JP2022521467A - スプライシングを調節するための方法および組成物 - Google Patents

スプライシングを調節するための方法および組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022521467A
JP2022521467A JP2021545874A JP2021545874A JP2022521467A JP 2022521467 A JP2022521467 A JP 2022521467A JP 2021545874 A JP2021545874 A JP 2021545874A JP 2021545874 A JP2021545874 A JP 2021545874A JP 2022521467 A JP2022521467 A JP 2022521467A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
pharmaceutically acceptable
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021545874A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020163405A5 (ja
Inventor
ルッツィオ，マイケル
ルーカス，ブライアン
ホーン，ダニエル・ブライアン
ワン，ティアンシェン
Original Assignee
スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド filed Critical スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド
Publication of JP2022521467A publication Critical patent/JP2022521467A/ja
Publication of JPWO2020163405A5 publication Critical patent/JPWO2020163405A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Abstract

遺伝子によってコードされるプレｍＲＮＡなどのｍＲＮＡのスプライシングを調節する小分子スプライシング調節因子化合物、それを含む薬学的組成物、ならびにスプライシングを調節し、かつ疾患および状態を治療するための小分子スプライシング調節因子化合物の使用方法が本明細書に記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月５日に出願された米国仮出願第６２／８０１，４１２号、２０１９年２月５日に出願された米国仮出願第６２／８０１，４６１号、２０１９年２月５日に出願された米国仮出願第６２／８０１，４８１号、２０１９年２月５日に出願された米国仮出願第６２／８０１，４８６号、２０１９年２月５日に出願された米国仮出願第６２／８０１，５０２号、２０１９年２月５日に出願された米国仮出願第６２／８０１，５０６号、２０１９年２月５日に出願された米国仮出願第６２／８０１，５３９号、２０１９年２月５日に出願された米国仮出願第６２／８０１，５４３号、２０１９年２月６日に出願された米国仮出願第６２／８０２，０６９号、２０１９年２月６日に出願された米国仮出願第６２／８０１，７４０号、２０１９年２月６日に出願された米国仮出願第６２／８０１，７４１号、および２０１９年２月６日に出願された米国仮出願第６２／８０１，７４２号の利益を主張するものであり、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
ヒトゲノム中のタンパク質コード遺伝子の大半は、イントロン（非コード領域）によって分離される複数のエクソン（コード領域）で構成されている。遺伝子発現により、単一の前駆体メッセンジャーＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）が生じる。その後、イントロン配列がスプライシングと呼ばれるプロセスによってプレｍＲＮＡから除去され、結果として成熟メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）が生じる。エクソンの異なる組み合わせを包含することにより、選択的スプライシングが別個のタンパク質アイソフォームをコードする複数のｍＲＮＡを生じさせる。複数のタンパク質およびリボ核タンパク質の細胞内複合体であるスプライセオソームがスプライシングを触媒する。
ｍＲＮＡ発現を誘導して制御する現在の治療的アプローチは、遺伝子療法、ゲノム編集、または広範なオリゴヌクレオチド技術（アンチセンス、ＲＮＡｉなど）などの方法を必要とする。遺伝子治療およびゲノム編集は、ＤＮＡコードに影響を及ぼし、それにより、ｍＲＮＡ発現を変化させることによって、ｍＲＮＡの転写の上流で作用する。オリゴヌクレオチドは、標準塩基／塩基ハイブリダイゼーションによりＲＮＡの作用を調節する。このアプローチの魅力は、オリゴヌクレオチドの基本的なファーマコフォアの設計にあり、これは、標的配列対象との既知の塩基対合によってごく単純な様式で定義することができる。これらの治療法は各々、実質的な技術的、臨床的、および規制上の課題に悩まされている。治療剤としてのオリゴヌクレオチド（例えば、アンチセンス、ＲＮＡｉ）のいくつかの制限には、好ましくない薬物動態、経口バイオアベイラビリティの欠如、および血液脳関門透過の欠如が含まれ、後者は、疾患（例えば、神経疾患、脳癌）の治療用の非経口薬剤の投与後の脳または脊髄への送達を妨げる。加えて、オリゴヌクレオチドは、脂質ナノ粒子などの複雑な送達系なしでは、固形腫瘍に効果的に取り込まれない。さらに、細胞および組織に取り込まれたオリゴヌクレオチドの大半が、非機能的区画（例えば、エンドソーム）に留まり、標的が位置するサイトゾルおよび／または核へのアクセスを得ない。
加えて、標的にアニールするために、オリゴヌクレオチド療法は、標的の相補的塩基対へのアクセスを必要とする。このアプローチは、プレｍＲＮＡ配列が細胞内の直鎖状ＲＮＡとして存在すると仮定する。しかしながら、プレｍＲＮＡが直鎖状であることは稀であり、複雑な二次構造および三次構造を有する。さらに、シス作用エレメント（例えば、タンパク質結合エレメント）およびトランス作用因子（例えば、スプライシング複合体構成成分）は、（例えば、プレｍＲＮＡへの結合によって）追加の二次元および三次元複雑性を生じさせる可能性がある。これらの特徴は、オリゴヌクレオチド療法に対する効力および有効性の制限である可能性がある。
本明細書に記載の新規の小分子スプライシング調節因子（ＳＭＳＭ）は、上記の制限にも、（例えば、プレｍＲＮＡへのハイブリダイゼーションを遮断することによって）オリゴヌクレオチド療法を大いに制限する構造的および立体障害にも悩まされない。小分子は、ＤＮＡ複製、転写、および翻訳を含む多くの細胞プロセスの機構、制御、および機能を明らかにするのに不可欠であった。いくつかの最近の報告がスプライシングの小分子エフェクターのスクリーニングについて説明しているが、わずかな数の構成的または選択的スプライシング調節因子しか特定されておらず、小分子阻害剤の多くは特異性を欠くか、選択性を欠くか、効力を欠くか、毒性を呈するか、または経口的に利用可能ではない。小分子調節因子を用いてＲＮＡトランスクリプトームを標的とすることは、様々なＲＮＡ媒介疾患を治療するための未開発の治療的アプローチに相当する。したがって、治療剤として有用な小分子ＲＮＡ調節因子の開発が依然として必要とされている。スプライシングプロセスまたはスプライシング依存性プロセスの新規の調節因子が当該技術分野で必要とされている。この必要性を満たす小分子スプライシング調節因子およびその使用が本明細書に提供される。
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000001
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000002
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000003
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000004
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000005
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000006
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－ＮＲ３－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000007
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－ＮＲ３－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000008
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－ＮＲ３－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000009
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－ＮＲ３－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000010
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－ＮＲ３－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000011
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000012
 であり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000013
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000014
 であり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000015
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000016
 であり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000017
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000018
 であり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する。
Figure 2022521467000019
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する。
Figure 2022521467000020
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造を有する。
Figure 2022521467000021
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有する。
Figure 2022521467000022
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の構造を有する。
Figure 2022521467000023
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の構造を有する。
Figure 2022521467000024
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）の構造を有する。
Figure 2022521467000025
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の構造を有する。
Figure 2022521467000026
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）の構造を有する。
Figure 2022521467000027
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）の構造を有する。
Figure 2022521467000028
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）の構造を有する。
Figure 2022521467000029
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｌ）の構造を有する。
Figure 2022521467000030
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）の構造を有する。
Figure 2022521467000031
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）の構造を有する。
Figure 2022521467000032
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ）の構造を有する。
Figure 2022521467000033
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｐ）の構造を有する。
Figure 2022521467000034
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ）の構造を有する。
Figure 2022521467000035
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）の構造を有する。
Figure 2022521467000036
一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000037
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000038
 であり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000039
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Figure 2022521467000040
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、
Figure 2022521467000041
 であり、Ｚが、Ｃであるか、または
Ｘが、
Figure 2022521467000042
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000043
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Figure 2022521467000044
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、
Figure 2022521467000045
 であり、Ｚが、Ｃであるか、または
Ｘが、
Figure 2022521467000046
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000047
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Figure 2022521467000048
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、
Figure 2022521467000049
 であり、Ｚが、Ｃであるか、または
Ｘが、
Figure 2022521467000050
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
一態様では、式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000051
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Figure 2022521467000052
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、
Figure 2022521467000053
 であり、Ｚが、Ｃであるか、または
Ｘが、
Figure 2022521467000054
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有する。
Figure 2022521467000055
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の構造を有する。
Figure 2022521467000056
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の構造を有する。
Figure 2022521467000057
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａａ）の構造を有する。
Figure 2022521467000058
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂｂ）の構造を有する。
Figure 2022521467000059
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃｃ）の構造を有する。
Figure 2022521467000060
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ）の構造を有する。
Figure 2022521467000061
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｅ）の構造を有する。
Figure 2022521467000062
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｆ）の構造を有する。
Figure 2022521467000063
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄｄ）の構造を有する。
Figure 2022521467000064
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｅｅ）の構造を有する。
Figure 2022521467000065
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｆｆ）の構造を有する。
Figure 2022521467000066
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｇ）の構造を有する。
Figure 2022521467000067
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｈ）の構造を有する。
Figure 2022521467000068
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｉ）の構造を有する。
Figure 2022521467000069
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｊ）の構造を有する。
Figure 2022521467000070
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｇｇ）の構造を有する。
Figure 2022521467000071
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｈｈ）の構造を有する。
Figure 2022521467000072
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｉｉ）の構造を有する。
Figure 2022521467000073
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｊｊ）の構造を有する。
Figure 2022521467000074
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｋ）の構造を有する。
Figure 2022521467000075
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｌ）の構造を有する。
Figure 2022521467000076
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｍ）の構造を有する。
Figure 2022521467000077
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｎ）の構造を有する。
Figure 2022521467000078
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｋｋ）の構造を有する。
Figure 2022521467000079
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｌｌ）の構造を有する。
Figure 2022521467000080
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｍｍ）の構造を有する。
Figure 2022521467000081
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｎｎ）の構造を有する。
Figure 2022521467000082
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｏ）の構造を有する。
Figure 2022521467000083
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｐ）の構造を有する。
Figure 2022521467000084
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｑ）の構造を有する。
Figure 2022521467000085
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｒ）の構造を有する。
Figure 2022521467000086
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｏｏ）の構造を有する。
Figure 2022521467000087
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｐｐ）の構造を有する。
Figure 2022521467000088
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｑｑ）の構造を有する。
Figure 2022521467000089
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｒｒ）の構造を有する。
Figure 2022521467000090
一態様では、式（ＩＶ）の化合物であって、
Figure 2022521467000091
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Figure 2022521467000092
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、
Figure 2022521467000093
 であり、Ｚが、Ｃであるか、または
Ｘが、
Figure 2022521467000094
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
スプライシングを調節する方法であって、本明細書に記載の化合物を細胞と接触させることを含み、ここで、本化合物がｍＲＮＡをコードするプレｍＲＮＡのスプライス部位配列のスプライシングを調節し、ｍＲＮＡが標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードする、方法も本明細書に提供される。
疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む薬学的組成物が本明細書に提供される。
状態または疾患の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の使用も本明細書に提供される。
参照による組み込み
本明細書で述べられる全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が各々、参照により組み込まれることを具体的かつ個別に指示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書のある特定の詳細は、様々な実施形態の完全な理解を提供するために記載される。しかしながら、当業者であれば、本開示がこれらの詳細なしに実施され得ることを理解するであろう。他の事例では、周知の構造は、実施形態の説明を不必要に不明瞭にするのを避けるために詳細には示されておらず、説明されていない。文脈が別途要求しない限り、本明細書および後続の特許請求の範囲を通して、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびにその変形、例えば、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンかつ包括的な意味で、すなわち、「を含むが、それらに限定されない」と解釈されるべきである。さらに、本明細書に提供される見出しは、便宜のためのみであり、特許請求される本開示の範囲または意味を解釈するものではない。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容により明らかに別様であると示されない限り、複数の指示対象を含む。内容が別途明らかに指示しない限り、「または」という用語が「および／または」を含むその意味で一般に用いられることにも留意されたい。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と同様または同等の方法および材料が本開示の実施または試験に使用され得るが、好適な方法および材料が以下に記載される。
定義
「本開示（ｔｈｉｓ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）の化合物（複数可）」、「本開示（ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）の化合物（複数可）」、「小分子立体調節因子（複数可）」、「小分子スプライシング調節因子（複数可）」、「立体調節因子（複数可）」、「スプライシング調節因子（複数可）」、「スプライシングを修飾する化合物（複数可）」および「スプライシングを修飾している化合物（複数可）」、「ＳＭＳＭ」、または「標的ＲＮＡに結合する小分子」という用語は、本明細書で交換的に使用され、本明細書に開示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。「本開示（ｔｈｉｓ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）の化合物（複数可）」、「本開示（ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）の化合物（複数可）」、「小分子立体調節因子（複数可）」、「小分子スプライシング調節因子（複数可）」、「立体調節因子（複数可）」、「スプライシング調節因子（複数可）」、「スプライシングを修飾する化合物（複数可）」および「スプライシングを修飾している化合物（複数可）」、「ＳＭＳＭ」、または「標的ＲＮＡに結合する小分子」という用語は、細胞構成成分（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、プレｍＲＮＡ、タンパク質、ＲＮＰ、ｓｎＲＮＡ、炭水化物、脂質、補因子、栄養素、および／または代謝物）に結合し、かつ標的ポリヌクレオチド、例えば、プレｍＲＮＡのスプライシングを調節する小分子を意味する。例えば、ＳＭＳＭは、標的ポリヌクレオチド、例えば、変異、非変異、バルジ形成、および／または異常なスプライス部位を有するＲＮＡ（例えば、プレｍＲＮＡ）に直接または間接的に結合することができ、結果として標的ポリヌクレオチドのスプライシングの調節をもたらす。例えば、ＳＭＳＭは、タンパク質、例えば、スプライセオソームタンパク質またはリボ核タンパク質に直接または間接的に結合することができ、結果としてタンパク質の立体調節および標的ＲＮＡのスプライシングの調節をもたらす。例えば、ＳＭＳＭは、スプライセオソーム構成成分、例えば、スプライセオソームタンパク質またはｓｎＲＮＡに直接または間接的に結合することができ、結果としてプライセオソームの立体調節および標的ポリヌクレオチドのスプライシングの調節をもたらす。これらの用語は、オリゴヌクレオチドからなる化合物を明確に除外する。これらの用語は、標的ＲＮＡの１つ以上の二次構造エレメントまたは三次構造エレメントに結合し得る小分子化合物を含む。これらの部位には、ＲＮＡ三本鎖、３ＷＪ、４ＷＪ、平行Ｙ接合部、ヘアピン、バルジループ、シュードノット、内部ループ、および他のより高次のＲＮＡ構造モチーフが含まれる。
本明細書で使用される「ＲＮＡ」（リボ核酸）という用語は、源に依存しない天然に存在するオリゴリボヌクレオチドまたは合成オリゴリボヌクレオチドを意味する（例えば、ＲＮＡは、ヒト、動物、植物、ウイルス、もしくは細菌によって産生されてもよく、または合成起源であってもよい）、生物学的背景（例えば、ＲＮＡは、核内にあってもよく、血液中を循環していてもよく、インビトロであってもよく、細胞溶解物中にあってもよく、または単離されたもしくは純粋な形態であってもよい）、または物理的形態（例えば、ＲＮＡは、一本鎖、二本鎖、または三本鎖形態（ＲＮＡ－ＤＮＡハイブリッドを含む）であってもよく、エピジェネティック修飾、転写後天然修飾、人工修飾（例えば、化学修飾もしくはインビトロ修飾によって得られるもの）、または他の修飾を含んでもよく、例えば、金属イオン、小分子、シャペロンなどのタンパク質、もしくは補因子に結合してもよく、または四本鎖、ヘアピン、三本鎖、三方向接合部（３ＷＪ）、四方向接合部（４ＷＪ）、平行Ｙ接合部、ヘアピン、バルジループ、シュードノット、および内部ループなどの任意の天然もしくは非天然二次構造もしくは三次構造を含む変性した状態、部分的に変性した状態、もしくは折り畳まれた状態、およびＲＮＡによって採用される任意の一過性形態または構造であってもよい）。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、２０、２２、５０、７５、または１００以上のヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、２５０以上のヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、３５０、４５０、５００、６００、７５０、または１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、７，５００、１０，０００、１５，０００、２５，０００、５０，０００またはそれ以上のヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、２５０～１，０００のヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、プレＲＮＡ、プレｍｉＲＮＡ、またはプレ転写物である。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、非コードＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、リボザイム、リボスイッチ、ｌｎｃＲＮＡ、ｌｉｎｃＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、ｓｃａＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ、ｃｅＲＮＡ、偽遺伝子、ウイルスＲＮＡ、真菌性ＲＮＡ、寄生性ＲＮＡ、または細菌性ＲＮＡである。
本明細書で使用される「標的ポリヌクレオチド」または「標的ＲＮＡ」という用語は、それぞれ、本明細書に記載の小分子化合物が調節することができるスプライス部位を有する任意のタイプのポリヌクレオチドまたはＲＮＡを意味する。例えば、標的ポリヌクレオチド」または「標的ＲＮＡ」は、本明細書に記載の小分子化合物に結合することができる二次構造または三次構造を有し得る。
本明細書における「立体改変」、「立体修飾」、または「立体調節」とは、互いに対する化学的部分の空間的配向の変化を指す。当業者であれば、立体障害、立体遮蔽、立体誘引、鎖交差、立体反発、共鳴の立体阻害、およびプロトン化の立体阻害を含むが、これらに限定されない立体機構を認識するであろう。
本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄、または窒素原子上に現れるいずれのオープン原子価も、別途指示されない限り、水素の存在を示す。
本明細書に記載の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか組み合わせて現れるかにかかわらず適用される。本明細書に記載の定義が、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」、または「アルコキシアルキル」などの化学的に関連性のある組み合わせを形成するために付加され得ることが企図される。組み合わせの最後の成員は、分子の残りの部分に結合するラジカルである。組み合わせの他の成員は、リテラル配列に関して逆順に結合ラジカルに結合しており、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルという組み合わせは、アリールによって置換されるアルキルによって置換されるヘテロシクロアルキルラジカルを指す。
置換基の数を示す場合、「１つ以上の」という用語は、１つの置換基から可能最大数の置換基までの範囲、すなわち、置換基による１つの水素の置換から全ての水素の置換までの範囲を指す。
「任意の」または「任意に」という用語は、その後に記述される事象または状況が発生する可能性があるが、発生する必要はなく、かつこの記述が、その事象または状況が発生する場合および発生しない場合を含むことを意味する。
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置き換える原子または原子群を意味する。
「置換された」という用語は、指定された基が１個以上の置換基を有することを意味する。任意の基が複数の置換基を有することができ、かつ様々な可能な置換基が提供される場合、それらの置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。「任意に置換される」という用語は、指定された基が、置換されないか、または可能な置換基群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されることを意味する。置換基の数を示す場合、「１つ以上の」という用語は、１つの置換基から可能最大数の置換基まで、すなわち、置換基による１つの水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。
以下の略語が本明細書を通して使用される：酢酸（ＡｃＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ブチルアルコール（ｎ－ＢｕＯＨ）、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ）、ジイソプロピルエチルアミン（Ｄｉｉｐｅａ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化水素（ＨＣｌ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、臭化メトキシメチル（ＭＯＭＢｒ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）、ｎ－プロパノール（ｎ－ＰｒＯＨ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、ナトリウムエタンチオラート（ＥｔＳＮａ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。
本明細書で使用される場合、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４」と指定される基は、その部分内に１～４個の炭素原子、すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、または４個の炭素原子を含む基が存在することを示す。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル基内に１～４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルから選択される。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指す。
「チオキソ」という用語は、＝Ｓ置換基を指す。
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子を有し、かつ単結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖状または分岐状炭化水素鎖ラジカルを指す。最大１０個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキルと称され、同様に、例えば、最大６個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（および本明細書で定義される他の部分）は、同様に表される。アルキル基には、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８アルキル、およびＣ４－Ｃ８アルキルが含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシル、１－エチル－プロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、－ＣＨ（ＣＨ３）２または－Ｃ（ＣＨ３）３である。別途本明細書で明確に述べられない限り、アルキル基は、以下に記載されるように任意に置換されてもよい。「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状または分岐状二価炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、アルキルは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、アルキルは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
「アルコキシ」という用語は、式－ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは、定義されるアルキルラジカルである。本明細書に別途明確に記載されない限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように任意に置換されてもよい。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルコキシは、メトキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、エトキシである。
「アルキルアミノ」という用語は、式－ＮＨＲａまたは－ＮＲａＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは各々独立して、上で定義されるアルキルラジカルである。本明細書に別途明確に記載されない限り、アルキルアミノ基は、以下に記載されるように任意に置換されてもよい。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が存在するアルキル基のタイプを指す。一実施形態では、アルケニル基は、式－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲａ ２を有し、式中、Ｒａは、同じであっても異なっていてもよいアルケニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例には、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が存在するアルキル基のタイプを指す。一実施形態では、アルケニル基は、式－Ｃ≡Ｃ－Ｒａを有し、式中、Ｒａは、アルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例には、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個の電子を含む非局在化電子系を有する平面環を指し、式中、ｎは、整数である。ππ芳香族は、任意に置換され得る。「芳香族」という用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）およびヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。アリール基は、任意に置換され得る。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。本明細書に別途明確に記載されない限り、「アリール」という用語または接頭辞「ａｒ－」（例えば、アラルキルにおけるもの）は、任意に置換されるアリールラジカルを含むよう意図されている。いくつかの実施形態では、アリール基は部分的に還元されて、本明細書で定義されるシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、アリール基は完全に還元されて、本明細書で定義されるシクロアルキル基を形成する。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じまたは異なるハロゲン原子、具体的には、フルオロ原子によって置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、モノフルオロ－、ジフルオロ－、またはトリフルオロ－メチル、－エチル、または－プロピル、例えば、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、またはトリフルオロメチルが挙げられる。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を意味する。
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じまたは異なるハロゲン原子、具体的には、フルオロ原子によって置き換えられているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシルの例には、モノフルオロ－、ジフルオロ－、またはトリフルオロ－メトキシ、－エトキシ、または－プロポキシ、例えば、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、２－フルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシが挙げられる。「ペルハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を意味する。
「二環式環系」という用語は、共通の単結合または二重結合を介して（アニールされた二環式環系）、３個以上の共通の原子の配列を介して（架橋された二環式環系）、または共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）互いに縮合している２つの環を意味する。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和、または芳香族とすることができる。二環式環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
「炭素環式」または「炭素環」という用語は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環または環系を指す。したがって、この用語は、炭素環式環を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１個の原子を含む「複素環式」環または「複素環」複素環と区別する。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の２つの環の少なくとも一方が芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の両方の環が芳香族である。炭素環には、シクロアルキルおよびアリールが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である単環式または多環式非芳香族ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和または部分不飽和である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環式化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香族環と縮合している（この場合、シクロアルキルは、非芳香族環炭素原子を介して結合されている）。シクロアルキル基には、３～１０個の環原子を有する基が含まれる。代表的なシクロアルキルには、３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子、または３～５個の炭素原子を有するシクロアルキルが含まれるが、これらに限定されない。単環式シクロアルキルラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキルは、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキルは、シクロペンテニルである。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、１，２－ジヒドロナフタレニル、１，４－ジヒドロナフタレニル、テトライニル、デカリニル、３，４－ジヒドロナフタレニル－１（２Ｈ）－オン、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、および二環式［１．１．１］ペンチルが含まれる。本明細書に別途明確に記載されない限り、シクロアルキル基は、任意に置換されてもよい。
「架橋」という用語は、２個の橋頭原子を結合する架橋を含む２つ以上の環を有する任意の環構造を指す。橋頭原子は、分子の骨格フレームワークの一部であり、かつ３個以上の他の骨格原子に結合している原子として定義される。いくつかの実施形態では、橋頭原子は、Ｃ、Ｎ、またはＰである。いくつかの実施形態では、架橋は、２個の橋頭原子を結合する単一原子または原子鎖である。いくつかの実施形態では、架橋は、２個の橋頭原子を結合する原子価結合である。いくつかの実施形態では、架橋環系は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、架橋環系は、ヘテロシクロアルキルである。
「縮合している」という用語は、既存の環構造に縮合している本明細書に記載のいずれの環構造も指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上のいずれかの炭素原子が、１個以上のＮ、Ｓ、およびＯ原子で置き換えられてもよい。融合ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造の非限定的な例には、６－５縮合複素環、６－６縮合複素環、５－６縮合複素環、５－５縮合複素環、７－５縮合複素環、および５－７縮合複素環が挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、上で定義されるアルキルラジカルを指し、これは、上で定義される１つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどによって置換される。本明細書に別途明確に記載されない限り、ハロアルキル基は、任意に置換されてもよい。
「ハロアルコキシ」という用語は、上で定義されるアルコキシラジカルを指し、これは、上で定義される１つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１，２－ジフルオロエトキシ、３－ブロモ－２－フルオロプロポキシ、１，２－ジブロモエトキシなどによって置換される。本明細書に別途明確に記載されない限り、ハロアルコキシ基は、任意に置換されてもよい。
「フルオロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどから選択される。
「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１個以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、または－Ｎ（アリール）－）、硫黄（例えば、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－）、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合している。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルのヘテロ原子で分子の残りに結合している。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。代表的なヘテロアルキル基には、－ＯＣＨ２ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキレン」という用語は、アルキルの１個以上の炭素原子がＯ、Ｎ、またはＳ原子で置き換えられている上記のアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキレン」または「ヘテロアルキレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状または分岐状二価ヘテロアルキル鎖を指す。本明細書に別途明確に記載されない限り、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレン基は、以下に記載されるように任意に置換されてもよい。代表的なヘテロアルキレン基には、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。本明細書に別途明確に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合環系（アリール環またはヘテロアリール環と融合した場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子を介して結合される）または架橋環系を含み得る単環式または二環式環系であってもよい。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化されてもよい。窒素原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分飽和または完全飽和である。ヘテロシクロアルキルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルという用語は、単糖、二糖、およびオリゴ糖を含むが、これらに限定されない、炭水化物の全ての環形態も含む。別途記載されない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１２個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１０個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１０個の炭素および１個または２個のＮ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１０個の炭素および３個または４個のＮ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１２個の炭素、０～２個のＮ原子、０～２個のＯ原子、０～２個のＰ原子、および０～１個のＳ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１２個の炭素、１～３個のＮ原子、０～１個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数について言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数が、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数（ヘテロ原子を含む）と同じではないことが理解される。本明細書に別途明確に記載されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、任意に置換されてもよい。
「複素環」または「複素環式」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族複素環（別名、ヘテロアリール）およびヘテロシクロアルキル環（別名、複素環式基）を指し、複素環式基が各々、その環系内に３～１２個の原子を有するが、但し、いずれの環も２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まないことを条件とする。いくつかの実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環式、または架橋化合物である。非芳香族複素環式基（別名、ヘテロシクロアルキル）は、環系内に３～１２個の原子を有する環を含み、芳香族複素環式基は、環系に５～１２個の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン－２－イル、ピロリン－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３ｈ－インドリル、インドリン－２－オニル、イソインドリン－１－オニル、イソインドリン－１、３－ジオニル、３、４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、３、４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソインドリン－１，３－ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能な場合、Ｃ結合（Ｃ－ａｔｔａｃｈｅｄ）（もしくはＣ結合（Ｃ－ｌｉｎｋｅｄ））またはＮ結合のいずれかである。例えば、ピロール由来の基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合）またはピロール－３－イル（Ｃ結合）の両方を含む。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール－１－イルもしくはイミダゾール－３－イル（いずれもＮ結合）またはイミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、もしくはイミダゾール－５－イル（全てＣ結合）を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン－２－オンなどの１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で任意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式複素環の２つの環の少なくとも一方が芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式複素環の両方の環が芳香族である。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリールは、単環式または二環式である。単環式ヘテロアリールの例証的な例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンが挙げられる。単環式ヘテロアリールの例証的な例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの例証的な例には、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、キノノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、またはフリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に０～６個のＮ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に１～４個のＮ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に４～６個のＮ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に０～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子、０～１個のＰ原子、および０～１個のＳ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に１～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６－Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は部分的に還元されて、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は完全に還元されて、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキル基を形成する。
「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子内に包埋されるか、または分子に付加される化学的実体として認識される。
「任意に置換される」または「置換される」という用語は、参照される基が、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個別にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基（複数可）で任意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、任意の置換基は独立して、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から選択される。いくつかの実施形態では、任意の置換基は独立して、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ（シクロプロピル）、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、および－ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、先行する基のうちの１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
「互変異性体」という用語は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示される化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性体は、水素原子の移動によって相互変換可能な化合物であり、単結合および隣接する二重結合のスイッチを伴う。互変異性化が可能である結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在するであろう。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態が企図される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体相互変換のいくつかの例には、以下が挙げられる。
Figure 2022521467000095
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容される誤差範囲内を意味することができ、これは、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存するであろう。例えば、当該技術分野の慣行に従って、「約」とは、１または１以上の標準偏差以内を意味することができる。あるいは、「約」とは、所与の値の最大２０％、最大１５％、最大１０％、最大５％、または最大１％の範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的系または過程に関して、この用語は、値の１桁以内、５倍以内、または２倍以内を意味することができる。
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、所望の生物学的作用部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法には、経口経路（ｐ．ｏ．）、十二指腸内経路（ｉ．ｄ．）、非経口注射（静脈内（ｉ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、血管内または注入（ｉｎｆ．）、局所（ｔｏｐ．）、および直腸（ｐ．ｒ．）投与が含まれるが、これらに限定されない。当業者であれば、本明細書に記載の化合物および方法とともに用いられ得る投与技法に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、経口投与される。
本明細書で使用される「同時投与」などの用語は、単一の患者への選択された治療薬の投与を包含するよう意図されており、治療薬が同じもしくは異なる投与経路によって、または同時にもしくは異なる時点で投与される治療レジメンを含むよう意図されている。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療される疾患または状態の症状のうちの１つ以上をある程度緩和するであろう、例えば、疾患の１つ以上の兆候、症状、もしくは原因の軽減および／または緩和、または生物学的系の任意の他の望ましい変化をもたらすであろう、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。例えば、治療的使用のための「有効量」は、１つ以上の疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらす薬剤の量とすることができる。適切な「有効」量は、個々の事例における用量漸増試験などの技法を使用して決定され得る。
本明細書で使用される「増強する」または「増強すること」という用語は、望ましい効果の量、効力、または持続時間のいずれかの増加または延長を意味する。例えば、標的のスプライシングの増強に関して、「増強すること」という用語は、標的の量、効力、または持続時間のいずれかの点でスプライシングを増加させるまたは延長する能力を指すことができる。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳類クラスの任意の成員、例えば、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ、実験動物、例えば、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類などが挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、哺乳動物は、ヒトである。本明細書で使用される「動物」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含む。一実施形態では、「非ヒト動物」は、哺乳類、例えば、ラットまたはマウスなどのげっ歯類である。一実施形態では、非ヒト動物は、マウスである。
本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患もしくは状態を抑制すること、例えば、疾患もしくは状態の発症を停止させること、疾患もしくは状態を緩和すること、疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされた状態を緩和すること、または疾患もしくは状態の症状を予防的および／または治療的に阻止することを含む。
病状を「予防すること」またはその「予防」という用語は、病状の臨床症状を、病状に曝されるか、または病状にかかりやすい可能性があるが、病状の症状をまだ経験していないまたは呈していない対象に発症させないことを意味する。
「薬学的組成物」および「薬学的製剤」（または製剤）という用語は、互換的に使用され、薬学的活性成分の治療有効量を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに含む混合物または溶液（それを必要とする対象、例えば、ヒトに投与されるもの）を意味する。
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせによって生じる製品を意味し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物および助剤の両方が、単一の実体または投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物および助剤が、特定の介在時間制限なしで、同時に、同時発生的に、または順次にのいずれかで別個の実体として患者に投与されることを意味し、かかる投与は、患者の体内にこれらの２つの化合物の有効レベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
「薬学的に許容される」という用語は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも別様にも望ましくなく、かつ獣医学ならびにヒトへの薬学的使用に許容される薬学的組成物の調製に有用な材料の属性を意味する。「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性または特性を抑止せず、かつ比較的非毒性である担体または希釈剤などの材料を指すことができる、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の構成成分のうちのいずれかと有害な様式で相互作用することなく個体に投与することができる。
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」、および「治療的に不活性な賦形剤」という用語は、互換的に使用されてもよく、治療活性を有しておらず、かつ投与された対象に非毒性である薬学的組成物中の任意の薬学的に許容される成分、例えば、医薬品の製剤化に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝液、張度剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、防腐剤、または滑沢剤を意味することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない塩を示す。薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容される塩」とは、投与される生物に著しい刺激を引き起こさない化合物の製剤、および／またはその化合物の生物学的活性および特性を抑止しない製剤を指すことができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つのＳＭＳＭ化合物を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物を塩基と反応させて、塩を形成することによっても得られる。薬学的に許容される塩のタイプには、（１）化合物由来の遊離塩基を、薬学的に許容される無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などと、または薬学的に許容される有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などと反応させることによって形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムもしくはカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置き換えられた場合に形成される塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの事例では、本明細書に記載の化合物は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどであるが、これらに限定されない有機塩基と配位し得る。他の事例では、本明細書に記載の化合物は、アルギニン、リジンなどであるが、これらに限定されないアミノ酸と塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「核酸」という用語は、一般に、１つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを指し、この用語は、ポリ核酸塩基、ポリヌクレオシド、およびポリヌクレオチドを含む。
本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、一般に、２つ以上の結合された核酸サブユニット、例えば、ヌクレオチドを含む分子を指し、「オリゴヌクレオチド」と互換的に使用され得る。例えば、ポリヌクレオチドは、アデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、およびウラシル（Ｕ）、またはそれらのバリアントから選択される１つ以上のヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチドは、一般に、ヌクレオシドと、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のリン酸（ＰＯ３）基とを含む。ヌクレオチドは、核酸塩基、五炭糖（リボースまたはデオキシリボースのいずれか）、および１つ以上のリン酸基を含み得る。リボヌクレオチドは、糖がリボースであるヌクレオチドを含む。デオキシリボヌクレオチドは、糖がデオキシリボースであるヌクレオチドを含む。ヌクレオチドは、ヌクレオシド一リン酸、ヌクレオシド二リン酸、ヌクレオシド三リン酸、またはヌクレオシドポリリン酸とすることができる。例えば、ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオシド三リン酸（ｄＮＴＰ）などのデオキシリボヌクレオシドポリリン酸とすることができる。例示的なｄＮＴＰには、デオキシアデノシン三リン酸（ｄＡＴＰ）、デオキシシチジン三リン酸（ｄＣＴＰ）、デオキシグアノシン三リン酸（ｄＧＴＰ）、ウリジン三リン酸（ｄＵＴＰ）、およびデオキシチミジン三リン酸（ｄＴＴＰ）が挙げられる。ｄＮＴＰには、検出可能なタグ、例えば、発光タグまたはマーカー（例えば、フルオロフォア）も含まれ得る。例えば、ヌクレオチドは、プリン（すなわち、ＡもしくはＧ、またはそれらのバリアント）またはピリミジン（すなわち、Ｃ、Ｔ、もしくはＵ、またはそれらのバリアント）とすることができる。いくつかの例では、ポリヌクレオチドは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、またはそれらの誘導体もしくはバリアントである。例示的なポリヌクレオチドには、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、プラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）、短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、小核ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、前駆体ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）、および異核ＲＮＡ（ｈｎＲＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されず、ヌクレオチド配列と、一本鎖、二本鎖、三本鎖、ヘリックス、ヘアピン、ステムループ、バルジなどのその任意の構造的実施形態との両方を包含する。いくつかの事例では、ポリヌクレオチドは、円形である。ポリヌクレオチドは、様々な長さを有することができる。例えば、ポリヌクレオチドは、少なくとも約７塩基、８塩基、９塩基、１０塩基、２０塩基、３０塩基、４０塩基、５０塩基、１００塩基、２００塩基、３００塩基、４００塩基、５００塩基、１キロベース（ｋｂ）、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、５ｋｂ、１０ｋｂ、５０ｋｂ、またはそれ以上の長さを有することができる。ポリヌクレオチドは、細胞または組織から単離され得る。例えば、ポリヌクレオチド配列は、単離および精製されたＤＮＡ／ＲＮＡ分子、合成ＤＮＡ／ＲＮＡ分子、および／または合成ＤＮＡ／ＲＮＡ類似体を含み得る。
ポリヌクレオチドは、非標準ヌクレオチド（複数可）、非天然ヌクレオチド（複数可）、ヌクレオチド類似体（複数可）、および／または修飾ヌクレオチドを含む１つ以上のヌクレオチドバリアントを含み得る。修飾ヌクレオチドの例には、ジアミノプリン、５－フルオロウラシル、５－ブロモウラシル、５－クロロウラシル、５－ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４－アセチルシトシン、５－（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、ベータ－Ｄ－ガラクトシルキューオシン、イノシン、Ｎ６－イソペンテニルアデニン、１－メチルグアニン、１－メチルイノシン、２，２－ジメチルグアニン、２－メチルアデニン、２－メチルグアニン、３－メチルシトシン、５－メチルシトシン、Ｎ６－アデニン、７－メチルグアニン、５－メチルアミノメチルウラシル、５－メトキシアミノメチル－２－チオウラシル、ベータ－Ｄ－マンノシルキューオシン、５’－メトキシカルボキシメチルウラシル、５－メトキシウラシル、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデニン、ウラシル－５－オキシ酢酸（ｖ）、ウィブトキソシン、シュードウラシル、キューオシン、２－チオシトシン、５－メチル－２－チオウラシル、２－チオウラシル、４－チオウラシル、５－メチルウラシル、ウラシル－５－オキシ酢酸メチルエステル、５－メチル－２－チオウラシル、３－（３－アミノ－３－Ｎ－２－カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗ、２，６－ジアミノプリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの事例では、ヌクレオチドは、三リン酸部分への修飾を含むそれらのリン酸部分の修飾を含み得る。かかる修飾の非限定的な例には、より長いリン酸鎖（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のリン酸部分を有するリン酸鎖）およびチオール部分（例えば、アルファ－チオ三リン酸およびベータ－チオ三リン酸）の修飾が挙げられる。核酸分子は、塩基部分（例えば、典型的には相補的ヌクレオチドと水素結合を形成するのに利用可能な１個以上の原子および／または典型的には相補的ヌクレオチドと水素結合を形成することができない１個以上の原子）、糖部分、またはリン酸骨格で修飾される場合もある。核酸分子は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳ）などのアミン反応性部分の共有結合を可能にするためにアミノアリー１－ｄＵＴＰ（ａａ－ｄＵＴＰ）およびアミノヘキシルアクリルアミド－ｄＣＴＰ（ａｈａ－ｄＣＴＰ）などのアミン修飾基を含む場合もある。本開示のオリゴヌクレオチドにおける標準のＤＮＡ塩基対またはＲＮＡ塩基対の代替物は、１立方ｍｍあたりのビットでのより高い密度、より高い安全性（天然毒素の偶発的または意図的な合成に対する耐性）、光プログラム化ポリメラーゼにおけるより容易な区別、またはより低い二次構造をもたらすことができる。デノボ合成および／または増幅合成のための天然ポリメラーゼおよび変異ポリメラーゼと互換性のあるかかる代替の塩基対は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｔｚ Ｋ，Ｍａｌｙｓｈｅｖ ＤＡ，Ｌａｖｅｒｇｎｅ Ｔ，Ｗｅｌｔｅ Ｗ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈｓ Ｋ，Ｄｗｙｅｒ ＴＪ，Ｏｒｄｏｕｋｈａｎｉａｎ Ｐ，Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ ＦＥ，Ｍａｒｘ Ａ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１２ Ｊｕｌ；８（７）：６１２－４に記載されている。
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」、「タンパク質」、および「ペプチド」という用語は、互換的に使用され、ペプチド結合を介して結合されており、かつ２つ以上のポリペプチド鎖で構成され得るアミノ酸残基のポリマーを指す。「ポリペプチド」、「タンパク質」、および「ペプチド」という用語は、アミド結合を介して一緒に結合された少なくとも２つのアミノ酸モノマーのポリマーを指す。アミノ酸は、Ｌ光学異性体またはＤ光学異性体であり得る。より具体的には、「ポリペプチド」、「タンパク質」、および「ペプチド」という用語は、特定の順序、例えば、タンパク質をコードする遺伝子またはＲＮＡ中のヌクレオチドの塩基配列によって決定される順序で２つ以上のアミノ酸で構成される分子を指す。タンパク質は、身体の細胞、組織、および臓器の構造、機能、および制御に不可欠であり、タンパク質が各々特有の機能を有する。例には、ホルモン、酵素、抗体、およびそれらの任意の断片がある。いくつかの事例では、タンパク質は、タンパク質の一部分、例えば、タンパク質のドメイン、サブドメイン、またはモチーフとすることができる。いくつかの事例では、タンパク質は、１つ以上のアミノ酸残基がタンパク質の天然に存在する（または少なくとも既知の）アミノ酸配列に挿入されている、それから欠失している、および／またはそれに置換されているタンパク質のバリアント（または変異）とすることができる。タンパク質またはそのバリアントは、天然に存在するか、または組換えとすることができる。
生物学的物質中のポリペプチドを検出および／または測定するための方法は当該技術分野で周知であり、それらの方法には、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、および様々なプロテオミクス技法が含まれるが、これらに限定されない。ポリペプチドを測定または検出するための例示的な方法は、ＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイである。このタイプのタンパク質定量は、特定の抗原を捕捉することができる抗体、および捕捉された抗原を検出することができる第２の抗体に基づき得る。ポリペプチドを検出および／または測定するための例示的なアッセイは、Ｈａｒｌｏｗ，Ｅ．ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ｄ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（１９８８），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
生物学的物質中のＲＮＡを検出および／または測定するための方法は当該技術分野で周知であり、それらの方法には、ノーザンブロッティング、ＲＮＡ保護アッセイ、ＲＴ ＰＣＲが含まれるが、これらに限定されない。好適な方法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐｅｔｅｒ ＭａｃＣａｌｌｕｍ ２０１２，２，０２８ ｐｐ，ＩＳＢＮ ９７８－１－９３６１１３－４２－２に記載されている。
本明細書で使用される場合、「低分子量化合物」は、「小分子」または「小有機分子」と互換的に使用され得る。小分子とは、ペプチドまたはオリゴヌクレオチド以外の化合物を指し、典型的には、約２０００ダルトン未満、例えば、約９００ダルトン未満の分子量を有する。
リボ核タンパク質（ＲＮＰ）とは、ＲＮＡを含む核タンパク質を指す。ＲＮＰは、リボ核酸とＲＮＡ結合タンパク質との複合体とすることができる。かかる組み合わせは、タンパク質－ＲＮＡ複合体とも称され得る。これらの複合体は、ＤＮＡ複製、遺伝子発現、ＲＮＡ代謝、およびプレｍＲＮＡスプライシングを含むが、これらに限定されない、いくつかの生物学的機能において機能することができる。ＲＮＰの例には、リボソーム、酵素テロメラーゼ、ヴォールトリボ核タンパク質、ＲＮａｓｅ Ｐ、ヘテロ核ＲＮＰ（ｈｎＲＮＰ）、および小核ＲＮＰ（ｓｎＲＮＰ）が挙げられる。
タンパク質をコードする遺伝子およびｍＲＮＡをプロセシングする中間体由来の新生ＲＮＡ転写物は、集合的にプレｍＲＮＡと称され、一般に、真核細胞の核内のタンパク質によって結合されている。新生転写物が最初にＲＮＡポリメラーゼ（例えば、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ）から出現したときから、成熟ｍＲＮＡが細胞質に輸送されるまで、ＲＮＡ分子は、スプライシング複合体構成成分（例えば、核タンパク質およびｓｎＲＮＡ）の豊富なセットと会合している。これらのタンパク質は、様々なサイズのヘテロ核ＲＮＡ（ｈｎＲＮＡ）（例えば、プレｍＲＮＡと核ＲＮＡとの複合体）を含み得るｈｎＲＮＰの構成成分とすることができる。
スプライシング複合体構成成分は、スプライシングおよび／またはスプライシング制御において機能する。スプライシング複合体構成成分には、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）、スプライシングタンパク質、小核ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、小核リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）、およびヘテロ核リボ核タンパク質（ｈｎＲＮＰ）が含まれ得るが、これらに限定されない。スプライシング複合体構成成分には、構成的スプライシング、選択的スプライシング、制御されたスプライシング、および特定のメッセージまたはメッセージ群のスプライシングなどのスプライシングに必要とされ得るものが含まれるが、これらに限定されない。関連タンパク質の一群であるセリンアルギニンリッチタンパク質（ＳＲタンパク質）は、構成的プレｍＲＮＡにおいて機能することができ、濃度依存的様式で選択的スプライス部位選択を制御することもできる。ＳＲタンパク質は、典型的には、１つまたは２つのＲＮＡ認識モチーフ（ＲＲＭ）と、アルギニン残基およびセリン残基が豊富なＣ末端（ＲＳドメイン）とからなるモジュール構造を有する。選択的スプライシングにおけるそれらの活性は、タンパク質のｈｎＲＮＰ Ａ／Ｂファミリーの成員によって拮抗され得る。スプライシング複合体構成成分には、１つ以上のｓｎＲＮＡと会合しているタンパク質も含まれ得る。ヒトにおけるＳＲタンパク質には、ＳＣ３５、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ４０、ＳＲｍ３００、ＳＦＲＳ１０、ＴＡＳＲ－１、ＴＡＳＲ－２、ＳＦ２／ＡＳＦ、９Ｇ８、ＳＲｐ７５、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲｐ２０、およびＰ５４／ＳＦＲＳ１１が含まれるが、これらに限定されない。スプライス部位選択に関与し得るヒトにおける他のスプライシング複合体構成成分には、Ｕ２ ｓｎＲＮＡ補助因子（例えば、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ２ＡＦ３５）、Ｕｒｐ／Ｕ２ＡＦ１－ＲＳ２、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＣＢＰ８０、ＣＢＰ２０、ＳＦ１、およびＰＴＢ／ｈｎＲＮＰ１が含まれるが、これらに限定されない。ヒトにおけるｈｎＲＮＰタンパク質には、Ａ１、Ａ２／Ｂ１、Ｌ、Ｍ、Ｋ、Ｕ、Ｆ、Ｈ、Ｇ、Ｒ、Ｉ、およびＣ１／Ｃ２が含まれるが、これらに限定されない。ｈｎＲＮＰをコードするヒト遺伝子には、ＨＮＲＮＰＡ０、ＨＮＲＮＰＡ１、ＨＮＲＮＰＡ１Ｌ１、ＨＮＲＮＰＡ１Ｌ２、ＨＮＲＮＰＡ３、ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１、ＨＮＲＮＰＡＢ、ＨＮＲＮＰＢ１、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＨＮＲＮＰＤ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＮＲＮＰＦ、ＨＮＲＮＰＨ１、ＨＮＲＮＰＨ２、ＨＮＲＮＰＨ３、ＨＮＲＮＰＫ、ＨＮＲＮＰＬ、ＨＮＲＰＬＬ、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＮＲＮＰＲ、ＨＮＲＮＰＵ、ＨＮＲＮＰＵＬ１、ＨＮＲＮＰＵＬ２、ＨＮＲＮＰＵＬ３、およびＦＭＲ１が含まれる。スプライシング複合体構成成分は、ｓｎＲＮＰまたは転写物と安定的にまたは過渡的に会合していてもよい。
「イントロン」という用語は、遺伝子内のＤＮＡ配列と、プロセシングされていないＲＮＡ転写物中の対応する配列との両方を指す。ＲＮＡプロセシング経路の一部として、イントロンは、転写の直後にまたは転写と同時にのいずれかでＲＮＡスプライシングによって除去され得る。イントロンは、大半の生物および多くのウイルスの遺伝子に見られる。これらは、タンパク質、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、およびトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）を生成する遺伝子を含む、広範な遺伝子内に位置し得る。
「エクソン」とは、イントロンがＲＮＡスプライシングによって除去された後に最終成熟ＲＮＡの一部をコードする遺伝子によって産生されるその遺伝子の任意の部分とすることができる。「エクソン」という用語は、遺伝子内のＤＮＡ配列と、ＲＮＡ転写物中の対応する配列との両方を指す。
「スプライセオソーム」は、ｓｎＲＮＡとタンパク質との複合体から構築され得る。スプライセオソームは、転写されたプレｍＲＮＡからイントロンを除去することができる。
「中間有効用量」（ＥＤ５０）とは、集団の５０％が特定の応答を発症する用量である。「中間致死用量」（ＬＤ５０）とは、集団の５０％が死亡する用量である。「中間毒性用量」（ＴＤ５０）とは、集団の５０％が特定の毒性作用を発症する用量である。１つの特に有用な薬理学的指標は、伝統的にはＬＤ５０のＥＤ５０に対する比率またはＴＤ５０のＥＤ５０に対する比率として定義される「治療指数」である。治療指数は、薬剤の有益性対有害作用の単純かつ有用な指標を提供する。高い治療指数を有する薬剤は、広い治療濃度域を有する、すなわち、それらの薬剤は、重大な有害事象を被ることなくより広い有効用量範囲にわたって投与され得る。逆に、小さい治療指数を有する薬剤は、狭い治療濃度域（重大な有害事象を被ることなく狭い有効用量範囲）を有する。
本明細書で使用される「ＡＵＣ」という用語は、治療薬が投与された対象のある特定の部分または組織、例えば、血液または血漿中の経時的な治療薬濃度のグラフにおける「曲線下面積」の略語を指す。
小分子スプライシング調節因子（ＳＭＳＭ）
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物が、標的ＲＮＡに関連する疾患または状態の治療、予防、または改善に使用するための薬剤として有効であることが見出された。本発明は、ある特定の低分子化学分子が、本明細書で小分子スプライシング調節因子（ＳＭＳＭ）と称されるプレｍＲＮＡ分子におけるスプライシング事象を修飾することができるという予想外の発見を提供する。これらのＳＭＳＭは、特定のプレｍＲＮＡ分子における特定のスプライシング事象を調節することができる。これらのＳＭＳＭは、スプライシング事象を修飾するための様々な機構によって動作することができる。例えば、本発明のＳＭＳＭは、１）スプライシング複合体、スプライセオソーム、および／またはそれらの構成成分、例えば、ｈｎＲＮＰ、ｓｎＲＮＰ、ＳＲ－タンパク質、および他のスプライシング因子もしくはエレメントの形成および／または機能および／または他の特性に干渉し、結果的にプレｍＲＮＡ分子におけるスプライシング事象の防止または誘導をもたらすことができる。別の例として、２）遺伝子産物、例えば、ｈｎＲＮＰ、ｓｎＲＮＰ、ＳＲタンパク質、および他のスプライシング因子の転写後調節（例えば、スプライシング）を防止および／または修飾し、その後、スプライセオソームまたはスプライシング複合体構成成分の形成および／または機能に関与することができ、３）ｈｎＲＮＰ、ｓｎＲＮＰ、ＳＲタンパク質、および他のスプライシング因子を含むが、これらに限定されない遺伝子産物のリン酸化、グリコシル化、および／またはその他の修飾を防止および／または修飾し、その後、スプライセオソームまたはスプライシング複合体構成成分の形成および／または機能に関与することができ、４）例えば、配列特異的様式でＲＮＡと塩基対形成することを含まない機構を介して特定のスプライシング事象が防止または誘導されるように特定のプレｍＲＮＡに結合するおよび／または別様に影響を及ぼすことができる。本発明の小分子は、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは抗原オリゴヌクレオチドとは異なり、それに関連していない。
疾患または状態（例えば、がん）の治療、予防、および／またはその進行の遅延に使用するための遺伝子産物のスプライシングを修飾する化合物が本明細書に記載される。遺伝子産物の転写的に不活性なバリアントまたは転写物を誘導する、遺伝子産物のスプライシングを修飾する化合物が本明細書に記載される。遺伝子産物の転写的に不活性なバリアントまたは転写物を抑制する、遺伝子産物のスプライシングを修飾する化合物が本明細書に記載される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、ラセミ出発材料（および／または中間体）から作製され、中間体または最終生成物としてキラルクロマトグラフィーによって個々のエナンチオマーに分離される。別途記載されない限り、分離された中間体および最終化合物の絶対配置が決定されないことが理解される。いくつかの実施形態では、描写されるエナンチオマーの絶対立体化学が任意に割り当てられる。いくつかの実施形態では、両方のエナンチオマーが合成される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、単一のエナンチオマーである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、ラセミではない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、他の異性体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、他の異性体を実質的に含まない単一の異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、２５％以下の他の異性体を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、２０％以下の他の異性体を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、１５％以下の他の異性体を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、１０％以下の他の異性体を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、５％以下の他の異性体を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、１％以下の他の異性体を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、少なくとも７５％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、少なくとも８０％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、少なくとも８５％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９０％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９５％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９６％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９７％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９８％の立体化学的純度を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９８％の立体化学的純度を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物の不斉炭素原子は、エナンチオマー的に濃縮された形態で存在する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物の不斉炭素原子は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置で少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000096
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000097
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８の両方が水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８の両方が重水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、以下である。
Figure 2022521467000098
Figure 2022521467000099
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000100
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、－ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、以下である。
Figure 2022521467000101
Figure 2022521467000102
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000103
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＦであり、Ｒ１８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１８はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１８はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ１８は水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、以下である。
Figure 2022521467000104
Figure 2022521467000105
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000106
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000107
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であるか、または
Ｘが、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ３－であり、Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000108
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000109
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であるか、または
Ｘが、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ３－であり、Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000110
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｅは、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）であり、Ｓ（＝Ｏ）中の酸素原子は、エクアトリアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）であり、Ｓ（＝Ｏ）中の酸素原子は、アキシアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）であり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の酸素原子は、エクアトリアル位にあり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の窒素原子は、アキシアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）であり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の酸素原子は、アキシアル位にあり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の窒素原子は、エクアトリアル位にある。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素ではなく、Ｒ１７は水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する。
Figure 2022521467000111
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する。
Figure 2022521467000112
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造を有する。
Figure 2022521467000113
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有する。
Figure 2022521467000114
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｅ）の構造を有する。
Figure 2022521467000115
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｆ）の構造を有する。
Figure 2022521467000116
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｇ）の構造を有する。
Figure 2022521467000117
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｈ）の構造を有する。
Figure 2022521467000118
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｉ）の構造を有する。
Figure 2022521467000119
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｊ）の構造を有する。
Figure 2022521467000120
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｋ）の構造を有する。
Figure 2022521467000121
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｌ）の構造を有する。
Figure 2022521467000122
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｍ）の構造を有する。
Figure 2022521467000123
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｎ）の構造を有する。
Figure 2022521467000124
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｏ）の構造を有する。
Figure 2022521467000125
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｐ）の構造を有する。
Figure 2022521467000126
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｑ）の構造を有する。
Figure 2022521467000127
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｒ）の構造を有する。
Figure 2022521467000128
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、アリールが置換される場合、それが、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、ヘテロアリールが置換される場合、それが、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000129
 であり、式中、ＲＱが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、環Ｐは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換５員もしくは６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000130
 から選択される６員単環式ヘテロアリールであり、式中、ＲＱが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、環Ｐは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＱは各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｐは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000131
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
式中、
ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000132
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000133
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000134
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000135
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000136
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１～３個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000137
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１～３個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換ＣＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000138
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１、２、３、４、または５個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000139
 からなる群から選択され、式中、ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、環Ｑ基が各々、１、２、３、４、または５個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＢは各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは各々独立して、－Ｆまたは－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＤ３から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される０、１、および２個の置換基で３位が置換された２－ナフチルであり、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000140
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000141
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000142
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000143
 からなる群から選択され、
式中、ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＯＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－であり、式中、Ｏが、Ｒ１８基を有する炭素原子に結合している。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、シクロプロピレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ＝ＣＨ－である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ４ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、アジリジニル、またはアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６は、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがＦである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、ＦまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｗは、フッ素を含む。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｓ－である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１６は、水素である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｆまたは－ＯＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｆまたは－ＯＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがＦである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、ＦまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｗは、フッ素を含む。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000144
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－ＮＲ３－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000145
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－ＮＲ３－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８の両方が水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８の両方が重水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022521467000146
Figure 2022521467000147
 である。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000148
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－ＮＲ３－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、－ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022521467000149
Figure 2022521467000150
 である。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000151
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－ＮＲ３－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＦであり、Ｒ１８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１８はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１８はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ１８は水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022521467000152
Figure 2022521467000153
 である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｅは、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）であり、Ｓ（＝Ｏ）中の酸素原子は、エクアトリアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）であり、Ｓ（＝Ｏ）中の酸素原子は、アキシアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）であり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の酸素原子は、エクアトリアル位にあり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の窒素原子は、アキシアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）であり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の酸素原子は、アキシアル位にあり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の窒素原子は、エクアトリアル位にある。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素ではなく、Ｒ１７は水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する。
Figure 2022521467000154
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する。
Figure 2022521467000155
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造を有する。
Figure 2022521467000156
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有する。
Figure 2022521467000157
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｅ）の構造を有する。
Figure 2022521467000158
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｆ）の構造を有する。
Figure 2022521467000159
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｇ）の構造を有する。
Figure 2022521467000160
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｈ）の構造を有する。
Figure 2022521467000161
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｉ）の構造を有する。
Figure 2022521467000162
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｊ）の構造を有する。
Figure 2022521467000163
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｋ）の構造を有する。
Figure 2022521467000164
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｌ）の構造を有する。
Figure 2022521467000165
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｍ）の構造を有する。
Figure 2022521467000166
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｎ）の構造を有する。
Figure 2022521467000167
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｏ）の構造を有する。
Figure 2022521467000168
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｐ）の構造を有する。
Figure 2022521467000169
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｑ）の構造を有する。
Figure 2022521467000170
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｒ）の構造を有する。
Figure 2022521467000171
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、アリールが置換される場合、それが、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、ヘテロアリールが置換される場合、それが、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000172
 であり、式中、ＲＱが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、環Ｐは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換５員もしくは６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000173
 から選択される６員単環式ヘテロアリールであり、式中、ＲＱが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、環Ｐは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＱは各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｐは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000174
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000175
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000176
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000177
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000178
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000179
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１～３個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000180
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１～３個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000181
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１、２、３、４、または５個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000182
 からなる群から選択され、式中、ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、環Ｑ基が各々、１、２、３、４、または５個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＢは各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは各々独立して、－Ｆまたは－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＤ３から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される０、１、および２個の置換基で３位が置換された２－ナフチルであり、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000183
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000184
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000185
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000186
 からなる群から選択され、
式中、ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＯＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－であり、式中、Ｏが、Ｒ１８基を有する炭素原子に結合している。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、シクロプロピレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ＝ＣＨ－である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ４ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、アジリジニル、またはアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６は、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがＦである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、ＦまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｗは、フッ素を含む。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ３－である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、－ＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素または－ＣＨ３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素である。
一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000187
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、－ＮＲ３－であり、
Ｚが、ＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１６は、水素である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｆまたは－ＯＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｆまたは－ＯＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがＦである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、ＦまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｗは、フッ素を含む。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000188
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000189
 であり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000190
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000191
 であり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８の両方が水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８の両方が重水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022521467000192
Figure 2022521467000193
 である。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000194
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000195
 であり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、－ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022521467000196
Figure 2022521467000197
 である。
一態様では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022521467000198
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000199
 であり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＦであり、Ｒ１８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１８はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１８はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ１８は水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022521467000200
Figure 2022521467000201
 である。
一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000202
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｘが、
Figure 2022521467000203
 であり、
Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｅは、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）であり、Ｓ（＝Ｏ）中の酸素原子は、エクアトリアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）であり、Ｓ（＝Ｏ）中の酸素原子は、アキシアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）であり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の酸素原子は、エクアトリアル位にあり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の窒素原子は、アキシアル位にある。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）であり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の酸素原子は、アキシアル位にあり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の窒素原子は、エクアトリアル位にある。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素ではなく、Ｒ１７は水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する。
Figure 2022521467000204
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造を有する。
Figure 2022521467000205
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造を有する。
Figure 2022521467000206
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造を有する。
Figure 2022521467000207
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の構造を有する。
Figure 2022521467000208
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の構造を有する。
Figure 2022521467000209
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）の構造を有する。
Figure 2022521467000210
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の構造を有する。
Figure 2022521467000211
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）の構造を有する。
Figure 2022521467000212
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）の構造を有する。
Figure 2022521467000213
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）の構造を有する。
Figure 2022521467000214
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｌ）の構造を有する。
Figure 2022521467000215
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）の構造を有する。
Figure 2022521467000216
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）の構造を有する。
Figure 2022521467000217
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ）の構造を有する。
Figure 2022521467000218
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｐ）の構造を有する。
Figure 2022521467000219
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ）の構造を有する。
Figure 2022521467000220
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）の構造を有する。
Figure 2022521467000221
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、アリールが置換される場合、それが、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、ヘテロアリールが置換される場合、それが、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000222
 であり、式中、ＲＱが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、環Ｐは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換５員もしくは６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000223
 から選択される６員単環式ヘテロアリールであり、式中、ＲＱが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、環Ｐは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＱは各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｐは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000224
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
式中、
ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000225
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000226
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000227
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000228
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000229
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１～３個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000230
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１～３個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000231
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１、２、３、４、または５個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000232
 からなる群から選択され、式中、ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、環Ｑ基が各々、１、２、３、４、または５個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＢは各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは各々独立して、－Ｆまたは－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＤ３から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される０、１、および２個の置換基で３位が置換された２－ナフチルであり、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000233
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000234
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000235
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000236
 からなる群から選択され、
式中、ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＯＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－であり、式中、Ｏが、Ｒ１８基を有する炭素原子に結合している。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、シクロプロピレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ＝ＣＨ－である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ４ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、アジリジニル、またはアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６は、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがＦである。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、ＦまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｗは、フッ素を含む。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素である。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は各々独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は各々独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は各々独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は各々、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は各々、－ＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１６は、水素である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｆまたは－ＯＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｆまたは－ＯＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｆである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがＦである。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、ＦまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｗは、フッ素を含む。
一態様では、式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000237
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Figure 2022521467000238
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、
Figure 2022521467000239
 であり、Ｚが、Ｃであるか、または
Ｘが、
Figure 2022521467000240
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
一態様では、式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000241
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Figure 2022521467000242
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、
Figure 2022521467000243
 であり、Ｚが、Ｃであるか、または
Ｘが、
Figure 2022521467000244
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８の両方が水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８の両方が重水素である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022521467000245
Figure 2022521467000246
 である。
一態様では、式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000247
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Figure 2022521467000248
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、
Figure 2022521467000249
 であり、Ｚが、Ｃであるか、または
Ｘが、
Figure 2022521467000250
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じであり、Ｆ、－ＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は、－ＯＣＨ３である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、以下である。
Figure 2022521467000251
Figure 2022521467000252
一態様では、式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022521467000253
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Figure 2022521467000254
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、
Figure 2022521467000255
 であり、Ｚが、Ｃであるか、または
Ｘが、
Figure 2022521467000256
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１８は同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＣＨ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＦであり、Ｒ１８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１８はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１８はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はＣＨ３であり、Ｒ１８は水素である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022521467000257
 である。
一態様では、式（ＩＶ）の化合物であって、
Figure 2022521467000258
 式中、
Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Figure 2022521467000259
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、
Figure 2022521467000260
 であり、Ｚが、Ｃであるか、または
Ｘが、
Figure 2022521467000261
 であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ａが、０または１であり、
ｂが、０であり、
ｃが、１であり、
ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に記載される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｅは、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）であり、Ｓ（＝Ｏ）中の酸素原子は、エクアトリアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）であり、Ｓ（＝Ｏ）中の酸素原子は、アキシアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）である。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）であり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の酸素原子は、エクアトリアル位にあり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の窒素原子は、アキシアル位にある。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）であり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の酸素原子は、アキシアル位にあり、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）中の窒素原子は、エクアトリアル位にある。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素ではなく、Ｒ１７は水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｓ）配置である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置であり、Ｒ１７基を有する炭素原子は、（Ｒ）配置である。
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有する。
Figure 2022521467000262
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の構造を有する。
Figure 2022521467000263
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の構造を有する。
Figure 2022521467000264
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩａａ）の構造を有する。
Figure 2022521467000265
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｂｂ）の構造を有する。
Figure 2022521467000266
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｃｃ）の構造を有する。
Figure 2022521467000267
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｄ）の構造を有する。
Figure 2022521467000268
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｅ）の構造を有する。
Figure 2022521467000269
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｆ）の構造を有する。
Figure 2022521467000270
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｄｄ）の構造を有する。
Figure 2022521467000271
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｅｅ）の構造を有する。
Figure 2022521467000272
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｆｆ）の構造を有する。
Figure 2022521467000273
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｇ）の構造を有する。
Figure 2022521467000274
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｈ）の構造を有する。
Figure 2022521467000275
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｉ）の構造を有する。
Figure 2022521467000276
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｊ）の構造を有する。
Figure 2022521467000277
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｇｇ）の構造を有する。
Figure 2022521467000278
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｈｈ）の構造を有する。
Figure 2022521467000279
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｉｉ）の構造を有する。
Figure 2022521467000280
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｊｊ）の構造を有する。
Figure 2022521467000281
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｋ）の構造を有する。
Figure 2022521467000282
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｌ）の構造を有する。
Figure 2022521467000283
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｍ）の構造を有する。
Figure 2022521467000284
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｎ）の構造を有する。
Figure 2022521467000285
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｋｋ）の構造を有する。
Figure 2022521467000286
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｌｌ）の構造を有する。
Figure 2022521467000287
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｍｍ）の構造を有する。
Figure 2022521467000288
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｎｎ）の構造を有する。
Figure 2022521467000289
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｏ）の構造を有する。
Figure 2022521467000290
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｐ）の構造を有する。
Figure 2022521467000291
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｑ）の構造を有する。
Figure 2022521467000292
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｒ）の構造を有する。
Figure 2022521467000293
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｏｏ）の構造を有する。
Figure 2022521467000294
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｐｐ）の構造を有する。
Figure 2022521467000295
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｑｑ）の構造を有する。
Figure 2022521467000296
一実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩｒｒ）の構造を有する。
Figure 2022521467000297
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換アリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、アリールが置換される場合、それが、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、ヘテロアリールが置換される場合、それが、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000298
 であり、式中、ＲＱが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、環Ｐは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換５員もしくは６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、置換もしくは非置換６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000299
 から選択される６員単環式ヘテロアリールであり、式中、ＲＱが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、環Ｐは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＱは各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｐは、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000300
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
式中、
ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000301
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000302
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000303
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｐは、
Figure 2022521467000304
 からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ｍが、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000305
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１～３個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000306
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１～３個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000307
 からなる群から選択され、式中、環Ｑ基が各々、１、２、３、４、または５個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000308
 からなる群から選択され、式中、ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、環Ｑ基が各々、１、２、３、４、または５個のＲＢで任意に置換されてもよく、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＢは各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは各々独立して、－Ｆまたは－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＢ１は、水素、重水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＤ３から選択される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される０、１、および２個の置換基で３位が置換された２－ナフチルであり、
式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000309
 からなる群から選択される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000310
 からなる群から選択される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000311
 からなる群から選択される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2022521467000312
 からなる群から選択され、
式中、ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２ＯＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ２Ｏ－であり、式中、Ｏが、Ｒ１８基を有する炭素原子に結合している。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、シクロプロピレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ＝ＣＨ－である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ４ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、アジリジニル、またはアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｆである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｆである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｆである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｆである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｆである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｆである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｆである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６は、水素である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上は独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１７は、水素である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがＦである。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、ＦまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｗは、フッ素を含む。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、存在する場合、水素、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、存在する場合、水素である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素、Ｆ、Ｃｌ、または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、水素である。
式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は各々独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は各々独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は各々独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は各々、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は各々、－ＣＨ３である。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１６は、水素である。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｆまたは－ＯＣＨ３である。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｆまたは－ＯＣＨ３である。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｆである。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｄ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｆである。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６およびＲ１９は、Ｆである。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９およびＲ２０は、Ｆである。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７およびＲ２０は、Ｆである。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの１つがＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがＦである。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、ＦまたはＣ１－Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの少なくとも１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１７のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも２つがフッ素を含む。
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの少なくとも１つが、フッ素、例えば、Ｆ、またはＣ１－Ｃ４フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ３ＣＨ２Ｆを含む。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ１８のうちの１つがフッ素を含む。いくつかの実施形態では、Ｗは、フッ素を含む。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、ＲＥは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＥは、メチルまたはエチルである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は各々独立して、水素、重水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は各々独立して、水素、重水素、またはメチルである。
いくつかの実施形態では、表１Ａの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000313
Figure 2022521467000314
Figure 2022521467000315
Figure 2022521467000316
いくつかの実施形態では、表１Ｂの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000317
Figure 2022521467000318
Figure 2022521467000319
Figure 2022521467000320
いくつかの実施形態では、表１Ｃの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000321
Figure 2022521467000322
Figure 2022521467000323
Figure 2022521467000324
いくつかの実施形態では、表１Ｄの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000325
Figure 2022521467000326
Figure 2022521467000327
いくつかの実施形態では、表１Ｅの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000328
Figure 2022521467000329
Figure 2022521467000330
いくつかの実施形態では、表１Ｆの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000331
Figure 2022521467000332
Figure 2022521467000333
いくつかの実施形態では、表１Ｇの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000334
Figure 2022521467000335
Figure 2022521467000336
いくつかの実施形態では、表１Ｈの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000337
Figure 2022521467000338
Figure 2022521467000339
いくつかの実施形態では、表１Ｊの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000340
Figure 2022521467000341
Figure 2022521467000342
いくつかの実施形態では、表１Ｋの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000343
Figure 2022521467000344
Figure 2022521467000345
いくつかの実施形態では、表１Ｌの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000346
Figure 2022521467000347
Figure 2022521467000348
いくつかの実施形態では、表１Ｍの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物が本明細書に提供される。
Figure 2022521467000349
Figure 2022521467000350
Figure 2022521467000351
いくつかの事例では、本明細書に提供されるＳＭＳＭを本出願の異なる部分で２つ以上のＳＭＳＭ番号によって指定することができ、例えば、同じ化合物が、表１Ａ～１Ｍ、表３～７、実施例、およびスキームで、２回以上出現することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、１つ以上の立体中心を有し、立体中心は各々、Ｒ配置またはＳ配置のいずれかで独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。本明細書に提供される化合物および方法は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびズサメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物／塩の対を形成することと、ジアステレオマーを分離することと、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することとによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行われる。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分解技法によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成および再結晶化による分離によって、もしくはクロマトグラフィーによって、またはそれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。一態様では、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況では親薬物よりも投与しやすい場合があるため、有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも改善された薬学的組成物中の溶解性も有し得る。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。限定されるものではないが、プロドラッグの一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されて、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、水溶性が有益である細胞内に入ると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を明らかにする酸基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。ある特定の実施形態では、インビボ投与時に、プロドラッグは、本化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学的に変換される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上のステップまたはプロセスによって、本化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に酵素的に代謝される。
一態様では、プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変化させるように、副作用もしくは毒性をマスクするように、薬物の風味を改善するように、または薬物の他の特徴もしくは特性を変化させるように設計される。薬物動態学の知識、薬力学的プロセス、およびインビボでの薬物代謝により、薬学的に活性な化合物が知られると、本化合物のプロドラッグの設計が可能になる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８－３９２、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ ３５２－４０１、Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５６：５３－１０２，２００４、Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ，“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４１，３９５－４０７，２００６、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓを参照されたい）。
いくつかの事例では、本明細書に記載の化合物のうちのいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の芳香族環部分上の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすいため、芳香族環構造上に適切な置換基を組み込むことにより、この代謝経路が低減、最小化、または除去されるであろう。具体的な実施形態では、芳香族環の代謝反応への影響の受けやすさを減少させるまたは除去するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲンまたはアルキル基である。
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、または発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない別の他の手段によって標識される。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に提示される様々な式および構造に列挙されるものと同一であるが、１個以上の原子が通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実のために、同位体標識化合物を含む。本化合物に組み込まれ得る同位体の例には、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素同位体、炭素同位体、窒素同位体、酸素同位体、硫黄同位体、フッ素同位体、および塩素同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものが、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換により、より大きい代謝安定性から生じるある特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の減少などがもたらされる。
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、代謝物を産生する必要のある生物への投与時に代謝され、その後、その代謝物は、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として形成されてもよく、および／または薬学的に許容される塩として使用されてもよい。薬学的に許容される塩のタイプには、（１）化合物由来の遊離塩基を、薬学的に許容される無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などと、または薬学的に許容される有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などと反応させることによって形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムもしくはカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置き換えられた場合に形成される塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの事例では、本明細書に記載の化合物は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどであるが、これらに限定されない有機塩基と配位し得る。他の事例では、本明細書に記載の化合物は、アルギニン、リジンなどであるが、これらに限定されないアミノ酸と塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される塩への言及が、溶媒付加形態、具体的には溶媒和物を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成され得る。溶媒が水である場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に簡便に調製または形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、最大約２０００ダルトン、１５００ダルトン、１０００ダルトン、または９００ダルトンの分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、少なくとも１００ダルトン、２００ダルトン、３００ダルトン、４００ダルトン、または５００ダルトンの分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ホスホジエステル結合を含まない。
化合物を作製する方法
本明細書に記載の化合物は、標準の合成技法を使用して、または本明細書に記載の方法と組み合わせて当該技術分野で既知の方法を使用して合成することができる。別途指示されない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法、および薬理学の従来の方法を用いることができる。化合物は、標準の有機化学技法、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載のものを使用して調製することができる。溶媒、反応温度、反応時間の変動、ならびに異なる化学試薬および他の反応条件などの本明細書に記載の合成変換の代替の反応条件が用いられてもよい。出発材料は、商業的供給源から入手可能であり得るか、または容易に調製することができる。
