CN108260355A - 吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂 - Google Patents

吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108260355A
CN108260355A CN201680068738.9A CN201680068738A CN108260355A CN 108260355 A CN108260355 A CN 108260355A CN 201680068738 A CN201680068738 A CN 201680068738A CN 108260355 A CN108260355 A CN 108260355A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
bases
cycloalkyl
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680068738.9A
Other languages
English (en)
Inventor
P.Y.钟
M.德拉罗萨
H.迪克森
W.M.卡兹米尔斯基
V.萨马诺
V.W-F.戴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN108260355A publication Critical patent/CN108260355A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

提供了化合物及其药学上可接受的盐，其药物组合物，其制备方法，及其用于预防和/或治疗HIV；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展的方法。

Description

吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年9月24日提交的临时专利申请USSN 62/222,880的优先权，所述申请以其整体通过引用并入本文。
发明领域
公开了用于通过给药治疗有效量的某些吲哚胺2,3-双加氧酶化合物来预防和/或治疗HIV；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展的化合物、方法和药物组合物。还公开了制备此类化合物的方法和使用所述化合物及其药物组合物的方法。
发明背景
人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)导致获得性免疫缺陷病(AIDS)的害病。HIV病例数继续上升，并且目前全世界超过二千五百万个体受该病毒折磨。目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一选择。事实上，美国食品和药物管理局已经批准了在六种不同抑制剂类别内的二十五种药物，其已经显示大大增加患者的存活率和生活质量。但是，由于许多问题(包括但不限于不希望的药物-药物相互作用；药物-食物相互作用；不坚持治疗；由于酶靶标的突变导致的耐药性；以及与由HIV感染引起的免疫损伤相关的炎症)，还需要额外的治疗。
目前，几乎所有HIV阳性患者都用称为高度活性抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的抗逆转录病毒药物组合的治疗方案进行治疗。然而，HAART疗法通常复杂，因为必须每日向患者经常给药不同药物的组合，以避免耐药性HIV-1变体的快速出现。尽管HAART对患者存活有积极影响，但耐药性仍可发生并且与未感染的人相比，存活率和生活质量未得到正常化。1 事实上，在HAART抑制的HIV感染的受试者中，若干非AIDS发病率和死亡率(诸如心血管疾病、虚弱和神经认知障碍)的发生增加。2 这种非AIDS发病率/死亡率的发生增加在与由HIV感染引起的免疫损伤相关的全身性炎症升高的背景下发生，并且可能由与由HIV感染引起的免疫损伤相关的全身性炎症升高引起。
用药物持久成功治疗HIV-1感染的患者群体因此要求不断开发具有新的靶标和作用机制(包括目的在于恢复免疫系统和减少全身性炎症的抗逆转录病毒和/或干预)的新型和改进的药物。
IDO是一种单体的45 kDa肝外含血红素的双加氧酶，其利用分子氧或活性氧物质经由三种建议的反应机制催化l-Trp至N-甲酰基犬尿氨酸的氧化吡咯环裂解。6 IDO是一种酶，其为色氨酸分解代谢的犬尿氨酸途径中的限速步骤。IDO催化色氨酸(Trp)的吲哚环的二氧化，产生N-甲酰基-犬尿氨酸(NFK)，其然后被其它酶代谢为几种下游代谢物，诸如犬尿氨酸(Kyn)和3-羟基-邻氨基苯甲酸酯(HAA)。Trp的消耗和Kyn和HAA的积累具有免疫调节活性，典型地例如T细胞活化和增殖减少，调节性CD4+ T细胞的富集和产生IL-17的CD4+ T细胞的消耗。因此IDO活性具有一般的免疫抑制影响。
IDO响应于炎症而表达，并且被认为是防止长期炎症期间损伤的旁系组织的重要抗衡平衡。IDO表达和活性在慢性病毒感染诸如HIV和HCV、慢性细菌感染以及急性病况诸如败血症期间升高。IDO介导的辅助性T细胞的Th17至Treg分化的转变可能在HIV感染期间的肠道免疫功能障碍中发挥作用，这可能与观察到的全身性炎症升高和非AIDS发病率/死亡率的增加发生相关。另外，IDO活性也可能在病原体和癌症的持续性中发挥作用，并且IDO的抑制可能改善清除机制，可能导致这些慢性疾病的治愈。IDO还可以通过调节5-羟色胺合成或产生兴奋性神经毒素诸如犬尿氨酸而在神经病学或神经精神病学疾病或病症诸如抑郁症中发挥作用。因此，IDO的药理学抑制可应用于来自神经病学、肿瘤学和传染病的范围广泛的应用中。
因此，本领域中的进步是发现这样的IDO抑制剂，其作为慢性HIV感染中减少非AIDS发病率/死亡率的发生的疾病改变疗法；和/或增强对HIV、HBV、HCV和其它慢性病毒感染、慢性细菌感染、慢性真菌感染和肿瘤的免疫应答的免疫疗法；和/或用于治疗抑郁症或其它神经/神经精神障碍的治疗方法来有效平衡上述特性。
发明概述
根据本发明的一个实施方案，提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是或；
W是CR4或N；
Y是CR5或N；
V是CR6或N；
A选自芳基、杂芳基和C3-C8 环烷基；
R1选自–CO2H、杂芳基、杂环基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、-CONHCOOR13、–SO2NHCOR14、–CONHCOR15、
R2和R3独立地选自-H、羟基、卤素、-CN、-CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基；
R4、R5和R6独立地选自-H、-CN、-OH、卤素、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基（alken-dienyl）、二氢茚基和(C1-C6)烷酰基；
R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)炔基、杂芳基、双环杂芳基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烯基、(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、5-至7-元单环杂芳基-(C1-C6)-烷基、芳基-(C1-C6)-烷基、芳基磺酰基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、5-至7-元单环杂环和 7-至10-元双环杂环，
条件是R7或R8中仅一者是H，
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自4-至10-元单环、双环或三环杂环和5-至7-元单环杂芳基环的基团，
并且每个R7和R8基团任选地被取代，在可能的情况下，被1或2个独立地选自以下的基团取代：–OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯基、卤素、芳基、-CN、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂芳基、5-至7-元单环杂环、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、-H、(C1-C6)-烷基-取代的5-至7-元单环杂芳基、-OR18和-CF3；
R9选自-H、芳基、双环碳环基、芳基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)烷基、5-至7-元单环杂芳基、5-至7-元单环杂环、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)环烷基和(C5-C8)环烯基，
并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和–OR17；
R10选自单环和双环杂芳基环、单环和双环杂环、单环和双环芳基环、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；
Q选自单环和双环芳基环、单环和双环杂环、单环和双环杂芳基环、-O(C1-C6)烷基、-CN和(C3-C8)环烷基；
R11选自(C1-C10)烷基、苯基、-CF3、-CF2CF3和-CH2CF3；
R12选自-CF3、(C1-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；
R13选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R14选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R15选自(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基；
R16独立地选自–H、芳基环、杂芳基环、杂环、杂环-R18、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-CN、-OH、三卤代烷基、-O(C1-C6)烷基和-CO2(C1-C6)烷基；
R17选自–H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R18选自–H、(C1-C6)烷基、卤素和三卤代烷基。
代表性实施方案的详述
在本申请通篇中，提及关于化合物、组合物和方法的各个实施方案。所述各个实施方案意在提供各种示例性实例并且不应被解释为替代种类的描述。相反，应该指出，本文中提供的各个实施方案的描述可具有重叠范围。本文中论述的实施方案仅是示例性的并且无意于限制本发明的范围。
应理解的是，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的且无意于限制本发明的范围。在本说明书和随后的权利要求书中，提及许多术语，其应被定义为具有下列含义。
如本文所用，除非另行规定，“烷基”是指具有1至14个碳原子和在一些实施方案中1至6个碳原子的一价饱和脂族烃基基团。“(Cx-Cy)烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基基团。术语“烷基”包括，例如，直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“亚烷基(Alkylene)”或“亚烷基(alkylene)”是指具有1至10个碳原子和在一些实施方案中1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基基团。“(Cu-Cv)亚烷基”是指具有u至v个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，“(C1-C6)亚烷基”意在包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、亚戊基等等。因此，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：。同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：或。此外，术语“(C1-C6)亚烷基”意在包括这类支链烃基基团，诸如环丙基亚甲基，其可以通过下列结构例举：。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C=C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Cx-Cy)烯基是指具有x至y个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基(isopropylene)、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文中所定义。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基和正-戊氧基。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-。酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。
“酰基氨基(acylamino)”是指基团-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)杂芳基和-NR20C(O)杂环，其中R20是氢或烷基。
“酰基氧基”是指基团烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-。
“氨基”是指基团-NR21R22，其中R21和R22独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和-SO2-杂环，且其中R21和R22任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基。当R21是氢且R22是烷基时，氨基基团在本文中有时被称为烷基氨基。当R21和R22是烷基时，氨基基团在本文中有时被称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，意指R21或R22是氢但非两者都是氢。当提及双取代氨基时，意指R21和R22都不是氢。
“羟基氨基”是指基团-NHOH。
“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基，其中烷基如本文定义。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR26R27，其中R26和R27独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、羟基、烷氧基、氨基和酰基氨基，且其中R26和R27任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基。
“芳基”是指具有6至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环(例如苯基)或多个稠合(稠合的)环(例如萘基或蒽基)的芳族基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，包括稠合、桥连和螺环体系，当连接点位于芳族碳原子时，适用术语“芳基”或“Ar”(例如5,6,7,8四氢化萘-2-基当其连接点位于该芳族苯基环的2-位时是芳基)。
“AUC”是指药物的血浆浓度(不是浓度的对数)针对药物给药后的时间的曲线下的面积。
“EC50”是指产生半数-最大反应的药物浓度。
“IC50”是指药物的半数-最大抑制浓度。有时，它也被转换为pIC50量表(-logIC50)，其中较高值表明指数更大的效力。
“进化枝”是指基于实验数据的假设构建体。使用来自多个物种(或样本)中的多个(有时是数百个)形状并对它们进行统计分析以发现该组最可能的系统发育树来发现进化枝。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
双环己基和双环己基。
“(Cu-Cv)环烷基”是指具有u至v个碳原子的环烷基。
“螺环烷基”是指通过替代环状环结构中或具有2至9个碳原子的亚烷基基团中的共用碳原子处的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，其通过下列结构例举，其中在此显示与用波浪线标注的键连接的基团被螺环烷基取代：
。
“稠合的环烷基”是指通过替代环烷基环结构中的不同碳原子处的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，其通过下列结构例举，其中在此显示的环烷基含有用波浪线标注的键，其键合至被稠合的环烷基取代的碳原子：
。
“羧基(Carboxy)”或“羧基(carboxyl)”可互换地是指基团、、-C(O)O、-COOH或-CO2H、–CO2。
“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指用1至3个卤素基团取代烷基基团(例如，二氟甲基或三氟甲基)。
“卤代烷氧基”是指用1至5个(例如当烷氧基具有至少2个碳原子时)或在一些实施方案中1至3个卤素基团取代烷氧基(例如三氟甲氧基)。
“人血清蛋白迁移测定”是指使用萤光素酶报道分子来测定抑制百分比 - pIC50的HIV测定。HIV测定利用双细胞共培养系统。在该测定中，感染的细胞系J4HxB2和指示细胞系HOS(δLTR +萤光素酶)在化合物存在和不存在的情况下共培养。设计该测定以发现防止J4HxB2细胞系感染HOS细胞的抑制剂。该测定可以检测HIV感染周期的任何阶段的抑制剂。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂芳基”是指具有1至14个碳原子和1至6个选自例如氧、硼、磷、硅、氮和硫的杂原子的芳基，并包括单环(例如咪唑基)和多环体系(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于具有芳族和非芳族环的多环体系，包括稠合、桥连和螺环体系，如果存在至少一个环杂原子且连接点位于芳环的原子处时，应用术语“杂芳基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基和5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)。在一些实施方案中，例如，该杂芳基基团的氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。更具体地，术语杂芳基包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、酞嗪基、萘基吡啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基(quianazolyl)、喹喔啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并哒嗪基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和邻苯二甲酰亚胺基。
“杂环的”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至14个碳原子和1至6个选自例如硼、硅、氮、硫、磷或氧的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，并包括单环和多环体系，包括稠合、桥连和螺环体系。对于具有芳族和/或非芳族环的多环体系，当存在至少一个环杂原子且连接点位于非芳族环的原子处时，应用术语“杂环的”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)。在一个实施方案中，例如，该杂环基的氮、磷和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物、膦(phosphinane)氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。更具体地，杂环基包括，但不限于，四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。指示碳原子数的前缀(例如C3-C10)是指杂环基的该部分中的碳原子总数，不包括杂原子数。
杂环和杂芳基基团的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡啶酮、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、硫代吗啉(也称为硫杂吗啉)、哌啶、吡咯烷和四氢呋喃基。
“稠杂环的”或“稠杂环”是指通过替代环烷基环结构中的不同碳原子处的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，其通过下列结构例举，其中在此显示的环烷基含有用波浪线标注的键，其键合至被稠杂环基取代的碳原子：
。
如本文所用的“一种化合物”、“多种化合物”、“一种化学实体”和“多种化学实体”是指本文中公开的通式、这些通式的任何亚属所涵盖的化合物，以及在通式和亚属式内的化合物的任何形式，包括该化合物的外消旋物、立体异构体和互变异构体。
术语“杂原子”是指原子诸如例如硼、硅、氮、氧、磷或硫并包括氮的任何氧化形式，诸如N(O) {N + —O −}、磷和硫的任何氧化形式，诸如S(O)和S(O)2，和任何碱性氮的季铵化形式。
“噁唑烷酮”是指含有一个氮和一个氧作为杂原子的5-元杂环，且还含有两个碳并在这两个碳之一处被羰基取代，如通过任何下列结构例举，其中此处显示的噁唑烷酮基团键合至母体分子，其在该键至母体分子处用波浪线标识：
、或。
“氧代”是指(=O)基团。
“多态性”是指当在物种的相同群体中存在两种或更多种明显不同的表型时，其中存在多于一种形式或变体。为了如此分类，变体必须在相同的时间占据相同的栖息地，并且属于随机交配的群体(具有随机交配的群体)。
“蛋白结合”是指药物与血浆、组织膜、红血细胞和血液的其它组分中的蛋白的结合。
“蛋白迁移”是指通过比较在人血清不存在和存在的情况下测定的EC50值来确定结合迁移。
“QVT”是指HIV-1 Gag的Sp1片段中分别在位置369、370和371处的氨基酸。
“外消旋物”是指对映异构体的混合物。在本发明的一个实施方案中，本文记载的化合物或其药学上可接受的盐对映异构地富集一种对映异构体，其中提及的所有手性碳为一种构型。通常，提及对映异构地富集的化合物或盐意在表示指定的对映异构体占该化合物或盐的所有对映异构体总重量的大于50重量%。
化合物的“溶剂合物”是指与化学计算量或非化学计算量的溶剂结合的如上定义的那些化合物。化合物的溶剂合物包括该化合物的所有形式的溶剂合物。在某些实施方案中，溶剂对于以痕量向人给药是挥发性的、无毒的和/或可接受的。合适的溶剂合物包括水。
“立体异构体”是指一个或多个立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，诸如烯醇-酮型和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接至环-NH-部分和环=N-部分两者的环原子的杂芳基(诸如吡唑类、咪唑类、苯并咪唑类、三唑类和四唑类)的互变异构形式。
术语“阻转异构体”是指由不对称轴产生的立体异构体。这可由围绕单键的受限旋转所导致，其中旋转势垒高到足以允许异构种类分化，并包括稳定的不互相转化的非对映异构体或对映异构体种类的完全分离。本领域技术人员将认识到，在将不对称Rx安装至核心时，可能形成阻转异构体。此外，一旦在含有阻转异构体的给定分子中安装第二手性中心，两个手性元素可以一起产生非对映异构和对映异构的立体化学种类。根据围绕Cx轴的取代，阻转异构体之间的相互转化可能或不可能，并可取决于温度。在一些情况下，阻转异构体可在室温下快速相互转化并且无法在环境条件下拆分。其它情况可以允许拆分和分离，但经数秒至数小时或甚至数天或数个月可发生相互转化，使得光学纯度随时间推移而可测定地下降。还有一些种类在环境温度和/或升高的温度下完全受限无法相互转化，使得拆分和分离是可能的并产生稳定种类。当已知时，使用螺旋命名法命名拆分的阻转异构体。对于该名称，仅考虑轴前和轴后具有最高优先级的两种配体。当从前配体1至后配体1的旋转优先级为顺时针时，构型为P，如果为逆时针，则其为M。
“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域中众所周知的各种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐，并包括，仅作为实例，钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵，并当该分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (编),Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use；2002中描述的那些。
“患者”或“受试者”是指哺乳动物，并包括人类和非人类哺乳动物。
患者中的疾病的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”是指1)预防易患病或尚未表现出该疾病的症状的患者中发生该疾病；2)抑制该疾病或阻止其发展；或3) 改善该疾病或使该疾病消退。
无论虚线存在于由实线表示的单键附近的何处，则虚线表示该位置处的任选的双键。类似地，无论虚线圆形存在于由实线或实心圆形表示的环结构内何处，则虚线圆形表示根据它们的合适价态排列的一至三个任选的双键，其考虑环是否具有本领域技术人员已知的围绕环的任何任选的取代。例如，下面结构中的虚线可以表示该位置处的双键或该位置处的单键：
。
类似地，下面的环A可以是没有任何双键的环己基环，或者它也可以是具有排列在任何位置上的三个双键的苯基环，所述位置仍然描述苯基环的适当价态。同样，在下面的环B中，X1-X5中任一者可以选自：C、CH或CH2、N或NH，且虚线的圆形意味着环B可以是环己基或苯基环或没有双键的含N杂环或具有排列在仍描绘合适价态的任何位置处的一至三个双键的含N杂芳基环：
。
当绘制具有芳族环(诸如芳基或杂芳基环)的具体化合物或通式时，则本领域技术人员将理解，任何双键的特定芳族位置均为等同位置的共混物，即使它们在不同位置处从化合物至化合物或从式至式进行绘制。例如，在下面的两个吡啶环(A和B)中，双键被绘制在不同位置，然而，已知它们是相同的结构和化合物：
。
本发明包括化合物以及其药学上可接受的盐。相应地，在“化合物或其药学上可接受的盐”的上下文中的词语“或”被理解为是指：1)单独的化合物或化合物和其药学上可接受的盐(二择一)，或2)化合物及其药学上可接受的盐(联合)。
除非另行指明，通过命名官能团的末端部分，随后命名朝向连接点的相邻官能团，确定本文中没有明确定义的取代基的命名法。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。在术语诸如“-C(Rx)2”中，应该理解的是，两个Rx基团可以相同，或如果Rx被定义为具有多于一种可能的身份，则它们可以不同。此外，某些取代基被绘制为-RxRy，其中“-”指示与母体分子相邻的键，且Ry是该官能团的末端部分。类似地，应理解的是，上述定义无意包括不允许的取代模式(例如被5个氟基取代的甲基)。此类不允许的取代模式是技术人员众所周知的。
