BR112014007690B1 - Usos de inibidores de atr no tratamento de câncer pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas - Google Patents

Usos de inibidores de atr no tratamento de câncer pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas Download PDF

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Abstract

USOS DE INIBIDORES DE ATR NO TRATAMENTO DE CÂNCER PANCREÁTICO E CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS E TRATAMENTOS RELACIONADOS. A presente invenção refere-se aos usos de inibidores de ATR para a fabricação de medicamentos para o tratamento do câncer pancreático, para aumentar a sensibilidade de células de câncer pancreático a uma terapia para o câncer selecionada dentre gencitabina ou radioterapia em um paciente, para sensibilizar células hipóxicas de câncer pancreático a uma terapia para o câncer selecionada dentre gencitabina ou radioterapia, para inibir a fosforilação de Chk1 (Ser 345) em uma célula de câncer pancreático, para radiossensibilizar células hipóxicas de câncer pancreático, para sensibilizar células hipóxicas de câncer pancreático, para sensibilizar células de câncer pancreático à radioquimioterapia, para romper os pontos de verificação do ciclo celular, para inibir o reparo de lesões no DNA por recombinação homóloga em uma célula de câncer pancreático, e para tratar câncer de pulmão de células não pequenas.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] O câncer pancreático é o décimo tipo de câncer mais comum e é responsável por 6% de todas as mortes relacionadas ao câncer. A taxa de sobrevida de 5 anos é menor que 5%.
[002] As terapias atuais envolvem o tratamento neoadjuvante com quimioterapia (por exemplo, com gencitabina) e/ou radioterapia ou remoção cirúrgica seguida de quimioterapia adjuvante (por exemplo, com gencitabina) ou radioterapia. Embora a taxa de sobrevida com o tratamento de gencitabina aumente a sobrevida de 5 anos de 10% para 20%, ainda há uma grande necessidade de terapias melhores para o tratamento do câncer pancreático.
[003] Várias terapias foram testadas em ensaios clínicos de fase II e faseIII, mas os resultados não têm sido muito promissores. Tipifarnibe, um inibidor oral da farnesiltransferase, não mostrou melhora significativa na sobrevida global quando combinado com gencitabina. De modo similar, cetuximabe, um receptor do fator de crescimento epidérmico (EGRF), também não apresentou benefício clínico quando combinado à gencitabina. Apenas um pequeno aumento na sobrevida global (6,24 meses em comparação a 5,91 meses) foi observado.
[004] câncer de pulmão é a segunda forma de câncer mais comum e é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer. O câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) é a forma mais comum de câncer de pulmão, representando cerca de 85% de todos os casos de câncer de pulmão. A maioria dos pacientes apresenta CPCNP de estágio avançado III ou IV com uma sobrevida de 5 anos de 24% e 4% respectivamente. Por causa da natureza avançada da doença na apresentação, a resseção cirúrgica geralmente não é uma opção. Para a maior parte dos pacientes, a terapia envolve quimioterapia e/ou radioterapia. A seleção da quimioterapia é altamente variável com base no estágio da doença, nos critérios de desempenho do paciente e na preferência geográfica regional. Na maioria dos casos, a quimioterapia tem por base um par que inclui um agente platinante, como cisplatina ou carboplatina, e um segundo medicamento citotóxico, como gencitabina, etoposídeo ou taxotere. Para um pequeno número de pacientes, a terapia pode incluir tratamento com agentes direcionados a proteínas específicas que são mutadas ou desreguladas, como ALK e EGFR (por exemplo, crizotinibe, gefitinibe e erlotinibe). Os pacientes são selecionados para esses tratamentos direcionados com base em marcadores genéticos ou proteômicos. Um grande número de agentes tem sido avaliado em estudos clínicosdo CPCNP em estágio avançado, entretanto, a maioria deles mostrou poucos benefícios em relação aos tratamentos com base em quimioterapia, com sobrevida global mediana tipicamente menor que 11 meses.
[005] Consequentemente, há uma enorme necessidade de novas estratégias para otimizar os tratamentos do câncer pancreático e do câncer de pulmão de células não pequenas.
[006] A ATR ("relacionada a ATM e Rad3") quinase é uma proteína quinase envolvida nas respostas celulares a certas formas de danos ao DNA (por exemplo, quebras na cadeia dupla e estresse de replicação). A ATR quinase age com a ATM ("ataxia telangiectasia mutada") quinase e muitas outras proteínas para regular a resposta celular às quebras da cadeia dupla do DNA e ao estresse de replicação, comumente denominados de Resposta aos Danos no DNA ("DDR" - DNA Damage Response). A DDR estimula o reparo do DNA, promove a sobrevida e retarda a progressão do ciclo celular ativando os pontos de verificação do ciclo celular, fornecendo tempo para o reparo. Sem a DDR, as células ficam muito mais sensíveis aos danos ao DNA e morrem prontamente de lesões ao DNA induzidas por processos celulares endógenos, como replicação do DNA ou agentes exógenos prejudiciais ao DNA, usados na terapia para o câncer.
[007] Células saudáveis podem depender de uma variedade de proteínas diferentes para o reparo do DNA, incluindo as quinases ATR e ATM da DDR. Em alguns casos, essas proteínas podem compensar uma a outra ativando funcionalmente os processos redundantes do reparo do DNA. Por outro lado, muitas células cancerosas contêm defeitos em alguns dos seus processos de reparo do DNA, como a sinalização de ATM, e, portanto, exibem uma maior dependência das proteínas de reparo do DNA intactas restantes, que incluem ATR.
[008] Além disso, muitas células cancerosas expressam oncogenes ativados ou não têm supressores tumorais importantes, e isso pode tornar essas células cancerosas propensas às fases desreguladas da replicação de DNA que, por sua vez, provocam danos ao DNA. A ATR foi implicada como um componente crítico da DDR em resposta à replicação do DNA interrompida. Como resultado, essas células cancerosas são mais dependentes da atividade de ATR para sua sobrevivência que as células saudáveis. Consequentemente, os inibidores de ATR podem ser úteis no tratamento do câncer, usados sozinhos ou em combinação com agentes que danificam o DNA, pois eles desligam o mecanismo de reparo do DNA, que é mais importante para a sobrevida da célula em muitas células cancerosas que em células normais saudáveis.