本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述しているか、または調製について記載している記事の参考文献を提供する好適な参考文献および論文には、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２が含まれる。本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述しているか、または調製について記載している記事の参考文献を提供する追加の好適な参考文献および論文には、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３ ５２７－２９０７４－５、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２、Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１、Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０、Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２、“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ（全８巻）、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（全５５巻超）、および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（全７３巻）が含まれる。
記載されている反応では、反応への望ましくない関与を避けるために、最終産物中で所望される場合、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基を保護することが必要であり得る。保護基の作製およびそれらの除去に適用可能な技法についての詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、これらは、かかる開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＭＳＭは、既知の技法を使用して作製することができ、いくつかの実施形態では、例えば、スプライシング複合体構成成分、スプライセオソーム、またはプレｍＲＮＡ分子への核内移行を促進するようにさらに化学的に修飾することができる。当業者であれば、核内移行のための化学修飾（例えば、電荷の減少、サイズの最適化、および／または親油性の修飾）のための標準の医薬品化学アプローチを理解するであろう。
薬学的組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物のプロセシングを促進する１つ以上の薬学的に許容される不活性成分を使用して従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の薬学的組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見つけることができ、これらは、かかる開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
薬学的組成物は、本明細書に記載のＳＭＳＭと、１つ以上の他の化学構成成分（すなわち、薬学的に許容される成分）、例えば、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせとの混合物とすることができる。薬学的組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。
本明細書に記載の組成物は、非経口、静脈内、皮内、筋肉内、結腸内、直腸、または腹腔内を含む様々な方法で対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、小分子スプライシング調節因子またはその薬学的に許容される塩は、対象の腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、非経口、静脈内、筋肉内、または経口投与することができる。小分子スプライシング調節因子を含む経口薬剤は、液剤、錠剤、カプセル剤などの経口投与に好適な任意の形態とすることができる。経口製剤は、胃内での溶解を防止または低減するためにさらにコーティングまたは処理することができる。本発明の組成物は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用して対象に投与することができる。本発明における使用に好適な製剤および送達方法は、当該技術分野で一般に周知である。例えば、本明細書に記載の小分子スプライシング調節因子は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とともに薬学的組成物として製剤化することができる。本組成物は、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなどのｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調整剤、湿潤剤などを含む生理学的条件に近づけるのに必要な薬学的に許容される補助物質を含み得る。
本明細書に記載の薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注射、髄腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、鼻腔内注射）、鼻腔内、口腔内、局所、または経皮投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって、様々な方法で対象に投与可能であり得る。本明細書に記載の薬学的製剤には、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固体溶液、リポソーム分散剤、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出型製剤、制御放出型製剤、急速融解型製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出型製剤、持続放出型製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および即時放出型製剤と制御放出型製剤との混合物が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、錠剤の形態である。他の実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを含む薬学的製剤は、カプセル剤の形態である。一態様では、経口投与溶の液体製剤剤形は、水性経口分散剤、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含む群から選択されるが、これらに限定されない水性懸濁液または溶液の形態である。
吸入による投与の場合、本明細書に記載のＳＭＳＭは、エアロゾル、ミスト、または粉末剤として使用するために製剤化することができる。口腔または舌下投与の場合、本組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、トローチ剤、またはゲル剤の形態をとり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、経皮剤形として調製することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、筋肉内、皮下、または静脈内注射に好適な薬学的組成物に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、局所投与することができ、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック剤、バーム剤、クリーム剤、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、直腸組成物、例えば、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸泡剤、直腸エアロゾル、座薬、ゼリー座薬、または保持浣腸剤などで製剤化することができる。
スプライシング
広範な転写後プロセシングは、真核生物プレｍＲＮＡが成熟して核から細胞質に出る前に起こり、これには、５’末端での７－メチルグアノシンキャップの付加、３’末端でのポリＡテールの切断および付加、ならびにスプライセオソームによる介在配列またはイントロンの除去が含まれる。より高等の真核生物の遺伝子の大多数は、エクソンのリーディングフレームを維持するために高精度かつ高忠実度でスプライシングされた複数のイントロンを含む。プレｍＲＮＡのスプライシングは、小核リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）複合体（例えば、ｓｎＲＮＰ Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、Ｕ１１、Ｕ１２ｍ Ｕ４ａｔｃ、およびＵ６ａｔｃ）およびスプライセオソームタンパク質を含む多数のタンパク質、ならびに正にも負にも作用するスプライシング調節因子のアレイによる境界でのかつイントロンおよびエクソン内での短いコンセンサス配列の認識を利用することができる。
セリン－アルギニンリッチ（ＳＲ）ドメイン含有タンパク質は、概して、構成的スプライシングを促進する役割を果たす。それらは、それぞれ、イントロンまたはエクソンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）またはＥＳＥ配列に結合することによって選択的スプライシングを調節することもできる。ｈｎＲＮＰなどの他のプレｍＲＮＡ結合タンパク質は、イントロンまたはエクソンスプライシング抑制因子（それぞれ、ＩＳＳまたはＥＳＳ）配列に結合することによってスプライシングを制御し、一般的なスプライシング調節因子として作用することもできる。ＳＲタンパク質ファミリーは、ＲＮＡ結合に加えて特徴的なセリン／アルギニンリッチドメインを有する少なくとも１０個のタンパク質のクラスである。ＳＲタンパク質は、一般に、５’スプライス部位のＵ１ ｓｎＲＮＰのコア構成成分であるＵ１７０Ｋおよび３’スプライス部位のＵ２ＡＦ３５に同時に結合し、それ故に、イントロンのこれらの２つの末端を架橋することによってスプライシングを増強すると考えられている。ＳＲタンパク質のこの特定の機能は冗長しているように見えるが、いずれの個々のＳＲタンパク質も構成的スプライシングにプレｍＲＮＡを関与させることができるため、特定のプレｍＲＮＡの選択的スプライシングにおける様々なＳＲタンパク質の役割は、部分的には特有のコンセンサス配列を認識して結合するそれらの能力のため、はっきりと異なる。ＳＲタンパク質のＲＳドメインのリン酸化は、それらのタンパク質相互作用、ＲＮＡ結合、局在化、輸送、および選択的スプライシングにおける役割の制御につながる可能性がある。ＳＲタンパク質キナーゼ（ＳＲＰＫ）、Ｃｄｃ２様キナーゼ（Ｃｌｋ）、プレｍＲＮＡプロセシング変異体４（ＰＲＰ４）、およびトポイソメラーゼＩを含むＳＲタンパク質をリン酸化するいくつかの細胞キナーゼが特定されている。ＲＳドメインの低リン酸化および過剰リン酸化の両方が構成的および選択的スプライシングにおけるそれらの役割に有害である可能性があるため、ＳＲタンパク質の最適なリン酸化が適切に機能するために必要とされ得る。
より高等の真核生物では、遺伝子の大多数が１つ以上のイントロンを含み、エクソンが一緒にスプライシングされて成熟ｍＲＮＡおよびマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を生成する状況を作り出す。宿主核では、プレｍＲＮＡスプライシングは、イントロンがプレｍＲＮＡから除去され、かつエクソンが一緒にライゲートされて成熟ｍＲＮＡを生成し、その後、これが細胞質に輸送されてポリペプチド遺伝子産物に翻訳される機構である。プレｍＲＮＡのスプライシングは、２つのエクソンが２つの隣接する共転写配列に由来するシスで、または２つのエクソンが異なるプレｍＲＮＡ転写物に由来するトランスで生じ得る。異なるタンパク質産物（アイソフォーム）の比率は、異なる量の別個のスプライスバリアントをもたらすプレｍＲＮＡ内の選択的スプライシング事象の頻度に起因し得る。いくつかの実施形態では、プレｍＲＮＡの選択的スプライシングは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のタンパク質アイソフォームの発現をもたらし得る。
スプライシングの異常は、全ての遺伝性疾患のおよそ半分の原因であると考えられている。エクソン－イントロン境界認識に関与するコンセンサス配列の変異に起因する異常なスプライシングは、遺伝性疾患の最大１５％を占める。加えて、スプライシング因子および調節因子の機能の喪失または獲得に起因するスプライシング機構の欠陥自体が、がんから神経変性疾患に及ぶ広範囲のヒト疾患の原因である。構成的スプライシングおよび選択的スプライシングの両方が、上流シグナル伝達経路による制御を受ける。この制御は、発育中に、ある特定のアイソフォームの組織特異的発現時に、細胞周期中に、および外因性シグナル伝達分子に応答して不可欠であり得る。
選択的スプライシングは、単一遺伝子がｍＲＮＡの異なるアイソフォームを発現することを可能にし、それ故に、ゲノムを増殖させる必要なく、より高等の真核生物における細胞複雑性に寄与する際に重要な役割を果たす。スプライシングは、上流シグナル伝達経路による制御を受ける可能性もある。例えば、上流シグナル伝達経路は、選択的スプライシングを調節し、ｍＲＮＡの異なるアイソフォームの発現レベルを増加または減少させ得る。
選択的スプライシング事象は、組織型様式、発育段階様式、およびシグナル依存性様式で多数のスプライシング因子によって高度に制御される。さらに、例えば、スプライシング因子の機能の喪失／獲得またはそれらの相対化学量論に起因する、スプライシングの欠陥およびスプライシング機構自体の欠陥の非変異に基づく原因が、がんから神経変性疾患に及ぶ広範囲のヒト疾患の原因である。多くの疾患では、病状は、遺伝子から発現された２つ以上のタンパク質の異なるアイソフォームの比率の変化によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、タンパク質産物の比率の変化は、プレｍＲＮＡ内での選択的スプライシング事象の頻度の変化に起因し、産生されたスプライスバリアントの比率の変化につながる。いくつかの実施形態では、プレｍＲＮＡの選択的スプライシングは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のタンパク質アイソフォームの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、スプライスバリアント比率の変化は、遺伝子変異によって引き起こされる。
真核生物では、スプライシングプロセスの大多数は、特有のステップで生じ、かつ５つのスプライセオソームｓｎＲＮＡに加えて、数百の異なるタンパク質のサブセットを含み得るＲＮＡ－タンパク質複合体であるスプライセオソームによって触媒される。これらの因子は、５’および３’スプライス部位配列上のスプライセオソームの正確な位置決めに関与する。それほど多くの因子が必要とされる理由は、エクソン認識が、多くのプレｍＲＮＡ特徴、例えば、エクソンの長さ、配列認識、エンハンサーエレメントおよびサイレンサーエレメントの存在、上流スプライシングシグナルの強度、プロモーターのアーキテクチャ、ならびにＲＮＡのプロセシング速度、二次および三次ＲＮＡ構造などによって影響され得るという観察を反映している。
全ての哺乳類疾患は、最終的にはトランスクリプトームによって媒介される。メッセンジャーｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ）がトランスクリプトームの一部であり、かつ全てのタンパク質発現がｍＲＮＡに由来する限り、関連タンパク質の発現を調節することによって、次いで、対応する上流ｍＲＮＡの翻訳を調節することによって、タンパク質媒介性疾患に介入する可能性が存在する。しかしながら、ｍＲＮＡはトランスクリプトームのごく一部分にすぎず、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、長い遺伝子間非コードＲＮＡ（ｌｉｎｃＲＮＡ）、小核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、小核ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、小カハール体特異的ＲＮＡ（ｓｃａＲＮＡ）、ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、競合的内因性（ｃｅＲＮＡ）、および偽遺伝子を含む（が、これらに限定されない）他の転写ＲＮＡも、ＲＮＡ構造体（例えば、リボ核タンパク質）の構造および機能によって細胞生物学を直接制御し、タンパク質発現および作用によっても制御する。このレベルで介入する薬剤は、あらゆる細胞プロセスを調節する可能性がある。アンチセンスＲＮＡまたはｓｉＲＮＡなどの既存の治療法は、大抵の場合、薬物送達、吸収、標的臓器への分布、薬物動態、および細胞透過などの重要な課題をまだ克服していない。対照的に、小分子は、これらの障壁をうまく克服してきた長い歴史を有し、この歴史がそれらを薬剤として好適なものにし、かかる課題を克服するために一連の類似体によって容易に最適化される。かなり対照的に、治療的利益をもたらすＲＮＡのリガンドとしての小分子の適用は、創薬団体からほとんどまたは全く注目されていない。
染色体中のＤＮＡ配列は、コード領域（エクソン）を含み、かつ一般に介在非コード領域（イントロン）を含むプレｍＲＮＡに転写される。イントロンは、スプライシングによりプレｍＲＮＡから除去される。プレｍＲＮＡは、二段階機構で進行する。第１の段階では、５’スプライス部位が切断され、結果として「遊離」５’エクソンおよびラリアット中間体がもたらされる。第２の段階では、５’エクソンがラリアット産物としてイントロンの放出とともに３’エクソンにライゲートされる。これらの段階は、スプライセオソームと呼ばれる小核リボ核タンパク質とタンパク質との複合体中で触媒される。
大抵の場合、スプライシング反応は、同じプレｍＲＮＡ分子内で生じ、これは、シスススプライシングと呼ばれる。２つの独立して転写されたプレｍＲＮＡ間のスプライシングは、トランススプライシングと呼ばれる。
イントロンは、真核生物ＤＮＡの一部であり、そのＤＮＡのコード部分または「エクソン」間に介在する。イントロンおよびエクソンは、「一次転写物であるｍＲＮＡ前駆体」（または「プレｍＲＮＡ」）と呼ばれるＲＮＡに転写される。イントロンがプレｍＲＮＡから除去され、これにより、エクソンによってコードされる天然タンパク質が産生されるようになり得る（本明細書で使用される「天然タンパク質」という用語は、天然に存在するタンパク質、野生型タンパク質、または機能性タンパク質を指す）。プレｍＲＮＡからのイントロンの除去およびその後のエクソンの接合は、スプライシングプロセスで行われる。
スプライシングプロセスは一連の反応であり、それらは、転写後であるが翻訳前にＲＮＡ上で行われ、スプライシング因子によって媒介される。したがって、エクソンおよびイントロン（複数可）の両方を含むＲＮＡを「プレｍＲＮＡ」とすることができ、イントロン（複数可）が除去され、かつエクソンが一緒に順次接合され、これにより、タンパク質がリボソームによってそれから翻訳されるようになるＲＮＡを成熟ｍＲＮＡ（「ｍＲＮＡ」）とすることができる。
イントロンは、スプライシング機構の一部であり、スプライシングに必要であり得、かつスプライシング反応を行う様々なスプライシング因子に結合する比較的短い保存されたＲＮＡセグメントである一組の「スプライスエレメント」によって規定され得る。したがって、イントロンは各々、５’スプライス部位、３’スプライス部位、およびそれらの間に位置する分岐点によって規定される。スプライスエレメントは、エクソン内に位置するエクソンスプライシングエンハンサーおよびサイレンサー、ならびにスプライス部位および分岐点から離れたイントロン内に位置するイントロンスプライシングエンハンサーおよびサイレンサーも含む。スプライス部位および分岐点に加えて、これらのエレメントは、異常な選択的スプライシングおよび構成的スプライシングを制御する。
ほとんどの真核生物遺伝子の初期ＲＮＡ転写物（プレｍＲＮＡ）は、非コードイントロン配列がスプライセオソームによって除去されて成熟メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を産生するまで、核内に保持される。生じるスプライシングが異なる可能性があるため、同じ一次転写物からの代替タンパク質産物の合成は、組織特異的シグナルまたは発生シグナルに影響される可能性がある。いくつかのがんを含むヒト遺伝的疾患のかなりの割合がプレｍＲＮＡスプライシングの正常パターンからの逸脱に起因すると考えられている。スプライセオソームは、小核ＲＮＡおよびタンパク質で構成されるリボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）粒子を含む複合体である。スプライセオソームのｓｎＲＮＡ構成成分は、スプライシングの２つのエステル転移反応を促進することができる。
２つの特有のスプライセオソームである、Ｕ２型イントロンの除去を触媒するＵ２依存性スプライセオソームと、真核生物のサブセットにのみ存在し、かつ希少なＵ１２型クラスのイントロンをスプライシングする存在量のより低いＵ１２依存性スプライセオソームとが、ほとんどの真核生物に共存している。Ｕ２依存性スプライセオソームは、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ５、およびＵ４／Ｕ６ ｓｎＲＮＰ、ならびに多数の非ｓｎＲＮＰタンパク質から構築される。Ｕ２ ｓｎＲＮＰは、スプライセオソーム構築における第１のＡＴＰ依存的ステップ中に、２つの弱く結合したタンパク質サブユニットであるＳＦ３ａおよびＳＦ３ｂでリクルートされる。ＳＦ３ｂは、ＰＨＦ５α、ＳＦ３ｂ１５５、ＳＦ３ｂ１４５、ＳＦ３ｂ１３０、ＳＦ３ｂ４９、ＳＦ３ｂ１４ａ、およびＳＦ３ｂ１０を含む７つの保存されたタンパク質で構成される。
スプライシングまたはＲＮＡスプライシングは、典型的には、新生前駆体メッセンジャーＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）転写物の成熟メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）への編集を指す。スプライシングは、イントロンの除去およびその後のエクソンのライゲーションを含む生化学的プロセスである。順次のエステル転移反応は、下流イントロン中の分岐アデノシン（分岐点、ＢＰ）による５’スプライス部位（５’ｓｓ）の求核攻撃から始まり、結果として２’－５’－ホスホジエステル結合を有するイントロンラリアット中間体の形成をもたらす。その後、３’スプライス部位（３’ｓｓ）に対する５’ｓｓ媒介性攻撃が続き、イントロンラリアットの除去およびスプライシングされたＲＮＡ産物の形成をもたらす。
スプライシングは、様々なシス作用エレメントおよびトランス作用因子によって制御され得る。シス作用エレメントはｍＲＮＡの配列であり、コアコンセンサス配列および他の制御エレメントを含み得る。コアコンセンサス配列は、典型的には、スプライセオソームリクルートのために機能することができる、５’ｓｓ、３’ｓｓ、ポリピリミジントラクト、およびＢＰ領域を含む保存されたＲＮＡ配列モチーフを指すことができる。ＢＰとは、プレｍＲＮＡの部分的に保存された配列を指し、一般に、３’ｓｓの上流の５０ヌクレオチド未満である。ＢＰは、スプライシング反応の第１のステップ中に５’ｓｓと反応する。他のシス作用制御エレメントには、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、およびイントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）が含まれ得る。トランス作用因子は、シス作用エレメントに結合するタンパク質またはリボ核タンパク質とすることができる。
スプライス部位の特定および制御されたスプライシングは、主に２つの動的高分子機構であるメジャースプライセオソーム（Ｕ２依存性）およびマイナースプライセオソーム（Ｕ１２依存性）によって達成され得る。スプライセオソームは各々、５つのｓｎＲＮＰを含み、メジャースプライセオソームの場合、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、およびＵ６ ｓｎＲＮＰ（全イントロンの約９５．５％をプロセシングする）であり、マイナースプライセオソームの場合、Ｕ１１、Ｕ１２、Ｕ４ａｔａｃ、Ｕ５、およびＵ６ａｔａｃ ｓｎＲＮＰである。５’ｓｓ、３’ｓｓ、およびＢＰ部位におけるコンセンサス配列エレメントのスプライセオソーム認識は、スプライシング経路のステップのうちの１つであり、ＥＳＥ、ＩＳＥ、ＥＳＳ、およびＩＳＳによって調節され得、それらは、ＳＲタンパク質およびｈｎＲＮＰを含む補助スプライシング因子によって認識され得る。ポリピリミジントラクト結合タンパク質（ＰＴＢＰ）は、イントロンのポリピリミジントラクトに結合し、ＲＮＡルーピングを促進し得る。
選択的スプライシングは、単一遺伝子がいくつかの異なるタンパク質を最終的に産生し得る機構である。選択的スプライシングは、プレｍＲＮＡと会合する「選択的スプライシング制御タンパク質」と呼ばれる様々な異なるタンパク質の協調作用によって達成され、別個の選択的エクソンを成熟ｍＲＮＡ中に含ませることができる。この遺伝子の転写物のこれらの代替形態は、特定のタンパク質の別個のアイソフォームを生じさせることができる。選択的スプライシング制御タンパク質に結合することができるプレｍＲＮＡ分子中の配列は、ＩＳＳ、ＩＳＥ、ＥＳＳ、ＥＳＥ、およびポリピリミジントラクトを含むが、これらに限定されないイントロンまたはエクソンで見つけることができる。多くの変異は、スプライシングパターンを変化させることができる。例えば、変異は、シス作用エレメントとすることができ、コアコンセンサス配列（例えば、５’ｓｓ、３’ｓｓ、およびＢＰ）に、またはＥＳＥ、ＥＳＳ、ＩＳＥ、およびＩＳＳを含むスプライセオソームリクルートを調節する制御エレメントに位置することができる。
隠れたスプライス部位、例えば、隠れた５’ｓｓおよび隠れた３’ｓｓとは、通常スプライセオソームによって認識されず、それ故に、休止状態であるスプライス部位を指すことができる。隠れたスプライス部位は、例えば、シス作用エレメントもしくはトランス作用因子における変異によって、またはバルジなどの構造配置によって認識または活性化され得る。
スプライシング調節
本発明は、標的ＲＮＡのスプライシングの活性を調節する好ましい薬物特性を有する小分子の使用を企図する。標的ポリヌクレオチドのスプライシングを調節する小分子スプライシング調節因子（ＳＭＳＭ）が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、標的ＲＮＡに結合し、それを調節する。いくつかの実施形態では、１つ以上の標的ＲＮＡに結合し、調節するＳＭＳＭのライブラリが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡ 非コードＲＮＡである。いくつかの実施形態では、標的ＲＮＡは、プレｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、標的ＲＮＡは、ｈｎＲＮＡである。いくつかの実施形態では、小分子は、標的ＲＮＡのスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される小分子は、標的ＲＮＡの配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される小分子は、標的ＲＮＡの隠れたスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される小分子は、標的ＲＮＡに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される小分子は、スプライシング複合体構成成分に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される小分子は、標的ＲＮＡおよびスプライシング複合体構成成分に結合する。
したがって、プレｍＲＮＡ分子におけるスプライシング事象を防止または誘導する方法であって、（例えば、細胞内の）スプライシング機構のプレｍＲＮＡ分子および／または他のエレメントを本明細書に提供される化合物と接触させて、プレｍＲＮＡ分子におけるスプライシング事象を防止または誘導することを含む、方法が本明細書に提供される。防止または誘導されたスプライシング事象は、例えば、異常なスプライシング事象、構成的スプライシング事象、または選択的スプライシング事象とすることができる。
プレｍＲＮＡ分子におけるスプライシング事象を防止または誘導することができる化合物を特定する方法であって、プラスの効果（スプライシングの防止もしくは誘導）またはマイナスの効果（スプライシングの防止もしくは誘導なし）がもたらされ、かつ検出される条件下で、その化合物を、（例えば、細胞内の）本明細書に記載の選択的スプライシング、異常なスプライシング、および／または構成的スプライシングに関与するスプライシングエレメントおよび／または因子と接触させることと、スプライシング事象を防止または誘導することができる化合物としてプラスの効果をもたらす化合物を特定することと、を含む、方法がさらに本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体中の本明細書に記載の小分子化合物は、プレｍＲＮＡ分子における選択的または異常なスプライシング事象を防止または誘導する。上述のように、本明細書に提供される小分子化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは抗原オリゴヌクレオチドではない。表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、表１Ｊ、表ＩＫ、表１Ｌ、および表１Ｍは、例示的な化合物の化学構造および名称を示しており、包括的であるようには意図されていない。
いくつかの実施形態では、組成物は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を含み、ここで、ＳＭＳＭがＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用し、ＲＮＡ二本鎖がスプライス部位を含む。ＲＮＡ二本鎖に結合した小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を含む複合体を含む組成物であって、ＳＭＳＭがＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用し、ＲＮＡ二本鎖がスプライス部位を含む、組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡは、アルファヘリックスを含む。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分上に位置する。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内側部分内に位置する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡと１つ以上の分子間相互作用を形成する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成不対核酸塩基と１つ以上の分子間相互作用を形成する。いくつかの実施形態では、分子間相互作用は、イオン相互作用、水素結合、双極子－双極子相互作用、またはファン・デル・ワールス相互作用を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの第１の部分は、ＲＮＡ二本鎖の第１のＲＮＡ鎖上のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの第２の部分は、ＲＮＡ二本鎖の第２のＲＮＡ鎖の１つ以上の核酸塩基と相互作用し、ここで、第１のＲＮＡ鎖は第２のＲＮＡ鎖ではない。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部からヘリックスの外側部分へのバルジ形成不対核酸塩基の交換速度が低減される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成不対核酸塩基の回転速度を低減する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りのバルジ形成不対核酸塩基の回転速度を低減する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離を調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離を低減する。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、複合体の二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部に位置する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズを低減する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジを除去する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジを安定化する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位でのスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位でのスプライシングを増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位でのスプライシングを減少させる。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に調節された塩基スタッキングを有する。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に増加した塩基スタッキングを有する。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に減少した塩基スタックを有する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、アプタマーではない。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖は、プレｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、ＳＭＳＭの不在下で、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りで自由に回転する。
いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を細胞と接触させることを含み、ここで、ＳＭＳＭが５０ｎＭ未満のＩＣ５０で細胞を死滅させる。いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を細胞と接触させることを含み、ここで、ＳＭＳＭが、ｍＲＮＡをコードするプレｍＲＮＡのスプライス部位配列のスプライシングを調節し、ｍＲＮＡが標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードし、ｍＲＮＡの総量が、対照細胞中に産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して少なくとも約１０％増加する。いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を細胞と接触させることを含み、ここで、ＳＭＳＭが、ｍＲＮＡをコードするプレｍＲＮＡのスプライス部位配列のスプライシングを調節し、ｍＲＮＡが標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードし、ｍＲＮＡ、標的タンパク質、および／または機能性ＲＮＡの総量が、対照細胞中のｍＲＮＡ、標的タンパク質、および／または機能性ＲＮＡの総量よりも少なくとも１０％少ない。
いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を細胞と接触させることを含み、ここで、ＳＭＳＭが、疾患または状態に関連する第１のｍＲＮＡアイソフォームと、第２のｍＲＮＡアイソフォームとをコードするプレｍＲＮＡのスプライス部位配列のスプライシングを調節し、第１のｍＲＮＡアイソフォームの総量が、対照細胞中の第１のｍＲＮＡアイソフォームの総量と比較して少なくとも約１０％減少する、および／または第２のｍＲＮＡアイソフォームの総量が、対照細胞中の第１のｍＲＮＡアイソフォームの総量と比較して少なくとも約１０％増加する。いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を、細胞であって、細胞中に存在するある量の第１のｍＲＮＡアイソフォームおよびある量の第２のｍＲＮＡアイソフォームを含む、細胞と接触させることを含み、ここで、第１のｍＲＮＡアイソフォームの第２のｍＲＮＡアイソフォームに対する比率が少なくとも１．２倍減少し、第１のｍＲＮＡおよび第２のｍＲＮＡがスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡによってコードされ、第１のｍＲＮＡアイソフォームが疾患または状態および第２のｍＲＮＡアイソフォームに関連する。
いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞と接触させることを含み、ここで、ＳＭＳＭが、ポリヌクレオチドの隠れたスプライシング部位でのエクソン包含、エクソン排除、偽エクソン包含、イントロン保持、またはスプライシングを調節し、ＳＭＳＭが、スプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞と接触させ、それにより、ポリヌクレオチドのスプライシングを調節することを含み、ここで、スプライス部位配列が、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、または表２Ｄのスプライス部位配列からなる群から選択されるスプライス部位配列を含む。いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞と接触させることを含み、ここで、スプライス部位配列が、ＧＧＡｇｕａａｇおよびＡＧＡｇｕａａｇから選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞と接触させることを含み、ここで、スプライス部位配列が、スプライス部位配列の－３、－２、－１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、または＋６位に少なくとも１つのバルジ形成ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞と接触させることを含み、ここで、スプライス部位配列が、スプライス部位配列の－３、－２、－１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、または＋６位に変異ヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞と接触させ、それにより、ポリヌクレオチドのスプライシングを調節することを含み、ここで、スプライス部位配列が、ＮＧＡｇｕｎｖｒｎ、ＮＨＡｄｄｄｄｄｎ、ＮＮＢｎｎｎｎｎｎ、およびＮＨＡｄｄｍｈｖｋからなる群から選択される配列を含み、式中、Ｎまたはｎが、Ａ、Ｕ、Ｇ、またはＣであり、Ｂが、Ｃ、Ｇ、またはＵであり、Ｈまたはｈが、Ａ、Ｃ、またはＵであり、ｄが、ａ、ｇ、またはｕであり、ｍが、ａまたはｃであり、ｒが、ａまたはｇであり、ｖが、ａ、ｃ、またはｇであり、ｋが、ｇまたはｕである。いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞と接触させ、それにより、ポリヌクレオチドのスプライシングを調節することを含み、ここで、スプライス部位配列が、ＮＮＢｇｕｎｎｎｎ、ＮＮＢｈｕｎｎｎｎ、またはＮＮＢｇｖｎｎｎｎからなる群から選択される配列を含み、式中、Ｎまたはｎが、Ａ、Ｕ、Ｇ、またはＣであり、Ｂが、Ｃ、Ｇ、またはＵであり、Ｈまたはｈが、Ａ、Ｃ、またはＵであり、ｄが、ａ、ｇ、またはｕであり、ｍが、ａまたはｃであり、ｒが、ａまたはｇであり、ｖが、ａ、ｃ、またはｇであり、ｋが、ｇまたはｕである。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、ＮＮＢｇｕｒｒｒｎ、ＮＮＢｇｕｗｗｄｎ、ＮＮＢｇｕｖｍｖｎ、ＮＮＢｇｕｖｂｂｎ、ＮＮＢｇｕｋｄｄｎ、ＮＮＢｇｕｂｎｂｄ、ＮＮＢｈｕｎｎｇｎ、ＮＮＢｈｕｒｍｈｄ、またはＮＮＢｇｖｄｎｖｎからなる群から選択される配列を含み、式中、Ｎまたはｎが、Ａ、Ｕ、Ｇ、またはＣであり、Ｂが、Ｃ、Ｇ、またはＵであり、Ｈまたはｈが、Ａ、Ｃ、またはＵであり、ｄが、ａ、ｇ、またはｕであり、ｍが、ａまたはｃであり、ｒが、ａまたはｇであり、ｖが、ａ、ｃ、またはｇであり、ｋが、ｇまたはｕである。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列の－３、－２、－１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、または＋６位のヌクレオチドは、バルジ形成ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列の－３、－２、－１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、または＋６位のヌクレオチドは、変異ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、または表２Ｄのスプライス部位配列からなる群から選択される配列を含む。
いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞と接触させ、それにより、ポリヌクレオチドのスプライシングを調節することを含み、ここで、ポリヌクレオチドが、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、または表２Ｄの遺伝子からなる群から選択される遺伝子によってコードされる。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＳＭＮ２である。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドのスプライシングを調節することは、エクソン７のスキッピングを阻害することを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子は、ＤＭＤである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドのスプライシングを調節することは、エクソン５１のスキッピングを促進することを含む。
いくつかの実施形態では、スプライシングを調節する方法は、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を細胞と接触させることを含み、ここで、ＳＭＳＭが細胞中のＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用し、二本鎖ＲＮＡがスプライシング部位配列を含み、ＳＭＳＭがＲＮＡ二本鎖のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、方法は、第２の核酸塩基に対する第１の核酸塩基の相対位置を調節することを含み、ここで、第１の核酸塩基および第２の核酸塩基が二本鎖ＲＮＡ内にあり、本方法が、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）またはその薬学的に許容される塩を二本鎖ＲＮＡと接触させることを含み、ここで、第１の核酸塩基がＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基であり、二本鎖ＲＮＡがスプライス部位を含む。
いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡは、ヘリックスを含む。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、ＳＭＳＭと接触する前に、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分上に位置する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡと１つ以上の分子間相互作用を形成する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成不対核酸塩基と１つ以上の分子間相互作用を形成する。いくつかの実施形態では、分子間相互作用は、イオン相互作用、水素結合、双極子－双極子相互作用、またはファン・デル・ワールス相互作用を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部からヘリックスの外側部分へのバルジ形成不対核酸塩基の交換速度が低減される。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基の回転速度が低減される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りのバルジ形成不対核酸塩基の回転速度が低減される。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離がＳＭＳＭと接触した後に調節される。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離が低減される。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部に位置する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズが低減される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジが除去または維持される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位でのスプライシングが促進される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内のバルジ形成不対核酸塩基の塩基スタッキングがＳＭＳＭと接触した後に増加する。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離が増加するまたは維持される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジがＳＭＳＭと接触した後に安定化される。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分上に位置する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズが増加する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位でのスプライシングが阻害される。いくつかの実施形態では、スプライシングがスプライス部位で阻害される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内のバルジ形成不対核酸塩基の塩基スタッキングがＳＭＳＭと接触した後に減少する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖は、プレｍＲＮＡを含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍を有する対象を治療する方法は、対象に小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を投与することを含み、ここで、腫瘍のサイズが低減される。いくつかの実施形態では、腫瘍を有する対象を治療する方法は、対象に小分子スプライシング調節化合物（ＳＭＳＭ）を投与することを含み、ここで、腫瘍成長が少なくとも２０阻害される。いくつかの実施形態では、状態または疾患を治療する、予防する、および／またはその進行を遅延させる方法は、対象に小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を投与することを含み、ここで、ＳＭＳＭが対象の細胞中のポリヌクレオチドのスプライシングを調節し、状態または疾患がスプライス部位のスプライシングに関連する。いくつかの実施形態では、対象は、疾患または状態を有する。いくつかの実施形態では、疾患または状態を有する対象を治療する方法は、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、または表２Ｄの疾患からなる群から選択される疾患または状態を有する対象に、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または状態を有する対象を治療する方法は、疾患または状態を有する対象に、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を投与することを含み、ここで、ＳＭＳＭが、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、表１Ｊ、表１Ｋ、表１Ｌ、および表１ＭのＳＭＳＭからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態を有する対象を治療する方法は、疾患または状態を有する対象に、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を投与することを含み、ここで、ＳＭＳＭが、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、または表２Ｄのスプライス部位配列からなる群から選択されるスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡに結合する。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、プレｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、脊髄性筋萎縮症である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。いくつかの実施形態では、方法は、対象に追加の治療用分子を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、本明細書に記載の化合物である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、表１Ｊ、表１Ｋ、表１Ｌ、および表１ＭのＳＭＳＭからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、スプライシングを調節することは、ポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングを防止する、阻害する、または減少させることを含む。いくつかの実施形態では、スプライシングを調節することは、ポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングを増強する、促進する、または増加させることを含む。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、５’スプライス部位配列、３’スプライス部位配列、分岐点スプライス部位配列、または隠れたスプライス部位配列である。いくつかの実施形態では、スプライス部位は変異を含む、スプライス部位はバルジを含む、スプライス部位は変異およびバルジを含む、スプライス部位は変異を含まない、スプライス部位はバルジを含まない、またはスプライス部位は変異を含まず、かつバルジを含まない。いくつかの実施形態では、バルジは、変異によって引き起こされたバルジである。いくつかの実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、変異ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、変異ヌクレオチドではない。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドに対するスプライシング複合体構成成分のＫＤを減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドに対するスプライシング複合体構成成分のＫＤを増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列、スプライス部位配列の上流、またはスプライス部位配列の下流のポリヌクレオチドへのスプライシング複合体構成成分の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列、スプライス部位配列の上流、またはスプライス部位配列の下流のポリヌクレオチドへのスプライシング複合体構成成分の結合を促進する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、プレｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、ヘテロ核ＲＮＡである。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、５’スプライス部位配列、３’スプライス部位配列、分岐点（ＢＰ）スプライス部位配列、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）配列、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）配列、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）配列、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）配列、ポリピリミジントラクト配列、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、１００、２５０、５００、７５０、１，０００、２，０００、５，０００、１０，０００、５０，０００、１００，０００、５００，０００、または１，０００，０００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライス部位配列に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライス部位配列のバルジと相互作用する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、シス作用エレメント配列を含む。いくつかの実施形態では、シス作用エレメント配列は、バルジを含まない。いくつかの実施形態では、シス作用エレメント配列は、変異を含まない。いくつかの実施形態では、シス作用エレメント配列は、シス作用エレメント配列、シス作用エレメント配列の１～１０００核酸塩基上流、またはシス作用エレメント配列の１～１０００核酸塩基下流に変異、バルジ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、シス作用エレメント配列は、ポリヌクレオチドへのスプライシング複合体構成成分のリクルートを調節する制御エレメント配列を含む。いくつかの実施形態では、シス作用エレメント配列は、ポリヌクレオチドへのスプライセオソームのリクルートを調節する制御エレメント配列を含む。いくつかの実施形態では、制御エレメント配列は、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）配列、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）配列、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）配列、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）配列、およびそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分に結合する。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体構成成分は、９Ｇ８、Ａ１ ｈｎＲＮＰ、Ａ２ ｈｎＲＮＰ、ＡＳＤ－１、ＡＳＤ－２ｂ、ＡＳＦ、Ｂ１ ｈｎＲＮＰ、Ｃ１ ｈｎＲＮＰ、Ｃ２ ｈｎＲＮＰ、ＣＢＰ２０、ＣＢＰ８０、ＣＥＬＦ、Ｆ ｈｎＲＮＰ、ＦＢＰ１１、Ｆｏｘ－１、Ｆｏｘ－２、Ｇ ｈｎＲＮＰ、Ｈ ｈｎＲＮＰ、ｈｎＲＮＰ １、ｈｎＲＮＰ ３、ｈｎＲＮＰ Ｃ、ｈｎＲＮＰ Ｇ、ｈｎＲＮＰ Ｋ、ｈｎＲＮＰ Ｍ、ｈｎＲＮＰ Ｕ、Ｈｕ、ＨＵＲ、Ｉ ｈｎＲＮＰ、Ｋ ｈｎＲＮＰ、ＫＨ型スプライシング制御タンパク質（ＫＳＲＰ）、Ｌ ｈｎＲＮＰ、Ｍ ｈｎＲＮＰ、ｍＢＢＰ、マッスルブラインド様（ＭＢＮＬ）、ＮＦ４５、ＮＦＡＲ、Ｎｏｖａ－１、Ｎｏｖａ－２、ｎＰＴＢ、Ｐ５４／ＳＦＲＳ１１、ポリピリミジントラクト結合タンパク質（ＰＴＢ）、ＰＲＰ１９複合体タンパク質、Ｒ ｈｎＲＮＰ、ＲＮＰＣ１、ＳＡＭ６８、ＳＣ３５、ＳＦ、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＳＦ２、ＳＦ３ ａ、ＳＦ３Ｂ、ＳＦＲＳ１０、Ｓｍタンパク質、ＳＲタンパク質、ＳＲｍ３００、ＳＲｐ２０、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲＰ３５Ｃ、ＳＲＰ３６、ＳＲＰ３８、ＳＲｐ４０、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ７５、ＳＲＳＦ、ＳＴＡＲ、ＧＳＧ、ＳＵＰ－１２、ＴＡＳＲ－１、ＴＡＳＲ－２、ＴＩＡ、ＴＩＡＲ、ＴＲＡ２、ＴＲＡ２ａ／ｂ、Ｕ ｈｎＲＮＰ、Ｕ１ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１１ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１２ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１－Ｃ、Ｕ２ ｓｎＲＮＰ、Ｕ２ＡＦ１－ＲＳ２、Ｕ２ＡＦ３５、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ４ ｓｎＲＮＰ、Ｕ５ ｓｎＲＮＰ、Ｕ６ ｓｎＲＮＰ、Ｕｒｐ、ＹＢ１、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体構成成分は、ＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体構成成分は、小核ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）である。いくつかの実施形態では、ｓｎＲＮＡは、Ｕ１ ｓｎＲＮＡ、Ｕ２ ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ ｓｎＲＮＡ、Ｕ５ ｓｎＲＮＡ、Ｕ６ ｓｎＲＮＡ、Ｕ１１ ｓｎＲＮＡ、Ｕ１２ ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ａｔａｃ ｓｎＲＮＡ、Ｕ５ ｓｎＲＮＡ、Ｕ６ ａｔａｃ ｓｎＲＮＡ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体構成成分は、タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、スプライシング複合体構成成分は、小核リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）を含む。いくつかの実施形態では、ｓｎＲＮＰは、Ｕ１ ｓｎＲＮＰ、Ｕ２ ｓｎＲＮＰ、Ｕ４ ｓｎＲＮＰ、Ｕ５ ｓｎＲＮＰ、Ｕ６ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１１ ｓｎＲＮＰ、Ｕ１２ ｓｎＲＮＰ、Ｕ４ａｔａｃ ｓｎＲＮＰ、Ｕ５ ｓｎＲＮＰ、Ｕ６ ａｔａｃ ｓｎＲＮＰ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、セリン／アルギニンリッチ（ＳＲ）タンパク質である。いくつかの実施形態では、スプライス部位配列は、ｓｎＲＮＡ配列の塩基に対してミスマッチしている塩基を含む。いくつかの実施形態では、バルジは、スプライス部位配列とｓｎＲＮＡ配列との間の塩基対合のミスマッチによるものである。
いくつかの実施形態では、方法は、天然タンパク質をコードするＤＮＡを含む細胞における天然タンパク質の発現をアップレギュレートすることを含み、ここで、ＤＮＡが、天然タンパク質の異常なおよび／または選択的スプライシングによってそのダウンレギュレーションを引き起こす変異を含むか、または変異を含まない。例えば、ＤＮＡは、タンパク質の１つ以上のアイソフォームのダウンレギュレーションを引き起こす変異または異常な二次もしくは三次構造を有するプレｍＲＮＡをコードすることができる。本方法は、異常なスプライシング事象を防止する本明細書に提供される小分子を細胞に導入することを含むことができ、それにより、天然イントロンが正しいスプライシングによって除去され、天然タンパク質がその細胞によって産生される。いくつかの実施形態では、方法は、選択的スプライシング事象を調節して選択的スプライシングの調節なしで産生されるであろうタンパク質とは異なる機能を有するタンパク質を産生する本明細書に提供される小分子を細胞に導入することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、天然タンパク質をコードするＤＮＡを含む細胞における天然タンパク質の発現をダウンレギュレートすることを含み、ここで、ＤＮＡが、天然タンパク質の異常なおよび／または選択的スプライシングによってそのアップレギュレーションを引き起こす変異を含むか、または変異を含まない。例えば、ＤＮＡは、タンパク質の１つ以上のアイソフォームのアップレギュレーションを引き起こす変異または異常な二次もしくは三次構造を有するプレｍＲＮＡをコードすることができる。本方法は、異常なスプライシング事象を防止する本明細書に提供される小分子を細胞に導入することを含むことができ、それにより、天然イントロンが正しいスプライシングによって除去され、天然タンパク質がその細胞によって産生される。いくつかの実施形態では、方法は、選択的スプライシング事象を調節して選択的スプライシングの調節なしで産生されるであろうタンパク質とは異なる機能を有するタンパク質を産生する本明細書に提供される小分子を細胞に導入することを含む。例えば、方法は、変異または異常な二次もしくは三次構造を含むプレｍＲＮＡにおける異常なスプライシングを防止すること、および／または選択的スプライシング事象を防止することを含むことができる。プレｍＲＮＡ中に存在する場合、変異または異常な二次もしくは三次構造により、プレｍＲＮＡが誤ってスプライシングされ、変異または異常な二次もしくは三次構造を含まないプレｍＲＮＡから通常生じるｍＲＮＡとは異なる異常なｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ断片が産生され得る。例えば、プレｍＲＮＡ分子は、（ｉ）変異または異常な二次もしくは三次構造が不在である場合にスプライシングによって除去されて、天然タンパク質をコードする第１のｍＲＮＡ分子を産生することができる天然イントロンを規定するスプライスエレメントの第１のセットと、（ｉｉ）天然イントロンとは異なる異常なイントロンであって、変異または異常な二次もしくは三次構造が存在する場合にスプライシングによって除去されて、第１のｍＲＮＡ分子とは異なる異常な第２のｍＲＮＡ分子を産生する、異常なイントロンを規定する変異または異常な二次もしくは三次構造によって誘導されるスプライスエレメントの第２のセットとを含むことができる。本方法は、（例えば、細胞内の）本明細書に記載のスプライシング機構のプレｍＲＮＡ分子ならびに／または他の因子および／もしくはエレメントを本明細書に記載の化合物と接触させて、プレｍＲＮＡ分子中の異常なスプライシング事象を防止または促進することを含むことができ、それにより、天然イントロンが正しいスプライシングによって除去され、その細胞内での天然タンパク質の産生が増加する。
いくつかの実施形態では、方法は、ＲＮＡ中の選択的スプライシング事象を調節することによってさもなければダウンレギュレートされるであろうＲＮＡの発現をアップレギュレートすることを含む。本方法は、スプライシング機構のプレｍＲＮＡ分子ならびに／または他のエレメントおよび／もしくは因子を本明細書に記載の化合物と接触させて、選択的スプライシング事象を調節することを含むことができ、それにより、天然スプライシング事象が阻害され、選択的スプライシング事象が促進され、それにより、天然スプライシング事象の制御下でさもなければダウンレギュレートされるＲＮＡの発現がアップレギュレートされる。
いくつかの実施形態では、方法は、ＲＮＡ中の選択的スプライシング事象を調節することによってさもなければアップレギュレートされるであろうＲＮＡの発現をダウンレギュレートすることを含む。本方法は、スプライシング機構のプレｍＲＮＡ分子ならびに／または他のエレメントおよび／もしくは因子を本明細書に記載の化合物と接触させて、選択的スプライシング事象を調節することを含むことができ、それにより、天然スプライシング事象が阻害され、選択的スプライシング事象が促進され、それにより、天然スプライシング事象の制御下でさもなければアップレギュレートされるＲＮＡの発現がダウンレギュレートされる。
本明細書に記載の方法、化合物、および組成物は、様々な用途を有する。例えば、それらは、発現されるＲＮＡの発現をある特定の時間までダウンレギュレートし、その後、ＲＮＡ発現をアップレギュレートすることが所望される手段を有することが所望される任意のプロセスにおいて有用である。かかる使用のために、発現されるＲＮＡは、遺伝子が天然イントロンを含む限り、産生されるタンパク質をコードする任意のＲＮＡであり得る。ＲＮＡは、遺伝子の発現を実質的にダウンレギュレートする異常なイントロンを規定するスプライスエレメントの異常な第２のセットを意図的に作製するための部位特異的変異誘発などの任意の好適な手段によって変異され得る（Ｔ．Ｋｕｎｋｅｌ，米国特許第４，８７３，１９２号を参照のこと）。ＲＮＡをコードする配列は、好適な発現ベクターに挿入されてもよく、この発現ベクターは、標準の組換え技法によって、宿主細胞（例えば、酵母、昆虫、または哺乳類細胞（例えば、ヒト、ラット）などの真核細胞）に挿入される。その後、宿主細胞は、標準の技法によって培養下で成長することができる。変異遺伝子の発現をアップレギュレートすることが所望される場合、好適な製剤中の本発明の好適な化合物が培養培地に添加され、これにより、その遺伝子の発現がアップレギュレートされるようになり得る。
遺伝子から産生されたスプライスバリアントの比率を変化させる方法も本明細書に提供される。本方法は、スプライシング機構のプレｍＲＮＡ分子ならびに／または他のエレメントおよび／もしくは因子を本明細書に記載の化合物（複数可）と接触させて、選択的スプライシング事象を調節することを含むことができる。本発明の化合物（複数可）は、プレｍＲＮＡ内で生じ得る１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の選択的スプライシング事象に作用するように使用され得る。いくつかの実施形態では、第１のスプライスバリアントがダウンレギュレートまたは阻害され得る、および／または第２のスプライスバリアントがアップレギュレートされ得、結果として２つ以上のＲＮＡのスプライスバリアントの比率が変化し得る。いくつかの実施形態では、第１のスプライスバリアントがアップレギュレートされ得る一方で、第２のスプライスバリアントは影響されない場合があり、それにより、ＲＮＡの比率が変化する。いくつかの実施形態では、第１のスプライスバリアントがダウンレギュレートされ得る一方で、第２のスプライシング事象は影響されない場合があり、それにより、ＲＮＡの比率が変化する。
本明細書に記載の方法、化合物、および製剤は、遺伝子、例えば、発生的に制御されたおよび／または組織制御されたものによってコードされるヒトまたは動物ＲＮＡ中のスプライシング事象（例えば、選択的スプライシング事象）を試験し、調節するためのインビトロまたはインビボツールとしても有用である。
本明細書に記載の化合物および製剤は、異常なおよび／または選択的スプライシングを伴う疾患の治療における治療剤としても有用である。したがって、いくつかの実施形態では、プレｍＲＮＡ分子中の選択的または異常なスプライシング事象に関連する状態または障害を有する対象を治療する方法は、対象に本明細書に記載の化合物の治療有効量を投与して、選択的スプライシング事象を調節するか、または異常なスプライシング事象を防止し、それにより、対象を治療することを含む。本方法は、例えば、プレｍＲＮＡ分子中に正しいスプライシング事象を回復させることができる。本方法は、例えば、薬学的に許容される担体中で本明細書に記載の小分子化合物を利用することができる。
本明細書に記載の小分子を含む製剤は、水性担体などの生理学的または薬学的に許容される担体を含むことができる。したがって、本明細書に記載の方法に使用するための製剤には、経口投与、非経口投与、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、および動脈内投与、ならびに局所投与（例えば、嚢胞性線維症または肺癌に罹患している患者の肺への呼吸可能な粒子を有するエアロゾル化製剤の投与、または乾癬を有する患者の経皮投与用のクリームもしくはローション製剤の投与）が含まれるが、これらに限定されない。これらの製剤は、単位剤形で簡便に提示され得、当該技術分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。任意の所与の事例での最も好適な投与経路は、当業者によって容易に決定されるであろう、治療される対象、性質、および状態の重症度、ならびに使用されている特定の活性化合物に依存し得る。
上で考察されたように、プレｍＲＮＡ分子の異常なまたは選択的スプライシングに関連する障害を有する患者におけるＲＮＡ発現をアップレギュレートまたはダウンレギュレートするための薬剤の調製のために上に記載された特性を有する本明細書に記載の化合物を使用するための方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、薬剤は、遺伝子発現をアップレギュレートする。他の実施形態では、薬剤は、遺伝子発現をダウンレギュレートする。本発明による薬剤の製造において、本化合物は、特に、薬学的に許容される担体と混合され得る。担体は、固体または液体であり得る。１つ以上の化合物が本明細書に記載の製剤に任意の組み合わせで組み込まれてもよく、これは、構成成分の混合および／または１つ以上の補助治療成分の包含などの周知の薬学技法のうちのいずれかによって調製され得る。
本発明者らは、低分子量化合物（本明細書では小分子と称されることもあり、これは、ｍＲＮＡスプライシングを遮断する、および／またはｍＲＮＡスプライシングを増強（促進、増大）する）を本明細書で特定する。本明細書に記載の方法によって制御され得るスプライシングには、選択的スプライシング、例えば、エクソンスキッピング、イントロン保持、偽エクソンスキッピング、エクソン排除、部分的イントロン排除、および他のものが含まれる。スプライシング配列およびＲＮＡ（もしくはＲＮＡをコードする遺伝子）または関与するエクソンなどの因子に応じて、スプライシングの調節は、目的とするスプライシング配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯ）の存在下または不在下で達成され得る。いくつかの実施形態では、小分子およびＡＯは、相乗的に作用する。
いくつかの態様では、方法は、スプライス調節化合物（例えば、ＳＭＳＭ）を、プレｍＲＮＡのスプライシングを調節するプレｍＲＮＡと接触させて、細胞増殖を促進する転写物の発現を支持することを含む。例えば、本明細書に記載のＳＭＳＭは、細胞増殖を促進する転写物の１つ以上のアイソフォームを増加させることができる。例えば、本明細書に記載のＳＭＳＭは、細胞増殖を防止または阻害する転写物の１つ以上のアイソフォームの発現を減少させることができる。
いくつかの態様では、方法は、スプライス調節化合物（例えば、ＳＭＳＭ）を、プレｍＲＮＡのスプライシングを調節するプレｍＲＮＡと接触させて、細胞増殖を防止または阻害する転写物の発現を支持することを含む。例えば、本明細書に記載のＳＭＳＭは、細胞増殖を防止または阻害する転写物の１つ以上のアイソフォームを増加させることができる。例えば、本明細書に記載のＳＭＳＭは、細胞増殖を促進する転写物の１つ以上のアイソフォームの発現を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、プレｍＲＮＡのスプライシングを調節する方法は、ＳＭＳＭを使用して、対象における転写物の１つ以上のアイソフォームの発現を減少させるまたは機能性を低下させることを含む。本方法は、対象にＳＭＳＭまたはＳＭＳＭを含む組成物を投与することを含むことができ、ここで、ＳＭＳＭがプレｍＲＮＡまたはスプライシング複合体構成成分に結合し、プレｍＲＮＡのスプライシングを調節して、転写物の１つ以上のアイソフォームの発現を支持する。本方法は、対象にＳＭＳＭまたはＳＭＳＭを含む組成物を投与することを含むことができ、ここで、ＳＭＳＭがプレｍＲＮＡまたはスプライシング複合体構成成分に結合し、プレｍＲＮＡのスプライシングを調節して、転写物の１つ以上のアイソフォームの発現を冷遇する。
いくつかの実施形態では、本発明は、プレｍＲＮＡの異常なスプライシングに関連する疾患または状態に罹患している対象を治療する方法を提供する。本方法は、対象にＳＭＳＭまたはＳＭＳＭを含む組成物を投与することを含むことができ、ここで、ＳＭＳＭがプレｍＲＮＡまたはスプライシング複合体構成成分に結合し、プレｍＲＮＡのスプライシングを調節して、転写物の１つ以上のアイソフォームの発現を阻害する。本方法は、対象にＳＭＳＭまたはＳＭＳＭを含む組成物を投与することを含むことができ、ここで、ＳＭＳＭがプレｍＲＮＡまたはスプライシング複合体構成成分に結合し、プレｍＲＮＡのスプライシングを調節して、転写物の１つ以上のアイソフォームの発現を増加させる。
いくつかの疾患が、遺伝子の異常な遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ転写物またはタンパク質）の発現に関連する。例えば、異常量のＲＮＡ転写物は、対応するタンパク質発現の変化のため、疾患を引き起こす場合がある。特定のＲＮＡ転写物の量の変化は、いくつかの要因の結果である可能性がある。第一に、転写因子または転写プロセスの一部の混乱などによるＲＮＡ転写物の量の変化は、特定の遺伝子の異常な転写レベルに起因する場合があり、結果として特定のＲＮＡ転写物の発現レベルの変化をもたらす。第二に、特定のスプライシングプロセスの混乱または修飾スプライシングをもたらす遺伝子の変異などによる特定のＲＮＡ転写物のスプライシングの変化は、特定のＲＮＡ転写物のレベルを変化させる可能性がある。特定のＲＮＡ転写物の安定性の変化またはＲＮＡ転写物の安定性を維持する構成成分の変化、例えば、ポリＡテール組み込みプロセスの変化もしくはＲＮＡ転写物に結合して安定化するある特定の因子もしくはタンパク質への影響の変化は、特定のＲＮＡ転写物のレベルの変化につながり得る。特定のＲＮＡ転写物の翻訳レベルもそれらの転写物の量に影響を与え、ＲＮＡ転写物の崩壊プロセスに影響を与えるまたはそれをアップレギュレートする可能性がある。最後に、異常なＲＮＡ輸送またはＲＮＡ隔離もＲＮＡ転写物の機能レベルの変化につながる可能性があり、ＲＮＡ転写物の安定性、さらなるプロセシング、または翻訳に影響を与え得る。
いくつかの実施形態では、プレｍＲＮＡによってコードされる１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のＲＮＡ転写物の量を調節するための方法であって、細胞を、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、細胞培養下でＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触する。他の実施形態では、細胞は、対象（例えば、非ヒト動物対象またはヒト対象）において、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触する。
いくつかの実施形態では、疾患または状態を治療する、予防する、および／またはその進行を遅延させるための方法であって、対象、具体的には、哺乳動物に、本明細書に記載の小分子スプライシング調節因子の有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、プレｍＲＮＡのエクソンスキッピングの防止または補正を促進する立体調節因子化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、疾患または状態を治療するための組成物および方法が本明細書に提供される。本発明は、対象の細胞における成熟ｍＲＮＡ、ひいては、タンパク質の産生を増加させるための組成物および方法であって、その対象が、それを必要とする対象、例えば、タンパク質の産生の増加から恩恵を受けることができる対象である、組成物および方法をさらに提供する。本発明は、対象の細胞における成熟ｍＲＮＡ、ひいては、タンパク質の産生を減少させるための組成物および方法であって、その対象が、それを必要とする対象、例えば、タンパク質の産生の減少から恩恵を受けることができる対象である、組成物および方法をさらに提供する。一実施形態では、記載の方法を使用して、結果として欠損タンパク質産生をもたらす、ミスセンス、スプライシング、フレームシフト、およびナンセンス変異、ならびに全遺伝子欠失を含む遺伝子の変異によって引き起こされる疾患または状態を有する対象を治療することができる。別の実施形態では、記載の方法を使用して、遺伝子変異によって引き起こされない疾患または状態を有する対象を治療することができる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法を使用して、タンパク質産生の増加から恩恵を受けることができる疾患または状態を有する対象を治療することができる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法を使用して、タンパク質産生の増加から恩恵を受けることができる疾患または状態を有する対象を治療することができる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法を使用して、タンパク質産生の減少から恩恵を受けることができる疾患または状態を有する対象を治療することができる。
いくつかの実施形態では、疾患または状態の治療を必要とする対象における疾患または状態を、対象の細胞による標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現を増加させることによって治療する方法であって、細胞が、例えば、プレｍＲＮＡのエクソンスキッピングもしくはイントロン包含、またはそれらの一部を引き起こす変異を有し、プレｍＲＮＡが標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードする、方法が提供される。本方法は、対象の細胞を、標的タンパク質もしくは機能性ＲＮＡをコードするプレｍＲＮＡまたはスプライシング複合体構成成分を標的とするＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができ、それにより、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするプレｍＲＮＡ由来のエクソンのスプライシングが防止または阻害され、それにより、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルが増加し、対象の細胞における標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現が増加する。いくつかの実施形態では、プレｍＲＮＡのエクソンスキッピングを引き起こす変異または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造を有する細胞による標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、プレｍＲＮＡがエクソンスキッピングを引き起こす変異または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造を含む、方法も本明細書に開示される。本方法は、細胞を、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするプレｍＲＮＡを標的とするＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができ、それにより、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするプレｍＲＮＡ由来のエクソンのスプライシングが防止または阻害され、それにより、機能性タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルが増加し、細胞におけるタンパク質の発現が増加する。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、腫瘍抑制因子である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、腫瘍促進因子である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質または機能性ＲＮＡは、対象における量または活性が欠損している標的タンパク質または機能性ＲＮＡを機能的に増大するまたは置き換える補償タンパク質または補償機能性ＲＮＡである。いくつかの実施形態では、細胞は、タンパク質の量または活性の欠損によって引き起こされる状態を有する対象に存在するか、または対象由来である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質の量の欠損は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、対象は、機能性標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子と、標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子または非機能性標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子とを有し、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩は、第１の対立遺伝子から転写されたプレｍＲＮＡの標的部分に結合する。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、エクソンがスキップされたｍＲＮＡまたはエクソンが欠損しているｍＲＮＡから産生された等価タンパク質と比較して完全に機能的な形態で産生される。いくつかの実施形態では、プレｍＲＮＡは、プレｍＲＮＡと少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩は、機能性ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたプレｍＲＮＡの選択的スプライシングを調節することによって標的タンパク質または機能性ＲＮＡの量を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩は、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードする遺伝子の変異に起因する異常なスプライシングを調節することによって標的タンパク質または機能性ＲＮＡの量を増加させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％であり、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％であり、少なくとも約４００％であり、または少なくとも約５００％増加する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約２０％～約３００％、約５０％～約３００％、約１００％～約３００％、約１５０％～約３００％、約２０％～約５０％、約２０％～約１００％、約２０％～約１５０％、約２０％～約２００％、約２０％～約２５０％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、または約２００％～約２５０％増加する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭＳ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増加する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、約２０％～約３００％、約５０％～約３００％、約１００％～約３００％、約１５０％～約３００％、約２０％～約５０％、約２０％～約１００％、約２０％～約１５０％、約２０％～約２００％、約２０％～約２５０％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、または約２００％～約２５０％増加する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、または約４～約９倍増加する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、または約４～約９倍増加する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、７０％～約８０％、約７０％～約９０％、または約８０％～約９０％減少する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、７０％～約８０％、約７０％～約９０％、または約８０％～約９０％減少する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントとの間の量の差は、対照細胞によって産生されるそれらの２つのスプライスバリアント間の量の差と比較して、約２０％～約３００％、約５０％～約３００％、約１００％～約３００％、約１５０％～約３００％、約２０％～約５０％、約２０％～約１００％、約２０％～約１５０％、約２０％～約２００％、約２０％～約２５０％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約２００％～約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増加する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞によって産生される、第１のスプライスバリアントから発現される第１のタンパク質アイソフォームと第２のスプライスバリアントから発現される第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差は、対照細胞によって産生されるスプライスバリアントから産生されるそれらの２つのタンパク質アイソフォーム間の量の差と比較して、約２０％～約３００％、約５０％～約３００％、約１００％～約３００％、約１５０％～約３００％、約２０％～約５０％、約２０％～約１００％、約２０％～約１５０％、約２０％～約２００％、約２０％～約２５０％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約２００％～約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増加する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントとの量の差は、対照細胞によって産生されるそれらの２つのスプライスバリアント間の量の差と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞によって産生される、第１のスプライスバリアントから発現される第１のタンパク質アイソフォームと第２のスプライスバリアントから発現される第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差は、対照細胞によって産生されるスプライスバリアントから発現されるそれらの２つのタンパク質アイソフォーム間の量の差と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞で産生される、標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントとの間の量の差は、対照細胞によって産生されるそれらの２つのスプライスバリアント間の量の差と比較して、約２０％～約３００％、約５０％～約３００％、約１００％～約３００％、約１５０％～約３００％、約２０％～約５０％、約２０％～約１００％、約２０％～約１５０％、約２０％～約２００％、約２０％～約２５０％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約２００％～約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％であり、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％減少する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞によって産生される、第１のスプライスバリアントから発現される第１のタンパク質アイソフォームと第２のスプライスバリアントから発現される第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差は、対照細胞によって産生されるスプライスバリアントから産生されるそれらの２つのタンパク質アイソフォーム間の量の差と比較して、約２０％～約３００％、約５０％～約３００％、約１００％～約３００％、約１５０％～約３００％、約２０％～約５０％、約２０％～約１００％、約２０％～約１５０％、約２０％～約２００％、約２０％～約２５０％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約２００％～約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％減少する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントとの量の差は、対照細胞によって産生されるそれらの２つのスプライスバリアント間の量の差と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍減少する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触した細胞によって産生される、第１のスプライスバリアントから発現される第１のタンパク質アイソフォームと第２のスプライスバリアントから発現される第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差は、対照細胞によって産生されるスプライスバリアントから発現されるそれらの２つのタンパク質アイソフォーム間の量の差と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍減少する。
第１のアイソフォームの第２のアイソフォームに対する比率は、いくつかの状態または疾患に寄与し得る。いくつかの実施形態では、状態または疾患を有しない対象は、１：１の第１のアイソフォームの第２のアイソフォームに対する比率を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の状態または疾患を有する対象は、約１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、または１：５の第１のアイソフォームの第２のアイソフォームに対する比率を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の状態または疾患を有する対象は、約１：１～約１：１．１、約１：１～約１：１．２、約１：１～約１：１．３、約１：１～約１：１．４、約１：１～約１：１．５、約１：１～約１：１．６、約１：１～約１：１．８、約１：１～約１：２、約１：１～約１：３、約１：１～約１：３．５、約１：１～約１：４、約１：１～約１：４．５、約１：１～約１：５、１：２～約１：３、約１：２～約１：４、約１：２～約１：５、約１：３～約１：４、約１：３～約１：５、または約１：４～約１：５の第１のアイソフォームの第２のアイソフォームに対する比率を有する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩のプレｍＲＮＡへの結合は、プレｍＲＮＡの集団由来の１つ以上のエクソンおよび／もしくはイントロンならびに／またはそれらのタンパク質からのスプライシングを防止して、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたプレｍＲＮＡの集団を含み、プレｍＲＮＡの集団は、１つ以上のエクソンからのスプライシングを引き起こす変異を含み、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩は、プレｍＲＮＡの集団における１つ以上のエクソンからのスプライシングを引き起こす変異に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の、１つ以上のエクソンからのスプライシングを引き起こす変異への結合は、プレｍＲＮＡの集団由来の１つ以上のエクソンからのスプライシングを防止して、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生する。いくつかの実施形態では、状態は、疾患または障害である。いくつかの実施形態では、本方法は、タンパク質発現を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩は、プレｍＲＮＡの標的部分に結合する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の結合は、欠損しているエクソンの包含または望ましくない保持されたイントロンもしくはその一部の除去を触媒し、結果として健常ｍＲＮＡおよびタンパク質をもたらす。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の結合は、非疾患細胞にほとんどまたは全く影響しない。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、細胞を５０ｎＭ未満のＩＣ５０で死滅させる。いくつかの実施形態では、細胞は、初代細胞である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、細胞を４８ｎＭ、４５ｎＭ、４０ｎＭ、３５ｎＭ、３０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭ、または１ｎＭ未満のＩＣ５０で死滅させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、初代細胞のポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、初代細胞の増殖または生存を調節する。いくつかの実施形態では、初代細胞は、初代疾患細胞である。いくつかの実施形態では、初代疾患細胞は、初代がん細胞である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、少なくとも約１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ、１００μＭ、１ｍＭ、１０ｍＭ、１００ｍＭ、または１Ｍの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、初代疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％が死滅する。いくつかの実施形態では、初代疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％がアポトーシスを受ける。いくつかの実施形態では、初代疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％が壊死を受ける。いくつかの実施形態では、増殖は、初代疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％で低減または阻害される。いくつかの実施形態では、初代疾患細胞は、非形質転換細胞である。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、対象における腫瘍のサイズを低減する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭまたはその薬学的に許容される塩を投与された対象における腫瘍のサイズは、対象において少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％低減される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭまたはその薬学的に許容される塩を投与された対象における腫瘍の直径は、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％低減される。いくつかの実施形態では、腫瘍の体積は、対象において少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％減少する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、悪性である。
いくつかの実施形態では、方法は、ＳＭＳＭを初代非疾患細胞と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、初代非疾患細胞の最大約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または５０％が死滅する。いくつかの実施形態では、初代非疾患細胞の最大約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または５０％がアポトーシスを受ける。いくつかの実施形態では、初代非疾患細胞の最大約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または５０％が壊死を受ける。いくつかの実施形態では、増殖は、初代非疾患細胞の最大約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または５０％で減少するまたは阻害される。いくつかの実施形態では、初代非疾患細胞は、初代疾患細胞と同じ組織のものである。いくつかの実施形態では、初代非疾患細胞は、分化細胞である。
ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライス部位でのスプライシングを調節することができ、有意な毒性を呈さない。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、対象に投与されると、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、またはそれよりも高い脳／血液ＡＵＣを有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＳＭＳＭ、例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）のＳＭＳＭは、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性アッセイによって決定される、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５、少なくとも約少なくとも約２０、少なくとも少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約１００の見かけの透過性性（Ｐａｐｐ）を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＳＭＳＭは、少なくとも約１０、少なくとも約２０、または少なくとも約５０の見かけの透過性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＳＭＳＭ、例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）のＳＭＳＭは、最大約３の流出比（ＥＲ）を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＳＭＳＭは、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過率アッセイによって決定される、約１、約２、約３、または約４から、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１２、約１５、または約２０までの範囲内の流出比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＳＭＳＭは、約３～約１０の流出比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＳＭＳＭは、最大約３、最大約２、または最大約１の流出比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＳＭＳＭは、約１０超の流出比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＳＭＳＭは、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約２００、または少なくとも約３００の流出比を有する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ヒトにおいて、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００時間の半減期を有する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、室温で、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月間、または少なくとも１、２、３、４、もしくは５年間安定している。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、４℃で、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月間、または少なくとも１、２、３、４、もしくは５年間安定している。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、水または有機溶媒中、室温で、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月間、または少なくとも１、２、３、４、もしくは５年間安定している。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、水または有機溶媒中、４℃で、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月間、または少なくとも１、２、３、４、もしくは５年間安定している。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、０．０１－１０ｎＭ，０．０１－５ｎＭ，０．０１－２．５ｎＭ，０．０１－１ｎＭ，０．０１－０．７５ｎＭ，０．０１－０．５ｎＭ，０．０１－０．２５ｎＭ，０．０１－０．１ｎＭ，０．１－１００ｎＭ，０．１－５０ｎＭ，０．１－２５ｎＭ，０．１－１０ｎＭ，０．１－７．５ｎＭ，０．１－５ｎＭ，０．１－２．５ｎＭ，２－１０００ｎＭ，２－５００ｎＭ，２－２５０ｎＭ，２－１００ｎＭ，２－７５ｎＭ，２－５０ｎＭ，２－２５ｎＭ，２－１０ｎＭ，１０－１０００ｎＭ，１０－５００ｎＭ，１０－２５０ｎＭ，１０－１００ｎＭ，１０－７５ｎＭ，１０－５０ｎＭ，１０－２５ｎＭ，２５－１０００ｎＭ，２５－５００ｎＭ，２５－２５０ｎＭ，２５－１００ｎＭ，２５－７５ｎＭ，２５－５０ｎＭ，５０－１０００ｎＭ，５０－５００ｎＭ，５０－２５０ｎＭ，５０－１００ｎＭ，５０－７５ｎＭ，６０－７０ｎＭ，１００－１０００ｎＭ，１００－５００ｎＭ，１００－２５０ｎＭ，２５０－１０００ｎＭ，２５０～５００ｎＭまたは５００～１０００ｎＭの細胞生存率ＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、最大２ｎＭ，３ｎＭ，４ｎＭ，５ｎＭ，６ｎＭ，７ｎＭ，８ｎＭ，９ｎＭ，１０ｎＭ，１１ｎＭ，１２ｎＭ，１３ｎＭ，１４ｎＭ，１５ｎＭ，１６ｎＭ，１７ｎＭ，１８ｎＭ，１９ｎＭ，２０ｎＭ，２１ｎＭ，２２ｎＭ，２３ｎＭ，２４ｎＭ，２５ｎＭ，３０ｎＭ，３５ｎＭ，４０ｎＭ，４５ｎＭ，５０ｎＭ，５１ｎＭ，５２ｎＭ，５３ｎＭ，５４ｎＭ，５５ｎＭ，５６ｎＭ，５７ｎＭ，５８ｎＭ，５９ｎＭ，６０ｎＭ，６１ｎＭ，６２ｎＭ，６３ｎＭ，６４ｎＭ，６５ｎＭ，６６ｎＭ，６７ｎＭ，６８ｎＭ，６９ｎＭ，７０ｎＭ，７１ｎＭ，７２ｎＭ，７３ｎＭ，７４ｎＭ，７５ｎＭ，７６ｎＭ，７７ｎＭ，７８ｎＭ，７９ｎＭ，８０ｎＭ，８１ｎＭ，８２ｎＭ，８３ｎＭ，８４ｎＭ，８５ｎＭ，９０ｎＭ，９５ｎＭ，１００ｎＭ，１１０ｎＭ，１２０ｎＭ，１３０ｎＭ，１４０ｎＭ，１５０ｎＭ，１６０ｎＭ，１７０ｎＭ，１８０ｎＭ，１９０ｎＭ，２００ｎＭ，２１０ｎＭ，２２０ｎＭ，２３０ｎＭ，２４０ｎＭ，２５０ｎＭ，２７５ｎＭ，３００ｎＭ，３２５ｎＭ，３５０ｎＭ，３７５ｎＭ，４００ｎＭ，４２５ｎＭ，４５０ｎＭ，４７５ｎＭ，５００ｎＭ，５５０ｎＭ，６００ｎＭ，６５０ｎＭ，７００ｎＭ，７５０ｎＭ，８００ｎＭ，８５０ｎＭ，９００ｎＭ，９５０ｎＭ，１μＭまたは１０μＭの細胞生存率ＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、疾患細胞が、１％，２％，３％，４％，５％，６％，７％，８％，９％，１０％，１１％，１２％，１３％，１４％，１５％，１６％，１７％，１８％，１９％，２０％，２１％，２２％，２３％，２４％，２５％，３０％，３５％，４０％，４５％，５０％，５１％，５２％，５３％，５４％，５５％，５６％，５７％，５８％，５９％，６０％，６１％，６２％，６３％，６４％，６５％，６６％，６７％，６８％，６９％，７０％，７１％，７２％，７３％，７４％，７５％，７６％，７７％，７８％，７９％，８０％，８１％，８２％，８３％，８４％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，２－１０００ｎＭ，２－５００ｎＭ，２－２５０ｎＭ，２－１００ｎＭ，２－７５ｎＭ，２－５０ｎＭ，２－２５ｎＭ，２－１０ｎＭ，１０－１０００ｎＭ，１０－５００ｎＭ，１０－２５０ｎＭ，１０－１００ｎＭ，１０－７５ｎＭ，１０－５０ｎＭ，１０－２５ｎＭ，２５－１０００ｎＭ，２５－５００ｎＭ，２５－２５０ｎＭ，２５－１００ｎＭ，２５－７５ｎＭ，２５－５０ｎＭ，５０－１０００ｎＭ，５０－５００ｎＭ，５０－２５０ｎＭ，５０－１００ｎＭ，５０－７５ｎＭ，６０－７０ｎＭ，１００－１０００ｎＭ，１００－５００ｎＭ，１００－２５０ｎＭ，２５０－１０００ｎＭ，２５０～５００ｎＭまたは５００～１０００ｎＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間にわたって処理された場合、疾患細胞の細胞増殖を９９％または１００％超減少させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、疾患細胞が、１％，２％，３％，４％，５％，６％，７％，８％，９％，１０％，１１％，１２％，１３％，１４％，１５％，１６％，１７％，１８％，１９％，２０％，２１％，２２％，２３％，２４％，２５％，３０％，３５％，４０％，４５％，５０％，５１％，５２％，５３％，５４％，５５％，５６％，５７％，５８％，５９％，６０％，６１％，６２％，６３％，６４％，６５％，６６％，６７％，６８％，６９％，７０％，７１％，７２％，７３％，７４％，７５％，７６％，７７％，７８％，７９％，８０％，８１％，８２％，８３％，８４％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，２ｎＭ，３ｎＭ，４ｎＭ，５ｎＭ，６ｎＭ，７ｎＭ，８ｎＭ，９ｎＭ，１０ｎＭ，１１ｎＭ，１２ｎＭ，１３ｎＭ，１４ｎＭ，１５ｎＭ，１６ｎＭ，１７ｎＭ，１８ｎＭ，１９ｎＭ，２０ｎＭ，２１ｎＭ，２２ｎＭ，２３ｎＭ，２４ｎＭ，２５ｎＭ，３０ｎＭ，３５ｎＭ，４０ｎＭ，４５ｎＭ，５０ｎＭ，５１ｎＭ，５２ｎＭ，５３ｎＭ，５４ｎＭ，５５ｎＭ，５６ｎＭ，５７ｎＭ，５８ｎＭ，５９ｎＭ，６０ｎＭ，６１ｎＭ，６２ｎＭ，６３ｎＭ，６４ｎＭ，６５ｎＭ，６６ｎＭ，６７ｎＭ，６８ｎＭ，６９ｎＭ，７０ｎＭ，７１ｎＭ，７２ｎＭ，７３ｎＭ，７４ｎＭ，７５ｎＭ，７６ｎＭ，７７ｎＭ，７８ｎＭ，７９ｎＭ，８０ｎＭ，８１ｎＭ，８２ｎＭ，８３ｎＭ，８４ｎＭ，８５ｎＭ，９０ｎＭ，９５ｎＭ，１００ｎＭ，１１０ｎＭ，１２０ｎＭ，１３０ｎＭ，１４０ｎＭ，１５０ｎＭ，１６０ｎＭ，１７０ｎＭ，１８０ｎＭ，１９０ｎＭ，２００ｎＭ，２１０ｎＭ，２２０ｎＭ，２３０ｎＭ，２４０ｎＭ，２５０ｎＭ，２７５ｎＭ，３００ｎＭ，３２５ｎＭ，３５０ｎＭ，３７５ｎＭ，４００ｎＭ，４２５ｎＭ，４５０ｎＭ，４７５ｎＭ，５００ｎＭ，５５０ｎＭ，６００ｎＭ，６５０ｎＭ，７００ｎＭ，７５０ｎＭ，８００ｎＭ，８５０ｎＭ，９００ｎＭ，９５０ｎＭ，少なくとも１μＭまたは１０μＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間にわたって処理された場合、疾患細胞の細胞増殖を９９％または１００％超減少させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、疾患細胞が、１０％，１１％，１２％，１３％，１４％，１５％，１６％，１７％，１８％，１９％，２０％，２１％，２２％，２３％，２４％，２５％，３０％，３５％，４０％，４５％，５０％，５１％，５２％，５３％，５４％，５５％，５６％，５７％，５８％，５９％，６０％，６１％，６２％，６３％，６４％，６５％，６６％，６７％，６８％，６９％，７０％，７１％，７２％，７３％，７４％，７５％，７６％，７７％，７８％，７９％，８０％，８１％，８２％，８３％，８４％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，２－５００ｎＭ，２－２５０ｎＭ，２－１００ｎＭ，２－７５ｎＭ，２－５０ｎＭ，２－２５ｎＭ，２－１０ｎＭ，１０－１０００ｎＭ，１０－５００ｎＭ，１０－２５０ｎＭ，１０－１００ｎＭ，１０－７５ｎＭ，１０－５０ｎＭ，１０－２５ｎＭ，２５－１０００ｎＭ，２５－５００ｎＭ，２５－２５０ｎＭ，２５－１００ｎＭ，２５－７５ｎＭ，２５－５０ｎＭ，５０－１０００ｎＭ，５０－５００ｎＭ，５０－２５０ｎＭ，５０－１００ｎＭ，５０－７５ｎＭ，６０－７０ｎＭ，１００－１０００ｎＭ，１００－５００ｎＭ，１００－２５０ｎＭ，２５０－１０００ｎＭ，２～１０００ｎＭ、２５０～５００ｎＭ、または５００～１０００ｎＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間にわたって処理された場合、疾患細胞の生存率を９９％または１００％超減少させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、疾患細胞が、１０％，１１％，１２％，１３％，１４％，１５％，１６％，１７％，１８％，１９％，２０％，２１％，２２％，２３％，２４％，２５％，３０％，３５％，４０％，４５％，５０％，５１％，５２％，５３％，５４％，５５％，５６％，５７％，５８％，５９％，６０％，６１％，６２％，６３％，６４％，６５％，６６％，６７％，６８％，６９％，７０％，７１％，７２％，７３％，７４％，７５％，７６％，７７％，７８％，７９％，８０％，８１％，８２％，８３％，８４％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，３ｎＭ，４ｎＭ，５ｎＭ，６ｎＭ，７ｎＭ，８ｎＭ，９ｎＭ，１０ｎＭ，１１ｎＭ，１２ｎＭ，１３ｎＭ，１４ｎＭ，１５ｎＭ，１６ｎＭ，１７ｎＭ，１８ｎＭ，１９ｎＭ，２０ｎＭ，２１ｎＭ，２２ｎＭ，２３ｎＭ，２４ｎＭ，２５ｎＭ，３０ｎＭ，３５ｎＭ，４０ｎＭ，４５ｎＭ，５０ｎＭ，５１ｎＭ，５２ｎＭ，５３ｎＭ，５４ｎＭ，５５ｎＭ，５６ｎＭ，５７ｎＭ，５８ｎＭ，５９ｎＭ，６０ｎＭ，６１ｎＭ，６２ｎＭ，６３ｎＭ，６４ｎＭ，６５ｎＭ，６６ｎＭ，６７ｎＭ，６８ｎＭ，６９ｎＭ，７０ｎＭ，７１ｎＭ，７２ｎＭ，７３ｎＭ，７４ｎＭ，７５ｎＭ，７６ｎＭ，７７ｎＭ，７８ｎＭ，７９ｎＭ，８０ｎＭ，８１ｎＭ，８２ｎＭ，８３ｎＭ，８４ｎＭ，８５ｎＭ，９０ｎＭ，９５ｎＭ，１００ｎＭ，１１０ｎＭ，１２０ｎＭ，１３０ｎＭ，１４０ｎＭ，１５０ｎＭ，１６０ｎＭ，１７０ｎＭ，１８０ｎＭ，１９０ｎＭ，２００ｎＭ，２１０ｎＭ，２２０ｎＭ，２３０ｎＭ，２４０ｎＭ，２５０ｎＭ，２７５ｎＭ，３００ｎＭ，３２５ｎＭ，３５０ｎＭ，３７５ｎＭ，４００ｎＭ，４２５ｎＭ，４５０ｎＭ，４７５ｎＭ，５００ｎＭ，５５０ｎＭ，６００ｎＭ，６５０ｎＭ，７００ｎＭ，７５０ｎＭ，８００ｎＭ，８５０ｎＭ，９００ｎＭ，９５０ｎＭ，少なくとも２ｎＭ、１μＭ、または１０μＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間にわたって処理された場合、疾患細胞の生存率を９９％または１００％超減少させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、非疾患細胞が、２～１０００ｎＭ、２～５００ｎＭ、２～２５０ｎＭ、２～１００ｎＭ、２～７５ｎＭ、２～５０ｎＭ、２～２５ｎＭ、２～１０ｎＭ、１０～１０００ｎＭ、１０～５００ｎＭ、１０～２５０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、１０～７５ｎＭ、１０～５０ｎＭ、１０～２５ｎＭ、２５～１０００ｎＭ、２５～５００ｎＭ、２５～２５０ｎＭ、２５～１００ｎＭ、２５～７５ｎＭ、２５～５０ｎＭ、５０～１０００ｎＭ、５０～５００ｎＭ、５０～２５０ｎＭ、５０～１００ｎＭ、５０～７５ｎＭ、６０～７０ｎＭ、１００～１０００ｎＭ、１００～５００ｎＭ、１００～２５０ｎＭ、２５０～１０００ｎＭ、２５０～５００ｎＭ、または５００～１０００ｎＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間にわたって処理された場合、非疾患細胞の生存率を１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％超減少させない。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、非疾患細胞が、２ｎＭ，３ｎＭ，４ｎＭ，５ｎＭ，６ｎＭ，７ｎＭ，８ｎＭ，９ｎＭ，１０ｎＭ，１１ｎＭ，１２ｎＭ，１３ｎＭ，１４ｎＭ，１５ｎＭ，１６ｎＭ，１７ｎＭ，１８ｎＭ，１９ｎＭ，２０ｎＭ，２１ｎＭ，２２ｎＭ，２３ｎＭ，２４ｎＭ，２５ｎＭ，３０ｎＭ，３５ｎＭ，４０ｎＭ，４５ｎＭ，５０ｎＭ，５１ｎＭ，５２ｎＭ，５３ｎＭ，５４ｎＭ，５５ｎＭ，５６ｎＭ，５７ｎＭ，５８ｎＭ，５９ｎＭ，６０ｎＭ，６１ｎＭ，６２ｎＭ，６３ｎＭ，６４ｎＭ，６５ｎＭ，６６ｎＭ，６７ｎＭ，６８ｎＭ，６９ｎＭ，７０ｎＭ，７１ｎＭ，７２ｎＭ，７３ｎＭ，７４ｎＭ，７５ｎＭ，７６ｎＭ，７７ｎＭ，７８ｎＭ，７９ｎＭ，８０ｎＭ，８１ｎＭ，８２ｎＭ，８３ｎＭ，８４ｎＭ，８５ｎＭ，９０ｎＭ，９５ｎＭ，１００ｎＭ，１１０ｎＭ，１２０ｎＭ，１３０ｎＭ，１４０ｎＭ，１５０ｎＭ，１６０ｎＭ，１７０ｎＭ，１８０ｎＭ，１９０ｎＭ，２００ｎＭ，２１０ｎＭ，２２０ｎＭ，２３０ｎＭ，２４０ｎＭ，２５０ｎＭ，２７５ｎＭ，３００ｎＭ，３２５ｎＭ，３５０ｎＭ，３７５ｎＭ，４００ｎＭ，４２５ｎＭ，４５０ｎＭ，４７５ｎＭ，５００ｎＭ，５５０ｎＭ，６００ｎＭ，６５０ｎＭ，７００ｎＭ，７５０ｎＭ，８００ｎＭ，８５０ｎＭ，９００ｎＭ，９５０ｎＭ，少なくとも１μＭまたは１０μＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間にわたって処理された場合、非疾患細胞の生存率を１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％超減少させない。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、対象における腫瘍のサイズを少なくとも５％，６％，７％，８％，９％，１０％，１１％，１２％，１３％，１４％，１５％，１６％，１７％，１８％，１９％，２０％，２１％，２２％，２３％，２４％，２５％，３０％，３５％，４０％，４５％，５０％，５１％，５２％，５３％，５４％，５５％，５６％，５７％，５８％，５９％，６０％，６１％，６２％，６３％，６４％，６５％，６６％，６７％，６８％，６９％，７０％，７１％，７２％，７３％，７４％，７５％，７６％，７７％，７８％，７９％，８０％，８１％，８２％，８３％，８４％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，９９％または１００％減少させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、対象における腫瘍の腫瘍成長を少なくとも５％，６％，７％，８％，９％，１０％，１１％，１２％，１３％，１４％，１５％，１６％，１７％，１８％，１９％，２０％，２１％，２２％，２３％，２４％，２５％，３０％，３５％，４０％，４５％，５０％，５１％，５２％，５３％，５４％，５５％，５６％，５７％，５８％，５９％，６０％，６１％，６２％，６３％，６４％，６５％，６６％，６７％，６８％，６９％，７０％，７１％，７２％，７３％，７４％，７５％，７６％，７７％，７８％，７９％，８０％，８１％，８２％，８３％，８４％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，９９％または１００％阻害する。
ＳＭＳＭ標的
プレｍＲＮＡなどのｍＲＮＡの異常なスプライシングは、欠陥タンパク質をもたらす可能性があり、対象に疾患または障害を引き起こす可能性がある。本明細書に記載の組成物および方法は、プレｍＲＮＡなどのｍＲＮＡのこの異常なスプライシングを減少させ、この異常なスプライシングによって引き起こされる疾患または障害を治療することができる。
ＲＮＡ転写物の量の変化に関連する疾患は、多くの場合、異常なタンパク質発現に焦点を当てて治療される。しかしながら、スプライシングプロセスの構成成分または関連転写因子もしくは関連安定性因子などのＲＮＡレベルの異常な変化に関与するプロセスが小分子での処理によって標的とされ得る場合、異常なレベルのＲＮＡ転写物または関連タンパク質の発現の望ましくない影響であるように、タンパク質発現レベルを回復させることが可能であろう。したがって、ＲＮＡ転写物または関連タンパク質の異常な発現に関連する疾患を予防または治療する方法として、ある特定の遺伝子によってコードされるＲＮＡ転写物の量を調節する方法が必要とされている。
構造標的
シス作用エレメントにおける変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、プレｍＲＮＡの三次元構造変化を誘導し得る。シス作用エレメントにおける変異および／または異常な二次ＲＮＡ構造は、プレｍＲＮＡが、例えば、少なくとも１つのｓｎＲＮＡ、または少なくとも１つのｓｎＲＮＰ、または少なくとも１つの他の補助スプライシング因子に結合したときに、プレｍＲＮＡの三次元構造変化を誘導し得る。例えば、非標準スプライス部位配列のｓｎＲＮＡに対する非標準塩基対合により、バルジが形成され得る。例えば、５’ｓｓがＵ１～Ｕ１２ ｓｎＲＮＡまたはそれらの一部分に結合したときに、バルジが形成され得る。例えば、少なくとも１つの変異を含む５’ｓｓがＵ１～Ｕ１２ ｓｎＲＮＡまたはそれらの一部分に結合したときに、バルジが形成されるように誘導され得る。例えば、隠れた５’ｓｓがＵ１～Ｕ１２ ｓｎＲＮＡまたはそれらの一部分に結合したときに、バルジが形成され得る。例えば、少なくとも１つの変異を含む隠れた５’ｓｓがＵ１～Ｕ１２ ｓｎＲＮＡまたはそれらの一部分に結合したときに、バルジが形成されるように誘導され得る。例えば、３’ｓｓがＵ２ ｓｎＲＮＡまたはその一部分に結合したときに、バルジが形成され得る。例えば、３’ｓｓがＵ２ ｓｎＲＮＡまたはその一部分に結合したときに、バルジが形成されるように誘導され得る。例えば、隠れた３’ｓｓがＵ２ ｓｎＲＮＡまたはその一部分に結合したときに、バルジが形成され得る。例えば、隠れた３’ｓｓがＵ２ ｓｎＲＮＡまたはその一部分に結合したときに、バルジが形成されるように誘導され得る。Ｕ１およびＵ２のタンパク質構成成分は、バルジを形成するために存在しても存在しなくてもよい。例示的な５’スプライス部位変異ならびに／またはバルジ構造を誘導し得る異常な二次構造および／もしくは三次構造が本明細書に記載される。本明細書に開示される方法におけるポリヌクレオチドは、本明細書に記載の例示的な５’スプライス部位配列のうちのいずれか１つを含むことができる。
いくつかの実施形態では、小分子は、バルジに結合することができる。いくつかの実施形態では、バルジは、天然に存在する。いくつかの実施形態では、バルジは、スプライス部位と小核ＲＮＡとの間の非標準塩基対合によって形成される。例えば、バルジは、５’ｓｓとＵ１～Ｕ１２ ｓｎＲＮＡとの間の非標準塩基対合によって形成され得る。バルジは、１ヌクレオチド、２ヌクレオチド、３ヌクレオチド、４ヌクレオチド、５ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、または１５ヌクレオチドを含むことができる。いくつかの実施形態では、三次元構造変化は、バルジ形成を有しない変異によって誘導され得る。いくつかの実施形態では、バルジは、スプライス部位に変異を有さずに形成され得る。いくつかの実施形態では、認識部分は、シス作用エレメントのうちのいずれかにおける変異によって形成され得る。いくつかの実施形態では、小分子は、変異によって誘導される認識部分に結合することができる。いくつかの実施形態では、真正の５’スプライス部位における変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、隠れた５’スプライス部位でのスプライシングをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、ＥＳＥ、ＥＳＳ、ＩＳＥ、およびＩＳＳを含む制御エレメントのうちの１つとすることができる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、エクソン中にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位の上流（５’）にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して－１位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮ＊ｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して－２位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮ＊Ｎｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して－３位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、Ｎ＊ＮＮｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、イントロン中にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位の下流（３’）にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋１位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎ＊ｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋２位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎ＊ｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋３位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎ＊ｎｎｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋４位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎ＊ｎｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋５位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎｎ＊ｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋６位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋７位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して－１、－２、－３、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、および／または＋７位に１つ以上のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮ＊ｎｎｎｎｎｎ、ＮＮ＊Ｎｎｎｎｎｎｎ、Ｎ＊ＮＮｎｎｎｎｎｎ、ＮＮＮｎ＊ｎｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎ＊ｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎ＊ｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎ＊ｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎ＊ｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎ＊、またはＮＮＮｎｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、Ｎ＊またはｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して－１、－２、および／または－３位に１つ以上のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮ＊ｎｎｎｎｎｎ、ＮＮ＊Ｎｎｎｎｎｎｎ、またはＮ＊ＮＮｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、および／または＋７位に１つ以上のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎ＊ｎｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎ＊ｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎ＊ｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎ＊ｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎ＊ｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎ＊、またはＮＮＮｎｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して－１位にバルジ形成ヌクレオチドを有し、かつスプライス部位配列のスプライス部位に対して－２位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮ＊Ｎ＊ｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して－２位にバルジ形成ヌクレオチドを有し、かつスプライス部位配列のスプライス部位に対して－３位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡである。例えば、ＳＭＳＭの標的は、Ｎ＊Ｎ＊Ｎｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むプレｍＲＮＡとすることができ、ここで、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位を含むＲＮＡ二本鎖のバルジ形成ヌクレオチドと相互作用する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖は、プレｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖に結合し、スプライス部位を含むＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの第１の部分は、ＲＮＡ二本鎖の第１のＲＮＡ鎖上のバルジ形成ヌクレオチドと相互作用する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭの第２の部分は、ＲＮＡ二本鎖の第２のＲＮＡ鎖の１つ以上のヌクレオチドと相互作用し、ここで、第１のＲＮＡ鎖は第２のＲＮＡ鎖ではない。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡとの１つ以上の分子間相互作用、例えば、イオン相互作用、水素結合、双極子－双極子相互作用、またはファン・デル・ワールス相互作用を形成する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成ヌクレオチドとの１つ以上の分子間相互作用、例えば、イオン性相互作用、水素結合、双極子－双極子相互作用、またはファン・デル・ワールス相互作用相互作用を形成する。
いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡは、アルファヘリックスを含む。いくつかの実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分上に位置する。いくつかの実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内側部分内に位置する。
いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部からヘリックスの外側部分へのバルジ形成ヌクレオチドの交換速度が減少する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ形成ヌクレオチドの距離を調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ形成ヌクレオチドの距離を減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ形成ヌクレオチドの距離を増加させる。
いくつかの実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、複合体の二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部に位置する。いくつかの実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に調節された塩基スタッキングを有する。いくつかの実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に増加した塩基スタッキングを有する。いくつかの実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に減少した塩基スタッキングを有する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位でのスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位でのスプライシングを増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位でのスプライシングを減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズを低減する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジを除去する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジを安定化する。
いくつかの実施形態では、バルジ形成不対ヌクレオチドは、ＳＭＳＭの不在下で、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りで自由に回転する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成不対ヌクレオチドの回転速度を減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りのバルジ形成不対ヌクレオチドの回転速度を減少させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、アプタマーではない。
小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）を細胞と接触させることを含むスプライシングを調節する方法であって、ＳＭＳＭが細胞中のＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対ヌクレオチドと相互作用し、二本鎖ＲＮＡがスプライシング部位を含み、ＳＭＳＭがＲＮＡ二本鎖のスプライシングを調節する、方法も本明細書に提供される。
第２のヌクレオチドに対する第１のヌクレオチドの相対位置を調節するための方法であって、第１のヌクレオチドおよび第２のヌクレオチドが二本鎖ＲＮＡ内にあり、この方法が、小分子スプライシング調節因子化合物（ＳＭＳＭ）またはその薬学的に許容される塩を二本鎖ＲＮＡと接触させることを含み、第１のヌクレオチドがＲＮＡ二本鎖のバルジ形成ヌクレオチドであり、二本鎖ＲＮＡがスプライス部位を含む、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡは、ヘリックスを含む。
いくつかの実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、ＳＭＳＭと接触する前に、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分上に位置する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡと１つ以上の分子間相互作用を形成する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成不対ヌクレオチドと１つ以上の分子間相互作用を形成する。いくつかの実施形態では、分子間相互作用は、イオン相互作用、水素結合、双極子－双極子相互作用、またはファン・デル・ワールス相互作用を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部からヘリックスの外側部分へのバルジ形成不対ヌクレオチドの交換速度が減少する。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対ヌクレオチドの回転速度が減少する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りのバルジ形成不対ヌクレオチドの回転速度が減少する。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ形成不対ヌクレオチドの距離がＳＭＳＭと接触した後に調節される。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ形成不対ヌクレオチドの距離が減少する。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対ヌクレオチドは、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部に位置する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズが低減される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジが除去または維持される。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位でのスプライシングが促進される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内のバルジ形成不対ヌクレオチドの塩基スタッキングがＳＭＳＭと接触した後に増加する。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ形成不対ヌクレオチドの距離が増加するまたは維持される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジがＳＭＳＭと接触した後に安定化される。いくつかの実施形態では、バルジ形成不対ヌクレオチドは、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分上に位置する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズが増加する。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位でのスプライシングが阻害される。いくつかの実施形態では、スプライシングがスプライス部位で阻害される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内のバルジ形成不対ヌクレオチドの塩基スタッキングがＳＭＳＭと接触した後に減少する。
本明細書に記載のＳＭＳＭによって標的とされる例示的な部位には、５’スプライス部位、３’スプライス部位、ポリピリミジントラクト、分岐部位、スプライシングエンハンサー、およびサイレンサーエレメントが挙げられる。ホットスポットにおける変異または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、標的とされ得るｍＲＮＡ部位または足場配列を作製することができる。例えば、多くのエクソンは、それぞれ、５’および３’スプライス部位でイントロンジヌクレオチドＧＴおよびＡＧに隣接している。例えば、これらの部位における変異または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、例えば、隣接するエクソンの排除または隣接するイントロンの包含を引き起こす可能性がある。数百の異なるタンパク質、少なくとも５つのスプライセオソームｓｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ上の配列、配列長、エンハンサーおよびサイレンサーエレメント、ならびにスプライシングシグナルの強度を含む多くの要因が、複雑なプレｍＲＮＡスプライシングプロセスに影響を及ぼす。本明細書に記載のＳＭＳＭによって標的とされる例示的な部位には、ＲＮＡの二次構造が挙げられ、三次構造が挙げられることもある。例えば、本明細書に記載のＳＭＳＭによって標的とされる例示的な部位には、ステムループ、ヘアピン、分岐点配列（ＢＰＳ）、ポリピリミジントラクト（ＰＰＴ）、５’スプライス部位（５’ｓｓ）および３’スプライス部位（３’ｓｓ）、二本鎖ｓｎＲＮＡおよびスプライス部位、ならびにＲＮＡに結合するトランス作用タンパク質が挙げられる。標的プレｍＲＮＡは、欠陥配列、例えば、酵素活性などの機能の変化または発現の欠如などの発現の変化を有するタンパク質などの欠損タンパク質を産生する配列を含む可能性がある。いくつかの実施形態では、欠陥配列は、ＲＮＡの構造に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、欠陥配列は、ｓｎＲＮＰによる認識に影響を及ぼす。
コンセンサススプライス部位配列に加えて、変異に起因するものを含む構造的制約は、エクソン／イントロンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ／ＩＳＥ）またはサイレンサーエレメント（ＥＳＳ／ＩＳＳ）などのシス作用配列に影響を及ぼす可能性がある。
いくつかの実施形態では、天然ＤＮＡおよび／もしくはプレｍＲＮＡの変異、またはＲＮＡの異常な二次もしくは三次構造は、新たなスプライス部位配列を作製する。例えば、変異または異常なＲＮＡ構造は、通常休止しているか、またはスプライシングエレメントとしての役割を果たさないＲＮＡの天然領域を活性化させ、スプライシング部位またはスプライシングエレメントとして機能させ得る。かかるスプライス部位およびエレメントは、「隠れた」と称され得る。例えば、天然イントロンは、２つの異常なイントロンに分けられ、それらの間に新たなエクソンが位置し得る。例えば、変異は、天然５’スプライス部位と天然分岐点との間に新たなスプライス部位を作製し得る。例えば、変異は、天然スプライス部位と天然分岐点との間の隠れた分岐点配列を活性化し得る。例えば、変異は、天然分岐点と天然スプライス部位との間に新たなスプライス部位を作製し得、さらに、異常な変異スプライス部位から上流の隠れたスプライス部位および隠れた分岐点を順次活性化し得る。
いくつかの実施形態では、スプライシング活性を制御するトランス作用タンパク質の変異または誤った発現は、通常休止しているか、またはスプライシングエレメントとしての役割を果たさないＲＮＡの天然領域を活性化させ、スプライシング部位またはスプライシングエレメントとして機能させ得る。例えば、ＳＲタンパク質の変異または誤った発現は、通常休止しているか、またはスプライシングエレメントとしての役割を果たさないＲＮＡの天然領域を活性化させ、スプライシング部位またはスプライシングエレメントとして機能させ得る。
いくつかの実施形態では、天然ＤＮＡおよび／またはプレｍＲＮＡの変異は、スプライス部位でのスプライシングを阻害する。例えば、変異は、天然スプライス部位配列から上流（すなわち、それに対して５’側）および天然分岐点配列から下流（すなわち、それに対して３’側）に新たなスプライス部位を生じさせ得る。天然スプライス部位配列および天然分岐点配列は、スプライス部位配列の天然セットおよびスプライス部位配列の異常なセットの両方の成員として機能し得る。
いくつかの実施形態では、天然スプライスエレメント（例えば、分岐点）は、スプライスエレメントの異常なセットの成員でもある。例えば、本明細書に提供されるＳＭＳＭは、天然エレメントを遮断し、隠れたエレメント（例えば、隠れた５’ｓｓ、隠れた３’ｓｓ、または隠れた分岐点）を活性化することができ、これにより、スプライシングエレメントの天然セットの残りの成員がリクルートされて、誤ったスプライシングよりも正しいスプライシングが促進され得る。いくつかの実施形態では、活性化された隠れたスプライスエレメントは、イントロン内にある。いくつかの実施形態では、活性化された隠れたスプライスエレメントは、エクソン内にある。本明細書に提供される化合物および方法を使用して、異常なスプライスエレメントのタイプ（例えば、変異スプライスエレメントまたは非変異スプライスエレメント）に応じて、および／またはスプライスエレメントの制御（例えば、上流シグナル伝達経路による制御）に応じて、様々な異なるスプライスエレメントを遮断または活性化することができる。例えば、本明細書に提供される化合物および方法は、変異エレメント、非変異エレメント、隠れたエレメント、または天然エレメントを遮断することができ、５’スプライス部位、３’スプライス部位、または分岐点を遮断してもよい。
いくつかの実施形態では、選択的スプライシング事象は、本明細書に提供される化合物を用いることによって調節され得る。例えば、本明細書に提供される化合物は、選択的スプライス部位を含むプレｍＲＮＡをコードする遺伝子が存在する細胞に導入され得る。いくつかの実施形態では、本化合物の不在下で、第１のスプライシング事象が生じて、特定の機能を有する遺伝子産物が産生される。例えば、本明細書に提供される化合物の存在下で、第１のスプライシング事象が阻害され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物の存在下で、第１のスプライシング事象が阻害され得、第２のスプライシング事象または選択的スプライシング事象が生じ、結果として同じ遺伝子の発現が生じて、異なる機能を有する遺伝子産物が産生される。
いくつかの実施形態では、第１の阻害されたスプライシング事象（例えば、変異、変異誘導性バルジ、または非変異誘導性バルジによって阻害されたスプライシング事象）は、本明細書に提供される化合物の存在下で促進または増強される。いくつかの実施形態では、第１の阻害されたスプライシング事象（例えば、変異、変異誘導性バルジ、または非変異誘導性バルジによって阻害されたスプライシング事象）は、本明細書に提供される化合物の存在下で促進または増強される。例えば、第１のスプライシング事象（例えば、変異、変異誘導性バルジ、または非変異誘導性バルジによって阻害されるスプライシング事象）の阻害は、本明細書に提供される化合物の存在下で阻害されていない対応する第１のスプライシング事象に回復し得るか、または第１のスプライシング事象の阻害は、本明細書に提供される化合物の存在下で減少し得る。いくつかの実施形態では、第２のまたは選択的スプライシング事象が生じ、結果として同じ遺伝子の発現が生じて、異なる機能を有する遺伝子産物が産生される。
標的ポリヌクレオチド
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のものなどの遺伝子産物のスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患または状態（例えば、がんおよび神経変性疾患）の治療、予防、および／またはその進行の遅延における使用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、スプライシングを調節し、本明細書に記載のものなどの遺伝子産物の転写的に不活性なバリアントまたは転写物を誘導することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、スプライシングを調節し、本明細書に記載のものなどの遺伝子産物の転写的に活性なバリアントまたは転写物を抑制する。
本明細書に記載の化合物によるスプライシングの調節には、天然に存在するスプライシングの調節、疾患細胞で発現されるＲＮＡのスプライシング、ＲＮＡの隠れたスプライシング部位配列のスプライシング、または選択的スプライシングが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物によるスプライシングの調節は、正しいスプライシングまたは所望のスプライシング事象を回復させるまたは促進することができる。本明細書に記載の化合物によるスプライシングの調節には、異常なスプライシング事象、例えば、状態および疾患に関連するＲＮＡの変異または異常な二次もしくは三次構造によって引き起こされるスプライシング事象の防止が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、スプライス部位配列のスプライシングを防止または阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、スプライス部位配列のスプライシングを促進するまたは増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、特定のスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
本明細書に記載の組成物および方法を使用して、遺伝子によってコードされる標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子の例には、本明細書に記載の遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の組成物および方法の標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子の例には、ＡＢＣＡ４、ＡＢＣＤ１，ＡＣＡＤＭ，ＡＣＡＤＳＢ，ＡＤＡ，ＡＤＡＭＴＳ１３，ＡＧＬ，ＡＧＴ，ＡＬＢ，ＡＬＤＨ３Ａ２，ＡＬＧ６，ＡＮＧＰＴＬ３，ＡＰＣ，ＡＰＯＡ１，ＡＰＯＢ，ＡＰＯＣ３，ＡＲ，ＡＴＭ，ＡＴＰ７Ａ，ＡＴＰ７Ｂ，ＡＴＲ，ＡＴＸＮ２，ＡＴＸＮ３，Ｂ２Ｍ，ＢＣＬ２－ｌｉｋｅ １１（ＢＩＭ），ＢＭＰ２Ｋ，ＢＲＣＡ１，ＢＲＣＡ２，ＢＴＫ，Ｃ３，ＣＡＣＮＡ１Ｂ，ＣＡＣＮＡ１Ｃ，ＣＡＬＣＡ，ＣＡＴ，ＣＤ３３，ＣＤ４６，ＣＤＨ１，ＣＤＨ２３，ＣＦＢ，ＣＦＴＲ，ＣＨＭ，ＣＬＣＮ１，ＣＯＬ１１Ａ１，ＣＯＬ１１Ａ２，ＣＯＬ１Ａ１，ＣＯＬ１Ａ２，ＣＯＬ２Ａ１，ＣＯＬ３Ａ１，ＣＯＬ４Ａ５，ＣＯＬ６Ａ１，ＣＯＬ７Ａ１，ＣＯＬ９Ａ２，ＣＯＬＱ，ＣＲＥＢＢＰ，ＣＳＴＢ，ＣＵＬ４Ｂ，ＣＹＢＢ，ＣＹＰ１７，ＣＹＰ１９，ＣＹＰ２７Ａ１，ＤＥＳ，ＤＧＡＴ２，ＤＭＤ，ＤＵＸ４，ＤＹＳＦ，ＥＧＦＲ，ＥＭＤ，ＥＴＶ４，Ｆ１１，Ｆ１３Ａ１，Ｆ５，Ｆ７，Ｆ８，ＦＡＨ，ＦＡＮＣＡ，ＦＡＮＣＣ，ＦＡＮＣＧ，ＦＢＮ１，ＦＥＣＨ，ＦＧＡ，ＦＧＦＲ２，ＦＧＧ，ＦＩＸ，ＦＬＮＡ，ＦＯＸＭ１，ＦＲＡＳ１，ＧＡＬＣ，ＧＢＡ，ＧＣＧＲ，ＧＨ１，ＧＨＲ，ＧＨＶ，ＧＬＡ，ＨＡＤＨＡ，ＨＢＡ２，ＨＢＢ，ＨＥＸＡ，ＨＥＸＢ，ＨＬＣＳ，ＨＭＢＳ，ＨＭＧＣＬ，ＨＮＦ１Ａ，ＨＰＲＴ１，ＨＰＲＴ２，ＨＳＦ４，ＨＳＰＧ２，ＨＴＴ，ＩＤＨ１，ＩＤＳ，ＩＫＢＫＡＰ，ＩＬ７ＲＡ，ＩＮＳＲ，ＩＴＧＢ２，ＩＴＧＢ３，ＩＴＧＢ４，ＪＡＧ１，ＫＬＫＢ１，ＫＲＡＳ，ＫＲＴ５，Ｌ１ＣＡＭ，ＬＡＭＡ２，ＬＡＭＡ３，ＬＤＬＲ，ＬＧＡＬＳ３，ＬＭＮＡ，ＬＰＡ，ＬＰＬ，ＬＲＲＫ２，ＭＡＤＤ，ＭＡＰＴ，ＭＥＴ，ＭＬＨ１，ＭＳＨ２，ＭＳＴ１Ｒ，ＭＴＨＦＲ，ＭＵＴ，ＭＶＫ，ＮＦ１，ＮＦ２，ＮＲ１Ｈ４，ＯＡＴ，ＯＰＡ１，ＯＴＣ，ＯＸＴ，ＰＡＨ，ＰＢＧＤ，ＰＣＣＡ，ＰＤＨ１，ＰＧＫ１，ＰＨＥＸ，ＰＫＤ２，ＰＫＬＲ，ＰＫＭ１，ＰＫＭ２，ＰＬＥＫＨＭ１，ＰＬＫＲ，ＰＯＭＴ２，ＰＲＤＭ１，ＰＲＫＡＲ１Ａ，ＰＲＯＣ，ＰＳＥＮ１，ＰＴＣＨ１，ＰＴＥＮ，ＰＹＧＭ，ＲＰ６ＫＡ３，ＲＰＧＲ，ＲＳＫ２，ＳＢＣＡＤ，ＳＣＮ５Ａ，ＳＣＮＡ，ＳＥＲＰＩＮＡ１，ＳＨ２Ｄ１Ａ，ＳＬＣ１２Ａ３，ＳＬＣ６Ａ８，ＳＭＮ２，ＳＯＤ１，ＳＰＩＮＫ５，ＳＰＴＡ１，ＴＭＰＲＳＳ６，ＴＰ５３，ＴＲＡＰＰＣ２，ＴＳＣ１，ＴＳＣ２，ＴＳＨＢ，ＴＴＮ，ＴＴＲ，ＵＢＥ３Ａ，ＵＧＴ１Ａ１、およびＵＳＨ２Ａが挙げられるが、これらに限定されない。
標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子の例には、表２Ｂ中の遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の組成物および方法の標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子の例には、ＡＢＣＤ１，ＡＰＯＢ，ＡＲ，ＡＴＭ，ＢＲＣＡ１，Ｃ３，ＣＦＴＲ，ＣＯＬ１Ａ１，ＣＯＬ３Ａ１，ＣＯＬ６Ａ１，ＣＯＬ７Ａ１，ＣＹＰ１９，ＣＹＰ２７Ａ１，ＤＭＤ，Ｆ５，Ｆ７，ＦＡＨ，ＦＢＮ１，ＦＧＡ，ＧＣＫ，ＧＨＶ，ＨＢＡ２，ＨＢＢ，ＨＭＧＣＬ，ＨＰＲＴ１，ＨＸＡ，ＩＤＳ，ＩＴＧＢ２，ＩＴＧＢ３，ＫＲＴ５，ＬＤＬＲ，ＬＭＮＡ，ＬＰＬ，ＭＴＨＦＲ，ＮＦ１，ＮＦ２，ＰＢＧＤ，ＰＧＫ１，ＰＫＤ１，ＰＴＥＮ，ＲＰＧＲ，ＴＰ５３，ＴＳＣ２，ＵＧＴ１Ａ１、およびＹＧＭが挙げられるが、これらに限定されない。
標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子の例には、表２Ｃ中の遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の組成物および方法の標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子の例には、ＡＧＡｇｕａａｇのスプライス部位配列を含むスプライス部位を有する、標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の組成物および方法の標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子の例には、ＡＢＣＡ９，ＡＢＣＢ１，ＡＢＣＢ５，ＡＣＡＤＬ，ＡＣＳＳ２，ＡＤＡＬ，ＡＤＡＭ１０，ＡＤＡＭ１５，ＡＤＡＭＴＳ２０，ＡＤＡＭＴＳ６，ＡＤＡＭＴＳ９，ＡＤＣＹ１０，ＡＤＣＹ８，ＡＦＰ，ＡＧＬ，ＡＨＣＴＦ１，ＡＫＡＰ１０，ＡＫＡＰ３，ＡＬＡＳ１，ＡＬＳ２ＣＬ，ＡＭＢＲＡ１，ＡＮＫ３，ＡＮＴＸＲ２，ＡＮＸＡ１０，ＡＮＸＡ１１，ＡＰ２Ａ２，ＡＰ４Ｅ１，ＡＰＯＢ，ＡＲＦＧＥＦ１，ＡＲＦＧＥＦ２，ＡＲＨＧＡＰ１，ＡＲＨＧＡＰ１８，ＡＲＨＧＥＦ１８，ＡＲＨＧＥＦ２，ＡＲＰＣ３，ＡＲＳ２，ＡＳＨ１Ｌ，ＡＳＮＳＤ１，ＡＳＰＭ，ＡＴＡＤ５，ＡＴＧ４Ａ，ＡＴＰ１１Ｃ，ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ３，ＢＢＯＸ１，ＢＣＳ１Ｌ，ＢＭＰＲ２，ＢＲＣＣ３，ＢＲＳＫ２，Ｃ１０ｏｒｆ１３７，Ｃ１１ｏｒｆ７０，Ｃ１２ｏｒｆ５１，Ｃ１３ｏｒｆ１，Ｃ１３ｏｒｆ１５，Ｃ１４ｏｒｆ１１８，Ｃ１５ｏｒｆ２９，Ｃ１５ｏｒｆ４２，Ｃ１６ｏｒｆ３３，Ｃ１６ｏｒｆ３８，Ｃ１６ｏｒｆ４８，Ｃ１８ｏｒｆ８，Ｃ１９ｏｒｆ４２，Ｃ１ｏｒｆ１０７，Ｃ１ｏｒｆ１１４，Ｃ１ｏｒｆ１３０，Ｃ１ｏｒｆ１４９，Ｃ１ｏｒｆ２７，Ｃ１ｏｒｆ７１，Ｃ１ｏｒｆ９４，Ｃ１Ｒ，Ｃ２０ｏｒｆ７４，Ｃ２１ｏｒｆ７０，Ｃ３ｏｒｆ２３，Ｃ４ｏｒｆ１８，Ｃ５ｏｒｆ３４，Ｃ８Ｂ，Ｃ８ｏｒｆ３３，Ｃ９ｏｒｆ１１４，Ｃ９ｏｒｆ８６，Ｃ９ｏｒｆ９８，ＣＡ１１，ＣＡＢ３９，ＣＡＣＮＡ２Ｄ１，ＣＡＬＣＯＣＯ２，ＣＡＭＫ１Ｄ，ＣＡＭＫＫ１，ＣＡＰＮ９，ＣＡＰＳＬ，ＣＢＸ１，ＣＢＸ３，ＣＣＤＣ１０２Ｂ，ＣＣＤＣ１１，ＣＣＤＣ１５，ＣＣＤＣ１８，ＣＣＤＣ５，ＣＣＤＣ８１，ＣＤ４，ＣＤＣ１４Ａ，ＣＤＣ１６，ＣＤＣ２Ｌ５，ＣＤＣ４２ＢＰＢ，ＣＤＣＡ８，ＣＤＨ１０，ＣＤＨ１１，ＣＤＨ２４，ＣＤＨ８，ＣＤＨ９，ＣＤＫ５ＲＡＰ２，ＣＤＫ８，ＣＥＬＳＲ３，ＣＥＮＰＩ，ＣＥＮＴＢ２，ＣＥＮＴＧ２，ＣＥＰ１１０，ＣＥＰ１７０，ＣＥＰ１９２，ＣＥＴＰ，ＣＦＨ，ＣＨＡＦ１Ａ，ＣＨＤ９，ＣＨＩＣ２，ＣＨＮ１，ＣＬＩＣ２，ＣＬＩＮＴ１，ＣＬＰＢ，ＣＭＩＰ，ＣＮＯＴ１，ＣＮＯＴ７，ＣＯＧ３，ＣＯＬ１１Ａ１，ＣＯＬ１２Ａ１，ＣＯＬ１４Ａ１，ＣＯＬ１９Ａ１，ＣＯＬ１Ａ１，ＣＯＬ１Ａ２，ＣＯＬ２２Ａ１，ＣＯＬ２４Ａ１，ＣＯＬ２５Ａ１，ＣＯＬ２９Ａ１，ＣＯＬ２Ａ１，ＣＯＬ３Ａ１，ＣＯＬ４Ａ１，ＣＯＬ４Ａ２，ＣＯＬ４Ａ５，ＣＯＬ４Ａ６，ＣＯＬ５Ａ２，ＣＯＬ９Ａ１，ＣＯＭＴＤ１，ＣＯＰＡ，ＣＯＰＢ２，ＣＯＰＳ７Ｂ，ＣＯＰＺ２，ＣＰＳＦ２，ＣＰＸＭ２，ＣＲ１，ＣＲＥＢＢＰ，ＣＲＫＲＳ，ＣＳＥ１Ｌ，ＣＴ４５－６，ＣＵＢＮ，ＣＵＬ５，ＣＸｏｒｆ４１，ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰ３Ａ４３，ＣＹＰ３Ａ５，ＤＣＣ，ＤＣＴＮ３，ＤＤＡ１，ＤＤＸ１，ＤＤＸ２４，ＤＤＸ４，ＤＥＮＮＤ２Ｄ，ＤＥＰＤＣ２，ＤＨＦＲ，ＤＨＲＳ７，ＤＩＰ２Ａ，ＤＭＤ，ＤＮＡＨ３，ＤＮＡＨ８，ＤＮＡＩ１，ＤＮＡＪＡ４，ＤＮＡＪＣ１３，ＤＮＡＪＣ７，ＤＮＴＴＩＰ２，ＤＯＣＫ１１，ＤＯＣＫ４，ＤＰＰ４，ＤＳＣＣ１，ＤＹＮＣ１Ｈ１，ＥＣＭ２，ＥＤＥＭ３，ＥＦＣＡＢ３，ＥＦＣＡＢ４Ｂ，ＥＩＦ３Ａ，ＥＬＡ１，ＥＬＡ２Ａ，ＥＭＣＮ，ＥＭＬ５，ＥＮＰＰ３，ＥＰＢ４１Ｌ５，ＥＰＨＡ３，ＥＰＨＢ１，ＥＰＨＢ３，ＥＰＳ１５，ＥＲＣＣ８，ＥＲＧＩＣ３，ＥＲＭＮ，ＥＲＭＰ１，ＥＲＮ１，ＥＲＮ２，ＥＴＳ２，ＥＶＣ２，ＥＸＯ１，ＥＸＯＣ４，Ｆ３，ＦＡＭ１３Ａ１，ＦＡＭ１３Ｂ１，ＦＡＭ１３Ｃ１，ＦＡＭ１８４Ａ，ＦＡＭ１９Ａ１，ＦＡＭ２０Ａ，ＦＡＭ２３Ｂ，ＦＡＭ６５Ｃ，ＦＡＮＣＡ，ＦＡＮＣＭ，ＦＡＮＫ１，ＦＡＲ２，ＦＢＸＯ１５，ＦＢＸＯ１８，ＦＢＸＯ３８，ＦＥＺ２，ＦＧＦＲ１ＯＰ，ＦＧＦＲ１ＯＰ２，ＦＧＦＲ２，ＦＧＲ，ＦＬＪ３５８４８，ＦＬＪ３６０７０，ＦＬＮＡ，ＦＮ１，ＦＮＢＰ１Ｌ，ＦＯＬＨ１，ＦＲＡＳ１，ＦＵＴ９，ＦＺＤ３，ＦＺＤ６，ＧＡＢ１，ＧＡＬＮＴ３，ＧＡＲＴ，ＧＡＳ２Ｌ３，ＧＣＧ，ＧＪＡ１，ＧＬＴ８Ｄ１，ＧＮＡＳ，ＧＮＢ５，ＧＯＬＧＢ１，ＧＯＬＴ１Ａ，ＧＯＬＴ１Ｂ，ＧＰＡＴＣＨ１，ＧＰＲ１６０，ＧＲＡＭＤ３，ＧＲＨＰＲ，ＧＲＩＡ１，ＧＲＩＡ３，ＧＲＩＡ４，ＧＲＩＮ２Ｂ，ＧＲＭ３，ＧＲＭ４，ＧＲＮ，ＧＳＤＭＢ，ＧＳＴＣＤ，ＧＴＰＢＰ４，ＨＤＡＣ３，ＨＤＡＣ５，ＨＤＸ，ＨＥＰＡＣＡＭ２，ＨＥＲＣ１，ＨＩＰＫ３，ＨＮＲＮＰＨ１，ＨＳＰＡ９，ＨＳＰＧ２，ＨＴＴ，ＩＣＡ１，ＩＦＩ４４Ｌ，ＩＬ１Ｒ２，ＩＬ５ＲＡ，ＩＭＭＴ，ＩＮＰＰ５Ｄ，ＩＮＴＵ，ＩＰＯ４，ＩＰＯ８，ＩＳＬ２，ＩＷＳ１，ＪＡＫ１，ＪＡＫ２，ＫＡＴＮＡＬ２，ＫＣＮＮ２，ＫＣＮＴ２，ＫＩＡＡ０２５６，ＫＩＡＡ０５８６，ＫＩＡＡ１０３３，ＫＩＡＡ１２１９，ＫＩＡＡ１６２２，ＫＩＦ１５，ＫＩＦ１６Ｂ，ＫＩＦ５Ａ，ＫＩＦ５Ｂ，ＫＩＦ９，ＫＩＮ，ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ，ＫＩＲ３ＤＬ２，ＫＩＲ３ＤＬ３，ＫＬＦ１２，ＫＬＦ３，ＫＰＮＡ５，ＫＲＥＭＥＮ１，ＫＲＩＴ１，ＫＲＴＣＡＰ２，Ｌ１ＣＡＭ，Ｌ３ＭＢＴＬ，Ｌ３ＭＢＴＬ２，ＬＡＣＥ１，ＬＡＭＡ２，ＬＡＭＢ１，ＬＧＭＮ，ＬＨＣＧＲ，ＬＨＸ６，ＬＩＭＣＨ１，ＬＩＭＫ２，ＬＭＢＲＤ１，ＬＭＢＲＤ２，ＬＭＬＮ，ＬＭＯ２，ＬＯＣ３９０１１０，ＬＰＣＡＴ２，ＬＲＰ４，ＬＲＰＰＲＣ，ＬＲＲＣ１９，ＬＲＲＣ４２，ＬＵＭ，ＬＶＲＮ，ＬＹＳＴ，ＭＡＤＤ，ＭＡＧＩ１，ＭＡＧＴ１，ＭＡＬＴ１，ＭＡＰ４Ｋ４，ＭＡＰＫ８ＩＰ３，ＭＡＰＫ９，ＭＡＴＮ２，ＭＣＦ２Ｌ２，ＭＤＧＡ２，ＭＥＧＦ１０，ＭＥＧＦ１１，ＭＥＭＯ１，ＭＧＡＭ，ＭＧＡＴ４Ａ，ＭＧＣ３４７７４，ＭＩＢ１，ＭＩＥＲ２，ＭＫＬ２，ＭＬＡＮＡ，ＭＬＬ５，ＭＬＸ，ＭＭＥ，ＭＰＩ，ＭＲＡＰ２，ＭＲＰＬ３９，ＭＲＰＳ２８，ＭＲＰＳ３５，ＭＴＤＨ，ＭＴＦ２，ＭＵＣ２，ＭＹＢ，ＭＹＣＢＰ２，ＭＹＨ２，ＭＹＯ１９，ＭＹＯ３Ａ，ＭＹＯ９Ｂ，ＭＹＯＭ２，ＭＹＯＭ３，ＮＡＧ，ＮＡＲＧ１，ＮＡＲＧ２，ＮＣＯＡ１，ＮＤＦＩＰ２，ＮＥＤＤ４，ＮＥＫ１，ＮＥＫ５，ＮＦＩＡ，ＮＦＩＸ，ＮＦＲＫＢ，ＮＫＡＰ，ＮＬＲＣ３，ＮＬＲＣ５，ＮＭＥ７，ＮＯＬ１０，ＮＯＳ１，ＮＯＳ２Ａ，ＮＯＴＣＨ１，ＮＰＭ１，ＮＲ４Ａ３，ＮＲＸＮ１，ＮＳＭＡＦ，ＮＳＭＣＥ２，ＮＴ５Ｃ３，ＮＵＢＰ１，ＮＵＢＰＬ，ＮＵＭＡ１，ＮＵＰ１６０，ＮＵＰ９８，ＮＵＰＬ１，ＯＢＦＣ２Ｂ，ＯＬＩＧ２，ＯＳＢＰＬ１１，ＯＳＢＰＬ８，ＯＳＧＥＰＬ１，ＰＡＤＩ４，ＰＡＨ，ＰＡＮ２，ＰＡＰＯＬＧ，ＰＡＲＶＢ，ＰＡＷＲ，ＰＣＮＸ，ＰＣＯＴＨ，ＰＤＣＤ４，ＰＤＥ８Ｂ，ＰＤＩＡ３，ＰＤＫ４，ＰＤＳ５Ａ，ＰＤＳ５Ｂ，ＰＨＡＣＴＲ４，ＰＨＫＢ，ＰＨＬＤＢ２，ＰＨＴＦ１，ＰＩＡＳ１，ＰＩＧＦ，ＰＩＧＮ，ＰＩＧＴ，ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ，ＰＩＫ３ＣＧ，ＰＩＫ３Ｒ１，ＰＩＷＩＬ３，ＰＫＨＤ１Ｌ１，ＰＬＣＢ１，ＰＬＣＢ４，ＰＬＣＧ１，ＰＬＤ１，ＰＬＥＫＨＡ５，ＰＬＥＫＨＡ７，ＰＬＸＮＣ１，ＰＯＬＮ，ＰＯＬＲ３Ｄ，ＰＯＭＴ２，ＰＯＳＴＮ，ＰＰＦＩＡ２，ＰＰＰ１Ｒ１２Ａ，ＰＰＰ３ＣＢ，ＰＰＰ４Ｃ，ＰＰＰ４Ｒ１Ｌ，ＰＰＰ４Ｒ２，ＰＲＡＭＥ，ＰＲＣ１，ＰＲＩＭ１，ＰＲＩＭ２，ＰＲＫＧ１，ＰＲＭＴ７，ＰＲＯＣＲ，ＰＲＯＳＣ，ＰＲＯＸ１，ＰＲＰＦ４０Ｂ，ＰＲＰＦ４Ｂ，ＰＲＲＧ２，ＰＳＤ３，ＰＳＭＡＬ，ＰＴＫ２，ＰＴＫ２Ｂ，ＰＴＰＮ１１，ＰＴＰＮ２２，ＰＴＰＮ３，ＰＴＰＮ４，ＰＴＰＲＤ，ＰＴＰＲＫ，ＰＴＰＲＭ，ＰＵＳ１０，ＰＶＲＬ２，ＱＲＳＬ１，ＲＡＢ１１ＦＩＰ２，ＲＡＢ２３，ＲＢ１ＣＣ１，ＲＢＭ３９，ＲＢＭ４５，ＲＥＣ８，ＲＦＣ４，ＲＨＰＮ２，ＲＬＮ３，ＲＮＦ３２，ＲＮＦＴ１，ＲＯＣＫ１，ＲＯＣＫ２，ＲＰ１，ＲＰ１１－２６５Ｆ１，ＲＰ１３－３６Ｃ９．，ＲＰＡＰ３，ＲＰＮ１，ＲＴＥＬ１，ＲＹＲ３，ＳＡＡＬ１，ＳＡＥ１，ＳＣＮ１１Ａ，ＳＣＮ１Ａ，ＳＣＮ３Ａ，ＳＣＯ１，ＳＣＹＬ３，ＳＤＫ２，ＳＥＣ２４Ａ，ＳＥＣ２４Ｄ，ＳＥＣ３１Ａ，ＳＥＬ１Ｌ，ＳＥＮＰ３，ＳＥＮＰ６，ＳＥＮＰ７，ＳＥＴＤ３，ＳＥＴＤ４，ＳＧＣＥ，ＳＧＯＬ２，ＳＧＰＬ１，ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ，ＳＨ３ＰＸＤ２Ｂ，ＳＨ３ＲＦ２，ＳＨ３ＴＣ２，ＳＩＰＡ１Ｌ２，ＳＩＰＡ１Ｌ３，ＳＫＡＰ１，ＳＫＩＶ２Ｌ２，ＳＬＣ１３Ａ１，ＳＬＣ２８Ａ３，ＳＬＣ３８Ａ１，ＳＬＣ３８Ａ４，ＳＬＣ３９Ａ１０，ＳＬＣ４Ａ２，ＳＭＡＲＣＡ１，ＳＭＡＲＣＡ５，ＳＭＣ５，ＳＮＲＫ，ＳＮＲＰ７０，ＳＮＸ６，ＳＰＡＧ９，ＳＰＡＴＡ１３，ＳＰＡＴＡ４，ＳＰＡＴＳ１，ＳＰＥＣＣ１Ｌ，ＳＰＰ２，ＳＲＰ７２，ＳＳＸ３，ＳＳＸ５，ＳＳＸ９，ＳＴＡＧ１，ＳＴＡＭＢＰＬ１，ＳＴＡＲＤ６，ＳＴＫ１７Ｂ，ＳＴＸ３，ＳＴＸＢＰ１，ＳＵＣＬＧ２，ＳＵＬＦ２，ＳＵＰＴ１６Ｈ，ＳＹＣＰ１，ＳＹＴＬ５，ＴＡＦ２，ＴＢＣ１Ｄ３Ｇ，ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ，ＴＢＣＥＬ，ＴＢＫ１，ＴＣＥＢ３，ＴＣＦ１２，ＴＣＰ１１Ｌ２，ＴＤＲＤ３，ＴＥＡＤ１，ＴＥＴ２，ＴＦＲＣ，ＴＧ，ＴＨＯＣ２，ＴＩＡＬ１，ＴＩＡＭ２，ＴＩＭＭ５０，ＴＬＫ２，ＴＭＥＭ１５６，ＴＭＥＭ２７，ＴＭＦ１，ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ，ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ，ＴＮＦＲＳＦ８，ＴＮＫ２，ＴＮＫＳ，ＴＮＫＳ２，ＴＯＭ１Ｌ１，ＴＯＰ２Ｂ，ＴＰ５３ＩＮＰ１，ＴＰ６３，ＴＲＡＦ３ＩＰ３，ＴＲＩＭ４４，ＴＲＩＭ６５，ＴＲＩＭＬ１，ＴＲＩＭＬ２，ＴＲＰＭ７，ＴＴＣ１７，ＴＴＬＬ５，ＴＴＮ，ＴＴＰＡＬ，ＵＨＲＦ１ＢＰ１，ＵＮＣ４５Ｂ，ＵＮＣ５Ｃ，ＵＳＰ３８，ＵＳＰ３９，ＵＳＰ６，ＵＴＰ１５，ＵＴＰ１８，ＵＴＲＮ，ＵＴＸ，ＵＴＹ，ＵＶＲＡＧ，ＵＸＴ，ＶＡＰＡ，ＶＰＳ２９，ＶＰＳ３５，ＶＴＩ１Ａ，ＶＴＩ１Ｂ，ＶＷＡ３Ｂ，ＷＤＦＹ２，ＷＤＲ１７，ＷＤＲ２６，ＷＤＲ４４，ＷＤＲ６７，ＷＤＴＣ１，ＷＲＮＩＰ１，ＷＷＣ３，ＸＲＮ１，ＸＲＮ２，ＸＸ－ＦＷ８８２７７，ＹＡＲＳ，ＺＢＴＢ２０，ＺＣ３ＨＡＶ１，ＺＣ３ＨＣ１，ＺＮＦ１１４，ＺＮＦ３６５，ＺＮＦ３７Ａ，ＺＮＦ６１８、およびＺＷＩＮＴが挙げられるが、これらに限定されない。
標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子の例には、表２Ｄ中の遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の組成物および方法の標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子の例には、ＧＧＡｇｔａａｇのスプライス部位配列を含むスプライス部位を有する、標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の組成物および方法の標的ＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡをコードする遺伝子の例には、ＡＢＣＣ９、ＡＣＴＧ２，ＡＤＡＭ２２，ＡＤＡＭ３２，ＡＤＡＭＴＳ１２，ＡＤＣＹ３，ＡＤＲＢＫ２，ＡＦＰ，ＡＫＮＡ，ＡＰＯＨ，ＡＲＨＧＡＰ２６，ＡＲＨＧＡＰ８，ＡＴＧ１６Ｌ２，ＡＴＰ１３Ａ５，Ｂ４ＧＡＬＮＴ３，ＢＢＳ４，ＢＲＳＫ１，ＢＴＡＦ１，Ｃ１１ｏｒｆ３０，Ｃ１１ｏｒｆ６５，Ｃ１４ｏｒｆ１０１，Ｃ１５ｏｒｆ６０，Ｃ１ｏｒｆ８７，Ｃ２ｏｒｆ５５，Ｃ４ｏｒｆ２９，Ｃ６ｏｒｆ１１８，Ｃ９ｏｒｆ４３，ＣＡＣＨＤ１，ＣＡＣＮＡ１Ｇ，ＣＡＣＮＡ１Ｈ，ＣＡＰＮ３，ＣＡＲＫＤ，ＣＣＤＣ１３１，ＣＣＤＣ１４６，ＣＤ１Ｂ，ＣＤＫ６，ＣＥＬ，ＣＧＮ，ＣＧＮＬ１，ＣＨＬ１，ＣＬＥＣ１６Ａ，ＣＬＫ１，ＣＬＰＴＭ１，ＣＭＹＡ５，ＣＮＧＡ３，ＣＮＴＮ６，ＣＯＬ１１Ａ１，ＣＯＬ１５Ａ１，ＣＯＬ１７Ａ１，ＣＯＬ１Ａ１，ＣＯＬ２Ａ１，ＣＲＹＺ，ＣＳＴＦ３，ＣＹＦＩＰ２，ＣＹＰ２４Ａ１，ＣＹＰ４Ｆ２，ＣＹＰ４Ｆ３，ＤＡＺ２，ＤＣＢＬＤ１，ＤＣＵＮ１Ｄ４，ＤＤＥＦ１，ＤＤＸ１，ＤＨＲＳ９，ＤＭＴＦ１，ＤＯＣＫ１０，ＤＰＰ３，ＤＰＹ１９Ｌ２Ｐ２，ＤＶＬ３，ＥＦＮＡ４，ＥＦＴＵＤ２，ＥＰＨＡ４，ＥＰＨＢ２，ＥＲＢＢ４，ＥＲＣＣ１，ＦＡＭ１３４Ａ，ＦＡＭ１６１Ａ，ＦＡＭ１７６Ｂ，ＦＣＧＢＰ，ＦＧＤ６，ＦＫＢＰ３，ＧＡＰＤＨ，ＧＢＧＴ１，ＧＦＭ１，ＧＰＲ１５８，ＧＲＩＡ１，ＧＳＴＣＤ，ＧＳＴＯ２，ＨＣＫ，ＨＬＡ－ＤＰＢ１，ＨＬＡ－Ｇ，ＨＬＴＦ，ＨＰ１ＢＰ３，ＨＰＧＤ，ＨＳＦ２ＢＰ，ＩＮＴＳ３，ＩＱＧＡＰ２，ＩＴＦＧ１，ＩＴＧＡＬ，ＩＴＧＢ１，ＩＴＩＨ１，ＩＴＰＲ２，ＪＭＪＤ１Ｃ，ＫＡＬＲＮ，ＫＣＮＮ２，ＫＩＡＡ０５２８，ＫＩＡＡ０５６４，ＫＩＡＡ１１６６，ＫＩＡＡ１４０９，ＫＩＡＡ１７８７，ＫＩＦ３Ｂ，ＫＬＨＬ２０，ＫＬＫ１２，ＬＡＭＡ１，ＬＡＲＰ７，ＬＥＮＧ１，ＬＯＣ３８９６３４，ＬＲＷＤ１，ＬＹＮ，ＭＡＰ２Ｋ１，ＭＣＭ６，ＭＥＧＦ１０，ＭＧＡＭ，ＭＧＡＴ５，ＭＧＣ１６１６９，ＭＫＫＳ，ＭＰＤＺ，ＭＲＰＬ１１，ＭＳ４Ａ１３，ＭＳＭＢ，ＭＴＩＦ２，ＮＤＣ８０，ＮＥＢ，ＮＥＫ１１，ＮＦＥ２Ｌ２，ＮＦＫＢＩＬ２，ＮＫＡＩＮ２，ＮＬＲＣ３，ＮＬＲＣ５，ＮＬＲＰ１３，ＮＬＲＰ７，ＮＬＲＰ８，ＮＴ５Ｃ，ＮＵＤＴ５，ＮＵＰ８８，ＯＢＦＣ２Ａ，ＯＰＮ４，ＯＰＴＮ，ＰＡＲＤ３，ＰＢＲＭ１，ＰＣＢＰ４，ＰＤＥ１０Ａ，ＰＤＬＩＭ５，ＰＤＸＫ，ＰＤＺＲＮ３，ＰＥＬＩ２，ＰＧＭ２，ＰＩＰ５Ｋ１Ａ，ＰＩＴＲＭ１，ＰＫＩＢ，ＰＭＦＢＰ１，ＰＯＭＴ２，ＰＲＫＣＡ，ＰＲＯＤＨ，ＰＲＵＮＥ２，ＰＴＰＲＮ２，ＰＴＰＲＴ，ＲＡＬＢＰ１，ＲＡＬＧＤＳ，ＲＢＬ２，ＲＦＴ１，ＲＦＴＮ１，ＲＩＦ１，ＲＭＮＤ５Ｂ，ＲＮＦ１１，ＲＮＧＴＴ，ＲＰＳ６ＫＡ６，ＲＲＭ１，ＲＲＰ１Ｂ，ＲＴＦ１，ＲＵＦＹ１，ＳＣＮ２Ａ，ＳＣＮ４Ａ，ＳＣＮ８Ａ，ＳＤＫ１，ＳＥＺ６，ＳＦＲＳ１２，ＳＨ３ＢＧＲＬ２，ＳＩＶＡ１，ＳＬＣ２２Ａ１７，ＳＬＣ２５Ａ１４，ＳＬＣ６Ａ１１，ＳＬＣ６Ａ１３，ＳＬＣ６Ａ６，ＳＭＴＮ，ＳＮＣＡＩＰ，ＳＮＸ６，ＳＴＡＴ６，ＳＵＰＴ６Ｈ，ＳＶ２Ｃ，ＳＹＣＰ２，ＳＹＴ６，ＴＡＦ２，ＴＢＣ１Ｄ２６，ＴＢＣ１Ｄ２９，ＴＢＰＬ１，ＴＥＣＴＢ，ＴＥＫ，ＴＧＭ７，ＴＧＳ１，ＴＭ４ＳＦ２０，ＴＭ６ＳＦ１，ＴＭＥＭ１９４Ａ，ＴＭＥＭ７７，ＴＯＭ１Ｌ２，ＴＰ５３ＢＰ２，ＴＰ５３Ｉ３，ＴＲＰＭ３，ＴＲＰＭ５，ＴＳＰＡＮ７，ＴＴＬＬ９，ＴＵＳＣ３，ＴＸＮＤＣ１０，ＵＣＫ１，ＵＳＨ２Ａ，ＵＳＰ１，ＵＴＰ２０，ＶＰＳ３９，ＷＤＲ１６，ＺＣ３Ｈ７Ａ，ＺＦＹＶＥ１，ＺＮＦ１６９、およびＺＮＦ３２６が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、遺伝子、例えば、ＡＢＣＡ４、ＡＢＣＡ９，ＡＢＣＢ１，ＡＢＣＢ５，ＡＢＣＣ９，ＡＢＣＤ１，ＡＣＡＤＬ，ＡＣＡＤＭ，ＡＣＡＤＳＢ，ＡＣＳＳ２，ＡＣＴＧ２，ＡＤＡ，ＡＤＡＬ，ＡＤＡＭ１０，ＡＤＡＭ１５，ＡＤＡＭ２２，ＡＤＡＭ３２，ＡＤＡＭＴＳ１２，ＡＤＡＭＴＳ１３，ＡＤＡＭＴＳ２０，ＡＤＡＭＴＳ６，ＡＤＡＭＴＳ９，ＡＤＣＹ１０，ＡＤＣＹ３，ＡＤＣＹ８，ＡＤＲＢＫ２，ＡＦＰ，ＡＧＬ，ＡＧＴ，ＡＨＣＴＦ１，ＡＫＡＰ１０，ＡＫＡＰ３，ＡＫＮＡ，ＡＬＡＳ１，ＡＬＢ，ＡＬＤＨ３Ａ２，ＡＬＧ６，ＡＬＳ２ＣＬ，ＡＭＢＲＡ１，ＡＮＧＰＴＬ３，ＡＮＫ３，ＡＮＴＸＲ２，ＡＮＸＡ１０，ＡＮＸＡ１１，ＡＰ２Ａ２，ＡＰ４Ｅ１，ＡＰＣ，ＡＰＯＡ１，ＡＰＯＢ，ＡＰＯＣ３，ＡＰＯＨ，ＡＲ，ＡＲＦＧＥＦ１，ＡＲＦＧＥＦ２，ＡＲＨＧＡＰ１，ＡＲＨＧＡＰ１８，ＡＲＨＧＡＰ２６，ＡＲＨＧＡＰ８，ＡＲＨＧＥＦ１８，ＡＲＨＧＥＦ２，ＡＲＰＣ３，ＡＲＳ２，ＡＳＨ１Ｌ，ＡＳＮＳＤ１，ＡＳＰＭ，ＡＴＡＤ５，ＡＴＧ１６Ｌ２，ＡＴＧ４Ａ，ＡＴＭ，ＡＴＰ１１Ｃ，ＡＴＰ１３Ａ５，ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ３，ＡＴＰ７Ａ，ＡＴＰ７Ｂ，ＡＴＲ，ＡＴＸＮ２，ＡＴＸＮ３，Ｂ２Ｍ，Ｂ４ＧＡＬＮＴ３，ＢＢＯＸ１，ＢＢＳ４，ＢＣＬ２－ｌｉｋｅ １１（ＢＩＭ），ＢＣＳ１Ｌ，ＢＭＰ２Ｋ，ＢＭＰＲ２，ＢＲＣＡ１，ＢＲＣＡ２，ＢＲＣＣ３，ＢＲＳＫ１，ＢＲＳＫ２，ＢＴＡＦ１，ＢＴＫ，Ｃ１０ｏｒｆ１３７，Ｃ１１ｏｒｆ３０，Ｃ１１ｏｒｆ６５，Ｃ１１ｏｒｆ７０，Ｃ１２ｏｒｆ５１，Ｃ１３ｏｒｆ１，Ｃ１３ｏｒｆ１５，Ｃ１４ｏｒｆ１０１，Ｃ１４ｏｒｆ１１８，Ｃ１５ｏｒｆ２９，Ｃ１５ｏｒｆ４２，Ｃ１５ｏｒｆ６０，Ｃ１６ｏｒｆ３３，Ｃ１６ｏｒｆ３８，Ｃ１６ｏｒｆ４８，Ｃ１８ｏｒｆ８，Ｃ１９ｏｒｆ４２，Ｃ１ｏｒｆ１０７，Ｃ１ｏｒｆ１１４，Ｃ１ｏｒｆ１３０，Ｃ１ｏｒｆ１４９，Ｃ１ｏｒｆ２７，Ｃ１ｏｒｆ７１，Ｃ１ｏｒｆ８７，Ｃ１ｏｒｆ９４，Ｃ１Ｒ，Ｃ２０ｏｒｆ７４，Ｃ２１ｏｒｆ７０，Ｃ２ｏｒｆ５５，Ｃ３，Ｃ３ｏｒｆ２３，Ｃ４ｏｒｆ１８，Ｃ４ｏｒｆ２９，Ｃ５ｏｒｆ３４，Ｃ６ｏｒｆ１１８，Ｃ８Ｂ，Ｃ８ｏｒｆ３３，Ｃ９ｏｒｆ１１４，Ｃ９ｏｒｆ４３，Ｃ９ｏｒｆ８６，Ｃ９ｏｒｆ９８，ＣＡ１１，ＣＡＢ３９，ＣＡＣＨＤ１，ＣＡＣＮＡ１Ｂ，ＣＡＣＮＡ１Ｃ，ＣＡＣＮＡ１Ｇ，ＣＡＣＮＡ１Ｈ，ＣＡＣＮＡ２Ｄ１，ＣＡＬＣＡ，ＣＡＬＣＯＣＯ２，ＣＡＭＫ１Ｄ，ＣＡＭＫＫ１，ＣＡＰＮ３，ＣＡＰＮ９，ＣＡＰＳＬ，ＣＡＲＫＤ，ＣＡＴ，ＣＢＸ１，ＣＢＸ３，ＣＣＤＣ１０２Ｂ，ＣＣＤＣ１１，ＣＣＤＣ１３１，ＣＣＤＣ１４６，ＣＣＤＣ１５，ＣＣＤＣ１８，ＣＣＤＣ５，ＣＣＤＣ８１，ＣＤ１Ｂ，ＣＤ３３，ＣＤ４，ＣＤ４６，ＣＤＣ１４Ａ，ＣＤＣ１６，ＣＤＣ２Ｌ５，ＣＤＣ４２ＢＰＢ，ＣＤＣＡ８，ＣＤＨ１，ＣＤＨ１０，ＣＤＨ１１，ＣＤＨ２３，ＣＤＨ２４，ＣＤＨ８，ＣＤＨ９，ＣＤＫ５ＲＡＰ２，ＣＤＫ６，ＣＤＫ８，ＣＥＬ，ＣＥＬＳＲ３，ＣＥＮＰＩ，ＣＥＮＴＢ２，ＣＥＮＴＧ２，ＣＥＰ１１０，ＣＥＰ１７０，ＣＥＰ１９２，ＣＥＴＰ，ＣＦＢ，ＣＦＨ，ＣＦＴＲ，ＣＧＮ，ＣＧＮＬ１，ＣＨＡＦ１Ａ，ＣＨＤ９，ＣＨＩＣ２，ＣＨＬ１，ＣＨＭ，ＣＨＮ１，ＣＬＣＮ１，ＣＬＥＣ１６Ａ，ＣＬＩＣ２，ＣＬＩＮＴ１，ＣＬＫ１，ＣＬＰＢ，ＣＬＰＴＭ１，ＣＭＩＰ，ＣＭＹＡ５，ＣＮＧＡ３，ＣＮＯＴ１，ＣＮＯＴ７，ＣＮＴＮ６，ＣＯＧ３，ＣＯＬ１１Ａ１，ＣＯＬ１１Ａ２，ＣＯＬ１２Ａ１，ＣＯＬ１４Ａ１，ＣＯＬ１５Ａ１，ＣＯＬ１７Ａ１，ＣＯＬ１９Ａ１，ＣＯＬ１Ａ１，ＣＯＬ１Ａ２，ＣＯＬ２２Ａ１，ＣＯＬ２４Ａ１，ＣＯＬ２５Ａ１，ＣＯＬ２９Ａ１，ＣＯＬ２Ａ１，ＣＯＬ３Ａ１，ＣＯＬ４Ａ１，ＣＯＬ４Ａ２，ＣＯＬ４Ａ５，ＣＯＬ４Ａ６，ＣＯＬ５Ａ２，ＣＯＬ６Ａ１，ＣＯＬ７Ａ１，ＣＯＬ９Ａ１，ＣＯＬ９Ａ２，ＣＯＬＱ，ＣＯＭＴＤ１，ＣＯＰＡ，ＣＯＰＢ２，ＣＯＰＳ７Ｂ，ＣＯＰＺ２，ＣＰＳＦ２，ＣＰＸＭ２，ＣＲ１，ＣＲＥＢＢＰ，ＣＲＫＲＳ，ＣＲＹＺ，ＣＳＥ１Ｌ，ＣＳＴＢ，ＣＳＴＦ３，ＣＴ４５－６，ＣＵＢＮ，ＣＵＬ４Ｂ，ＣＵＬ５，ＣＸｏｒｆ４１，ＣＹＢＢ，ＣＹＦＩＰ２，ＣＹＰ１７，ＣＹＰ１９，ＣＹＰ２４Ａ１，ＣＹＰ２７Ａ１，ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰ３Ａ４３，ＣＹＰ３Ａ５，ＣＹＰ４Ｆ２，ＣＹＰ４Ｆ３，ＤＡＺ２，ＤＣＢＬＤ１，ＤＣＣ，ＤＣＴＮ３，ＤＣＵＮ１Ｄ４，ＤＤＡ１，ＤＤＥＦ１，ＤＤＸ１，ＤＤＸ２４，ＤＤＸ４，ＤＥＮＮＤ２Ｄ，ＤＥＰＤＣ２，ＤＥＳ，ＤＧＡＴ２，ＤＨＦＲ，ＤＨＲＳ７，ＤＨＲＳ９，ＤＩＰ２Ａ，ＤＭＤ，ＤＭＴＦ１，ＤＮＡＨ３，ＤＮＡＨ８，ＤＮＡＩ１，ＤＮＡＪＡ４，ＤＮＡＪＣ１３，ＤＮＡＪＣ７，ＤＮＴＴＩＰ２，ＤＯＣＫ１０，ＤＯＣＫ１１，ＤＯＣＫ４，ＤＰＰ３，ＤＰＰ４，ＤＰＹ１９Ｌ２Ｐ２，ＤＳＣＣ１，ＤＵＸ４，ＤＶＬ３，ＤＹＮＣ１Ｈ１，ＤＹＳＦ，ＥＣＭ２，ＥＤＥＭ３，ＥＦＣＡＢ３，ＥＦＣＡＢ４Ｂ，ＥＦＮＡ４，ＥＦＴＵＤ２，ＥＧＦＲ，ＥＩＦ３Ａ，ＥＬＡ１，ＥＬＡ２Ａ，ＥＭＣＮ，ＥＭＤ，ＥＭＬ５，ＥＮＰＰ３，ＥＰＢ４１Ｌ５，ＥＰＨＡ３，ＥＰＨＡ４，ＥＰＨＢ１，ＥＰＨＢ２，ＥＰＨＢ３，ＥＰＳ１５，ＥＲＢＢ４，ＥＲＣＣ１，ＥＲＣＣ８，ＥＲＧＩＣ３，ＥＲＭＮ，ＥＲＭＰ１，ＥＲＮ１，ＥＲＮ２，ＥＴＳ２，ＥＴＶ４，ＥＶＣ２，ＥＸＯ１，ＥＸＯＣ４，Ｆ１１，Ｆ１３Ａ１，Ｆ３，Ｆ５，Ｆ７，Ｆ８，ＦＡＨ，ＦＡＭ１３４Ａ，ＦＡＭ１３Ａ１，ＦＡＭ１３Ｂ１，ＦＡＭ１３Ｃ１，ＦＡＭ１６１Ａ，ＦＡＭ１７６Ｂ，ＦＡＭ１８４Ａ，ＦＡＭ１９Ａ１，ＦＡＭ２０Ａ，ＦＡＭ２３Ｂ，ＦＡＭ６５Ｃ，ＦＡＮＣＡ，ＦＡＮＣＣ，ＦＡＮＣＧ，ＦＡＮＣＭ，ＦＡＮＫ１，ＦＡＲ２，ＦＢＮ１，ＦＢＸＯ１５，ＦＢＸＯ１８，ＦＢＸＯ３８，ＦＣＧＢＰ，ＦＥＣＨ，ＦＥＺ２，ＦＧＡ，ＦＧＤ６，ＦＧＦＲ１ＯＰ，ＦＧＦＲ１ＯＰ２，ＦＧＦＲ２，ＦＧＧ，ＦＧＲ，ＦＩＸ，ＦＫＢＰ３，ＦＬＪ３５８４８，ＦＬＪ３６０７０，ＦＬＮＡ，ＦＮ１，ＦＮＢＰ１Ｌ，ＦＯＬＨ１，ＦＯＸＭ１，ＦＲＡＳ１，ＦＵＴ９，ＦＺＤ３，ＦＺＤ６，ＧＡＢ１，ＧＡＬＣ，ＧＡＬＮＴ３，ＧＡＰＤＨ，ＧＡＲＴ，ＧＡＳ２Ｌ３，ＧＢＡ，ＧＢＧＴ１，ＧＣＧ，ＧＣＧＲ，ＧＣＫ，ＧＦＭ１，ＧＨ１，ＧＨＲ，ＧＨＶ，ＧＪＡ１，ＧＬＡ，ＧＬＴ８Ｄ１，ＧＮＡＳ，ＧＮＢ５，ＧＯＬＧＢ１，ＧＯＬＴ１Ａ，ＧＯＬＴ１Ｂ，ＧＰＡＴＣＨ１，ＧＰＲ１５８，ＧＰＲ１６０，ＧＲＡＭＤ３，ＧＲＨＰＲ，ＧＲＩＡ１，ＧＲＩＡ３，ＧＲＩＡ４，ＧＲＩＮ２Ｂ，ＧＲＭ３，ＧＲＭ４，ＧＲＮ，ＧＳＤＭＢ，ＧＳＴＣＤ，ＧＳＴＯ２，ＧＴＰＢＰ４，ＨＡＤＨＡ，ＨＢＡ２，ＨＢＢ，ＨＣＫ，ＨＤＡＣ３，ＨＤＡＣ５，ＨＤＸ，ＨＥＰＡＣＡＭ２，ＨＥＲＣ１，ＨＥＸＡ，ＨＥＸＢ，ＨＩＰＫ３，ＨＬＡ－ＤＰＢ１，ＨＬＡ－Ｇ，ＨＬＣＳ，ＨＬＴＦ，ＨＭＢＳ，ＨＭＧＣＬ，ＨＮＦ１Ａ，ＨＮＲＮＰＨ１，ＨＰ１ＢＰ３，ＨＰＧＤ，ＨＰＲＴ１，ＨＰＲＴ２，ＨＳＦ２ＢＰ，ＨＳＦ４，ＨＳＰＡ９，ＨＳＰＧ２，ＨＴＴ，ＨＸＡ，ＩＣＡ１，ＩＤＨ１，ＩＤＳ，ＩＦＩ４４Ｌ，ＩＫＢＫＡＰ，ＩＬ１Ｒ２，ＩＬ５ＲＡ，ＩＬ７ＲＡ，ＩＭＭＴ，ＩＮＰＰ５Ｄ，ＩＮＳＲ，ＩＮＴＳ３，ＩＮＴＵ，ＩＰＯ４，ＩＰＯ８，ＩＱＧＡＰ２，ＩＳＬ２，ＩＴＦＧ１，ＩＴＧＡＬ，ＩＴＧＢ１，ＩＴＧＢ２，ＩＴＧＢ３，ＩＴＧＢ４，ＩＴＩＨ１，ＩＴＰＲ２，ＩＷＳ１，ＪＡＧ１，ＪＡＫ１，ＪＡＫ２，ＪＭＪＤ１Ｃ，ＫＡＬＲＮ，ＫＡＴＮＡＬ２，ＫＣＮＮ２，ＫＣＮＴ２，ＫＩＡＡ０２５６，ＫＩＡＡ０５２８，ＫＩＡＡ０５６４，ＫＩＡＡ０５８６，ＫＩＡＡ１０３３，ＫＩＡＡ１１６６，ＫＩＡＡ１２１９，ＫＩＡＡ１４０９，ＫＩＡＡ１６２２，ＫＩＡＡ１７８７，ＫＩＦ１５，ＫＩＦ１６Ｂ，ＫＩＦ３Ｂ，ＫＩＦ５Ａ，ＫＩＦ５Ｂ，ＫＩＦ９，ＫＩＮ，ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ，ＫＩＲ３ＤＬ２，ＫＩＲ３ＤＬ３，ＫＬＦ１２，ＫＬＦ３，ＫＬＨＬ２０，ＫＬＫ１２，ＫＬＫＢ１，ＫＰＮＡ５，ＫＲＡＳ，ＫＲＥＭＥＮ１，ＫＲＩＴ１，ＫＲＴ５，ＫＲＴＣＡＰ２，Ｌ１ＣＡＭ，Ｌ３ＭＢＴＬ，Ｌ３ＭＢＴＬ２，ＬＡＣＥ１，ＬＡＭＡ１，ＬＡＭＡ２，ＬＡＭＡ３，ＬＡＭＢ１，ＬＡＲＰ７，ＬＤＬＲ，ＬＥＮＧ１，ＬＧＡＬＳ３，ＬＧＭＮ，ＬＨＣＧＲ，ＬＨＸ６，ＬＩＭＣＨ１，ＬＩＭＫ２，ＬＭＢＲＤ１，ＬＭＢＲＤ２，ＬＭＬＮ，ＬＭＮＡ，ＬＭＯ２，ＬＯＣ３８９６３４，ＬＯＣ３９０１１０，ＬＰＡ，ＬＰＣＡＴ２，ＬＰＬ，ＬＲＰ４，ＬＲＰＰＲＣ，ＬＲＲＣ１９，ＬＲＲＣ４２，ＬＲＲＫ２，ＬＲＷＤ１，ＬＵＭ，ＬＶＲＮ，ＬＹＮ，ＬＹＳＴ，ＭＡＤＤ，ＭＡＧＩ１，ＭＡＧＴ１，ＭＡＬＴ１，ＭＡＰ２Ｋ１，ＭＡＰ４Ｋ４，ＭＡＰＫ８ＩＰ３，ＭＡＰＫ９，ＭＡＰＴ，ＭＡＴＮ２，ＭＣＦ２Ｌ２，ＭＣＭ６，ＭＤＧＡ２，ＭＥＧＦ１０，ＭＥＧＦ１１，ＭＥＭＯ１，ＭＥＴ，ＭＧＡＭ，ＭＧＡＴ４Ａ，ＭＧＡＴ５，ＭＧＣ１６１６９，ＭＧＣ３４７７４，ＭＩＢ１，ＭＩＥＲ２，ＭＫＫＳ，ＭＫＬ２，ＭＬＡＮＡ，ＭＬＨ１，ＭＬＬ５，ＭＬＸ，ＭＭＥ，ＭＰＤＺ，ＭＰＩ，ＭＲＡＰ２，ＭＲＰＬ１１，ＭＲＰＬ３９，ＭＲＰＳ２８，ＭＲＰＳ３５，ＭＳ４Ａ１３，ＭＳＨ２，ＭＳＭＢ，ＭＳＴ１Ｒ，ＭＴＤＨ，ＭＴＦ２，ＭＴＨＦＲ，ＭＴＩＦ２，ＭＵＣ２，ＭＵＴ，ＭＶＫ，ＭＹＢ，ＭＹＣＢＰ２，ＭＹＨ２，ＭＹＯ１９，ＭＹＯ３Ａ，ＭＹＯ９Ｂ，ＭＹＯＭ２，ＭＹＯＭ３，ＮＡＧ，ＮＡＲＧ１，ＮＡＲＧ２，ＮＣＯＡ１，ＮＤＣ８０，ＮＤＦＩＰ２，ＮＥＢ，ＮＥＤＤ４，ＮＥＫ１，ＮＥＫ１１，ＮＥＫ５，ＮＦ１，ＮＦ２，ＮＦＥ２Ｌ２，ＮＦＩＡ，ＮＦＩＸ，ＮＦＫＢＩＬ２，ＮＦＲＫＢ，ＮＫＡＩＮ２，ＮＫＡＰ，ＮＬＲＣ３，ＮＬＲＣ５，ＮＬＲＰ１３，ＮＬＲＰ７，ＮＬＲＰ８，ＮＭＥ７，ＮＯＬ１０，ＮＯＳ１，ＮＯＳ２Ａ，ＮＯＴＣＨ１，ＮＰＭ１，ＮＲ１Ｈ４，ＮＲ４Ａ３，ＮＲＸＮ１，ＮＳＭＡＦ，ＮＳＭＣＥ２，ＮＴ５Ｃ，ＮＴ５Ｃ３，ＮＵＢＰ１，ＮＵＢＰＬ，ＮＵＤＴ５，ＮＵＭＡ１，ＮＵＰ１６０，ＮＵＰ８８，ＮＵＰ９８，ＮＵＰＬ１，ＯＡＴ，ＯＢＦＣ２Ａ，ＯＢＦＣ２Ｂ，ＯＬＩＧ２，ＯＰＡ１，ＯＰＮ４，ＯＰＴＮ，ＯＳＢＰＬ１１，ＯＳＢＰＬ８，ＯＳＧＥＰＬ１，ＯＴＣ，ＯＸＴ，ＰＡＤＩ４，ＰＡＨ，ＰＡＮ２，ＰＡＰＯＬＧ，ＰＡＲＤ３，ＰＡＲＶＢ，ＰＡＷＲ，ＰＢＧＤ，ＰＢＲＭ１，ＰＣＢＰ４，ＰＣＣＡ，ＰＣＮＸ，ＰＣＯＴＨ，ＰＤＣＤ４，ＰＤＥ１０Ａ，ＰＤＥ８Ｂ，ＰＤＨ１，ＰＤＩＡ３，ＰＤＫ４，ＰＤＬＩＭ５，ＰＤＳ５Ａ，ＰＤＳ５Ｂ，ＰＤＸＫ，ＰＤＺＲＮ３，ＰＥＬＩ２，ＰＧＫ１，ＰＧＭ２，ＰＨＡＣＴＲ４，ＰＨＥＸ，ＰＨＫＢ，ＰＨＬＤＢ２，ＰＨＴＦ１，ＰＩＡＳ１，ＰＩＧＦ，ＰＩＧＮ，ＰＩＧＴ，ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ，ＰＩＫ３ＣＧ，ＰＩＫ３Ｒ１，ＰＩＰ５Ｋ１Ａ，ＰＩＴＲＭ１，ＰＩＷＩＬ３，ＰＫＤ１，ＰＫＤ２，ＰＫＨＤ１Ｌ１，ＰＫＩＢ，ＰＫＬＲ，ＰＫＭ１，ＰＫＭ２，ＰＬＣＢ１，ＰＬＣＢ４，ＰＬＣＧ１，ＰＬＤ１，ＰＬＥＫＨＡ５，ＰＬＥＫＨＡ７，ＰＬＥＫＨＭ１，ＰＬＫＲ，ＰＬＸＮＣ１，ＰＭＦＢＰ１，ＰＯＬＮ，ＰＯＬＲ３Ｄ，ＰＯＭＴ２，ＰＯＳＴＮ，ＰＰＦＩＡ２，ＰＰＰ１Ｒ１２Ａ，ＰＰＰ３ＣＢ，ＰＰＰ４Ｃ，ＰＰＰ４Ｒ１Ｌ，ＰＰＰ４Ｒ２，ＰＲＡＭＥ，ＰＲＣ１，ＰＲＤＭ１，ＰＲＩＭ１，ＰＲＩＭ２，ＰＲＫＡＲ１Ａ，ＰＲＫＣＡ，ＰＲＫＧ１，ＰＲＭＴ７，ＰＲＯＣ，ＰＲＯＣＲ，ＰＲＯＤＨ，ＰＲＯＳＣ，ＰＲＯＸ１，ＰＲＰＦ４０Ｂ，ＰＲＰＦ４Ｂ，ＰＲＲＧ２，ＰＲＵＮＥ２，ＰＳＤ３，ＰＳＥＮ１，ＰＳＭＡＬ，ＰＴＣＨ１，ＰＴＥＮ，ＰＴＫ２，ＰＴＫ２Ｂ，ＰＴＰＮ１１，ＰＴＰＮ２２，ＰＴＰＮ３，ＰＴＰＮ４，ＰＴＰＲＤ，ＰＴＰＲＫ，ＰＴＰＲＭ，ＰＴＰＲＮ２，ＰＴＰＲＴ，ＰＵＳ１０，ＰＶＲＬ２，ＰＹＧＭ，ＱＲＳＬ１，ＲＡＢ１１ＦＩＰ２，ＲＡＢ２３，ＲＡＬＢＰ１，ＲＡＬＧＤＳ，ＲＢ１ＣＣ１，ＲＢＬ２，ＲＢＭ３９，ＲＢＭ４５，ＲＥＣ８，ＲＦＣ４，ＲＦＴ１，ＲＦＴＮ１，ＲＨＰＮ２，ＲＩＦ１，ＲＬＮ３，ＲＭＮＤ５Ｂ，ＲＮＦ１１，ＲＮＦ３２，ＲＮＦＴ１，ＲＮＧＴＴ，ＲＯＣＫ１，ＲＯＣＫ２，ＲＰ１，ＲＰ１１－２６５Ｆ１，ＲＰ１３－３６Ｃ９，ＲＰ６ＫＡ３，ＲＰＡＰ３，ＲＰＧＲ，ＲＰＮ１，ＲＰＳ６ＫＡ