贯穿本申请，参考与化合物、组合物和方法相关的各个实施方案。所述的各个实施方案旨在提供各种说明性实例，并且不应被解释为替代种类的描述。相反，应该注意的是，本文提供的各个实施方案的描述可以具有重叠的范围。本文讨论的实施方案仅仅是说明性的，并不意在限制本发明的范围。
应该理解的是，本文使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，且不旨在限制本发明的范围。在本说明书和随后的权利要求中，参考多种术语，其应当被定义为具有以下含义。
进一步意指本发明的化合物是稳定的。如本文所用，“稳定的”是指足够稳健以便在从反应混合物分离至有用纯度且优选能够配制成有效的治疗剂之后幸存的化合物。
进一步理解，为了清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独或以任何合适的子组合提供。
本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式而修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或ACN是优选的。
本文采用短语“药学上可接受的”来指代在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明还包括异构体或混合异构体，其通过定义为具有相同原子组成、但原子的键合排列或其原子在空间中的取向不同，即异构体是具有相同分子式的两种或多种不同物质。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为分离的异构体形式分离。通过波浪线“”或交叉线“”表示的结构图中的键旨在表示该结构表示顺式或反式异构体，或者任何比例的顺式和反式异构体的混合物。在临床药理学和药物治疗剂的领域中的异构现象可以在其药代动力学和药效动力学方面不同，这可以提供更安全和更有效的新药以及现有药物的药物替代品。
根据本发明的一个实施方案，提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是或；
W是CR4或N；
Y是CR5或N；
V是CR6或N；
A选自芳基、杂芳基和C3-C8 环烷基；
R1选自–CO2H、杂芳基、杂环基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、-CONHCOOR13、–SO2NHCOR14、–CONHCOR15、
R2和R3独立地选自-H、羟基、卤素、-CN、-CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基；
R4、R5和R6独立地选自-H、-CN、-OH、卤素、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基、二氢茚基和(C1-C6)烷酰基；
R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)炔基、杂芳基、双环杂芳基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烯基、(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、5-至7-元单环杂芳基-(C1-C6)-烷基、芳基-(C1-C6)-烷基、芳基磺酰基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、5-至7-元单环杂环和 7-至10-元双环杂环，
条件是R7或R8中仅一者是H，
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自4-至10-元单环、双环或三环杂环和5-至7-元单环杂芳基环的基团，
并且每个R7和R8基团任选地被取代，在可能的情况下，被1或2个独立地选自以下的基团取代：–OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯基、卤素、芳基、-CN、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂芳基、5-至7-元单环杂环、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、-H、(C1-C6)-烷基-取代的5-至7-元单环杂芳基、-OR18和-CF3；
R9选自-H、芳基、双环碳环基、芳基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)烷基、5-至7-元单环杂芳基、5-至7-元单环杂环、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)环烷基和(C5-C8)环烯基，
并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和–OR17；
R10选自单环和双环杂芳基环、单环和双环杂环、单环和双环芳基环、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；
Q选自单环和双环芳基环、单环和双环杂环、单环和双环杂芳基环、-O(C1-C6)烷基、-CN和(C3-C8)环烷基；
R11选自(C1-C10)烷基、苯基、-CF3、-CF2CF3和-CH2CF3；
R12选自-CF3、(C1-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；
R13选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R14选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R15选自(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基；
R16独立地选自–H、芳基环、杂芳基环、杂环、杂环-R18、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-CN、-OH、三卤代烷基、-O(C1-C6)烷基和-CO2(C1-C6)烷基；
R17选自–H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R18选自–H、(C1-C6)烷基、卤素和三卤代烷基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6或N；
A选自苯基、5-至6-元单环杂芳基和(C3-C5)环烷基；
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、
R2选自-H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R3选自-H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R4和R5独立地选自–H、-CN、-OH和卤素；
R6选自-H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基(C1-C6)-烷基和芳基-(C2-C6)-烯基；
R9选自芳基、(C1-C10)烷基、5至7-元单环杂环、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)环烷基芳基、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基(芳基)-(C1-C6)-烷基和(C2-C6)炔基氧基((C1-C6)烷基)芳基，
并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和-OR17；
R10选自5-或6-元杂芳基环、[5,6]-双环杂芳基环、4-至6-元杂环、6-元芳基环、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；
Q 选自 5-或6-元芳基环、4-至6-元杂环、5-或6-元杂芳基环、-O(C1-C6)烷基、-CN和(C3-C8)环烷基；
R11选自(C1-C10)烷基、苯基、-CF3、-CF2CF3和-CH2CF3；
R12选自-CF3、(C1-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；
R16独立地选自–H、芳基环、杂芳基环、杂环、杂环-R18、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)烷基和-CO2(C1-C6)烷基；
R17选自–H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R18选自–H、(C1-C6)烷基、卤素和三卤代烷基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6；
选自以下结构：、、、、、、、和
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12和
R2选自-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3和-C2C5；
R3选自–H、-OCH3、–F、-CH3和-C2C5；
R4是–H；
R5选自–H和卤素；
R6选自-H、卤素、(C1-C6)烷基、取代的(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基(C1-C6)-烷基和芳基-(C2-C6)-烯基；
R9选自芳基、(C1-C10)烷基、5至7-元单环杂环、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)环烷基芳基、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基(芳基)-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)炔基氧基((C1-C6)烷基)芳基，
并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和–OR17；
R10选自苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、三唑并吡啶环、噻唑环、噁唑环、噻二唑环、嘧啶环、吡啶环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、四氢吡喃、噻唑啉环、噁唑啉环、环己烷环、苯基、吡嗪和(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；
Q选自苯基环、噻唑环、噻吩环和呋喃环；
R11选自(C1-C10)烷基和–CF3；
R12选自(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基和-CF3；
R16独立地选自苯基、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et和–cPr；
R17选自–H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6；
选自以下结构：、和
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11和-CONHSO2R12；
R2选自-H、-OH、-Cl、-F和–OCH3；
R3是–H；
R4是–H；
R5是–H；
R6选自以下结构：
R9选自以下结构：
R10选自以下结构：
R11是-Me；
R12选自–Me、-CF3和-cC3H5。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6或N；
A选自苯基、5-至6-元单环杂芳基和(C3-C5)环烷基；
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12和
R2选自-H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R3选自-H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R4、R5和R6 独立地选自-H、卤素、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C2-C6)烯基；
R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)炔基、7-至10-元双环杂芳基、5-至6-元单环杂芳基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烯基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、5-至6-元单环杂芳基-(C1-C6)-烷基、芳基-(C1-C6)-烷基、苯基磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基芳基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)烷氧基芳基(C1-C6)-烷基和(C1-C6)烷基苯基-(C1-C6)烷基，
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自7-至10-元双环杂环、5-至7-元单环杂环和5-至7-元单环杂芳基的基团，
并且每个R7和R8基团任选地被取代，在可能的情况下，被1或2个独立地选自以下的基团取代：–OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯基、卤素、芳基、-CN、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂芳基、5-至7-元单环杂环、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、-H、(C1-C6)-烷基-取代的5-至7-元单环杂芳基、-OR18和-CF3；
R10选自5-或6-元杂芳基环、[5,6]-双环杂芳基环、4-至6-元杂环、6-元芳基环、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；
Q 选自 5-或6-元芳基环、4-至6-元杂环、5-或6-元杂芳基环、-O(C1-C6)烷基、-CN和(C3-C8)环烷基；
R11选自(C1-C10)烷基、苯基、-CF3、-CF2CF3和-CH2CF3；
R12选自-CF3、(C1-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；
R16独立地选自–H、芳基环、杂芳基环、杂环、杂环-R18、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)烷基和-CO2(C1-C6)烷基；
R18选自–H、(C1-C6)烷基、卤素和三卤代烷基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6；
选自以下结构：、、、、、、、和
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12和
R2选自-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3和-C2C5；
R3选自–H、-OCH3、–F、-CH3和-C2C5；
R4选自-H、卤素和(C1-C6)烷基；
R5选自-H、卤素和(C1-C6)烷基；
R6选自–H和卤素；
R7和R8独立地选自以下结构：
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自以下结构的基团：
R10选自苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、三唑并吡啶环、噻唑环、噁唑环、噻二唑环、嘧啶环、吡啶环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、四氢吡喃、噻唑啉环、噁唑啉环、环己烷环、苯基、吡嗪和(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；
Q选自苯基环、噻唑环、噻吩环和呋喃环；
R11选自(C1-C10)烷基和–CF3；
R12选自(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基和-CF3；
R16独立地选自苯基、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et和-cPr。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6；
选自以下结构：,和
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11和-CONHSO2R12；
R2选自-H、-OH、-Cl、-F和–OCH3；
R3是-H；
R4选自–H和–F；
R5选自–H和–F；
R6选自–H、–F和-Cl；
R7和R8独立地选自以下结构：
R10选自以下结构：
R11是–CH3；
R12选自–CH3、-CF3和-cC3H5。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中A选自苯基或(C3-C5)环烷基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中A是苯基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中A是C3-环烷基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中A是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R1选自–CO2H或四唑-5-基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R1是–CO2H。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R1是四唑-5-基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R2选自-H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R2选自-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3或-C2C5。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R2选自-H、-OH、-Cl、-F或–OCH3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R2是-H。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R3选自-H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R3选自–H、-OCH3、–F、 -CH3或-C2C5。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R3是–H。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中选自或。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中W是CR4。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R4选自–H或卤素。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R4选自–H或–F。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R4是–H。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R4是–F。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中W是C-F。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中W是C-H。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中Y是CR5。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R5选自–H或卤素。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R5选自–H或–F。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R5是–H。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R5是–F。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中Y是C-H。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中Y是C-F。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中V是CR6。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R6选自–H、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R6选自–H、-nC4H9、-CH2CHCHCH3或-CHCHCH2CH2CH3.。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R6是–H。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R6是-nC4H9。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R6是-CH2CHCHCH3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R6是–CHCHCH2CH2CH3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中V是C-H。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中V是C-nC4H9。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中V是C-CH2CHCHCH3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中V是C–CHCHCH2CH2CH3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中X选自或。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中X是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R7和R8独立地选自或。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R7是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R7是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R8是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R8是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R7和R8两者均为。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中X是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中X是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中X是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R9是(C1-C10)烷基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R9是–CH2CH2CH3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R9是–CH(CH2CH2CH3)2。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中X是-OCH2CH2CH3。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中X是-OCH(CH2CH2CH3)2。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R10选自、或。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R10是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R10是。
根据本发明的另一个实施方案，提供了具有上文式I的结构的化合物，其中R10是。
本发明进一步提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合物。
本发明进一步提供了通过使吲哚胺2,3-双加氧酶与本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触来调节吲哚胺2,3-双加氧酶活性的方法。
本发明进一步提供了用于预防和/或治疗HIV的方法；其包括通过向患者给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐来预防患者中的AIDS和一般免疫抑制的进展。
本发明进一步提供了治疗患者中的癌症、病毒感染、细菌感染、脓毒症、黄斑变性、伤口、抑郁症、神经退行性病症、创伤、年龄相关性白内障、器官移植排斥、自身免疫性疾病等的方法，包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了本文化合物用于制备用于疗法中的药物的用途。
本发明的此类化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。本发明考虑落在本发明的范围内的所有此类化合物，包括顺式-和反式-异构体、(-)-和(+)-对映异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，诸如对映异构体或非对映异构体富集的混合物。在取代基诸如烷基中可存在额外的不对称碳原子。本发明意在包括所有此类异构体及其混合物。