[009] De fato, foi demonstrado que a interrupção da função de ATR (por exemplo, por deleção do gene) promove a morte da célula cancerosa tanto na ausência quanto na presença de agentes que danificam o DNA. Isso sugere que os inibidores de ATR podem ser eficazes tanto como agentes únicos quanto como sensibilizadores potentes da radioterapia ou quimioterapia genotóxica.
[0010] Ademais, os tumores sólidos com frequência contêm regiões que são hipóxicas (baixos teores de oxigênio). Isso é importante, pois sabe-se que as células cancerosas hipóxicas são resistentes ao tratamento, principalmente ao tratamento IR, e são altamente agressivas. Um motivo para essa observação é que os componentes da DDR podem ser ativados sob condições hipóxicas, e também foi demonstrado que células hipóxicas dependem mais dos componentes da DDR para sobreviver.
[0011] Por todos esses motivos, existe uma necessidade de desenvolvimento de inibidores de ATR potentes e seletivos para o tratamento do câncer pancreático, para o tratamento do câncer de pulmão e para o desenvolvimento de agentes que sejam eficazes contra células cancerosas hipóxicas e normóxicas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] Esta invenção está relacionada ao uso de inibidores de ATR para o tratamento do câncer pancreático e do câncer de pulmão de células não pequenas. No que diz respeito ao câncer pancreático, esta invenção está relacionada a métodos de tratamento do câncer pancreático em um paciente (por exemplo, uma ser humano) com um inibidor de ATR em combinação com gencitabina e/ou radioterapia. Os requerentes demostraram eficácia sinérgica dos inibidores de ATR em combinação com gencitabina e/ou radioterapia em ensaios clonogênicos e de viabilidade em linhagens celulares do câncer pancreático, (por exemplo, PSN-1, MiaPaCa-2 e Panc-1), assim como na linhagem do tumor primário (por exemplo, Panc-M). A interrupção da atividade de ATR foi medida avaliando a fosforilação de Chk1 (Ser 345) induzida pelos danos ao DNA e avaliando os focos de danos ao DNA e os focos de RAD51 após a irradiação.
[0013] Em relação ao câncer de pulmão de células não pequenas, esta invenção está relacionada a métodos de tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas com um inibidor de ATR em combinação com cisplatina ou carboplatina, etoposídeo e radiação ionizante. Os requerentes demonstraram a sinergia dos inibidores de ATR em combinação com cisplatina, etoposídeo, gencitabina, oxaplatina e irinotecano em estudos de viabilidade contra um painel de 35 linhagens celulares de câncer de pulmão em humanos, e também demonstraram a eficácia in vivo docâncer de pulmão em modelos de camundongo em combinação com cisplatina.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0014] Figura 1. VE-821 radiossensibiliza as células de tumor pancreático.
Análise por Western blot da inibição de Chk1.
[0015] As células foram tratadas com 100 nM gencitabina durante 1 h, 1 μM VE-821 foi adicionado 1 h depois, e as células foram irradiadas (6 Gy) 1 h depois disso. Os fármacos foram deixados pelo tempo de duração do experimento, e as células foram lisadas durante 2 h pós-irradiação e submetidas à análise por Western blot.
VE-821 radiossensibiliza as células de tumor pancreático, mas não os fibroblastos normais.
[0016] Linhagens celulares de câncer pancreático PSN-1, Panc-1, MiaPaCa-2 e de fibroblastos MRC5 foram tratadas com concentrações crescentes de VE-821 durante 96 h em combinação com ou sem radiação de 4 Gy durante 1 h após adição de VE-821. A viabilidade celular foi medida após 8 dias e mostrada como normalizada para células tratadas com DMSO.
A programação de VE-821 afeta a radiossensibilidade.
[0017] Células PSN-1 foram colocadas em placas como células únicas, tratadas com 1 μM VE-821 em diferentes pontos no tempo em relação à irradiação de 4 Gy e avaliadas quanto à formação de colônias após 10 dias. A fração de sobrevida a 4 Gy para cada esquema de tratamento foi determinada levando-se em consideração a eficiência do plaqueamento das células não irradiadas.
Sobrevida clonogênica de células de câncer pancreático em resposta à inibição de ATR.
[0018] As células foram tratadas com 1 μM VE-821 durante 4 h após plaqueamento e 1 h antes da irradiação. O fármaco foi removido após 72 h, e a capacidade de formar colônias foi avaliada após 10 a 21 dias. (n=3). *, P < 0,05; **, P < 0,01 em relação ao controle tratado com DMSO.
[0019] Figura 2. VE-821 radiossensibiliza células de tumor pancreático sob condições hipóxicas.
[0020] curvas de sobrevida clonogênica de células tratadas com 1 μM VE-821 e irradiação sob condições hipóxicas. As células colocadas em placas foram transferidas para condições hipóxicas (0,5% O2) e aclimatadas durante 6 h. VE-821 (1 μM) foi então adicionado durante 1 h antes da irradiação e mantido durante 72 h, quando o meio foi substituído. As células foram transferidas para condições normóxicas durante 1 h após a irradiação.
[0021] sobrevida clonogênica das células após irradiação com 6 Gy e tratamento com 1 μM VE-821 em condições óxicas e hipóxicas (0,5% O2), conforme descrito acima e na Fig. 1 (n=3). *, P < 0,05; **, P < 0,01; ***, P < 0,001 em relação ao controle tratado com DMSO.
[0022] Figura 3. VE-821 sensibiliza células de tumor pancreático ao tratamento com gencitabina.
