ES2567047T3 - Derivados de pirimidina anti-virales - Google Patents

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ES2567047T3 ES09796254.2T ES09796254T ES2567047T3 ES 2567047 T3 ES2567047 T3 ES 2567047T3 ES 09796254 T ES09796254 T ES 09796254T ES 2567047 T3 ES2567047 T3 ES 2567047T3
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Pamela L. Donner
Warren M. Kati
Charles W. Hutchins
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en donde: A1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más RA, y está sustituido con -X1-R7; X1 es -CH2-, -O-, o -S-; R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z1 es -N(RB)-; W1 y W2 son N; R1 se selecciona entre hidrógeno o RA; R3 y R4, tomados junto con los átomos de carbono a los que están anclados, forman**Fórmula** R9, R10, y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o RA; A2 es carbociclilo C3-C14 o heterociclilo de 3 a 14 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R2 es -N(R8)C(O)C(R5R6)N(R8)-T-RD: R5 es RC; R6 es RC, y R8 es RB; o R6 y R8, tomados junto con los átomos a los que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona independientemente en cada aparición entre un enlace, -LS-, -LS-M-LS-, o T se selecciona entre los siguientes radicales:**Fórmula**

Description

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pretende que todos los isómeros del doble enlace, tales como los isómeros cis (Z) y trans (E), y sus mezclas estén abarcados dentro del alcance de un compuesto citado a menos que se especifique lo contrario. Además, cuando un compuesto existe en diversas formas tautómeras, un compuesto citado no se limita a ningún tautómero específico, sino más bien se pretende que abarque todas las formas tautoméricas.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo a causa de impedimento estérico o tensión en el anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. Los compuestos de la invención incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
También pueden existir ciertos compuestos de la invención en forma zwitteriónica y la invención incluye cada forma zwitteriónica de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se describen generalmente en la presente memoria utilizando nomenclatura convencional. Para un compuesto citado que tiene uno o varios centros asimétricos, se debe entender que todos los estereoisómeros del compuesto y mezclas de los mismos están incluidos en la presente invención a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos no limitantes de los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, e isómeros cis-trans. Cuando un compuesto citado existe en diversas formas tautoméricas, se pretende que el compuesto abarque todas las formas tautoméricas. Ciertos compuestos se describen en la presente memoria mediante fórmulas generales que incluyen variables (p. ej. A1, A2, Z1, T, RB, o RA). A menos que se especifique lo contrario, cada variable dentro de tal fórmula se define independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que aparece más de una vez en una fórmula se define independientemente en cada aparición. Si los radicales se describen como seleccionados "independientemente" de un grupo, cada radical se selecciona independientemente del otro. Por tanto, cada radical puede ser idéntico o diferente del otro radical o de los otros radicales.
El número de átomos de carbono en un radical hidrocarbilo puede ser indicado por el prefijo "Cx-Cy" donde x es el número mínimo e y es el máximo de átomos de carbono en el radical. Así, por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para ilustrar adicionalmente, cicloalquilo C3-C6 significa un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Un prefijo unido a un sustituyente de componentes múltiples sólo se aplica al primer componente que sigue inmediatamente al prefijo. Para ilustrar, el término "carbociclilalquilo" contiene dos componentes: carbociclilo y alquilo. Así, por ejemplo, carbociclil(C3-C6)alquilo C1-C6 se refiere a un carbociclilo C3-C6 anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo C1-C6.
Cuando se utilizan palabras para describir un elemento de unión entre otros dos elementos de una estructura química representada, el componente descrito más a la izquierda del elemento de unión es el componente que está unido al elemento izquierdo en la estructura representada. Para ilustrar, si la estructura química es A1-T-A2 y T se describe como -N(RB)S(O)-, la química será A1-N(RB)-S(O)-A2.
Si un elemento conector en una estructura representada es un enlace, el elemento izquierdo en la estructura representada se une directamente al elemento derecho en la estructura representada. Por ejemplo, si una estructura química se representa como -LS-M-LS'-, donde M se selecciona como un enlace, la estructura química será -LS-LS-. Para otro ejemplo, si un radical químico se representa como -LS-RE donde LS se selecciona como un enlace, el radical químico será -RE.