旋光(R)-和(S)-异构体及d和l异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用传统技术拆分。如果例如期望本发明的化合物的特定对映异构体，其可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化来制备，其中分离所得非对映异构混合物并裂解辅助基团以提供纯的期望的对映异构体。可供选择地，在该分子含有碱性官能团诸如氨基，或酸性官能团诸如羧基的情况下，可以与适当的旋光酸或碱形成非对映异构的盐，随后通过本领域中已知的分级结晶或色谱方式拆分因此形成的非对映异构体，并随后回收纯对映异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常使用色谱法实现，其采用手性固定相，任选地与化学衍生化(例如由胺形成氨基甲酸酯类)组合。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中该化合物或该化合物的盐用于制备用于治疗人类中的免疫抑制的药物。
在本发明的另一个实施方案中，提供药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的如式I中定义的化合物。
在一个实施方案中，含有式I的化合物或其盐的药物制剂是适合肠胃外给药的制剂。在另一个实施方案中，该制剂是长效的肠胃外制剂。在进一步实施方案中，该制剂是纳米颗粒制剂。
本发明涉及可用作免疫抑制的新型治疗的化合物、组合物和药物组合物。尽管不希望被任何特定理论所束缚，但认为本发明化合物能够抑制利用分子氧或活性氧物质催化l-Trp至N-甲酰基犬尿氨酸的氧化吡咯环裂解的酶。
因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了预防和/或治疗HIV；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展的方法。
表1
实施例编号 结构 化学名称
1 顺-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
2 顺-2-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
3 顺-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
4 顺-2-(3-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
5 顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((4-苯基噁唑-2-基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
6 顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)苯基)环丙烷甲酸，2,2,2-三氟乙酸盐
7 3’-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
8 3’-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
9 3’-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
10 N3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
11 N3-(苯并[d]噁唑-2-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
12 N4,N4-二异丁基-N3-(5-甲基异噁唑-3-基)-2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
13 (E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺 2,2,2-三氟乙酸盐
14 N-(5-丁基-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
15 (E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺
16 N-(4-(庚-4-基氧基)-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
17 4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
18 N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-N3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
19 N3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二胺
20 4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
21 N4-环己基-N3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
表1的化合物根据下文所述的合成方法、一般方案和实施例来合成。本领域技术人员使用可用的起始材料容易地制备未直接描述的任何化学品。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐选自表1中所列的化合物。其中在盐在表1中被指出的情况下，本发明还涵盖游离碱。
合成方法
对于所提供的化学实体的合成方法使用下列通用方法和程序使用易得的起始材料。应认识到，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另行规定，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但本领域技术人员可通过常规优化程序确定此类条件。
另外，本发明的方法可采用防止某些官能团发生不期望的反应的保护基团。适用于各种官能团的保护基团以及适用于特定官能团的保护和脱保护的条件是本领域中众所周知的。例如在T. W. Greene和G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版, Wiley, New York, 1999和其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。
此外，所提供的化学实体可含有一个或多个手性中心，且此类化合物可以作为纯立体异构体，即作为单一的对映异构体或非对映异构体，或作为立体异构体富集的混合物制备或分离。除非另行指明，所有此类立体异构体(和富集的混合物)包括在本说明书的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域中众所周知的旋光起始材料或立体选择性试剂来制备。或者，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
对于下列反应的起始材料是众所周知的化合物或可通过已知程序或其明显修改形式来制备。例如，许多起始材料可得自商业供应商，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Ernka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其它的可通过在标准参考文本，诸如Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley and Sons, 1991),Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷和Supplementals (ElsevierScience Publishers, 1989), Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons,1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)和Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)中描述的程序或其明显修改形式来制备。
除非相反规定，本文所述的反应在大气压下，通常在-78℃至200℃的温度范围内进行。此外，除非实施例中采用或除非另行规定，反应时间和条件意为近似值，例如在约大气压下在约-78℃至约110℃的温度范围内进行约1至约24小时的时段；保持运行过夜的反应平均为约16小时的时段。
术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”各自意指在与其结合所描述的反应的条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等。
如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化程序，诸如例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些程序的组合来实现本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化。合适的分开和分离程序的具体说明可参考下文中的实施例。然而，也可以使用其它等效的分开或分离程序。
当需要时，可通过本领域技术人员已知的方法拆分(R)-和(S)-异构体，例如通过形成非对映异构盐或复合物，其可例如通过结晶分离；经由形成非对映异构衍生物，其可例如通过结晶、气-液或液相色谱法分离；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，随后分离修饰和未修饰的对映异构体；或在手性环境中，例如在手性载体，诸如带有键合的手性配体的二氧化硅上，或在手性溶剂存在的情况下的气-液或液相色谱法。或者，可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或通过经由不对称转换将一种对映异构体转化成另一对映异构体来合成特定的对映异构体。
实施例
下列实施例用于更完全地描述制备和使用上述发明的方式。应理解的是，这些实施例决不用于限制本发明的真实范围，而是为举例说明性目的而提供。在下列实施例和合成方案中，下列缩写具有下列含义。如果没有定义缩写，则其具有其公认的含义。
ACN =乙腈
AIBN =偶氮二异丁腈
aq. =含水的
µL或uL =微升
µM或uM =微摩尔浓度
NMR =核磁共振
boc =叔丁氧基羰基
br =宽
Cbz =苄氧基羰基
CDI =1,1′-羰基二咪唑
d =双重峰
δ =化学位移
℃ =摄氏度
DCM =二氯甲烷
dd =双二重峰
DHP =二氢吡喃
DIAD =偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA或DIPEA =N,N-二异丙基乙胺
DMAP =4-(二甲基氨基)吡啶
DMEM =Dulbeco氏改良的伊格尔培养基
DMF =二甲基甲酰胺
EtOAc =乙酸乙酯
h或hr =小时
HATU =1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCV =丙型肝炎病毒
HPLC =高效液相色谱法
Hz =赫兹
IU =国际单位
IC50 =在50%抑制时的抑制浓度
J =耦合常数(除非另行指明，以Hz为单位给出)
KHMDS =双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
LCMS =液相色谱-质谱
m =多重峰
M =摩尔浓度
M+H+ =母体质谱峰+H+
MeOH =甲醇
mg =毫克
min =分钟
mL =毫升
mM =毫摩尔浓度
mmol =毫摩尔
MS =质谱
MTBE =甲基叔丁基醚
N =正常
NFK =N-甲酰基犬尿氨酸
NBS =N-溴代丁二酰亚胺
nm =纳摩尔
NMP =N-甲基-2-吡咯烷酮
PE =石油醚
ppm =百万分之份数
q.s. =足量
s =单峰
RT =室温
Rf =阻滞因子
sat. =饱和
t =三重峰
TEA =三乙胺
tetrakis =四(三苯基膦)钯(0)
TFA =三氟乙酸
TFAA =三氟乙酸酐
THF =四氢呋喃。
设备描述
在Bruker Ascend 400光谱仪或Varian 400光谱仪上记录1H NMR谱。化学位移以百万分之份数(ppm, δ单位)表示。耦合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述了明显多重性并被指定为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽)。
在具有SQ检测器的Waters ACQUITY UPLC上使用Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm,1.7 µm，使用梯度洗脱法记录分析低分辨率质谱(MS)。
溶剂A: 含0.1%甲酸(FA)的水；
溶剂B: 含0.1% FA的乙腈；
30% B持续0.5分钟，随后经2.5分钟30-100% B。
方案和实验程序
下列方案和程序说明了可以如何制备本发明的化合物。所提及的具体溶剂和反应条件也是说明性的并且无意于是限制性的。没有描述的化合物是市售的或容易由本领域技术人员使用可得的起始材料制备。本文公开的实施例仅用于说明性目的并且无意于限制本发明的范围。使用本文中公开的测定法，所有实施例都表现出700 nM至1 nM的IDO EC50值。
顺-2-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸乙酯的合成
步骤A
4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯甲醛
将4-氟-3-硝基苯甲醛(13.0 g, 77.4 mmol)、N-异丁基环己胺(24.0 g, 154.8 mmol)和DIEA (30 g, 232 mmol)于NMP (30 mL)中的混合物在120℃和N2下搅拌3小时，然后冷却至室温，并分配于EtOAc (50 mL)和水(20 mL)之间。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(1-5% EtOAc/PE)纯化以得到作为橙色固体的4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯甲醛(17.2 g, 74%)。LCMS (M+H)+: m/z =305.0。
步骤B
(Z)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯
在-78℃和N2气氛下，向2-(双(2,2,2-三氟乙氧基)磷酰基)乙酸乙酯(5.0 g, 15mmol)和18-冠醚-6 (18 g, 68 mmol)于THF (50 mL)中的溶液中逐滴添加KHMDS (14 mL,14 mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后添加4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯甲醛(4.2 g, 13.6 mmol)/THF (50 mL)。将反应物在-78℃下再搅拌1小时，用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc (100 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5-20% EtOAc/PE)纯化以得到作为黄色固体的(Z)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯(5.0 g, 97%)。LCMS (M+H)+: m/z =375.4。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8,2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 – 2.89 (m, 3H), 1.88 – 1.65(m, 5H), 1.62 (s, 1H), 1.47 – 1.35 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20(dtd, J = 12.9, 6.3, 3.3 Hz, 2H), 1.11 – 1.01 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz,6H)。
步骤C
顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)环丙烷甲酸乙酯
在0℃下，向(Z)-3-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯(4.0 g, 10.7mmol)于DCM (250 mL)中的搅拌溶液中逐滴添加二乙基锌(1M，于甲苯中, 160 mL, 160mmol)，随后逐滴添加二碘甲烷(84 g, 32 mmol)。在0℃下继续搅拌8小时。然后将反应物用饱和NH4Cl淬灭并用DCM (150 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5-20% EtOAc/PE)纯化以得到作为褐色油状物的顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)环丙烷甲酸乙酯(750 mg, 18%)。LCMS (M+H)+: m/z = 389.3。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (tt, J = 7.2, 3.7Hz, 2H), 2.89–2.79 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 16.6, 8.6 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J =9.1, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 1.83–1.72 (m, 4H), 1.67 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H),1.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.35 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 2H), 1.21–1.12 (m, 3H),1.09–1.00 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
步骤D
顺-2-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸乙酯
在0℃下向顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-硝基苯基)环丙烷甲酸乙酯(750 mg,1.9 mmol)于EtOH/H2O (30 mL / 30 mL)中的溶液中添加NH4Cl (2.08 g, 38.8 mmol)，随后以一份添加锌粉(1.27 g, 19.4 mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。滤出过量锌粉，并将滤液分配于EtOAc (100 mL)和水(30 mL)之间。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到作为棕色油状物的顺-2-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸乙酯 (700 mg, 定量)。LCMS (M+H)+: m/z = 359.1。
实施例1
顺-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
步骤A
顺-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸乙酯
将顺-2-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(100 mg, 0.28mmol)和2-氯苯并噁唑(43 mg, 0.28 mmol)于甲苯(2 mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用水(5 mL)淬灭并用EtOAc (10 mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(7mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过制备型TLC (10% EtOAc/PE)纯化，以得到顺-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸乙酯(80 mg,61%产率)。LCMS (M+H)+: m/z = 476.3。
步骤B
顺-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
向顺-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸乙酯(80 mg, 0.16 mmol)于MeOH (5 mL)中的溶液中添加NaOH (1 N, 0.8 mL, 0.8 mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2小时，然后用1N HCl酸化至~pH 7。将反应混合物通过反相色谱(40-100%乙腈/水，0.1％甲酸)纯化，以得到作为白色粉末的顺-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸(53 mg, 72%)。LCMS (M+H)+: m/z =448.6。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.7, 1.0 Hz,1H), 7.10 (ddd, J = 12.6, 9.7, 4.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H),2.91–2.65 (m, 3H), 2.58 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.13–2.03 (m, 1H), 1.88 (d, J =7.6 Hz, 2H), 1.71 (dt, J = 7.8, 5.9 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.40(ddd, J = 8.2, 6.5, 2.7 Hz, 2H), 1.12 (ddd, J = 38.4, 30.4, 17.8 Hz, 5H),0.86 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
实施例2
顺-2-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
遵循实施例1中概述的类似的两步顺序，从顺-2-(3-氨基-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯(50 mg, 0.14 mmol)和2-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(35mg, 0.14 mmol)分离作为白色粉末的标题化合物顺-2-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸(22.2 mg, 经两个步骤，30%)。LCMS (M+H)+: m/z = 447.5。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.53–10.23 (m, 1H), 7.29 (s, 1H),7.11–6.94 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 12.9, 5.8Hz, 1H), 2.65 (td, J = 12.3, 6.6 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 16.7, 8.6 Hz, 1H),2.13 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 1.69–1.56 (m, 3H), 1.53–1.35 (m, 4H), 1.26(td, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H), 0.97–0.78 (m, 4H), 0.71 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。
实施例3
顺-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
以与实施例1类似的方式制备标题化合物顺-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸。在步骤1中，在85℃下使用2-氯苯并[d]噻唑、TsOH和i-PrOH。在步骤2中，在40℃下使用1N NaOH和MeOH，以得到标题化合物(5.0 mg, 46%)。LCMS(M+H)+: m/z = 464.6。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64(dd, J = 17.3, 7.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J =6.9 Hz, 2H), 2.72–2.54 (m, 2H), 2.09 (td, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.85 (d, J =11.1 Hz, 2H), 1.75–1.65 (m, 3H), 1.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.45–1.37 (m,2H), 1.23 (dd, J = 12.3, 8.8 Hz, 2H), 1.06 (dt, J = 25.7, 11.9 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例4
顺-2-(3-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