６，ＲＲＭ１，ＲＲＰ１Ｂ，ＲＳＫ２，ＲＴＥＬ１，ＲＴＦ１，ＲＵＦＹ１，ＲＹＲ３，ＳＡＡＬ１，ＳＡＥ１，ＳＢＣＡＤ，ＳＣＮ１１Ａ，ＳＣＮ１Ａ，ＳＣＮ２Ａ，ＳＣＮ３Ａ，ＳＣＮ４Ａ，ＳＣＮ５Ａ，ＳＣＮ８Ａ，ＳＣＮＡ，ＳＣＯ１，ＳＣＹＬ３，ＳＤＫ１，ＳＤＫ２，ＳＥＣ２４Ａ，ＳＥＣ２４Ｄ，ＳＥＣ３１Ａ，ＳＥＬ１Ｌ，ＳＥＮＰ３，ＳＥＮＰ６，ＳＥＮＰ７，ＳＥＲＰＩＮＡ１，ＳＥＴＤ３，ＳＥＴＤ４，ＳＥＺ６，ＳＦＲＳ１２，ＳＧＣＥ，ＳＧＯＬ２，ＳＧＰＬ１，ＳＨ２Ｄ１Ａ，ＳＨ３ＢＧＲＬ２，ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ，ＳＨ３ＰＸＤ２Ｂ，ＳＨ３ＲＦ２，ＳＨ３ＴＣ２，ＳＩＰＡ１Ｌ２，ＳＩＰＡ１Ｌ３，ＳＩＶＡ１，ＳＫＡＰ１，ＳＫＩＶ２Ｌ２，ＳＬＣ１２Ａ３，ＳＬＣ１３Ａ１，ＳＬＣ２２Ａ１７，ＳＬＣ２５Ａ１４，ＳＬＣ２８Ａ３，ＳＬＣ３８Ａ１，ＳＬＣ３８Ａ４，ＳＬＣ３９Ａ１０，ＳＬＣ４Ａ２，ＳＬＣ６Ａ１１，ＳＬＣ６Ａ１３，ＳＬＣ６Ａ６，ＳＬＣ６Ａ８，ＳＭＡＲＣＡ１，ＳＭＡＲＣＡ５，ＳＭＣ５，ＳＭＮ２，ＳＭＴＮ，ＳＮＣＡＩＰ，ＳＮＲＫ，ＳＮＲＰ７０，ＳＮＸ６，ＳＯＤ１，ＳＰＡＧ９，ＳＰＡＴＡ１３，ＳＰＡＴＡ４，ＳＰＡＴＳ１，ＳＰＥＣＣ１Ｌ，ＳＰＩＮＫ５，ＳＰＰ２，ＳＰＴＡ１，ＳＲＰ７２，ＳＳＸ３，ＳＳＸ５，ＳＳＸ９，ＳＴＡＧ１，ＳＴＡＭＢＰＬ１，ＳＴＡＲＤ６，ＳＴＡＴ６，ＳＴＫ１７Ｂ，ＳＴＸ３，ＳＴＸＢＰ１，ＳＵＣＬＧ２，ＳＵＬＦ２，ＳＵＰＴ１６Ｈ，ＳＵＰＴ６Ｈ，ＳＶ２Ｃ，ＳＹＣＰ１，ＳＹＣＰ２，ＳＹＴ６，ＳＹＴＬ５，ＴＡＦ２，ＴＢＣ１Ｄ２６，ＴＢＣ１Ｄ２９，ＴＢＣ１Ｄ３Ｇ，ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ，ＴＢＣＥＬ，ＴＢＫ１，ＴＢＰＬ１，ＴＣＥＢ３，ＴＣＦ１２，ＴＣＰ１１Ｌ２，ＴＤＲＤ３，ＴＥＡＤ１，ＴＥＣＴＢ，ＴＥＫ，ＴＥＴ２，ＴＦＲＣ，ＴＧ，ＴＧＭ７，ＴＧＳ１，ＴＨＯＣ２，ＴＩＡＬ１，ＴＩＡＭ２，ＴＩＭＭ５０，ＴＬＫ２，ＴＭ４ＳＦ２０，ＴＭ６ＳＦ１，ＴＭＥＭ１５６，ＴＭＥＭ１９４Ａ，ＴＭＥＭ２７，ＴＭＥＭ７７，ＴＭＦ１，ＴＭＰＲＳＳ６，ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ，ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ，ＴＮＦＲＳＦ８，ＴＮＫ２，ＴＮＫＳ，ＴＮＫＳ２，ＴＯＭ１Ｌ１，ＴＯＭ１Ｌ２，ＴＯＰ２Ｂ，ＴＰ５３，ＴＰ５３ＢＰ２，ＴＰ５３Ｉ３，ＴＰ５３ＩＮＰ１，ＴＰ６３，ＴＲＡＦ３ＩＰ３，ＴＲＡＰＰＣ２，ＴＲＩＭ４４，ＴＲＩＭ６５，ＴＲＩＭＬ１，ＴＲＩＭＬ２，ＴＲＰＭ３，ＴＲＰＭ５，ＴＲＰＭ７，ＴＳＣ１，ＴＳＣ２，ＴＳＨＢ，ＴＳＰＡＮ７，ＴＴＣ１７，ＴＴＬＬ５，ＴＴＬＬ９，ＴＴＮ，ＴＴＰＡＬ，ＴＴＲ，ＴＵＳＣ３，ＴＸＮＤＣ１０，ＵＢＥ３Ａ，ＵＣＫ１，ＵＧＴ１Ａ１，ＵＨＲＦ１ＢＰ１，ＵＮＣ４５Ｂ，ＵＮＣ５Ｃ，ＵＳＨ２Ａ，ＵＳＰ１，ＵＳＰ３８，ＵＳＰ３９，ＵＳＰ６，ＵＴＰ１５，ＵＴＰ１８，ＵＴＰ２０，ＵＴＲＮ，ＵＴＸ，ＵＴＹ，ＵＶＲＡＧ，ＵＸＴ，ＶＡＰＡ，ＶＰＳ２９，ＶＰＳ３５，ＶＰＳ３９，ＶＴＩ１Ａ，ＶＴＩ１Ｂ，ＶＷＡ３Ｂ，ＷＤＦＹ２，ＷＤＲ１６，ＷＤＲ１７，ＷＤＲ２６，ＷＤＲ４４，ＷＤＲ６７，ＷＤＴＣ１，ＷＲＮＩＰ１，ＷＷＣ３，ＸＲＮ１，ＸＲＮ２，ＸＸ－ＦＷ８８２７７，ＹＡＲＳ，ＹＧＭ，ＺＢＴＢ２０，ＺＣ３Ｈ７Ａ，ＺＣ３ＨＡＶ１，ＺＣ３ＨＣ１，ＺＦＹＶＥ１，ＺＮＦ１１４，ＺＮＦ１６９，ＺＮＦ３２６，ＺＮＦ３６５，ＺＮＦ３７Ａ，ＺＮＦ６１８、またはＺＷＩＮＴ遺伝子によってコードされるポリヌクレオチドの異常なスプライシングなどのスプライシングを調節することができる。
例えば、ＡＢＣＡ４、ＡＢＣＡ９，ＡＢＣＢ１，ＡＢＣＢ５，ＡＢＣＣ９，ＡＢＣＤ１，ＡＣＡＤＬ，ＡＣＡＤＭ，ＡＣＡＤＳＢ，ＡＣＳＳ２，ＡＣＴＧ２，ＡＤＡ，ＡＤＡＬ，ＡＤＡＭ１０，ＡＤＡＭ１５，ＡＤＡＭ２２，ＡＤＡＭ３２，ＡＤＡＭＴＳ１２，ＡＤＡＭＴＳ１３，ＡＤＡＭＴＳ２０，ＡＤＡＭＴＳ６，ＡＤＡＭＴＳ９，ＡＤＣＹ１０，ＡＤＣＹ３，ＡＤＣＹ８，ＡＤＲＢＫ２，ＡＦＰ，ＡＧＬ，ＡＧＴ，ＡＨＣＴＦ１，ＡＫＡＰ１０，ＡＫＡＰ３，ＡＫＮＡ，ＡＬＡＳ１，ＡＬＢ，ＡＬＤＨ３Ａ２，ＡＬＧ６，ＡＬＳ２ＣＬ，ＡＭＢＲＡ１，ＡＮＧＰＴＬ３，ＡＮＫ３，ＡＮＴＸＲ２，ＡＮＸＡ１０，ＡＮＸＡ１１，ＡＰ２Ａ２，ＡＰ４Ｅ１，ＡＰＣ，ＡＰＯＡ１，ＡＰＯＢ，ＡＰＯＣ３，ＡＰＯＨ，ＡＲ，ＡＲＦＧＥＦ１，ＡＲＦＧＥＦ２，ＡＲＨＧＡＰ１，ＡＲＨＧＡＰ１８，ＡＲＨＧＡＰ２６，ＡＲＨＧＡＰ８，ＡＲＨＧＥＦ１８，ＡＲＨＧＥＦ２，ＡＲＰＣ３，ＡＲＳ２，ＡＳＨ１Ｌ，ＡＳＮＳＤ１，ＡＳＰＭ，ＡＴＡＤ５，ＡＴＧ１６Ｌ２，ＡＴＧ４Ａ，ＡＴＭ，ＡＴＰ１１Ｃ，ＡＴＰ１３Ａ５，ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ３，ＡＴＰ７Ａ，ＡＴＰ７Ｂ，ＡＴＲ，ＡＴＸＮ２，ＡＴＸＮ３，Ｂ２Ｍ，Ｂ４ＧＡＬＮＴ３，ＢＢＯＸ１，ＢＢＳ４，ＢＣＬ２－ｌｉｋｅ １１（ＢＩＭ），ＢＣＳ１Ｌ，ＢＭＰ２Ｋ，ＢＭＰＲ２，ＢＲＣＡ１，ＢＲＣＡ２，ＢＲＣＣ３，ＢＲＳＫ１，ＢＲＳＫ２，ＢＴＡＦ１，ＢＴＫ，Ｃ１０ｏｒｆ１３７，Ｃ１１ｏｒｆ３０，Ｃ１１ｏｒｆ６５，Ｃ１１ｏｒｆ７０，Ｃ１２ｏｒｆ５１，Ｃ１３ｏｒｆ１，Ｃ１３ｏｒｆ１５，Ｃ１４ｏｒｆ１０１，Ｃ１４ｏｒｆ１１８，Ｃ１５ｏｒｆ２９，Ｃ１５ｏｒｆ４２，Ｃ１５ｏｒｆ６０，Ｃ１６ｏｒｆ３３，Ｃ１６ｏｒｆ３８，Ｃ１６ｏｒｆ４８，Ｃ１８ｏｒｆ８，Ｃ１９ｏｒｆ４２，Ｃ１ｏｒｆ１０７，Ｃ１ｏｒｆ１１４，Ｃ１ｏｒｆ１３０，Ｃ１ｏｒｆ１４９，Ｃ１ｏｒｆ２７，Ｃ１ｏｒｆ７１，Ｃ１ｏｒｆ８７，Ｃ１ｏｒｆ９４，Ｃ１Ｒ，Ｃ２０ｏｒｆ７４，Ｃ２１ｏｒｆ７０，Ｃ２ｏｒｆ５５，Ｃ３，Ｃ３ｏｒｆ２３，Ｃ４ｏｒｆ１８，Ｃ４ｏｒｆ２９，Ｃ５ｏｒｆ３４，Ｃ６ｏｒｆ１１８，Ｃ８Ｂ，Ｃ８ｏｒｆ３３，Ｃ９ｏｒｆ１１４，Ｃ９ｏｒｆ４３，Ｃ９ｏｒｆ８６，Ｃ９ｏｒｆ９８，ＣＡ１１，ＣＡＢ３９，ＣＡＣＨＤ１，ＣＡＣＮＡ１Ｂ，ＣＡＣＮＡ１Ｃ，ＣＡＣＮＡ１Ｇ，ＣＡＣＮＡ１Ｈ，ＣＡＣＮＡ２Ｄ１，ＣＡＬＣＡ，ＣＡＬＣＯＣＯ２，ＣＡＭＫ１Ｄ，ＣＡＭＫＫ１，ＣＡＰＮ３，ＣＡＰＮ９，ＣＡＰＳＬ，ＣＡＲＫＤ，ＣＡＴ，ＣＢＸ１，ＣＢＸ３，ＣＣＤＣ１０２Ｂ，ＣＣＤＣ１１，ＣＣＤＣ１３１，ＣＣＤＣ１４６，ＣＣＤＣ１５，ＣＣＤＣ１８，ＣＣＤＣ５，ＣＣＤＣ８１，ＣＤ１Ｂ，ＣＤ３３，ＣＤ４，ＣＤ４６，ＣＤＣ１４Ａ，ＣＤＣ１６，ＣＤＣ２Ｌ５，ＣＤＣ４２ＢＰＢ，ＣＤＣＡ８，ＣＤＨ１，ＣＤＨ１０，ＣＤＨ１１，ＣＤＨ２３，ＣＤＨ２４，ＣＤＨ８，ＣＤＨ９，ＣＤＫ５ＲＡＰ２，ＣＤＫ６，ＣＤＫ８，ＣＥＬ，ＣＥＬＳＲ３，ＣＥＮＰＩ，ＣＥＮＴＢ２，ＣＥＮＴＧ２，ＣＥＰ１１０，ＣＥＰ１７０，ＣＥＰ１９２，ＣＥＴＰ，ＣＦＢ，ＣＦＨ，ＣＦＴＲ，ＣＧＮ，ＣＧＮＬ１，ＣＨＡＦ１Ａ，ＣＨＤ９，ＣＨＩＣ２，ＣＨＬ１，ＣＨＭ，ＣＨＮ１，ＣＬＣＮ１，ＣＬＥＣ１６Ａ，ＣＬＩＣ２，ＣＬＩＮＴ１，ＣＬＫ１，ＣＬＰＢ，ＣＬＰＴＭ１，ＣＭＩＰ，ＣＭＹＡ５，ＣＮＧＡ３，ＣＮＯＴ１，ＣＮＯＴ７，ＣＮＴＮ６，ＣＯＧ３，ＣＯＬ１１Ａ１，ＣＯＬ１１Ａ２，ＣＯＬ１２Ａ１，ＣＯＬ１４Ａ１，ＣＯＬ１５Ａ１，ＣＯＬ１７Ａ１，ＣＯＬ１９Ａ１，ＣＯＬ１Ａ１，ＣＯＬ１Ａ２，ＣＯＬ２２Ａ１，ＣＯＬ２４Ａ１，ＣＯＬ２５Ａ１，ＣＯＬ２９Ａ１，ＣＯＬ２Ａ１，ＣＯＬ３Ａ１，ＣＯＬ４Ａ１，ＣＯＬ４Ａ２，ＣＯＬ４Ａ５，ＣＯＬ４Ａ６，ＣＯＬ５Ａ２，ＣＯＬ６Ａ１，ＣＯＬ７Ａ１，ＣＯＬ９Ａ１，ＣＯＬ９Ａ２，ＣＯＬＱ，ＣＯＭＴＤ１，ＣＯＰＡ，ＣＯＰＢ２，ＣＯＰＳ７Ｂ，ＣＯＰＺ２，ＣＰＳＦ２，ＣＰＸＭ２，ＣＲ１，ＣＲＥＢＢＰ，ＣＲＫＲＳ，ＣＲＹＺ，ＣＳＥ１Ｌ，ＣＳＴＢ，ＣＳＴＦ３，ＣＴ４５－６，ＣＵＢＮ，ＣＵＬ４Ｂ，ＣＵＬ５，ＣＸｏｒｆ４１，ＣＹＢＢ，ＣＹＦＩＰ２，ＣＹＰ１７，ＣＹＰ１９，ＣＹＰ２４Ａ１，ＣＹＰ２７Ａ１，ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰ３Ａ４３，ＣＹＰ３Ａ５，ＣＹＰ４Ｆ２，ＣＹＰ４Ｆ３，ＤＡＺ２，ＤＣＢＬＤ１，ＤＣＣ，ＤＣＴＮ３，ＤＣＵＮ１Ｄ４，ＤＤＡ１，ＤＤＥＦ１，ＤＤＸ１，ＤＤＸ２４，ＤＤＸ４，ＤＥＮＮＤ２Ｄ，ＤＥＰＤＣ２，ＤＥＳ，ＤＧＡＴ２，ＤＨＦＲ，ＤＨＲＳ７，ＤＨＲＳ９，ＤＩＰ２Ａ，ＤＭＤ，ＤＭＴＦ１，ＤＮＡＨ３，ＤＮＡＨ８，ＤＮＡＩ１，ＤＮＡＪＡ４，ＤＮＡＪＣ１３，ＤＮＡＪＣ７，ＤＮＴＴＩＰ２，ＤＯＣＫ１０，ＤＯＣＫ１１，ＤＯＣＫ４，ＤＰＰ３，ＤＰＰ４，ＤＰＹ１９Ｌ２Ｐ２，ＤＳＣＣ１，ＤＵＸ４，ＤＶＬ３，ＤＹＮＣ１Ｈ１，ＤＹＳＦ，ＥＣＭ２，ＥＤＥＭ３，ＥＦＣＡＢ３，ＥＦＣＡＢ４Ｂ，ＥＦＮＡ４，ＥＦＴＵＤ２，ＥＧＦＲ，ＥＩＦ３Ａ，ＥＬＡ１，ＥＬＡ２Ａ，ＥＭＣＮ，ＥＭＤ，ＥＭＬ５，ＥＮＰＰ３，ＥＰＢ４１Ｌ５，ＥＰＨＡ３，ＥＰＨＡ４，ＥＰＨＢ１，ＥＰＨＢ２，ＥＰＨＢ３，ＥＰＳ１５，ＥＲＢＢ４，ＥＲＣＣ１，ＥＲＣＣ８，ＥＲＧＩＣ３，ＥＲＭＮ，ＥＲＭＰ１，ＥＲＮ１，ＥＲＮ２，ＥＴＳ２，ＥＴＶ４，ＥＶＣ２，ＥＸＯ１，ＥＸＯＣ４，Ｆ１１，Ｆ１３Ａ１，Ｆ３，Ｆ５，Ｆ７，Ｆ８，ＦＡＨ，ＦＡＭ１３４Ａ，ＦＡＭ１３Ａ１，ＦＡＭ１３Ｂ１，ＦＡＭ１３Ｃ１，ＦＡＭ１６１Ａ，ＦＡＭ１７６Ｂ，ＦＡＭ１８４Ａ，ＦＡＭ１９Ａ１，ＦＡＭ２０Ａ，ＦＡＭ２３Ｂ，ＦＡＭ６５Ｃ，ＦＡＮＣＡ，ＦＡＮＣＣ，ＦＡＮＣＧ，ＦＡＮＣＭ，ＦＡＮＫ１，ＦＡＲ２，ＦＢＮ１，ＦＢＸＯ１５，ＦＢＸＯ１８，ＦＢＸＯ３８，ＦＣＧＢＰ，ＦＥＣＨ，ＦＥＺ２，ＦＧＡ，ＦＧＤ６，ＦＧＦＲ１ＯＰ，ＦＧＦＲ１ＯＰ２，ＦＧＦＲ２，ＦＧＧ，ＦＧＲ，ＦＩＸ，ＦＫＢＰ３，ＦＬＪ３５８４８，ＦＬＪ３６０７０，ＦＬＮＡ，ＦＮ１，ＦＮＢＰ１Ｌ，ＦＯＬＨ１，ＦＯＸＭ１，ＦＲＡＳ１，ＦＵＴ９，ＦＺＤ３，ＦＺＤ６，ＧＡＢ１，ＧＡＬＣ，ＧＡＬＮＴ３，ＧＡＰＤＨ，ＧＡＲＴ，ＧＡＳ２Ｌ３，ＧＢＡ，ＧＢＧＴ１，ＧＣＧ，ＧＣＧＲ，ＧＣＫ，ＧＦＭ１，ＧＨ１，ＧＨＲ，ＧＨＶ，ＧＪＡ１，ＧＬＡ，ＧＬＴ８Ｄ１，ＧＮＡＳ，ＧＮＢ５，ＧＯＬＧＢ１，ＧＯＬＴ１Ａ，ＧＯＬＴ１Ｂ，ＧＰＡＴＣＨ１，ＧＰＲ１５８，ＧＰＲ１６０，ＧＲＡＭＤ３，ＧＲＨＰＲ，ＧＲＩＡ１，ＧＲＩＡ３，ＧＲＩＡ４，ＧＲＩＮ２Ｂ，ＧＲＭ３，ＧＲＭ４，ＧＲＮ，ＧＳＤＭＢ，ＧＳＴＣＤ，ＧＳＴＯ２，ＧＴＰＢＰ４，ＨＡＤＨＡ，ＨＢＡ２，ＨＢＢ，ＨＣＫ，ＨＤＡＣ３，ＨＤＡＣ５，ＨＤＸ，ＨＥＰＡＣＡＭ２，ＨＥＲＣ１，ＨＥＸＡ，ＨＥＸＢ，ＨＩＰＫ３，ＨＬＡ－ＤＰＢ１，ＨＬＡ－Ｇ，ＨＬＣＳ，ＨＬＴＦ，ＨＭＢＳ，ＨＭＧＣＬ，ＨＮＦ１Ａ，ＨＮＲＮＰＨ１，ＨＰ１ＢＰ３，ＨＰＧＤ，ＨＰＲＴ１，ＨＰＲＴ２，ＨＳＦ２ＢＰ，ＨＳＦ４，ＨＳＰＡ９，ＨＳＰＧ２，ＨＴＴ，ＨＸＡ，ＩＣＡ１，ＩＤＨ１，ＩＤＳ，ＩＦＩ４４Ｌ，ＩＫＢＫＡＰ，ＩＬ１Ｒ２，ＩＬ５ＲＡ，ＩＬ７ＲＡ，ＩＭＭＴ，ＩＮＰＰ５Ｄ，ＩＮＳＲ，ＩＮＴＳ３，ＩＮＴＵ，ＩＰＯ４，ＩＰＯ８，ＩＱＧＡＰ２，ＩＳＬ２，ＩＴＦＧ１，ＩＴＧＡＬ，ＩＴＧＢ１，ＩＴＧＢ２，ＩＴＧＢ３，ＩＴＧＢ４，ＩＴＩＨ１，ＩＴＰＲ２，ＩＷＳ１，ＪＡＧ１，ＪＡＫ１，ＪＡＫ２，ＪＭＪＤ１Ｃ，ＫＡＬＲＮ，ＫＡＴＮＡＬ２，ＫＣＮＮ２，ＫＣＮＴ２，ＫＩＡＡ０２５６，ＫＩＡＡ０５２８，ＫＩＡＡ０５６４，ＫＩＡＡ０５８６，ＫＩＡＡ１０３３，ＫＩＡＡ１１６６，ＫＩＡＡ１２１９，ＫＩＡＡ１４０９，ＫＩＡＡ１６２２，ＫＩＡＡ１７８７，ＫＩＦ１５，ＫＩＦ１６Ｂ，ＫＩＦ３Ｂ，ＫＩＦ５Ａ，ＫＩＦ５Ｂ，ＫＩＦ９，ＫＩＮ，ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ，ＫＩＲ３ＤＬ２，ＫＩＲ３ＤＬ３，ＫＬＦ１２，ＫＬＦ３，ＫＬＨＬ２０，ＫＬＫ１２，ＫＬＫＢ１，ＫＰＮＡ５，ＫＲＡＳ，ＫＲＥＭＥＮ１，ＫＲＩＴ１，ＫＲＴ５，ＫＲＴＣＡＰ２，Ｌ１ＣＡＭ，Ｌ３ＭＢＴＬ，Ｌ３ＭＢＴＬ２，ＬＡＣＥ１，ＬＡＭＡ１，ＬＡＭＡ２，ＬＡＭＡ３，ＬＡＭＢ１，ＬＡＲＰ７，ＬＤＬＲ，ＬＥＮＧ１，ＬＧＡＬＳ３，ＬＧＭＮ，ＬＨＣＧＲ，ＬＨＸ６，ＬＩＭＣＨ１，ＬＩＭＫ２，ＬＭＢＲＤ１，ＬＭＢＲＤ２，ＬＭＬＮ，ＬＭＮＡ，ＬＭＯ２，ＬＯＣ３８９６３４，ＬＯＣ３９０１１０，ＬＰＡ，ＬＰＣＡＴ２，ＬＰＬ，ＬＲＰ４，ＬＲＰＰＲＣ，ＬＲＲＣ１９，ＬＲＲＣ４２，ＬＲＲＫ２，ＬＲＷＤ１，ＬＵＭ，ＬＶＲＮ，ＬＹＮ，ＬＹＳＴ，ＭＡＤＤ，ＭＡＧＩ１，ＭＡＧＴ１，ＭＡＬＴ１，ＭＡＰ２Ｋ１，ＭＡＰ４Ｋ４，ＭＡＰＫ８ＩＰ３，ＭＡＰＫ９，ＭＡＰＴ，ＭＡＴＮ２，ＭＣＦ２Ｌ２，ＭＣＭ６，ＭＤＧＡ２，ＭＥＧＦ１０，ＭＥＧＦ１１，ＭＥＭＯ１，ＭＥＴ，ＭＧＡＭ，ＭＧＡＴ４Ａ，ＭＧＡＴ５，ＭＧＣ１６１６９，ＭＧＣ３４７７４，ＭＩＢ１，ＭＩＥＲ２，ＭＫＫＳ，ＭＫＬ２，ＭＬＡＮＡ，ＭＬＨ１，ＭＬＬ５，ＭＬＸ，ＭＭＥ，ＭＰＤＺ，ＭＰＩ，ＭＲＡＰ２，ＭＲＰＬ１１，ＭＲＰＬ３９，ＭＲＰＳ２８，ＭＲＰＳ３５，ＭＳ４Ａ１３，ＭＳＨ２，ＭＳＭＢ，ＭＳＴ１Ｒ，ＭＴＤＨ，ＭＴＦ２，ＭＴＨＦＲ，ＭＴＩＦ２，ＭＵＣ２，ＭＵＴ，ＭＶＫ，ＭＹＢ，ＭＹＣＢＰ２，ＭＹＨ２，ＭＹＯ１９，ＭＹＯ３Ａ，ＭＹＯ９Ｂ，ＭＹＯＭ２，ＭＹＯＭ３，ＮＡＧ，ＮＡＲＧ１，ＮＡＲＧ２，ＮＣＯＡ１，ＮＤＣ８０，ＮＤＦＩＰ２，ＮＥＢ，ＮＥＤＤ４，ＮＥＫ１，ＮＥＫ１１，ＮＥＫ５，ＮＦ１，ＮＦ２，ＮＦＥ２Ｌ２，ＮＦＩＡ，ＮＦＩＸ，ＮＦＫＢＩＬ２，ＮＦＲＫＢ，ＮＫＡＩＮ２，ＮＫＡＰ，ＮＬＲＣ３，ＮＬＲＣ５，ＮＬＲＰ１３，ＮＬＲＰ７，ＮＬＲＰ８，ＮＭＥ７，ＮＯＬ１０，ＮＯＳ１，ＮＯＳ２Ａ，ＮＯＴＣＨ１，ＮＰＭ１，ＮＲ１Ｈ４，ＮＲ４Ａ３，ＮＲＸＮ１，ＮＳＭＡＦ，ＮＳＭＣＥ２，ＮＴ５Ｃ，ＮＴ５Ｃ３，ＮＵＢＰ１，ＮＵＢＰＬ，ＮＵＤＴ５，ＮＵＭＡ１，ＮＵＰ１６０，ＮＵＰ８８，ＮＵＰ９８，ＮＵＰＬ１，ＯＡＴ，ＯＢＦＣ２Ａ，ＯＢＦＣ２Ｂ，ＯＬＩＧ２，ＯＰＡ１，ＯＰＮ４，ＯＰＴＮ，ＯＳＢＰＬ１１，ＯＳＢＰＬ８，ＯＳＧＥＰＬ１，ＯＴＣ，ＯＸＴ，ＰＡＤＩ４，ＰＡＨ，ＰＡＮ２，ＰＡＰＯＬＧ，ＰＡＲＤ３，ＰＡＲＶＢ，ＰＡＷＲ，ＰＢＧＤ，ＰＢＲＭ１，ＰＣＢＰ４，ＰＣＣＡ，ＰＣＮＸ，ＰＣＯＴＨ，ＰＤＣＤ４，ＰＤＥ１０Ａ，ＰＤＥ８Ｂ，ＰＤＨ１，ＰＤＩＡ３，ＰＤＫ４，ＰＤＬＩＭ５，ＰＤＳ５Ａ，ＰＤＳ５Ｂ，ＰＤＸＫ，ＰＤＺＲＮ３，ＰＥＬＩ２，ＰＧＫ１，ＰＧＭ２，ＰＨＡＣＴＲ４，ＰＨＥＸ，ＰＨＫＢ，ＰＨＬＤＢ２，ＰＨＴＦ１，ＰＩＡＳ１，ＰＩＧＦ，ＰＩＧＮ，ＰＩＧＴ，ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ，ＰＩＫ３ＣＧ，ＰＩＫ３Ｒ１，ＰＩＰ５Ｋ１Ａ，ＰＩＴＲＭ１，ＰＩＷＩＬ３，ＰＫＤ１，ＰＫＤ２，ＰＫＨＤ１Ｌ１，ＰＫＩＢ，ＰＫＬＲ，ＰＫＭ１，ＰＫＭ２，ＰＬＣＢ１，ＰＬＣＢ４，ＰＬＣＧ１，ＰＬＤ１，ＰＬＥＫＨＡ５，ＰＬＥＫＨＡ７，ＰＬＥＫＨＭ１，ＰＬＫＲ，ＰＬＸＮＣ１，ＰＭＦＢＰ１，ＰＯＬＮ，ＰＯＬＲ３Ｄ，ＰＯＭＴ２，ＰＯＳＴＮ，ＰＰＦＩＡ２，ＰＰＰ１Ｒ１２Ａ，ＰＰＰ３ＣＢ，ＰＰＰ４Ｃ，ＰＰＰ４Ｒ１Ｌ，ＰＰＰ４Ｒ２，ＰＲＡＭＥ，ＰＲＣ１，ＰＲＤＭ１，ＰＲＩＭ１，ＰＲＩＭ２，ＰＲＫＡＲ１Ａ，ＰＲＫＣＡ，ＰＲＫＧ１，ＰＲＭＴ７，ＰＲＯＣ，ＰＲＯＣＲ，ＰＲＯＤＨ，ＰＲＯＳＣ，ＰＲＯＸ１，ＰＲＰＦ４０Ｂ，ＰＲＰＦ４Ｂ，ＰＲＲＧ２，ＰＲＵＮＥ２，ＰＳＤ３，ＰＳＥＮ１，ＰＳＭＡＬ，ＰＴＣＨ１，ＰＴＥＮ，ＰＴＫ２，ＰＴＫ２Ｂ，ＰＴＰＮ１１，ＰＴＰＮ２２，ＰＴＰＮ３，ＰＴＰＮ４，ＰＴＰＲＤ，ＰＴＰＲＫ，ＰＴＰＲＭ，ＰＴＰＲＮ２，ＰＴＰＲＴ，ＰＵＳ１０，ＰＶＲＬ２，ＰＹＧＭ，ＱＲＳＬ１，ＲＡＢ１１ＦＩＰ２，ＲＡＢ２３，ＲＡＬＢＰ１，ＲＡＬＧＤＳ，ＲＢ１ＣＣ１，ＲＢＬ２，ＲＢＭ３９，ＲＢＭ４５，ＲＥＣ８，ＲＦＣ４，ＲＦＴ１，ＲＦＴＮ１，ＲＨＰＮ２，ＲＩＦ１，ＲＬＮ３，ＲＭＮＤ５Ｂ，ＲＮＦ１１，ＲＮＦ３２，ＲＮＦＴ１，ＲＮＧＴＴ，ＲＯＣＫ１，ＲＯＣＫ２，ＲＰ１，ＲＰ１１－２６５Ｆ１，ＲＰ１３－３６Ｃ９，ＲＰ６ＫＡ３，ＲＰＡＰ３，ＲＰＧＲ，ＲＰＮ１，ＲＰＳ６ＫＡ６，ＲＲＭ１，ＲＲＰ１Ｂ，ＲＳＫ２，ＲＴＥＬ１，ＲＴＦ１，ＲＵＦ