[0023] sobrevida clonogênica de células tratadas com gencitabina e 1 μM VE-821. As células foram tratadas com concentrações crescentes de gencitabina durante 24 h seguido de tratamento de 72 h com 1 μM VE-821. A capacidade de formar colônias foi avaliada após 10 a 21 dias.
[0024] sobrevida clonogênica de células tratadas com gencitabina em condições hipóxicas. As células colocadas em placas foram transferidas para condições hipóxicas (0,5% O2) e aclimatadas durante 6 h. As células foram então tratadas com concentrações crescentes de gencitabina durante 24 h seguido de tratamento de 72 h com 1 μM VE- 821. As células hipóxicas foram transferidas para condições normóxicas 1 h após adição de VE-821.
[0025] sobrevida clonogênica após o tratamento com 20 nM gencitabina e VE-821 em condições óxicas e hipóxicas (0,5% O2), conforme descrito acima.
[0026] sobrevida clonogênica de células tratadas com gencitabina e irradiação. Células PSN-1 e MiaPaCa-2 foram tratadas com 5 nM ou 10 nM gencitabina, respectivamente, durante 24 h, o meio foi, então, substituído e 1 μM VE-821 foi adicionado a partir de 1 h antes das 72 h após a irradiação com 4 Gy. A capacidade de formar colônias foi avaliada após 10 a 21 dias
[0027] (n=3). *, P < 0,05; **, P < 0,01; ***, P < 0,001 em relação ao controle tratado com DMSO.
[0028] Figura 4. VE-821 perturba o ponto de verificação do ciclo celular induzido pela irradiação em células de câncer pancreático.
[0029] VE-821 (1 μM) foi adicionado 1 h antes da irradiação com 6 Gy e deixado durante todo o experimento. As células foram suspensas e fixadas durante 12 h ou 24 h após a irradiação, coradas com iodeto de propídeo e analisadas quanto à distribuição do ciclo celular por citometria de fluxo (n=3)
[0030] Figura 5. VE-821 aumenta os números de focos de 53BP1 e YH2AX e reduz a formação de focos de RAD51.
[0031] As células foram tratadas com 1 μM VE-821 em vários pontos no tempo em relação à irradiação com 6 Gy, conforme indicado, e fixadas durante 24 h após a irradiação. Subsequentemente, as células foram coradas para os focos de (A) YH2AX e (B) 53BP1 e a porcentagem de células com mais de 7 e 5 focos por célula foi quantificada, respectivamente. C, para analisar a formação de focos de Rad51, as células foram fixadas durante 6 h após a irradiação, e a porcentagem de células com mais de 9 focos por célula foi quantificada. Imagens representativas são mostradas à direita (n=3). *, P < 0,05
Figuras complementares.
[0032] Figura compl. 1. Efeito do tempo de incubação de VE-821 sobre a eficácia do plaqueamento.
[0033] As células PSN-1 foram colocadas em placas como células únicas, tratadas com 1 uM VE-821 durante vários períodos de tempo e avaliadas quanto à formação de colônia após 10 dias.
[0034] Figura compl. 2.
[0035] VE-821 perturba o ponto de verificação do G2/M induzido por irradiação em células de câncer pancreático em condições hipóxicas.
[0036] As células foram pré-incubadas sob condições hipóxicas (0,5% O2) durante 6 h, e 1 μM VE-821 foi adicionado 1 h antes da irradiação (6 Gy). As células foram transferidas para condições normóxicas 1 h após a irradiação e foram suspensas e fixadas durante 12 h ou 24 h após a irradiação, coradas com iodeto de propídeo e analisadas quanto à distribuição do ciclo celular por citometria de fluxo (n=3).
[0037] Figura 1X. Relação da resposta à dosagem para radiossensibilidade induzida pelos Compostos 821, 822, 823 e 824.
[0038] Ensaios de sobrevida clonogênica em pequena escala foram realizados em células HeLa tratadas com os diferentes inibidores de ATR em concentrações crescentes seguidos de irradiação a 6 Gy. Os dados são plotados como redução na sobrevida clonogênica em relação às células tratadas com DMSO para células irradiadas (SF 6 Gy, linha rosa) e não irradiadas (eficiência de plaqueamento, PE; linha azul). Um alto grau de radiossensibilidade elevada pode ser observado como uma ampla redução na sobrevida após irradiação acompanhada de uma pequena redução na sobrevida não irradiada a uma concentração específica do fármaco.
[0039] Figura 2X. Avaliação da radiossensibilidade nas células tumorais e células normais.
[0040] Sobrevida clonogênica após tratamento medicamentoso na ausência de irradiação. Células PSN1 e MiaPaca foram colocadas em placas em baixas densidades, tratadas com os fármacos indicados e avaliadas quanto à sobrevida clonogênica.
[0041] Sobrevida clonogênica de células PSN1, MiaPaca e MRC5 pré-tratadas com os fármacos Compostos 821, 822, 823 e 824 seguidos de irradiação. As células foram colocadas em placas em baixas densidades, tratadas com os fármacos indicados 1 h antes da irradiação e avaliadas quanto à sobrevida clonogênica.
[0042] Figura 3X. Avaliação da dependência do tempo de adição e remoção do fármaco em função da radiossensibilidade.
[0043] Células MiaPaca foram colocadas em placas em baixas densidades, e o fármaco foi adicionado em vários pontos no tempo em relação ao tratamento com radiação a 4 Gy: 1 h antes de IR, 5 min após IR, 2 h ou 4 h após IR; e removidas em vários pontos no tempo: 5 min após, 1 h após ou 19 h após IR. A sobrevida clonogênica foi avaliada após 14 dias. Os resultados são mostrados como a fração sobrevivente a 4 Gy (painel superior) ou a porcentagem de radiossensibilização (painel médio) em comparação com as células tratadas com DMSO. Os diferentes esquemas de tratamento não causaram diferença na eficiência de plaqueamento (painel inferior).
[0044] Figura 4X. Análise de focos de danos ao DNA após tratamento com o Composto 822 e irradiação.