以与实施例1类似的方式制备标题化合物顺-2-(3-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸。在步骤1中，使用3,5-二氯-1,2,4-噻二唑。在步骤2中，在50℃下使用1N NaOH/MeOH，以得到标题化合物(24 mg, 经两个步骤，25%)。LCMS (M+H)+: m/z = 449.5。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 7.15(dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 6.8Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 16.9, 8.5 Hz, 1H), 2.57–2.47 (m, 1H), 2.09 (ddd, J =9.1, 7.8, 5.6 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.4 Hz, 2H),1.65 (dt, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.45–1.34 (m, 2H),1.23–0.96 (m, 5H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例5
顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((4-苯基噁唑-2-基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
以与实施例1类似的方式制备标题化合物顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((4-苯基噁唑-2-基)氨基)苯基)环丙烷甲酸。在第一步骤中，在100℃下使用2-氯-4-苯基噁唑、p-TsOH和i-PrOH。在第二步骤中，在40℃下使用1N NaOH/MeOH以得到(21.5 mg, 65%)。LCMS(M+H)+: m/z = 474.6。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.75–7.67 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H),2.85–2.56 (m, 3H), 2.50 (ddd, J = 11.4, 8.1, 3.4 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 9.2,7.7, 5.7 Hz, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.64 (dt, J = 7.7, 6.0 Hz, 3H), 1.49 (d, J =12.1 Hz, 1H), 1.34 (ddd, J = 13.5, 10.0, 5.8 Hz, 2H), 1.20–0.88 (m, 5H), 0.78(d, J = 5.9 Hz, 6H)。
实施例6
顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)苯 基)环丙烷甲酸, 2,2,2-三氟乙酸
以与实施例1类似的方式制备标题化合物，与2,2,2-三氟乙酸复合的顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)苯基)环丙烷甲酸(1:1)。1HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.83 (d, J=6.23 Hz, 6 H) 0.97 – 1.22 (m, 5 H)1.31 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 1.37 – 1.49 (m, 2 H) 1.49 – 1.68 (m, 2 H) 1.76 (d,J=9.71 Hz, 2 H) 1.92 (d, J=13.00 Hz, 2 H) 2.05 – 2.27 (m, 1 H) 2.56 – 2.78(m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.24 – 7.40 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H)。
3’-氨基-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸甲酯的合成
步骤A
4-溴-N-环己基-N-异丁基-2-硝基苯胺
在室温下向4-溴-1-氟-2-硝基苯(60 g, 0.27 mol)、N-异丁基环己胺(52 g, 0.33mol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(300 mL)中的溶液中添加DIEA (70 g, 0.55mol)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜，然后冷却并用水(350 mL)淬灭。分离各层，并将水层用EtOAc (3 x300 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(800 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以得到红色固体，将其用石油醚(200 mL)研磨。将沉淀物通过过滤收集，以得到作为红色固体的4-溴-N-环己基-N-异丁基-2-硝基苯胺(74 g, 77%)。LCMS (M+H)+: m/z = 355.2。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H),7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.91–2.82 (m, 3H), 1.84–1.73 (m, 4H), 1.60 (dd, J =13.5, 6.6 Hz, 2H), 1.43–1.33 (m, 2H), 1.18 (td, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 1.10–1.00 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
步骤B
4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-硝基-[1,1’-联苯]-2-甲酸甲酯
将4-溴-N-环己基-N-异丁基-2-硝基苯胺(1.2 g, 6.72 mmol)、Pd(PPh3)4 (320 mg,0.28 mmol)、K2CO3 (1.56 g, 11.2 mmol)于DMF / H2O (40 mL / 10 mL)中的混合物用N2吹扫，然后加热至110℃持续2小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤固体。将滤液浓缩并分配于EtOAc(50 mL)和水(15 mL)之间。将各层分离，并将有机层用盐水(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5-20% EtOAc/PE)纯化以得到作为红色油状物的4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-硝基-[1,1’-联苯]-2-甲酸甲酯(2.0 g, 91%)。LCMS (M+H)+: m/z = 411.2。
步骤C
3’-氨基-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸甲酯
在0℃下，向4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-硝基-[1,1’-联苯]-2-甲酸甲酯(1.1 g,2.7 mmol)于EtOH / H2O (30 mL / 10 mL)中的溶液中添加NH4Cl (2.9 g, 54 mmol)，随后以一份添加锌粉(1.8 g, 27 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。滤出过量锌粉。将滤液分配于EtOAc (50 mL)和水(15 mL)之间。分离各层，并将有机层用盐水(15 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到作为棕色油状物的3’-氨基-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸甲酯(550 mg, 55%)。LCMS (M+H)+: m/z = 381.0。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.71 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H),7.40 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.85–2.64 (m, 2H), 2.37–2.16 (m, 1H), 1.86 (d, J =11.7 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.50 (dt, J = 13.4,6.7 Hz, 1H), 1.43–1.30 (m, 2H), 1.20 (ddd, J = 12.4, 8.1, 3.4 Hz, 2H), 1.08(ddd, J = 12.7, 8.1, 3.4 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例7
3’-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
以与实施例1中所示的化学法类似的方式使用3’-氨基-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸甲酯制备标题化合物3’-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸，并分离(32.6 mg, 32 %)为白色固体。LCMS (M+H)+: m/z= 484.7。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.48 (m,1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.24 – 7.16 (m, 2H), 7.09 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.66 (ddd, J = 11.6, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 1.95(d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.62 – 1.48 (m, 2H), 1.39 –1.01 (m, 6H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例8
3’-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
以与实施例1中所示的化学法类似的方式在步骤A中在80℃下使用3’-氨基-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸酯制备标题化合物3’-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸。分离作为白色固体的标题化合物(31 mg, 31%)。LCMS (M+H)+: m/z = 483.6。1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.73 (s, 1H),7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.19(dd, J =5.9, 3.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 1.86(d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.55 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz,2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 23.2, 10.3 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6Hz, 6H)。
实施例9
3’-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2- 甲酸
以与实施例1中所示的化学法类似的方式在步骤A中在80℃下使用3’-氨基-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸酯和DMF制备标题化合物3’-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸。分离作为白色固体的标题产物(32.6 mg, 15%，两个步骤)。LCMS (M+H)+: m/z = 485.4。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.44 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.4 Hz,1H), 7.50 – 7.40 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.1, 3.1 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.2,1.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (ddd, J = 11.5, 8.2, 3.4 Hz, 1H),1.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 11.9 Hz,1H), 1.49 – 1.43 (m, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.23 – 0.98 (m, 4H), 0.85 (d, J = 6.6Hz, 6H)。
N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺的合成。
步骤A
N-环己基-N-异丁基-3-硝基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-胺
将4-溴-N-环己基-N-异丁基-2-硝基苯胺(20.0 g, 56 mmol)、(2-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸 (10.6 g, 56 mmol)、Pd(PPh3)4 (6.4 g, 5.6 mmol)、K2CO3 (23.4 g, 168 mmol)于DMF/H2O (400 mL/40 mL)中的混合物用N2 (3 x)吹扫，并在95℃和N2气氛下搅拌过夜。将反应物冷却至室温并过滤通过硅藻土以除去固体。将滤液浓缩并分配于EtOAc(70 mL)和水(25 mL)之间。将各层分离，并将有机层用盐水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5-30% EtOAc/PE)纯化以得到作为黄色固体的N-环己基-N-异丁基-3-硝基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-胺(15 g, 64%)。LCMS (M-H)-: m/z = 421.2。
步骤B
N 4 -环己基-N 4 -异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
在室温下向N-环己基-N-异丁基-3-硝基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-胺(860mg, 2.0 mmol)于EtOAc (20 mL)中的溶液中添加10% 碳载钯(100 mg)。将所得混合物用N2 (3 x)吹扫，并在50℃和H2气氛下搅拌1小时。在完成之后，将钯催化剂滤出。将滤液浓缩，以得到作为黄色固体的N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺(375 mg, 47%)。LCMS (M+H)+: m/z = 391.8。1H NMR (400 MHz, DMSO–d 6 ) δ 7.66–7.60(m, 1H), 7.58–7.46 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz,1H), 6.10 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.00–2.53 (m, 3H), 1.71(d, J = 9.1 Hz, 4H), 1.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.40–1.27 (m, 3H), 1.12 (ddd,J = 29.1, 14.5, 7.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例10
N 3 -(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-N 4 -环己基-N 4 -异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联 苯]-3,4-二胺
以与实施例1类似的方式使用N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺制备标题化合物N3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺，其中步骤A在90℃下在DMF中进行，并且不需要步骤B。在反相色谱(50-100％ ACN/水，0.1％甲酸)之后分离作为白色固体的标题化合物(4.0mg, 6%)。LCMS (M+H)+: m/z = 509.28。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (ddt, J = 8.9, 7.5, 3.7 Hz, 3H), 7.50 (dd, J = 7.5,1.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 2.85(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63–2.56 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 31.1, 12.2 Hz, 4H),1.61 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.48–1.42 (m, 1H), 1.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H),1.22–1.13 (m, 2H), 1.12–1.03 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例11
N 3 -(苯并[d]噁唑-2-基)-N 4 -环己基-N 4 -异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3, 4-二胺
以与实施例1类似的方式使用N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺制备标题化合物N3-(苯并[d]噁唑-2-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺， 其中步骤A在120℃下在甲苯中进行，并且不需要步骤B。在反相色谱(50-100％ ACN/水，0.1％甲酸)之后分离标题化合物(9.1 mg, 14%)。LCMS(M+H)+: m/z = 508.6。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.21 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66–7.46 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.2 Hz,1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66–2.58 (m,1H), 1.91 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.54–1.42 (m, 2H),1.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.25–0.99 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例12
N 4 ,N 4 -二异丁基-N 3 -(5-甲基异噁唑-3-基)-2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二 胺
步骤A
2-溴-N,N-二异丁基-4-硝基苯胺
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.00 g, 9.09 mmol)、二异丁胺(1.292 g, 10.00 mmol)和DIEA (4.76 mL, 27.3 mmol)于NMP (10 mL)中的混合物在118℃下搅拌4天。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，浓缩并通过硅胶色谱(0-5％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为深红色油状物的2-溴-N,N-二异丁基-4-硝基苯胺(1.2 g, 3.64 mmol, 40.1 %产率)。LCMS ESI (M+H)+ :m/z = 329.22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ ppm 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H),8.09 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.19 (d, J=7.3 Hz, 4H), 1.84 (dt, J=13.4, 6.8 Hz, 2 H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 12 H)。
步骤B
N 1 ,N 1 -二异丁基-N 2 -(5-甲基异噁唑-3-基)-4-硝基苯-1,2-二胺
向2-溴-N,N-二异丁基-4-硝基苯胺(908 mg, 2.76 mmol)、5-甲基异噁唑-3-胺(812mg, 8.27 mmol)和tBuXPhos预催化剂708739 (568 mg, 0.827 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(20.307 ml)中的溶液中添加叔丁醇钠(1060 mg, 11.03 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加水和EtOAc，并将有机物分离，浓缩并经由硅胶色谱纯化，以得到N1,N1-二异丁基-N2-(5-甲基异噁唑-3-基)-4-硝基苯-1,2-二胺(311 mg, 0.898 mmol, 32.6 %产率)。LCMS ESI (M+H)+ :m/z = 347.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ ppm 8.74 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.0Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 2.90 (d, J=7.0 Hz, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 1.77 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2 H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 12 H)。
步骤C
N 1 ,N 1 -二异丁基-N 2 -(5-甲基异噁唑-3-基)苯-1,2,4-三胺
将N1,N1-二异丁基-N2-(5-甲基异噁唑-3-基)-4-硝基苯-1,2-二胺(279 mg, 0.805mmol)于EtOAc (15 mL)中的溶液在50 psi下氢化过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，并浓缩滤液，以得到N1,N1-二异丁基-N2-(5-甲基异噁唑-3-基)苯-1,2,4-三胺(242 mg, 0.765mmol, 95 %产率)。LCMS ESI (M+H)+ :m/z = 317.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ ppm7.90 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1 H), 2.46 – 2.49 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.58 (dt, J=13.3, 6.6Hz, 2 H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 12 H)。
步骤D
4-溴-N 1 ,N 1 -二异丁基-N 2 -(5-甲基异噁唑-3-基)苯-1,2-二胺
将N1,N1-二异丁基-N2-(5-甲基异噁唑-3-基)苯-1,2,4-三胺(193 mg, 0.610 mmol)于氢溴酸(2.553 ml, 22.57 mmol)(48%水溶液)中的溶液冷却至0℃，并添加亚硝酸钠(46.3mg, 0.671 mmol)(在水的溶液中，0.3ml)，并将混合物在0℃下搅拌。添加溴化铜(I)(105mg, 0.732 mmol)并将混合物温热至室温。发生氮气的逸出，并且在30分钟之后，添加水和EtOAc。将有机层分离，浓缩并经由硅胶色谱纯化，以得到4-溴-N1,N1-二异丁基-N2-(异噁唑-3-基)苯-1,2-二胺(207 mg, 0.544 mmol, 89 %产率)。LCMS ESI (M+H)+ :m/z =380.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ ppm 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H),2.61 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.34 (s, 4 H), 1.64 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2 H), 0.86(d, J=6.6 Hz, 12 H)。
