba en una incubadora bacteriana a 37 °C durante 1 hora.
Se agregan 50 pL de solucion de detencion a cada pocillo. Los pocillos con mayor actividad seran los de color amarillo mas brillante. La placa se lee inmediatamente a 405 nm.
Se calcula el porcentaje de liberacion por pocillo (despues de la sustraccion del fondo de todos los pocillos) =100*(SN/(SN+6*lisado de celulas)). Porcentaje de liberacion neta = 100*(estimulacion de SN -SN PBS)/(estimulacion de SN + estimulacion de lisado de celulas-SN PBS).
Criterio de control de calidad del ensayo: 3 parametros principales de la realizacion del ensayo: 1) los valores porcentuales de liberacion deben ser entre un 10% y un 20% en IgE- y en los pocillos tratados con DMSO (40% de liberacion con ionomicina de 100 nM); 2) los valores de IC50con compuestos de la herramienta Syk deben encontrarse en el intervalo de 50-200 nM; 3) Z' para el ensayo debe ser >0,55.
5.2.8 Protocolo de ensayo de biomarcador Syk (medicion de fosfoBLNK por PhosFlow en Ramos estimulado por anti-IgM)
Celulas: el linfoma de celulas B de Ramos (clon RA1, CRL1596) de ATCC crecio rapidamente y fue necesario dividirlo 1:20 cada 3-4 dfas para su mantenimiento. Las celulas crecen en RPIM/FBS al 10%.
Reactivos: fragmento F(ab') AffiniPure IgM antihumano de cabra (Jackson, cat. 109-006-129, 1,3 mg/ml); anti- fosfoBLNK PE de raton (pY84, BD Pharmingen, cat. 558442); reactivo CytoFix (BD Pharmingen, cat. 554655); Perm/solucion amortiguadora de lavado I (BD Pharmingen, cat. 557885, 10* solucion); solucion amortiguadora de tincion BSA (BD Pharmingen, cat 554657).
Protocolo: las celulas de Ramos se separan 1:1 con un medio de cultivo fresco el dfa anterior al experimento. El dfa del experimento, las celulas se hacen girar a 1.200 rpm durante 5 minutos. Se guarda todo el medio de cultivo procesado. Las celulas se resuspenden a 1 mln/ml en un medio de cultivo procesado. La placa de pretratamiento del compuesto se prepara en un formato de fondo redondo de 96 pocillos con un volumen celular suficiente para cubrir el numero de pocillos deseado, en el supuesto de 50 pl celulas/pocillo en la placa de tratamiento, por ejemplo, para 4 pocillos se agregan 200 pL de celulas. En una placa de 96 pocillos separada, los compuestos se diluyen 1:50 en un medio de cultivo procesado. Se agregan 22 pL de compuesto diluido a 200 pL de celulas en la placa de pretratamiento del compuesto. La mezcla se coloca nuevamente en la incubadora de cultivo tisular durante 30-60 minutos. El reactivo CytoFix se precalienta en un bano de agua a 37 °C antes de estimular las celulas.
Se preparan 40 pg/ml de solucion anti-IgM en el medio de cultivo procesado. Se agregan 50 pL de solucion anti-IgM por pocillo en una nueva placa de fondo redondo de 96 pocillos (placa de estimulacion celular). Se incluyen unicamente los medios de cultivo procesados de control. Con el uso de una pipeta multicanal, se agregan rapidamente 50 pL de las celulas pretrazadas con el compuesto a la placa que contiene anti-IgM y la placa se vuelve a colocar en la incubadora de cultivo tisular durante 10 minutos.
Se agrega un volumen igual (100 pL) de reactivo CytoFix precalentado a todos los pocillos de la placa de estimulacion celular. La placa se coloca nuevamente en la incubadora de cultivo tisular durante 10 minutos, se hace girar a 1.200 rpm durante 5 minutos, el medio se vierte suavemente y la placa se seca con papel secante.
Se prepara solucion de anticuerpo suficiente para cubrir la placa, en el supuesto de 100 pL de solucion amortiguadora de tincion que contiene 5 pL de anticuerpo pBLNK/pocillo. Se agregan 100 pL de solucion de 5 anticuerpo por pocillo, la placa se golpea suavemente para mezclarla, se cubre con papel de aluminio y se coloca en un cajon a temperature ambiente durante 30 minutos.
La placa se hace girar, se vada y se seca con papel secante. La placa se lava una vez con 200 pL de solucion amortiguadora de tincion. La placa se hace girar, se vada y se seca con papel secante. El granulado celular final se resuspende en 100 pL de solucion amortiguadora de tincion y se lee sobre citometro.
10 Se encontro que los compuestos de la Tabla 1 teman los siguientes valores en los ensayos de deteccion de PKC0, mTOR y Syk.