[0045] Avaliação dos focos de gH2AX, 53BP1 24 h após IR a 6 Gy e dos focos de RAD51 6 h após IR. Células MiaPaca foram tratadas com 80 nM do Composto 822 1 h antes ou 1 h após a irradiação, e o fármaco foi removido durante 5 min após ou 1 h após IR. As células foram fixadas após 6 h (para focos de RAD51) ou 24 h (para focos de gH2AX e 53BP1). A porcentagem de células contendo mais de um determinado número de focos foi quantificada.
[0046] Curso do tempo dos focos de danos ao DNA. As células foram tratadas como no item A e fixadas nos pontos no tempo mostrados seguido de coloração para os focos de gH2AX, 53BP1 e RAD51. Os dados são mostrados como o número médio de focos em um ponto no tempo específico (painéis superiores) ou a porcentagem de células contendo mais de um determinado número de focos (painéis inferiores).
[0047] Figura 5X. Análise do ciclo celular das células tratadas com o Composto 822 após irradiação com 6 Gy.
[0048] As células PSN1 foram tratadas com 40 nM do Composto 822 1 h antes da irradiação com 6 Gy em poços em triplicata. As células foram suspensas e fixadas em vários pontos no tempo após IR, coradas com iodeto de propídeo e analisadas por citometria de fluxo.
[0049] Histograma do ciclo celular. Os picos ajustados estão coloridos de vermelho para a fase G1, sombreados para a fase S e em verde para a fase G2/M. Um de três poços é mostrado para cada ponto de tempo e tratamento.
[0050] Porcentagens médias do ciclo celular ao longo do tempo. Os valores percentuais do ciclo celular foram obtidos a partir de plotagens ajustadas no histograma (n=3) e calculados em relação ao controle tratado e às células tratadas com o Composto 822.
[0051] Figura 6X. Volume do tumor MiaPaCa em função do Tempos para o Composto 822.
[0052] Figuras 7X e 8X. Volume do Tumor PSN-1 em função do Tempo para o Composto 822.
[0053] Figura 1Y. Visualização de Células de Câncer de Pulmão: VE-822 Exibe Sinergia com Compostos Quimiotóxicos através de um Painel de Linhagens Celulares de Câncer de Pulmão em um Ensaio de Viabilidade de Células Pulmonares
[0054] Figura 2Y. Visualização de Células de Câncer de Pulmão: VE-822 Exibe Sinergia 3 Vezes Maior com Compostos Quimitóxicos nas Linhages Celulares de Câncer de Pulmão em um Ensaio de Viabilidade Celular
[0055] Figura 3Y. Visualização de Células de Câncer Pancreático: VE-822 em Sinergia com Cisplatina e Gencitabina em Linhagens Celulares de Câncer Pancreático em um Ensaio de Viabilidade Celular
[0056] Figura 4Y. Visualização de Células de Câncer Pancreático: VE-822 Exibe Sinergia 3 Vezes Maior com Compostos Quimiotóxicos em Linhages Celulares de Câncer Pancreático em um Ensaio de Viabilidade Celular
[0057] Figura 5Y. Efeito do VE-822 e cisplatina no volume do tumor e peso corporal em um xenoenxerto de adenocarcinoma CPCNP primário em camundongos SCID.
[0058] Figura 6Y: Efeito do VE-822 administrado por via oral em dias alternados a 10, 30 ou 60 mg/kg em combinação com gencitabina (15 mg/kg intraperitoneal a cada 3 dias) sobre o volume do tumor de camundongos com xenoenxertos de câncer pancreático PSN1.
[0059] DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0060] Um aspecto desta invenção fornece métodos para o tratamento do câncer pancreático em um paciente por meio da administração ao paciente de um inibidor de ATR em combinação com outro tratamento conhecido para câncer pancreático. Um aspecto da invenção inclui a administração do inibidor de ATR em combinação com gencitabina. Em algumas modalidades, o câncer pancreático compreende uma das seguintes linhagens celulares: PSN-1, MiaPaCa- 2 ou Panc-1. De acordo com um outro aspecto, o câncer compreende a linhagem de tumor primário Panc-M.
[0061] Um outro aspecto da invenção fornece métodos para o tratamento do câncer (por exemplo, pancreático ou de pulmão de células não pequenas) em um paciente por meio da administração ao paciente de um inibidor de ATR em combinação com radioterapia.
[0062] Um outro aspecto da invenção fornece métodos para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas em um paciente por meio da administração ao paciente de um inibidor de ATR em combinação com cisplatina ou carboplatina, etoposídeo e/ou radiação ionizante. Os requerentes demonstraram sinergia dos inibidores de ATR em combinação com cisplatina, etoposídeo, gencitabina, oxaliplatina e irinotecano em ensaios de viabilidade contra um painel de 35 linhagens celulares humanas de câncer de pulmão e demonstraram também a eficácia in vivo em um modelo em camundongos com câncer de pulmão em combinação com cisplatina. Esta invenção também está relacionada ao uso de inibidores de ATR em combinação com cisplatina ou carboplatina, etoposídeo e/ou radiação ionizante para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas.
[0063] Exemplos de inibidores de ATR são mostrados na Tabela 1 abaixo:
Figure img0001
[0064] Os termos que se referem aos Compostos 821 e 822 são intercambiáveis com VE-821 e VE-822, respectivamente.
[0065] Um outro aspecto fornece um método para tratar câncer pancreático em um paciente por meio da administração às células do câncer pancreático de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto na Tabela 1 em combinação com uma ou mais terapias para o câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de ATR é combinado com radioquimioterapia, quimioterapia e/ou radioterapia. Como seria entendido por um elemento versado na técnica, a radioquimioterapia refere-se ao regime de tratamento que inclui quimioterapia (como gencitabina) e radiação. Em algumas modalidades, a quimioterapia é a gencitabina.
[0066] Ainda outro aspecto fornece um método para aumentar a sensibilidade das células do câncer pancreático a uma terapia para o câncer selecionada dentre gencitabina ou radioterapia por meio da administração de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto na Tabela 1 em combinação com a terapia para o câncer.