步骤E
N 4 ,N 4 -二异丁基-N 3 -(5-甲基异噁唑-3-基)-2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二 胺
将4-溴-N1,N1-二异丁基-N2-(异噁唑-3-基)苯-1,2-二胺(29 mg, 0.076 mmol)、(2-(2H-四唑-5-基)苯基)硼酸 (36.2 mg, 0.191 mmol)、Pd(Ph3P)4 (17.62 mg, 0.015 mmol)和K2CO3 (31.6 mg, 0.229 mmol)于DMF (2 mL)中的混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离并经由反相色谱纯化，以得到N4,N4-二异丁基-N3-(5-甲基异噁唑-3-基)-2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺(1.5 mg, 3.20 µmol, 4.19 %产率)。LCMS ESI (M-H)+:m/z = 444.4。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) : δ ppm8.40 (s, 1 H), 7.52 – 7.61 (m, 4 H), 7.41 – 7.48 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H),7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 2.60 (d, J=7.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3 H), 1.71 (dt, J=13.4, 6.8 Hz, 2 H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 12 H)。
(E)-5-溴-3-(丁-2-烯-1-基)-2-丙氧基苯胺的合成。
步骤A
4-溴-1-(丁-3-烯-2-基氧基)-2-硝基苯
在0℃下，向丁-3-烯-2-醇(24.5 g, 0.34 mol)于THF (300 mL)中的搅拌溶液中添加NaH (60%, 13.5 g, 0.34 mol)。将混合物搅拌1小时，然后在0℃下用4-溴-1-氟-2-硝基苯(37 g, 0.17 mol)处理。将反应物在10℃下搅拌1小时，然后在-5℃下用1N HCl酸化至~pH7，并用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5-15% EtOAc/PE)纯化以得到作为无色油状物的4-溴-1-(丁-3-烯-2-基氧基)-2-硝基苯(30 g, 67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.89 (ddd,J = 17.1, 10.6, 6.2 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 27.1, 14.0 Hz, 2H), 4.87 (p, J =6.3 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
步骤B
(E)-4-溴-2-(丁-2-烯-1-基)-6-硝基苯酚
将4-溴-1-(丁-3-烯-2-基氧基)-2-硝基苯(30 g, 0.11 mol)于二甘醇二甲醚(160mL)中的溶液在150℃下搅拌过夜，然后冷却至室温并分配于DCM (300 mL)和水(100 mL)之间。将各层分离，并将有机层用盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5-15% EtOAc/PE)纯化以得到作为黄色油状物的(E)-4-溴-2-(丁-2-烯-1-基)-6-硝基苯酚(27 g, 90%)。LCMS (M+H)+: m/z = 272.1。
步骤C
(E)-5-溴-1-(丁-2-烯-1-基)-3-硝基-2-丙氧基苯
在室温下以一份向(E)-4-溴-2-(丁-2-烯-1-基)-6-硝基苯酚(27 g, 0.099 mol)于DMF (270 mL)中的溶液中添加K2CO3 (30.2 g, 0.21 mol)和1-碘丙烷(22.7 g, 0.2 mol)。将所得混合物在50℃下搅拌5小时，然后将其在减压下浓缩。将残余物分配于EtOAc (250mL)和水(80 mL)之间。将各层分离，并将有机层用盐水(80 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(100% PE)纯化以得到作为黄色油状物的(E)-5-溴-1-(丁-2-烯-1-基)-3-硝基-2-丙氧基苯(21 g, 68%)。LCMS (M+H)+: m/z = 314.0。1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.63 – 5.46 (m,2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.87 – 1.77 (m, 2H),1.72 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 3H), 1.07 – 1.00 (m, 3H)。
步骤D
(E)-5-溴-3-(丁-2-烯-1-基)-2-丙氧基苯胺
在0℃下向(E)-5-溴-1-(丁-2-烯-1-基)-3-硝基-2-丙氧基苯(8.0 g, 0.025 mol)于EtOH (160 mL)和H2O (20 mL)中的溶液中添加NH4Cl (20.0 g, 0.38 mol)和锌粉(25.0 g0.38 mol)。将所得悬浮液在25℃下搅拌8小时，然后将其过滤以除去过量锌粉。将滤液浓缩并将残余物分配于EtOAc (200 mL)和水 (60 mL)之间。将各层分离，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(10-50% EtOAa/PE)纯化以得到作为红色油状物的(E)-5-溴-3-(丁-2-烯-1-基)-2-丙氧基苯胺(6.15 g, 85%)。LCMS (M+H)+: m/z= 284.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 5.1, 2.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz,2H), 3.26 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 1.85–1.74 (m, 2H), 1.73–1.65 (m, 3H), 1.06 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例13
(E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并 [d]噁唑-2-胺, 三氟乙酸盐
步骤A
(E)-N-(5-溴-3-(丁-2-烯-1-基)-2-丙氧基苯基)苯并[d]噁唑-2-胺
向(E)-5-溴-3-(丁-2-烯-1-基)-2-丙氧基苯胺(1.16 g, 4.08 mmol)于甲苯(20 mL)中的溶液中添加2-氯苯并[d]噁唑(0.466 mL, 4.08 mmol)，并在100℃下搅拌45分钟。将反应混合物冷却至室温。添加硅胶(2 g)并在真空中除去溶剂并使用硅胶色谱(5％ EtOAc/己烷)纯化，以得到作为棕色固体的(E)-N-(5-溴-3-(丁-2-烯-1-基)-2-丙氧基苯基)苯并[d]噁唑-2-胺(837 mg, 2.044 mmol, 50.1 %产率)。LCMS (M+H)+: m/z = 401.3, 403.3。1HNMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1H),7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.58 – 5.53 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.34 (d, J=3.7 Hz,2H), 1.94 – 1.83 (m, 2H), 1.71 (d, J=3.8 Hz, 3H), 1.16 – 1.09 (m, 3H)。
步骤B
(E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并 [d]噁唑-2-胺, 三氟乙酸盐
将(E)-N-(5-溴-3-(丁-2-烯-1-基)-2-丙氧基苯基)苯并[d]噁唑-2-胺(200 mg,0.498 mmol)、(2-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸(237 mg, 1.246 mmol)/DMF (6 mL)脱气5分钟，并添加K2CO3 (138 mg, 0.997 mmol)/水(1.5 mL)，然后添加tetrakis (86 mg, 0.075mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物使用1N HCl酸化至pH 4.0，用EtOAc (10 mL)萃取并浓缩。将残余物通过反相色谱(ACN/水10-90％，0.05％TFA)纯化以提供作为白色固体的(E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺，三氟乙酸盐(180 mg, 0.310 mmol, 62.2 %产率)。LCMS (M+H)+: m/z = 467.4。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4 δ 7.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74 – 7.61(m, 3H), 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=7.8, 16.2 Hz, 2H), 7.26 – 7.20(m, 1H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.36 – 5.31 (m, 2H),3.82 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.24 (br. s., 2H), 1.87 – 1.76 (m, 2H), 1.68 – 1.63(m, 3H), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
实施例14
N-(5-丁基-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
向(E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(15 mg, 0.032 mmol)/EtOAc (3 mL)中添加10% Pd-C (4.79 mg, 4.50 µmol)并在氢气气氛和室温下搅拌4小时 。将反应混合物过滤，用EtOAc洗涤，并浓缩，以获得作为白色固体的N-(5-丁基-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(13.5 mg, 0.027 mmol, 85 %产率)。LCMS (M+H)+: m/z = 469.4。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4) δ 7.77 – 7.61 (m, 4H), 7.57 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 – 7.15 (m,1H), 6.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.82 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J=7.7 Hz, 2H),2.06 – 1.97 (m, 1H), 1.89 – 1.77 (m, 2H), 1.46 – 1.36 (m, 2H), 1.32 – 1.21(m, 3H), 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
实施例15
(E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-3- 氯-1,2,4-噻二唑-5-胺, 三氟乙酸盐
步骤A
(E)-5-(3’-(丁-2-烯-1-基)-5’-硝基-4’-丙氧基-[1,1’-联苯]-2-基)-1H-四唑
将(E)-5-溴-1-(丁-2-烯-1-基)-3-硝基-2-丙氧基苯(1000 mg, 3.18 mmol)、(2-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸(1209 mg, 6.37 mmol)/DMF (12 mL)脱气2分钟。将混合物用K2CO3(880 mg, 6.37 mmol)/水(3 mL)处理并脱气2分钟。添加Tetrakis (552 mg, 0.477 mmol)并脱气一次，并将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 4.0，用EtOAc萃取，然后使用硅胶色谱(20-40％EtOAc/己烷)纯化，以提供(E)-5-(3’-(丁-2-烯-1-基)-5’-硝基-4’-丙氧基-[1,1’-联苯]-2-基)-1H-四唑 (360 mg, 0.949 mmol, 29.8 %产率)。LCMS (M+H)+: m/z = 380.4。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J=7.8 Hz,1H), 7.57 – 7.48 (m, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 3H), 7.29 – 7.08 (m, 1H), 6.91 (s,1H), 5.35 – 5.17 (m, 2H), 4.06 – 3.97 (m, 1H), 3.82 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.18(d, J=5.5 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.79 – 1.67 (m, 2H), 1.57 – 1.48 (m, 3H),1.23 – 1.14 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.84 – 0.74 (m, 1H)。NMR应该具有21个质子。计数26个质子。
步骤B
(E)-5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-胺
向(E)-5-(3’-(丁-2-烯-1-基)-5’-硝基-4’-丙氧基-[1,1’-联苯]-2-基)-1H-四唑(560 mg, 1.476 mmol)/EtOH (15 mL)和水(5 mL)中添加NH4Cl (790 mg, 14.76 mmol)。将混合物搅拌5分钟(几乎澄清的溶液)。然后添加锌(965 mg, 14.76 mmol)并在室温下搅拌10分钟。将反应混合物经硅藻土过滤并用DCM洗涤。将有机层用水(5 mL)洗涤，并干燥以获得作为棕色油状物的(E)-5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-胺(395 mg, 1.130 mmol, 77 %产率)。LCMS (M+H)+: m/z = 350.4。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.54 – 7.31 (m, 4H), 6.55 – 6.34 (m, 2H), 5.45 (br. s.,2H), 3.78 – 3.71 (m, 2H), 3.25 (br. s., 2H), 1.89 – 1.50 (m, 7H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.13 – 0.95 (m, 3H)。应该具有23个质子。具有24个质子。
步骤C
(E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-3- 氯-1,2,4-噻二唑-5-胺, 三氟乙酸盐
将(E)-5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-胺(200mg, 0.572 mmol)和3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(0.064 ml, 0.687 mmol)/DMF (5 ml)在90℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(5 mL)稀释并用EtOAc (2 x 5 mL)萃取。将溶剂蒸发，并将残余物使用反相色谱(ACN/水10-90％，0.05％ TFA)纯化以提供作为白色固体的(E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺，三氟乙酸盐(24 mg, 0.041 mmol, 7.13 %产率)。LCMS (M+H)+: m/z = 468.3,470.3。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 – 7.66 (m, 2H),7.59 (dd, J=7.6, 9.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J=3.9 Hz, 2H),3.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.27 (d, J=3.7 Hz, 2H), 1.87 – 1.77 (m, 2H), 1.67 (d,J=3.9 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
实施例16
N-(4-(庚-4-基氧基)-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
步骤A
1,5-二溴-2-(庚-4-基氧基)-3-硝基苯
在0℃下向2,4-二溴-6-硝基苯酚 (5.0 g, 17 mmol)、4-庚醇(79 mg, 17 mmol)、PPh3(215 mg, 20.5 mml)于THF(50 mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(4.15 g,20.5 mmol)/THF (10 mL)。将所得混合物在50℃和N2下搅拌过夜。在将反应物冷却至室温之后，将其用水(40 mL)淬灭，并用EtOAc (50 mL x 2)萃取。将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(2-10% EtOAc/PE)纯化以得到作为黄色油状物的1,5-二溴-2-(庚-4-基氧基)-3-硝基苯(3.7 g, 77%)。
步骤B
3,5-二溴-2-(庚-4-基氧基)苯胺
在0℃下，向1,5-二溴-2-(庚-4-基氧基)-3-硝基苯(300 mg, 0.76 mol)于EtOH (5mL)和H2O (5 mL)中的溶液中添加NH4Cl (812 mg, 15 mol)和锌粉(497 mg, 7.59 mol)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。在完成之后，将过量锌粉滤出。将滤液浓缩并分配于EtOAc(20 mL)和水(6 mL)之间。将各层分离，并将有机层用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(5-20% EtOAc/PE)纯化以得到作为黄色油状物的3,5-二溴-2-(庚-4-基氧基)苯胺(283 mg, 定量)。LCMS (M+2)+: m/z = 366.5。
步骤C
N-(3,5-二溴-2-(庚-4-基氧基)苯基)苯并[d]噁唑-2-胺
向3,5-二溴-2-(庚-4-基氧基)苯胺(283 mg, 0.77 mmol)于邻二甲苯(2 mL)中的溶液中添加2-氯苯并[d]噁唑(118 mg, 0.77 mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌1小时。在将反应物冷却至室温之后，将其分配于EtOAc (10 mL)和水(5 mL)之间。将各层分离，并将有机层用盐水(5 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(10-30% EtOAc/PE)纯化以得到N-(3,5-二溴-2-(庚-4-基氧基)苯基)苯并[d]噁唑-2-胺(260 mg, 70%产率)。LCMS (M+H)+: m/z = 481.3。
步骤D
N-(4-(庚-4-基氧基)-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
将N-(3,5-二溴-2-(庚-4-基氧基)苯基)苯并[d]噁唑-2-胺(15 mg, 0.031 mmol)、(2-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸(12 mg, 0.062 mmol)、Pd(PPh3)4 (4.0 mg, 0.0031 mmol)、K2CO3 (17 mg, 0.13 mmol)于DMF/H2O (1.0 mL/0.2 mL)中的混合物用N2 (3 x)吹扫，并在110℃和N2气氛下搅拌4小时。在将反应物冷却至室温之后，将固体过滤，将滤液浓缩，并分配于EtOAc (5 mL)和水(1.5 mL)之间。将各层分离，并将有机层用盐水(1.5 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过反相色谱(40-100％ ACN/水，0.1％甲酸)纯化，以得到作为白色固体的N-(4-(庚-4-基氧基)-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(6.0 mg, 43%)。LCMS (M+H)+: m/z = 469.12。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.28(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (pd, J = 7.4, 1.6Hz, 2H), 7.52–7.43 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 1.0Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.92 – 6.83 (m, 2H), 4.43–4.35 (m,1H), 1.75–1.66 (m, 4H), 1.52 – 1.38 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
实施例17
4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-[1,1’- 联苯]-2-甲酸
以与实施例1类似的方式使用3’-氨基-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸甲酯制备标题化合物4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸，并且步骤A在92℃下在DMF中用5-氯-3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑进行。步骤B用LiOH/THF、MeOH和H2O在50℃下进行。分离标题化合物(510 mg, 经两个步骤，61%产率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.89 (d, J=6.59 Hz, 6 H)1.03 – 1.26 (m, 3 H) 1.25 – 1.44 (m, 2 H) 1.44 – 1.63 (m, 2 H) 1.77 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 1.94 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=11.54 Hz, 1 H) 2.93 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.42 – 7.50(m, 2 H) 7.55 – 7.64 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H)。
实施例18
N 4 -环己基-N 4 -异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-N 3 -(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)- [1,1’-联苯]-3,4-二胺
以与实施例17类似的方式制备标题化合物N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-N3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺。不需要步骤B。1HNMR (400MHz, 甲醇-d4) δ 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.63 – 7.52 (m, 3H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.1, 8.2 Hz, 1H), 2.85 (d,J=6.8 Hz, 2H), 2.69 – 2.60(m, 1H), 1.85 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.73 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.55 (d, J=8.8 Hz,1H), 1.47 – 1.38 (m, 1H), 1.30 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.17 – 1.02 (m, 3H), 0.82(d, J=6.6 Hz, 6H)。
实施例19
N 3 -(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N 4 -环己基-N 4 -异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联 苯]-3,4-二胺