Compuesto
mTOR (pM) PKC0 IC50(pM) Syk IC50 (pM)
1
ND * *
2
***** * ND
3
ND * ND
4
***** * ND
5
**** * ND
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***** ND ND
7
ND * ND
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ND ***** *****
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ND * ND
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*** ***** ND
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* ** *
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ND * ND
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ND *** ****
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***** * ND
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***** * ND
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ND * ND
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ND * ND
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ND **** ND
19
ND * ND
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ND * ND
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ND * ND
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ND * ND
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ND * ND
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* * ND
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* * ND
26
* **** ND
Compuesto
mTOR (|JM) PKce ic50(jM) Syk IC50 (jM)
27
* **** ND
28
ND ***** *****
29
ND * ND
30
ND ** *****
31
ND * ND
32
ND *** ND
33
ND * ND
34
ND * ND
35
ND * ND
36
ND * ND
37
ND * ND
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ND * ND
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ND * ND
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*** *** ND
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**** ***** ND
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ND ***** ND
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ND * ND
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ND * ND
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* ***** ND
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ND *** ND
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***** * ND
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ND * ND
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***** *** ND
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**** **** ND
52
**** ***** ND
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**** * ND
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**** ***** ND
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**** ***** ND
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* ***** ND
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* * ND
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*** * ND
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*** *** ND
60
* ** ND
Compuesto
mTOR (jM) PKce ic50(jM) Syk IC50 (jM)
61
**** *** ND
62
ND * ND
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ND * ND
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**** ** ND
65
**** ***** ND
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ND * ND
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ND ** ND
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* * ND
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* **** ND
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ND ND ND
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ND ND ND
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ND ND ND
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**** * ND
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ND * ND
75
ND *** ND
76
ND **** ND
77
ND ** ND
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ND * ND
79
ND ND ND
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**** ND ND
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* ND ND
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ND ND ND
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ND * ND
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***** *** ND
85
**** * ND
86
* ND ND
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***** ND ND
88
***** ND ND
89
***** ND ND
90
***** ND ND
91
***** ND ND

Claims (8)

1. Un compuesto con la siguiente formula:
imagen1
o su sal farmaceuticamente aceptable, donde:
5 R1 es fenilo no sustituido o sustituido con un grupo heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;
R2 es metilo o etilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y
R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, 10 heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
2. Un compuesto de la reivindicacion 1, con la siguiente formula:
imagen2
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicacion 1 o su sal farmaceuticamente aceptable, donde el 15 compuesto es:
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1 H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-1 H-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-(5-(Morfolinometil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona
6-(4-( 5-( M etoxi meti I)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona
6-(4-(5-lsopropil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-(5-(2-Hidroxipropan-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 - ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-morfolinoetil)-1 H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-( 1 H-Pirazol-1 -il)fenil)-1 -((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
Hidrocloruro de 6-(4-( 1 H-imidazol-2-il)fenil)-1 - ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona
6-(4-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
Hidrocloruro de 6-(4-( 1 H-imidazol-5-il)fenil)-1 - ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona
6-(4-(5-(H idroximetil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 - ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona
6-(4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(2-oxopirrolidin-1- il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-(5-((dimetilamino)metil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona
Hidrocloruro de 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (piperidin-1 -il)etil)-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-(5-((metilamino)metil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona
6-(4-(5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-(5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-morfolinoetil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-(5-(aminometil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona
6-(4-(5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(2- oxopirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
6-(4-(5-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 0
6-(4-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-2-il)fenil)-1 -(2-morfolinoetil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona
4. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto con la formula:
imagen3
o su sal farmaceuticamente aceptable, y un portador farmaceuticamente aceptable, exipiente o vehnculo, donde:
5 R1 es fenilo no sustituido o sustituido con un grupo heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;
R2 es metilo o etilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y
R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, 10 heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, adecuada para su administracion oral, parenteral, mucosa, transdermica o topica.
6. Un compuesto con la formula:
imagen4
o su sal farmaceuticamente aceptable, para el uso en procedimientos para el tratamiento o la prevencion del cancer, una afeccion inflamatoria, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, esclerosis multiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, enfermedad de Grave,
5
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20
25
obesidad o diabetes; donde:
R1 es fenilo no sustituido o sustituido con un grupo heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;
R2 es metilo o etilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y
R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
7. El compuesto for use de la reivindicacion 6, donde el cancer es de cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, faringe, torax, huesos, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga, utero, cuello del utero, mama, ovarios, testfculos u otros organos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hngado, pancreas y cerebro o sistema nervioso central;
donde la afeccion inflamatoria es psoriasis, asma, rinitis alergica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis dstica, enfermedad intestinal inflamatoria, smdrome de intestino, o colitis mucosa.
8. Un procedimiento para la inhibicion de una quinasa en una celula que manifiesta dicha quinasa, que comprende poner en contacto dicha celula con una cantidad efectiva de un compuesto con la formula:
imagen5
o su sal farmaceuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o afeccion tratable o prevenibles mediante la inhibicion de una quinasa en en una celula que manifiesta dicha quinasa, donde:
R1 es fenilo no sustituido o sustituido con un grupo heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;
R2 es metilo o etilo sustituido con heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -NHR4 o -N(R4)2; y
R4 es en cada caso independientemente alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
con la condicion de que el procedimeitno no es un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
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