[0067] Em algumas modalidades, a terapia para o câncer é a gencitabina. Em outras modalidades, a terapia para o câncer é a radioterapia. Em ainda outra modalidade, a terapia para o câncer é a radioquimioterapia.
[0068] Um outro aspecto fornece um método para inibir a fosforilação de Chk1 (Ser 345) em uma célula de câncer pancreático que compreende administrar um inibidor de ATR selecionado dentre um composto na Tabela 1 após o tratamento com gencitabina (por exemplo, 100 nM) e/ou radiação (por exemplo, 6 Gy) a uma célula de câncer pancreático.
[0069] Um outro aspecto fornece um método para radiossensibilizar células tumoraisPSN-1, MiaPaCa-2 ou PancM hipóxicas por meio da administração de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto da Tabela 1 à célula tumoral em combinação com radioterapia.
[0070] Ainda outro aspecto fornece um método para sensibilizar células tumorais PSN-1, MiaPaCa-2 ou PancM hipóxicas por meio da administração de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto da Tabela 1 à célula tumoral em combinação com gencitabina.
[0071] Outro aspecto fornece um método para sensibilizar células tumorais PSN-1 e MiaPaCa-2 à radioquimioterapia por meio da administração de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto da Tabela 1 de células tumorais em combinação com radioquimioterapia.
[0072] Um outro aspecto fornece um método para romper os pontos de verificação do ciclo celular induzido por danos por meio da administração de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto da Tabela 1 em combinação com radioterapia a uma célula de câncer pancreático.
[0073] Um outro aspecto fornece um método para inibir o reparo dos danos ao DNA por recombinação homóloga em célula de câncer pancreático por meio da administração de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto da Tabela 1 em combinação com um ou mais dos seguintes tratamentos: radioquimioterapia, quimioterapia e radioterapia.
[0074] Em algumas modalidades, a quimioterapia é a gencitabina.
[0075] Um outro aspecto fornece um método para inibir o reparo aos danos ao DNA por recombinação homóloga em célula de câncer pancreático por meio da administração de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto da Tabela 1 em combinação com gencitabina e radioterapia.
[0076] Em algumas modalidades, as células do câncer pancreático são derivadas de uma linhagem celular pancreática entre PSN-1, MiaPaCa-2 ou Panc-1.
[0077] Em outras modalidades, as células do câncer pancreático estão em um paciente com câncer. Em outras modalidades, as células cancerosas são parte de um tumor.
[0078] Uma outra modalidade fornece métodos para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas em um paciente por meio da administração ao paciente de um inibidor de ATR em combinação com outros tratamentos conhecidos para câncer de pulmão de células não pequenas. Um aspecto da invenção inclui administrar a um paciente um inibidor de ATR em combinação com cisplatina ou carboplatina, etoposídeo e/ou radiação ionizante.
[0079] Um outro aspecto fornece um método para tratar câncer de pulmão de células não pequenas por meio da administração a um paciente de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto na Tabela 1 em combinação com uma ou mais terapias para o câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de ATR é combinado com radioquimioterapia, quimioterapia e/ou radioterapia. Como seria entendido por um elemento versado na técnica, a radioquimioterapia refere-se ao regime de tratamento que inclui quimioterapia (como cisplatina, carboplatina ou etoposídeo) e radioterapia. Em algumas modalidades, a quimioterapia compreende cisplatina ou carboplatina, e etoposídeo.
[0080] Ainda outro aspecto fornece um método para aumentar a sensibilidade de células do câncer de pulmão de células não pequenas a uma terapia para o câncer selecionada dentre cisplatina ou carboplatina, etoposídeo e radiação ionizante por meio da administração a um paciente de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto na Tabela 1 em combinação com uma ou mais terapias para o câncer.
[0081] Em algumas modalidades, a terapia para o câncer é cisplatina ou carboplatina. Em outras modalidades, a terapia para o câncer é a radioterapia. Em ainda outra modalidade, a terapia para o câncer é o etoposídeo.
[0082] Em algumas modalidades, a terapia para o câncer é uma combinação de cisplatina ou carboplatina, etoposídeo e radiação ionizante. Em algumas modalidades, a terapia para o câncer é cisplatina ou carboplatina e etoposídeo. Em outras modalidades, a terapia para o câncer é cisplatina ou carboplatina e etoposídeo e radiação ionizante. E ainda em outras modalidades, a terapia para o câncer é cisplatina ou carboplatina e radiação ionizante.
[0083] Um outro aspecto fornece um método para inibir a fosforilação de Chk1 (Ser 345) em uma célula de câncer de pulmão de células não pequenas que compreende administrar a um paciente um inibidor de ATR selecionado dentre um composto na Tabela 1. Em algumas modalidades, o inibidor de ATR é administrado em combinação com gencitabina (por exemplo, 100 nM), cisplatina ou carboplatina, etoposídeo, radiação ionizante ou radiação (por exemplo, 6 Gy) a uma célula de câncer de pulmão de células não pequenas.
[0084] Em outras modalidades, as células de câncer de pulmão de células não pequenas estão em um paciente com câncer.
[0085] Em algumas modalidades, o inibidor de ATR é
Figure img0002
[0086] Em outras modalidades, o inibidor de ATR é
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Usos
[0087] Um outro aspecto fornece o uso de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto na Tabela 1 em combinação com gencitabina e radioterapia para o tratamento do câncer pancreático.
[0088] Um outro aspecto fornece o uso de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto na Tabela 1 em combinação com cisplatina ou carboplatina, etoposídeo e radiação ionizante para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas.
[0089] Em algumas modalidades, o inibidor de ATR é o Composto VE-821. Em outras modalidades, o inibidor de ATR é o Composto VE- 822.
Fabricação de medicamentos
[0090] Um outro aspecto fornece o uso de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto na Tabela 1 em combinação com gencitabina e radioterapia para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer pancreático.
[0091] Um outro aspecto fornece o uso de um inibidor de ATR selecionado dentre um composto na Tabela 1 em combinação com cisplatina ou carboplatina, etoposídeo e radiação ionizante para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas.
[0092] Em algumas modalidades, o inibidor de ATR é o Composto VE-821. Em outras modalidades, o inibidor de ATR é o Composto VE- 822.
Exemplos
[0093] Os exemplos têm o propósito de ilustração apenas e não são construídos como limitadores do escopo da invenção de forma alguma.
Ensaios de viabilidade celular
[0094] Células MiaPaCa-2, PSN-1, Panc1 e MRC5 (5 x 104) foram colocadas em placas de 96 poços e após 4 h foram tratadas com concentrações crescentes de VE-821 durante 1 h antes da irradiação com dose única de 6 Gy. O meio foi substituído 96 h após a irradiação, quando a viabilidade foi medida com o uso do ensaio Alamar Blue (substrato Resazurina, SIGMA). As células foram permitidas proliferar e a viabilidade celular foi novamente analisada no dia 8 quanto às diferentes condições de tratamento. A viabilidade celular e a fração sobrevivente foram normalizadas para o grupo não tratado (controle).
Ensaio de sobrevida clonogênica
[0095] Células em crescimento logarítmico foram colocadas em placas em triplicata de cultura de tecido de 6 poços sob condições óxicas (21% O2) ou hipóxicas (0,5% O2) com o uso de uma câmara InVivo2 300 (Ruskinn Technology, Reino Unido). As células foram incubadas durante 6 horas antes da irradiação sob condições óxicas ou hipóxicas com o uso de câmaras bem vedadas. O nível-alvo de O2 foi obtido em 6 h de emissão de gases e mantido durante a irradiação, como confirmado pela sonda de oxigênio OxyLite (Oxford Optronix). As células irradiadas sob condições hipóxicas foram expostas a condições normóxicas durante 1 h após a irradiação. Como padrão, VE-821 (1 μM) foi adicionado 1 h antes da irradiação (6 Gy) e foi lavado 72 h após a irradiação. Para os experimentos de quimioterapia, as células foram inicialmente expostas a concentrações crescentes de gencitabina (5, 10 e 20 nM) durante 24 h antes da adição de VE-821 (1 μM) durante outras 72 h. O efeito da combinação tripla de irradiação com VE-821 e gencitabina também foi examinado. As células foram incubadas durante 10-21 dias quando as colônias foram coradas com 0,5% de cristal violeta e contadas em um contador de colônias automático CellCount (Oxford Optronix). A sobrevida clonogênica foi calculada, e os dados foram ajustados no GraphPad Prism 4.0 (GraphPad Software, CA, EUA).
Western blot
[0096] Células MiaPaCa-2 e PSN-1 foram expostas a gencitabina e/ou 1 μM do fármaco VE-821 1 h antes da irradiação com uma dose única de 6 Gy. As células foram lisadas em tampão RIPA 2 h após a irradiação e submetidas a eletroforese SDS-Page e imunoblotting. Quimioluminescência (SuperSignal, Millipore) e exposição do filme foram usadas para detectar a ligação do anticorpo. O filme exposto foi digitalizado e as figuras foram montadas com o uso do Microsoft PowerPoint.
Análise de focos nucleares
[0097] Células cultivadas em placas de 96 poços foram tratadas com 1 μM do fármaco VE-821 1 h antes da irradiação com 6 Gy e fixadas em 3% de formaldeído em vários pontos no tempo. As células foram subsequentemente permeabilizadas e bloqueadas em STF (salina tamponada com fosfato) com 0,1% Triton 1% BSA (peso por volume). As células foram incubadas com anticorpos primários de um dia para o outro a 4°C e, após uma lavagem com STF, foram incubadas com anticorpos secundários marcados fluorescentemente seguidos de uma lavagem com STF e marcação nuclear com DAPI. Imagens foram capturadas e os focos foram quantificados com o uso de um microscópio de epifluorescência automático IN Cell Analyzer 1000 e software de análise (GE Healthcare, Cahlfont St. Giles, Reino Unido)
Análise do ciclo celular
[0098] Células cultivadas em placas de 6 poços foram tratadas com 1 μM do fármaco VE-821 1 h antes da irradiação com 6 Gy. As células foram incubadas durante 6 h antes da irradiação sob condições óxicas (21% O2) ou hipóxicas (0,5% O2) usando câmaras bem vedadas. Em vários pontos no tempo, as células foram suspensas em tripsina e fixadas em etanol a 70% e armazenadas a 4°C. As células foram incubadas com iodeto de propídeo (50 μg/ml em STF contendo 200 μg/ml RNAse) durante 1 h à temperatura ambiente e analisadas por citometria de fluxo (FACSort, Becton Dickinson). A fase do ciclo celular foi quantificada usando o software ModFit para Análise do Ciclo Celular.
Inoculação de células e adição do composto para visualização de células de câncer de pulmão
[0099] Todas as linhagens celulares foram inoculadas em 30 μl de meio de cultura de tecido contendo 10% de SFB em placas de ensaio de fundo opaco de 384 poços. A densidade da inoculação foi baseada na taxa de crescimento logarítmico de cada linhagem celular. Após 24 horas, as soluções de estoque do composto foram adicionadas a cada poço para produzir uma matriz que consistia em 5 concentrações de VE-822 e 6 concentrações de compostos quimiotóxicos. Cada poço contém um agente isolado ou uma combinação de ambos os agentes. A faixa da concentração final do VE-822 foi de 25 nM-2 μM. As faixas de concentração dos compostos quimiotóxicos foram as seguintes: Etoposídeo, 10 nM-10 μM; Gencitabina, 0,16 nM-160 nM; Cisplatina, 20 nM-20 μM; Oxaliplatina, 40 nM-40 μM; Irinotecano (SN-38), 0,12 nM-120 nM. As células foram então incubadas durante 96 horas a 37°C em um atmosfera de 5% de CO2 e 95% de umidade.