以与实施例1类似的方式制备标题化合物N3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺。在步骤A中，N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺和2-氯-1H-苯并[d]咪唑的反应在100℃下用p-TsOH/i-PrOH进行。不需要步骤B。分离作为白色固体的标题化合物(6 mg, 2.3%)。LCMS(M+H)+: m/z =507.6.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (tt, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H), 7.36 (dd, J = 5.8, 3.2Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 6.63 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H),1.93 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 10.7 Hz,1H), 1.41–1.28 (m, 3H), 1.16–1.02 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例20
4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-[1,1’-联 苯]-2-甲酸
步骤A
4'-(环己基(异丁基)氨基)-3'-异硫氰酸根合-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯
向3'-氨基-4'-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯(160 mg, 0.420mmol)/DCM (2 mL)中添加硫代碳酸O,O-二(吡啶-2-基)酯(117 mg, 0.505 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物浓缩且不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤B
4'-(环己基(异丁基)氨基)-3'-(2-(环丙烷羰基)肼硫代甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-2- 甲酸甲酯
向4'-(环己基(异丁基)氨基)-3'-异硫氰酸根合-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯于乙醇(1ml)中的混合物中添加环丙烷碳酰肼(50.5 mg, 0.505 mmol)并将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩且不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤C
4'-(环己基(异丁基)氨基)-3'-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联 苯]-2-甲酸甲酯
将4'-(环己基(异丁基)氨基)-3'-(2-(环丙烷羰基)肼硫代甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯用硫酸(0.701 mL, 8.41 mmol)处理并将混合物搅拌1小时。在1小时之后，将反应混合物冷却并倒入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物用于下一步骤中。
步骤D
4'-(环己基(异丁基)氨基)-3'-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联 苯]-2-甲酸
将4'-(环己基(异丁基)氨基)-3'-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯、THF (0.5 mL)、MeOH(0.5 mL)和1N LiOH的混合物在50℃下搅拌5小时。使用反相色谱(10-100％ ACN/水，0.1％甲酸)纯化，得到作为白色固体的4'-(环己基(异丁基)氨基)-3'-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-[1,1'-联苯]-2-甲酸(44 mg,0.088 mmol, 20.90 %产率)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ 7.78 (dd, J=1.0, 7.6 Hz,1H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.47 – 7.41 (m, 2H), 7.32(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.09 – 7.04 (m, 1H), 2.91 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H),2.34 – 2.25 (m, 1H), 1.94 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.61(br. s., 1H), 1.52 – 1.44 (m, 1H), 1.36 (dd, J=2.8, 12.0 Hz, 2H), 1.25 – 1.06(m, 5H), 1.05 – 0.99 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
实施例21
N 4 -环己基-N 3 -(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N 4 -异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1, 1’-联苯]-3,4-二胺
步骤A
N-环己基-N-异丁基-3-异硫氰酸根合-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-胺
向N4-环己基-N4-异丁基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二胺(150 mg,0.384 mmol)/ACN (4 mL)中添加二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(137 mg, 0.768 mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩且不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤B
N-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(环丙烷羰 基)肼硫代甲酰胺
将N-环己基-N-异丁基-3-异硫氰酸根合-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-胺于乙醇(4.0 mL)中的混合物用环丙烷碳酰肼(77 mg, 0.768 mmol)处理，并将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩且不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤C
N 4 -环己基-N 3 -(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N 4 -异丁基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1, 1'-联苯]-3,4-二胺
将N-(4-(环己基(异丁基)氨基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(环丙烷羰基)肼硫代甲酰胺用硫酸(0.320 mL, 3.84 mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰-水中并用EA萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过反相色谱(ACN/水，10-90％，0.1％ HCOOH，40分钟)纯化，以得到N4-环己基-N3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N4-异丁基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二胺，提供所需产物。LCMSESI (M-H)+:m/z = 515.5。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.46 - 7.69 (4 H, m)7.42 (1 H, d, J=2.00 Hz) 7.18 (1 H, d, J=8.25 Hz) 6.77 (1 H, dd, J=8.18, 2.03Hz) 2.84 (2 H, d, J=6.88 Hz) 2.53 - 2.65 (1 H, m) 2.27 (1 H, s) 1.85 (2 H, d,J=11.38 Hz) 1.69 - 1.77 (2 H, m) 1.50 - 1.58 (1 H, m) 1.24 - 1.45 (3 H, m)0.99 - 1.20 (7 H, m) 0.95 (1 H, d, J=6.69 Hz) 0.82 (6 H, d, J=6.64 Hz)。
给药和制剂
在另一个实施方案中，提供包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式供应。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无机和有机酸和碱制备的盐。相应地，在“化合物或其药学上可接受的盐”的上下文中的词语“或”被理解为是指化合物或其药学上可接受的盐(二择一)，或化合物及其药学上可接受的盐(组合)。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合与人和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和剂型。技术人员将认识到，可以制备根据式I的化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以在该化合物的最终分离和纯化期间原位制备或通过单独地使纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物的说明性的药学上可接受的酸式盐可由下列酸制备，包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、硝酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、异柠檬酸、三氟乙酸、扑酸、丙酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、草乙酸、油酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、烟酸、苯基乙酸、扁桃酸、帕莫酸(扑酸)、甲磺酸、磷酸、膦酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、硫酸、水杨酸、环己基氨基磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸类。优选的药学上可接受的盐包括盐酸和三氟乙酸的盐。
本发明的化合物的说明性的药学上可接受的无机碱式盐包括金属离子。更优选的金属离子包括，但不限于，适当的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理学可接受的金属离子。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等和它们的常见价态。示例性的碱式盐包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。另一些示例性的碱式盐包括铵、钙、镁、钾和钠盐。还有其它示例性的碱式盐包括例如氢氧化物、碳酸盐、氢化物和醇盐，包括NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH和叔丁醇钾。
衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺部分包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；环胺；季铵阳离子；和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。
本领域技术人员可通过常规手段由本发明的相应化合物制备所有上述盐。例如，本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。该盐可以从溶液中沉淀出并可以通过过滤收集或可以通过溶剂的蒸发来回收。该盐中的离子化程度可以从完全离子化变化到几乎未离子化。合适的盐的列表可见于Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack PublishingCompany, Easton, Pa., 1985, 第1418页，其仅关于合适的盐的列表的公开内容通过引用并入本文。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式两者存在。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子、例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。药学上可接受的溶剂合物包括水合物和其它溶剂合物，其中结晶的溶剂可以被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有一个或多个不对称碳原子的式I的化合物可以作为两种或更多种立体异构体存在。在式I的化合物含有烯基或亚烯基基团或环烷基基团的情况下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。在该化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分的情况下，可发生互变异构现象(“互变异构现象”)。因此单一化合物可表现出多于一种类型的异构现象。
在本发明中的请求保护的化合物的一些实施方案或替代实施方案中的范围内包括式I的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出多于一种类型的异构现象的化合物，和其中一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱式盐，其中抗衡离子是旋光的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
可通过本领域技术人员众所周知的常规技术，例如色谱法和分级结晶来分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯的前体进行的手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的旋光化合物，例如醇，或在其中在一些实施方案或替代实施方案中式I的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱，诸如酒石酸或1-苯基乙基胺反应。所得非对映异构混合物可通过色谱法和/或分级结晶分离，并通过技术人员众所周知的方式将一种或两种非对映异构体转化成相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以在树脂上使用色谱法，典型地为HPLC以对映异构体富集的形式获得，其使用不对称固定相和由含有0至50%，通常2至20%的异丙醇和0至5%的烷基胺，通常0.1%二乙胺的烃(通常庚烷或己烷)组成的流动相。洗脱液的浓缩提供富集的混合物。
可通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体的混合物 [参见，例如，“Stereochemistry of Organic Compounds”，E L Eliel (Wiley, New York, 1994).]。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。
适合并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3H，碳的同位素，诸如11C、13C和14C，氯的同位素，诸如36Cl，氟的同位素，诸如18F，碘的同位素，诸如123I和125I，氮的同位素，诸如13N和15N，氧的同位素，诸如15O、17O和18O，磷的同位素，诸如32P，和硫的同位素，诸如35S。
某些同位素标记的式I的化合物，例如并入放射性同位素的那些，可用于药物中和/或底物组织分布研究中。鉴于它们易并入和现成的检测方式，放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C，特别可用于该目的。
用更重的同位素，诸如氘，即2H取代可提供由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，且因此在一些情况中可能是优选的。
同位素标记的式I的化合物可通常通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与随附实施例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记的试剂来制备。
本发明的化合物可以作为前药给药。因此，本身可能几乎或完全没有药理学活性的式I的化合物的某些衍生物在给药至体内或身体上时可转化成作为“前药”的式I的化合物。
本文所述的化学实体的给药可经由对于发挥类似效用的药剂的任何公认的给药模式进行，所述给药模式包括，但不限于，口服、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。在一些实施方案中，使用口服或肠胃外给药。
药物组合物或制剂包括固体、半固体、液体和气雾剂剂型，诸如例如片剂、胶囊、粉剂、液体、混悬剂、栓剂、气雾剂等。所述化学实体还可以以缓释或控释剂型给药，包括储库型(depot)注射剂、渗透泵、丸剂、经皮(包括电转运)贴剂等，用于以预定速率进行长期和/或定时脉冲给药。在某些实施方案中，所述组合物以适合单次给药精确剂量的单位剂型提供。
本文所述的化学实体可以单独或更通常与常规药物载体、赋形剂等(例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等)联合给药。如果需要，该药物组合物还可含有次要量的无毒辅助物质，诸如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等(例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨糖醇酐单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。通常，根据预期的给药模式，该药物组合物将含有按重量计约0.005%至95%；在某些实施方案中约0.5%至50重量%的化学实体。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania。
在某些实施方案中，该组合物将采用丸剂或片剂形式，因此该组合物将含有与活性成分一起的稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，诸如硬脂酸镁等；和粘合剂，诸如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，将粉剂、marume、溶液或混悬剂(例如在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中)包封在明胶胶囊中。
液体药物可给药的组合物可以例如通过将至少一种化学实体和任选的药物助剂溶解、分散等于载体(例如水、盐水、葡萄糖水、甘油、二醇类、乙醇等)中以形成溶液或悬浮液来制备。注射剂可以以常规形式制备，作为液体溶液或混悬剂，作为乳剂，或为适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。此类肠胃外组合物中所含有的化学实体的百分比高度取决于其特定性质以及该化学实体的活性和受试者的需求。然而，在溶液中可采用0.01%至10%的活性成分的百分比，如果该组合物是固体，这将更高，其随后被稀释成上述百分比。在某些实施方案中，该组合物在溶液中将包含约0.2至2%的活性剂。
本文所述的化学实体的药物组合物也可以作为气雾剂或用于喷雾器的溶液，或作为用于吹入的微细粉剂，其单独或与惰性载体诸如乳糖联合给药至呼吸道。在此情况下，该药物组合物的颗粒具有小于50微米，在某些实施方案中小于10微米的直径。
通常，所提供的化学实体通过对于发挥类似效用的药剂的任何公认的给药模式以治疗有效量给药。该化学实体，即活性成分的实际量将取决于许多因素，诸如待治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化学实体的效力、给药途径和形式和其它因素。该药物可以每天给药多于一次，诸如每天一次或两次。
本文所述的化学实体的治疗有效量可以介于约0.01至200 mg/千克接受者体重/天；诸如约0.01-100 mg/kg/天，例如约0.1至50 mg/kg/天。因此，为了给药至70kg的人，剂量范围可以为约7-3500 mg/天。
通常，化学实体将作为药物组合物通过任何一种下列途径给药：口服、全身(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或肠胃外(例如肌内、静脉内或皮下)给药。在某些实施方案中，可以使用具有可根据患病程度调节的方便的每日给药方案的口服给药。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它适当的组合物的形式。另一种用于给药所提供的化学实体的方式是吸入。
制剂的选择取决于各种因素，诸如药物给药的模式和药物物质的生物利用度。为了经由吸入递送，该化学实体可配制为液体溶液、混悬剂、气雾喷射剂或干粉，并加载至合适的给药分配器中。存在几种类型的药物吸入装置-喷雾吸入器、定量剂量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾装置产生高速空气流，这引起治疗剂(以液体形式配制)作为细雾喷射，所述细雾被携带至患者的呼吸道中。MDI通常是与压缩气体一起包装的制剂。在启动后，该装置通过压缩气体排出测得量的治疗剂，由此提供给药设定量的药剂的可靠方法。DPI以自由流动粉末的形式分配治疗剂，其可以通过该装置在呼吸期间分散在患者的吸入空气流中。为了获得自由流动的粉末，治疗剂与赋形剂诸如乳糖一起配制。将测得量的治疗剂储存在胶囊形式中并随每次启动进行分配。
最近，已经基于通过增加表面积，即降低粒度来增加生物利用度的原理为显示不良生物利用度的药物开发了药物组合物。例如，美国专利号4,107,288描述了具有在10至1,000 nm尺寸范围内的颗粒的药物制剂，其中活性物质被支持在大分子的交联基质上。美国专利号5,145,684描述了药物制剂的生产，其中在表面改性剂存在的情况下将药物物质粉碎成纳米颗粒(平均粒度400nm)，然后分散在液体介质中以提供表现出明显高的生物利用度的药物制剂。
该组合物由通常至少一种本文所述的化学实体与至少一种药学上可接受的赋形剂联合构成。可接受的赋形剂是无毒的，有助于给药，并且不会不利地影响所述至少一种本文所述的化学实体的治疗益处。此类赋形剂可以是本领域技术人员通常可得的任何固体、液体、半固体赋形剂，或在气雾剂组合物的情况中，为气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。用于可注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水和二醇类。
压缩气体可用于以气雾剂形式分散本文所述的化学实体。适用于该目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。在E. W. Martin编辑的Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company, 第18版, 1990)中描述了其它合适的药物赋形剂和它们的制剂。
所述化学实体在组合物中的量可以在本领域技术人员所用的全范围内变动。通常，该组合物在重量百分比(重量%)的基础上，含有基于总组合物的约0.01-99.99重量%的至少一种本文所述的化学实体，其余是一种或多种合适的药物赋形剂。在某些实施方案中，所述至少一种本文所述的化学实体以约1-80重量%的水平存在。
化合物数据
人吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)细胞数据呈现于下表2中。细胞测定的简述遵循下表提供。
表2
实施例编号 结构 化学名称 pEC50 Hela pEC50 PBMC
1 顺-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸 7.0 N/A
2 顺-2-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸 8.3 N/A
3 顺-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸 7.8 N/A
4 顺-2-(3-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸 8.0 8.9
5 顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((4-苯基噁唑-2-基)氨基)苯基)环丙烷甲酸 6.4 N/A
6 顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)苯基)环丙烷甲酸, 2,2,2-三氟乙酸盐 8.0 8.9
7 3’-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸 7.1 7.4
8 3’-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸 8.1 N/A
9 3’-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸 8.0 8.6
10 N3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺 7.9 N/A
11 N3-(苯并[d]噁唑-2-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺 7.6 7.8
12 N4,N4-二异丁基-N3-(5-甲基异噁唑-3-基)-2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺 6.8 7.4
13 (E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺 2,2,2-三氟乙酸盐 8.4 8.1
14 N-(5-丁基-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺 8.3 8.1