Cuando se utiliza una fórmula química para describir un radical, el guión o los guiones indican la parte de la fracción que tiene la valencia o las valencias libres.
Si un radical se describe como "opcionalmente sustituido", el radical puede estar sustituido o no sustituido. Si un radical se describe como sustituido opcionalmente hasta con un número concreto de radicales que no son hidrógeno, ese radical puede estar o bien no sustituido o bien sustituido hasta con ese número en concreto de los radicales que no son hidrógeno o hasta con el número máximo de posiciones sustituibles en el radical, lo que sea menor. Así, por ejemplo, si se describe un radical como un heterociclo opcionalmente sustituido hasta con tres radicales que no son hidrógeno, cualquier heterociclo con menos de tres posiciones sustituibles estará opcionalmente sustituido hasta con solamente tantos radicales que no son hidrógeno como posiciones sustituibles tiene el heterociclo. Para ilustrar, tetrazolilo (que tiene sólo una posición sustituible) estará sustituido opcionalmente hasta con un radical que no es hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente, si se describe que un nitrógeno amínico está opcionalmente sustituido hasta con dos radicales que no son hidrógeno, a continuación, un amino nitrógeno primario estar opcionalmente sustituido hasta con dos radicales que no son hidrógeno, mientras que un nitrógeno amínico secundario estará opcionalmente sustituido solamente hasta con un radical que no sea hidrógeno.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarbilo lineal o ramificada que contiene uno o más dobles
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incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución como los solvatos aislables. Los solvatos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, y metanolatos.
El término "grupo protector de N" o "N-protegido" se refiere a aquellos grupos capaces de proteger un grupo amino contra reacciones indeseables. Los grupos protectores de N utilizados comúnmente son descritos por Greene y Wuts, en PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS (3ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos no limitantes de grupos N-protectores incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4clorobenzoil, 4-bromobenzoilo o 4-nitrobenzoilo; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo o p-toluenosulfonilo; grupos sulfenilo tales como fenilsulfenilo (fenil-S-) o trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-); grupos sulfinilo tales como pmetilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-) o t-butilsulfinilo (t-Bu-S(O)-); grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitro-fenoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, o feniltiocarbonilo; grupos alquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, o benciloximetilo; p-metoxifenilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo. Los grupos Y preferidos N-protectores incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, tbutiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula IV a un compuesto de fórmula V como se muestra en el Esquema I, donde A1, A2, Z1, W1, W2, R1, R2, R3, R4 y T se definen como antes. Los compuestos de Fórmula IV se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos Núms. 20070232627, 20070197558 y 20070232645 y el documento WO2008/133753, mientras que los compuestos de Fórmula V se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos WO2004014313, WO2004014852, WO2006133326, WO2007070556, WO2007070600, WO2008021927, WO2008021928, WO2008021936, WO2008064218 y WO2008070447.
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Esquema I
Como ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante acoplamiento de un compuesto de Fórmula IV a un compuesto de Fórmula V como se muestra en el Esquema II, donde T1 es un ácido carboxílico como se muestra o un derivado activado tal como un cloruro de ácido o un éster activado (p. ej., ésteres de N-hidroxisuccinimida o pentafluorofenilo), y T2 es una amina o amina sustituida. Se pueden emplear reactivos de acoplamiento al enlace amida tales como DCC, EDAC, PyBOP, y HATU con la opción de añadir una base de amina tal como trietilamina o base de Hunig en un disolvente tal como DMF, DMSO, THF, o diclorometano.