Inoculação de células e adição do composto para visualização de células de câncer pancreático
[00100] Todas as linhagens celulares foram inoculadas em 30 μl de meio de cultura de tecido contendo 10% de SFB em placas de fundo opaco de 384 poços. A densidade da inoculação foi baseada na taxa de crescimento logarítmico de cada linhagem celular. Após 24 horas, as soluções de estoque do composto foram adicionadas a cada poço para produzir uma matriz que consistia em 9 concentrações de VE-822 e 7 concentrações de Gencitabina e Cisplatina. Cada poço contém um agente isolado ou uma combinação de ambos os agentes. As faixas da concentração final foram as seguintes: VE-822, 0,3 nM-2 μM; Gencitabina, 0,3 nM-0,22 μM; Cisplatina, 30 nM-20 μM. As células foram então incubadas durante 96 horas a 37°C em um atmosfera de 5% de CO2 e 95% de umidade.
Ensaio de viabilidade celular
[00101] ensaio mede o número de células viáveis em uma cultura com base na quantificação de ATP, que está presente em células metabolicamente ativas.
[00102] reagente CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI, EUA) foi preparado de acordo com as instruções do fabricante e adicionado 96 horas após a adição do composto (25 μl/poço) para medir a viabilidade celular. O sinal luminescente foi medido com o leitor automático de placas PHERAStarFS (BMG Labtech, Cary, NC, EUA). Todas as linhagens celulares foram visualizadas em duplicata.
[00103] Os valores brutos da luminescência do CellTiter-Glo (CTG) foram normalizados para o valor médio do CTG para as amostras do controle negativo tratadas com DMSO em cada placa de ensaio. Os valores de IC50 para o composto quimiotóxico isolado foram calculados com o uso dos valores de sobrevida celular normalizados para DMSO para as amostras tratadas com o composto quimiotóxico isolado. Para determinar a fração da sobrevida celular na presença de VE-822, os valores brutos do CTG foram normalizados para o valor médio do CTG para as amostras expostas à mesma concentração de VE-822 na ausência do composto quimiotóxico. Os valores de IC50 para o composto quimiotóxico tratado VE-822 foram calculados com o uso de valores de sobrevida celular normalizados para VE-822 para todas as amostras tratadas com o composto quimiotóxico a uma determinada concentração de VE-822. Uma redução de 3x ou mais no IC50 foi usada para identificar efeitos altamente sinérgicos entre VE-822 e os compostos quimiotóxicos.
Modelo de Xenoenxerto de Adenocarcinoma CPCNP Primário
[00104] tecido do tumor foi excisado de um paciente com um adenocarcinoma pouco diferenciado. Esse tecido do tumor foi implantado por via subcutânea no flanco de um camundongo SCID e subcultivado duas vezes antes de ser testado no composto. Para a segunda subcultura de teste do composto, o tecido do tumor foi implantado por via subcutânea no flanco de um camundongo SCID e os tumores foram cultivados até um volume de cerca de 200 mm3. A cisplatina foi dosada sozinha a 1 ou 3 mg/kg por via intraperitoneal, uma vez por semana (ip, q7d, no segundo dia de cada semana) durante duas semanas. VE-822 foi dosado como uma solução isolada a 60 mg/kg por via oral em 4 dias consecutivos por ciclo semanal (qd4, dosado nos dias 1, 2, 3 e 4 cada semana). Dois grupos de combinação receberam cisplatina a 1 ou 3 mg/kg mais VE-822 a 60 mg/kg por via oral no mesmo esquema do grupo de agente único. Um grupo de controle recebeu o veículo isolado (10% de Vitamina E TPGS em água, por via oral, uma vez a cada 4 dias). Todo tratamento medicamentoso foi interrompido no dia 28. Os grupos do veículo, cisplatina (1 mg/kg) e VE-822 (60 mg/kg) foram sacrificados e o restante foi monitorado durante 40 dias adicionalmente para avaliar se o tumor cresceu novamente.
Modelo de Xenoenxerto de Câncer Pancreático PSN1
[00105] Células PSN1 (1 x 106 células por camundongo) foram implantadas como uma mistura em Matrigel (100 μl por camundongo) no flanco de fêmeas de camundongos atímicos MF1 e cultivadas até um volume de cerca de 200 mm3 antes da administração do composto. Gencitabina isolada foi dosada a 15 mg/kg por via intraperitoneal, uma vez a cada três dias (ip, q3d) em 0,5% de metilcelulose em água durante um máximo de 10 ciclos. VE-822 foi dosado, como uma suspensão em 0,5% de metilcelulose em água, isoladamente a 10, 30 ou 60 mg/kg por via oral em dias alternados durante 28 dias (po q2d). Três grupos de combinação receberam gencitabina a 15 mg/kg mais VE-822 a 10, 30 ou a 60 mg/kg por via oral no mesmo esquema dos grupos de agente único. Um grupo de controle recebeu o veículo isolado (0,5% de metilcelulose intraperitoneal, uma vez a cada três dias). Todo tratamento medicamentoso foi interrompido no dia 30. Os grupos do veículo e VE-822 foram sacrificados no dia 13 devido aos volumes excessivos de tumor.
Resultados Compostos VE-821 e VE-822 sensibilizam as células de câncer pancreático para radioterapia
[00106] Composto VE-821 inibe a fosforilação de Chk1 (Ser 345) após o tratamento com gencitabina (100 nM), radiação (6 Gy) ou ambos (consulte a Fig. 1A). O Composto VE-821 radiossensibiliza as células do tumor pancreático, mas não as células normais. Quando as células foram irradiadas na presença do Composto VE-821, uma diminuição na fração sobrevivente foi observada, e esse efeito radiossensibilizante aumentou com o prolongamento do tempo de incubação do fármaco após a irradiação (consulte a Figura 1C).
[00107] Composto VE-821 radiossensibiliza as células tumorais PSN-1, MiaPaCa-2 e PancM sob condições hipóxicas (consulte a Figura 2A-B).O Composto VE-821 também sensibiliza células cancerosas à gencitabina em condições normóxicas e hipóxicas (consulte a Figura 3B-C). O Composto VE-821 potencializa o efeito da radioquimioterapia nas células cancerosas PSN-1 e MiaPaCa-2 (consulte a Figura 3D). O Composto VE-821 rompe os pontos de verificação do ciclo celular induzidos por danos (consulte a Figura complementar 2). O Composto VE-821 inibe o reparo dos danos ao DNA por recombinação homóloga (consulte a Figuras 5A, 5B e 5C).
[00108] Os resultados para os Compostos 821 e 822 são mostrados nas Figuras 1X to 8X e 1Y to 6Y. VE-821 e VE-822 sensibilizam as células cancerosas à radioterapia (consulte a Figuras 1X-5X ).
VE-822 aumenta os efeitos antitumorais de terapias para o câncer em modelos de xenoenxerto
[00109] VE-822 aumenta os efeitos antitumorais da radiação ionizante em um modelo de xenoenxerto de câncer pancreático MiaPaCa (consulte a Figura 6X) e no modelo de xenoenxerto de câncer pancreático PSN-1 (consulte a Figuras 7X e 8X).
[00110] VE-822 aumenta os efeitos antitumorais da cisplatina em um modelo de xenoenxerto de adenocarcinoma CPCNP primário. A Figura 5Y mostra o efeito do VE-822 e da cisplatina sobre o volume e peso corporal do tumor em um xenoenxerto de adenocarcinoma CPCNP primário em camundongos. Os dados são média ± desvio padrão, n = 9-10. Os círculos preenchidos de preto são tratamento com veículo; Os losangos preenchidos de vermelho são tratamento com Cisplatina (1 mg/kg q7d); Os losangos preenchidos de azul são tratamento com Cisplatina (3 mg/kg q7d); Os quadrados preenchidos de verde são tratamento com VE-822 (60 mg/kg qd4); Os triângulos verdes vazios são Cisplatina (1 mg/kg) e VE-822 (60 mg/kg qd4); Os triânculos azuis vazios são Cisplatina (3 mg/kg) e VE-822 (60 mg/kg qd4) (consulte a Figura 5Y).
[00111] VE-822 também aumenta os efeitos antitumorais da gencitabina em um modelo de xenoenxerto do câncer pancreático PSN1. A Figura 6Y mostra oefeito do VE-822 administrado por via oral em dias alternados a 10, 30 ou 60 mg/kg em combinação com gencitabina (15 mg/kg por via intraperitoneal a cada 3 dias) sobre o volume do tumor de camundongos portando xenoenxertos de câncer pancreático PSN1. Os dados mostrados são o volume médio do tumor ± Desvio padrão da média (n = 8 por grupo). Os círculos preenchidos de vermelho são tratamento com VE-822; Os quadrados preenchidos de preto são tratamento com veículo; Os círculos preenchidos de verde são tratamento com gencitabina; Os círculos preenchidos de azul são tratamento com gencitabina e VE-822 (10 mg/kg); Os círculos preenchidos de vermelho são tratamento com gencitabina e VE-822 (30 mg/kg); Os círculos preenchidos de rosa são tratamento com gencitabina e VE-822 (60 mg/kg);
VE-822 exibe sinergia com compostos quimiotóxicos através de um painel de linhagens celulares de câncer de pulmão
[00112] mapa de calor representa a alteração máxima no IC50 de cada composto quimiotóxico atingida quando combinado com VE-822 durante 96 horas. As cores representam uma faixa de alteração na IC50 de -10 (antagonismo, azul) até 10 (sinergia, vermelho) (consulte a Figura 1Y). O VE-822 exibe sinergia 3 vezes maior com cisplatina, etoposídeo, gencitabina, oxaplatina e irinotecano em linhagens celulares do câncer de pulmão (consulte a Figura 2Y).
VE-822 exibe sinergia com Cisplatina e Gencitabina em linhagens celulares do câncer pancreático.
[00113] mapa de calor representa a alteração máxima na IC50 de cada composto quimiotóxico atingida quando combinado com VE-822 durante 96 horas. As cores representam uma faixa de alteração na IC50 de -10 (antagonismo, azul) para 10 (sinergia, vermelho) (consulte a Figura 3Y).
[00114] Enquanto descrevemos inúmeras modalidades desta invenção, fica aparente que nossos exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizem os compostos, métodos e processos desta invenção. Portanto, ficará entendido que o escopo desta invenção deverá ser definido pelas reivindicações em anexo e não pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo da presente invenção.

Claims (11)

1. Uso de um inibidor de ATR selecionado dentre:
Figure img0004
caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer pancreático, em que o medicamento é formulado para ser administrado em combinação com uma outra terapia para o câncer selecionada dentre gencitabina, radioterapia ou gencitabina e radioterapia juntas.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a terapia para o câncer é gencitabina.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a terapia para o câncer é radioterapia.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que as células de câncer pancreático são derivadas de uma linhagem de células pancreáticas selecionadas dentre PSN-1, MiaPaCa-2 ou Panc-1.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que as células de câncer pancreático estão em um paciente com câncer.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado a uma célula de câncer pancreático.
7. Uso de um composto de fórmula 822:
Figure img0005
caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar câncer de pulmão de células não pequenas, em que o medicamento é formulado para ser administrado em combinação com um ou mais dos seguintes agentes terapêuticos: Cisplatina ou Carboplatina, Etoposídeo e radiação ionizante.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado a um paciente em combinação com uma terapia para o câncer selecionada do grupo que consiste em Cisplatina ou Carboplatina, Etoposídeo e radiação ionizante.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a terapia para o câncer é Cisplatina ou Carboplatina e Etoposídeo.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a terapia para o câncer é Cisplatina ou Carboplatina e Etoposídeo e radiação ionizante.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a terapia para o câncer é radiação ionizante.
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