Ｙ１，ＲＹＲ３，ＳＡＡＬ１，ＳＡＥ１，ＳＢＣＡＤ，ＳＣＮ１１Ａ，ＳＣＮ１Ａ，ＳＣＮ２Ａ，ＳＣＮ３Ａ，ＳＣＮ４Ａ，ＳＣＮ５Ａ，ＳＣＮ８Ａ，ＳＣＮＡ，ＳＣＯ１，ＳＣＹＬ３，ＳＤＫ１，ＳＤＫ２，ＳＥＣ２４Ａ，ＳＥＣ２４Ｄ，ＳＥＣ３１Ａ，ＳＥＬ１Ｌ，ＳＥＮＰ３，ＳＥＮＰ６，ＳＥＮＰ７，ＳＥＲＰＩＮＡ１，ＳＥＴＤ３，ＳＥＴＤ４，ＳＥＺ６，ＳＦＲＳ１２，ＳＧＣＥ，ＳＧＯＬ２，ＳＧＰＬ１，ＳＨ２Ｄ１Ａ，ＳＨ３ＢＧＲＬ２，ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ，ＳＨ３ＰＸＤ２Ｂ，ＳＨ３ＲＦ２，ＳＨ３ＴＣ２，ＳＩＰＡ１Ｌ２，ＳＩＰＡ１Ｌ３，ＳＩＶＡ１，ＳＫＡＰ１，ＳＫＩＶ２Ｌ２，ＳＬＣ１２Ａ３，ＳＬＣ１３Ａ１，ＳＬＣ２２Ａ１７，ＳＬＣ２５Ａ１４，ＳＬＣ２８Ａ３，ＳＬＣ３８Ａ１，ＳＬＣ３８Ａ４，ＳＬＣ３９Ａ１０，ＳＬＣ４Ａ２，ＳＬＣ６Ａ１１，ＳＬＣ６Ａ１３，ＳＬＣ６Ａ６，ＳＬＣ６Ａ８，ＳＭＡＲＣＡ１，ＳＭＡＲＣＡ５，ＳＭＣ５，ＳＭＮ２，ＳＭＴＮ，ＳＮＣＡＩＰ，ＳＮＲＫ，ＳＮＲＰ７０，ＳＮＸ６，ＳＯＤ１，ＳＰＡＧ９，ＳＰＡＴＡ１３，ＳＰＡＴＡ４，ＳＰＡＴＳ１，ＳＰＥＣＣ１Ｌ，ＳＰＩＮＫ５，ＳＰＰ２，ＳＰＴＡ１，ＳＲＰ７２，ＳＳＸ３，ＳＳＸ５，ＳＳＸ９，ＳＴＡＧ１，ＳＴＡＭＢＰＬ１，ＳＴＡＲＤ６，ＳＴＡＴ６，ＳＴＫ１７Ｂ，ＳＴＸ３，ＳＴＸＢＰ１，ＳＵＣＬＧ２，ＳＵＬＦ２，ＳＵＰＴ１６Ｈ，ＳＵＰＴ６Ｈ，ＳＶ２Ｃ，ＳＹＣＰ１，ＳＹＣＰ２，ＳＹＴ６，ＳＹＴＬ５，ＴＡＦ２，ＴＢＣ１Ｄ２６，ＴＢＣ１Ｄ２９，ＴＢＣ１Ｄ３Ｇ，ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ，ＴＢＣＥＬ，ＴＢＫ１，ＴＢＰＬ１，ＴＣＥＢ３，ＴＣＦ１２，ＴＣＰ１１Ｌ２，ＴＤＲＤ３，ＴＥＡＤ１，ＴＥＣＴＢ，ＴＥＫ，ＴＥＴ２，ＴＦＲＣ，ＴＧ，ＴＧＭ７，ＴＧＳ１，ＴＨＯＣ２，ＴＩＡＬ１，ＴＩＡＭ２，ＴＩＭＭ５０，ＴＬＫ２，ＴＭ４ＳＦ２０，ＴＭ６ＳＦ１，ＴＭＥＭ１５６，ＴＭＥＭ１９４Ａ，ＴＭＥＭ２７，ＴＭＥＭ７７，ＴＭＦ１，ＴＭＰＲＳＳ６，ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ，ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ，ＴＮＦＲＳＦ８，ＴＮＫ２，ＴＮＫＳ，ＴＮＫＳ２，ＴＯＭ１Ｌ１，ＴＯＭ１Ｌ２，ＴＯＰ２Ｂ，ＴＰ５３，ＴＰ５３ＢＰ２，ＴＰ５３Ｉ３，ＴＰ５３ＩＮＰ１，ＴＰ６３，ＴＲＡＦ３ＩＰ３，ＴＲＡＰＰＣ２，ＴＲＩＭ４４，ＴＲＩＭ６５，ＴＲＩＭＬ１，ＴＲＩＭＬ２，ＴＲＰＭ３，ＴＲＰＭ５，ＴＲＰＭ７，ＴＳＣ１，ＴＳＣ２，ＴＳＨＢ，ＴＳＰＡＮ７，ＴＴＣ１７，ＴＴＬＬ５，ＴＴＬＬ９，ＴＴＮ，ＴＴＰＡＬ，ＴＴＲ，ＴＵＳＣ３，ＴＸＮＤＣ１０，ＵＢＥ３Ａ，ＵＣＫ１，ＵＧＴ１Ａ１，ＵＨＲＦ１ＢＰ１，ＵＮＣ４５Ｂ，ＵＮＣ５Ｃ，ＵＳＨ２Ａ，ＵＳＰ１，ＵＳＰ３８，ＵＳＰ３９，ＵＳＰ６，ＵＴＰ１５，ＵＴＰ１８，ＵＴＰ２０，ＵＴＲＮ，ＵＴＸ，ＵＴＹ，ＵＶＲＡＧ，ＵＸＴ，ＶＡＰＡ，ＶＰＳ２９，ＶＰＳ３５，ＶＰＳ３９，ＶＴＩ１Ａ，ＶＴＩ１Ｂ，ＶＷＡ３Ｂ，ＷＤＦＹ２，ＷＤＲ１６，ＷＤＲ１７，ＷＤＲ２６，ＷＤＲ４４，ＷＤＲ６７，ＷＤＴＣ１，ＷＲＮＩＰ１，ＷＷＣ３，ＸＲＮ１，ＸＲＮ２，ＸＸ－ＦＷ８８２７７，ＹＡＲＳ，ＹＧＭ，ＺＢＴＢ２０，ＺＣ３Ｈ７Ａ，ＺＣ３ＨＡＶ１，ＺＣ３ＨＣ１，ＺＦＹＶＥ１，ＺＮＦ１１４，ＺＮＦ１６９，ＺＮＦ３２６，ＺＮＦ３６５，ＺＮＦ３７Ａ，ＺＮＦ６１８、またはＺＷＩＮＴ ｍＲＮＡ、例えば、プレｍＲＮＡの異常なスプライシングなどのスプライシングを調節するスプライス調節化合物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＢＣＡ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＢＣＡ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＢＣＢ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＢＣＢ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＢＣＣ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＢＣＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＣＡＤＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＣＡＤＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＣＡＤＳＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＣＳＳ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＣＴＧ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡＭ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡＭ１５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡＭ２２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡＭ３２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡＭＴＳ１２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡＭＴＳ１３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡＭＴＳ２０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡＭＴＳ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＡＭＴＳ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＣＹ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＣＹ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＣＹ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＤＲＢＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＦＰのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＧＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＧＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＨＣＴＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＫＡＰ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＫＡＰ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＫＮＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＬＡＳ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＬＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＬＤＨ３Ａ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＬＧ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＬＳ２ＣＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＭＢＲＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＮＧＰＴＬ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＮＫ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＮＴＸＲ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＮＸＡ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＮＸＡ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＰ２Ａ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＰ４Ｅ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＰＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＰＯＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＰＯＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＰＯＣ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＰＯＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲＦＧＥＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲＦＧＥＦ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲＨＧＡＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲＨＧＡＰ１８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲＨＧＡＰ２６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲＨＧＡＰ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲＨＧＥＦ１８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲＨＧＥＦ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲＰＣ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＲＳ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＳＨ１ＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＳＮＳＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＳＰＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＡＤ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＧ１６Ｌ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＧ４ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＰ１１ＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＰ１３Ａ５のプレｍ


ＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＰ７ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＰ７ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＸＮ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＡＴＸＮ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｂ２ＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｂ４ＧＡＬＮＴ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＢＯＸ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＢＳ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＣＬ２様１１（ＢＩＭ）のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＣＳ１ＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＭＰ２ＫのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＭＰＲ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＲＣＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＲＣＡ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＲＣＣ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＲＳＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＲＳＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＴＡＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＢＴＫのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１０ｏｒｆ１３７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１１ｏｒｆ３０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１１ｏｒｆ６５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１１ｏｒｆ７０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１２ｏｒｆ５１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１３ｏｒｆ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１３ｏｒｆ１５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１４ｏｒｆ１０１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１４ｏｒｆ１１８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１５ｏｒｆ２９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１５ｏｒｆ４２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１５ｏｒｆ６０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１６ｏｒｆ３３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１６ｏｒｆ３８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１６ｏｒｆ４８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１８ｏｒｆ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１９ｏｒｆ４２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１ｏｒｆ１０７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１ｏｒｆ１１４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１ｏｒｆ１３０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１ｏｒｆ１４９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１ｏｒｆ２７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１ｏｒｆ７１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１ｏｒｆ８７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１ｏｒｆ９４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ１ＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ２０ｏｒｆ７４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ２１ｏｒｆ７０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ２ｏｒｆ５５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ３ｏｒｆ２３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ４ｏｒｆ１８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ４ｏｒｆ２９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ５ｏｒｆ３４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ６ｏｒｆ１１８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ８ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ８ｏｒｆ３３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ９ｏｒｆ１１４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ９ｏｒｆ４３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ９ｏｒｆ８６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｃ９ｏｒｆ９８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＢ３９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＣＨＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＣＮＡ１ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＣＮＡ１ＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＣＮＡ１ＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＣＮＡ１ＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳ


ＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＣＮＡ２Ｄ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＬＣＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＬＣＯＣＯ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＭＫ１ＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＭＫＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＰＮ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＰＮ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＰＳＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＲＫＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＡＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＢＸ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＢＸ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＣＤＣ１０２ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＣＤＣ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＣＤＣ１３１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＣＤＣ１４６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＣＤＣ１５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＣＤＣ１８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＣＤＣ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＣＤＣ８１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤ１ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤ３３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤ４６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＣ１４ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＣ１６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＣ２Ｌ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＣ４２ＢＰＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＣＡ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＨ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＨ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＨ２３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＨ２４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＨ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＨ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＫ５ＲＡＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＫ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＤＫ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＥＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＥＬＳＲ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＥＮＰＩのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＥＮＴＢ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＥＮＴＧ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＥＰ１１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＥＰ１７０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＥＰ１９２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＥＴＰのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＦＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＦＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＦＴＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＧＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＧＮＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＨＡＦ１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＨＤ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＨＩＣ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＨＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＨＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＨＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＬＣＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＬＥＣ１６ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＬＩＣ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＬＩＮＴ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＬＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＬＰＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＬＰＴＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＭＩＰのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＭＹＡ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＮＧＡ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＮＯＴ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＮＯＴ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ


化合物およびそれらの使用方法は、ＣＮＴＮ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＧ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ１１Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ１１Ａ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ１２Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ１４Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ１５Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ１７Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ１９Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ１Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ１Ａ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ２２Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ２４Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ２５Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ２９Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ２Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ３Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ４Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ４Ａ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ４Ａ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ４Ａ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ５Ａ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ６Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ７Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ９Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬ９Ａ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＬＱのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＭＴＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＰＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＰＢ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＰＳ７ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＯＰＺ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＰＳＦ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＰＸＭ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＲ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＲＥＢＢＰのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＲＫＲＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＲＹＺのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＳＥ１ＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＳＴＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＳＴＦ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＴ４５－６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＵＢＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＵＬ４ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＵＬ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＸｏｒｆ４１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＢＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＦＩＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＰ１７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＰ１９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＰ２４Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＰ２７Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＰ３Ａ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＰ３Ａ４３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＰ３Ａ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＰ４Ｆ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＣＹＰ４Ｆ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＡＺ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＣＢＬＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＣＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＣＴＮ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＣＵＮ１Ｄ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＤＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＤＥＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＤＸ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＤＸ２４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＤＸ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＥＮＮＤ２ＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＥＰＤＣ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＥＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＧＡＴ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節する


ことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＨＦＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＨＲＳ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＨＲＳ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＩＰ２ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＭＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。例えば、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＭＤのエクソン５１ａ プレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＭＴＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＮＡＨ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＮＡＨ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＮＡＩ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＮＡＪＡ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＮＡＪＣ１３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＮＡＪＣ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＮＴＴＩＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＯＣＫ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＯＣＫ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＯＣＫ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＰＰ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＰＰ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＰＹ１９Ｌ２Ｐ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＳＣＣ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＵＸ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＶＬ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＹＮＣ１Ｈ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＤＹＳＦのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＣＭ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＤＥＭ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＦＣＡＢ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＦＣＡＢ４ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＦＮＡ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＦＴＵＤ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＧＦＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＩＦ３ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＬＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＬＡ２ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＭＣＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＭＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＭＬ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＮＰＰ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＰＢ４１Ｌ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＰＨＡ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＰＨＡ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＰＨＢ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＰＨＢ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＰＨＢ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＰＳ１５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＲＢＢ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＲＣＣ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＲＣＣ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＲＧＩＣ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＲＭＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＲＭＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＲＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＲＮ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＴＳ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＴＶ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＶＣ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＸＯ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＥＸＯＣ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｆ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｆ１３Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｆ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｆ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｆ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｆ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ１３４ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ１３Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ１３Ｂ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ１３Ｃ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ１６１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では


、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ１７６ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ１８４ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ１９Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ２０ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ２３ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＭ６５ＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＮＣＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＮＣＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＮＣＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＮＣＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＮＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＡＲ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＢＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＢＸＯ１５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＢＸＯ１８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＢＸＯ３８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＣＧＢＰのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＥＣＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＥＺ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＧＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＧＤ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＧＦＲ１ＯＰのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＧＦＲ１ＯＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＧＦＲ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＧＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＧＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＩＸのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＫＢＰ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＬＪ３５８４８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＬＪ３６０７０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＬＮＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＮＢＰ１ＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＯＬＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＯＸＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＲＡＳ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＵＴ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＺＤ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＦＺＤ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＡＢ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＡＬＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＡＬＮＴ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＡＰＤＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＡＲＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＡＳ２Ｌ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＢＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＢＧＴ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＣＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＣＧＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＣＫのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＦＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＨＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＨＶのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＪＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＬＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＬＴ８Ｄ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＮＡＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＮＢ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＯＬＧＢ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＯＬＴ１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＯＬＴ１ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＰＡＴＣＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＰＲ１５８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＰＲ１６０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＲＡＭＤ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＲＨＰＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＲＩＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＲＩＡ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＲＩＡ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＲＩＮ２ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化


合物およびそれらの使用方法は、ＧＲＭ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＲＭ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＲＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＳＤＭＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＳＴＣＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＳＴＯ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＧＴＰＢＰ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＡＤＨＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＢＡ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＢＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＣＫのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＤＡＣ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＤＡＣ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＤＸのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＥＰＡＣＡＭ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＥＲＣ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＥＸＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＥＸＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＩＰＫ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＬＡ－ＤＰＢ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＬＡ－ＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＬＣＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＬＴＦのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＭＢＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＭＧＣＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＮＦ１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＮＲＮＰＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＰ１ＢＰ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＰＧＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＰＲＴ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＰＲＴ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＳＦ２ＢＰのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＳＦ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＳＰＡ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＳＰＧ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＴＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＨＸＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＣＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＤＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＤＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＦＩ４４ＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＫＢＫＡＰのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＬ１Ｒ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＬ５ＲＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＬ７ＲＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＭＭＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＮＰＰ５ＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＮＳＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＮＴＳ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＮＴＵのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＰＯ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＰＯ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＱＧＡＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＳＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＴＦＧ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＴＧＡＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＴＧＢ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＴＧＢ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＴＧＢ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＴＧＢ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＴＩＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＴＰＲ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＩＷＳ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＪＡＧ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＪＡＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＪＡＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＪＭＪＤ１ＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＡＬＲＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＡＴＮＡＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＣＮＮ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＣＮＴ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＡＡ０２５６のプレｍ


ＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＡＡ０５２８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＡＡ０５６４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＡＡ０５８６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＡＡ１０３３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＡＡ１１６６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＡＡ１２１９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＡＡ１４０９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＡＡ１６２２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＡＡ１７８７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＦ１５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＦ１６ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＦ３ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＦ５ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＦ５ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＦ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＲ２ＤＬ５ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＲ３ＤＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＩＲ３ＤＬ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＬＦ１２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＬＦ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＬＨＬ２０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＬＫ１２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＬＫＢ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＰＮＡ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＲＡＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＲＥＭＥＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＲＩＴ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＲＴ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＫＲＴＣＡＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｌ１ＣＡＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｌ３ＭＢＴＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、Ｌ３ＭＢＴＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＡＣＥ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＡＭＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＡＭＡ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＡＭＡ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＡＭＢ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＡＲＰ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＤＬＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＥＮＧ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＧＡＬＳ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＧＭＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＨＣＧＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＨＸ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＩＭＣＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＩＭＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＭＢＲＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＭＢＲＤ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＭＬＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＭＮＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＭＯ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＯＣ３８９６３４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＯＣ３９０１１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＰＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＰＣＡＴ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＰＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＲＰ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＲＰＰＲＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＲＲＣ１９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＲＲＣ４２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＲＲＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＲＷＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＵＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＶＲＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＹＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＬＹＳＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＤＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＧＩ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＧＴ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳ


Ｍ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＬＴ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＰ２Ｋ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＰ４Ｋ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＰＫ８ＩＰ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＰＫ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＰＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＴＮ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＣＦ２Ｌ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＣＭ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＤＧＡ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＥＧＦ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＥＧＦ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＥＭＯ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＥＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＧＡＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＧＡＴ４ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＧＡＴ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＧＣ１６１６９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＧＣ３４７７４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＩＢ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＩＥＲ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＫＫＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＫＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＬＡＮＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＬＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＬＬ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＬＸのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＭＥのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＰＤＺのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＰＩのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＲＡＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＲＰＬ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＲＰＬ３９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＲＰＳ２８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＲＰＳ３５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＳ４Ａ１３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＳＨ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＳＭＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＳＴ１ＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＴＤＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＴＦ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＴＨＦＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＴＩＦ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＵＣ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＵＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＶＫのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＹＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＹＣＢＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＹＨ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＹＯ１９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＹＯ３ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＹＯ９ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＹＯＭ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＹＯＭ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＡＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＡＲＧ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＡＲＧ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＣＯＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＤＣ８０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＤＦＩＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＥＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＥＤＤ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＥＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＥＫ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＥＫ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＦ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＦＥ２Ｌ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＦＩＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＦＩＸのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＦＫＢＩＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＦＲＫＢのプレ


ｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＫＡＩＮ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＫＡＰのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＬＲＣ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＬＲＣ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＬＲＰ１３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＬＲＰ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＬＲＰ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＭＥ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＯＬ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＯＳ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＯＳ２ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＯＴＣＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＰＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＲ１Ｈ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＲ４Ａ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＲＸＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＳＭＡＦのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＳＭＣＥ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＴ５ＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＴ５Ｃ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＵＢＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＵＢＰＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＵＤＴ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＵＭＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＵＰ１６０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＵＰ８８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＵＰ９８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＮＵＰＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＡＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＢＦＣ２ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＢＦＣ２ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＬＩＧ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＰＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＰＮ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＰＴＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＳＢＰＬ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＳＢＰＬ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＳＧＥＰＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＴＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＯＸＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＡＤＩ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＡＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＡＮ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＡＰＯＬＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＡＲＤ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＡＲＶＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＡＷＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＢＧＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＢＲＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＣＢＰ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＣＣＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＣＮＸのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＣＯＴＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＣＤ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＥ１０ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＥ８ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＩＡ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＫ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＬＩＭ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＳ５ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＳ５ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＸＫのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＤＺＲＮ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＥＬＩ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＧＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＧＭ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＨＡＣＴＲ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＨＥＸのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＨＫＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＨＬＤＢ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節するこ


とができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＨＴＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＩＡＳ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＩＧＦのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＩＧＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＩＧＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＩＫ３Ｃ２ＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＩＫ３ＣＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＩＫ３Ｒ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＩＰ５Ｋ１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＩＴＲＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＩＷＩＬ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＫＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＫＤ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＫＨＤ１Ｌ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＫＩＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＫＬＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＫＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＫＭ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＬＣＢ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＬＣＢ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＬＣＧ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＬＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＬＥＫＨＡ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＬＥＫＨＡ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＬＥＫＨＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＬＫＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＬＸＮＣ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＭＦＢＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＯＬＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＯＬＲ３ＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＯＭＴ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＯＳＴＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＰＦＩＡ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＰＰ１Ｒ１２ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＰＰ３ＣＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＰＰ４ＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＰＰ４Ｒ１ＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＰＰ４Ｒ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＡＭＥのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＣ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＤＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＩＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＩＭ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＫＡＲ１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＫＣＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＫＧ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＭＴ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＯＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＯＣＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＯＤＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＯＳＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＯＸ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＰＦ４０ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＰＦ４ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＲＧ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＲＵＮＥ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＳＤ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＳＥＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＳＭＡＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＣＨ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＥＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＫ２ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＰＮ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＰＮ２２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＰＮ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＰＮ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＰＲＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＰＲＫのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＰＲＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＰＲＮ２のプレｍＲＮＡのスプラ


イシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＴＰＲＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＵＳ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＶＲＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＰＹＧＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＱＲＳＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＡＢ１１ＦＩＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＡＢ２３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＡＬＢＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＡＬＧＤＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＢ１ＣＣ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＢＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＢＭ３９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＢＭ４５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＥＣ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＦＣ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＦＴ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＦＴＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＨＰＮ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＩＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＬＮ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＭＮＤ５ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＮＦ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＮＦ３２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＮＦＴ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＮＧＴＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＯＣＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＯＣＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＰ１１－２６５Ｆ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＰ１３－３６Ｃ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＰ６ＫＡ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＰＡＰ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＰＧＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＰＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＰＳ６ＫＡ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＲＭ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＲＰ１ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＳＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＴＥＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＴＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＵＦＹ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＲＹＲ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＡＡＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＡＥ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＢＣＡＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＣＮ１１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＣＮ１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＣＮ２ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＣＮ３ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＣＮ４ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＣＮ５ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＣＮ８ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＣＮＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＣＯ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＣＹＬ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＤＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＤＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＣ２４ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＣ２４ＤのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＣ３１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＬ１ＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＮＰ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＮＰ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＮＰ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＲＰＩＮＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＴＤ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＴＤ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＥＺ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＦＲＳ１２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＧＣＥのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＧＯＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシン


グを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＧＰＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＨ２Ｄ１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＨ３ＢＧＲＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＨ３ＰＸＤ２ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＨ３ＰＸＤ２ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＨ３ＲＦ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＨ３ＴＣ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＩＰＡ１Ｌ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＩＰＡ１Ｌ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＩＶＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＫＡＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＫＩＶ２Ｌ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ１２Ａ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ１３Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ２２Ａ１７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ２５Ａ１４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ２８Ａ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ３８Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ３８Ａ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ３９Ａ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ４Ａ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ６Ａ１１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ６Ａ１３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ６Ａ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＬＣ６Ａ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＭＡＲＣＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＭＡＲＣＡ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＭＣ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＭＮ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。例えば、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＭＮ２のプレｍＲＮＡのエクソン７のスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＭＴＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＮＣＡＩＰのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＮＲＫのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＮＲＰ７０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＮＸ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＯＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＰＡＧ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＰＡＴＡ１３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＰＡＴＡ４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＰＡＴＳ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＰＥＣＣ１ＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＰＩＮＫ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＰＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＰＴＡ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＲＰ７２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＳＸ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＳＸ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＳＸ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＴＡＧ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＴＡＭＢＰＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＴＡＲＤ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＴＡＴ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＴＫ１７ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＴＸ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＴＸＢＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＵＣＬＧ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＵＬＦ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＵＰＴ１６ＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＵＰＴ６ＨのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＶ２ＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＹＣＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＹＣＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＹＴ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＳＹＴＬ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＡＦ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＢＣ１Ｄ２６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＢＣ１Ｄ２９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＢＣ１Ｄ３ＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＢＣ１Ｄ８ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＢＣＥＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態で


は、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＢＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＢＰＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＣＥＢ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＣＦ１２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＣＰ１１Ｌ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＤＲＤ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＥＡＤ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＥＣＴＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＥＫのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＥＴ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＦＲＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＧＭ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＧＳ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＨＯＣ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＩＡＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＩＡＭ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＩＭＭ５０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＬＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＭ４ＳＦ２０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＭ６ＳＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＭＥＭ１５６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＭＥＭ１９４ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＭＥＭ２７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＭＥＭ７７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＭＦ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＭＰＲＳＳ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＮＦＲＳＦ１０ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＮＦＲＳＦ１０ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＮＦＲＳＦ８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＮＫ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＮＫＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＮＫＳ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＯＭ１Ｌ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＯＭ１Ｌ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＯＰ２ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＰ５３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＰ５３ＢＰ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＰ５３Ｉ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＰ５３ＩＮＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＰ６３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＲＡＦ３ＩＰ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＲＡＰＰＣ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＲＩＭ４４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＲＩＭ６５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＲＩＭＬ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＲＩＭＬ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＲＰＭ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＲＰＭ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＲＰＭ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＳＣ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＳＣ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＳＨＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＳＰＡＮ７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＴＣ１７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＴＬＬ５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＴＬＬ９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＴＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＴＰＡＬのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＴＲのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＵＳＣ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＴＸＮＤＣ１０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＢＥ３ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＣＫ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＧＴ１Ａ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＨＲＦ１ＢＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＮＣ４５ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＮＣ５ＣのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＳＨ２ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＳＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＳＰ３８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節するこ


とができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＳＰ３９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＳＰ６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＴＰ１５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＴＰ１８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＴＰ２０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＴＲＮのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＴＸのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＴＹのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＶＲＡＧのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＵＸＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＶＡＰＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＶＰＳ２９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＶＰＳ３５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＶＰＳ３９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＶＴＩ１ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＶＴＩ１ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＶＷＡ３ＢのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＷＤＦＹ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＷＤＲ１６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＷＤＲ１７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＷＤＲ２６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＷＤＲ４４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＷＤＲ６７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＷＤＴＣ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＷＲＮＩＰ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＷＷＣ３のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＸＲＮ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＸＲＮ２のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＸＸ－ＦＷ８８２７７のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＹＡＲＳのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＹＧＭのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＢＴＢ２０のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＣ３Ｈ７ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＣ３ＨＡＶ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＣ３ＨＣ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＦＹＶＥ１のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＮＦ１１４のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＮＦ１６９のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＮＦ３２６のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＮＦ３６５のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＮＦ３７ＡのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＮＦ６１８のプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＺＷＩＮＴのプレｍＲＮＡのスプライシングを調節することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭ化合物およびそれらの使用方法は、ＭＡＰＴ遺伝子によってコードされるポリヌクレオチドの選択的スプライシングなどのスプライシングを調節することができる。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡの選択的スプライシングは、タウタンパク質の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアイソフォームの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡの選択的スプライシングは、タウタンパク質の６つのアイソフォームの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、タウの６つのアイソフォームには、タウタンパク質の３つの４リピート（４Ｒ）アイソフォームおよび３つの３リピート（３Ｒ）アイソフォームが含まれる。３Ｒタウアイソフォームでは、エクソン１０がスプライスバリアントから除外される。例えば、エクソン１０が除外される３Ｒタウアイソフォームは、エクソン２および／またはエクソン３を含み得る。４Ｒタウアイソフォームでは、エクソン１０がスプライスバリアントに包含される。例えば、エクソン１０が包含される４Ｒタウアイソフォームは、エクソン２および／またはエクソン３を含み得る。エクソン１０の包含または排除は、エクソン１０イントロン１０接合部に生じるステムループにおける選択的スプライシング事象に依存し得る。いくつかの実施形態では、５’ｓｓで生じる変異は、タウタンパク質をコードするｍＲＮＡにおけるエクソン１０の包含をもたらす。いくつかの実施形態では、ステムループのＩＳＳ領域における変異は、タウタンパク質をコードするｍＲＮＡからのエクソン１０の排除をもたらす。いくつかの実施形態では、５’ｓｓでの変異は、ステムループを不安定化し、それにより、タウのｍＲＮＡ中のエクソン１０の包含を減少させる。いくつかの実施形態では、５’ｓｓでの変異は、スプライセオソーム構成成分のプレｍＲＮＡへの結合を阻害し、それにより、タウのｍＲＮＡ中のエクソン１０の包含を減少させる。いくつかの実施形態では、ステムループのＩＳＳ領域における変異は、スプライセオソーム構成成分のプレｍＲＮＡへの結合を阻害し、それにより、タウのｍＲＮＡ中のエクソン１０の包含を増加させる。
３Ｒタウアイソフォームの４Ｒタウアイソフォームに対する比率は、いくつかの状態または疾患に寄与し得る。いくつかの実施形態では、状態または疾患を有しない対象は、１：１の３Ｒ：４Ｒ比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の状態または疾患を有する対象は、約１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、または１：５の３Ｒ：４Ｒ比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の状態または疾患を有する対象は、約１：１～約１：１．１、約１：１～約１：１．２、約１：１～約１：１．３、約１：１～約１：１．４、約１：１～約１：１．５、約１：１～約１：１．６、約１：１～約１：１．８、約１：１～約１：２、約１：１～約１：３、約１：１～約１：３．５、約１：１～約１：４、約１：１～約１：４．５、約１：１～約１：５、１：２～約１：３、約１：２～約１：４、約１：２～約１：５、約１：３～約１：４、約１：３～約１：５、または約１：４～約１：５の３Ｒ：４Ｒ比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の状態または疾患を有する対象は、約１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、または１：５の４Ｒ：３Ｒ比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の状態または疾患を有する対象は、約１：１～約１：１．１、約１：１～約１：１．２、約１：１～約１：１．３、約１：１～約１：１．４、約１：１～約１：１．５、約１：１～約１：１．６、約１：１～約１：１．８、約１：１～約１：２、約１：１～約１：３、約１：１～約１：３．５、約１：１～約１：４、約１：１～約１：４．５、約１：１～約１：５、１：２～約１：３、約１：２～約１：４、約１：２～約１：５、約１：３～約１：４、約１：３～約１：５、または約１：４～約１：５の４Ｒ：３Ｒ比を有する。
いくつかの態様では、ＳＭＳＭ化合物は、タウプレｍＲＮＡの選択的スプライシングを調節するために使用される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物は、タウプレｍＲＮＡのエクソン１０のステムループに結合し、スプライセオソーム構成成分の５’ｓｓに対する結合親和性を減少させ、それにより、タウのｍＲＮＡ中のエクソン１０の排除を増加させ、３Ｒ：４Ｒタウアイソフォーム比を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物は、タウプレｍＲＮＡのエクソン１０のステムループに結合し、スプライセオソーム構成成分の５’ｓｓに対する結合親和性を増加させ、それにより、タウのｍＲＮＡ中のエクソン１０の包含を増加させ、３Ｒ：４Ｒタウアイソフォーム比を減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物は、タウプレｍＲＮＡのエクソン１０のステムループに結合し、スプライセオソーム構成成分のＩＳＳに対する結合親和性を減少させ、それにより、タウのｍＲＮＡ中のエクソン１０の包含を増加させ、３Ｒ：４Ｒタウアイソフォーム比を減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物は、タウプレｍＲＮＡのエクソン１０のステムループに結合し、スプライセオソーム構成成分のＩＳＳに対する結合親和性を増加させ、それにより、タウのｍＲＮＡ中のエクソン１０の包含を減少させ、３Ｒ：４Ｒタウアイソフォーム比を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物は、３Ｒ：４Ｒ比を１：１に回復させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物は、３Ｒ＞４Ｒ比を４Ｒ＞３Ｒ比に変化させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物は、３Ｒ＜４Ｒ比を４Ｒ＜３Ｒ比に変化させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物は、タウプレｍＲＮＡのエクソン１０のステムループに結合し、ステムループの熱力学的安定性を増加させ、それにより、タウのｍＲＮＡ中のエクソン１０の包含を減少させ、３Ｒ：４Ｒタウアイソフォーム比を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物は、タウプレｍＲＮＡのエクソン１０のステムループに結合し、ステムループの熱力学的安定性を減少させ、それにより、タウのｍＲＮＡ中のエクソン１０の包含を増加させ、３Ｒ：４Ｒタウアイソフォーム比を減少させる。
スプライシングのシス作用エレメントにおける変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、スプライシングパターンを変化させることができる。変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、５’ｓｓ、３’ｓｓ、およびＢＰ領域を含むコアコンセンサス配列、またはＥＳＥ、ＥＳＳ、ＩＳＥ、およびＩＳＳを含む他の制御エレメントで見つけることができる。シス作用エレメントにおける変異により、複数の疾患がもたらされ得る。例示的な疾患が以下に記載される。本開示は、シス作用エレメントに１つ以上の変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造を含むプレｍＲＮＡを標的とするスプライス調節化合物および方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、スプライス部位またはＢＰ領域に１つ以上の変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造を含むプレｍＲＮＡを標的とする方法および小分子結合剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、他の制御エレメント、例えば、ＥＳＥ、ＥＳＳ、ＩＳＥ、およびＩＳＳに１つ以上の変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造を含むプレｍＲＮＡを標的とする方法および小分子結合剤を提供する。
いくつかの実施形態では、初代細胞のポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングが調節される。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞のポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングが調節される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、隠れたスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライス部位のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、遺伝子から転写される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチド中へのエクソン包含およびスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチド中への偽エクソン包含およびスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドの隠れたスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライシングを防止する、阻害する、または減少させることによってスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列のスプライシングを防止する、阻害する、または減少させることによってスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分のポリヌクレオチドに対する親和性を減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列、スプライス部位配列の上流、またはスプライス部位配列の下流のポリヌクレオチドに対するスプライシング複合体構成成分の親和性を減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライシングの触媒速度を抑制するまたは減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列でのポリヌクレオチドのスプライシングの触媒速度を抑制するまたは減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分とポリヌクレオチドとの間の立体障害を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分と、スプライス部位配列、スプライス部位配列の上流、またはスプライス部位配列の下流のポリヌクレオチドとの間の立体障害を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、第１のスプライシング複合体構成成分と第２のスプライシング複合体構成成分との間の立体障害を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、第１のスプライシング複合体構成成分と第２のスプライシング複合体構成成分との結合を防止する、阻害する、破壊する、または減少させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、第１のスプライシング複合体構成成分の第２のスプライシング複合体構成成分に対する親和性を減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分のポリヌクレオチドへの結合を防止する、阻害する、破壊する、または減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列、スプライス部位配列の上流、またはスプライス部位配列の下流のポリヌクレオチドへのスプライシング複合体構成成分の結合を防止する、阻害する、破壊する、または減少させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライシングを促進するまたは増加させることによってスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列のスプライシングを促進するまたは増加させることによってスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分のポリヌクレオチドに対する親和性を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列、スプライス部位配列の上流、またはスプライス部位配列の下流のポリヌクレオチドに対するスプライシング複合体構成成分の親和性を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライシングの触媒速度を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列でのポリヌクレオチドのスプライシングの触媒速度を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分とポリヌクレオチドとの間の立体障害を減少または低減させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分と、スプライス部位配列、スプライス部位配列の１～１０００核酸塩基塩基上流、またはスプライス部位配列の１～１０００核酸塩基下流のポリヌクレオチドとの間の立体障害を減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、第１のスプライシング複合体構成成分と第２のスプライシング複合体構成成分との間の立体障害を減少または低減させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、第１のスプライシング複合体構成成分と第２のスプライシング複合体構成成分との結合を促進するまたは増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、第１のスプライシング複合体構成成分の第２のスプライシング複合体構成成分に対する親和性を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分のポリヌクレオチドへの結合を促進するまたは増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列、スプライス部位配列の１～１０００核酸塩基上流、またはスプライス部位配列の１～１０００核酸塩基下流のポリヌクレオチドへのスプライシング複合体構成成分の結合を促進するまたは増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分、ポリヌクレオチド、またはそれらの組み合わせに結合する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列、スプライス部位配列の１～１０００核酸塩基上流、またはスプライス部位配列の１～１０００核酸塩基下流のポリヌクレオチドに結合する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分、ポリヌクレオチド、またはそれらの両方を構造的に調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチド、スプライシング複合体構成成分、またはそれらの組み合わせの立体障害、立体遮蔽、立体誘引、鎖交差、立体反発、共鳴の立体阻害、プロトン化の立体阻害、またはそれらの組み合わせを促進するまたは増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭのポリヌクレオチドまたはスプライシング複合体構成成分への結合は、スプライス部位配列の立体配座安定性を減少させる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭのポリヌクレオチドへの結合は、スプライス部位配列の立体配座安定性を増加させる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどの標的ポリヌクレオチドのエクソンスキッピングを調節する。例えば、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどの標的ポリヌクレオチドのエクソンスキッピングを阻害することができる。例えば、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどの標的ポリヌクレオチドのエクソンスキッピングを促進することができる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドのエクソンスキッピングに関連する疾患または状態を有する対象の細胞中のポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドの異常なエクソンスキッピングに関連する疾患または状態を有する対象の細胞中のポリヌクレオチドのスプライス部位配列でのスプライシングを調節する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどの標的ポリヌクレオチドのエクソン包含を調節する。例えば、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどの標的ポリヌクレオチドのエクソン包含を阻害することができる。例えば、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどの標的ポリヌクレオチドのエクソン包含を促進することができる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドのエクソン包含に関連する疾患または状態を有する対象の細胞中のポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドの異常なエクソン包含に関連する疾患または状態を有する対象の細胞中のポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどの標的ポリヌクレオチドのナンセンス媒介分解（ＮＭＤ）を調節する。例えば、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡなどの標的ポリヌクレオチドのナンセンス媒介分解（ＮＭＤ）を阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドのＮＭＤに関連する疾患または状態を有する対象の細胞中のポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、標的ポリヌクレオチドのイントロン包含を調節する。例えば、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどの標的ポリヌクレオチドのイントロン包含を阻害することができる。例えば、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどの標的ポリヌクレオチドのイントロン包含を促進することができる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのイントロン包含に関連する疾患または状態を有する対象の細胞中のポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのイントロン包含に関連する疾患または状態を有する対象の細胞中のポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、プレｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドのスプライス部位配列のスプライシングを調節し、ここで、スプライス部位配列が、ＮＧＡｇｕｎｖｒｎ、ＮＨＡｄｄｄｄｄｎ、ＮＮＢｎｎｎｎｎｎ、およびＮＨＡｄｄｍｈｖｋからなる群から選択される配列を含み、式中、Ｎまたはｎが、Ａ、Ｕ、Ｇ、またはＣであり、Ｂが、Ｃ、Ｇ、またはＵであり、Ｈまたはｈが、Ａ、Ｃ、またはＵであり、ｄが、ａ、ｇ、またはｕであり、ｍが、ａまたはｃであり、ｒが、ａまたはｇであり、ｖが、ａ、ｃ、またはｇであり、ｋが、ｇまたはｕである。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、配列ＮＮＢｇｕｎｎｎｎ、ＮＮＢｈｕｎｎｎｎ、またはＮＮＢｇｖｎｎｎｎを含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、配列ＮＮＢｇｕｒｒｒｎ、ＮＮＢｇｕｗｗｄｎ、ＮＮＢｇｕｖｍｖｎ、ＮＮＢｇｕｖｂｂｎ、ＮＮＢｇｕｋｄｄｎ、ＮＮＢｇｕｂｎｂｄ、ＮＮＢｈｕｎｎｇｎ、ＮＮＢｈｕｒｍｈｄ、またはＮＮＢｇｖｄｎｖｎを含むスプライス部位配列のスプライシングを調節し、式中、Ｎまたはｎが、Ａ、Ｕ、Ｇ、またはＣであり、Ｂが、Ｃ、Ｇ、またはＵであり、Ｈまたはｈが、Ａ、Ｃ、またはＵであり、ｄが、ａ、ｇ、またはｕであり、ｍが、ａまたはｃであり、ｒが、ａまたはｇであり、ｖが、ａ、ｃ、またはｇであり、ｋが、ｇまたはｕである。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、または表２Ｄの配列を含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、配列ＡＡＡａｕａａｇｕ、ＡＡＡｇｕａａｇｕａ、ＡＡＡｇｕａｃａｕ，ＡＡＡｇｕａｇａ，ＡＡＡｇｕａｕｇ，ＡＡＡｇｕａｕｇｕ，ＡＡＡｇｕｇａｇｕｇ，ＡＡＡｇｕｇａｇｕｕ，ＡＡＣａｕｇａｇｇａ，ＡＡＣｇｕａａｇｕ，ＡＡＣｇｕｇａｃｕ，ＡＡＣｇｕｇａｕｕ，ＡＡＧａｕｇａｇｃ，ＡＡＧａｕｕｕｇｕ，ＡＡＧｇａｕｇａｇ，ＡＡＧｇｃａａａａ，ＡＡＧｇｃａａｇｇｇ，ＡＡＧｇｃａｇｇｇａ，ＡＡＧｇｇａａａａ，ＡＡＧｇｕａｕｇａｇ，ＡＡＧｇｕａａａｇ，ＡＡＧｇｕａａａｕ，ＡＡＧｇｕａａｃａ，ＡＡＧｇｕａａｃａｕｇ，ＡＡＧｇｕａａｃｕ，ＡＡＧｇｕａａｇｃｃ，ＡＡＧｇｕａａｇｃｇ，ＡＡＧｇｕａａｕａａ，ＡＡＧｇｕａａｕｇｕ，ＡＡＧｇｕａａｕｇｕａ，ＡＡＧｇｕａｃａｇ，ＡＡＧｇｕａｃｇｇ，ＡＡＧｇｕａｃｕｇ，ＡＡＧｇｕａｇａｃｃ，ＡＡＧｇｕａｇａｇ，ＡＡＧｇｕａｇｃｇ，ＡＡＧｇｕａｇｕａ，ＡＡＧｇｕａｇｕｇ，ＡＡＧｇｕａｕａｃ，ＡＡＧｇｕａｕａｕ，ＡＡＧｇｕａｕａｕｕ，ＡＡＧｇｕａｕｃａ，ＡＡＧｇｕａｕｃｇ，ＡＡＧｇｕａｕｃｕ，ＡＡＧｇｕａｕｇａ，ＡＡＧｇｕａｕｇｇ，ＡＡＧｇｕａｕｇｕ，ＡＡＧｇｕａｕｕｕ，ＡＡＧｇｕｃａａｇ，ＡＡＧｇｕｃａａｕ，ＡＡＧｇｕｃｕｃｕ，ＡＡＧｇｕｃｕｇｇｇ，ＡＡＧｇｕｃｕｇｕ，ＡＡＧｇｕｇａｃｃｕｕ，ＡＡＧｇｕｇａｇａｕ，ＡＡＧｇｕｇａｇｕｃ，ＡＡＧｇｕｇｃｃｕ，ＡＡＧｇｕｇｇｇｃｃ，ＡＡＧｇｕｇｇｇｕ，ＡＡＧｇｕｇｇｕａ，ＡＡＧｇｕｇｕａｕ，ＡＡＧｇｕｇｕｃｕ，ＡＡＧｇｕｇｕｇｃ，ＡＡＧｇｕｇｕｇｕ，ＡＡＧｇｕｇｕｕａ，ＡＡＧｇｕｕａａｇ，ＡＡＧｇｕｕａｇｃ，ＡＡＧｇｕｕａｇｕｇ，ＡＡＧｇｕｕｃａ，ＡＡＧｇｕｕｕａａ，ＡＡＧｇｕｕｕａｕ，ＡＡＧｇｕｕｕｇｇ，ＡＡＧｕｕａａｇｇ，ＡＡＧｕｕａａｕａ，ＡＡＧｕｕａｇｇａ，ＡＡＵｇｕａａａｕ，ＡＡＵｇｕａａｇｃ，ＡＡＵｇｕａａｇｇ，ＡＡＵｇｕａａｕｕ，ＡＡＵｇｕａｕｇｕ，ＡＡＵｇｕｇａｇｕ，ＡＡＵｇｕｇｕｇｕ，ＡＣＡｇｕａａａｕ，ＡＣＡｇｕｇａｇｇ，ＡＣＡｇｕｕａｇｕ，ＡＣＡｇｕｕｕｇａ，ＡＣＣａｕｇａｇｕ，ＡＣＣｇｕｇａｇｕｕ，ＡＣＧａｕａａｇｇ，ＡＣＧｃｕａａｇｃ，ＡＣＧｇｕａｇｃｕ，ＡＣＧｇｕｇａａｃ，ＡＣＧｇｕｇａｇｕｇ，ＡＣＵｇｕａａａｕ，ＡＣＵｇｕａａｃｕ，ＡＣＵｇｕａｕｕ，ＡＣＵｇｕｇａｇｕｇ，ＡＧＡｇｕａａｇ，ＡＧＡｇｕａａｇａ，ＡＧＡｇｕａａｇｇ，ＡＧＡｇｕａａｇｕ，ＡＧＡｇｕａｇａｕ，ＡＧＡｇｕａｇｇｕ，ＡＧＡｇｕｇａａｕ，ＡＧＡｇｕｇａｇｃ，ＡＧＡｇｕｇａｇｕ，ＡＧＡｇｕｇｃｇｕ，ＡＧＣｇｕａａｇｇ，ＡＧＣｇｕａａｇｕ，ＡＧＣｇｕａｃｇｕ，ＡＧＣｇｕａｇｇｕ，ＡＧＣｇｕｇａｇｕ，ＡＧＧｇｕａａｕｇａ，ＡＧＧｇｕａｇａｃ，ＡＧＧｇｕａｕａｕ，ＡＧＧｇｕｇａａｕ，ＡＧＧｇｕｇａｇｇ，ＡＧＧｇｕｇａｕｃ，ＡＧＧｇｕｇｃａａ，ＡＧＧｇｕｇｕｃｕ，ＡＧＵｇｕａａｇｃ，ＡＧＵｇｕａａｇｕ，ＡＧＵｇｕｇａｇｕ，ＡＧＵｇｕｇａｇｕａｃ，ＡＵＡｇｕｃａｇｕ，ＡＵＡｇｕｇａａｕ，ＡＵＣｇｇｕａａａａ，ＡＵＣｇｕｕａｇａ，ＡＵＧｇｕａａａａ，ＡＵＧｇｕａａｃｃ，ＡＵＧｇｕａｃａｕ，ＡＵＧｇｕａｕｇｕ，ＡＵＧｇｕａｕｕｕ，ＡＵＧｇｕｃａｕｕ，ＡＵＧｇｕｇａｃｃ，ＡＵＵｕｕａａｇｃ，ＣＡＡＧｇｕａｃｃｕ，ＣＡＡｇｕａａａｃ，ＣＡＡｇｕａａｃｕ，ＣＡＡｇｕａａｇｃ，ＣＡＡｇｕａａｇｇ，ＣＡＡｇｕａａｇｕａ，ＣＡＡｇｕａａｕ，ＣＡＡｇｕａｕｇｕ，ＣＡＡｇｕａｕｕｕ，ＣＡＡｇｕｇａａａ，ＣＡＡｇｕｇａｇｕ，ＣＡＣｇｕｇａｇｃ，ＣＡＣｇｕｕｇｇｕ，ＣＡＧａｕａａｃｕ，ＣＡＧａｕｇａｇｇ，ＣＡＧａｕｇａｇｕ，ＣＡＧａｕｕｇｇｕ，ＣＡＧｃｕｇｕｇｕ，ＣＡＧｇｃｇａｇｕ，ＣＡＧｇｃｕｇｇｕ，ＣＡＧｇｕａａｇｇｃ，ＣＡＧｇｕａａａａ，ＣＡＧｇｕａａａｇ，ＣＡＧｇｕａａｃｃｕｃ，ＣＡＧｇｕａａｇａｃ，ＣＡＧｇｕａａｇｃ，ＣＡＧｇｕａａｇｕ，ＣＡＧｇｕａａｕ，ＣＡＧｇｕａａｕｇｃ，ＣＡＧｇｕａａｕｇｕ，ＣＡＧｇｕａｃａａ，ＣＡＧｇｕａｃａｇ，ＣＡＧｇｕａｃａｇｕ，ＣＡＧｇｕａｃｃｇ，ＣＡＧｇｕａｃｕｇ，ＣＡＧｇｕａｇａｇ，ＣＡＧｇｕａｇｃａａ，ＣＡＧｇｕａｇｇａｇｇ，ＣＡＧｇｕａｇｇｃ，ＣＡＧｇｕａｇｇｕｇａ，ＣＡＧｇｕａｇｕａ，ＣＡＧｇｕａｇｕｇ，ＣＡＧｇｕａｕａｇ，ＣＡＧｇｕａｕａｕ，ＣＡＧｇｕａｕｃｃ，ＣＡＧｇｕａｕｇａ，ＣＡＧｇｕａｕｇｇ，ＣＡＧｇｕａｕｇｕ，ＣＡＧｇｕａｕｕｇ，ＣＡＧｇｕｃａａｕ，ＣＡＧｇｕｃａｇｕｇ，ＣＡＧｇｕｃｕｇａ，ＣＡＧｇｕｃｕｇｇａ，ＣＡＧｇｕｃｕｇｇｕ，ＣＡＧｇｕｃｕｕｕ，ＣＡＧｇｕｇａｃｕ，ＣＡＧｇｕｇａｇｃ，ＣＡＧｇｕｇａｇｇｇ，ＣＡＧｇｕｇａｇｕｇｇ，ＣＡＧｇｕｇａｕａ，ＣＡＧｇｕｇｃａｃ，ＣＡＧｇｕｇｃａｇ，ＣＡＧｇｕｇｃｇｃ，ＣＡＧｇｕｇｃｕｇ，ＣＡＧｇｕｇｇａｕ，ＣＡＧｇｕｇｇｇｕｇ，ＣＡＧｇｕｇｕａ，ＣＡＧｇｕｇｕａｇ，ＣＡＧｇｕｇｕａｕ，ＣＡＧｇｕｇｕｇａ，ＣＡＧｇｕｇｕｇｕ，ＣＡＧｇｕｕａａｇ，ＣＡＧｇｕｕｇａｕ，ＣＡＧｇｕｕｇｃｕ，ＣＡＧｇｕｕｇｇｃ，ＣＡＧｇｕｕｇｕｃ，ＣＡＧｇｕｕｇｕｕ，ＣＡＧｇｕｕｕａｇｕ，ＣＡＧｇｕｕｕｇｃ，ＣＡＧｇｕｕｕｇｇ，ＣＡＧｕｕｕｇｇｕ，ＣＡＵｇｇａａｇａｃ，ＣＡＵｇｕａａｕ，ＣＡＵｇｕａａｕｕ，ＣＡＵｇｕａｇｇｇ，ＣＡＵｇｕａｕｕｕ，ＣＣＡｇｕａａａｃ，ＣＣＡｇｕｇａｇａ，ＣＣＧｇｕａａｃｕ，ＣＣＧｇｕｇａａｕ，ＣＣＧｇｕｇａｃｕ，ＣＣＧｇｕｇａｇｇ，ＣＣＵａｕａａｇｕ，ＣＣＵａｕｇａｇｕ，ＣＣＵｇｕａａａｕ，ＣＣＵｇｕａａｇｃ，ＣＣＵｇｕａａｕｕ，ＣＣＵｇｕｇａａｕ，ＣＣＵｇｕｇａｕｕ，ＣＧＡｇｕｃｃｇｕ，ＣＧＣａｕａａｇｕ，ＣＧＧｇｕａａｕ，ＣＧＧｇｕａｕａｕ，ＣＧＧｇｕａｕｇｇ，ＣＧＧｇｕｃａｕａａｕｃ，ＣＧＧｇｕｇｇｇｕ，ＣＧＧｇｕｇｕａｕ，ＣＧＧｇｕｇｕｇｕ，ＣＧＵｇｕｇａａｕ，ＣＧＵｇｕｇｇｇｕ，ＣＵＧｇｕａｕｇａ，ＣＵＧｇｕｇａａｕ，ＣＵＧｇｕｇａｇｕｃ，ＣＵＧｇｕｇａｇｕｕｃ，ＣＵＧｇｕｇｃａｕ，ＣＵＧｇｕｇｃｕｕ，ＣＵＧｇｕｇｕｇａ，ＣＵＧｇｕｕｕｇｕ，ＣＵＧｕｕａａｇ，ＣＵＧｕｕｇａｇａ，ＧＡＡｇｇａａｇｕ，ＧＡＡｇｕａａａｃ，ＧＡＡｇｕａａａｕ，ＧＡＡｇｕｃｕｇｇ，ＧＡＡｇｕｇｇｇ，ＧＡＡｇｕｇｕｇｕ，ＧＡＡｕａａｇｕｕ，ＧＡＣａｕｇａｇｇ，ＧＡＧａｕｃｕｇｇ，ＧＡＧａｕｇａｇｇ，ＧＡＧＣＡＧｇｕａａｇｃｕ，ＧＡＧｃｕｇｃａｇ，ＧＡＧｇｃａｇｇｕ，ＧＡＧｇｃｇｕｇｇ，ＧＡＧｇｃｕｃｃｃ，ＧＡＧｇｕｇｇｇｕｕｕ，ＧＡＧｇｕａａａｇ，ＧＡＧｇｕａａｇａ，ＧＡＧｇｕａａｇａｇ，ＧＡＧｇｕａａｇｃｇ，ＧＡＧｇｕａａｕａｃ，ＧＡＧｇｕａａｕａｕ，ＧＡＧｇｕａａｕｇｕ，ＧＡＧｇｕａｃａａ，ＧＡＧｇｕａｇｇａ，ＧＡＧｇｕａｕａｕ，ＧＡＧｇｕａｕｇａ，ＧＡＧｇｕａｕｇｇ，ＧＡＧｇｕｃｕｇｇｕ，ＧＡＧｇｕｇａａｇ，ＧＡＧｇｕｇａｇｇ，ＧＡＧｇｕｇｃａ，ＧＡＧｇｕｇｃｃｕ，ＧＡＧｇｕｇｃｇｇｇ，ＧＡＧｇｕｇｃｕｇ，ＧＡＧｇｕｇｕａｃ，ＧＡＧｇｕｇｕａｕ，ＧＡＧｇｕｇｕｇｃ，ＧＡＧｇｕｇｕｇｕ，ＧＡＧｕｕａａｇｕ，ＧＡＵａｕｇａｇｕ，ＧＡＵｇｕａａａｕ，ＧＡＵｇｕａａｇｕ，ＧＡＵｇｕａａｕｕ，ＧＡＵｇｕａｕａ，ＧＡＵｇｕｇａｃｕ，ＧＡＵｇｕｇａｇｇ，ＧＡＵｇｕｇａｕｕ，ＧＣＡｇｕａａａｕ，ＧＣＡｇｕａｇｇａ，ＧＣＡｇｕｕａｇｕ，ＧＣＧａｕｇａｇｕ，ＧＣＧｇａｇａｇｕ，ＧＣＧｇｕａａａａ，ＧＣＧｇｕａａｕｃａ，ＧＣＧｇｕｇａｃｕ，ＧＣＧｇｕｇａｇｃａ，ＧＣＧｇｕｇａｇｃｕ，ＧＣＧｇｕｇｇｇａ，ＧＣＧｇｕｕａｇｕ，ＧＣＵｇｕａａａｕ，ＧＣＵｇｕａａｃｕ，ＧＣＵｇｕａａｕｕ，ＧＧＡｇｕａａｇ，ＧＧＡｇｕａａｇｇ，ＧＧＡｇｕａａｇｕ，ＧＧＡｇｕａｇｇｕ，ＧＧＡｇｕｇａｇｕ，ＧＧＡｇｕｕａｇｕ，ＧＧＣｇｕａａｇｕ，ＧＧＣｇｕｃａｇｕ，ＧＧＧａｕａａｇｕ，ＧＧＧａｕｇａｇｕ，ＧＧＧｇｕａａｇｕｇ，ＧＧＧｇｕａａａｕ，ＧＧＧｇｕａａｃｕ，ＧＧＧｇｕａｃａｕ，ＧＧＧｇｕｇａｃｇ，ＧＧＧｇｕｇａｇｕｇ，ＧＧＧｇｕｇｃａｕ，ＧＧＧｇｕｕｇｇｇａ，ＧＧＵｇｕａａｇｕ，ＧＵＡｇｕｇａｇｕ，ＧＵＧｇｕａａｇｕ，ＧＵＧｇｕａａｇｕｇ，ＧＵＧｇｕｇａｇｃ，ＧＵＧｇｕｇａｇｕ，ＧＵＧｇｕｇａｕｃ，ＧＵＧｇｕｕｇｕａ，ＧＵＵａｕａａｇｕ，ＧＵＵＣＵＣＡｇｕｇｕｇ，ＧＵＵｇｕａａａｕ，ＧＵＵｕｕｇｇｕｇａ，ｕＡＧＣＡＧｇｕａａｇｃａ，ｕＧＧｇｕａｃｃｕｇ，ＵＡＧａｕｇｃｇｕ，ＵＡＧｇｕａａａｇ，ＵＡＧｇｕａｃｃｃ，ＵＡＧｇｕａｇｇｕ，ＵＡＧｇｕａｕａｕ，ＵＡＧｇｕａｕｃ，ＵＡＧｇｕａｕｇａ，ＵＡＧｇｕａｕｕｇ，ＵＡＧｇｕｃａｇａ，ＵＡＧｇｕｇｃａｕ，ＵＡＧｇｕｇｕａｕ，ＵＣＡｇｕａａａｃ，ＵＣＡｇｕａａａｕ，ＵＣＡｇｕａａｇｕ，ＵＣＡｇｕｇａｕｕ，ＵＣＡｇｕｇｕｇ，ＵＣＣｇｕｇａａｕ，ＵＣＣｇｕｇａｃｕ，ＵＣＣｇｕｇａｇｃ，ＵＣＵｇｕａａａｕ，ＵＧＡｇｕｇａａｕ，ＵＧＧａｕａａｇｇ，ＵＧＧｇｕａａａｇ，ＵＧＧｇｕａｃｃａ，ＵＧＧｇｕａｕｇｃ，ＵＧＧｇｕｇｇａｕ，ＵＧＧｇｕｇｇｇｇｇ，ＵＧＧｇｕｇｇｇｕｇ，ＵＧＧｇｕｇｕｇｇ，ＵＧＧｇｕｕａｇｕ，ＵＧＵｇｃａａｇｕ，ＵＧＵｇｕａａａｕ，ＵＧＵｇｕａｃａｕ，ＵＵＡｇｕａａａｕ，ＵＵＣａｕａａｇｕ，ＵＵＧｇｕａａａｇ，ＵＵＧｇｕａａｃａ，ＵＵＧｇｕａｃａｕ，ＵＵＧｇｕａｇａｕ，ＵＵＧｇｕｇａａｕ，ＵＵＧｇｕｇａｇｃ，ＵＵＵａｕａａｇｃ、またはＵＵＵｇｕｇａｇｃを含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
ＡＢＣＡ４，ＡＢＣＡ９，ＡＢＣＢ１，ＡＢＣＢ５，ＡＢＣＣ９，ＡＢＣＤ１，ＡＣＡＤＬ，ＡＣＡＤＭ，ＡＣＡＤＳＢ，ＡＣＳＳ２，ＡＣＴＧ２，ＡＤＡ，ＡＤＡＬ，ＡＤＡＭ１０，ＡＤＡＭ１５，ＡＤＡＭ２２，ＡＤＡＭ３２，ＡＤＡＭＴＳ１２，ＡＤＡＭＴＳ１３，ＡＤＡＭＴＳ２０，ＡＤＡＭＴＳ６，ＡＤＡＭＴＳ９，ＡＤＣＹ１０，ＡＤＣＹ３，ＡＤＣＹ８，ＡＤＲＢＫ２，ＡＦＰ，ＡＧＬ，ＡＧＴ，ＡＨＣＴＦ１，ＡＫＡＰ１０，ＡＫＡＰ３，ＡＫＮＡ，ＡＬＡＳ１，ＡＬＢ，ＡＬＤＨ３Ａ２，ＡＬＧ６，ＡＬＳ２ＣＬ，ＡＭＢＲＡ１，ＡＮＧＰＴＬ３，ＡＮＫ３，ＡＮＴＸＲ２，ＡＮＸＡ１０，ＡＮＸＡ１１，ＡＰ２Ａ２，ＡＰ４Ｅ１，ＡＰＣ，ＡＰＯＡ１，ＡＰＯＢ，ＡＰＯＣ３，ＡＰＯＨ，ＡＲ，ＡＲＦＧＥＦ１，ＡＲＦＧＥＦ２，ＡＲＨＧＡＰ１，ＡＲＨＧＡＰ１８，ＡＲＨＧＡＰ２６，ＡＲＨＧＡＰ８，ＡＲＨＧＥＦ１８，ＡＲＨＧＥＦ２，ＡＲＰＣ３，ＡＲＳ２，ＡＳＨ１Ｌ，ＡＳＮＳＤ１，ＡＳＰＭ，ＡＴＡＤ５，ＡＴＧ１６Ｌ２，ＡＴＧ４Ａ，ＡＴＭ，ＡＴＰ１１Ｃ，ＡＴＰ１３Ａ５，ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ３，ＡＴＰ７Ａ，ＡＴＰ７Ｂ，ＡＴＲ，ＡＴＸＮ２，ＡＴＸＮ３，Ｂ２Ｍ，Ｂ４ＧＡＬＮＴ３，ＢＢＯＸ１，ＢＢＳ４，ＢＣＬ２－ｌｉｋｅ １１（ＢＩＭ），ＢＣＳ１Ｌ，ＢＭＰ２Ｋ，ＢＭＰＲ２，ＢＲＣＡ１，ＢＲＣＡ２，ＢＲＣＣ３，ＢＲＳＫ１，ＢＲＳＫ２，ＢＴＡＦ１，ＢＴＫ，Ｃ１０ｏｒｆ１３７，Ｃ１１ｏｒｆ３０，Ｃ１１ｏｒｆ６５，Ｃ１１ｏｒｆ７０，Ｃ１２ｏｒｆ５１，Ｃ１３ｏｒｆ１，Ｃ１３ｏｒｆ１５，Ｃ１４ｏｒｆ１０１，Ｃ１４ｏｒｆ１１８，Ｃ１５ｏｒｆ２９，Ｃ１５ｏｒｆ４２，Ｃ１５ｏｒｆ６０，Ｃ１６ｏｒｆ３３，Ｃ１６ｏｒｆ３８，Ｃ１６ｏｒｆ４８，Ｃ１８ｏｒｆ８，Ｃ１９ｏｒｆ４２，Ｃ１ｏｒｆ１０７，Ｃ１ｏｒｆ１１４，Ｃ１ｏｒｆ１３０，Ｃ１ｏｒｆ１４９，Ｃ１ｏｒｆ２７，Ｃ１ｏｒｆ７１，Ｃ１ｏｒｆ８７，Ｃ１ｏｒｆ９４，Ｃ１Ｒ，Ｃ２０ｏｒｆ７４，Ｃ２１ｏｒｆ７０，Ｃ２ｏｒｆ５５，Ｃ３，Ｃ３ｏｒｆ２３，Ｃ４ｏｒｆ１８，Ｃ４ｏｒｆ２９，Ｃ５ｏｒｆ３４，Ｃ６ｏｒｆ１１８，Ｃ８Ｂ，Ｃ８ｏｒｆ３３，Ｃ９ｏｒｆ１１４，Ｃ９ｏｒｆ４３，Ｃ９ｏｒｆ８６，Ｃ９ｏｒｆ９８，ＣＡ１１，ＣＡＢ３９，ＣＡＣＨＤ１，ＣＡＣＮＡ１Ｂ，ＣＡＣＮＡ１Ｃ，ＣＡＣＮＡ１Ｇ，ＣＡＣＮＡ１Ｈ，ＣＡＣＮＡ２Ｄ１，ＣＡＬＣＡ，ＣＡＬＣＯＣＯ２，ＣＡＭＫ１Ｄ，ＣＡＭＫＫ１，ＣＡＰＮ３，ＣＡＰＮ９，ＣＡＰＳＬ，ＣＡＲＫＤ，ＣＡＴ，ＣＢＸ１，ＣＢＸ３，ＣＣＤＣ１０２Ｂ，ＣＣＤＣ１１，ＣＣＤＣ１３１，ＣＣＤＣ１４６，ＣＣＤＣ１５，ＣＣＤＣ１８，ＣＣＤＣ５，ＣＣＤＣ８１，ＣＤ１Ｂ，ＣＤ３３，ＣＤ４，ＣＤ４６，ＣＤＣ１４Ａ，ＣＤＣ１６，ＣＤＣ２Ｌ５，ＣＤＣ４２ＢＰＢ，ＣＤＣＡ８，ＣＤＨ１，ＣＤＨ１０，ＣＤＨ１１，ＣＤＨ２３，ＣＤＨ２４，ＣＤＨ８，ＣＤＨ９，ＣＤＫ５ＲＡＰ２，ＣＤＫ６，ＣＤＫ８，ＣＥＬ，ＣＥＬＳＲ３，ＣＥＮＰＩ，ＣＥＮＴＢ２，ＣＥＮＴＧ２，ＣＥＰ１１０，ＣＥＰ１７０，ＣＥＰ１９２，ＣＥＴＰ，ＣＦＢ，ＣＦＨ，ＣＦＴＲ，ＣＧＮ，ＣＧＮＬ１，ＣＨＡＦ１Ａ，ＣＨＤ９，ＣＨＩＣ２，ＣＨＬ１，ＣＨＭ，ＣＨＮ１，ＣＬＣＮ１，ＣＬＥＣ１６Ａ，ＣＬＩＣ２，ＣＬＩＮＴ１，ＣＬＫ１，ＣＬＰＢ，ＣＬＰＴＭ１，ＣＭＩＰ，ＣＭＹＡ５，ＣＮＧＡ３，ＣＮＯＴ１，ＣＮＯＴ７，ＣＮＴＮ６，ＣＯＧ３，ＣＯＬ１１Ａ１，ＣＯＬ１１Ａ２，ＣＯＬ１２Ａ１，ＣＯＬ１４Ａ１，ＣＯＬ１５Ａ１，ＣＯＬ１７Ａ１，ＣＯＬ１９Ａ１，ＣＯＬ１Ａ１，ＣＯＬ１Ａ２，ＣＯＬ２２Ａ１，ＣＯＬ２４Ａ１，ＣＯＬ２５Ａ１，ＣＯＬ２９Ａ１，ＣＯＬ２Ａ１，ＣＯＬ３Ａ１，ＣＯＬ４Ａ１，ＣＯＬ４Ａ２，ＣＯＬ４Ａ５，ＣＯＬ４Ａ６，ＣＯＬ５Ａ２，ＣＯＬ６Ａ１，ＣＯＬ７Ａ１，ＣＯＬ９Ａ１，ＣＯＬ９Ａ２，ＣＯＬＱ，ＣＯＭＴＤ１，ＣＯＰＡ，ＣＯＰＢ２，ＣＯＰＳ７Ｂ，ＣＯＰＺ２，ＣＰＳＦ２，ＣＰＸＭ２，ＣＲ１，ＣＲＥＢＢＰ，ＣＲＫＲＳ，ＣＲＹＺ，ＣＳＥ１Ｌ，ＣＳＴＢ，ＣＳＴＦ３，ＣＴ４５－６，ＣＵＢＮ，ＣＵＬ４Ｂ，ＣＵＬ５，ＣＸｏｒｆ４１，ＣＹＢＢ，ＣＹＦＩＰ２，ＣＹＰ１７，ＣＹＰ１９，ＣＹＰ２４Ａ１，ＣＹＰ２７Ａ１，ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰ３Ａ４３，ＣＹＰ３Ａ５，ＣＹＰ４Ｆ２，ＣＹＰ４Ｆ３，ＤＡＺ２，ＤＣＢＬＤ１，ＤＣＣ，ＤＣＴＮ３，ＤＣＵＮ１Ｄ４，ＤＤＡ１，ＤＤＥＦ１，ＤＤＸ１，ＤＤＸ２４，ＤＤＸ４，ＤＥＮＮＤ２Ｄ，ＤＥＰＤＣ２，ＤＥＳ，ＤＧＡＴ２，ＤＨＦＲ，ＤＨＲＳ７，ＤＨＲＳ９，ＤＩＰ２Ａ，ＤＭＤ，ＤＭＴＦ１，ＤＮＡＨ３，ＤＮＡＨ８，ＤＮＡＩ１，ＤＮＡＪＡ４，ＤＮＡＪＣ１３，ＤＮＡＪＣ７，ＤＮＴＴＩＰ２，ＤＯＣＫ１０，ＤＯＣＫ１１，ＤＯＣＫ４，ＤＰＰ３，ＤＰＰ４，ＤＰＹ１９Ｌ２Ｐ２，ＤＳＣＣ１，ＤＵＸ４，ＤＶＬ３，ＤＹＮＣ１Ｈ１，ＤＹＳＦ，ＥＣＭ２，ＥＤＥＭ３，ＥＦＣＡＢ３，ＥＦＣＡＢ４Ｂ，ＥＦＮＡ４，ＥＦＴＵＤ２，ＥＧＦＲ，ＥＩＦ３Ａ，ＥＬＡ１，ＥＬＡ２Ａ，ＥＭＣＮ，ＥＭＤ，ＥＭＬ５，ＥＮＰＰ３，ＥＰＢ４１Ｌ５，ＥＰＨＡ３，ＥＰＨＡ４，ＥＰＨＢ１，ＥＰＨＢ２，ＥＰＨＢ３，ＥＰＳ１５，ＥＲＢＢ４，ＥＲＣＣ１，ＥＲＣＣ８，ＥＲＧＩＣ３，ＥＲＭＮ，ＥＲＭＰ１，ＥＲＮ１，ＥＲＮ２，ＥＴＳ２，ＥＴＶ４，ＥＶＣ２，ＥＸＯ１，ＥＸＯＣ４，Ｆ１１，Ｆ１３Ａ１，Ｆ３，Ｆ５，Ｆ７，Ｆ８，ＦＡＨ，ＦＡＭ１３４Ａ，ＦＡＭ１３Ａ１，ＦＡＭ１３Ｂ１，ＦＡＭ１３Ｃ１，ＦＡＭ１６１Ａ，ＦＡＭ１７６Ｂ，ＦＡＭ１８４Ａ，ＦＡＭ１９Ａ１，ＦＡＭ２０Ａ，ＦＡＭ２３Ｂ，ＦＡＭ６５Ｃ，ＦＡＮＣＡ，ＦＡＮＣＣ，ＦＡＮＣＧ，ＦＡＮＣＭ，ＦＡＮＫ１，ＦＡＲ２，ＦＢＮ１，ＦＢＸＯ１５，ＦＢＸＯ１８，ＦＢＸＯ３８，ＦＣＧＢＰ，ＦＥＣＨ，ＦＥＺ２，ＦＧＡ，ＦＧＤ６，ＦＧＦＲ１ＯＰ，ＦＧＦＲ１ＯＰ２，ＦＧＦＲ２，ＦＧＧ，ＦＧＲ，ＦＩＸ，ＦＫＢＰ３，ＦＬＪ３５８４８，ＦＬＪ３６０７０，ＦＬＮＡ，ＦＮ１，ＦＮＢＰ１Ｌ，ＦＯＬＨ１，ＦＯＸＭ１，ＦＲＡＳ１，ＦＵＴ９，ＦＺＤ３，ＦＺＤ６，ＧＡＢ１，ＧＡＬＣ，ＧＡＬＮＴ３，ＧＡＰＤＨ，ＧＡＲＴ，ＧＡＳ２Ｌ３，ＧＢＡ，ＧＢＧＴ１，ＧＣＧ，ＧＣＧＲ，ＧＣＫ，ＧＦＭ１，ＧＨ１，ＧＨＲ，ＧＨＶ，ＧＪＡ１，ＧＬＡ，ＧＬＴ８Ｄ１，ＧＮＡＳ，ＧＮＢ５，ＧＯＬＧＢ１，ＧＯＬＴ１Ａ，ＧＯＬＴ１Ｂ，ＧＰＡＴＣＨ１，ＧＰＲ１５８，ＧＰＲ１６０，ＧＲＡＭＤ３，ＧＲＨＰＲ，ＧＲＩＡ１，ＧＲＩＡ３，ＧＲＩＡ４，ＧＲＩＮ２Ｂ，ＧＲＭ３，ＧＲＭ４，ＧＲＮ，ＧＳＤＭＢ，ＧＳＴＣＤ，ＧＳＴＯ２，ＧＴＰＢＰ４，ＨＡＤＨＡ，ＨＢＡ２，ＨＢＢ，ＨＣＫ，ＨＤＡＣ３，ＨＤＡＣ５，ＨＤＸ，ＨＥＰＡＣＡＭ２，ＨＥＲＣ１，ＨＥＸＡ，ＨＥＸＢ，ＨＩＰＫ３，ＨＬＡ－ＤＰＢ１，ＨＬＡ－Ｇ，ＨＬＣＳ，ＨＬＴＦ，ＨＭＢＳ，ＨＭＧＣＬ，ＨＮＦ１Ａ，ＨＮＲＮＰＨ１，ＨＰ１ＢＰ３，ＨＰＧＤ，ＨＰＲＴ１，ＨＰＲＴ２，ＨＳＦ２ＢＰ，ＨＳＦ４，ＨＳＰＡ９，ＨＳＰＧ２，ＨＴＴ，ＨＸＡ，ＩＣＡ１，ＩＤＨ１，ＩＤＳ，ＩＦＩ４４Ｌ，ＩＫＢＫＡＰ，ＩＬ１Ｒ２，ＩＬ５ＲＡ，ＩＬ７ＲＡ，ＩＭＭＴ，ＩＮＰＰ５Ｄ，ＩＮＳＲ，ＩＮＴＳ３，ＩＮＴＵ，ＩＰＯ４，ＩＰＯ８，ＩＱＧＡＰ２，ＩＳＬ２，ＩＴＦＧ１，ＩＴＧＡＬ，ＩＴＧＢ１，ＩＴＧＢ２，ＩＴＧＢ３，ＩＴＧＢ４，ＩＴＩＨ１，ＩＴＰＲ２，ＩＷＳ１，ＪＡＧ１，ＪＡＫ１，ＪＡＫ２，ＪＭＪＤ１Ｃ，ＫＡＬＲＮ，ＫＡＴＮＡＬ２，ＫＣＮＮ２，ＫＣＮＴ２，ＫＩＡＡ０２５６，ＫＩＡＡ０５２８，ＫＩＡＡ０５６４，ＫＩＡＡ０５８６，ＫＩＡＡ１０３３，ＫＩＡＡ１１６６，ＫＩＡＡ１２１９，ＫＩＡＡ１４０９，ＫＩＡＡ１６２２，ＫＩＡＡ１７８７，ＫＩＦ１５，ＫＩＦ１６Ｂ，ＫＩＦ３Ｂ，ＫＩＦ５Ａ，ＫＩＦ５Ｂ，ＫＩＦ９，ＫＩＮ，ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ，ＫＩＲ３ＤＬ２，ＫＩＲ３ＤＬ３，ＫＬＦ１２，ＫＬＦ３，ＫＬＨＬ２０，ＫＬＫ１２，ＫＬＫＢ１，ＫＰＮＡ５，ＫＲＡＳ，ＫＲＥＭＥＮ１，ＫＲＩＴ１，ＫＲＴ５，ＫＲＴＣＡＰ２，Ｌ１ＣＡＭ，Ｌ３ＭＢＴＬ，Ｌ３ＭＢＴＬ２，ＬＡＣＥ１，ＬＡＭＡ１，ＬＡＭＡ２，ＬＡＭＡ３，ＬＡＭＢ１，ＬＡＲＰ７，ＬＤＬＲ，ＬＥＮＧ１，ＬＧＡＬＳ３，ＬＧＭＮ，ＬＨＣＧＲ，ＬＨＸ６，ＬＩＭＣＨ１，ＬＩＭＫ２，ＬＭＢＲＤ１，ＬＭＢＲＤ２，ＬＭＬＮ，ＬＭＮＡ，ＬＭＯ２，ＬＯＣ３８９６３４，ＬＯＣ３９０１１０，ＬＰＡ，ＬＰＣＡＴ２，ＬＰＬ，ＬＲＰ４，ＬＲＰＰＲＣ，ＬＲＲＣ１９，ＬＲＲＣ４２，ＬＲＲＫ２，ＬＲＷＤ１，ＬＵＭ，ＬＶＲＮ，ＬＹＮ，ＬＹＳＴ，ＭＡＤＤ，ＭＡＧＩ１，ＭＡＧＴ１，ＭＡＬＴ１，ＭＡＰ２Ｋ１，ＭＡＰ４Ｋ４，ＭＡＰＫ８ＩＰ３，ＭＡＰＫ９，ＭＡＰＴ，ＭＡＴＮ２，ＭＣＦ２Ｌ２，ＭＣＭ６，ＭＤＧＡ２，ＭＥＧＦ１０，ＭＥＧＦ１１，ＭＥＭＯ１，ＭＥＴ，ＭＧＡＭ，ＭＧＡＴ４Ａ，ＭＧＡＴ５，ＭＧＣ１６１６９，ＭＧＣ３４７７４，ＭＩＢ１，ＭＩＥＲ２，ＭＫＫＳ，ＭＫＬ２，ＭＬＡＮＡ，ＭＬＨ１，ＭＬＬ５，ＭＬＸ，ＭＭＥ，ＭＰＤＺ，ＭＰＩ，ＭＲＡＰ２，ＭＲＰＬ１１，ＭＲＰＬ３９，ＭＲＰＳ２８，ＭＲＰＳ３５，ＭＳ４Ａ１３，ＭＳＨ２，ＭＳＭＢ，ＭＳＴ１Ｒ，ＭＴＤＨ，ＭＴＦ２，ＭＴＨＦＲ，ＭＴＩＦ２，ＭＵＣ２，ＭＵＴ，ＭＶＫ，ＭＹＢ，ＭＹＣＢＰ２，ＭＹＨ２，ＭＹＯ１９，ＭＹＯ３Ａ，ＭＹＯ９Ｂ，ＭＹＯＭ２，ＭＹＯＭ３，ＮＡＧ，ＮＡＲＧ１，ＮＡＲＧ２，ＮＣＯＡ１，ＮＤＣ８０，ＮＤＦＩＰ２，ＮＥＢ，ＮＥＤＤ４，ＮＥＫ１，ＮＥＫ１１，ＮＥＫ５，ＮＦ１，ＮＦ２，ＮＦＥ２Ｌ２，ＮＦＩＡ，ＮＦＩＸ，ＮＦＫＢＩＬ２，ＮＦＲＫＢ，ＮＫＡＩＮ２，ＮＫＡＰ，ＮＬＲＣ３，ＮＬＲＣ５，ＮＬＲＰ１３，ＮＬＲＰ７，ＮＬＲＰ８，ＮＭＥ７，ＮＯＬ１０，ＮＯＳ１，ＮＯＳ２Ａ，ＮＯＴＣＨ１，ＮＰＭ１，ＮＲ１Ｈ４，ＮＲ４Ａ３，ＮＲＸＮ１，ＮＳＭＡＦ，ＮＳＭＣＥ２，ＮＴ５Ｃ，ＮＴ５Ｃ３，ＮＵＢＰ１，ＮＵＢＰＬ，ＮＵＤＴ５，ＮＵＭＡ１，ＮＵＰ１６０，ＮＵＰ８８，ＮＵＰ９８，ＮＵＰＬ１，ＯＡＴ，ＯＢＦＣ２Ａ，ＯＢＦＣ２Ｂ，ＯＬＩＧ２，ＯＰＡ１，ＯＰＮ４，ＯＰＴＮ，ＯＳＢＰＬ１１，ＯＳＢＰＬ８，ＯＳＧＥＰＬ１，ＯＴＣ，ＯＸＴ，ＰＡＤＩ４，ＰＡＨ，ＰＡＮ２，ＰＡＰＯＬＧ，ＰＡＲＤ３，ＰＡＲＶＢ，ＰＡＷＲ，ＰＢＧＤ，ＰＢＲＭ１，ＰＣＢＰ４，ＰＣＣＡ，ＰＣＮＸ，ＰＣＯＴＨ，ＰＤＣＤ４，ＰＤＥ１０Ａ，ＰＤＥ８Ｂ，ＰＤＨ１，ＰＤＩＡ３，ＰＤＫ４，ＰＤＬＩＭ５，ＰＤＳ５Ａ，ＰＤＳ５Ｂ，ＰＤＸＫ，ＰＤＺＲＮ３，ＰＥＬＩ２，ＰＧＫ１，ＰＧＭ２，ＰＨＡＣＴＲ４，ＰＨＥＸ，ＰＨＫＢ，ＰＨＬＤＢ２，ＰＨＴＦ１，ＰＩＡＳ１，ＰＩＧＦ，ＰＩＧＮ，ＰＩＧＴ，ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ，ＰＩＫ３ＣＧ，ＰＩＫ３Ｒ１，ＰＩＰ５Ｋ１Ａ，ＰＩＴＲＭ１，ＰＩＷＩＬ３，ＰＫＤ１，ＰＫＤ２，ＰＫＨＤ１Ｌ１，ＰＫＩＢ，ＰＫＬＲ，ＰＫＭ１，ＰＫＭ２，ＰＬＣＢ１，ＰＬＣＢ４，ＰＬＣＧ１，ＰＬＤ１，ＰＬＥＫＨＡ５，ＰＬＥＫＨＡ７，ＰＬＥＫＨＭ１，ＰＬＫＲ，ＰＬＸＮＣ１，ＰＭＦＢＰ１，ＰＯＬＮ，ＰＯＬＲ３Ｄ，ＰＯＭＴ２，ＰＯＳＴＮ，ＰＰＦＩＡ２，ＰＰＰ１Ｒ１２Ａ，ＰＰＰ３ＣＢ，ＰＰＰ４Ｃ，ＰＰＰ４Ｒ１Ｌ，ＰＰＰ４Ｒ２，ＰＲＡＭＥ，ＰＲＣ１，ＰＲＤＭ１，ＰＲＩＭ１，ＰＲＩＭ２，ＰＲＫＡＲ１Ａ，ＰＲＫＣＡ，ＰＲＫＧ１，ＰＲＭＴ７，ＰＲＯＣ，ＰＲＯＣＲ，ＰＲＯＤＨ，ＰＲＯＳＣ，ＰＲＯＸ１，ＰＲＰＦ４０Ｂ，ＰＲＰＦ４Ｂ，ＰＲＲＧ２，ＰＲＵＮＥ２，ＰＳＤ３，ＰＳＥＮ１，ＰＳＭＡＬ，ＰＴＣＨ１，ＰＴＥＮ，ＰＴＫ２，ＰＴＫ２Ｂ，ＰＴＰＮ１１，ＰＴＰＮ２２，ＰＴＰＮ３，ＰＴＰＮ４，ＰＴＰＲＤ，ＰＴＰＲＫ，ＰＴＰＲＭ，ＰＴＰＲＮ２，ＰＴＰＲＴ，ＰＵＳ１０，ＰＶＲＬ２，ＰＹＧＭ，ＱＲＳＬ１，ＲＡＢ１１ＦＩＰ２，ＲＡＢ２３，ＲＡＬＢＰ１，ＲＡＬＧＤＳ，ＲＢ１ＣＣ１，ＲＢＬ２，ＲＢＭ３９，ＲＢＭ４５，ＲＥＣ８，ＲＦＣ４，ＲＦＴ１，ＲＦＴＮ１，ＲＨＰＮ２，ＲＩＦ１，ＲＬＮ３，ＲＭＮＤ５Ｂ，ＲＮＦ１１，ＲＮＦ３２，ＲＮＦＴ１，ＲＮＧＴＴ，ＲＯＣＫ１，ＲＯＣＫ２，ＲＰ１，ＲＰ１１－２６５Ｆ１，ＲＰ１３－３６Ｃ９，ＲＰ６ＫＡ３，ＲＰＡＰ３，ＲＰＧＲ，ＲＰＮ１，ＲＰＳ６ＫＡ６，ＲＲＭ１，ＲＲＰ１Ｂ，ＲＳＫ２，ＲＴＥＬ１，ＲＴＦ１，ＲＵＦＹ１，Ｒ


ＹＲ３，ＳＡＡＬ１，ＳＡＥ１，ＳＢＣＡＤ，ＳＣＮ１１Ａ，ＳＣＮ１Ａ，ＳＣＮ２Ａ，ＳＣＮ３Ａ，ＳＣＮ４Ａ，ＳＣＮ５Ａ，ＳＣＮ８Ａ，ＳＣＮＡ，ＳＣＯ１，ＳＣＹＬ３，ＳＤＫ１，ＳＤＫ２，ＳＥＣ２４Ａ，ＳＥＣ２４Ｄ，ＳＥＣ３１Ａ，ＳＥＬ１Ｌ，ＳＥＮＰ３，ＳＥＮＰ６，ＳＥＮＰ７，ＳＥＲＰＩＮＡ１，ＳＥＴＤ３，ＳＥＴＤ４，ＳＥＺ６，ＳＦＲＳ１２，ＳＧＣＥ，ＳＧＯＬ２，ＳＧＰＬ１，ＳＨ２Ｄ１Ａ，ＳＨ３ＢＧＲＬ２，ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ，ＳＨ３ＰＸＤ２Ｂ，ＳＨ３ＲＦ２，ＳＨ３ＴＣ２，ＳＩＰＡ１Ｌ２，ＳＩＰＡ１Ｌ３，ＳＩＶＡ１，ＳＫＡＰ１，ＳＫＩＶ２Ｌ２，ＳＬＣ１２Ａ３，ＳＬＣ１３Ａ１，ＳＬＣ２２Ａ１７，ＳＬＣ２５Ａ１４，ＳＬＣ２８Ａ３，ＳＬＣ３８Ａ１，ＳＬＣ３８Ａ４，ＳＬＣ３９Ａ１０，ＳＬＣ４Ａ２，ＳＬＣ６Ａ１１，ＳＬＣ６Ａ１３，ＳＬＣ６Ａ６，ＳＬＣ６Ａ８，ＳＭＡＲＣＡ１，ＳＭＡＲＣＡ５，ＳＭＣ５，ＳＭＮ２，ＳＭＴＮ，ＳＮＣＡＩＰ，ＳＮＲＫ，ＳＮＲＰ７０，ＳＮＸ６，ＳＯＤ１，ＳＰＡＧ９，ＳＰＡＴＡ１３，ＳＰＡＴＡ４，ＳＰＡＴＳ１，ＳＰＥＣＣ１Ｌ，ＳＰＩＮＫ５，ＳＰＰ２，ＳＰＴＡ１，ＳＲＰ７２，ＳＳＸ３，ＳＳＸ５，ＳＳＸ９，ＳＴＡＧ１，ＳＴＡＭＢＰＬ１，ＳＴＡＲＤ６，ＳＴＡＴ６，ＳＴＫ１７Ｂ，ＳＴＸ３，ＳＴＸＢＰ１，ＳＵＣＬＧ２，ＳＵＬＦ２，ＳＵＰＴ１６Ｈ，ＳＵＰＴ６Ｈ，ＳＶ２Ｃ，ＳＹＣＰ１，ＳＹＣＰ２，ＳＹＴ６，ＳＹＴＬ５，ＴＡＦ２，ＴＢＣ１Ｄ２６，ＴＢＣ１Ｄ２９，ＴＢＣ１Ｄ３Ｇ，ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ，ＴＢＣＥＬ，ＴＢＫ１，ＴＢＰＬ１，ＴＣＥＢ３，ＴＣＦ１２，ＴＣＰ１１Ｌ２，ＴＤＲＤ３，ＴＥＡＤ１，ＴＥＣＴＢ，ＴＥＫ，ＴＥＴ２，ＴＦＲＣ，ＴＧ，ＴＧＭ７，ＴＧＳ１，ＴＨＯＣ２，ＴＩＡＬ１，ＴＩＡＭ２，ＴＩＭＭ５０，ＴＬＫ２，ＴＭ４ＳＦ２０，ＴＭ６ＳＦ１，ＴＭＥＭ１５６，ＴＭＥＭ１９４Ａ，ＴＭＥＭ２７，ＴＭＥＭ７７，ＴＭＦ１，ＴＭＰＲＳＳ６，ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ，ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ，ＴＮＦＲＳＦ８，ＴＮＫ２，ＴＮＫＳ，ＴＮＫＳ２，ＴＯＭ１Ｌ１，ＴＯＭ１Ｌ２，ＴＯＰ２Ｂ，ＴＰ５３，ＴＰ５３ＢＰ２，ＴＰ５３Ｉ３，ＴＰ５３ＩＮＰ１，ＴＰ６３，ＴＲＡＦ３ＩＰ３，ＴＲＡＰＰＣ２，ＴＲＩＭ４４，ＴＲＩＭ６５，ＴＲＩＭＬ１，ＴＲＩＭＬ２，ＴＲＰＭ３，ＴＲＰＭ５，ＴＲＰＭ７，ＴＳＣ１，ＴＳＣ２，ＴＳＨＢ，ＴＳＰＡＮ７，ＴＴＣ１７，ＴＴＬＬ５，ＴＴＬＬ９，ＴＴＮ，ＴＴＰＡＬ，ＴＴＲ，ＴＵＳＣ３，ＴＸＮＤＣ１０，ＵＢＥ３Ａ，ＵＣＫ１，ＵＧＴ１Ａ１，ＵＨＲＦ１ＢＰ１，ＵＮＣ４５Ｂ，ＵＮＣ５Ｃ，ＵＳＨ２Ａ，ＵＳＰ１，ＵＳＰ３８，ＵＳＰ３９，ＵＳＰ６，ＵＴＰ１５，ＵＴＰ１８，ＵＴＰ２０，ＵＴＲＮ，ＵＴＸ，ＵＴＹ，ＵＶＲＡＧ，ＵＸＴ，ＶＡＰＡ，ＶＰＳ２９，ＶＰＳ３５，ＶＰＳ３９，ＶＴＩ１Ａ，ＶＴＩ１Ｂ，ＶＷＡ３Ｂ，ＷＤＦＹ２，ＷＤＲ１６，ＷＤＲ１７，ＷＤＲ２６，ＷＤＲ４４，ＷＤＲ６７，ＷＤＴＣ１，ＷＲＮＩＰ１，ＷＷＣ３，ＸＲＮ１，ＸＲＮ２，ＸＸ－ＦＷ８８２７７，ＹＡＲＳ，ＹＧＭ，ＺＢＴＢ２０，ＺＣ３Ｈ７Ａ，ＺＣ３ＨＡＶ１，ＺＣ３ＨＣ１，ＺＦＹＶＥ１，ＺＮＦ１１４，ＺＮＦ１６９，ＺＮＦ３２６，ＺＮＦ３６５，ＺＮＦ３７Ａ，ＺＮＦ６１８またはＺＷＩＮＴ
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、表２Ａの配列を含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、配列ＡＡＡａｕａａｇｕ、ＡＡＡｇｕａａｇｕａ，ＡＡＡｇｕａｃａｕ，ＡＡＡｇｕａｇａ，ＡＡＡｇｕａｕｇ，ＡＡＡｇｕａｕｇｕ，ＡＡＡｇｕｇａｇｕｇ，ＡＡＡｇｕｇａｇｕｕ，ＡＡＣａｕｇａｇｇａ，ＡＡＣｇｕａａｇｕ，ＡＡＣｇｕｇａｃｕ，ＡＡＣｇｕｇａｕｕ，ＡＡＧａｕｇａｇｃ，ＡＡＧａｕｕｕｇｕ，ＡＡＧｇａｕｇａｇ，ＡＡＧｇｃａａａａ，ＡＡＧｇｃａａｇｇｇ，ＡＡＧｇｃａｇｇｇａ，ＡＡＧｇｇａａａａ，ＡＡＧｇｔａｔｇａｇ，ＡＡＧｇｕａａａｇ，ＡＡＧｇｕａａａｕ，ＡＡＧｇｕａａｃａ，ＡＡＧｇｕａａｃａｕｇ，ＡＡＧｇｕａａｃｕ，ＡＡＧｇｕａａｇｃｃ，ＡＡＧｇｕａａｇｃｇ，ＡＡＧｇｕａａｕａａ，ＡＡＧｇｕａａｕｇｕ，ＡＡＧｇｕａａｕｇｕａ，ＡＡＧｇｕａｃａｇ，ＡＡＧｇｕａｃｇｇ，ＡＡＧｇｕａｃｕｇ，ＡＡＧｇｕａｇａｃｃ，ＡＡＧｇｕａｇａｇ，ＡＡＧｇｕａｇｃｇ，ＡＡＧｇｕａｇｕａ，ＡＡＧｇｕａｇｕｇ，ＡＡＧｇｕａｕａｃ，ＡＡＧｇｕａｕａｕ，ＡＡＧｇｕａｕａｕｕ，ＡＡＧｇｕａｕｃａ，ＡＡＧｇｕａｕｃｇ，ＡＡＧｇｕａｕｃｕ，ＡＡＧｇｕａｕｇａ，ＡＡＧｇｕａｕｇｇ，ＡＡＧｇｕａｕｇｕ，ＡＡＧｇｕａｕｕｕ，ＡＡＧｇｕｃａａｇ，ＡＡＧｇｕｃａａｕ，ＡＡＧｇｕｃｕｃｕ，ＡＡＧｇｕｃｕｇｇｇ，ＡＡＧｇｕｃｕｇｕ，ＡＡＧｇｕｇａｃｃｕｕ，ＡＡＧｇｕｇａｇａｕ，ＡＡＧｇｕｇａｇｕｃ，ＡＡＧｇｕｇｃｃｕ，ＡＡＧｇｕｇｇｇｃｃ，ＡＡＧｇｕｇｇｇｕ，ＡＡＧｇｕｇｇｕａ，ＡＡＧｇｕｇｕａｕ，ＡＡＧｇｕｇｕｃｕ，ＡＡＧｇｕｇｕｇｃ，ＡＡＧｇｕｇｕｇｕ，ＡＡＧｇｕｇｕｕａ，ＡＡＧｇｕｕａａｇ，ＡＡＧｇｕｕａｇｃ，ＡＡＧｇｕｕａｇｕｇ，ＡＡＧｇｕｕｃａ，ＡＡＧｇｕｕｕａａ，ＡＡＧｇｕｕｕａｕ，ＡＡＧｇｕｕｕｇｇ，ＡＡＧｕｕａａｇｇ，ＡＡＧｕｕａａｕａ，ＡＡＧｕｕａｇｇａ，ＡＡＵｇｕａａａｕ，ＡＡＵｇｕａａｇｃ，ＡＡＵｇｕａａｇｇ，ＡＡＵｇｕａａｕｕ，ＡＡＵｇｕａｕｇｕ，ＡＡＵｇｕｇａｇｕ，ＡＡＵｇｕｇｕｇｕ，ＡＣＡｇｕａａａｕ，ＡＣＡｇｕｇａｇｇ，ＡＣＡｇｕｕａｇｕ，ＡＣＡｇｕｕｕｇａ，ＡＣＣａｕｇａｇｕ，ＡＣＣｇｕｇａｇｕｕ，ＡＣＧａｕａａｇｇ，ＡＣＧｃｕａａｇｃ，ＡＣＧｇｕａｇｃｕ，ＡＣＧｇｕｇａａｃ，ＡＣＧｇｕｇａｇｕｇ，ＡＣＵｇｕａａａｕ，ＡＣＵｇｕａａｃｕ，ＡＣＵｇｕａｕｕ，ＡＣＵｇｕｇａｇｕｇ，ＡＧＡｇｕａａｇａ，ＡＧＡｇｕａａｇｇ，ＡＧＡｇｕａａｇｕ，ＡＧＡｇｕａｇａｕ，ＡＧＡｇｕａｇｇｕ，ＡＧＡｇｕｇａａｕ，ＡＧＡｇｕｇａｇｃ，ＡＧＡｇｕｇａｇｕ，ＡＧＡｇｕｇｃｇｕ，ＡＧＣｇｕａａｇｇ，ＡＧＣｇｕａａｇｕ，ＡＧＣｇｕａｃｇｕ，ＡＧＣｇｕａｇｇｕ，ＡＧＣｇｕｇａｇｕ，ＡＧＧｇｕａａｕｇａ，ＡＧＧｇｕａｇａｃ，ＡＧＧｇｕａｕａｕ，ＡＧＧｇｕｇａａｕ，ＡＧＧｇｕｇａｇｇ，ＡＧＧｇｕｇａｕｃ，ＡＧＧｇｕｇｃａａ，ＡＧＧｇｕｇｕｃｕ，ＡＧＵｇｕａａｇｃ，ＡＧＵｇｕａａｇｕ，ＡＧＵｇｕｇａｇｕ，ＡＧＵｇｕｇａｇｕａｃ，ＡＵＡｇｕｃａｇｕ，ＡＵＡｇｕｇａａｕ，ＡＵＣｇｇｕａａａａ，ＡＵＣｇｕｕａｇａ，ＡＵＧｇｕａａａａ，ＡＵＧｇｕａａｃｃ，ＡＵＧｇｕａｃａｕ，ＡＵＧｇｕａｕｇｕ，ＡＵＧｇｕａｕｕｕ，ＡＵＧｇｕｃａｕｕ，ＡＵＧｇｕｇａｃｃ，ＡＵＵｕｕａａｇｃ，ＣＡＡＧｇｕａｃｃｕ，ＣＡＡｇｕａａａｃ，ＣＡＡｇｕａａｃｕ，ＣＡＡｇｕａａｇｃ，ＣＡＡｇｕａａｇｇ，ＣＡＡｇｕａａｇｕａ，ＣＡＡｇｕａａｕ，ＣＡＡｇｕａｕｇｕ，ＣＡＡｇｕａｕｕｕ，ＣＡＡｇｕｇａａａ，ＣＡＡｇｕｇａｇｕ，ＣＡＣｇｕｇａｇｃ，ＣＡＣｇｕｕｇｇｕ，ＣＡＧａｕａａｃｕ，ＣＡＧａｕｇａｇｇ，ＣＡＧａｕｕｇｇｕ，ＣＡＧｃｕｇｕｇｕ，ＣＡＧｇｃｕｇｇｕ，ＣＡＧｇｔａａｇｇｃ，ＣＡＧｇｕａａａａ，ＣＡＧｇｕａａａｇ，ＣＡＧｇｕａａｃｃｕｃ，ＣＡＧｇｕａａｇａｃ，ＣＡＧｇｕａａｇｃ，ＣＡＧｇｕａａｇｕ，ＣＡＧｇｕａａｕ，ＣＡＧｇｕａａｕｇｃ，ＣＡＧｇｕａａｕｇｕ，ＣＡＧｇｕａｃａａ，ＣＡＧｇｕａｃａｇ，ＣＡＧｇｕａｃａｇｕ，ＣＡＧｇｕａｃｃｇ，ＣＡＧｇｕａｃｕｇ，ＣＡＧｇｕａｇａｇ，ＣＡＧｇｕａｇｃａａ，ＣＡＧｇｕａｇｇａｇｇ，ＣＡＧｇｕａｇｇｃ，ＣＡＧｇｕａｇｇｕｇａ，ＣＡＧｇｕａｇｕａ，ＣＡＧｇｕａｇｕｇ，ＣＡＧｇｕａｕａｇ，ＣＡＧｇｕａｕａｕ，ＣＡＧｇｕａｕｃｃ，ＣＡＧｇｕａｕｇａ，ＣＡＧｇｕａｕｇｇ，ＣＡＧｇｕａｕｇｕ，ＣＡＧｇｕａｕｕｇ，ＣＡＧｇｕｃａａｕ，ＣＡＧｇｕｃａｇｕｇ，ＣＡＧｇｕｃｕｇａ，ＣＡＧｇｕｃｕｇｇａ，ＣＡＧｇｕｃｕｇｇｕ，ＣＡＧｇｕｃｕｕｕ，ＣＡＧｇｕｇａｇｃ，ＣＡＧｇｕｇａｇｇｇ，ＣＡＧｇｕｇａｇｕｇｇ，ＣＡＧｇｕｇａｕａ，ＣＡＧｇｕｇｃａｃ，ＣＡＧｇｕｇｃａｇ，ＣＡＧｇｕｇｃｇｃ，ＣＡＧｇｕｇｃｕｇ，ＣＡＧｇｕｇｇａｕ，ＣＡＧｇｕｇｇｇｕｇ，ＣＡＧｇｕｇｕａ，ＣＡＧｇｕｇｕａｇ，ＣＡＧｇｕｇｕａｕ，ＣＡＧｇｕｇｕｇａ，ＣＡＧｇｕｇｕｇｕ，ＣＡＧｇｕｕａａｇ，ＣＡＧｇｕｕｇａｕ，ＣＡＧｇｕｕｇｃｕ，ＣＡＧｇｕｕｇｇｃ，ＣＡＧｇｕｕｇｕｃ，ＣＡＧｇｕｕｇｕｕ，ＣＡＧｇｕｕｕａｇｕ，ＣＡＧｇｕｕｕｇｃ，ＣＡＧｇｕｕｕｇｇ，ＣＡＧｕｕｕｇｇｕ，ＣＡＵｇｇａａｇａｃ，ＣＡＵｇｕａａｕ，ＣＡＵｇｕａａｕｕ，ＣＡＵｇｕａｇｇｇ，ＣＡＵｇｕａｕｕｕ，ＣＣＡｇｕａａａｃ，ＣＣＡｇｕｇａｇａ，ＣＣＧｇｕａａｃｕ，ＣＣＧｇｕｇａａｕ，ＣＣＧｇｕｇａｃｕ，ＣＣＧｇｕｇａｇｇ，ＣＣＵａｕａａｇｕ，ＣＣＵａｕｇａｇｕ，ＣＣＵｇｕａａａｕ，ＣＣＵｇｕａａｇｃ，ＣＣＵｇｕａａｕｕ，ＣＣＵｇｕｇａａｕ，ＣＣＵｇｕｇａｕｕ，ＣＧＡｇｕｃｃｇｕ，ＣＧＣａｕａａｇｕ，ＣＧＧｇｕａａｕ，ＣＧＧｇｕａｕａｕ，ＣＧＧｇｕａｕｇｇ，ＣＧＧｇｕｃａｕａａｕｃ，ＣＧＧｇｕｇｇｇｕ，ＣＧＧｇｕｇｕａｕ，ＣＧＧｇｕｇｕｇｕ，ＣＧＵｇｕｇａａｕ，ＣＧＵｇｕｇｇｇｕ，ＣＵＧｇｕａｕｇａ，ＣＵＧｇｕｇａａｕ，ＣＵＧｇｕｇａｇｕｃ，ＣＵＧｇｕｇａｇｕｕｃ，ＣＵＧｇｕｇｃａｕ，ＣＵＧｇｕｇｃｕｕ，ＣＵＧｇｕｇｕｇａ，ＣＵＧｇｕｕｕｇｕ，ＣＵＧｕｕａａｇ，ＣＵＧｕｕｇａｇａ，ＧＡＡｇｇａａｇｕ，ＧＡＡｇｕａａａｃ，ＧＡＡｇｕａａａｕ，ＧＡＡｇｕｃｕｇｇ，ＧＡＡｇｕｇｇｇ，ＧＡＡｇｕｇｕｇｕ，ＧＡＡｕａａｇｕｕ，ＧＡＣａｕｇａｇｇ，ＧＡＧａｕｃｕｇｇ，ＧＡＧａｕｇａｇｇ，ＧＡＧＣＡＧｇｕａａｇｃｕ，ＧＡＧｃｕｇｃａｇ，ＧＡＧｇｃａｇｇｕ，ＧＡＧｇｃｇｕｇｇ，ＧＡＧｇｃｕｃｃｃ，ＧＡＧｇｔｇｇｇｔｔｔ，ＧＡＧｇｕａａａｇ，ＧＡＧｇｕａａｇａ，ＧＡＧｇｕａａｇａｇ，ＧＡＧｇｕａａｇｃｇ，ＧＡＧｇｕａａｕａｃ，ＧＡＧｇｕａａｕａｕ，ＧＡＧｇｕａａｕｇｕ，ＧＡＧｇｕａｃａａ，ＧＡＧｇｕａｇｇａ，ＧＡＧｇｕａｕａｕ，ＧＡＧｇｕａｕｇａ，ＧＡＧｇｕａｕｇｇ，ＧＡＧｇｕｃｕｇｇｕ，ＧＡＧｇｕｇａａｇ，ＧＡＧｇｕｇａｇｇ，ＧＡＧｇｕｇｃａ，ＧＡＧｇｕｇｃｃｕ，ＧＡＧｇｕｇｃｇｇｇ，ＧＡＧｇｕｇｃｕｇ，ＧＡＧｇｕｇｕａｃ，ＧＡＧｇｕｇｕａｕ，ＧＡＧｇｕｇｕｇｃ，ＧＡＧｇｕｇｕｇｕ，ＧＡＧｕｕａａｇｕ，ＧＡＵａｕｇａｇｕ，ＧＡＵｇｕａａａｕ，ＧＡＵｇｕａａｇｕ，ＧＡＵｇｕａａｕｕ，ＧＡＵｇｕａｕａ，ＧＡＵｇｕｇａｃｕ，ＧＡＵｇｕｇａｇｇ，ＧＡＵｇｕｇａｕｕ，ＧＣＡｇｕａａａｕ，ＧＣＡｇｕａｇｇａ，ＧＣＡｇｕｕａｇｕ，ＧＣＧａｕｇａｇｕ，ＧＣＧｇａｇａｇｕ，ＧＣＧｇｕａａａａ，ＧＣＧｇｕａａｕｃａ，ＧＣＧｇｕｇａｃｕ，ＧＣＧｇｕｇａｇｃａ，ＧＣＧｇｕｇａｇｃｕ，ＧＣＧｇｕｇｇｇａ，ＧＣＧｇｕｕａｇｕ，ＧＣＵｇｕａａａｕ，ＧＣＵｇｕａａｃｕ，ＧＣＵｇｕａａｕｕ，ＧＧＡｇｕａａｇｇ，ＧＧＡｇｕａａｇｕ，ＧＧＡｇｕａｇｇｕ，ＧＧＡｇｕｇａｇｕ，ＧＧＡｇｕｕａｇｕ，ＧＧＣｇｕａａｇｕ，ＧＧＣｇｕｃａｇｕ，ＧＧＧａｕａａｇｕ，ＧＧＧａｕｇａｇｕ，ＧＧＧｇｔａａｇｔｇ，ＧＧＧｇｕａａａｕ，ＧＧＧｇｕａａｃｕ，ＧＧＧｇｕａｃａｕ，ＧＧＧｇｕｇａｃｇ，ＧＧＧｇｕｇａｇｕｇ，ＧＧＧｇｕｇｃａｕ，ＧＧＧｇｕｕｇｇｇａ，ＧＧＵｇｕａａｇｕ，ＧＵＵＣＵＣＡｇｕｇｕｇ，ＵＣＡｇｕｇｕｇ，ＧＵＡｇｕｇａｇｕ，ＧＵＧｇｕａａｇｕ，ＧＵＧｇｕａａｇｕｇ，ＧＵＧｇｕｇａｇｃ，ＧＵＧｇｕｇａｇｕ，ＧＵＧｇｕｇａｕｃ，ＧＵＧｇｕｕｇｕａ，ＧＵＵａｕａａｇｕ，ＧＵＵｇｕａａａｕ，ＧＵＵｕｕｇｇｕｇａ，ＵＡＧＣＡＧｇｕａａｇｃａ，ＴＧＧｇｔａｃｃｔｇ，ＵＡＧａｕｇｃｇｕ，ＵＡＧｇｕａａａｇ，ＵＡＧｇｕａｃｃｃ，ＵＡＧｇｕａｇｇｕ，ＵＡＧｇｕａｕａｕ，ＵＡＧｇｕａｕｃ，ＵＡＧｇｕａｕｇａ，ＵＡＧｇｕａｕｕｇ，ＵＡＧｇｕｃａｇａ，ＵＡＧｇｕｇｃａｕ，ＵＡＧｇｕｇｕａｕ，ＵＣＡｇｕａａａｃ，ＵＣＡｇｕａａａｕ，ＵＣＡｇｕａａｇｕ，ＵＣＡｇｕｇａｕｕ，ＵＣＣｇｕｇａａｕ，ＵＣＣｇｕｇａｃｕ，ＵＣＣｇｕｇａｇｃ，ＵＣＵｇｕａａａｕ，ＵＧＡｇｕｇａａｕ，ＵＧＧａｕａａｇｇ，ＵＧＧｇｕａａａｇ，ＵＧＧｇｕａｃｃａ，ＵＧＧｇｕａｕｇｃ，ＵＧＧｇｕｇｇａｕ，ＵＧＧｇｕｇｇｇｇｇ，ＵＧＧｇｕｇｇｇｕｇ，ＵＧＧｇｕｇｕｇｇ，ＵＧＧｇｕｕａｇｕ，ＵＧＵｇｃａａｇｕ，ＵＧＵｇｕａａａｕ，ＵＧＵｇｕａｃａｕ，ＵＵＡｇｕａａａｕ，ＵＵＣａｕａａｇｕ，ＵＵＧｇｕａａａｇ，ＵＵＧｇｕａａｃａ，ＵＵＧｇｕａｃａｕ，ＵＵＧｇｕａｇａｕ，ＵＵＧｇｕｇａａｕ，ＵＵＧｇｕｇａｇｃ，ＵＵＵａｕａａｇｃ、またはＵＵＵｇｕｇａｇｃを含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、表２Ｂの配列を含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、配列ＡＡＡａｕａａｇｕ、ＡＡＧａｕｇａｇｃ，ＡＡＧａｕｕｕｇｕ，ＡＡＧｇａｕｇａｇ，ＡＡＧｇｃａａａａ，ＡＡＧｕｕａａｇｇ，ＡＡＧｕｕａａｕａ，ＡＡＧｕｕａｇｇａ，ＡＣＣａｕｇａｇｕ，ＡＣＧａｕａａｇｇ，ＡＣＧｃｕａａｇｃ，ＡＧＧｇｕａｕａｕ，ＡＧＧｇｕｇａｇｇ，ＡＧＧｇｕｇａｕｃ，ＡＧＧｇｕｇｕｃｕ，ＡＵＧｇｕｇａｃｃ，ＡＵＵｕｕａａｇｃ，ＣＡＡｇｕｇａｇｕ，ＣＡＣｇｕｇａｇｃ，ＣＡＣｇｕｕｇｇｕ，ＣＡＧａｕａａｃｕ，ＣＡＧａｕｇａｇｇ，ＣＡＧａｕｇａｇｕ，ＣＡＧａｕｕｇｇｕ，ＣＡＧｃｕｇｕｇｕ，ＣＡＧｇｃｇａｇｕ，ＣＡＧｇｃｕｇｇｕ，ＣＡＧｇｕｇａｃｕ，ＣＡＧｇｕｕｇａｕ，ＣＡＧｇｕｕｇｃｕ，ＣＡＧｇｕｕｇｇｃ，ＣＡＧｇｕｕｇｕｕ，ＣＡＧｕｕｕｇｇｕ，ＣＡＵｇｕａｇｇｇ，ＣＡＵｇｕａｕｕｕ，ＣＣＧｇｕｇａａｕ，ＣＣＵａｕａａｇｕ，ＣＣＵａｕｇａｇｕ，ＣＣＵｇｕｇａａｕ，ＣＧＣａｕａａｇｕ，ＣＧＧｇｕｇｕａｕ，ＣＵＧｕｕａａｇ，ＣＵＧｕｕｇａｇａ，ＧＡＡｇｇａａｇｕ，ＧＡＡｇｕａａａｕ，ＧＡＡｇｕｃｕｇｇ，ＧＡＡｇｕｇｇｇ，ＧＡＡｇｕｇｕｇｕ，ＧＡＡｕａａｇｕｕ，ＧＡＣａｕｇａｇｇ，ＧＡＧａｕｃｕｇｇ，ＧＡＧａｕｇａｇｇ，ＧＡＧｇｃａｇｇｕ，ＧＡＧｇｃｇｕｇｇ，ＧＡＧｇｃｕｃｃｃ，ＧＡＧｇｕａａｇａ，ＧＡＧｇｕａｇｇａ，ＧＡＧｇｕｇａｇｇ，ＧＡＧｕｕａａｇｕ，ＧＡＵａｕｇａｇｕ，ＧＡＵａｕｇａｇｕ，ＧＣＡｇｕａｇｇａ，ＧＣＧａｕｇａｇｕ，ＧＣＧｇａｇａｇｕ，ＧＣＧｇｕｇａｃｕ，ＧＣＧｇｕｕａｇｕ，ＧＣＵｇｕａａｃｕ，ＧＧＧａｕｇａｇｕ，ＧＵＡｇｕｇａｇｕ，ＧＵＧｇｕｇａｇｃ，ＧＵＧｇｕｇａｕｃ，ＵＡＧａｕｇｃｇｕ，ＵＧＧａｕａａｇｇ，ＵＧＧｇｕａｃｃａ，ＵＧＧｇｕｇｇａｕ，ＵＧＧｇｕｇｇｇｕｇ，ＵＧＵｇｃａａｇｕ，ＵＵＣａｕａａｇｕ，ＵＵＧｇｕａａｃａ，ＵＵＵａｕａａｇｃ、またはＵＵＵｇｕｇａｇｃを含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、表２Ｃまたは表２Ｄの配列を含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、配列ＮＧＡｇｕａａｇを含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、表２Ｃの配列を含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、配列ＡＧＡｇｕａａｇを含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、表２Ｄの配列を含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、配列ＧＧＡｇｕａａｇを含むスプライス部位配列のスプライシングを調節する。
Figure 2022521467000352
Figure 2022521467000353
Figure 2022521467000354
Figure 2022521467000355
Figure 2022521467000356
Figure 2022521467000357
Figure 2022521467000358
Figure 2022521467000359
Figure 2022521467000360
Figure 2022521467000361
Figure 2022521467000362
Figure 2022521467000363
Figure 2022521467000364
Figure 2022521467000365
Figure 2022521467000366
Figure 2022521467000367
Figure 2022521467000368
Figure 2022521467000369
Figure 2022521467000370
Figure 2022521467000371
Figure 2022521467000372
Figure 2022521467000373
Figure 2022521467000374
Figure 2022521467000375
Figure 2022521467000376
Figure 2022521467000377
Figure 2022521467000378
Figure 2022521467000379
Figure 2022521467000380
治療方法
本明細書に記載の組成物および方法は、異常なプレｍＲＮＡスプライシングなどの異常なスプライシングに関連するヒト疾患または障害を治療するために使用することができる。本明細書に記載の組成物および方法は、プレｍＲＮＡなどのｍＲＮＡを調節することによってヒト疾患または障害を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、核酸が治療される疾患または障害の病因において異常にスプライシングされていない場合であっても、その核酸のスプライシングを調節することによってヒト疾患または障害を治療するために使用することができる。
がんまたは非がん疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物におけるそれを治療する方法が本明細書に提供される。本方法は、がんまたは非がん疾患または状態を有する哺乳動物に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、本開示は、がんまたは非がん疾患または状態の治療、予防、および／またはその進行の遅延のための薬剤の調製のための本明細書に記載のＳＭＳＭの使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、がんまたは非がん疾患または状態の治療、予防、および／またはその進行の遅延のための本明細書に記載の立体調節因子の使用に関する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物もしくは薬剤の投与との関連での有効量とは、治療効果および／または有益な効果を有する患者へのＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。ある特定の具体的な実施形態では、患者へのＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物もしくは薬剤の投与との関連での有効量は、以下の効果：（ｉ）疾患の重症度を軽減または改善すること、（ｉｉ）疾患の発症を遅延させること、（ｉｉｉ）疾患の進行を阻止すること、（ｉｖ）対象の入院を短縮すること、（ｖ）対象の入院期間を短縮すること、（ｖｉ）対象の生存率を増加させること、（ｖｉｉ）対象の生活の質を改善すること、（ｖｉｉｉ）疾患に関連する症状の数を減少させること、（ｉｘ）疾患に関連する症状の重症度を軽減または改善すること、（ｘ）関連する疾患に関連する症状の持続期間を短縮すること、（ｘｉ）疾患に関連する症状の再発を予防すること、（ｘｉｉ）疾患の症状の出現または発症を阻止すること、および／または（ｘｉｉｉ）疾患に関連する症状の進行を阻止することのうちの１つ、２つ、またはそれ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、遺伝子のＲＮＡ転写物の量を、健常患者または健常患者由来の細胞における検出可能なＲＮＡ転写物の量に回復させるのに有効な量である。他の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、遺伝子のＲＮＡアイソフォームおよび／またはタンパク質アイソフォームの量を、健常患者または健常患者由来の細胞における検出可能なＲＮＡアイソフォームおよび／またはタンパク質アイソフォームの量に回復させるのに有効な量である。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、疾患に関連する遺伝子のＲＮＡ転写物の異常量を減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、遺伝子のアイソフォームの異常な発現量を減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）、選択的スプライスバリアント、またはアイソフォームの量に実質的な変化をもたらすのに有効な量である。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、疾患の予防および／または治療に有益な遺伝子のＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）の量を増加または減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、疾患の防止および／または治療に有益な遺伝子のＲＮＡ転写物の選択的スプライスバリアントの量を増加または減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、疾患の予防および／または治療に有益な遺伝子のアイソフォームの量を増加または減少させるのに有効な量である。
がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法は、対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。非がん疾患または状態の治療を必要とする対象における非がん疾患または状態を治療する方法は、対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんまたは非がん疾患または状態を治療する、予防する、および／またはその進行を遅延させるための方法であって、対象に、具体的には、哺乳動物に、本明細書に記載のＳＭＳＭの有効量を投与することを含む、方法に関する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物もしくは薬剤の投与との関連での有効量とは、治療効果および／または有益な効果を有する患者へのＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。ある特定の具体的な実施形態では、患者へのＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその組成物もしくは薬剤の投与との関連での有効量は、以下の効果：（ｉ）疾患の重症度を軽減または改善すること、（ｉｉ）疾患の発症を遅延させること、（ｉｉｉ）疾患の進行を阻止すること、（ｉｖ）対象の入院を短縮すること、（ｖ）対象の入院期間を短縮すること、（ｖｉ）対象の生存率を増加させること、（ｖｉｉ）対象の生活の質を改善すること、（ｖｉｉｉ）疾患に関連する症状の数を減少させること、（ｉｘ）疾患に関連する症状の重症度を軽減または改善すること、（ｘ）関連する疾患に関連する症状の持続期間を短縮すること、（ｘｉ）疾患に関連する症状の再発を予防すること、（ｘｉｉ）疾患の症状の出現または発症を阻止すること、および／または（ｘｉｉｉ）疾患に関連する症状の進行を阻止することのうちの１つ、２つ、またはそれ以上をもたらす。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、遺伝子のＲＮＡ転写物の量を、健常患者または健常患者由来の細胞における検出可能なＲＮＡ転写物の量に回復させるのに有効な量である。他の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、遺伝子のＲＮＡアイソフォームおよび／またはタンパク質アイソフォームの量を、健常患者または健常患者由来の細胞における検出可能なＲＮＡアイソフォームおよび／またはタンパク質アイソフォームの量に回復させるのに有効な量である。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、疾患に関連する遺伝子のＲＮＡ転写物の異常量を減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、遺伝子のアイソフォームの異常な発現量を減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）、選択的スプライスバリアント、またはアイソフォームの量に実質的な変化をもたらすのに有効な量である。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、疾患の予防および／または治療に有益な遺伝子のＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）の量を増加または減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、疾患の防止および／または治療に有益な遺伝子のＲＮＡ転写物の選択的スプライスバリアントの量を増加または減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、疾患の予防および／または治療に有益な遺伝子のアイソフォームの量を増加または減少させるのに有効な量である。ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量の非限定的な例が本明細書に記載される。例えば、有効量は、ヒト対象における遺伝子のｍＲＮＡ転写物の異常量に関連する疾患を予防および／または治療するのに必要な量であり得る。概して、有効量は、約１ｋｇ～約２００ｋｇの範囲内の体重を有する患者の場合、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。典型的な成人対象は、約７０～約１００ｋｇの範囲内の体重中央値を有すると予想される。
一実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、本明細書に記載の疾患または状態の治療用の薬剤の調製に使用することができる。加えて、かかる治療を必要とする対象における本明細書に記載の疾患または状態のうちのいずれかを治療するための方法は、対象に、本明細書に記載の少なくとも１つのＳＭＳＭまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を治療有効量で投与することを含み得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、予防的および／または治療的治療のために投与することができる。ある特定の治療用途では、本組成物は、疾患または状態にすでに罹患している患者に、その疾患または状態の症状のうちの少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、および薬物への応答、ならびに治療担当医の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない方法によって任意に決定される。予防的用途では、本明細書に記載のＳＭＳＭを含む組成物は、特定の疾患、障害、または状態にかかりやすいか、またはさもなければそのリスクがある患者に投与することができる。ある特定の実施形態では、投与される薬物の用量は、ある特定の期間（すなわち、「休薬期間」）にわたって一時的に減らされてもよく、または一時的に中断されてもよい。成人ヒト治療に用いられる用量は、典型的には、０．０１ｍｇ～５０００ｍｇ／日または約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態では、所望の用量は、単回用量または分割用量で簡便に提示される。
本明細書に記載の併用療法について、同時投与される化合物の投薬量は、用いられる共薬（複数可）のタイプ、用いられる特定の薬物（複数可）、治療される疾患または状態などに応じて異なり得る。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と共投与される場合、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に投与されるか、または順次投与されるかのいずれかである。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統合形態でまたは複数の形態で提供され得る。
状態および疾患
本開示は、疾患、障害、または状態の治療、予防、および／またはその進行の遅延における使用のための本明細書に記載のＳＭＳＭを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、および表２Ｄ中の疾患、障害、または状態の治療、予防、および／またはその進行の遅延における使用のための本明細書に記載のＳＭＳＭを含む薬学的組成物に関する。
非がん疾患または状態疾患を治療する、予防する、または遅延させる方法は、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、および表２Ｄ中の疾患、障害、または状態を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療、予防、および／またはその進行の遅延における使用のための本明細書に記載のＳＭＳＭを含む薬学的組成物に関する。
がんを治療する、予防する、または遅延させる方法は、液体癌（ｌｉｑｕｉｄ ｃａｎｃｅｒ）を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。がんを治療する、予防する、または遅延させる方法は、白血病またはリンパ腫を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。がんを治療する、予防する、または遅延させる方法は、白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、胃癌、黄斑変性症、急性単球性白血病、乳癌、肝細胞癌、錐体桿体ジストロフィー、胞状軟部肉腫、骨髄腫、皮膚黒色腫、前立腺炎、膵臓炎、膵臓癌、網膜炎、腺癌、咽頭炎、腺様嚢胞癌、白内障、網膜変性症、消化管間質腫瘍、ウェゲナー肉芽腫症、肉腫、ミオパチー、前立腺腺癌、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、腎細胞癌、移行上皮癌、結腸直腸癌、慢性リンパ球性白血病、未分化大細胞リンパ腫、腎臓癌、乳癌、子宮頸癌を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。
がんを治療する、予防する、または遅延させる方法は、固形癌または固形腫瘍を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。
いくつかの実施形態では、腫瘍は、腺癌、黒色腫（例えば、転移性黒色腫）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、肝芽腫、肝癌）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、前立腺腺癌、アンドロゲン非依存性前立腺腺癌、アンドロゲン依存性の前立腺癌、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、肉腫（例えば、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫）、脳癌（例えば、神経膠腫、悪性神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、原発性脳リンパ腫、未分化星状細胞腫、若年性毛様細胞性星状細胞腫、乏突起神経膠腫要素と星状細胞腫要素との混合型）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、トリプルネガティブ乳癌、転移性乳癌、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胸部肉腫、腺癌、小葉（小細胞）癌、腺管内癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、炎症性乳癌）、パジェット病、若年性パジェット病、肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、ＫＲＡＳ変異非小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、小細胞肺癌、肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、膵島細胞腫瘍、膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、皮膚癌（ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、皮膚癌（ｓｋｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、扁平上皮癌、腺癌、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍、間質腫瘍、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、口腔癌、神経系癌（例えば、中枢神経系癌、ＣＮＳ胚細胞腫瘍）、杯細胞化生、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、腎細胞癌（ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ）、腺癌、副腎腫、ウィルムス腫瘍、線維肉腫、移行上皮癌（腎盂および／または尿管）、腎細胞癌（ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、膀胱癌（例えば、移行上皮癌、扁平上皮癌、癌肉腫）、胃癌（例えば、菌状（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、散在拡大型、脂肪肉腫、線維肉腫、癌肉腫）、子宮癌（例えば、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮肉腫）、食道癌（ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｏｐｈａｇｕｓ）（例えば、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌、および燕麦細胞（小細胞）癌、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、直腸癌（ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｔｕｍ）（例えば、直腸癌（ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ））、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、転移性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、ＫＲＡＳ変異結腸直腸癌）、胆嚢癌（例えば、腺癌、胆管癌、乳頭状胆管癌、結節性胆管癌、びまん性胆管癌）、精巣癌（例えば、胚芽腫瘍、セミノーマ、未分化精巣癌、古典的（典型的）精巣癌、精母細胞精巣癌、非セミノーマ精巣癌）、胚性癌（例えば、奇形腫癌、絨毛腫（卵黄嚢腫瘍））、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、消化管間質腫瘍、他の消化器癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、骨癌（例えば、結合組織肉腫、骨肉腫、真珠腫誘発性骨肉腫、骨パジェット病、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫瘍、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、胞状軟部肉腫）、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、リンパ節癌（例えば、リンパ管内皮肉腫）、腺様嚢胞癌、膣癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、黒色腫）、外陰癌（例えば、扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、肉腫、パジェット病）、他の生殖器癌、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、唾液腺癌（例えば、腺癌、粘表皮癌）、眼癌（例えば、眼黒色腫、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、毛様体黒色腫、網膜芽細胞腫）、ペナル癌（ｐｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（例えば、扁平上皮癌、基底細胞癌）、咽頭癌（例えば、扁平上皮癌、疣状咽頭癌）、頭部癌、頸部癌、咽喉癌、胸部癌、脾臓癌、骨格筋癌、皮下組織癌、副腎癌、褐色細胞腫、副腎皮質癌、下垂体癌、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症、尿崩症、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、上衣腫、視神経膠腫、原始神経外胚葉性腫瘍、ラブドイド腫瘍、腎臓癌、多形性膠芽腫、神経繊維腫、神経線維腫症、小児癌、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、表皮癌、真性赤血球増加症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、良性単クローン性高ガンマグロブリン血症、重鎖病、小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、表皮癌、ＨＩＶ関連カポジ肉腫、横紋筋肉腫、莢膜細胞腫、男化腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、線維肉腫、絨毛腫、鼻咽腔癌、喉頭癌、肝芽腫、カポジ肉腫、血管腫、海綿状血管腫、血管芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽腫、シュワン細胞腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、尿路癌、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連する浮腫など）、メーグス症候群、下垂体腺腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、および聴神経腫からなる群から選択される。
がんを治療する、予防する、または遅延させる方法は、基底細胞癌、杯細胞化生、または悪性神経膠腫を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。がんを治療する、予防する、または遅延させる方法は、肝臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、頸癌、子宮癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、または脳癌を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。
がんを治療する、予防する、または遅延させる方法は、頭部癌、頸部癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、食道癌、胸部癌、骨癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、直腸癌または他の消化器癌、胃癌、脾臓癌、骨格筋癌、皮下組織癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌または他の生殖器癌、皮膚癌、甲状腺癌、血液癌、リンパ節癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、または中枢神経系癌を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。
本開示に従って予防および／または治療され得るがんの具体的な例には、腎臓癌、腎臓癌、多形性膠芽腫、転移性乳癌；乳癌；乳部肉腫；神経繊維腫；神経線維腫症；小児腫瘍；神経芽細胞腫；悪性黒色腫；表皮癌；白血病（急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、および骨髄異形成症候群など）、慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病などであるが、これらに限定されない）などであるが、これらに限定されない）；真性赤血球増加症；リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病などであるが、これらに限定されない）；多発性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外性形質細胞腫などであるが、これらに限定されない）；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症；良性単クローン性高ガンマグロブリン血症；重鎖病；骨癌および結合組織肉腫（骨肉腫、骨髄腫骨疾患、多発性骨髄腫、真珠腫誘発性骨肉腫、骨パジェット病、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫などであるが、これらに限定されない）；脳腫瘍（神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、および原発性脳リンパ腫などであるが、これらに限定されない）；乳癌（腺癌、小葉（小細胞）癌、腺管内癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、パジェット病（若年性パジェット病を含む）、および炎症性乳癌を含むが、これらに限定されない）；副腎癌（褐色細胞腫および副腎皮質癌などであるが、これらに限定されない）；甲状腺癌（甲状腺乳頭癌または濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、および未分化甲状腺癌などであるが、これらに限定されない）；膵臓癌（インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、およびカルチノイドまたは膵島細胞腫瘍などであるが、これらに限定されない）；下垂体癌（クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症、および尿崩症などであるが、これらに限定されない）；眼癌（眼黒色腫（虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、および毛様体黒色腫など）および網膜芽細胞腫などであるが、これらに限定されない）；膣癌（扁平上皮癌、腺癌、および黒色腫など）；外陰癌（扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病など）；子宮頸癌（扁平上皮癌および腺癌などであるが、これらに限定されない）；子宮癌（子宮内膜癌および子宮肉腫などであるが、これらに限定されない）；卵巣癌（卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍、および間質腫瘍などであるが、これらに限定されない）；子宮頸癌；食道癌（扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌、および燕麦細胞（小細胞）癌などであるが、これらに限定されない）；胃癌（腺癌、菌状（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、散在拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫などであるが、これらに限定されない）；結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）；ＫＲＡＳ変異結腸直腸癌；結腸癌（ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；直腸癌；肝臓癌（肝細胞癌および肝芽腫などであるが、これらに限定されない）、胆嚢癌（腺癌など）；胆管癌（乳頭状、結節性、およびびまん性などであるが、これらに限定されない）；肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）（ＫＲＡＳ変異非小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌など）；肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；精巣癌（胚芽腫瘍、セミノーマ、未分化、古典的（典型的）、精母細胞、非セミノーマ、胚性癌、奇形腫癌、絨毛腫（卵黄嚢腫瘍）などであるが、これらに限定されない）、前立腺癌（アンドロゲン非依存性前立腺腺癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫などであるが、これらに限定されない）；ペナル癌（ｐｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）；口腔癌（扁平上皮癌などであるが、これに限定されない）；基底細胞癌；唾液腺癌（腺癌、粘表皮癌、および腺様嚢胞癌などであるが、これらに限定されない）；咽頭癌（扁平上皮癌および疣状などであるが、これらに限定されない）；皮膚癌（基底細胞癌、扁平上皮癌、および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫などであるが、これらに限定されない）；腎臓癌（腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盂および／または尿管）などであるが、これらに限定されない）；腎臓癌；ウィルムス腫瘍；膀胱癌（移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、癌肉腫などであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、がんには、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑液腫瘍、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、および乳頭腺癌が挙げられる。
がんを治療する、予防する、または遅延させる方法は、小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経繊維腫、表皮癌、悪性黒色腫、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、乳部肉腫、転移性乳癌、ＨＩＶ関連カポジ肉腫、前立腺癌、アンドロゲン非依存性前立腺腺癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、神経線維腫症、肺癌、非小細胞肺癌、ＫＲＡＳ変異非小細胞肺癌、悪性黒色腫、黒色腫、結腸癌、ＫＲＡＳ変異結腸直腸癌、多形性膠芽腫、腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、卵巣癌、肝細胞癌、甲状腺癌、横紋筋肉腫、急性骨髄性白血病、または多発性骨髄腫を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。
いくつかの実施形態では、本開示に従って予防および／または治療されるものに関連するがんおよび状態は、乳癌、肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、肝臓癌、卵巣癌、莢膜細胞腫、男化腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、線維肉腫、絨毛腫、頭頸部癌、鼻咽腔癌、喉頭癌、肝芽腫、カポジ肉腫、黒色腫、皮膚癌、血管腫、海綿状血管腫、血管芽細胞腫、膵臓癌、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠芽腫、シュワン細胞腫、乏突起神経膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、尿路癌、甲状腺癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、前立腺癌、母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連する浮腫など）、またはメーグス症候群である。具体的な実施形態では、がんは、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、乏突起神経膠腫要素と星状細胞腫要素との混合型、上衣腫、髄膜腫、下垂体腺腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、またはＣＮＳ胚細胞腫瘍である。
いくつかの実施形態では、本開示に従って治療されるがんは、聴神経腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、または髄膜腫である。いくつかの実施形態では、本開示に従って治療されるがんは、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星状細胞腫、髄芽腫、視神経膠腫、原始神経外胚葉性腫瘍、またはラブドイド腫瘍である。
状態または疾患を治療する、予防する、または遅延させる方法は、急性骨髄性白血病、ＡＬＳ、アルツハイマー病、嗜銀性顆粒病、癌代謝、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、大脳皮質基底核変性症、嚢胞性線維症、拡張型心筋症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、エーラス・ダンロス症候群、子宮内膜癌、ファブリー病、家族性自律神経失調症、家族性高コレステロール血症、家族性持続性高インスリン血症性低血糖症、前頭側頭型認知症、ＦＴＤＰ－１７、ゴーシェ病、神経膠腫、球状グリアタウオパチー、ＨＩＶ－１、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、高コレステロール血症、レーバー先天性黒内障、片頭痛、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、ＮＡＳＨ、ニーマン・ピック病、非小細胞肺癌、疼痛、パーキンソン病、フェニルケトン尿症、ピック病、進行性核上麻痺、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症２型、またはウィルソン病を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。
非がん疾患または状態疾患を治療する、予防する、または遅延させる方法は、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、嚢胞性線維症、筋ジストロフィー、常染色体優性多嚢胞性腎疾患、癌誘発性悪液質、良性前立腺肥大症、リウマチ性関節炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、網膜症（糖尿病性網膜症および未熟児網膜症を含む）、後水晶体線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性症、滲出性黄斑変性症、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織移植、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズ過装着、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、および翼状片乾燥角膜炎、ウイルス感染症、ウイルス感染症に関連する炎症、慢性炎症、肺炎症、ネフローゼ症候群、子癇前症、腹水症、心膜液貯留（心膜炎に関連する心膜液貯留など）、胸水貯留、シェーグレン症候群、酒さ性座瘡、フリクテン症、梅毒、脂質変性症、化学熱傷、細菌性潰瘍、真）性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス感染症、原虫感染症、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性症、周辺角質溶解、全身性狼瘡、多発動脈炎、外傷、ウェゲナーサルコイドーシス、パジェット病、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、類天疱瘡、放射状角膜切開、イールズ病、ベーチェット病、鎌状赤血球貧血、弾性線維性仮性黄色腫、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、眼ヒストプラスマ症、マイコバクテリア感染症、ライム病、ベスト病、近視、視窩、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、サルコイドーシス、外傷、レーザー後合併症、ルベオーシスに関連する疾患（虹彩および虹彩角血管新生）、および異常な線維血管組織または線維組織増殖によって引き起こされる疾患（多産硝子体網膜症の全ての形態を含む）を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。本明細書に記載の方法に従って予防および／または治療され得る非腫瘍性状態のある特定の例には、ウイルス感染症（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅに属するウイルス、フラビウイルス、ペスチウイルス、ヘパシウイルス、ウエストナイルウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に関連するウイルス感染症を含むが、これらに限定されない）、錐体桿体ジストロフィー、前立腺炎、膵臓炎、網膜炎、白内障、網膜変性症、ヴェーゲナー肉芽腫症、ミオパチー、咽頭炎、胚細胞腫瘍、メチルマロン酸性尿とホモシスチン尿との合併症、ｃｂ１Ｃ型、アルツハイマー病、高プロリン血症、座瘡、結核症、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症、食道炎、精神遅滞、グリシン脳症、クローン病、二分脊椎症、常染色体劣性疾患、統合失調症、神経管欠損、骨髄異形成症候群、筋萎縮性側索硬化症、神経炎、パーキンソン病、内反尖足、ジストロフィン異常症、脳炎、膀胱関連障害、口唇裂、口蓋裂、子宮頸管炎、痙縮、脂肪腫、強皮症、ギテルマン症候群、灰白髄炎、麻痺、アーゲナエス症候群、動眼神経麻痺、および脊髄性筋萎縮症が挙げられる。
非がん疾患または状態疾患を治療する、予防する、または遅延させる方法は、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）、肢帯筋ジストロフィー１Ｂ型、家族性部分的リポジストロフィー２型、パーキンソニズム染色体１７を伴う前頭側頭型認知症、リチャードソン症候群、ＰＳＰ－パーキンソニズム、嗜銀性顆粒病、大脳皮質基底核変性症、ピック病、球状グリアタウオパチー、グアドルーパンパーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、ダウン症候群、新生児低酸素虚血、家族性自律神経障害、脊髄性筋萎縮症、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、エーラス・ダンロス症候群、後角症候群、ファンコーニ貧血、マルファン症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、グリコーゲン貯蔵症ＩＩＩ型、嚢胞性線維症、神経線維腫症、チロシン血症（Ｉ型）、メンケス病、無アルブミン血症、先天性アセチルコリンエステラーゼ欠損症、Ｂ型血友病欠損症（第ＩＸ凝固因子欠損症）、劣性ジストロフィー表皮水疱症、優性ジストロフィー表皮水疱症、腎尿細管上皮細胞における体細胞変異、神経線維腫症ＩＩ型、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ）、第ＶＩＩ因子欠損症、ホモ接合性低ベータリポタンパク血症、毛細血管拡張性運動失調症、アンドロゲン感受性、一般的な先天性無フィブリノゲン血症、肺気腫のリスク、ムコ多糖症ＩＩ型（ハンター症候群）、重度のＩＩＩ型骨形成不全症、エーラス・ダンロス症候群ＩＶ、グランツマン血小板無力症、軽度のベスレムミオパチー、ダウリング・メアラ型単純型表皮水疱症、重度のＭＴＨＦＲ欠損症、急性間欠性ポルフィリン症、テイ・サックス症候群、筋ホスホリラーゼ欠損症（マッカードル病）、慢性チロシン血症１型、胎盤変異、白血球接着不全症、遺伝性Ｃ３欠損症、神経線維腫症Ｉ型、胎盤アロマターゼ欠損症、脳腱黄色腫症、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー、重度の第Ｖ因子欠損症、アルファサラセミア、ベータサラセミア、遺伝性ＨＬ欠損症、レッシュ・ナイハン症候群、家族性高コレステロール血症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、コーデン症候群、Ｘ連鎖網膜色素変性症（ＲＰ３）、クリグラー・ナジャー症候群１型、慢性チロシン血症Ｉ型、サンドホフ病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、家族性結節硬化症、多嚢胞性腎疾患１、または原発性甲状腺機能亢進症を有する対象に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含むことができる。
いくつかの実施形態では、ＷＯ２０１６／１９６３８６ ａ１、ＷＯ２０１６／１２８３４３ ａ１、ＷＯ２０１５／０２４８７６ ａ２、およびＥＰ３０５３５７７Ａ１の開示に従って予防および／または治療され得る非がん疾患。いくつかの実施形態では、予防および／または治療され得る非がん疾患には、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）、肢帯筋ジストロフィー１Ｂ型、家族性部分的リポジストロフィー２型、パーキンソニズム染色体１７を伴う前頭側頭型認知症、リチャードソン症候群、ＰＳＰ－パーキンソニズム、嗜銀性顆粒病、大脳皮質基底核変性症、ピック病、球状グリアタウオパチー、グアドルーパンパーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、ダウン症候群、新生児低酸素虚血、家族性自律神経障害、脊髄性筋萎縮症、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、エーラス・ダンロス症候群、後角症候群、ファンコーニ貧血、マルファン症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、グリコーゲン貯蔵症ＩＩＩ型、嚢胞性線維症、神経線維腫症、チロシン血症（Ｉ型）、メンケス病、無アルブミン血症、先天性アセチルコリンエステラーゼ欠損症、Ｂ型血友病欠損症（第ＩＸ凝固因子欠損症）、劣性ジストロフィー表皮水疱症、優性ジストロフィー表皮水疱症、腎尿細管上皮細胞における体細胞変異、神経線維腫症ＩＩ型、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ）、第ＶＩＩ因子欠損症、ホモ接合性低ベータリポタンパク血症、毛細血管拡張性運動失調症、アンドロゲン感受性、一般的な先天性無フィブリノゲン血症、肺気腫のリスク、ムコ多糖症ＩＩ型（ハンター症候群）、重度のＩＩＩ型骨形成不全症、エーラス・ダンロス症候群ＩＶ、グランツマン血小板無力症、軽度のベスレムミオパチー、ダウリング・メアラ型単純型表皮水疱症、重度のＭＴＨＦＲ欠損症、急性間欠性ポルフィリン症、テイ・サックス症候群、筋ホスホリラーゼ欠損症（マッカードル病）、慢性チロシン血症１型、胎盤変異、白血球接着不全症、遺伝性Ｃ３欠損症、神経線維腫症Ｉ型、胎盤アロマターゼ欠損症、脳腱黄色腫症、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー、重度の第Ｖ因子欠損症、アルファサラセミア、ベータサラセミア、遺伝性ＨＬ欠損症、レッシュ・ナイハン症候群、家族性高コレステロール血症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、コーデン症候群、Ｘ連鎖網膜色素変性症（ＲＰ３）、クリグラー・ナジャー症候群１型、慢性チロシン血症Ｉ型、サンドホフ病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、家族性結節硬化症、または多嚢胞性腎疾患１が含まれるが、これらに限定されない。
投与方法
本明細書に記載の組成物は、非経口、静脈内、皮内、筋肉内、結腸内、直腸、または腹腔内を含む様々な方法で対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、小分子スプライシング調節因子またはその薬学的に許容される塩は、対象の腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、非経口、静脈内、筋肉内、または経口投与することができる。小分子スプライシング調節因子を含む経口薬剤は、液剤、錠剤、カプセル剤などの経口投与に好適な任意の形態とすることができる。経口製剤は、胃内での溶解を防止または低減するためにさらにコーティングまたは処理することができる。本発明の組成物は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用して対象に投与することができる。本発明における使用に好適な製剤および送達方法は、当該技術分野で一般に周知である。例えば、本明細書に記載の小分子スプライシング調節因子は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とともに薬学的組成物として製剤化することができる。本組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調整剤、湿潤剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含む生理学的条件に近づけるのに必要な薬学的に許容される補助物質を含み得る。
本明細書に記載の薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注射、髄腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、鼻腔内注射）、鼻腔内、口腔内、局所、または経皮投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって、様々な方法で対象に投与可能であり得る。本明細書に記載の薬学的製剤には、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固体溶液、リポソーム分散剤、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出型製剤、制御放出型製剤、急速融解型製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出型製剤、持続放出型製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および即時放出型製剤と制御放出型製剤との混合物が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、局所投与される。かかる実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ、ラブ、スメア、薬用スティック、薬用絆創膏、バーム、クリーム剤、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、皮膚に局所投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、吸入によって投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、鼻腔内投与用に製剤化される。かかる製剤には、鼻腔スプレー、鼻腔ミストなどが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、点眼薬として製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、（ａ）哺乳動物に全身投与される、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与される、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または（ｄ）哺乳動物に吸入によって投与される、および／または（ｅ）哺乳動物に経鼻投与によって投与される、または、および／または（ｆ）哺乳動物に注射によって投与される、および／または（ｇ）哺乳動物に局所投与される、および／または（ｈ）眼投与によって投与される、および／または（ｉ）哺乳動物に直腸投与される、および／または（ｊ）哺乳動物に非全身投与もしくは局部投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、哺乳動物に経口投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、全身様式ではなく局部様式で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、局所投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、全身投与される。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。これらは、ゼラチンカプセル内に封入することができるか、または錠剤に圧縮することができる。治療的経口投与のために、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれて、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性の結合剤および／またはアジュバント材料は、本組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の構成成分：結合剤（微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなど）、賦形剤（デンプンまたはラクトースなど）、崩壊剤（アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムまたはステロテスなど）、滑剤（コロイド状二酸化ケイ素など）、甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）、または香味剤（ペパーミント、サルチル酸メチル、オレンジ香味など）のうちのいずれか、または類似の性質の化合物を含むことができる。
吸入による投与のために、本化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガス、またはネブライザーを含む圧力容器またはディスペンサーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与は、経粘膜手段または経皮手段によるものである場合もある。経粘膜投与または経皮投与の場合、透過されるバリアに適切な浸透剤が製剤中に使用される。かかる浸透剤は、当該技術分野で一般に既知であり、これらには、例えば、経粘膜投与の場合、洗剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは座薬の使用によって達成することができる。経皮投与の場合、本活性化合物は、当該技術分野で一般に既知の軟膏、軟膏剤、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化される。
注射用途に好適なＳＭＳＭには、滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌水溶液（水溶性である場合）または分散液および滅菌粉末剤が含まれる。静脈内投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。いずれの場合にも、本組成物は、滅菌でなければならず、容易な注射性が存在する程度に流動性であるべきである。本組成物は、製造および保管条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物からの汚染に対して保存されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には必要な粒子サイズの維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、本組成物中に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。
投薬およびスケジュール
本発明の方法で利用されるＳＭＳＭは、例えば、対象の要件、治療されるおよび／もしくは画像化される状態の重症度、ならびに／または用いられるＳＭＳＭに応じて変化し得る投薬量で投与することができる。例えば、投薬量は、特定の対象において診断された疾患の種類および病期、ならびに／またはＳＭＳＭとともに使用される画像化法の種類を考慮して経験的に決定することができる。本発明との関連で、対象に投与される用量は、対象における有益な診断または治療応答に影響を与えるのに十分であるべきである。用量のサイズは、特定の対象におけるＳＭＳＭの投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定することもできる。
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、組成物を単位剤形で製剤化することが有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、治療される対象に単位投薬量として適している物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、本活性化合物の特有の特徴および達成される特定の治療効果、ならびに個体の治療のためのかかる活性化合物を配合する技術に固有の制限によって決定され、かつそれらに直接依存する。かかる化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における手順によって決定することができる。毒作用と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。大きい治療指標を呈する化合物が好ましい。毒性副作用を呈する化合物が使用され得るが、かかる化合物を罹患組織の部位に標的させる送達系を設計して、非感染細胞への潜在的な損傷を最小限に抑え、それにより、副作用を軽減するように注意が払われなければならない。
細胞培養アッセイおよび／または動物試験から得られた治療指数データは、インビボでの治療指数を予測し、かつヒト対象などの対象における使用のためのある範囲の投薬量を処方する際に使用することができる。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用のためのある範囲の投薬量を処方する際に使用することができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性のないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化し得る。本発明の方法で使用されるいずれの化合物の場合にも、治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量は、細胞培養下で決定される症状の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度を含む血中血漿濃度範囲を達成するために動物モデルで処方され得る。かかる情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。血漿レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。疾患または状態を予防または軽減するための特定のＳＭＳＭの有効性を評価するための様々な動物モデルおよび臨床アッセイが本発明で使用され得る。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化し得る。正確な製剤、投与経路、および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る。（例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ，１９７５，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｃｈ．１ ｐｉを参照されたい。）
いくつかの態様では、提供されるＳＭＳＭは、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１００００、もしくは１０００００、またはそれ以上の治療指数（ＬＤ５０／ＥＤ５０）を有する。いくつかの態様では、提供されるＳＭＳＭは、細胞培養下で決定される少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１００００、もしくは１０００００、またはそれ以上の治療指数（ＬＤ５０／ＥＤ５０）を有する。
いくつかの態様では、提供されるＳＭＳＭは、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１００００、もしくは１０００００、またはそれ以上のＩＣ５０生存率／ＥＣ５０スプライシング値を有する。いくつかの態様では、提供されるＳＭＳＭは、細胞培養下で決定される少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１００００、もしくは１０００００、またはそれ以上のＩＣ５０生存率／ＥＣ５０スプライシング値を有する。
ＳＭＳＭを使用する投薬量は、投与された場合、ヒトにおいて少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０グラム／ｍ２、またはヒトにおいてそれに相当する別の対象における投薬量であり得る。投薬量ＸでのＳＭＳＭの投与後の対象におけるスカベンジャーの血清濃度が投薬量Ｙでの本化合物の投与後のヒトにおけるＳＭＳＭの血清濃度と等しい場合、ヒト以外の対象におけるＳＭＳＭの投薬量（投薬量Ｘ）は、ヒトにおけるＳＭＳＭの投薬量（投薬量Ｙ）に相当する。
本説明の範囲内で、薬剤の製造、薬学的キットの調製、または疾患の予防および／または治療を必要とするヒト対象における疾患を予防および／または治療するための方法における使用のためのＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、約１μｇ～約５０グラムの範囲内の量を含むよう意図されている。
本発明の組成物は、必要に応じて、毎時、毎日、毎週、または毎月を含む必要な頻度で投与することができる。
前述の態様のうちのいずれも、（ｉ）本化合物が１回投与される、（ｉｉ）本化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、（ｉｉｉ）継続的に投与される、または（ｉｖ）連続的に投与されるさらなる実施形態を含む、本明細書に記載のＳＭＳＭの有効量の単回投与を含むさらなる実施形態である。
前述の態様のうちのいずれも、（ｉ）本化合物が単回用量で見られるように連続的または間欠的に投与される、（ｉｉ）複数回投与間の時間が６時間毎である、（ｉｉｉ）本化合物が哺乳動物に８時間毎に投与される、（ｉｖ）本化合物が哺乳動物に１２時間毎に投与される、（ｖ）本化合物が哺乳動物に２４時間毎に投与されるさらなる実施形態を含む、本明細書に記載のＳＭＳＭの有効量の複数回投与を含むさらなる実施形態である。さらなるまたは代替の実施形態では、本方法は、休薬期間を含み、ここで、本明細書に記載のＳＭＳＭの投与が一時的に中断されるか、または投与される本化合物の用量が一時的に減少され、休薬期間の終了時に、本化合物の投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日間～１年間と異なる。
併用療法
ある特定の事例では、本明細書に記載の少なくとも１つのＳＭＳＭを別の治療薬と組み合わせて投与するのが適切である。例えば、本明細書に記載の化合物ＳＭＳＭは、第２の治療薬と同時投与することができ、ここで、ＳＭＳＭおよび第２の治療剤は、治療される疾患、障害、または状態の異なる態様を調節し、それにより、いずれかの治療薬のみの投与よりも大きい全体的利益を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、抗がん療法と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、立体調節因子は、従来の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および／または免疫療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭは、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロルエタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレアなど）、代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチンなど）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブなど）などを含む従来の化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭは、１つ以上の他のＳＭＳＭと組み合わせて投与され得る。
ＳＭＳＭは、化学療法剤の投与前に、それと同時に、またはその後に、それを必要とする対象に投与され得る。例えば、ＳＭＳＭは、化学療法剤（複数可）の投与開始時間の少なくとも８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１．５時間、１時間、または３０分前に、対象に投与され得る。ある特定の実施形態では、それらは、化学療法剤（複数可）の投与と同時に投与され得る。言い換えれば、これらの実施形態では、ＳＭＳＭは、化学療法剤（複数可）の投与が開始したときに同時に投与される。他の実施形態では、ＳＭＳＭは、化学療法剤（複数可）の投与開始時間後（例えば、化学療法剤の投与開始時間の少なくとも３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、または８時間後）に投与され得る。あるいは、ＳＭＳＭは、化学療法剤の投与完了の少なくとも３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、または８時間後に投与され得る。概して、これらのＳＭＳＭは、疾患または状態が予防または軽減されるように、十分な期間にわたって投与される。かかる十分な期間は、化学療法剤（複数可）が投与される期間と同一である場合も異なる場合もある。ある特定の実施形態では、ＳＭＳＭの複数回用量は、化学療法剤の投与毎に、または複数の化学療法剤の組み合わせの投与毎に投与される。
ある特定の実施形態では、ＳＭＳＭの適切な投薬量は、疾患または状態を予防または軽減するのに最適な効果を達成するために、特定のタイミングおよび／または特定の経路と組み合わせられる。例えば、ＳＭＳＭは、化学療法剤または化学療法剤の組み合わせの投与の開始または完了の少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、もしくは１２時間前または後、または少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日間、１１日、１２日前または後、または少なくとも１週間、２週間、３週間、もしくは４週間前または後、または少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、もしくは１２ヶ月前または後に、ヒトに経口投与され得る。
対象
本明細書に記載のＳＭＳＭおよび方法で治療することができる対象は、選択的スプライシングを受けるｍＲＮＡを産生する任意の対象とすることができ、例えば、対象は、植物または動物などの真核生物対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、非ヒト動物である。いくつかの実施形態では、対象は、胎児、胚、または小児である。いくつかの実施形態では、対象は、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ、実験動物、例えば、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類である。
いくつかの実施形態では、対象は、出生前（例えば、胎児）、小児（例えば、新生児、乳児、幼児、青年期前の小児）、青年期児、思春期児、または成人（例えば、早期成人、中年成人、高齢者）である。ヒト対象は、約０ヶ月齢～約１２０歳以上とすることができる。ヒト対象は、約０～約１２ヶ月齢、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月齢とすることができる。ヒト対象は、約０～１２歳、例えば、約０～３０日齢、約１～１２ヶ月齢、約１～３歳、約４～５歳、約４～１２歳、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２歳とすることができる。ヒト対象は、約１３歳～１９歳、例えば、約１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９歳とすることができる。ヒト対象は、約２０～約３９歳、例えば、約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、または３９歳とすることができる。ヒト対象は、約４０～約５９歳、例えば、約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９歳とすることができる。ヒト対象は、５９歳超、例えば、約６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、または１２０歳とすることができる。ヒト対象には、生きている対象または死亡した対象が含まれ得る。ヒト対象には、男性対象および／または女性対象が含まれ得る。
アッセイ
遺伝子発現実験は、多くの場合、２つ以上の実験条件下で発現されるｍＲＮＡなどの遺伝子発現産物の相対量を測定することを含む。これは、遺伝子発現産物の特定の配列のレベルの変化が、その遺伝子発現産物によってコードされるタンパク質の必要性の変化を示唆し、恐らく恒常性応答または病理学的状態を示す可能性があるためである。
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の遺伝子の発現レベルを測定する、アッセイする、または取得することを含むことができる。いくつかの事例では、本方法は、遺伝子の発現レベルを使用して生体試料を診断、特徴付け、またはカテゴリー化することができるいくつかの遺伝子またはある範囲の多数の遺伝子を提供する。いくつかの実施形態では、遺伝子発現データは、疾患または状態に関連する１つ以上のバイオマーカーの発現レベルのデータに対応する。使用される遺伝子の数は、約１～約５００、例えば、約１～５００、１～４００、１～３００、１～２００、１～１００、１～５０、１～２５、１～１０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、１０～５０、１０～２５、２５～５００、２５～４００、２５～３００、２５～２００、２５～１００、２５～５０、５０～５００、５０～４００、５０～３００、５０～２００、５０～１００、１００～５００、１００～４００、１００～３００、１００～２００、２００～５００、２００～４００、２００～３００、３００～５００、３００～４００、４００～５００、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、または任意の含まれる範囲または整数とすることができる。例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３３、３５、３８、４０、４３、４５、４８、５０、５３、５８、６３、６５、６８、１００、１２０、１４０、１４２、１４５、１４７、１５０、１５２、１５７、１６０、１６２、１６７、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、３００、４００、５００、またはそれ以上の総遺伝子を使用することができる。使用される遺伝子の数は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３３、３５、３８、４０、４３、４５、４８、５０、５３、５８、６３、６５、６８、１００、１２０、１４０、１４２、１４５、１４７、１５０、１５２、１５７、１６０、１６２、１６７、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、３００、４００、５００、またはそれ以下とすることができる。
いくつかの実施形態では、同じ臓器の正常細胞および／または組織と比較した相対遺伝子発現は、対応するｃＤＮＡの産生などのＲＮＡの相対転写速度を測定し、その後、遺伝子マーカーに対応するように遺伝子配列から開発されたプローブを使用して結果として生じるＤＮＡを分析することによって決定することができる。したがって、癌性である疑いのある細胞の完全ＲＮＡ補体を有する逆転写酵素の使用によって産生されるｃＤＮＡのレベルが対応する量のｃＤＮＡを産生し、その後、それが、ポリメラーゼ連鎖反応、または線形増幅、等温増幅、ＮＡＳＢ、もしくはローリングサークル増幅などの何らかの他の手段を使用して増幅されて、結果として生じるｃＤＮＡの相対レベルを決定し、それにより、遺伝子発現の相対レベルを決定することができる。遺伝子発現産物レベルを決定するための一般的な方法は当該技術分野で既知であり、それらの方法には、追加の細胞学的アッセイ、特定のタンパク質または酵素活性についてのアッセイ、タンパク質またはＲＮＡもしくは特定のＲＮＡスプライスバリアントを含む特異的発現産物についてのアッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、全ゲノムまたは部分ゲノム発現分析、マイクロアレイハイブリダイゼーションアッセイ、ＳＡＧＥ、酵素結合免疫吸着アッセイ、質量分析、免疫組織化学、ブロッティング、マイクロアレイ、ＲＴ－ＰＣＲ、定量ＰＣＲ、シーケンシング、ＲＮＡシーケンシング、ＤＮＡシーケンシング（例えば、ＲＮＡから得られたｃＤＮＡのシーケンシング）、次世代シーケンシング、ナノ細孔シーケンシング、パイロシーケンシング、またはＮａｎｏｓｔｒｉｎｇシーケンシングのうちの１つ以上が含まれ得るが、これらに限定されない。遺伝子発現産物レベルは、グリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼまたはチューブリンを含むが、これらに限定されない特定の遺伝子の総ｍＲＮＡまたは発現レベルなどの内部標準に正規化され得る。
遺伝子発現データは、一般に、細胞機能の画像を作り出すために、複数の遺伝子の活性（または発現）の測定を含む。遺伝子発現データを使用して、例えば、能動的に分裂している細胞を区別するか、または細胞が特定の治療にどのように反応するかを示すことができる。マイクロアレイ技術を使用して、以前に特定された標的遺伝子および他の発現配列の相対活性を測定することができる。遺伝子発現の連続解析（ＳＡＧＥ、ＳｕｐｅｒＳＡＧＥ）などの配列ベースの技術も、遺伝子発現データのアッセイ、測定、または取得に使用される。ＳｕｐｅｒＳＡＧＥは特に正確であり、所定のセットのみならず、いかなる活性遺伝子も測定することができる。ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、または遺伝子発現プロファイリングマイクロアレイでは、何千もの遺伝子の発現レベルが同時に監視されて、遺伝子発現に対するある特定の治療、疾患、および発育段階の影響を研究することができる。
前述に従って、遺伝子、マーカー、遺伝子発現産物、ｍＲＮＡ、プレｍＲＮＡ、またはそれらの組み合わせの発現レベルが、この目的のために、ノーザンブロッティングを使用して、かつ本明細書で特定される配列を利用して決定されて、プローブを開発することができる。かかるプローブは、ＤＮＡもしくはＲＮＡもしくは合成ヌクレオチドまたはこれらの組み合わせから構成され得、有利には、遺伝子マーカーに対応する配列と一致するか、またはそれと相補的なヌクレオチド残基の連続ストレッチで構成され得る。かかるプローブは、最も有用に、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７５、もしくは２００ヌクレオチド、またはそれ以上を含む、少なくとも１５～２００個の残基またはそれ以上の連続ストレッチから成る。したがって、単一のプローブが実験細胞のトランスクリプトームに複数回結合する一方で、同じ臓器または組織の対照細胞のゲノムに由来する同様の量のトランスクリプトームへの同じプローブの結合が観察可能に多かれ少なかれ結合をもたらす場合、これは、プローブ配列が由来する遺伝子マーカーに対応する配列を含むか、またはそれに対応する遺伝子、マーカー、遺伝子発現産物、ｍＲＮＡ、またはプレｍＲＮＡの差次的発現を示す。
本発明のいくつかの実施形態では、遺伝子発現は、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイ、ｃＤＮＡマイクロアレイ、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ、スポットマイクロアレイ、またはＢｉｏｒａｄ、Ａｇｉｌｅｎｔ、もしくＥｐｐｅｎｄｏｒｆ製の他のマイクロアレイ製品を使用したマイクロアレイ分析によって決定され得る。マイクロアレイは、１回の実験でアッセイされ得る多数の遺伝子または選択的スプライスバリアントを含み得るため、特定の利点を提供する。いくつかの事例では、マイクロアレイデバイスは、全ヒトゲノムもしくはトランスクリプトームまたはそのかなりの割合を含み、それにより、遺伝子発現パターン、ゲノム配列、または選択的スプライシングの包括的評価が可能となり得る。マーカーは、Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２００１およびＢａｌｄｉ，Ｐ．，ａｎｄ Ｈａｔｆｉｅｌｄ，Ｗ．Ｇ．，ＤＮＡ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ２００２に記載の標準の分子生物学およびマイクロアレイ分析技法を使用して見つけることができる。
マイクロアレイ分析は、一般に、当該技術分野で既知の方法を使用して、生体試料（例えば、生検または微細針吸引物）から核酸を抽出および精製することから始まる。発現および選択的スプライシング分析の場合、ＤＮＡからＲＮＡを抽出および／または精製することが有利であり得る。ｔＲＮＡおよびｒＲＮＡなどの他の形態のＲＮＡからｍＲＮＡを抽出および／または精製することがさらに有利であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＩＮ≦５．０を有するＲＮＡ試料は、典型的には多遺伝子マイクロアレイ分析に使用されず、代わりに、単一遺伝子ＲＴ－ＰＣＲおよび／またはＴａｑＭａｎアッセイにのみ使用され得る。マイクロアレイ、ＲＴ－ＰＣＲ、およびＴａｑＭａｎアッセイは、関連技術分野で周知の標準の分子技法である。ＴａｑＭａｎプローブベースのアッセイは、遺伝子発現アッセイ、ＤＮＡ定量化、およびＳＮＰ遺伝子型決定を含むリアルタイムＰＣＲで広く使用されている。
主題の方法の核酸増幅およびプローブ生成に様々なキットを使用することができる。いくつかの実施形態では、Ａｍｂｉｏｎ ＷＴ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔを使用することができる。Ａｍｂｉｏｎ ＷＴ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔは、別個のリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）枯渇ステップなしで直接全ＲＮＡの増幅を可能にする。Ａｍｂｉｏｎ（登録商標）ＷＴ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔを用いて、わずか５０ｎｇの全ＲＮＡの試料を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）Ｈｕｍａｎ、Ｍｏｕｓｅ、およびＲａｔ Ｅｘｏｎ ａｎｄ Ｇｅｎｅ １．０ ＳＴ Ａｒｒａｙ上で分析することができる。より低い入力ＲＮＡの必要性およびＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）法とＴａｑＭａｎ（登録商標）リアルタイムＰＣＲデータとの間の高い一致に加えて、Ａｍｂｉｏｎ（登録商標）ＷＴ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔは、感度の有意な増加を提供する。例えば、バックグラウンド超で検出されるより多くのプローブセットが、シグナル対ノイズ比の増加の結果としてＡｍｂｉｏｎ（登録商標）ＷＴ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔを用いてエクソンレベルで取得することができる。Ａｍｂｉｏｎ ＷＴ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔは、追加のＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ標識キットと組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、ＡｍｐＴｅｃ Ｔｒｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｎａｎｏ ｍＲＮＡ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｋｉｔ（６２９９－Ａ１５）を主題の方法で使用することができる。ＥｘｐｒｅｓｓＡｒｔ（登録商標）ＴＲｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｍＲＮＡ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｎａｎｏ ｋｉｔは、１ｎｇ～７００ｎｇの広範囲の入力総ＲＮＡに好適である。入力総ＲＮＡの量およびＲＮＡの必要な収率に応じて、これを、１ラウンド（３００ｎｇ超の総ＲＮＡの入力）または２ラウンド（最小入力量１ｎｇの総ＲＮＡ）に対して１０μｇ超の範囲のＲＮＡ収率で使用することができる。ＡｍｐＴｅｃ専売のＴＲｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅプライミング技術により、（ユニバーサル真核生物３’－ポリ（Ａ）配列に依存しない）ｒＲＮＡに対する選択と組み合わせたｍＲＮＡの優先的増幅がもたらされる。このキットは、ｃＤＮＡ変換キットおよびＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ標識キットと組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルは、最初に試料を得ることなく個体で取得または測定することができる。例えば、遺伝子発現レベルは、個体内であるインビボで決定され得る。インビボで遺伝子発現レベルを決定するための方法は当該技術分野で周知であり、それらの方法には、ＣＡＴ、ＭＲＩ、ＮＭＲ、ＰＥＴなどの画像化技法、および抗体または分子ビーコンを使用したタンパク質またはＲＮＡレベルの光学的、蛍光、または生体光画像化が含まれる。かかる方法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００８／００４４８２４、ＵＳ２００８／０１３１８９２に記載されている。インビボ分子プロファイリングのための追加の方法は、本発明の範囲内にあるように企図されている。
ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩が、１、２、３、またはそれ以上の遺伝子の１、２、３、またはそれ以上のＲＮＡ転写物（例えば、プレｍＲＮＡ転写物もしくはｍＲＮＡ転写物またはそれらのアイソフォーム）の量を調節するかを決定するための方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物の量を調節するかを決定するための方法であって、（ａ）細胞を、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることと、（ｂ）細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量を決定することと、を含み、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の存在下でのＲＮＡ転写物の量の、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の不在下または陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）の存在下でのＲＮＡ転写物の量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物の量を調節することを示す、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）の量を調節するかを決定するための方法であって、（ａ）第１の細胞を、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることと、（ｂ）第２の細胞を、陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）と接触させることと、（ｃ）第１の細胞および第２の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量を決定することと、（ｄ）第１の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量を、第２の細胞によって発現されたＲＮＡ転写物の量と比較することと、を含み、第１の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量の、第２の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物の量を調節することを示す、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、細胞と本化合物との接触は、細胞培養下で生じる。他の実施形態では、細胞と本化合物との接触は、非ヒト動物対象などの対象において生じる。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）のスプライシングを調節するかを決定するための方法であって、（ａ）細胞をＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の存在下で培養することと、（ｂ）細胞によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量を決定することと、を含み、化合物の存在下での２つ以上のＲＮＡ転写物の量の、化合物の不在下または陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）の存在下での２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物のスプライシングを調節することを示す、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）のスプライシングを調節するかを決定するための方法であって、（ａ）細胞をＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の存在下で培養することと、（ｂ）ある特定の期間後に細胞から２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントを単離することと、（ｃ）細胞によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量を決定することと、を含み、化合物の存在下での２つ以上のＲＮＡ転写物の量の、化合物の不在下または陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）の存在下での２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物のスプライシングを調節することを示す、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）のスプライシングを調節するかを決定するための方法であって、（ａ）第１の細胞をＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の存在下で培養することと、（ｂ）第２の細胞を陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）の存在下で培養することと、（ｃ）第１の細胞によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写スプライシングバリアントを単離し、第２の細胞によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写スプライシングバリアントを単離することと、（ｄ）第１の細胞および第２の細胞によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量を決定することと、（ｅ）第１の細胞によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量を、第２の細胞によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量と比較することと、を含み、第１の細胞によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量の、第２の細胞によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物のスプライシングを調節することを示す、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）の量を調節するかを決定するための方法であって、（ａ）無細胞系をＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることと、（ｂ）無細胞系によって産生されたＲＮＡ転写物の量を決定することと、を含み、化合物の存在下でのＲＮＡ転写物の量の、化合物の不在下または陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）の存在下でのＲＮＡ転写物の量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物の量を調節することを示す、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）の量を調節するかを決定するための方法であって、（ａ）第１の無細胞系を、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させること、（ｂ）第２の無細胞系を、陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）と接触させることと、（ｃ）第１の無細胞系および第２の無細胞系によって産生されたＲＮＡ転写物の量を決定することと、（ｄ）第１の無細胞系によって産生されたＲＮＡ転写物の量を第２の無細胞系によって発現されたＲＮＡ転写物の量と比較することと、を含み、第１の無細胞系によって産生されたＲＮＡ転写物の量の、第２の無細胞系によって産生されたＲＮＡ転写物の量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物の量を調節することを示す、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、無細胞系は、純合成ＲＮＡ、合成または組換え（精製）酵素、およびタンパク質因子を含む。他の実施形態では、無細胞系は、合成ＤＮＡ鋳型から転写されたＲＮＡ、合成または組換え（精製）酵素、およびタンパク質因子を含む。他の実施形態では、無細胞系は、純合成ＲＮＡおよび核抽出物を含む。他の実施形態では、無細胞系は、合成ＤＮＡ鋳型から転写されたＲＮＡおよび核抽出物を含む。他の実施形態では、無細胞系は、純合成ＲＮＡおよび全細胞抽出物を含む。他の実施形態では、無細胞系は、合成ＤＮＡ鋳型から転写されたＲＮＡおよび全細胞抽出物を含む。いくつかの実施形態では、無細胞系は、制御ＲＮＡ（例えば、マイクロＲＮＡ）を追加的に含む。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）のスプライシングを調節するかを決定するための方法であって、（ａ）無細胞系をＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることと、（ｂ）無細胞系によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量を決定することと、を含み、化合物の存在下での２つ以上のＲＮＡ転写物の量の、化合物の不在下または陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）の存在下での２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物のスプライシングを調節することを示す、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）のスプライシングを調節するかを決定するための方法であって、（ａ）第１の無細胞系をＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることと、（ｂ）第２の無細胞系を陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）と接触させることと、（ｃ）第１の無細胞系および第２の無細胞系によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量を決定することと、（ｄ）第１の無細胞系によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量を第２の無細胞系によって発現されたＲＮＡ転写物の量と比較することと、を含み、第１の無細胞系によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量の、第２の無細胞系によって産生された２つ以上のＲＮＡ転写物スプライスバリアントの量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物のスプライシングを調節することを示す、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、無細胞系は、純合成ＲＮＡ、合成または組換え（精製）酵素、およびタンパク質因子を含む。他の実施形態では、無細胞系は、合成ＤＮＡ鋳型から転写されたＲＮＡ、合成または組換え（精製）酵素、およびタンパク質因子を含む。他の実施形態では、無細胞系は、純合成ＲＮＡおよび核抽出物を含む。他の実施形態では、無細胞系は、合成ＤＮＡ鋳型から転写されたＲＮＡおよび核抽出物を含む。他の実施形態では、無細胞系は、純合成ＲＮＡおよび全細胞抽出物を含む。他の実施形態では、無細胞系は、合成ＤＮＡ鋳型から転写されたＲＮＡおよび全細胞抽出物を含む。いくつかの実施形態では、無細胞系は、制御ＲＮＡ（例えば、マイクロＲＮＡ）を追加的に含む。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）の量を調節するかを決定するための方法であって、（ａ）細胞をＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の存在下で培養することと、（ｂ）ある特定の期間後に細胞からＲＮＡ転写物を単離することと、（ｃ）細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量を決定することと、を含み、化合物の存在下でのＲＮＡ転写物の量の、化合物の不在下または陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）の存在下でのＲＮＡ転写物の量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物の量を調節することを示す、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ転写物）の量を調節するかを決定するための方法であって、（ａ）第１の細胞をＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の存在下で培養することと、（ｂ）第２の細胞を陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）の存在下で培養することと、（ｃ）第１の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物を単離し、第２の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物を単離することと、（ｄ）第１の細胞および第２の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量を決定することと、（ｅ）第１の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量を第２の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量と比較することと、を含み、第１の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量の、第２の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物の量を調節することを示す、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、対象由来の初代細胞である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、疾患を有する対象由来の初代細胞である。具体的な実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、特定の遺伝子のＲＮＡ転写物の異常量に関連する疾患を有する対象由来の初代細胞である。いくつかの具体的な実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、特定の遺伝子のアイソフォームの異常量と関連する疾患を有する対象からの一次細胞である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、線維芽細胞、免疫細胞、または筋細胞である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、疾患細胞である。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、細胞株由来である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、疾患を有する対象に由来する細胞株である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、特定の遺伝子の異常なＲＮＡ転写レベルを有することが知られている細胞株由来である。具体的な実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、特定の遺伝子の異常なＲＮＡ転写レベルを有することが知られている疾患を有する対象に由来する細胞株由来である。いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、疾患細胞株である。いくつかの具体的な実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触したまたはそれで培養された細胞は、特定の遺伝子のＲＮＡアイソフォームおよび／またはタンパク質アイソフォームの異常量を有することが知られている疾患を有する対象に由来する細胞株由来である。細胞株の非限定的な例には、２９３、３Ｔ３、４Ｔ１、７２１、９Ｌ、Ａ２７８０、Ａ１７２、Ａ２０、Ａ２５３、Ａ４３１、Ａ－５４９、Ａ－６７３、ＡＬＣ、Ｂ １６、Ｂ３５、ＢＣＰ－１、ＢＥＡＳ－２Ｂ、ｂＥｎｄ．３、ＢＨＫ、ＢＲ２９３、ＢＴ２０、ＢＴ４８３、ＢｘＰＣ３、Ｃ２Ｃ１２、Ｃ３ｈ－１０Ｔ１／２、Ｃ６／３６、Ｃ６、Ｃａｌ－２７、ＣＨＯ、ＣＯＲ－Ｌ２３、ＣＯＳ、ＣＯＶ－４３４、ＣＭＬ Ｔｌ、ＣＭＴ、ＣＲＬ７０３０、ＣＴ２６、Ｄ１７、ＤＨ８２、ＤＵ１４５、ＤｕＣａＰ、ＥＬ４、ＥＭ２、ＥＭ３、ＥＭＴ６、ＦＭ３、Ｈ１２９９、Ｈ６９、ＨＢ５４、ＨＢ５５、ＨＣＡ２、ＨＥＫ－２９３、ＨｅＬａ、Ｈｅｐａｌｃｌｃ７、ＨＬ－６０、ＨＭＥＣ、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨｓＳ７８Ｂｓｔ、ＨＴ－２９、ＨＴＢ２、ＨＵＶＥＣ、ジャーカット、Ｊ５５８Ｌ、ＪＹ、Ｋ５６２、Ｋｕ８１２、ＫＣＬ２２、ＫＧ１、ＫＹＯｌ、ＬＮＣａｐ、Ｍａ－Ｍｅｌ、ＭＣ－３８、ＭＣＦ－７、ＭＣＦ－ＩＯＡ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、ＭＤＡ－ＭＢ－４３５、ＭＤＣＫ、ＭＧ６３、ＭＯＲ／０．２Ｒ、ＭＯＮＯ－ＭＡＣ６、ＭＲＣ５、ＭＴＤ－１Ａ、ＮＣＩ－Ｈ６９、ＮＩＨ－３Ｔ３、ＮＡＬＭ－１、ＮＳＯ、ＮＷ－１４５、ＯＰＣＮ、ＯＰＣＴ、ＰＮＴ－１Ａ、ＰＮＴ－２、ラージ、ＲＢＬ、ＲｅｎＣａ、ＲＩＮ－５Ｆ、ＲＭＡ、Ｓａｏｓ－２、Ｓｆ２１、Ｓｆ９、ＳｉＨａ、ＳＫＢＲ３、ＳＫＯＶ－３、Ｔ２、Ｔ－４７Ｄ、Ｔ８４、ＴＨＰ１、Ｕ３７３、Ｕ８７、Ｕ９３７、ＶＣａＰ、Ｖｅｒｏ、ＶＥＲＹ、Ｗ１３８、ＷＭ３９、ＷＴ－４９、Ｘ６３、ＹＡＣ－１、およびＹＡＲが含まれる。一実施形態では、細胞は、患者由来である。
いくつかの実施形態では、用量応答アッセイが行われる。一実施形態では、用量応答アッセイは、（ａ）細胞をＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の濃度と接触させることと、（ｂ）細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量を決定することであって、化合物の存在下でのＲＮＡ転写物の量の、化合物の不在下または陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）の存在下でのＲＮＡ転写物の量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物の量を調節することを示す、決定することと、（ｃ）ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）を繰り返すことであって、変化した唯一の実験変数が化合物またはその形態の濃度である、繰り返すことと、（ｄ）化合物またはその形態の異なる濃度で産生されたＲＮＡ転写物の量を比較することと、を含む。いくつかの実施形態では、用量応答アッセイは、（ａ）細胞をＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の存在下で培養することと、（ｂ）ある特定の期間後に細胞からＲＮＡ転写物を単離することと、（ｃ）細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量を決定することであって、化合物の存在下でのＲＮＡ転写物の量の、化合物の不在下または陰性対照（例えば、ＰＢＳまたはＤＭＳＯなどのビヒクル対照）の存在下でのＲＮＡ転写物の量に対する変化が、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物の量を調節することを示す、決定することと、（ｄ）ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）、およびステップ（ｃ）を繰り返すことであって、変化した唯一の実験変数が化合物またはその形態の濃度である、繰り返すことと、（ｅ）化合物またはその形態の異なる濃度で産生されたＲＮＡ転写物の量を比較することと、を含む。いくつかの実施形態では、用量応答アッセイは、（ａ）細胞を含むマイクロタイタープレートの各ウェルを、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の異なる濃度と接触させることと、（ｂ）各ウェル中の細胞によって産生されたＲＮＡ転写物の量を決定することと、（ｃ）化合物またはその形態の異なる濃度でのＲＮＡ転写物の量の変化を評価することと、を含む。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、細胞が、ＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩と接触するまたはそれで培養されるか、または組織試料が、ＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩または陰性対照と、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上の期間にわたって接触する。本明細書に記載の他の実施形態では、細胞が、ＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩と接触するまたはそれで培養されるか、または組織試料が、ＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩または陰性対照と、１５分間～１時間、１～２時間、２～４時間、６～１２時間、１２～１８時間、１２～２４時間、２８～２４時間、２４時間～４８時間、４８～７２時間の期間にわたって接触する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、細胞が、ある濃度のＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩と接触するまたはそれで培養されるか、または組織試料が、ある濃度のＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩と接触し、その濃度は、０．０１μΜ、０．０５μΜ、１μΜ、２μΜ、５μΜ、１０μΜ、１５μΜ、２０μΜ、２５μΜ、５０μΜ、７５μΜ、１００μΜ、または１５０μΜである。本明細書に記載の他の実施形態では、細胞が、ある濃度のＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩と接触するまたはそれで培養されるか、または組織試料が、ある濃度のＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩の濃度と接触し、その濃度は、１７５μΜ、２００μΜ、２５０μΜ、２７５μΜ、３００μΜ、３５０μΜ、４００μΜ、４５０μΜ、５００μΜ、５５０μΜ、６００μΜ、６５０μΜ、７００μΜ、７５０μΜ、８００μΜ、８５０μΜ、９００μΜ、９５０μΜ、または１ｍＭである。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、細胞が、ある濃度のＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩と接触するまたはそれで培養されるか、または組織試料が、ある濃度のＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩の濃度と接触し、その濃度は、５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１５０ｎＭ、２００ｎＭ、２５０ｎＭ、３００ｎＭ、３５０ｎＭ、４００ｎＭ、４５０ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、または９５０ｎＭである。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、細胞が、ある濃度のＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩と接触するまたはそれで培養されるか、または組織試料が、ある濃度のＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩と接触し、その濃度は、０．０１μΜ～０．１μΜ、０．１μΜ～１μΜ、１μΜ～５０μΜ、５０μΜ～１００μΜ、１００μΜ～５００μΜ、５００μΜ～１ｎＭ、１ｎＭ～１０ｎＭ、１０ｎＭ～５０ｎＭ、５０ｎＭ～１００ｎＭ、１００ｎＭ～５００ｎＭ、５００ｎＭ～１０００ｎＭである。
当業者に既知の技法を使用して、ＲＮＡ転写物の量を決定することができる。いくつかの実施形態では、１、２、３、またはそれ以上のＲＮＡ転写物の量は、ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）ＲＮＡＳｅｑ、ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、ＩＯＮ ＴＯＲＲＥＮＴ（商標）ＲＮＡ次世代シーケンシング、４５４（商標）パイロシーケンシング、またはＯｌｉｇｏ Ｌｉｇａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎによるシーケンシング（ＳＯＬＩＤ（商標））などのディープシーケンシングを使用して測定される。他の実施形態では、複数のＲＮＡ転写物の量は、ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）ヒトエクソンアレイなどのエクソンアレイを使用して測定される。いくつかの実施形態では、１、２、３、またはそれ以上のＲＮＡ転写物の量は、ＲＴ－ＰＣＲによって決定される。他の実施形態では、１、２、３、またはそれ以上のＲＮＡ転写物の量は、ＲＴ－ｑＰＣＲによって測定される。これらのアッセイを行うための技法は、当業者に既知である。
いくつかの実施形態では、統計分析または他の分析が、ＲＮＡ転写物を測定するために利用されるアッセイからのデータに対して行われる。いくつかの実施形態では、スチューデントｔ検定統計分析が、ＲＮＡ転写物を測定するために使用されるアッセイからのデータに対して行われて、化合物の存在下での量の、化合物の不在下または陰性対照の存在下での量に対する変化を有するＲＮＡ転写物を決定する。具体的な実施形態では、その変化を有するＲＮＡ転写物のスチューデントｔ検定値は、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％である。いくつかの具体的な実施形態では、その変化を有するＲＮＡ転写物のｐ値は、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％である。ある特定の具体的な実施形態では、その変化を有するＲＮＡ転写物のスチューデントｔ検定値およびｐ値は、それぞれ、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％、および１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％）である。
いくつかの実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩がＲＮＡ転写物の量をどのように変化させているかを決定するためのさらなる分析が行われる。具体的な実施形態では、ＳＭＳＭ化合物もしくはその薬学的に許容される塩の存在下でのＲＮＡ転写物の量の、化合物もしくはその形態の不在下または陰性対照の存在下でのＲＮＡ転写物の量に対する変化が、ＲＮＡ転写物の転写、スプライシング、および／または安定性の変化に起因するかを決定するためのさらなる分析が行われる。当業者に既知の技法を使用して、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩が、例えば、ＲＮＡ転写物の転写、スプライシング、および／または安定性を変化させるかを決定することができる。
いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＮＡ転写物の安定性は、遺伝子発現（ＳＡＧＥ）の連続分析、差次的発現分析（ＤＤ）、ＲＮＡ任意プライマー（ＲＡＰ）－ＰＣＲ、差次的に発現された配列の制限エンドヌクレアーゼ溶解分析（ＲＥＡＤＳ）、増幅制限断片長多型（ＡＬＦＰ）、全遺伝子発現分析（ＴＯＧＡ）、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、高密度ｃＤＮＡフィルターハイブリダイゼーション分析（ＨＤＦＣＡ）、サプレッションサブトラクティブハイブリダイゼーション（ＳＳＨ）、ディファレンシャルスクリーニング（ＤＳ）、ｃＤＮＡアレイ、オリゴヌクレオチドチップ、または組織マイクロアレイによって決定される。他の実施形態では、１つ以上のＲＮＡ転写物の安定性は、ノーザンブロット、ＲＮａｓｅ保護、またはスロットブロットによって決定される。
いくつかの実施形態では、細胞または組織試料が、α－アマニチン、ＤＲＢ、フラボピリドール、トリプトリド、またはアクチノマイシン－Ｄなどの転写阻害剤と接触するまたはそれで培養される前（例えば、その５分、１０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、または７２時間前）に、またはその後（例えば、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、その１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、または７２時間後）に、細胞または組織試料における転写が阻害される。他の実施形態では、細胞または組織試料がＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩と接触しているまたはそれで培養されている間に、細胞または組織試料における転写が、α－アマニチン、ＤＲＢ、フラボピリドール、トリポリド、またはアクチノマイシン－Ｄなどの転写阻害剤で阻害される。
いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＮＡ転写物の転写レベルが、核ランオンアッセイまたはインビトロ転写開始および伸長アッセイによって決定される。いくつかの実施形態では、転写の検出は、放射活性または蛍光の測定に基づく。いくつかの実施形態では、ＰＣＲベースの増幅ステップが使用される。
いくつかの実施形態では、特定の遺伝子のＲＮＡ転写物の選択的にスプライシングされた形態の量が、その遺伝子のＲＮＡ転写物の１、２、またはそれ以上の選択的にスプライシングされた形態の量に変化があるかを確かめるために測定される。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子によってコードされるアイソフォームの量が、そのアイソフォームの量に変化があるかを確かめるために測定される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡのスプライシングされた形態のレベルは、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、またはノーザンブロッティングによって定量化される。他の実施形態では、配列特異的技法を使用して、個々のスプライス形態のレベルを検出することができる。いくつかの実施形態では、スプライシングは、核抽出物を使用してインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、検出は、放射活性または蛍光の測定に基づく。当業者に既知の技法を使用して、遺伝子のＲＮＡ転写物の選択的にスプライシングされた形態の量の変化および遺伝子によってコードされるアイソフォームの量の変化を測定することができる。
生体試料
試料、例えば、生体試料は、対象から採取され、検査されて、対象が選択的スプライシングを受けるｍＲＮＡを産生するかを決定することができる。生体試料は、複数の生体試料を含むことができる。複数の生体試料は、２つ以上の生体試料、例えば、約２～１０００、２～５００、２～２５０、２～１００、２～７５、２～５０、２～２５、２～１０、１０～１０００、１０～５００、１０～２５０、１０～１００、１０～７５、１０～５０、１０～２５、２５～１０００、２５～５００、２５～２５０、２５～１００、２５～７５、２５～５０、５０～１０００、５０～５００、５０～２５０、５０～１００、５０～７５、６０～７０、１００～１０００、１００～５００、１００～２５０、２５０～１０００、２５０～５００、５００～１０００、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、またはそれ以上の生体試料を含むことができる。生体試料は、複数の対象から得ることができ、複数の試料の複数のセットが得られる。生体試料は、約２～約１０００、またはそれ以上の対象、例えば、約２～１０００、２～５００、２～２５０、２～１００、２～５０、２～２５、２～２０、２～１０、１０～１０００、１０～５００、１０～２５０、１０～１００、１０～５０、１０～２５、１０～２０、１５～２０、２５～１０００、２５～５００、２５～２５０、２５～１００、２５～５０、５０～１０００、５０～５００、５０～２５０、５０～１００、１００～１０００、１００～５００、１００～２５０、２５０～１０００、２５０～５００、５００～１０００、または少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、６８、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０～１０００、またはそれ以上の対象から得ることができる。
生体試料は、ヒト対象から得ることができる。生体試料は、異なる年齢のヒト対象から得ることができる。ヒト対象は、出生前（例えば、胎児）、小児（例えば、新生児、乳児、幼児、青年期前の小児）、青年期児、思春期児、または成人（例えば、早期成人、中年成人、高齢者）とすることができる。ヒト対象は、約０ヶ月齢～約１２０歳以上とすることができる。ヒト対象は、約０～約１２ヶ月齢、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月齢とすることができる。ヒト対象は、約０～１２歳、例えば、約０～３０日齢、約１～１２ヶ月齢、約１～３歳、約４～５歳、約４～１２歳、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２歳とすることができる。ヒト対象は、約１３歳～１９歳、例えば、約１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９歳とすることができる。ヒト対象は、約２０～約３９歳、例えば、約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、または３９歳とすることができる。ヒト対象は、約４０～約５９歳、例えば、約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９歳とすることができる。ヒト対象は、５９歳超、例えば、約６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、または１２０歳とすることができる。ヒト対象には、生きている対象または死亡した対象が含まれ得る。ヒト対象には、男性対象および／または女性対象が含まれ得る。
生体試料は、例えば、細胞、組織、体液もしくは分泌物由来の遺伝子、またはそれらに由来する遺伝子発現産物（例えば、ＤＮＡもしくはＲＮＡなどの核酸、タンパク質もしくはタンパク質断片などのポリペプチド）の発現レベルを決定することを可能にする任意の好適な源から得ることができる。生体試料の性質は、対象の性質に依存する可能性がある。生体試料が単細胞生物または未分化組織を有する多細胞生物である対象由来である場合、その生体試料は、細胞培養物の試料、生物の切除物の試料、または全生物の試料などの細胞を含むことができる。生体試料が多細胞生物由来である場合、その生体試料は、組織試料、流体試料、または分泌とすることができる。
生体試料は、異なる組織から得ることができる。組織という用語は、共通の発生起源のものであり、かつ同様または同一の機能を有する細胞の集合体を含むよう意図されている。組織という用語は、異なる起源を有する可能性がある細胞の機能的集団および組織体であり得る臓器を包含するようにも意図されている。生体試料は、任意の組織から得ることができる。植物由来の好適な組織には、葉の外面などの表皮組織、キ木部および師部などの維管束組織、ならびに基本組織を含めることができるが、これらに限定されない。好適な植物組織には、葉、根、根端、茎、花、種子、球果、芽、球花、花粉、またはそれらの一部分もしくは組み合わせを含めることもできる。
生体試料は、１体以上のヒトまたは非ヒト動物由来の異なる組織試料から得ることができる。好適な組織には、結合組織、筋組織、神経組織、上皮組織、またはそれらの一部分もしくは組み合わせを含めることができる。好適な組織には、肺、心臓、血管（例えば、動脈、静脈、毛細血管）、唾液腺、食道、胃、肝臓、胆嚢、膵臓 結腸、直腸、肛門、視床下部、下垂体、松果体、甲状腺、副甲状腺、副腎、腎臓、尿管、膀胱、尿道、リンパ節、扁桃腺、咽頭扁桃腺、胸腺、脾臓、皮膚、筋肉、脳、脊髄、神経、卵巣、卵管、子宮、膣組織、乳腺、精巣、精管、精嚢、前立腺、陰茎組織、咽頭、喉頭、気管、気管支、横隔膜、骨髄、毛包の全てもしくは一部分、またはそれらの組み合わせを含めることもできる。ヒトまたは非ヒト動物由来の生体試料には、体液、分泌物、または排泄物を含めることもでき、例えば、生体試料は、眼房水、硝子体液、胆汁、血液、血清、母乳、脳脊髄液、内リンパ液、外リンパ液、雌射精液、羊水、胃液、月経液、粘液、腹水、胸水、唾液、皮脂、精液、汗、涙液、膣分泌物、嘔吐物、尿、糞便試料、またはそれらの組み合わせとすることができる。生体試料は、健常組織、疾患組織、罹患している疑いのある組織、またはそれらの組み合わせ由来とすることができる。
いくつかの実施形態では、生体試料は、流体試料、例えば、血液、血清、唾液、尿、精液、または他の生体液試料である。ある特定の実施形態では、試料は、血液試料である。いくつかの実施形態では、生体試料は、組織における疾患の有無を決定するために採取された組織試料などの組織試料である。ある特定の実施形態では、試料は、甲状腺組織試料である。
生体試料は、異なる疾患進行段階または異なる状態の対象から得ることができる。異なる疾患進行段階または異なる状態には、健常、一次症状の発症時、二次症状の発症時、三次症状の発症時、一次症状の経過中、二次症状の経過中、三次症状の経過中、一次症状の終了時、二次症状の終了時、三次症状の終了時、一次症状の終了後、二次症状の終了後、三次症状の終了後、またはそれらの組み合わせを含めることができる。異なる疾患進行段階は、疾患を有すると診断された後または疾患を有すると疑われた後のある期間、例えば、疾患を有すると診断された後または疾患を有すると疑われた後の少なくとも約、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０年間とすることができる。異なる疾患進行段階または異なる状態には、行為または状態、例えば、薬物による治療、手術による治療、処置による治療、標準治療処置の実行、休息、睡眠、摂食、絶食、歩行、走行、認知的作業の実行、性的行為、思考、跳躍、排尿、弛緩、動けなくすること、情緒的外傷を受けること、ショックを受けることなどの前、最中、または後が含まれ得る。
本開示の方法は、対象または一組の対象由来の生体試料の分析を提供する。対象（複数可）は、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ブタ、魚などを含むが、これらに限定されない任意の動物（例えば、哺乳動物）であり得る。本方法および本組成物は、本明細書に記載されるように、ヒト由来の生体試料に適用することができる。
生体試料は、本明細書に提供される生検方法、スワビング、スクレイピング、静脈切開術、または任意の他の好適な方法などの当該技術分野で既知の方法によって得ることができる。生体試料は、本開示のキットの構成要素を使用して得る、保存する、または輸送することができる。いくつかの事例では、複数の甲状腺試料などの複数の生体試料は、本開示の方法に従って、分析、特徴付け、または診断のために得ることができる。いくつかの事例では、１つの組織型（例えば、甲状腺）由来の１つ以上の試料および別の組織型（例えば、口腔）由来の１つ以上の試料などの複数の生体試料は、本開示の方法による診断または特徴付けのために得ることができる。いくつかの事例では、１つの組織型（例えば、甲状腺）由来の１つ以上の試料および別の組織（例えば、口腔）由来の１つ以上の試料などの複数の試料は、同じまたは異なる時点で得ることができる。いくつかの事例では、異なる時点で得られた試料は、異なる方法によって保管および／または分析される。例えば、試料は、細胞学的分析によって（例えば、ルーチン染色を使用して）得るおよび分析することができる。いくつかの事例では、さらなる試料は、細胞学的分析の結果に基づいて対象から得ることができる。がんまたは他の状態の診断には、医師、看護師、または他の医療専門家による対象の検査を含めることができる。検査は、ルーチン検査の一環とすることができるか、または、検査は、疼痛、疾病、疾病の予測、疑わしいしこりもしくは塊の存在、疾患、または状態のうちの１つを含むが、これらに限定されない特定の苦情に起因するものとすることができる。対象は、疾患または状態を認識している場合も認識していない場合もある。医療専門家は、試験のために生体試料を得ることができる。いくつかの事例では、医療専門家は、生体試料の提出のために対象を試験センターまたは試験室に照会することができる。本明細書に提供される得る方法には、微細針吸引、コア針生検、真空補助生検、切開生検、切除生検、パンチ生検、薄片生検、または皮膚生検を含む生検方法が含まれる。いくつかの事例では、本明細書に提供される方法および組成物は、ＦＮＡによって得られた生体試料からのデータのみに適用される。いくつかの事例では、本明細書に提供される方法および組成物は、ＦＮＡまたは外科生検によって得られた生体試料からのデータのみに適用される。いくつかの事例では、本明細書に提供される方法および組成物は、外科生検によって得られた生体試料からのデータのみに適用される。生体試料は、非侵襲的な方法によって得ることができ、かかる方法には、例えば、皮膚もしくは子宮頸部の空く齢ピング、頬のスワビング、唾液採取、尿採取、糞便採取、月経液採取、涙液採取、または精液採取が含まれるが、これらに限定されない。生体試料は、侵襲的な手技によって得ることができ、かかる手技には、生検、肺胞もしくは肺洗浄、針吸引、または静脈切開術が含まれるが、これらに限定されない。生検方法には、切開生検、切除生検、パンチ生検、薄片生検、または皮膚生検をさらに含めることができる。針吸引方法には、微細針吸引、コア針生検、真空補助生検、またはラージコア生検をさらに含めることができる。十分な量の生体材料を確保するために、複数の生体試料を本明細書の方法によって得ることができる。好適な甲状腺試料を得る方法は当該技術分野で既知であり、参照により全体が本明細書に組み込まれる甲状腺結節管理のためのＡＴＡガイドライン（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｖｏｌ．１６ Ｎｏ．２ ２００６）にさらに記載されている。生体試料を得るための一般的な方法も当該技術分野で既知であり、例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれるＲａｍｚｙ，Ｉｂｒａｈｉｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｂｉｏｐｓｙ ２００１にさらに記載されている。生体試料は、甲状腺結節または疑わしい甲状腺腫瘍の微細針吸引物とすることができる。微細針吸引物試料採取手順は、超音波、Ｘ線、または他の画像化デバイスの使用によって導くことができる。
いくつかの事例では、対象は、さらなる診断のために、腫瘍科医、外科医、または内分泌学者などの専門医に照会され得る。専門医は、同様に、試験のために生体試料を得ることができるか、または生体試料の提出のために個人を試験センターまたは試験室に照会することができる。いずれの場合も、生体試料は、医師、看護師、または他の医療専門家、例えば、医療技術者、内分泌学者、細胞学者、採血専門医、放射線科医、または呼吸器科医によって得られ得る。医療専門家は、試料に行う適切な試験またはアッセイを示すことができ、または本開示の分子プロファイリング企業は、どのアッセイまたは試験が最も適切に示されているかを調べることができる。分子プロファイリング企業は、コンサルティング業務、試料取得および／もしくは保管、資料、または提供される全ての製品およびサービスの代金を、個人またはその医療もしくは保険提供者に請求することができる。
医療専門家は、初期診断または試料取得に関与する必要はない。個人は、その代案として、店頭販売キットの使用により試料を得ることができる。キットは、本明細書に記載の前述の試料を得るための手段、検査のために試料を保管するための手段、およびキットの適切な使用のための説明書を含むことができる。いくつかの事例では、分子プロファイリングサービスは、キットの購入価格に含まれている。他の事例では、分子プロファイリングサービスは、別個に請求される。
分子プロファイリング企業による使用に好適な生体試料は、試験される個人の組織、細胞、核酸、遺伝子、遺伝子断片、発現産物、遺伝子発現産物、および／または遺伝子発現産物断片を含む任意の材料とすることができる。試料の好適性および／または適性を決定するための方法が提供される。生体試料には、組織、細胞、および／または個体の細胞由来のまたは個体の細胞に由来する生体材料を含めることができるが、これらに限定されない。試料は、細胞または組織の不均一集団または均一集団とすることができる。生体試料は、本明細書に記載の分析方法に好適な試料を提供することができる当該技術分野で既知の任意の方法を使用して得ることができる。
生体試料を得ることは、キットの使用によって支援することができる。生体試料を得る、保管する、および／または輸送するための材料を含むキットが提供され得る。キットには、例えば、生体試料（例えば、滅菌スワブ、滅菌綿、消毒剤、針、シリンジ、メス、麻酔用スワブ、ナイフ、キュレットブレード、液体窒素など）の採取のための材料および／または器具を含むことができる。キットは、例えば、生体試料の保管および／または保存用の材料および／または器具（例えば、容器、温度制御用の材料、例えば、アイス、アイスパック、冷却パック、ドライアイス、液体窒素、化学保存料または緩衝剤、例えば、ホルムアルデヒド、ホルマリン、パラホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、アルコール、例えば、エタノールまたはメタノール、アセトン、酢酸、ＨＯＰＥ固定剤（Ｈｅｐｅｓ－グルタミン酸緩衝液媒介有機溶媒保護効果）、ヘパリン、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ＴＡＰＳ、ビシン、トリス、トリシン、ＴＡＰＳＯ、ＨＥＰＥＳ、ＴＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、カドジル酸塩、ＳＳＣ、ＭＥＳ、リン酸緩衝液、プロテアーゼ阻害剤、例えば、アプロチニン、ベスタチン、カルパイン阻害剤ＩおよびＩＩ、キモスタチン、Ｅ－６４、ロイペプチン、アルファ－２－マクログロブリン、Ｐｅｆａｂｌｏｃ ＳＣ、ペプスタチン、フッ化フェニルメタンスルフォニル、トリプシン阻害剤、ＤＮＡｓｅ阻害剤、例えば、２－メルカプトエタノール、２－ニトロ－５－チオシアノ安息香酸、カルシウム、ＥＧＴＡ、ＥＤＴＡ、ドデシル硫酸ナトリウム、ヨード酢酸塩など、ＲＮＡｓｅ阻害剤、例えば、リボヌクレアーゼ阻害剤タンパク質、再蒸留水、ＤＥＰＣ（ジエチルピロカーボネート）処理水など）を含むことができる。キットは、使用のための説明書を含むことができる。キットは、輸送に好適な容器として提供することができ、またはそれを含むことができる。輸送用容器は、絶縁容器とすることができる。輸送用容器は、収集代理業者（例えば、実験室、医療センター、遺伝子検査会社など）に自己宛てすることができる。キットは、家庭用にまたは医療専門家による使用のために対象に提供することができる。あるいは、キットは、医療専門家に直接提供することができる。
１つ以上の生体試料を所与の対象から得ることができる。いくつかの事例では、約１～約５０個の生体試料が所与の対象から得られ、例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～７、１～５、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～１５、５～１０、１０～５０、１０～４０、１０～２５、１０～２０、２５～５０、２５～４０、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０個の生体試料を所与の対象から得ることができる。所与の対象由来の複数の生体試料は、同じ源（例えば、同じ組織）、例えば、複数の血液試料、または複数の組織試料、または複数の源（例えば、複数の組織）から得ることができる。所与の対象由来の複数の生体試料は、同時にまたは異なる時点で得ることができる。所与の対象由来の複数の生体試料は、同じ条件または異なる条件で得ることができる。所与の対象由来の複数の生体試料は、対象の同じ疾患進行時点または異なる疾患進行時点で得ることができる。複数の生体試料が特定の対象由来の同じ源（例えば、同じ組織）から採取される場合、それらの試料は単一の試料に組み合わせることができる。試料をこのような方法で組み合わせることにより、試験および／または分析に十分な材料が得られることを確実にすることができる。
これらの実施例は、例証のみを目的として提供されており、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発材料および試薬は合成されてもよく、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどであるが、これらに限定されない商業的供給源から入手することもできる。
Ａ：生物学的実施例
実施例Ａ１：スプライシングアッセイ（ＭＡＰＴａｕ、ＭＡＤＤ、ＦＯＸＭ１）
様々な細胞株を本明細書に記載のＳＭＳＭで処理する。その後、ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを合成し、ｑＰＣＲを行い、ＳＭＳＭの様々なｍＲＮＡ標的のレベルを決定する。いくつかの事例では、ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを合成し、ｑＰＣＲを行い、様々な細胞試料中のｍＲＮＡアイソフォームのレベルを決定する。
材料
Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｃｔ ｋｉｔ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＡＭ１７２８。ＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、４３６９５４２。ＰＰＩＡプローブ／プライマー：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｈｓ０３０４５９９３＿ｇＨ、ＶＩＣ－ＭＧＢ＿ＰＬ。
プローブ／プライマー配列：
ＦｏｘＭ１
ＦＯＸＭ１ Ａ２プローブ／プライマー：ＩＤＴ ＤＮＡ
プライマー１：ＡＣＡ ＧＧＴ ＧＧＴ ＧＴＴ ＴＧＧ ＴＴＡ ＣＡ
プライマー２：ＡＡＡ ＴＴＡ ＡＡＣ ＡＡＧ ＣＴＧ ＧＴＧ ＡＴＧ ＧＧ
プローブ：／５６－ＦＡＭ／ＡＧ ＴＴＣ ＴＴＴ Ａ／Ｚｅｎ／Ｇ ＴＧＧ ＣＧＡ ＴＣＴ ＧＣＧ ＡＧＡ／３ＩＡＢｋＦＱ／
ＦＯＸＭ１ ＢＣプローブ／プライマー：ＩＤＴ ＤＮＡ
プライマー１：ＧＡＧ ＣＴＴ ＧＣＣ ＣＧＣ ＣＡＴ ＡＧ
プライマー２：ＣＴＧ ＧＴＣ ＣＴＧ ＣＡＧ ＡＡＧ ＡＡＡ ＧＡＧ
プローブ：／５ＨＥＸ／ＣＣ ＡＡＧ ＧＴＧ Ｃ／ＺＥＮ／Ｔ ＧＣＴ ＡＧＣ ＴＧＡ ＧＧＡ／３ＩＡＢｋＦＱ／
ＭＡＤＤ
アイソフォーム４（野生型）
プライマー１：ＧＧＣ ＴＡＡ ＡＴＡ ＣＴＣ ＴＡＡ ＴＧＧ ＡＧＡ ＴＴＧ ＴＴＡ Ｃ
プライマー２：ＧＧＣ ＴＧＴ ＧＴＴ ＴＡＡ ＴＧＡ ＣＡＧ ＡＴＧ ＡＣ
プローブ：／５ＨＥＸ／ＡＧ ＴＧＧ ＴＧＡ Ａ／ＺＥＮ／Ｇ ＧＡＡ ＡＣＡ ＧＧＡ ＧＧＧ ＣＧＴ ＴＡＧ／３ＩＡＢｋＦＱ／
アイソフォーム３（エクソン１６）
プライマー１：ＣＡＣ ＴＧＴ ＴＧＧ ＧＣＴ ＧＴＧ ＴＴＴ ＡＡＴ Ｇ
プライマー２：ＡＣＡ ＧＴＡ ＣＣＡ ＧＣＴ ＴＣＡ ＧＴＣ ＴＴＴ Ｃ
プローブ：／５６－ＦＡＭ／ＴＣ ＴＧＡ ＡＡＧ Ｇ／ＺＥＮ／Ａ ＡＡＣ ＡＧＧ ＡＧＧ ＧＣＧ ＴＴ／３ＩＡＢｋＦＱ／
ＭＡＰＴａｕ
ＭＡＰＴ全長（４Ｒ）プローブ／プライマー：ＩＤＴ ＤＮＡ
プライマー１：ＣＣＡ ＴＧＣ ＣＡＧ ＡＣＣ ＴＧＡ ＡＧＡ ＡＴ
プライマー２：ＴＴＧ ＧＡＣ ＴＧＧ ＡＣＧ ＴＴＧ ＣＴＡ ＡＧ
プローブ：／５ＨＥＸ／ＡＡ ＴＴＡ ＴＣＴ Ｇ／ＺＥＮ／Ｃ ＡＣＣ ＴＴＣ ＣＣＧ ＣＣＴ ＣＣ／３ＩＡＢｋＦＱ／
ＭＡＰＴ切断（３Ｒ）プローブ／プライマー：ＩＤＴ ＤＮＡ
プライマー１：ＡＧＡ ＴＣＧ ＧＣＴ ＣＣＡ ＣＴＧ ＡＧＡ Ａ
プライマー２：ＧＧＴ ＴＴＡ ＴＧＡ ＴＧＧ ＡＴＧ ＴＴＧ ＣＣＴ ＡＡＴ Ｇ
プローブ：／５６－ＦＡＭ／ＣＡ ＡＣＴ ＧＧＴ Ｔ／ＺＥＮ／Ｔ ＧＴＡ ＧＡＣ ＴＡＴ ＴＴＧ ＣＡＣ ＣＴＴ ＣＣＣ／３ＩＡＢｋＦＱ／
細胞：
使用する細胞には、９３－Ｔ４４９、Ａ－３７５、Ａ－６７３、ＡＳＰＣ－１、ＢｘＰＣ－３、ＣＣＬ－１３６、Ｄａｏｙ、ＤＵ－１４５、Ｇ－４０１、Ｈｅｐ－３Ｂ、ＩＭＲ－３２、Ｋ－５６２、ＬＰ－ＬｏＶｏ、ＭＤＡ－ＭＢ－１５７、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ｌｕｃ、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、ＭＧ－６３、Ｍｓ７５１、ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＰＡＣＡ－２、ＰＡＮＣ－１、ＰＣ－３、ＲＧＸ－ＭＰＣ－１１、ＲＧＸ－ＰＡＣＡ－２、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ、ＳＪＳＡ、ＳＫＯＶ３、ＳＮＵ－１６、ＳＷ８７２（ＨＴＢ－９２）、ＴＯＬＥＤＯ、Ｔ．Ｔ、Ｕ－１１８、Ｕ－２５１ＭＧ、Ｕ－８７ＭＧ、およびＺ－１３８細胞が含まれる。
実験当日、９６ウェルプレートに目的とする細胞株を播種する。細胞を、２．０×１０５細胞／ｍＬの濃度になるまで完全成長培地で希釈し、１００μＬの細胞を各ウェルに添加する（２０，０００細胞／ウェル）。プレーティング直後に細胞を化合物で処理する。
その後、化合物を、ＨＰ化合物ディスペンサーを使用して細胞プレートに添加する。初期実験では、１０μＭのトップ濃度および８点の４倍希釈スキームを使用する。ストック化合物を５ｍＭの濃度で作製し、ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定する。ＤＭＳＯを使用して、全ての化合物含有ウェルおよび未処理細胞を正規化する。
処理細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ内で３７℃で所望の時間にわたってインキュベートする。蒸発を防ぐために、プレートを濡れたペーパータオルとともにビニール袋に入れる。
ＲＮＡを、Ｃｅｌｌｓ ｔｏ ＣＴ ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＡＭ１７２８）を使用して単離する。細胞を１００μＬの冷ＰＢＳで１回洗浄する。５０μＬの溶解緩衝液を各ウェル／チューブに添加する（１ウェル／チューブあたり４９．５μＬの溶解緩衝液＋０．５μＬのＤＮａｓｅ Ｉ）。溶解反応物を混合し、室温で５分間インキュベートする。５μＬの停止溶液を各細胞溶解反応物に直接添加し、上下に５回ピペッティングすることによって混合する。プレート／チューブを室温で２分間インキュベートし、その後、ｃＤＮＡ合成を直ちに行う場合、氷上に置く。さもなければ、プレート／チューブを－８０℃で保管する。その後、ｃＤＮＡ合成反応を行う。逆転写（ＲＴ）マスターミックスを以下の表に従って調製する。
Figure 2022521467000381
４０μＬのＲＴマスターミックスをＰＣＲチューブまたはプレートウェルに添加する。１０μＬのＲＮＡを各チューブ／ウェルに添加する。その後、ＲＴサーマルサイクラープログラムを実行し、チューブまたはプレートウェルを３７℃で１時間、その後、９５℃で５分間インキュベートして、酵素を不活化する。
ｑＰＣＲを、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ６機器（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）および以下のサイクル条件を使用し、かつ以下の表に従って行う。全ての試料および標準物を三連で分析する。サイクル１：５０℃で２分間。サイクル２：９５℃で１０分間。サイクル３（４０回繰り返す）：９５℃で１５秒、６０℃で１分。
Figure 2022521467000382
Figure 2022521467000383
Figure 2022521467000384
Figure 2022521467000385
次いで、決定したアイソフォーム２量およびアイソフォーム１量を使用して、様々な化合物濃度でアイソフォーム２：アイソフォーム２の比率を決定する。ＰＰＩＡ量を正規化に使用して、化合物の細胞増殖効果を説明する。
標準構築
ＰＰＩＡ標準（５８３４ｂｐ）
Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ）
Figure 2022521467000386
 ＦｏｘＭ１ Ａ２（５５５８ｂｐ）
Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ）
Figure 2022521467000387
 ＦｏｘＭ２ ＢＣ（６４３９ｂｐ）
Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ）
Figure 2022521467000388
 ＭＡＤＤアイソフォーム４（野生型）（５６６８ｂｐ）
Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ）
Figure 2022521467000389
 ＭＡＤＤアイソフォーム３（エクソン１６）（５６８９ｂｐ）
Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ）
Figure 2022521467000390
 ＭＡＰＴａｕ全長（４Ｒ）（５６５４ｂｐ）
Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ）
Figure 2022521467000391
 ＭＡＰＴａｕ切断（３Ｒ）（５６４４ｂｐ）
Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ）
Figure 2022521467000392
Ｇブロックを、ＩｎＦｕｓｉｏｎクローニング技術（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を使用して、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩ制限部位（太字）でｐＣＩ－ｎｅｏ哺乳類発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入する。その後、プラスミドを、標準のｍｉｎｉｐｒｅｐキットまたはｍａｘｉｐｒｅｐキット（Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ）を使用して精製する。
標準曲線の調製
トップ標準物を作製するのに必要な希釈を計算する。トップ濃度２００，０００，０００コピー／μＬのストックプラスミドをＴＥ緩衝液中で調製する。その後、ＴＥ中でも１０倍希釈系列を作製する。合計５μＬの各標準物をｑＰＣＲウェルに使用して、１０９コピー、１０８コピー、１０７コピー、１０６コピー、１０５コピー、１０４コピー、１０３コピー、１０２コピー、１０１コピー、および０コピーを含む試料を生成する。
細胞ウェル中のＦＯＸＭ１Ａ２ ｍＲＮＡおよびＦＯＸＭ１ＢＣ ｍＲＮＡ、またはＭＡＤＤ野生型（アイソフォーム４）ｍＲＮＡおよびＭＡＤＤエクソン１６（アイソフォーム３）ｍＲＮＡ、またはＭＡＰＴａｕ４Ｒ ｍＲＮＡおよびＭＡＰＴａｕ３Ｒ ｍＲＮＡを同時に測定するためのアッセイを行う。ＲＮＡ値をＤＭＳＯ対照と比較して測定し、ハウスキーピング遺伝子であるＰＰＩＡも含めて、データが一貫していることを確実にする。ｍＲＮＡ値を、ＳＭＳＭ化合物と２４時間インキュベートした後に測定する。ＳＭＳＭがＦＯＸＭ１Ａ２レベルを用量依存的に増加させた一方で、ナノモル範囲内のＥＣ５０値およびＩＣ５０値とともにＦＯＸＭ１ＢＣレベルを付随的に減少させた。
実施例Ａ２：ＳＭＮ２スプライシングアッセイ－リアルタイム定量ＰＣＲを使用したＳＭＮ２スプライシングバリアントの発現レベルの監視
様々な細胞株を本明細書に記載のＳＭＳＭで処理する。その後、ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを合成し、ｑＰＣＲを行い、ＳＭＳＭの様々なｍＲＮＡ標的のレベルを決定する。いくつかの事例では、ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを合成し、ｑＰＣＲを行い、様々な細胞試料中のｍＲＮＡアイソフォームのレベルを決定する。
材料
Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｃｔ ｋｉｔ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＡＭ１７２８。ＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、４３６９５４２。ＰＰＩＡプローブ／プライマー：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｈｓ０３０４５９９３＿ｇＨ、ＶＩＣ－ＭＧＢ＿ＰＬ。
プローブ／プライマー配列：
以下の表は、使用することができるプライマーを要約する。
Figure 2022521467000393
細胞：
ＳＭＡ Ｉ型患者細胞（ＧＭ０３８１３（Ｃｏｒｉｅｌｌ））
プロトコル
実験当日、９６ウェルプレートに目的とする細胞株を播種する。細胞を、２．０×１０５細胞／ｍＬの濃度になるまで完全成長培地で希釈し、１００μＬの細胞を各ウェルに添加する（２０，０００細胞／ウェル）。プレーティング直後に細胞を化合物で処理する。
その後、化合物を、ＨＰ化合物ディスペンサーを使用して細胞プレートに添加する。初期実験では、１０μＭのトップ濃度および８点の４倍希釈スキームを使用する。ストック化合物を５ｍＭの濃度で作製し、ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定する。ＤＭＳＯを使用して、全ての化合物含有ウェルおよび未処理細胞を正規化する。
処理細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ内で３７℃で所望の時間にわたってインキュベートする。蒸発を防ぐために、プレートを濡れたペーパータオルとともにビニール袋に入れる。
ＲＮＡを、Ｃｅｌｌｓ ｔｏ ＣＴ ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＡＭ１７２８）を使用して単離する。細胞を１００μＬの冷ＰＢＳで１回洗浄する。５０μＬの溶解緩衝液を各ウェル／チューブに添加する（１ウェル／チューブあたり４９．５μＬの溶解緩衝液＋０．５μＬのＤＮａｓｅ Ｉ）。溶解反応物を混合し、室温で５分間インキュベートする。５μＬの停止溶液を各細胞溶解反応物に直接添加し、上下に５回ピペッティングすることによって混合する。プレート／チューブを室温で２分間インキュベートし、その後、ｃＤＮＡ合成を直ちに行う場合、氷上に置く。さもなければ、プレート／チューブを－８０℃で保管する。
その後、ｃＤＮＡ合成反応を行う。４０μＬのＲＴマスターミックスをＰＣＲチューブまたはプレートウェルに添加する。１０μＬのＲＮＡを各チューブ／ウェルに添加する。その後、ＲＴサーマルサイクラープログラムを実行し、チューブまたはプレートウェルを３７℃で１時間、その後、９５℃で５分間インキュベートして、酵素を不活化する。
ｑＰＣＲを、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ６機器（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）および以下のサイクル条件を使用し、かつ以下の表に従って行う。全ての試料および標準物を三連で分析する。サイクル１：５０℃で２分間。サイクル２：９５℃で１０分間。サイクル３（４０回繰り返す）：９５℃で１５秒、６０℃で１分。
Figure 2022521467000394
Figure 2022521467000395
Figure 2022521467000396
Figure 2022521467000397
次いで、決定したＳＭＮ２Δ７量およびＳＭＮ２ＦＬ量を使用して、様々な化合物濃度でＳＭＮ２Δ７：ＳＭＮ２ＦＬの比率を決定する。ＰＰＩＡ量を正規化に使用して、化合物の細胞増殖効果を説明する。
標準構築
ＰＰＩＡ標準（５８３４ｂｐ）
Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ）
Figure 2022521467000398
 ＳＭＮ２ＦＬ標準Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ）を使用する
ＳＭＮ２Δ７標準Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ）を使用する
Ｇブロックを、ＩｎＦｕｓｉｏｎクローニング技術（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を使用して、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩ制限部位（太字）でｐＣＩ－ｎｅｏ哺乳類発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入する。その後、プラスミドを、標準のｍｉｎｉｐｒｅｐキットまたはｍａｘｉｐｒｅｐキット（Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ）を使用して精製する。
標準曲線の調製
トップ標準物を作製するための希釈を計算する。トップ濃度２００，０００，０００コピー／μＬのストックプラスミドをＴＥ緩衝液中で調製する。その後、ＴＥ中でも１０倍希釈系列を作製する。合計５μＬの各標準物をｑＰＣＲウェルに使用して、１０９コピー、１０８コピー、１０７コピー、１０６コピー、１０５コピー、１０４コピー、１０３コピー、１０２コピー、１０１コピー、および０コピーを含む試料を生成する。
細胞ウェル中のＳＭＮ２ＦＬ ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ ｍＲＮＡを測定するためのアッセイを行う。ＲＮＡ値をＤＭＳＯ対照と比較して測定し、ハウスキーピング遺伝子であるＰＰＩＡも含めて、データが一貫していることを確実にする。ｍＲＮＡ値を、ＳＭＳＭ化合物と２４時間インキュベートした後に測定する。ＳＭＳＭは、ＳＭＮ２ＦＬ値を用量依存的に増加させた一方で、ナノモル範囲内のＥＣ５０値およびＩＣ５０値と同時にＳＭＮ２Δ７値を付随的に減少させた。
加えて、リアルタイム定量ＰＣＲを使用してＳＭＮ２スプライスバリアントの発現レベルを監視するために、ＳＭＡ Ｉ型患者細胞（ＧＭ０３８１３（Ｃｏｒｉｅｌｌ））を、９６ウェルプレート中のＧｌｕｔａＭＡＸおよび１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む２００μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）中に５，０００細胞／ウェルでプレーティングし、細胞培養インキュベータ内で６時間インキュベートする。その後、細胞を異なる濃度（０．５％ＤＭＳＯ）のＳＭＳＭで二連で２４時間処理する。上清を除去した後、細胞を、製造業者の推奨に従ってＣｅｌｌｓ－Ｔｏ－Ｃｔ溶解緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）中に溶解させる。ＳＭＮ２ ＦＬ、ＳＭＮ２ Δ７のｍＲＮＡレベルを、ＴａｑｍａｎベースのＲＴ－ｑＰＣＲならびにＳＭＮ２特異的プライマーおよびプローブを使用して定量化する。ＳＭＮ２フォワードプライマーおよびリバースプライマーを各々０．４μＭの最終濃度で使用する。ＳＭＮ２プローブを０．１５μＭの最終濃度で使用する。ＲＴ－ｑＰＣＲを指定した時間にわたって以下の温度で行う：ステップ１：４８℃（１５分）、ステップ２：９５℃（１０分）、ステップ３：９５℃（１５秒）；ステップ４：６０℃（１分）、ステップ３およびステップ４を４０サイクル繰り返す。各ｍＲＮＡのＣｔ値を、実際のＰＣＲ効率を使用してｍＲＮＡ存在量に変換する。
実施例Ａ３：ＩＫＢＫＡＰスプライシングアッセイ
様々な細胞株を本明細書に記載のＳＭＳＭで処理する。その後、ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを合成し、ｑＰＣＲを行い、ＳＭＳＭのＩＫＢＫＡＰ標的のレベルを決定する。
材料
Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｃｔ ｋｉｔ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＡＭ１７２８。ＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、４３６９５４２。ＰＰＩＡプローブ／プライマー：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｈｓ０３０４５９９３＿ｇＨ、ＶＩＣ－ＭＧＢ＿ＰＬ。
プローブ／プライマー配列：
ＩＫＢＫＡＰ
ＩＫＢＫＡＰ野生型プローブ／プライマー：ＩＤＴ ＤＮＡ
プライマー１：ＡＣＣ ＡＧＧ ＧＣＴ ＣＧＡ ＴＧＡ ＴＧＡ Ａ
プライマー２：ＧＣＡ ＧＣＡ ＡＴＣ ＡＴＧ ＴＧＴ ＣＣＣ Ａ
プローブ：／５６－ＦＡＭ／ＧＴ ＴＣＡ ＣＧＧ Ａ／ＺＥＮ／Ｔ ＴＧＴ ＣＡＣ ＴＧＴ ＴＧＴ ＧＣＣ／３ＩＡＢｋＦＱ／
ＩＫＢＫＡＰ変異型プローブ／プライマー：ＩＤＴ ＤＮＡ
プライマー１：ＧＡＡ ＧＧＴ ＴＴＣ ＣＡＣ ＡＴＴ ＴＣＣ ＡＡＧ
プライマー２：ＣＡＣ ＡＡＡ ＧＣＴ ＴＧＴ ＡＴＴ ＡＣＡ ＧＡＣ Ｔ
プローブ：／５ＨＥＸ／ＣＴ ＣＡＡ ＴＣＴ Ｇ／ＺＥＮ／Ａ ＴＴＴ ＡＴＧ ＡＴＣ ＡＴＡ ＡＣＣ ＣＴＡ ＡＧＧ ＴＧ／３ＩＡＢｋＦＱ／
プロトコル
実験当日、９６ウェルプレートに目的とする細胞株を播種する。細胞を、２．０×１０５細胞／ｍＬの濃度になるまで完全成長培地で希釈し、１００μＬの細胞を各ウェルに添加する（２０，０００細胞／ウェル）。プレーティング直後に細胞を化合物で処理する。
その後、化合物を、ＨＰ化合物ディスペンサーを使用して細胞プレートに添加する。初期実験では、１０μＭのトップ濃度および８点の４倍希釈スキームを使用する。ストック化合物を５ｍＭの濃度で作製し、ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定する。ＤＭＳＯを使用して、全ての化合物含有ウェルおよび未処理細胞を正規化する。
処理細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ内で３７℃で所望の時間にわたってインキュベートする。蒸発を防ぐために、プレートを濡れたペーパータオルとともにビニール袋に入れる。
ＲＮＡを、Ｃｅｌｌｓ ｔｏ ＣＴ ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＡＭ１７２８）を使用して単離する。細胞を１００μＬの冷ＰＢＳで１回洗浄する。５０μＬの溶解緩衝液を各ウェル／チューブに添加する（１ウェル／チューブあたり４９．５μＬの溶解緩衝液＋０．５μＬのＤＮａｓｅ Ｉ）。溶解反応物を混合し、室温で５分間インキュベートする。５μＬの停止溶液を各細胞溶解反応物に直接添加し、上下に５回ピペッティングすることによって混合する。プレート／チューブを室温で２分間インキュベートし、その後、ｃＤＮＡ合成を直ちに行う場合、氷上に置く。さもなければ、プレート／チューブを－８０℃で保管する。
その後、ｃＤＮＡ合成反応を行う。４０μＬのＲＴマスターミックスをＰＣＲチューブまたはプレートウェルに添加する。１０μＬのＲＮＡを各チューブ／ウェルに添加する。その後、ＲＴサーマルサイクラープログラムを実行し、チューブまたはプレートウェルを３７℃で１時間、その後、９５℃で５分間インキュベートして、酵素を不活化する。
ｑＰＣＲを、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ６機器（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）および以下のサイクル条件を使用し、かつ以下の表に従って行う。全ての試料および標準物を三連で分析する。サイクル１：５０℃で２分間。サイクル２：９５℃で１０分間。サイクル３（４０回繰り返す）：９５℃で１５秒、６０℃で１分。
Figure 2022521467000399
Figure 2022521467000400
Figure 2022521467000401
Figure 2022521467000402
次いで、決定したＩＫＢＫＡＰＦＬアイソフォーム量およびＩＫＢＫＡＰΔ２０アイソフォーム量を使用して、ＳＭＳＭ化合物増加濃度でＩＫＢＫＡＰＦＬ：ＩＫＢＫＡＰΔ２０の比率を決定する。ＰＰＩＡ量を正規化に使用して、化合物の細胞増殖効果を説明する。
標準構築
ＰＰＩＡ標準（５８３４ｂｐ）
Ｇブロック配列（ＩＤＴ ＤＮＡ
Figure 2022521467000403
 ＩＫＢＫＡＰ野生型（５６３９ｂｐ）
Figure 2022521467000404
 ＩＫＢＫＡＰ変異型（５６４５ｂｐ）
Figure 2022521467000405
Ｇブロックを、ＩｎＦｕｓｉｏｎクローニング技術（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を使用して、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩ制限部位（太字）でｐＣＩ－ｎｅｏ哺乳類発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入する。その後、プラスミドを、標準のｍｉｎｉｐｒｅｐキットまたはｍａｘｉｐｒｅｐキット（Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ）を使用して精製する。
標準曲線の調製
トップ標準物を作製するのに必要な希釈を計算する。トップ濃度２００，０００，０００コピー／μＬのストックプラスミドをＴＥ緩衝液中で調製する。その後、ＴＥ中でも１０倍希釈系列を作製する。合計５μＬの各標準物をｑＰＣＲウェルに使用して、１０９コピー、１０８コピー、１０７コピー、１０６コピー、１０５コピー、１０４コピー、１０３コピー、１０２コピー、１０１コピー、および０コピーを含む試料を生成する。
細胞ウェル中のＩＫＢＫＡＰＦＬ ｍＲＮＡおよびＩＫＢＫＡＰΔ２０ ｍＲＮＡを同時に測定するためのアッセイを行う。ＲＮＡ値をＤＭＳＯ対照と比較して測定し、ハウスキーピング遺伝子であるＰＰＩＡも含めて、データが一貫していることを確実にする。ｍＲＮＡ値を、ＳＭＳＭ化合物と２４時間インキュベートした後に測定する。
実施例Ａ４：細胞生存率および増殖
小分子スプライシング調節因子を、異なるがん細胞株を使用して用量応答アッセイで試験する。細胞を、最初に９６ウェルプラスチック組織培養プレート（１０，０００細胞／ウェル）中にプレーティングする。細胞を５００ｎＭのＳＭＳＭまたはビヒクルのみ（ＤＭＳＯ）で４８時間処理する。処理後、細胞をＰＢＳで洗浄し、クリスタルバイオレット染色溶液で染色し、４８～７２時間乾燥させる。乾燥後、クエン酸ナトリウム緩衝液を各ウェルに添加し、室温で５分間インキュベートする。吸光度を、マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して４５０ｎＭで測定する。各がん細胞株に対する相対細胞増殖を決定する。
細胞生存率を測定するために、細胞を９６ウェルプラスチック組織培養プレート中に５×ｌ０３細胞／ウェルの密度でプレーティングする。プレーティングの２４時間後、細胞を様々なＳＭＳＭで処理する。７２時間後、細胞培養培地を除去し、プレートを、１００ｍＬ／ウェルの０．５％クリスタルバイオレットおよび２５％メタノールを含有する溶液で染色し、脱イオン水ですすぎ、一晩乾燥させ、１００ｍＬのクエン酸緩衝液（５０％エタノール中０．１Ｍクエン酸ナトリウム）中に再懸濁して、プレーティング効率を評価する。５７０ｎｍで評価し、かつＶｍａｘ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＲｅａｄｅｒおよびＳｏｆｔｍａｘソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ）を使用して定量化したクリスタルバイオレット染色の強度は、細胞数に正比例する。データをビヒクル処理細胞に対して正規化し、代表的な実験からの平均±標準誤差として提示する。様々な細胞株に有効なＳＭＳＭを決定する。
小分子スプライシング調節因子を、がん細胞およびＮＨＤＦ細胞を使用して用量応答アッセイで試験する。
がん細胞またはＮＨＤＦ細胞を、最初に９６ウェルプラスチック組織培養プレート（１０，０００細胞／ウェル）中にプレーティングする。細胞を、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ）または増加濃度のＳＭＳＭ化合物で７２時間にわたって処理する。処理後、細胞増殖を、クリスタルバイオレットアッセイを使用して決定する。各濃度での相対細胞増殖を決定する。
実施例Ａ５：リアルタイム定量ＰＣＲを使用したＦＯＸＭ１スプライスバリアントの発現レベルの監視
ヒト線維芽細胞を、細胞培養インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内の９６ウェルプレート中のＧｌｕｔａＭＡＸおよび１０％ＦＢＳを含む２００μＬのＤＭＥＭ中に１０，０００細胞／ウェルでプレーティングする。その後、細胞を異なる濃度（各々０．５％ＤＭＳＯ中０．１～１０００ｎＭ）のＳＭＳＭで三連で２４時間処理する。ＲＮＡ抽出を、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）Ｋｉｔｓ（Ａｍｂｉｏｎ（登録商標）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の指示に従って行う。ＲＮＡ試料をさらなる分析まで－２０℃で凍結させる。ＧＡＰＤＨを内部対照とした完全長ＦＯＸＭ１（ＦＯＸＭ１ＦＬ）またはエクソンＶＩＩａを欠くＦＯＸＭ１（ＦＯＸＭ１ΔＶＩＩａ）の相対発現レベルを、ワンステップマルチプレックス逆転写－ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を使用して測定する。ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＦＡＭプローブをＦＯＸＭ１ＦＬまたはＦＯＸＭ１ΔＶＩＩａ発現レベルの相対定量に使用し、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＶＩＣプローブをヒトＧＡＰＤＨレベルの相対定量に使用する。増幅方法の忠実度を、定量ＰＣＲのためのΔΔＣｔ相対定量法を使用して決定する。
実施例Ａ６：最大耐量試験
ＳＭＳＭ投与の１０日後または１１日後のマウスの生存率を評価する。
薬物処理の耐性を、薬物投与期間中にマウスの体重を測定することによって決定する。体重を、腫瘍接種前および処理施行前に測定し、その後、毎日測定する。ＳＭＳＭ処理に対するマウスの最終体重の変化を決定する。
実施例Ａ７：用量範囲および時間経過試験
ＳＭＳＭ抗腫瘍効果とビヒクル抗腫瘍効果を比較する用量範囲および時間経過試験を行う。
この試験に使用する例示的な実験群を以下の表に示す。
Figure 2022521467000406
雌ＮＣｒＮｕマウスを使用する。登録年齢範囲は７～１０週齢である。合計７５匹の動物がこの試験用のものである。
各マウスに無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中９５％生存腫瘍細胞（５×１０６細胞／マウス）の単一細胞懸濁液を右側腹部に接種して、腫瘍を発生させる。平均腫瘍サイズがおよそ７５ｍｍ３に達したときに処理を施す。
動物を実験室環境に順応させるために、動物への処理施行と腫瘍接種との間で最低７２時間の順化期間を許可する。免疫不全ＮＣｒＮｕマウスを病原体の存在しない環境下で維持する。動物に、放射線照射マウスペレット飼料Ｐｕｒｉｎａげっ歯類食餌番号５０５３（Ｆｉｓｈｅｒ Ｆｅｅｄｓ、Ｂｏｕｎｄ Ｂｒｏｏｋ，ＮＪ）および逆浸透（ＲＯ）システム（４～６ｐｐｍ）からの塩素化水の食餌を与える。
処理を開始する前に、全ての動物を秤量し、無作為化手順を使用して処理群に割り当てる。マウスの腫瘍サイズに基づいてマウスを群に無作為化して、各群がほぼ同じ平均腫瘍サイズおよび腫瘍サイズ範囲を有することを確実にする。
接種後、動物を罹患率および死亡率について毎日調べる。ルーチンモニタリング時に、動物を、運動性、飼料および水消費、体重増加／減少、眼／毛の無光沢化、ならびに任意の他の異常な影響などの正常な挙動に対する腫瘍増殖の任意の影響について調べる。死亡および観察した臨床的兆候を記録する。継続的な悪化状態にあるか、または２，０００ｍｍ３を超えるサイズの腫瘍を有することが観察された動物を安楽死させる。
体重を、腫瘍接種前および処理施行前に測定し、その後、毎日測定する。腫瘍サイズを、キャリパーを使用して二次元で週２～３回測定し、体積を、ｍｍ３で、式：Ｖ＝０．５×ａ×ｂ２を使用して表し、式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である。
ビヒクル処理群における腫瘍サイズが２，０００ｍｍ３に達したときに試験を終了する。各マウスを最終投与の２時間後に採血し、少なくとも５０μＬの血漿を各マウスから採取する。全ての採取した血漿試料および用量レベル毎のリテーナー投薬溶液を生体分析測定に使用する。全ての腫瘍も採取し、秤量する。およそ５０ｍｇの壊死のない腫瘍断片を１つ、各腫瘍から採取し、ＲＮＡ単離のために急速凍結させる。残りの腫瘍をＰＫ分析のために急速凍結させる。
実施例Ａ８：腫瘍増殖の阻害に対するインビボＳＭＳＭ処理の影響
様々な腫瘍に対するインビボＳＭＳＭ処理の影響を評価するための試験を行う。ｍＲＮＡレベルに対するインビボＳＭＳＭ処理の影響を評価するための試験も行う。既存の癌異種移植片を有する免疫不全ヌードマウスをビヒクルまたはＳＭＳＭで処理する。皮下異種移植片由来の腫瘍組織を、ＢｉｏＰｕｌｖｅｒｉｚｅｒ（Ｂｉｏｓｐｅｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用して破壊して粉末にする。ＳＭＳＭ処理後、ｍＲＮＡを異種移植片から単離し、ｑＲＴ－ＰＣＲによって分析する。
腫瘍サイズを、キャリパーを使用して二次元で週２回測定する。ビヒクル処理群における腫瘍サイズが２，０００ｍｍ３に達したときに試験を終了する。各マウスを最終投与の２時間後に採血し、少なくとも５０μＬの血漿を各マウスから採取する。全ての採取した血漿試料および用量レベル毎のリテーナー投薬溶液を生体分析測定に使用する。全ての腫瘍も採取し、秤量する。およそ５０ｍｇの壊死のない腫瘍断片を１つ、各腫瘍から採取し、ＲＮＡ単離のために急速凍結させる。残りの腫瘍をＰＫ分析のために急速凍結させる。
既存の皮下癌異種移植片に対するインビボＳＭＳＭ処理の影響を評価する。これらのインビボ実験では、１×１０６個の癌細胞（１００μＬのＰＢＳ中に再懸濁した細胞をヌードマウスの側腹部に皮下注射する。腫瘍がおよそ１００ｍｍ３（体積＝（３／４））（π）（長さ／２）（幅／２）２）に達したときに、ＳＭＳＭ処理を開始する。
実施例Ａ９：定量スプライシングアッセイ（ＳＭＮ）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）患者線維芽細胞（ＧＭ０３８１３、Ｃｏｒｉｅｌｌ）を、９６ウェルプレート中に５０，０００細胞／ウェルでプレーティングした。プレーティング直後に、細胞に、２．５μＭ～０．６ｎＭ（０．１％ＤＭＳＯ）の範囲の濃度で２４時間にわたって化合物を投与した。処理細胞を溶解させ、ｃＤＮＡを、製造業者の指示に従ってＦａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ａ３５３７８）を使用して合成した。各々２μＬのｃＤＮＡをｑＰＣＲ反応で使用した。ｑＰＣＲ反応物を、以下の表に示すプライマーおよびプローブを用いて、ＴａｑＭａｎ（商標）Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、４４４４９６５）を使用して１０μＬの体積中３８４ウェルプレート中で調製した。反応物を、初期設定でＱｕａｎｔ Ｓｔｕｄｉｏ ６ ｑＰＣＲ機器内で泳動させた。
プローブ／プライマー配列：
ＳＭＮ ＦＬ－ＦＡＭ：
プローブ：５’ ＣＴＧＧＣＡＴＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＴＡＡＡＴＧＡＣＡＣＣＡＣ ３’
プライマー１：５’ ＧＣＴＣＡＣＡＴＴＣＣＴＴＡＡＡＴＴＡＡＧＧＡＧＡＡＡ ３’
プライマー２：５’ ＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＴＣＴＧＡＴＣＧＴＴＴＣＴＴ ３’
ＳＭＮ Δ７－ＦＡＭ：
プローブ：５’ ＣＴＧＧＣＡＴＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＴＡＡＡＴＧＡＣＡＣＣＡＣ ３’
プライマー１：５’ ＴＧＧＣＴＡＴＣＡＴＡＣＴＧＧＣＴＡＴＴＡＴＡＴＧＧＡＡ ３’
プライマー２：５’ ＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＴＣＴＧＡＴＣＧＴＴＴＣＴＴ ３’
ＴＢＰ－ＹＡＫ（内因性対照）
プローブ：５’ ＣＣＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＡＡＴＡＴＴＧＴＡＴＣＣＡＣＡ ３’
プライマー１：５’ ＴＣＧＧＡＧＡＧＴＴＣＴＧＧＧＡＴＴ ３’
プライマー２：５’ ＡＡＧＴＧＣＡＡＴＧＧＴＣＴＴＴＡＧＧＴ ３
Figure 2022521467000407
実施例Ａ１０：ＳＭＮタンパク質アッセイ
化合物を、２．５μＭ～０．６ｎＭの範囲の用量で脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）患者線維芽細胞（ＧＭ０３８１３、Ｃｏｒｉｅｌｌ）上で試験した。７０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート中に播種した。化合物を４８時間インキュベートし、細胞を１００μＬの溶解緩衝液で溶解させた。２０μＬの可溶化液を、ＰｈａｒｍＯｐｔｉｍａ（Ｍｉｃｈｉｇａｎ）によって開発されたＭｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイによるＳＭＮタンパク質測定に使用した。１μｇ／ｍＬ～１９．５ｐｇ／ｍＬの範囲のＳＭＮタンパク質で調製した標準曲線を各ＭＳＤプレートで使用して、各試料中の絶対ＳＭＮタンパク質量を計算した。
Ｃｅｌｌ Ｔｉｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７２／Ｇ７５７３（ＣＴＧ）による平行生存率試験のために、７００細胞／ウェルを有するプレートを１枚調製した。生存率の読み出しを、製造業者の指示に従って行った。
Figure 2022521467000408
実施例Ａ１１：ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性アッセイによる血液脳関門（ＢＢＢ）透過能力の評価
化合物の透過性を、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）によって行われたＭＤＣＫ－ＭＤＲ１アッセイ（カタログＥＡ２０３）を使用してＢＢＢ透過能力について評価した。Ｗａｎｇ，Ｑ．Ｒａｇｅｒ，Ｊ．Ｄ．；Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｋ．；Ｋａｒｄｏｓ，Ｐ．Ｓ．；Ｄｏｂｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｌｉ，Ｊ．；Ｈｉｄａｌｇｏ，Ｉ．Ｊ．の「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＭＤＲ－ＭＤＣＫ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ａｓ ａ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｓｃｒｅｅｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」を参照されたい。
実験手順：
ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞単層を、１２ウェルアッセイプレート中のコラーゲン被覆微小孔膜上でコンフルエンスまで増殖させた。透過性アッセイ緩衝液は、ｐＨ７．４の１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１５ｍＭのグルコースを含有するハンクス平衡塩溶液であった。レシーバーチャンバ内の緩衝液は、１％ウシ血清アルブミンも含有する。投薬溶液濃度は、アッセイ緩衝液中の被験物質５μＭであった。細胞単層の頂端側（ＡからＢ）または基底外側（ＢからＡ）に投薬し、細胞単層を加湿インキュベータ内で３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。試料を１２０分時点でドナーチャンバおよびレシーバーチャンバから採取した。各決定を二連で行った。ルシファーイエローの流動も実験後に単層毎に測定して、流動期間中に細胞単層に損傷を負わせないことを確実にした。全ての試料を、エレクトロスプレーオン化を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってアッセイした。分析条件を以下に概説する。
見かけの透過率（Ｐａｐｐ）および回収率を以下のように計算し、
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×ＣＡ） （１）
回収率＝１００×（（Ｖｒ×Ｃｒ ｆｉｎａｌ）＋（Ｖｄ Ｃｄ ｆｉｎａｌ））／（Ｖｄ×ＣＮ） （２）
式中、
ｄＣｒ／ｄｔは、時間に対するレシーバーコンパートメント内の累積濃度の勾配
（μＭ ｓ－１）であり、
Ｖｒは、レシーバーコンパートメントの体積（ｃｍ３）であり、
Ｖｄは、ドナーコンパートメントの体積（ｃｍ３）であり、
Ａは、挿入面積（１２ウェルの場合、１．１３ｃｍ２）であり、
ＣＡは、名目上の投薬濃度と測定された１２０分ドナー濃度との平均
（μＭ）であり、
ＣＮは、投薬溶液の名目上の濃度（μＭ）であり、
Ｃｒ ｆｉｎａｌは、インキュベーション期間終了時の累積レシーバー濃度（μＭ）であり、
Ｃｄ ｆｉｎａｌは、インキュベーション期間終了時のドナー濃度（μＭ）である。
流出比（ＥＲ）を、Ｐａｐｐ（ＢからＡ）／Ｐａｐｐ（ＡからＢ）として定義する。
分析方法：
液体クロマトグラフィー
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｐｈｅｎｙｌ ３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
Ｍ．Ｐ．緩衝液：２５ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ３．５
水性リザーバ（Ａ）：９０％水、１０％緩衝液
有機リザーバ（Ｂ）：９０％アセトニトリル、１０％緩衝液
流量：０．７ｍＬ／分
勾配プログラム：
Figure 2022521467000409
 合計実行時間：１．００分
オートサンプラー：２μＬの注入体積
洗浄１：水／メタノール／２－プロパノール：１／１／１、０．２％ギ酸
洗浄２：水中０．１％ギ酸
Figure 2022521467000410
Ｂ：化学的実施例
実験的
本明細書に記載の化合物は、標準の合成技法を使用して、または本明細書に記載の方法と組み合わせて当該技術分野で既知の方法を使用して合成することができる。別途指示されない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法、および薬理学の従来の方法を用いることができる。化合物は、標準の有機化学技法、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載のものを使用して調製することができる。溶媒、反応温度、反応時間の変動、ならびに異なる化学試薬および他の反応条件などの本明細書に記載の合成変換の代替の反応条件が用いられてもよい。出発材料は、商業的供給源から入手可能であり得るか、または容易に調製することができる。ほんの一例として、本明細書に記載の実施例を調製するためのスキームが提供される。
以下の略語を使用する。ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エチルアルコール、ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析計、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＯＨ：メチルアルコール、Ｍｓ：メシル酸塩、ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ：１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）、ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＭＳＣｌ：塩化トリメチルシリル、ｈ：時間、ｍｉｎ：分、ｒｔ：室温（２２～２５℃）、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ｍｇ：ミリグラム、ｍｍｏｌ：ミリモル。
本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述しているか、または調製について記載している記事の参考文献を提供する好適な参考文献および論文には、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２が含まれる。本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述しているか、または調製について記載している記事の参考文献を提供する追加の好適な参考文献および論文には、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３ ５２７－２９０７４－５、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２、Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１、Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０、Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２、“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ（全８巻）、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（全５５巻超）、および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（全７３巻）が含まれる。
記載されている反応では、反応への望ましくない関与を避けるために、最終産物中で所望される場合、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基を保護することが必要であり得る。保護基の作製およびそれらの除去に適用可能な技法についての詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、これらは、かかる開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
実施例は、既知の技法を使用して作製することができ、いくつかの実施形態では、例えば、スプライシング複合体構成成分、スプライセオソーム、またはプレｍＲＮＡ分子への核内移行を促進するようにさらに化学的に修飾することができる。当業者であれば、核内移行のための化学修飾（例えば、電荷の減少、サイズの最適化、および／または親油性の修飾）のための標準の医薬品化学アプローチを理解するであろう。
これらの実施例は、例証のみを目的として提供されており、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発材料および試薬は合成されてもよく、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどであるが、これらに限定されない商業的供給源から入手することもできる。
立体化学：（±）は、生成物がエナンチオマーのラセミ混合物であることを示す。例えば、（±）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）は、示される相対生成物立体化学が同様の化合物および／または反応物の既知の立体化学に基づき、生成物が、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）立体異性体および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）立体異性体の両方のエナンチオマーのラセミ混合物であることを示す。
分離されたエナンチオマーの絶対立体化学が未決定である化合物は、単一のエナンチオマーのいずれか、例えば、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）もしくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）として表されるか、または可能性のある単一のエナンチオマーのいずれかとして描かれる。このような場合、生成物は純粋であり、単一のエナンチオマーであるが、絶対立体化学は特定されないが、相対立体化学は既知であり、示されている。
アミン中間体：
Figure 2022521467000411
（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体１）の合成。
Figure 2022521467000412
ステップ１：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－３－（（トリメチルｓｉｌｙｌ）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボキシレートの合成。ＴＭＳＣｌ（１９．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応物に添加し、その後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物を得た（２１ｇ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．３３分．
ステップ２：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オンの合成。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１４．１６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を（±）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トリメチルシリル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボキシレート（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物を得た（３．８４ｇ、収率７８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８８．２［Ｍ－５５］＋；ｔＲ＝１．８６分．
ステップ３：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成。（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オン（１０ｇ、４１ｍｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（７．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）混合物を４時間還流した。混合物を濃縮した。メタノール（１６０ｍＬ）を添加した。ＮａＢＨ４（３．１ｇ、８２ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（７．３ｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８０分．
ステップ４：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンジル（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成。（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３９５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド（１４３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０１ｍｇ、４．８）を添加した。混合物をさらに３時間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視した。溶媒を蒸発させ、結果として得られた粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末として表題化合物を得た（８００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４２分．
ステップ５：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－（メチルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体１）の合成。（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンジル（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８００ｍｇ、１当量）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下で２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の油として表題化合物を得て（５００ｍｇ、収率８４％）、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０３．１［Ｍ－５５］＋；ｔＲ＝１．１９分．
（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－クロロピリダジン－３－イル）（シクロプロピル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体２）の合成。
Figure 2022521467000413
ステップ１：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体２）の合成。（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２ｇ、活性炭中１０％）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）混合物を脱気し、水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色の油として表題化合物を得て（２ｇ、収率９１％）、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５３分．
（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（中間体３）の合成。
Figure 2022521467000414
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（トリメチルシリル）オキシ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノン－２－エン－９－カルボキシレートの合成。
クロロトリメチルシラン（３４ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を窒素保護下でｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（５０ｇ、２０９．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４２ｇ、４１８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。添加した後、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（０－５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、無色の油として表題化合物を得た（４６ｇ、収率７１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１２．３［Ｍ－１００］＋；ｔＲ＝２．３２分．
ステップ２：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートのの合成。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（６２．８ｇ、１７７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でｔｅｒｔ－ブチル３－（（トリメチルシリル）オキシ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノン－２－エン－９－カルボキシレート（４６ｇ、１４７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４６０ｍＬ）撹拌溶液に３回に分けて０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶媒を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０－１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１９ｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０２．１［Ｍ－５５］＋；ｔＲ＝１．８６分．
ステップ３：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（中間体３）の合成。
Figure 2022521467000415
リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｎ溶液）を（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（４ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に－７８℃で添加した。添加した後、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０－２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た（３．５ｇ、収率８７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０４．１［Ｍ－５５］＋；ｔＲ＝１．０２分．
Figure 2022521467000416
スキーム１：一般合成方法Ａ．複素環鈴木および最後から２番目の中間体のキラル精製、非アルキル化アミン
Figure 2022521467000417
実施例１：４－（４－（６－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－ヒドロキシフェニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンおよび４－（４－（６－（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－ヒドロキシフェニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１Ａおよび化合物１Ｂ）の合成。
Figure 2022521467000418
ステップ１：２－［（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）ホルムアミド］酢酸メチルの合成。
Figure 2022521467000419
１０Ｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（２５０ｇ、１０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－アミノ酢酸メチル（１０６．０ｇ、１．１９ｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（４１５ｇ、２．１５ｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢＴ（２９．２４ｇ、２１６．４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（４２０ｇ、３．２５ｍｏｌ、３．００当量）、およびＤＣＭ（２．５Ｌ）を入れた。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その後、水／氷（２Ｌ）を添加して反応物をクエンチした。結果として得られた溶液をＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得て（２８０ｇ、８５．７％）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０２．０，３０４．０；［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０分．
ステップ２：２－［（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）メタンチオアミド］酢酸メチルの合成。
Figure 2022521467000420
２．５Ｌの丸底フラスコに、２－［（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）ホルムアミド］酢酸メチル（１７０ｇ、５６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（１．０Ｌ）、および２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－２，４－ジチオキソ－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン（１１３．８ｇ、２８１．３ｍｍｏｌ、０．５０当量）を入れた。結果として得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾過により収集して、黄色の固体として表題化合物を得た（１２０ｇ、６７．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｈ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．０、３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２８分．
ステップ３：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（６－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成。
Figure 2022521467000421
２．５Ｌの丸底フラスコに、２－［（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）メタンチオアミド］酢酸エチル（１２０．０ｇ、３６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドラジン水和物（８０％）（８７．８ｍＬ、１．７５ｍｏｌ、５．００当量）、ＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色の固体として表題化合物を得た（１００ｇ、９７．４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８３．９、２８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８１分．
ステップ４：３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジンの合成。
Figure 2022521467000422
２Ｌの丸底フラスコに、３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－オン（１００ｇ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（７００ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、真空内で濃縮した。粗生成物にトルエンを添加し、溶液を真空内で濃縮した。この操作を３回繰り返してＰＯＣｌ３を除去して、濃茶色の固体粗表題化合物を得て（１００ｇ、９３．９％）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１，２，４－トリアジン（中間体４）の合成。
Figure 2022521467000423
２Ｌの丸底フラスコに、３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン（１００．０ｇ、３３１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＦ（１．０Ｌ）を入れた。フラスコを氷浴中で冷却し、二酸化マンガン（２８７．３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を少量ずつに分けて緩徐に添加した。結果として得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、その後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランド濾過剤で濾過した。濾過ケーキをで洗浄し酢酸エチル、濾液を合わせ、水で２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配（０－３０パーセント）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、赤色の固体として表題化合物を得た（１５ｇ、１５．１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５０分．
ステップ６：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成。
Figure 2022521467000424
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１，２，４－トリアジン（１０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体２、８．１３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（８．６０ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。結果として得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。その後、水／氷（２００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、酢酸エチル（２×２００）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（３．５ｇ、２０．７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０８．２、５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４７分．
ステップ７：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体５）の合成。
Figure 2022521467000425
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１００ｍＬのバイアルに、（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［［３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル］アミノ］－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３．５０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＦ（３５ｍＬ）の混合物を入れた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（０．２０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．２１当量）を緩徐に添加した。その後、溶液を０℃で１５分間撹拌し、その後、ＣＨ３Ｉ（１．２７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で緩徐に添加した。結果として得られた溶液を０℃でさらに１時間撹拌させた。その後、水（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（２．０ｇ、５５．６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．３、５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８８分．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－（［３－［２－メトキシ－４－（１－メチル－２－オキソピリジン－４－イル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－６－イル］（メチル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－３－（［３－［２－メトキシ－４－（１－メチル－２－オキソピリジン－４－イル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－６－イル］（メチル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ＰＥＮＴ－１ＡおよびＰＥＮＴ－１Ｂ）の合成。
Figure 2022521467000426
４０ｍＬのバイアルに、（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［［３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル］（メチル）アミノ］－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１ｇ、１．９１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－メチル－２－オキソピリジン－４－イルボロン酸（０．４４ｇ、２．８７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．７４３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（１０．００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。その後、水（５０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）とともにシリカゲルカラムに塗布して表題化合物を得て、これを以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相、ヘキサム：ＭＴＢＥ＝１：１（１０ｍＭ ＮＨ３）およびＥｔＯＨ（２１分で５０％ＥｔＯＨ－維持）でキラル分取ＨＰＬＣ精製（ＮＢ分取キラルＨＰＬＣ－０１）によりさらに精製して、白色の固体としてＰＥＮＴ－１Ａ（ｔＲ＝２．２６分、１７０ｍｇ、１６．１％）およびＰＥＮＴ－１Ｂ（ｔＲ＝４．４５分、１７０ｍｇ、１６．１％）を得た。ＰＥＮＴ－１Ａ ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４０分．ＰＥＮＴ－１Ｂ ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４０分．
ステップ８：４－［４－（６－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］（メチル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－ヒドロキシフェニル］－１－メチルピリジン－２－オンおよび４－［４－（６－［［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］（メチル）アミノ］－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－ヒドロキシフェニル］－１－メチルピリジン－２－オン（化合物１Ａおよび化合物１Ｂ）の合成。
Figure 2022521467000427
８ｍＬのバイアルに、ＰＥＮＴ－１Ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および（ＢＢｒ３ １，４－ジオキサン中１．０Ｍ、５．０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その後、水（２０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、ｐＨをＮａＨＣＯ３で９～１０に調整した。結果として得られた溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、その後、合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（１０分で相Ｂ２０％から最大３８％）で分取ＨＰＬＣ（ＮＢ分取ＨＰＬＣ－０１）により精製して、白色の固体として表題化合物である化合物１Ａを得た（３０ｍｇ、４６．１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝４２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１５０（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０６分．
上記の手順に従うが、ＰＥＮＴ－１Ｂ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物である化合物１Ｂを得た（３０ｍｇ、収率４６．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝４２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１５０（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０５分．
スキーム２：一般合成方法Ｂ：複素環鈴木およびハロゲン化物中間体のキラル精製
Figure 2022521467000428
実施例２：２－（６－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノールおよび２－（６－（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノール（化合物２Ａおよび化合物２Ｂ）の合成。
Figure 2022521467000429
ステップ１．（±）５－ブロモ－２－（６－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）フェノールの合成。
Figure 2022521467000430
（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体５、３．９ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（１６ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｎ）を２５℃で添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ）を添加した。有機層を水（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた水層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８～９に調整し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体として表題化合物を得て（３．７ｇ）、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８６分．
ステップ２：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成。
Figure 2022521467000431
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８．３３ｍＬ、３６．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．０ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を、（±）５－ブロモ－２－（６－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）フェノール（３．７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液に添加した。その後、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０－５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物を得た（１．９６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率３３．５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．１、６１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．３１分．
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（４－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ＨＥＴＸ－２ＡおよびＨＥＴＸ－２Ｂ）を単離するためのキラル分離。
Figure 2022521467000432
ラセミ中間体、（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．９６ｇ）をキラルＳＦＣ精製により精製して、２つの表題化合物ＨＥＴＸ－２Ａ（ｔＲ＝１．３２分、８８０ｍｇ）およびＨＥＴＸ－２Ｂ（ｔＲ＝２．０２分、９００ｍｇ）を得た。
機器：ＳＦＣ－２００（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６０／４０、流量：１３０ｇ／分、背圧：１００バール、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：５．９分、試料溶液：５０ｍＬメタノール中１９６０ｍｇ溶解、注入体積：２．５ｍＬ
ステップ４：２－（６－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノールおよび２－（６－（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノール（化合物２Ａおよび化合物２Ｂ）の合成。
Figure 2022521467000433
ＨＥＴＸ－２Ａ（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）混合物を脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（０－２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体としてＰＥＮＴ－２Ａを得た（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６４．６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７８分．
ＰＥＮＴ－２Ａ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液にＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を２５℃で添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）中に溶解した。溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和し、沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として表題化合物である化合物２Ａを得た（３６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率４３．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２７分．
上記の二段階手順に従うが、ＨＥＴＸ－２Ｂ（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から開始して、黄色の固体として表題化合物である化合物２Ｂ（２５ｍｇ、全収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２７分．
表６中の実施例を、上記の一般スキーム２により実施例２Ａおよび実施例２Ｂを合成するために使用した手順に類似した手順を使用して合成した。
Figure 2022521467000434
スキーム３．一般合成方法Ｃ．収束的鈴木および最後から２番目の中間体のキラル精製、非アルキル化アミン
Figure 2022521467000435
実施例３：６－（６－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－（メトキシメトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾフラン－２－カルボキサミドおよび６－（６－（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－（メトキシメトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物４Ａおよび化合物４Ｂ）の合成。
Figure 2022521467000436
ステップ１：６－ブロモ－３－クロロ－１，２，４－トリアジンの合成。
Figure 2022521467000437
２００ｍＬのバイアルに、６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－アミン（５．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＣｌ２（５．００ｇ、３７．１５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１．６０当量）を入れた。結果として得られた溶液を７０℃で２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体として表題化合物を得た（２．５ｇ、収率４５％）。
ステップ２：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－クロロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成。
Figure 2022521467000438
２００ｍＬのバイアルに、６－ブロモ－３－クロロ－１，２，４－トリアジン（２．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３．１４ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（３．３２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。その後、水／氷（２０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（３－クロロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ］－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよび（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの１：１混合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。ＬＣＭＳ表題化合物：ｍ／ｚ ３０２．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．４６分．
ステップ３：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－クロロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成。
Figure 2022521467000439
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２００ｍＬのバイアルに、（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（３－クロロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）アミノ］－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよび（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２．５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１：１混合物、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）を入れた。溶液を０℃で撹拌し、ＮａＨ（鉱油中６０重量％、２０５ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を緩徐に添加した。その後、溶液を０℃で１５分撹拌した。その後、ＣＨ３Ｉ（１．４０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で緩徐に添加した。結果として得られた溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。その後、水（５０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３－クロロ－１，２，４－トリアジン－６－イル生成物および６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル生成物の混合物を得た。この生成物をＳＦＣ精製によりさらに精製した。ＳＦＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ、流量：４５ｍＬ／分、勾配：１５％Ｂ、２５４ｎｍ、ＲＴ１：３．８分、ＲＴ２：４．６分、注入体積：０．４ｍＬ。これにより、黄色の固体として表題化合物を得た（９００ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１６．０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２８分．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（２－（ジメチルカルバモイル）－５－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（２－（ジメチルカルバモイル）－５－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ＰＥＮＴ－４ＡおよびＰＥＮＴ－４Ｂ）の合成。
Figure 2022521467000440
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した４０ｍＬのバイアルに、（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－［（３－クロロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ］－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（メトキシメトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド（３２８ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジオキサン（５．００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を１００℃で３時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（２－（ジメチルカルバモイル）－５－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（２－（ジメチルカルバモイル）－５－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ＰＥＮＴ－４ＡおよびＰＥＮＴ－４Ｂ）を単離するためのキラル精製。
上記の生成物、（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（２－（ジメチルカルバモイル）－５－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＭｔＢＥ＝１：１（１０ｍＭ ＮＨ３）およびＥｔＯＨ－（２２分で２０％ＥｔＯＨ－保持）でキラル分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ－００４）により精製した。精製により、黄色の固体として２つのエナンチオマー生成物（ＰＥＮＴ－４Ａ（ｔＲ＝２．７５分、１００ｍｇ、二段階で収率２５．４％）およびＰＥＮＴ－４Ｂ（ｔＲ＝３．０９分、１００ｍｇ、二段階で収率２５．４％）を得た。ＰＥＮＴ－４Ａ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８３分．ＰＥＮＴ－４Ｂ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８３分．
ステップ５：６－（６－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾフラン－２－カルボキサミドおよび６－（６－（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物４Ａおよび化合物４Ｂ）の合成。
Figure 2022521467000441
８ｍＬのバイアルに、ＰＥＮＴ－４Ａ（１００ｍｇ、１当量）、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中ＨＣｌ（ガス）を入れた。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（１０分で相Ｂ２４％から最大３５％）で分取ＨＰＬＣ（ＮＢ分取ＨＰＬＣ－０１）により精製して、黄色の固体として表題化合物である化合物４Ａを得た（２５ｍｇ、３３．２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝３７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２０分．
上記の手順に従うが、ＰＥＮＴ－４Ｂ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、黄色の固体として表題化合物である化合物４Ｂを得た（２５ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ；ｔＲ＝１．１９分．
スキーム４：一般合成方法Ｄ：複素環鈴木および最後から２番目の中間体のキラル精製、ヒドロキシ
Figure 2022521467000442
実施例４：２－（６－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）オキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノールおよび２－（６－（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）オキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノール（化合物５Ａおよび化合物５Ｂ）の合成。
Figure 2022521467000443
ステップ１：５－ブロモ－２－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）フェノールの合成。
Figure 2022521467000444
３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１，２，４－トリアジン（中間体４、５５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（３ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｎ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。その後、ｐＨ値をＫ２ＣＯ３水溶液で９～１０に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１、ｖ／ｖ）（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、少量のブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ピンク色の固体として表題化合物を得て（５００ｍｇ、収率９５％）、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．２３分．
ステップ２：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－２－フルオロ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートの合成。
Figure 2022521467000445
（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（中間体３、５６３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（１７６ｍｇ、鉱油中６０％、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。．室温で１時間撹拌した後、５－ブロモ－２－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）フェノール（４２０ｍｇ．１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８時間撹拌し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た（４００ｍｇ、収率６２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．３９分．
ステップ３：（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－（（３－（２－ヒドロキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートの合成。
Figure 2022521467000446
（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－２－フルオロ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合物をＮ２で脱気し、Ｎ２下で１０５℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た（２００ｍｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９７分．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－（（３－（２－ヒドロキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－３－（（３－（２－ヒドロキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（ＰＥＮＴ－５ＡおよびＰＥＮＴ－５Ｂ）を単離するためのキラル精製。
Figure 2022521467000447
（±）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－３－（（３－（２－ヒドロキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（２００ｍｇ）を、以下の方法でキラルＳＦＣ精製により精製して、白色の固体として２つの表題化合物（ＰＥＮＴ－５Ａ、ｔＲ＝１．１４分、８０ｍｇ）および（ＰＥＮＴ－５Ｂ、ｔＲ＝１．４２分、４５ｍｇ）を得た。
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝１：１）＝４０／６０、流量：１２０ｇ／分、背圧：１００バール、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：３分、試料溶液：６０ｍＬメタノールおよびジクロロメタン中２００ｍｇ溶解、注入体積：１．９ｍＬ。
ステップ５：２－（６－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－フルオロ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）オキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノールおよび２－（６－（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－フルオロ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）オキシ）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノール（化合物５Ａおよび化合物５Ｂ）の合成。
Figure 2022521467000448
（ＰＥＮＴ－５Ａ、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固させ、その後、ｐＨが７～８になるまで飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として表題化合物である化合物５Ａを得た（４１ｍｇ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１２－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１７－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２９分．
上記の手順に従うが、ＰＥＮＴ－５Ｂ（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体として表題化合物である化合物５Ｂを得た（３４ｍｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１２－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１７－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２９分．
追加の一般スキームおよび実施例：
スキーム４：複素環鈴木、非アルキル化アミンおよびアルキル化アミン
Figure 2022521467000449
５－ブロモ－２－（６－クロロ－１，２，４－トリアジン－３－イル）フェノールＡ２（Ｇ１保護基で保護したものまたは保護していないもの）を適切なアミノＡＡ試薬および塩基とカップリングしてＡ２を得るスキーム４により、化合物を作製することができる。化合物Ａ２を、パラジウム触媒を用いてボロン酸もしくはエステルＢＢ１と、また銅触媒を用いてＨＮ含有複素環とさらにカップリングして、Ａ３を得ることができる。必要に応じて、保護基Ｇ１および保護基Ｇ３の除去により、化合物Ａ４が得られるであろう。アミン構成要素ＡＡがエナンチオマーである場合、エナンチオマー生成物を合成の任意の段階でキラル方法（キラルＳＦＣクロマトグラフィー、再結晶、キラル分割）により分離して、精製されたエナンチオマー生成物を得ることができ、その後、これを最終生成物のエナンチオマーの分離を含むその後の合成ステップを通じて独立して維持して、エナンチオピュアな生成物を得ることができることが理解される。
スキーム５：収束的鈴木、非アルキル化アミンおよびアルキル化アミン
Figure 2022521467000450
適切なアミン構成要素ＡＡを塩基によって媒介される３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジンに添加してＢ１を得るスキーム５により、化合物を作製することができる。その後、Ｂ１を、パラジウム触媒を用いてボロン酸もしくはエステルＢＢ３と、または銅触媒を用いてＨＮ含有複素環とカップリングして、Ｂ２を得ることができる。必要に応じて、保護基Ｇ１および保護基Ｇ３の除去により、化合物Ｂ３が得られるであろう。アミン構成要素ＡＡがエナンチオマーである場合、エナンチオマー生成物を合成の任意の段階でキラル方法（キラルＳＦＣクロマトグラフィー、再結晶、キラル分割）により分離して、精製されたエナンチオマー生成物を得ることができ、その後、これを最終生成物のエナンチオマーの分離を含むその後の合成ステップを通じて独立して維持して、エナンチオピュアな生成物を得ることができることが理解される。
表７中の追加の化合物を、上記の一般スキーム１～５に概説される手順を使用して作製することができる。
Figure 2022521467000451
Figure 2022521467000452
Figure 2022521467000453
Figure 2022521467000454
Figure 2022521467000455
Figure 2022521467000456
Figure 2022521467000457
Figure 2022521467000458
Figure 2022521467000459
Figure 2022521467000460
Figure 2022521467000461
Figure 2022521467000462
Figure 2022521467000463
Figure 2022521467000464
Figure 2022521467000465
Figure 2022521467000466
Figure 2022521467000467
Figure 2022521467000468
Figure 2022521467000469
Figure 2022521467000470
Figure 2022521467000471
Figure 2022521467000472
Figure 2022521467000473
Figure 2022521467000474
Figure 2022521467000475
Figure 2022521467000476
Figure 2022521467000477
Figure 2022521467000478
Figure 2022521467000479
Figure 2022521467000480
Figure 2022521467000481
Figure 2022521467000482
Figure 2022521467000483
Figure 2022521467000484
Figure 2022521467000485
Figure 2022521467000486
Figure 2022521467000487
Figure 2022521467000488
Figure 2022521467000489
Figure 2022521467000490
Figure 2022521467000491
Figure 2022521467000492
Figure 2022521467000493
Figure 2022521467000494
Figure 2022521467000495
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例証のみを目的としており、当業者に提案される様々な修正または変更が、本出願の趣旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきである。
ほんの一例として、例示的なＳＭＳＭを調製するためのスキームが提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１である。
Figure 2022521467000496
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２である。
Figure 2022521467000497
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３である。
Figure 2022521467000498
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム４である。
Figure 2022521467000499
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム５である。
Figure 2022521467000500
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム６である。
Figure 2022521467000501
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム７である。
Figure 2022521467000502
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム８である。
Figure 2022521467000503
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム９である。
Figure 2022521467000504
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１０である。
Figure 2022521467000505
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１１である。
Figure 2022521467000506
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１２である。
Figure 2022521467000507
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１３である。
Figure 2022521467000508
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１４である。
Figure 2022521467000509
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１５である。
Figure 2022521467000510
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１６である。
Figure 2022521467000511
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１７である。
Figure 2022521467000512
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１８である。
Figure 2022521467000513
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１９である。
Figure 2022521467000514
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２０である。
Figure 2022521467000515
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２１である。
Figure 2022521467000516
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２２である。
Figure 2022521467000517
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２３である。
Figure 2022521467000518
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２４である。
Figure 2022521467000519
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２５である。
Figure 2022521467000520
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２６である。
Figure 2022521467000521
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２７である。
Figure 2022521467000522
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２８である。
Figure 2022521467000523
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２９である。
Figure 2022521467000524
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３０である。
Figure 2022521467000525
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３１である。
Figure 2022521467000526
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３２である。
Figure 2022521467000527
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３３である。
Figure 2022521467000528
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３４である。
Figure 2022521467000529
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３５である。
Figure 2022521467000530
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３６である。
Figure 2022521467000531
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３７である。
Figure 2022521467000532
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３８である。
Figure 2022521467000533
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム３９である。
Figure 2022521467000534
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム４０である。
Figure 2022521467000535
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム４１である。
Figure 2022521467000536
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム４２である。
Figure 2022521467000537
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム４３である。
Figure 2022521467000538

Claims (92)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000539
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｚが、ＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  2. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000540
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｚが、ＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  3. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000541
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｚが、ＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  4. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000542
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、－ＮＲ３－であり、
    Ｚが、ＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  5. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000543
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、－ＮＲ３－であり、
    Ｚが、ＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  6. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000544
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、－ＮＲ３－であり、
    Ｚが、ＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  7. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000545
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、－ＮＲ３－であり、
    Ｚが、ＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ３が、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、または－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＲ１であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  8. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000546
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、
    Figure 2022521467000547
     であり、
    Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  9. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000548
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、
    Figure 2022521467000549
     であり、
    Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  10. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000550
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、
    Figure 2022521467000551
     であり、
    Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  11. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000552
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、
    Figure 2022521467000553
     であり、
    Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  12. 式（ＩＩ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000554
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Figure 2022521467000555
     が、単結合または二重結合であり、
    Ｘが、
    Figure 2022521467000556
     であり、Ｚが、Ｃであるか、または
    Ｘが、
    Figure 2022521467000557
     であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が、（ｉ）同じであり、水素および重水素から選択されるか、（ｉｉ）同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか、または（ｉｉｉ）同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  13. 式（ＩＩ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000558
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Figure 2022521467000559
     が、単結合または二重結合であり、
    Ｘが、
    Figure 2022521467000560
     であり、Ｚが、Ｃであるか、または
    Ｘが、
    Figure 2022521467000561
     であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  14. 式（ＩＩ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000562
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、

    Figure 2022521467000563
     が、単結合または二重結合であり、
    Ｘが、
    Figure 2022521467000564
     であり、Ｚが、Ｃであるか、または
    Ｘが、
    Figure 2022521467000565
     であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  15. 式（ＩＩ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000566
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Figure 2022521467000567
     が、単結合または二重結合であり、
    Ｘが、
    Figure 2022521467000568
     であり、Ｚが、Ｃであるか、または
    Ｘが、
    Figure 2022521467000569
     であり、Ｚが、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、存在する場合、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じではなく、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  16. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022521467000570
     式中、
    Ｅが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲＥ）－であり、
    ＲＡが、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲＥが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルキニルであり、
    環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｚが、ＣＲ２であり、
    Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、およびＲ１７が各々独立して、水素、重水素、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１５およびＲ１８が同じであり、水素および重水素から選択され、
    ａが、０または１であり、
    ｂが、０であり、
    ｃが、１であり、
    ｄが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  17. 式（Ｉ）の前記化合物が式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
    Figure 2022521467000571
  18. 式（Ｉ）の前記化合物が式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項１６または１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
    Figure 2022521467000572
  19. 式（Ｉ）の前記化合物が式（Ｉｃ）の構造を有する、請求項１６または１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
    Figure 2022521467000573
  20. 式（Ｉ）の前記化合物が式（Ｉｄ）の構造を有する、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
    Figure 2022521467000574
  21. 式（Ｉ）の前記化合物が式（Ｉｅ）の構造を有する、請求項１６または２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
    Figure 2022521467000575
  22. 式（Ｉ）の前記化合物が式（Ｉｆ）の構造を有する、請求項１６または２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
    Figure 2022521467000576
  23. 環Ｑが置換もしくは非置換アリールである、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  24. 環Ｑが、
    重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、
    式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  25. 環Ｑが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  26. 環Ｑが、置換もしくは非置換アリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、アリールが置換される場合、それが、
    重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
    式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  27. 環Ｑが、置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換された２－ヒドロキシ－フェニルであり、ヘテロアリールが置換される場合、それが、
    重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、
    式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  28. 環Ｑが、
    Figure 2022521467000577
     であり、式中、ＲＱが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、環Ｐが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  29. 環Ｑが置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  30. 環Ｑが置換もしくは非置換５員もしくは６員単環式ヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  31. 環Ｑが置換もしくは非置換６員単環式ヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  32. 環Ｑが、以下から選択される６員単環式ヘテロアリールであり、
    環Ｑが、
    Figure 2022521467000578
     であり、式中、ＲＱが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、環Ｐが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  33. ＲＱが各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＣＨ３から選択される、請求項２８または３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  34. 環Ｐが置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２８または３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  35. 環Ｐが、
    Figure 2022521467000579
     からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
    式中、
    ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
    ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、
    ｍが、２または３である、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  36. 環Ｐが、
    Figure 2022521467000580
     からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
    式中、ＲＢが各々独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、重水素置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
    ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、
    ｍが、１、２、または３である、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  37. ＲＢが各々独立して、水素、重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３から選択される、請求項３５または３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  38. ＲＢが各々独立して、－Ｆまたは－ＯＣＨ３である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  39. ＲＢ１が、水素、重水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＤ３から選択される、請求項３５または３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  40. 環Ｑが、
    重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立して選択される０、１、および２個の置換基で３位が置換された２－ナフチルであり、
    式中、Ｒ１が各々独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  41. 環Ｑが、
    Figure 2022521467000581
     からなる群から選択される、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  42. 環Ｑが、
    Figure 2022521467000582
     からなる群から選択される、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  43. 環Ｑが、
    Figure 2022521467000583
     からなる群から選択される、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  44. 環Ｑが、
    Figure 2022521467000584
     からなる群から選択され、
    式中、ＲＢ１が、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  45. Ｗが置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキレンである、請求項１６～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  46. Ｗが－ＣＨ２－である、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  47. Ｗが－ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  48. Ｗが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  49. Ｗが置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２ヘテロアルキレンである、請求項１６～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  50. Ｗが－ＣＨ２ＯＣＨ２－である、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  51. Ｗが－ＣＨ２Ｏ－であり、式中、ＯがＲ１８基を有する炭素原子に結合している、請求項１７～１９および２３～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  52. Ｗが置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレンである、請求項１６～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  53. Ｗが置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンである、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  54. Ｗがシクロプロピレンである、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  55. Ｗが置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ３アルケニレンである、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  56. Ｗが－ＣＨ＝ＣＨ－である、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  57. Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ４ヘテロシクロアルキルである、請求項１６～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  58. Ｒが、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、アジリジニル、またはアゼチジニルである、請求項１６～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  59. Ｒが、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである、請求項１６～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  60. Ｒが、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである、請求項１６～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  61. Ｒが、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、またはオキセタニルである、請求項１６～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  62. Ｒが、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、またはシクロプロピルである、請求項１６～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  63. Ｒが、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである、請求項１６～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  64. Ｒが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である、請求項１６～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  65. Ｒが水素である、請求項１６～５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  66. Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上が独立して、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択される、請求項１６～１９または２３～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  67. Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上が独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項１６～１９または２３～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  68. Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６のうちの１つ以上が独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される、請求項１６～１９または２３～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  69. Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６が水素である、請求項１６～１９または２３～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  70. Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上が独立して、Ｆ、－ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキルから選択される、請求項１６または２０～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  71. Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上が独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項１６または２０～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  72. Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つ以上が独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される、請求項１６または２０～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  73. Ｒ１６およびＲ１７が水素である、請求項１６または２０～６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  74. Ｒ２が、水素、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、請求項１６～７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  75. Ｒ２が水素である、請求項７４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  76. Ｘが－Ｏ－である、請求項１６～７５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  77. Ｘが－Ｓ－である、請求項１６～７５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  78. ＲＡが、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である、請求項１６～７７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  79. ＲＡが、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である、請求項１６～７７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  80. ＲＡが、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、請求項１６～７７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  81. ＲＡが、水素、Ｆ、Ｃｌ、または－ＣＨ３である、請求項１６～７７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  82. ＲＡが水素である、請求項１６～７７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  83. Ｒ１５およびＲ１８の両方が水素である、請求項１６～８２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  84. Ｒ１５およびＲ１８の両方が重水素である、請求項１６～８２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  85. スプライシングを調節する方法であって、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を細胞と接触させることを含み、前記化合物がｍＲＮＡをコードするプレｍＲＮＡのスプライス部位配列のスプライシングを調節し、前記ｍＲＮＡが標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードする、方法。
  86. 疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  87. 化合物であって、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、表１Ｊ、表１Ｋ、表１Ｌ、または表１Ｍから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  88. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つがＦである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  89. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つがフッ素を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物。
  90. 請求項１～８４または８７～８９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
  91. 状態または疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～８４または８７～８９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む、方法。
  92. 状態または疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項１～８４または８７～８９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物の使用。
JP2021545874A 2019-02-05 2020-02-04 スプライシングを調節するための方法および組成物 Pending JP2022521467A (ja)

Applications Claiming Priority (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962801486P 2019-02-05 2019-02-05
US201962801461P 2019-02-05 2019-02-05
US201962801506P 2019-02-05 2019-02-05
US201962801412P 2019-02-05 2019-02-05
US201962801502P 2019-02-05 2019-02-05
US201962801543P 2019-02-05 2019-02-05
US201962801539P 2019-02-05 2019-02-05
US201962801481P 2019-02-05 2019-02-05
US62/801,486 2019-02-05
US62/801,412 2019-02-05
US62/801,543 2019-02-05
US62/801,539 2019-02-05
US62/801,506 2019-02-05
US62/801,461 2019-02-05
US62/801,481 2019-02-05
US62/801,502 2019-02-05
US201962801742P 2019-02-06 2019-02-06
US201962802069P 2019-02-06 2019-02-06
US201962801740P 2019-02-06 2019-02-06
US201962801741P 2019-02-06 2019-02-06
US62/802,069 2019-02-06
US62/801,741 2019-02-06
US62/801,740 2019-02-06
US62/801,742 2019-02-06
PCT/US2020/016676 WO2020163405A1 (en) 2019-02-05 2020-02-04 Methods and compositions for modulating splicing

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022521467A true JP2022521467A (ja) 2022-04-08
JPWO2020163405A5 JPWO2020163405A5 (ja) 2023-02-13

Family

ID=71947298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021545874A Pending JP2022521467A (ja) 2019-02-05 2020-02-04 スプライシングを調節するための方法および組成物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11845744B2 (ja)
EP (1) EP3920915A4 (ja)
JP (1) JP2022521467A (ja)
KR (1) KR20210135241A (ja)
CN (1) CN114007613A (ja)
WO (1) WO2020163405A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
KR20210135241A (ko) 2019-02-05 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
KR20210135507A (ko) 2019-02-06 2021-11-15 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
KR20220093335A (ko) 2019-11-01 2022-07-05 노파르티스 아게 헌팅턴병의 진행을 늦추는 치료를 위한 스플라이싱 조절제의 용도
MX2022013856A (es) 2020-05-13 2023-04-05 Chdi Foundation Inc Moduladores htt para tratar la enfermedad de huntington.
KR20230048106A (ko) * 2020-08-05 2023-04-10 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 조성물
WO2022060944A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873192A (en) 1987-02-17 1989-10-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for site specific mutagenesis without phenotypic selection
NZ227684A (en) 1988-01-30 1991-07-26 Merck Sharp & Dohme Pyrazine, pyridazine, and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
GB9005737D0 (en) 1990-03-14 1990-05-09 Beecham Group Plc Novel compounds
FR2676444B1 (fr) 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
EP1191097A1 (en) 2000-09-21 2002-03-27 Leids Universitair Medisch Centrum Induction of exon skipping in eukaryotic cells
EP1440311B1 (en) 2001-08-31 2009-01-07 Gen-Probe Incorporated Affinity-shifted probes for quantifying analyte polynucleotides
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US7135484B2 (en) 2002-08-14 2006-11-14 Abbott Laboratories Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
DE60326894D1 (de) 2002-09-30 2009-05-07 Neurosearch As 1,4-Diazabicycloalkanderivate, deren Herstellung und Verwendung
US8014953B2 (en) 2003-08-08 2011-09-06 The Regents Of The University Of California RNA surveillance among curated proteins
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7160876B2 (en) 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7309699B2 (en) 2003-12-22 2007-12-18 Abbott Laboratories 3-Quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US7309487B2 (en) 2004-02-09 2007-12-18 George Inana Methods and compositions for detecting and treating retinal diseases
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
ATE520692T1 (de) 2004-10-07 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Thiazolyl-mglur5-antagonisten und verfahren zu ihrer verwendung
MX2007004551A (es) 2004-10-18 2007-05-23 Amgen Inc Compuestos tiadiazol y metodos de uso.
US7838657B2 (en) 2004-12-03 2010-11-23 University Of Massachusetts Spinal muscular atrophy (SMA) treatment via targeting of SMN2 splice site inhibitory sequences
JP4804480B2 (ja) 2005-01-26 2011-11-02 シェーリング コーポレイション 癌の処置のためのプロテインキナーゼインヒビターとしての、３−（インダゾール−５−イル）−（１，２，４）トリアジン誘導体、および関連する化合物
CA2606288A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
US7598052B2 (en) 2005-10-11 2009-10-06 The Regents Of The University Of Michigan Expression profile of thyroid cancer
US8603457B2 (en) 2005-12-02 2013-12-10 University Of Rochester Nonsense suppression and genetic codon alteration by targeted modification
US7834178B2 (en) 2006-03-01 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Triazine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
ES2525076T3 (es) * 2006-05-19 2014-12-17 Abbvie Bahamas Ltd. Derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclos condensados activos en el SNC
WO2007138037A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl oxadiazolyl derivatives and their medical use
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US8343941B2 (en) 2007-03-30 2013-01-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Compositions and methods for gene silencing
US8283116B1 (en) 2007-06-22 2012-10-09 Ptc Therapeutics, Inc. Methods of screening for compounds for treating spinal muscular atrophy using SMN mRNA translation regulation
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
ES2914775T3 (es) 2007-10-26 2022-06-16 Academisch Ziekenhuis Leiden Medios y métodos para contrarresta trastornos del músculo
SG186018A1 (en) 2007-11-21 2012-12-28 Abbott Lab Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators
US8437067B2 (en) 2008-03-18 2013-05-07 Konica Minolta Holdings, Inc. Electrochemical display element
WO2009151546A2 (en) 2008-05-27 2009-12-17 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
US8133724B2 (en) 2008-09-17 2012-03-13 University Of Maryland, Baltimore Human androgen receptor alternative splice variants as biomarkers and therapeutic targets
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2010107733A2 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Curna, Inc. Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (nrf2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf2
PT2417257E (pt) 2009-04-10 2016-06-03 Universität Bern Oligonucleótidos triciclo-dna anti-sentido, composições, e métodos para o tratamento de doença
EP3643783A1 (en) 2009-06-17 2020-04-29 Biogen MA Inc. Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
TW201129361A (en) 2010-01-20 2011-09-01 Abbott Lab Methods for treating pain
DK2531492T3 (en) * 2010-02-05 2016-07-04 Heptares Therapeutics Ltd 1,2,4-triazin-4-amine derivatives
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8802642B2 (en) 2010-04-28 2014-08-12 Iowa State University Research Foundation, Inc. Spinal muscular atrophy treatment via targeting SMN2 catalytic core
US9403815B2 (en) * 2010-06-24 2016-08-02 The Regents Of The University Of California Compounds and uses thereof in modulating levels of various amyloid beta peptide alloforms
PT2598483T (pt) 2010-07-29 2020-10-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos de ativação de ampk e métodos de utilização dos mesmos
EP2686021B1 (en) 2011-03-14 2018-08-15 NSE Products, Inc. Oral formulations for promoting cellular purification
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
US9447075B2 (en) 2011-08-02 2016-09-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Pyridazine derivatives as EAAT2 activators
WO2013063458A2 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Inhibiting g protein coupled receptor 6 kinase polypeptides
BR112014016287B1 (pt) 2011-12-30 2022-08-09 F. Hoffmann - La Roche Ag Composto e composição farmacêutica
ES2733644T3 (es) 2012-01-26 2019-12-02 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar atrofia muscular espinal
WO2013119916A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
WO2013117693A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pde4 inhibitor for treating huntington's disease
KR102099997B1 (ko) 2012-03-01 2020-04-13 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물
CA2868026C (en) 2012-03-23 2021-02-16 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
AU2013204200B2 (en) 2012-10-11 2016-10-20 Brandeis University Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
PT2906696T (pt) 2012-10-15 2019-12-16 Univ California Métodos para modular a expressão de c9orf72
ES2865736T3 (es) 2013-01-15 2021-10-15 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7
KR101879920B1 (ko) 2013-01-15 2018-07-18 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도
CA2898043C (en) 2013-01-15 2019-08-06 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
US9040712B2 (en) 2013-01-23 2015-05-26 Novartis Ag Thiadiazole analogs thereof and methods for treating SMN-deficiency-related-conditions
WO2014209841A2 (en) 2013-06-25 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
KR20210130843A (ko) 2013-07-31 2021-11-01 노파르티스 아게 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도
EP3035935B1 (en) 2013-08-19 2020-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for use in the prophylaxis and treatment of cancer
US20230009804A1 (en) 2013-08-23 2023-01-12 Ateb, Inc. Machine-learning techniques for generating entity instructions
EP3039019B1 (en) 2013-08-26 2020-04-22 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5]decane derivatives and use thereof
WO2015048792A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Identification of structurally similar small molecules that enhance therapeutic exon skipping
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
CA2940621C (en) 2014-03-14 2022-03-15 Raqualia Pharma Inc. Azaspiro derivatives as trpm8 antagonists
US10006027B2 (en) 2014-03-19 2018-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating Ataxin 2 expression
US10724092B2 (en) 2014-06-10 2020-07-28 Erasmus University Medical Center Rotterdam Methods for characterizing alternatively or aberrantly spliced mRNA isoforms
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
WO2016037039A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Compositions for increasing survival of motor neuron protein (smn) levels in target cells and methods of use thereof for the treatment of spinal muscular atrophy
WO2016064895A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting apolipoprotein e (apoe) in neurologic disease
US10053697B1 (en) 2015-01-09 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Programmable alternative splicing devices and uses thereof
JP6771469B2 (ja) 2015-01-20 2020-10-21 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 駆虫性化合物、組成物及びこれらの使用方法
JP6884102B2 (ja) 2015-02-09 2021-06-09 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための化合物
EP3053577A1 (en) 2015-02-09 2016-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
EP4249472A3 (en) 2015-05-30 2023-12-13 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
IL276292B2 (en) 2015-07-20 2024-02-01 Genzyme Corp CSF–1R receptor antagonists
US20180271803A1 (en) 2015-09-02 2018-09-27 Pathways Bioscience, Llc Compositions and methods for treatment or prevention of oral mucositis
CN108260355A (zh) 2015-09-24 2018-07-06 葛兰素史克知识产权开发有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂
US11413278B2 (en) 2015-10-08 2022-08-16 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for promoting stress resistance
IL308174A (en) 2015-10-09 2024-01-01 Univ Southampton Gene expression modulation and dysregulated protein expression scanning
MX2018005890A (es) 2015-11-12 2018-08-15 Hoffmann La Roche Composiciones para tratar atrofia muscular espinal.
WO2017100276A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treatment, amelioration, and prevention of diabetes-related skin ulcers
KR20220100719A (ko) * 2015-12-10 2022-07-15 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료 또는 개선을 위한 조성물
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
US10898483B2 (en) 2015-12-23 2021-01-26 Moonshot Pharma Llc Methods for inducing an immune response by promoting premature termination codon read-through
WO2017123991A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Pyridazine derivatives as eaat2 activators
CA3012700A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Arrakis Therapeutics, Inc. Compounds and methods of treating rna-mediated diseases
JP2019509272A (ja) 2016-02-23 2019-04-04 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 脊髄性筋萎縮症の治療のための併用療法
WO2017147536A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 The Rockefeller University Embryonic cell-based therapeutic candidate screening systems, models for huntington's disease and uses thereof
WO2017147509A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Marco Colonna Compositions comprising trem2 and methods of use thereof
US20170268066A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Chalmers Ventures Ab Cancer biomarkers
JP6923551B2 (ja) 2016-03-29 2021-08-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼのインヒビターとしてのｎ１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−ピペリジン誘導体
CA3019847A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Manipulation of eif3 to modulate repeat associated non-atg (ran) translation
US10577360B2 (en) 2016-04-12 2020-03-03 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Arylamide derivatives having multimodal activity against pain
JP6823167B2 (ja) 2016-06-13 2021-01-27 スカラー ロック インコーポレイテッドＳｃｈｏｌａｒ Ｒｏｃｋ，Ｉｎｃ． ミオスタチン阻害剤の使用および併用療法
RU2018145144A (ru) 2016-07-01 2020-08-03 Арракис Терапьютикс, Инк. Соединения и способы для модуляции функции рнк
CA3043755A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
CN114432318A (zh) 2017-02-20 2022-05-06 国立大学法人京都大学 用于起因于剪接异常的遗传性疾病的药物组合物及治疗方法
WO2018204412A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Thomas Jefferson University Systems-level analysis of tcga cancers reveals disease trna fragmentation patterns and associations with messenger rnas and repeat
EA202090034A1 (ru) * 2017-06-14 2020-04-16 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы модификации сплайсинга рнк
CA3067592A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
CN111182898B (zh) 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
KR102636384B1 (ko) 2017-08-04 2024-02-14 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
CN109843872B (zh) 2017-09-20 2022-08-30 杭州英创医药科技有限公司 作为ido抑制剂和/或ido-hdac双重抑制剂的多环化合物
RU2020115095A (ru) 2017-10-12 2021-11-12 Революшн Медсинз, Инк. Пиридиновые, пиразиновые и триазиновые соединения в качестве аллостерических ингибиторов shp2
EP3716767A4 (en) 2017-10-24 2021-11-24 Sangamo Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF RARE DISEASES
EP3479845A1 (en) 2017-11-06 2019-05-08 Stalicla S.A. Challenge test for diagnosing subtype of autism spectrum disease
WO2019094694A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 University Of Massachusetts Compositions and methods for the treatment of expanded repeat-associated disorders
EA202092001A1 (ru) 2018-03-27 2021-01-29 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни гентингтона
WO2019199972A1 (en) * 2018-04-10 2019-10-17 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for the treatment of cancer
MX2020014315A (es) 2018-06-27 2021-05-27 Ptc Therapeutics Inc Compuestos de heteroarilo para tratar la enfermedad de huntington.
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
SG11202012674PA (en) 2018-06-27 2021-01-28 Ptc Therapeutics Inc Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2020028814A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Allosteric inhibitor of wee1 kinase
TW202028183A (zh) 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
WO2020163323A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
CN114007611A (zh) * 2019-02-04 2022-02-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
EP3920917A4 (en) 2019-02-04 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
EP3938352A4 (en) * 2019-02-04 2022-11-09 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
JP2022519312A (ja) * 2019-02-05 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
CN114007612A (zh) 2019-02-05 2022-02-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
CN114126613A (zh) * 2019-02-05 2022-03-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
KR20210135239A (ko) * 2019-02-05 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
KR20210135241A (ko) 2019-02-05 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
US20230008867A1 (en) * 2019-02-05 2023-01-12 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
EP3921311A4 (en) 2019-02-06 2022-11-09 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
KR20210135507A (ko) 2019-02-06 2021-11-15 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
CN113840602A (zh) * 2019-03-15 2021-12-24 斯基霍克疗法公司 用于校正异常剪接的组合物和方法
US11129829B2 (en) * 2019-06-17 2021-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods for modulating splicing
WO2021071984A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
US20230365526A1 (en) * 2020-02-28 2023-11-16 Remix Therapeutics Inc. Pyridazine derivatives for modulating nucleic acid splicing
KR20230048106A (ko) * 2020-08-05 2023-04-10 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 조성물
WO2022031998A2 (en) * 2020-08-05 2022-02-10 Skyhawk Therapeutics, Inc. Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of compounds that modulate splicing
WO2022060951A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
WO2023034827A1 (en) * 2021-08-30 2023-03-09 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing

Also Published As

Publication number Publication date
EP3920915A4 (en) 2022-10-05
US20230009712A1 (en) 2023-01-12
CN114007613A (zh) 2022-02-01
US11845744B2 (en) 2023-12-19
KR20210135241A (ko) 2021-11-12
WO2020163405A1 (en) 2020-08-13
EP3920915A1 (en) 2021-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7135026B2 (ja) スプライシングをモジュレートする方法および組成物
JP2022519636A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022519311A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022521467A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022525417A (ja) 異常スプライシングを修正するための組成物および方法
JP2022519296A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022519312A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022519323A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022523148A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022519294A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022519637A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022523154A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022520051A (ja) スプライシングを調節するための方法および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230203

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230203

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240219

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20240305