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Esquema IV
Como otro ejemplo más, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante acoplamiento de un compuesto de Fórmula IV a un compuesto de Fórmula V como se muestra en el Esquema V, donde T1 y T2 son haluros (yoduro como se muestra) mediante reacción con un alquino, en donde R puede ser de trimetilsililo (TMS) u otro grupo protector adecuado, mediante reacción de Sonogashira utilizando un catalizador adecuado. Se pueden emplear o generar in situ catalizadores de Pd tales como Pd(PPh3)4 o Pd(dppf)Cl2 utilizando un catalizador de Pd (II) tal como Pd(OAc)2 o Pd2(Dba)3 y ligandos de organofósforo, tales como PPh3 o P(t-Bu)3. Alternativamente, se puede emplear un catalizador de Cu (I), tal como yoduro de Cu (I). Las reacciones se pueden llevar a cabo con la adición de una base tal K2CO3 o K3PO4 o una base amínica tal como trietilamina o base de Hunig, en un disolvente tal como THF o DMF. El grupo protector TMS se puede eliminar utilizando una base tal como K2CO3 en un disolvente tal como metanol o THF. Se puede llevar a cabo una segunda reacción de Sonogashira con V en las condiciones análogas al primer acoplamiento. Los acoplamientos se pueden llevar a cabo simultáneamente para proporcionar productos simétricos o sucesivamente para proporcionar productos no simétricos.
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Esquema V
Como un ejemplo adicional, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante acoplamiento de un compuesto de Fórmula IV a un compuesto de Fórmula V como se muestra en el Esquema VI. La Fórmula IV y V son ambas aldehídos, y se pueden hacer reaccionar con una amina para formar la Fórmula VI (etapa 1) mediante aminación reductora utilizando un agente reductor adecuado, tal como NaCNBH3 o NaBH(OAc)3, en un disolvente tal como THF o etanol con o sin la adición de ácido acético. R puede ser, sin limitación, alquilo C1-C6, tal como tercbutilo o isopropilo, carbociclo C6-C10 tal como fenilo, o heterociclo de 6 a 10 miembros. Alternativamente, R puede ser un grupo protector, tal como bencilo o 2,4-dimetoxibencilo, que se puede eliminar de VI utilizando hidrogenolisis
o mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA o HCl. Alternativamente, V puede contener un haluro de alquilo, tal como el bromuro mostrado, y se puede hacer reaccionar con el producto de aminación reductora (etapa 2) del aldehído IV con la amina para formar VI (etapa 3). La alquilación utilizando el haluro V se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como NaH, NaOH, base de Hunig, o NaHMDS en un disolvente tal como THF o DMF. Los compuestos VI sustituidos con haluro y nitro se pueden hacer reaccionar con grupos alcoholes alquílicos, arílicos, o heteroarílicos, tioles, fenoles, tiofenoles o utilizando una base tal como K2CO3 o base de Hunig, en un disolvente tal como THF o DMF. Los grupos nitro se pueden reducir a grupos amino, utilizando hidrogenación catalizada por Pd o Ni Raney o utilizando Fe en presencia de NH4Cl, HCl, o ácido acético, y funcionalizar adicionalmente a compuestos I utilizando los procedimientos descritos en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos Núms. 20070232627, 23
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A una solución del Producto del Ejemplo 1G (0,545 g, 1,52 mmoles) en diclorometano (15 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (2,34 ml, 30,4 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 16 horas y 5 después se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces para proporcionar una sal de TFA en forma de un sólido ceroso de color naranja (0,367 g, 65%).
Ejemplo 1I
10 (S)-1-(2-(4-(4-Nitrofenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-feniletanona
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A una solución del Producto del Ejemplo 1H (0,18 g, 0,48 mmoles) y HATU (0,202 g, 0,53 mmoles) en DMSO se le
15 añadió diisopropiletilamina (5 mL) (0,253 ml, 1,45 mmoles) seguido de ácido fenilacético (0,066 ml, 0,53 mmoles). La solución se agitó durante 16 horas, a continuación se diluyó con agua y el producto se separó mediante filtración y se purificó mediante una columna Combi-flash de 12 g, eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano para proporcionar un sólido (0,137 g, 75%).
20 Ejemplo 1J
(S)-1-(2-(4-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-feniletanona
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25 A una solución del Producto del Ejemplo 1I (0,137 g, 0,36 mmoles) en una mezcla de agua (0,75 mL), metanol (1,5 mL) y tetrahidrofurano (1,5 mL) se le añadieron hierro (0,102 g, 1,82 mmoles) y cloruro de amonio (0,030 g, 0,54 mmoles) y la mezcla resultante se calentó agitando vigorosamente a 75°C durante una hora. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celite y se enjuagó bien con metanol y tetrahidrofurano. El producto filtrado se concentró
30 y se repartió entre una solución de NaHCO3 al 10% y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para proporcionar un sólido ceroso que se utilizó sin purificación (97%).
Ejemplo 1K
35 (S)-4-(2-(7-Isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-(2-(1-(2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4il)fenilcarbamoil)feniltio)fenilcarbamato de terc-butilo
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A una solución de Carbobenciloxi-L-prolina (0,20 g, 0,80 mmoles) y HATU (0,32 g, 0,84 mmoles) en DMSO (6 mL) de diisopropiletilamina se le añadió (0,42 ml, 2,41 mmoles) seguido de 4-aminofenilcarbamato de terc-butilo (0,175
5 g, 0,82 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, después se diluyó con agua y el producto sólido se filtró y se purificó mediante columna Combi-flash de 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en diclorometano para proporcionar un sólido (0,245 g, 70 %).
Ejemplo 3B
10 (S)-2-(4-Aminofenilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
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15 A una solución del producto del Ejemplo 3A (0,245 g, 0,56 mmoles) en dioxano (5 mL) se le añadió HCl 4M dioxano (2,8 ml, 11,2 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar un sólido de color canela (0,18 g, 86%).
Ejemplo 3C
20 2-(4-(4-(4-(terc-Butoxicarbonilamino)feniltio)-3-(7-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4ilamino)benzamido)fenilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo
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El producto del Ejemplo 1E (0,15 g, 0,28 mmoles) y el producto del Ejemplo 3B (0,134 g, 0,395 mmoles) se
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sometieron a ensayo utilizando replicones de VHC.
Tabla 6
Ejemplo
CI50 para el replicón 1b-Con1
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5 La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más compuestos de la invención, cada uno de los cuales tiene una fórmula seleccionada independientemente de las Fórmulas I, II o III.
Además, la presente invención caracteriza composiciones farmacéuticas que comprenden sales, solvatos, o
10 profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Sin limitación, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser zwitteriones o derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos o bases farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable conserva la eficacia biológica del ácido o base libre del compuesto sin excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica, tiene una relación beneficio/riesgo razonable, es eficaz para el uso pretendido, y no es biológicamente o de otra forma no deseable.
15 La presente invención incluye adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y otro agente terapéutico. A modo de ilustración no de limitación, estos otros agentes terapéuticos se pueden seleccionar entre agentes antivirales (por ejemplo, anti-VIH, agentes anti-VHB, u otros agentes anti-VHC, tales como inhibidores de la proteasa del VHC, inhibidores de la
20 polimerasa del VHC, inhibidores de la helicasa de VHC, inhibidores de IRES o inhibidores de NS5A), agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, inmunomoduladores, agentes anti-cancerosos o quimioterapéuticos, agentes anti-inflamatorios, ARN antisentido, ARNip, anticuerpos o agentes para el tratamiento de la cirrosis o la inflamación del hígado. Los ejemplos específicos de estos otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, αinterferón, β-interferón, interferón-α pegilado, interferón lambda pegilado, ribavirina, viramidina, R-5158,
25 nitazoxanida, amantadina, Debio-025 , NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052, BMS-791325, BMS-650032, GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836, telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, VBY-376, VX-500 (Vertex), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK
30 7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche), PSI-7851 (Pharmasset), MK3281 (Merck), PF-868554 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferón (Novartis), ritonavir, otro inhibidor de citocromo P450 monooxigenasa, o cualquier combinación de los mismos.
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Claims (1)

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