15 (E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺 6.9 N/A
16 N-(4-(庚-4-基氧基)-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺 7.0 7.2
17 4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸 8.7 9.0
18 N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-N3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺 8.6 8.9
19 N3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3,4-二胺 8.2 8.8
20 4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸 8.7 9.1
21 N4-环己基-N3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺 8.5 8.8
实施例22
HeLa IDOi测定：数据显示于表2中。本发明的化合物经由高通量细胞测定法进行测试，其利用经由质谱法检测犬尿氨酸和细胞毒性作为终点。对于质谱和细胞毒性测定，用人干扰素-γ (IFN-γ) (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)刺激人上皮HeLa细胞(CCL-2; ATCC®, Manassas, VA)以诱导吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)的表达。具有IDO1抑制特性的化合物经由色氨酸分解代谢途径降低由细胞产生的犬尿氨酸的量。使用CellTiter-Glo®试剂(CTG)(Promega Corporation, Madison, WI)(其基于ATP(代谢活性细胞的指示剂)的发光检测)测量由于化合物处理的作用导致的细胞毒性。
在准备测定中，将测试化合物在DMSO中从5 mM的典型最高浓度连续稀释3倍，并且在具有盖的384孔聚苯乙烯透明底组织培养物处理的板(Greiner Bio-One, Kremsmünster, Austria)中以0.5 μL接种以生成11点剂量反应曲线。低对照孔(0％犬尿氨酸或100％细胞毒性)在未刺激的(-IFN-γ) HeLa细胞存在的情况下含有0.5μL DMSO用于质谱分析或者在细胞不存在的情况下含有0.5μL DMSO用于细胞毒性测定，并且高对照孔(100％犬尿氨酸或0％细胞毒性)在刺激的(+IFN-γ) HeLa细胞存在的情况下含有0.5μL DMSO用于质谱和细胞毒性测定两者。
将HeLa细胞的冷冻储备液洗涤并在补充有10% v/v认证的胎牛血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)和1X 青霉素 - 链霉素抗生素溶液(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)的具有HEPES的DMEM高葡萄糖培养基(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)中恢复。将细胞在补充的DMEM培养基中稀释至100,000个细胞/mL。将50μL用于质谱分析的细胞悬浮液或用于细胞毒性测定的单独的培养基添加至低对照孔，在先前制备的384孔化合物板上，分别导致5,000个细胞/孔或0个细胞/孔。将IFN-γ以10 nM的最终浓度添加至剩余的细胞悬浮液中，并且将50 μL刺激的细胞添加至384孔化合物板上的所有剩余孔中。然后将具有盖的板置于37℃、5% CO2湿润培养箱中2天。
在温育后，将384孔板从培养箱中取出并使其平衡至室温30分钟。对于细胞毒性测定，根据制造商的说明制备CellTiter-Glo®，并且将10μL添加至每个板孔中。在室温下温育20分钟之后，在EnVision®多标记读取仪(PerkinElmer Inc., Waltham, MA)上读取发光。对于质谱测定，将10μL来自化合物处理的板的每个孔的上清液添加至384孔聚丙烯V底板(Greiner Bio-One, Kremsmünster, Austria)中的40μL乙腈(其含有10μM用于标准化的内部标准品)中，以萃取有机分析物。在以2000 rpm离心10分钟后，将来自乙腈萃取板的每个孔的10μL添加至384孔聚丙烯V底板中的90μL无菌蒸馏水中，用于在RapidFire 300(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)和4000 QTRAP MS (SCIEX, Framingham,MA)上分析犬尿氨酸和内部标准品。使用Agilent Technologies的RapidFire Integrator软件整合MS数据，并且将数据均一化作为犬尿氨酸与内部标准品的比率用于分析。
在使用公式100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))均一化之后，将质谱测定中的剂量反应数据绘制为相比于化合物浓度的％IDO1抑制，其中U是未知值，C1是高(100％犬尿氨酸；0％抑制)对照孔的平均值，且C2是低(0％犬尿氨酸；100％抑制)对照孔的平均值。在使用公式100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))均一化之后，将细胞毒性测定中的剂量反应数据绘制为相比于化合物浓度的％细胞毒性，其中U是未知值，C1是高(0％细胞毒性)对照孔的平均值，且C2是低(100％细胞毒性)对照孔的平均值。
用等式y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))进行曲线拟合，其中A是最小反应，B是最大反应，C是log(XC50)，且D是Hill斜率。每种测试化合物的结果被记录为质谱测定的pIC50值和细胞毒性测定的pCC50值(-上述方程式中的C)。
实施例23
PBMC IDOi测定：数据显示于表2中。本发明的化合物经由高通量细胞测定法进行测试，其利用经由质谱法检测犬尿氨酸和细胞毒性作为终点。对于质谱和细胞毒性测定，用人干扰素-γ (IFN-γ) (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)和来自明尼苏达沙门氏菌的脂多糖(LPS) (Invivogen, San Diego, CA)刺激人外周血单核细胞(PBMC)(PB003F; AllCells®, Alameda, CA)以诱导吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)的表达。具有IDO1抑制特性的化合物经由色氨酸分解代谢途径降低由细胞产生的犬尿氨酸的量。使用CellTiter-Glo®试剂(CTG)(Promega Corporation, Madison, WI)(其基于ATP(代谢活性细胞的指示剂)的发光检测)测量由于化合物处理的作用导致的细胞毒性。
在准备测定中，将测试化合物在DMSO中从5 mM的典型最高浓度连续稀释3倍，并且在具有盖的384孔聚苯乙烯透明底组织培养物处理的板(Greiner Bio-One, Kremsmünster, Austria)中以0.5 μL接种以生成11点剂量反应曲线。低对照孔(0％犬尿氨酸或100％细胞毒性)在未刺激的(-IFN-γ/-LPS) PBMC存在的情况下含有0.5μL DMSO用于质谱分析或者在细胞不存在的情况下含有0.5μL DMSO用于细胞毒性测定，并且高对照孔(100％犬尿氨酸或0％细胞毒性)在刺激的(+IFN-γ/+LPS) PBMC存在的情况下含有0.5μL DMSO用于质谱和细胞毒性测定两者。
将PBMC的冷冻储备液洗涤并在补充有10% v/v热灭活的胎牛血清(FBS) (ThermoFisher Scientific, Inc., Waltham, MA)和1X 青霉素 - 链霉素抗生素溶液(ThermoFisher Scientific, Inc., Waltham, MA)的RPMI 1640培养基(Thermo FisherScientific, Inc., Waltham, MA)中恢复。将细胞在补充的RPMI 1640培养基中稀释至1,000,000个细胞/mL。将50μL用于质谱分析的细胞悬浮液或用于细胞毒性测定的单独的培养基添加至低对照孔，在先前制备的384孔化合物板上，分别导致50,000个细胞/孔或0个细胞/孔。将IFN-γ和LPS分别以100 ng/ml和50 ng/ml的最终浓度添加至剩余的细胞悬浮液中，并且将50 μL刺激的细胞添加至384孔化合物板上的所有剩余孔中。然后将具有盖的板置于37℃、5% CO2湿润培养箱中2天。
在温育后，将384孔板从培养箱中取出并使其平衡至室温30分钟。对于细胞毒性测定，根据制造商的说明制备CellTiter-Glo®，并且将40μL添加至每个板孔中。在室温下温育20分钟之后，在EnVision®多标记读取仪(PerkinElmer Inc., Waltham, MA)上读取发光。对于质谱测定，将10μL来自化合物处理的板的每个孔的上清液添加至384孔聚丙烯V底板(Greiner Bio-One, Kremsmünster, Austria)中的40μL乙腈(其含有10μM用于均一化的内部标准品)中，以萃取有机分析物。在以2000 rpm离心10分钟后，将来自乙腈萃取板的每个孔的10μL添加至384孔聚丙烯V底板中的90μL无菌蒸馏水中，用于在RapidFire 300(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)和4000 QTRAP MS (SCIEX, Framingham,MA)上分析犬尿氨酸和内部标准品。使用Agilent Technologies的RapidFire Integrator软件整合MS数据，并且将数据均一化作为犬尿氨酸与内部标准品的比率用于分析。
在使用公式100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))均一化之后，将质谱测定中的剂量反应数据绘制为相比于化合物浓度的％IDO1抑制，其中U是未知值，C1是高(100％犬尿氨酸；0％抑制)对照孔的平均值，且C2是低(0％犬尿氨酸；100％抑制)对照孔的平均值。在使用公式100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))均一化之后，将细胞毒性测定中的剂量反应数据绘制为相比于化合物浓度的％细胞毒性，其中U是未知值，C1是高(0％细胞毒性)对照孔的平均值，且C2是低(100％细胞毒性)对照孔的平均值。
用等式y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))进行曲线拟合，其中A是最小反应，B是最大反应，C是log(XC50)，且D是Hill斜率。每种测试化合物的结果被记录为质谱测定的pIC50值和细胞毒性测定的pCC50值(-上述方程式中的C)。
尽管上面已经参照一些实施方案显示和描述了本发明，但本领域技术人员将容易地理解，详述的具体实验仅仅举例说明本发明。应当理解，在不偏离本发明的精神的情况下可以进行各种修改。
例如，对于权利要求构造目的，并不旨在下文阐述的权利要求以比其字面语言更窄的任何方式来解释，并且因此不旨在来自说明书的示例性实施方案被解读为权利要求。因此，应该理解，本发明已经通过举例说明而不是限制权利要求的范围的方式来描述。因此，本发明仅被以下权利要求限制。在本申请中引用的所有出版物、授权专利、专利申请、书籍和期刊文章均以其整体通过引用并入本文。

Claims (77)

1.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是或；
W是CR4或N；
Y是CR5或N；
V是CR6或N；
A选自芳基、杂芳基和(C3-C8)环烷基；
R1选自–CO2H、杂芳基、杂环基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、-CONHCOOR13、–SO2NHCOR14、–CONHCOR15、
R2和R3独立地选自-H、羟基、卤素、-CN、-CF3、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基；
R4、R5和R6独立地选自-H、-CN、-OH、卤素、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基、二氢茚基和(C1-C6)烷酰基；
R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)炔基、杂芳基、双环杂芳基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烯基、(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、5-至7-元单环杂芳基-(C1-C6)-烷基、芳基-(C1-C6)-烷基、芳基磺酰基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、5-至7-元单环杂环和 7-至10-元双环杂环，
条件是R7或R8中仅一者是H，
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自4-至10-元单环、双环或三环杂环和5-至7-元单环杂芳基环的基团，
并且每个R7和R8基团任选地被取代，在可能的情况下，被1或2个独立地选自以下的基团取代：–OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯基、卤素、芳基、-CN、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂芳基和5-至7-元单环杂环、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、-H、(C1-C6)-烷基-取代的5-至7-元单环杂芳基、-OR18和-CF3；
R9选自-H、芳基、双环碳环基、芳基-(C1-C10)-烷基、(C1-C10)烷基、5-至7-元单环杂芳基、5-至7-元单环杂环、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)环烷基和(C5-C8)环烯基，
并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和–OR17；
R10选自单环和双环杂芳基环、单环和双环杂环、单环和双环芳基环、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；
Q选自单环和双环芳基环、单环和双环杂环、单环和双环杂芳基环、-O(C1-C6)烷基、-CN和(C3-C8)环烷基；
R11选自(C1-C10)烷基、苯基、-CF3、-CF2CF3和-CH2CF3；
R12选自-CF3、(C1-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；
R13选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R14选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R15选自(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基；
R16独立地选自–H、芳基环、杂芳基环、杂环、杂环-R18、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-CN、-OH、三卤代烷基、-O(C1-C6)烷基和-CO2(C1-C6)烷基；
R17选自–H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R18选自–H、(C1-C6)烷基、卤素和三卤代烷基。
2.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6或N；
A选自苯基、5-至6-元单环杂芳基和(C3-C5)环烷基；
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、
R2选自-H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R3选自-H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R4和R5独立地选自–H、-CN、-OH和卤素；
R6选自-H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基(C1-C6)-烷基和芳基-(C2-C6)-烯基；
R9选自芳基、(C1-C10)烷基、5至7-元单环杂环、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)环烷基芳基、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基(芳基)-(C1-C6)-烷基和(C2-C6)炔基氧基((C1-C6)烷基)芳基，
并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和-OR17；
R10选自5-或6-元杂芳基环、[5,6]-双环杂芳基环、4-至6-元杂环、6-元芳基环、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；
Q 选自 5-或6-元芳基环、4-至6-元杂环、5-或6-元杂芳基环、-O(C1-C6)烷基、-CN和(C3-C8)环烷基；
R11选自(C1-C10)烷基、苯基、-CF3、-CF2CF3和-CH2CF3；
R12选自-CF3、(C1-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；
R16独立地选自–H、芳基环、杂芳基环、杂环、杂环-R18、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)烷基和-CO2(C1-C6)烷基；
R17选自–H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R18选自–H、(C1-C6)烷基、卤素和三卤代烷基。
3.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6；
选自以下结构：、、、、、、、和；
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12和
R2选自-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3和-C2C5；
R3选自–H、-OCH3、–F、-CH3和-C2C5；
R4是-H；
R5选自–H和卤素；
R6选自-H、卤素、(C1-C6)烷基、取代的(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)-链二烯基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基(C1-C6)-烷基和芳基-(C2-C6)-烯基；
R9选自芳基、(C1-C10)烷基、5至7-元单环杂环、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)环烷基芳基、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基(芳基)-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)炔基氧基((C1-C6)烷基)芳基，
并且R9任选地被取代，在可能的情况下，被1-3个选自以下的基团取代：–H、(C1-C6)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂环、(C2-C6)炔基氧基(C1-C6)烷基0-1、卤素、卤素-取代的芳基、氧代、三卤代-(C1-C6)烷基和–OR17；
R10选自苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、三唑并吡啶环、噻唑环、噁唑环、噻二唑环、嘧啶环、吡啶环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、四氢吡喃、噻唑啉环、噁唑啉环、环己烷环、苯基、吡嗪和(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；
Q选自苯基环、噻唑环、噻吩环和呋喃环；
R11选自(C1-C10)烷基和–CF3；
R12选自(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基和-CF3；
R16独立地选自苯基、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et和–cPr；
R17选自–H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基。
4.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6；
选自以下结构：、和
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11和-CONHSO2R12；
R2选自-H、-OH、-Cl、-F和–OCH3；
R3是-H；
R4是-H；
R5是-H；
R6选自以下结构：
R9选自以下结构：
R10选自以下结构：
R11是–Me；
R12选自–Me、-CF3和-cC3H5。
5.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6或N；
A选自苯基、5-至6-元单环杂芳基和(C3-C5)环烷基；
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12和
R2选自-H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R3选自-H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R4、R5和R6 独立地选自-H、卤素、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C2-C6)烯基；
R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)炔基、7至10-元双环杂芳基、5-至6-元单环杂芳基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烯基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、5-至6-元单环杂芳基-(C1-C6)-烷基、芳基-(C1-C6)-烷基、苯基磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基芳基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)烷氧基芳基(C1-C6)-烷基和(C1-C6)烷基苯基-(C1-C6)烷基，
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自7-至10-元双环杂环、5-至7-元单环杂环和5-至7-元单环杂芳基的基团，
并且每个R7和R8基团任选地被取代，在可能的情况下，被1或2个独立地选自以下的基团取代：–OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯基、卤素、芳基、-CN、(C3-C8)环烷基、5-至7-元单环杂芳基、5-至7-元单环杂环、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、-H、(C1-C6)-烷基-取代的5-至7-元单环杂芳基、-OR18和-CF3；
R10选自5-或6-元杂芳基环、[5,6]-双环杂芳基环、4-至6-元杂环、6-元芳基环、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16取代；
Q 选自 5-或6-元芳基环、4-至6-元杂环、5-或6-元杂芳基环、-O(C1-C6)烷基、-CN和(C3-C8)环烷基；
R11选自(C1-C10)烷基、苯基、-CF3、-CF2CF3和-CH2CF3；
R12选自-CF3、(C1-C10)烷基和(C3-C8)环烷基；
R16独立地选自–H、芳基环、杂芳基环、杂环、杂环-R18、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤素、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)烷基和-CO2(C1-C6)烷基；
R18选自–H、(C1-C6)烷基、卤素和三卤代烷基。
6.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6；
选自以下结构：、、、、、、、和；
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11、-CONHSO2R12和
R2选自-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3和-C2C5；
R3选自–H、-OCH3、–F、-CH3和-C2C5；
R4选自-H、卤素和(C1-C6)烷基；
R5选自-H、卤素和(C1-C6)烷基；
R6选自–H和卤素；
R7和R8独立地选自以下结构：
或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自以下结构的基团：
R10选自苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、三唑并吡啶环、噻唑环、噁唑环、噻二唑环、嘧啶环、吡啶环、异噁唑环、三唑环、噁二唑环、四氢吡喃、噻唑啉环、噁唑啉环、环己烷环、苯基、吡嗪和(C1-C6)烷基-Q，其中R10可以任选地被一个或多个R16基团取代；
Q选自苯基环、噻唑环、噻吩环和呋喃环；
R11选自(C1-C10)烷基和–CF3；
R12选自(C1-C10)烷基、(C3-C8)环烷基和-CF3；
R16独立地选自苯基、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et和-cPr。
7.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是
W是CR4；
Y是CR5；
V是CR6；
选自以下结构：、和
R1选自–CO2H、四唑-5-基、-NHSO2R11和-CONHSO2R12；
R2选自-H、-OH、-Cl、-F和–OCH3；
R3是-H；
R4选自–H和–F；
R5选自–H和–F；
R6选自–H、–F和-Cl；
R7和R8独立地选自以下结构：
R10选自以下结构：
R11是–CH3；
R12选自–CH3、-CF3和-cC3H5.
8.权利要求1的化合物，其中A选自苯基或(C3-C5)环烷基.
9.权利要求1的化合物，其中A是苯基.
10.权利要求1的化合物，其中A是C3-环烷基.
11.权利要求1的化合物，其中A是.
12.权利要求1的化合物，其中是.
13.权利要求1的化合物，其中是.
14.权利要求1的化合物，其中R1选自–CO2H或四唑-5-基.
15.权利要求1的化合物，其中R1是–CO2H.
16.权利要求1的化合物，其中R1是四唑-5-基.
17.权利要求1的化合物，其中R2选自-H、羟基、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基.
18.权利要求1的化合物，其中R2选自-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3或-C2C5.
19.权利要求1的化合物，其中R2选自-H、-OH、-Cl、-F或–OCH3.
20.权利要求1的化合物，其中R2是-H.
21.权利要求1的化合物，其中R3选自-H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基.
22.权利要求1的化合物，其中R3选自–H、-OCH3,–F、-CH3或-C2C5.
23.权利要求1的化合物，其中R3是–H.
24.权利要求1的化合物，其中选自或.
25.权利要求1的化合物，其中是.
26.权利要求1的化合物，其中是.
27.权利要求1的化合物，其中是.
28.权利要求1的化合物，其中W是CR4.
29.权利要求1的化合物，其中R4是–H或卤素.
30.权利要求1的化合物，其中R4选自–H或–F.
31.权利要求1的化合物，其中R4是–H.
32.权利要求1的化合物，其中R4是–F.
33.权利要求1的化合物，其中W是C-F.
34.权利要求1的化合物，其中W是C-H.
35.权利要求1的化合物，其中Y是CR5.
36.权利要求1的化合物，其中R5选自–H或卤素.
37.权利要求1的化合物，其中R5选自–H或-F.
38.权利要求1的化合物，其中R5是–H.
39.权利要求1的化合物，其中R5是–F.
40.权利要求1的化合物，其中Y是C-H.
41.权利要求1的化合物，其中Y是C-F.
42.权利要求1的化合物，其中V是CR6.
43.权利要求1的化合物，其中R6选自–H、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基.
44.权利要求1的化合物，其中R6选自–H、-nC4H9、-CH2CHCHCH3或–CHCHCH2CH2CH3.
45.权利要求1的化合物，其中R6是–H.
46.权利要求1的化合物，其中R6是-nC4H9.
47.权利要求1的化合物，其中R6是-CH2CHCHCH3.
48.权利要求1的化合物，其中R6是–CHCHCH2CH2CH3.
49.权利要求1的化合物，其中V是C-H.
50.权利要求1的化合物，其中V是C-nC4H9.
51.权利要求1的化合物，其中V是C-CH2CHCHCH3.
52.权利要求1的化合物，其中V是C–CHCHCH2CH2CH3.
53.权利要求1的化合物，其中X选自或.
54.权利要求1的化合物，其中X 是.
55.权利要求1的化合物，其中R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基.
56.权利要求1的化合物，其中R7和R8独立地选自或.
57.权利要求1的化合物，其中R7是.
58.权利要求1的化合物，其中R7 是.
59.权利要求1的化合物，其中R8是.
60.权利要求1的化合物，其中R8 是.
61.权利要求1的化合物，其中R7和R8两者均为.
62.权利要求1的化合物，其中X是.
63.权利要求1的化合物，其中X是.
64.权利要求1的化合物，其中X是.
65.权利要求1的化合物，其中R9是(C1-C10)烷基.
66.权利要求1的化合物，其中R9是–CH2CH2CH3.
67.权利要求1的化合物，其中R9是–CH(CH2CH2CH3)2.
68.权利要求1的化合物，其中X是-OCH2CH2CH3.
69.权利要求1的化合物，其中X是-OCH(CH2CH2CH3)2.
70.权利要求1的化合物，其中R10选自、或.
71.权利要求1的化合物，其中R10是.
72.权利要求1的化合物，其中R10是.
73.权利要求1的化合物，其中R10是.
74.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
a. 顺-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
b. 顺-2-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
c. 顺-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
d. 顺-2-(3-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
e. 顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((4-苯基噁唑-2-基)氨基)苯基)环丙烷甲酸
f. 顺-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)苯基)环丙烷甲酸，2,2,2-三氟乙酸盐
g. 3’-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
h. 3’-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
i. 3’-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-4’-(环己基(异丁基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
j. N3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
k. N3-(苯并[d]噁唑-2-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
l. N4,N4-二异丁基-N3-(5-甲基异噁唑-3-基)-2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
m. (E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺 2,2,2-三氟乙酸盐
n. N-(5-丁基-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
o. (E)-N-(5-(丁-2-烯-1-基)-4-丙氧基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)-3-氯-1,2,4-噻二唑-5-胺
p. N-(4-(庚-4-基氧基)-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
q. 4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
r. N4-环己基-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-N3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
s. N3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N4-环己基-N4-异丁基-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺
t. 4’-(环己基(异丁基)氨基)-3’-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸
u. N4-环己基-N3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N4-异丁基-2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3,4-二胺.
75.在受试者中预防和/或治疗HIV；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展的方法，其包括向所述受试者给药权利要求1-74的化合物.
76.在受试者中预防HIV；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展的方法，其包括向所述受试者给药权利要求1-74的化合物.
77.在受试者中治疗HIV；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展的方法，其包括向所述受试者给药权利要求1-74的化合物。
CN201680068738.9A 2015-09-24 2016-09-22 吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂 Pending CN108260355A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562222880P 2015-09-24 2015-09-24
US62/222880 2015-09-24
PCT/IB2016/055674 WO2017051353A1 (en) 2015-09-24 2016-09-22 Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108260355A true CN108260355A (zh) 2018-07-06

Family

ID=57045239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680068738.9A Pending CN108260355A (zh) 2015-09-24 2016-09-22 吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10358427B2 (zh)
EP (1) EP3353167B1 (zh)
JP (1) JP6775010B2 (zh)
KR (1) KR20180056729A (zh)
CN (1) CN108260355A (zh)
AU (1) AU2016327167B2 (zh)
BR (1) BR112018005904A2 (zh)
CA (1) CA2998826A1 (zh)
ES (1) ES2814251T3 (zh)
PT (1) PT3353167T (zh)
RU (1) RU2018112749A (zh)
WO (1) WO2017051353A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053624A (zh) * 2018-09-26 2018-12-21 河南师范大学 具有ido抑制活性的噻唑类衍生化合物、制备方法及其用途
WO2021104186A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 InventisBio Co., Ltd. Novel salts of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018116108A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP2020502189A (ja) * 2016-12-20 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーター
WO2018136437A2 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Tesaro, Inc. Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
AU2018309187C1 (en) 2017-08-04 2023-09-07 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
US11447449B2 (en) 2018-01-05 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020018670A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2020023355A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3836928B1 (en) * 2018-08-17 2024-02-14 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted tetrahydroquinoline compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
JP2022521467A (ja) 2019-02-05 2022-04-08 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022519323A (ja) 2019-02-06 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
BR112023017582A2 (pt) 2021-03-05 2023-12-05 Univ Basel Composições para o tratamento de doenças ou condições associadas ao ebv

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2583962A2 (en) * 2010-06-18 2013-04-24 Avixgen Inc. Novel thiourea or urea derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating aids, containing same as active ingredient
US20140128391A1 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective hdac1 and hdac2 inhibitors
WO2014150677A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido)
US20150080412A1 (en) * 2012-03-09 2015-03-19 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
EA029126B1 (ru) * 2013-07-01 2018-02-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы ido
MX366875B (es) * 2013-07-11 2019-07-29 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de indoleamina 2,3-dioxigenasa (ido).
CN105658643B (zh) * 2013-08-27 2019-03-01 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2583962A2 (en) * 2010-06-18 2013-04-24 Avixgen Inc. Novel thiourea or urea derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating aids, containing same as active ingredient
US20150080412A1 (en) * 2012-03-09 2015-03-19 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US20140128391A1 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective hdac1 and hdac2 inhibitors
WO2014150677A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053624A (zh) * 2018-09-26 2018-12-21 河南师范大学 具有ido抑制活性的噻唑类衍生化合物、制备方法及其用途
CN109053624B (zh) * 2018-09-26 2022-11-22 河南师范大学 具有ido抑制活性的噻唑类衍生化合物、制备方法及其用途
WO2021104186A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 InventisBio Co., Ltd. Novel salts of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3353167A1 (en) 2018-08-01
WO2017051353A1 (en) 2017-03-30
JP6775010B2 (ja) 2020-10-28
JP2018532727A (ja) 2018-11-08
EP3353167B1 (en) 2020-06-24
RU2018112749A (ru) 2019-10-24
AU2016327167A1 (en) 2018-04-12
CA2998826A1 (en) 2017-03-30
KR20180056729A (ko) 2018-05-29
AU2016327167B2 (en) 2018-11-08
PT3353167T (pt) 2020-09-17
BR112018005904A2 (pt) 2018-10-16
US20180290988A1 (en) 2018-10-11
US10358427B2 (en) 2019-07-23
ES2814251T3 (es) 2021-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108260355A (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂
CN108368049A (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂
CN105518005B (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
TWI297270B (en) Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors
CN109715613A (zh) 杂环化合物
WO2014137723A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
TW200911254A (en) Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators-842
CA2881693A1 (en) N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
CA2881699A1 (en) 3-aminocycloalkyl compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
CN113195084B (zh) 可用作分子伴侣介导的自噬调节剂的苯并噁唑及相关化合物
CN111032034A (zh) 螺环化合物及其制造和使用方法
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
CA2888369A1 (en) 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists
JP5990336B2 (ja) フッ素置換環状アミン系化合物並びにその製造方法、薬物組成物および使用
JP7262141B2 (ja) シャペロン介在性オートファジー調節剤として有用な化合物
HRP980104A2 (en) Quinoxalinediones
CA3226903A1 (en) Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of use
CN108026140A (zh) 用于预防或治疗hiv感染的白桦脂醇衍生物
CN108026139A (zh) 用于预防或治疗hiv感染的白桦脂醇衍生物
CN108368071A (zh) 具有hiv成熟抑制活性的化合物
JP2011529462A (ja) セロトニン作動性活性を有する化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
BRPI0612994A2 (pt) derivados de piperidina substituÍdos como antagonistas de receptor de somatostatina sst1

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180706

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication