JP2011529462A - セロトニン作動性活性を有する化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

セロトニン作動性活性を有する化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、次の明細書で規定する式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な酸付加もしくは塩基付加の塩。本発明はまた、それを製造する方法および中間体、ならびにそれを含む医薬組成物に関するものである。本発明はまた、セロトニン作動性系の疾患の治療で活性な医薬組成物を製造するための新規な２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン化合物の使用に関するものである。

Description

本発明は、新規の２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン化合物、その製造方法、その薬学的使用およびそれを含む医薬組成物に関するものである。本発明はまた、セロトニン作動性系の障害の治療において活性な医薬組成物を製造するための新規な２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン化合物の使用に関するものである。
多くの既知のセロトニン受容体の中で、５ＨＴ４受容体は、膀胱、胃腸系、平滑筋および心筋、ならびに中枢神経系の特定部位で検出される（非特許文献１・２）。５ＨＴ４受容体に対するアゴニスト（作動薬）、部分的アゴニスト、アンタゴニスト（拮抗薬）活性は、腸運動障害、ならびに中枢神経系、尿失禁および心不整脈の薬物治療において潜在的に有益である（非特許文献３・４）。
また、セロトニン作動性系で活性な特定の薬品が慢性痛および特に神経障害痛を制御できることが既知である。
慢性痛は、平均して、慢性痛を抱えている成人人口の約１０〜２０％の病状を示す。慢性痛は、概して、慢性および／または退行性の病変によって特徴付けられる臨床症状に関連する。
慢性痛は、持続時間が主に急性痛と異なる。急性痛は、数日または数週間の持続時間を有し、痛み（外傷、火傷、懸命な努力、外科的または歯科的介入等）を引き起こす出来事からの回復と相互に関連する。一方、慢性痛は数か月または数年続き、筋緊張、運動制限、倦怠感、食欲不振および無気力を引き起こす。慢性痛はまた、数週間、数か月もしくは数年の間隔で再発や、慢性病変に関連する。慢性痛によって特徴付けられる病変の典型的な例は、関節リウマチ、骨関節症、線維筋痛、神経障害などである（非特許文献５）。
慢性痛、および特に神経障害痛は、しばしば衰弱させ、また、作業能力を損失させ、生活の質を落とす。このように経済的および社会的な損失も伴う。
神経障害痛の治療において現在用いられている鎮痛剤には、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗鬱剤、オピオイド鎮痛薬および抗痙攣剤がある（非特許文献６）。
しかし、慢性痛および特に神経障害痛は、現在利用できる薬剤で治療するのが困難であることが有名である。
加えて、多くの研究が適切な鎮痛化合物を特定することを目的としているが、多くの患者の疼痛状態はいまだに適切な治療がされていない（非特許文献７）。
特許文献１および２は、神経障害痛において活性な医薬組成物を製造するインダゾール化合物の使用に関連する。
セロトニン作動性系で活性な多くの化合物、特に、５ＨＴ４受容体拮抗薬は、鎮痛作用を含むことができると考えられていた。
セロトニン作動性系で活性な化合物は、様々なセロトニン作動性受容体に対する低い選択性のために、多くの悪影響および副作用を有する。特に、一般的な分類のセロトニン作動性受容体は、例えば、５ＨＴ１（Ａ−Ｆ）、５ＨＴ２（Ａ−Ｃ）、５ＨＴ３、５ＨＴ４、５ＨＴ６または５ＨＴ７等の様々な亜類型に分けられ、それらは例えば、中枢および／または末梢神経系、消化系および心臓血管系等の多様な系に位置する。セロトニン作動性受容体を含む活性化合物の相互作用の効果は、これらの受容体の位置に従って異なる。
低い選択性は、しばしば、慢性痛の存在に加えて、心臓血管系等の特定の系における付随する病変が存在する特定の種類の患者の場合において、治療の回避を阻害する。
特に、セロトニン作動性系との相互作用、特に、５ＨＴ２Ａ等の特定の準受容体は、心拍リズムへの影響を含む心臓血管系における有害事象を引き起こす。
ピロロキノリン化合物は一般的に既知である。これらの化合物は、それらの化学式においてキノリンに融合したピロールを有し、三環系を生じる。融合の位置によって、様々なピロロキノリンに分類する。
２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン化合物は、抗菌機能を有する医薬用原料として特許文献３で開示された。
ピロロ［３，４−ｂ］キノリン化合物は、鎮痛剤または催眠効果を有する医薬用原料として特許文献４で開示された。
ピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物は、神経変性疾患、例えば脳虚血および／または低酸素症、パーキンソン病、てんかん、ハンチントン病、アルツハイマー病等の予防および／または治療において潜在的に有効であるキヌレニン３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）阻害剤として機能することができる物質として、特許文献５において開示された。
ピロロ［３，２−ｃ］キノリン化合物はまた、胃潰瘍を治療するのに潜在的に有効である、胃酸の分泌を阻害することができる物質として特許文献６で開示された。
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン化合物は、抗精神病薬、鎮痛剤および抗抑鬱作用を有する医薬用原料として特許文献７，８および９で開示された。
ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−１−オン化合物は、制吐剤および咳止めとして、また、例えば、不安神経症、鬱病、統合失調症、精神病、アルツハイマー型認知症、老年性認知症等の中枢神経系病変において潜在的に有効である５ＨＴ３セロトニン作動性受容体拮抗作用を有する医薬用原料として特許文献１０および１１で開示された。
５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン化合物は、脳ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）受容体上でアゴニスト（作動薬）、アンタゴニスト（拮抗薬）および逆作動薬活性であり、また、睡眠障害、不安神経症および痙攣の治療において、ベンゾジアゼピン過剰投与の治療においておよび注意力改善において潜在的に有効である医薬用原料として特許文献１２で開示されている。
国際特許第２００４／１０１５４８号 国際特許第２００５／０１３９８９号 特開第２００５／３０６７７４号公報 米国特許第６３３５３４６号明細書 国際特許第９８／０５６６０号 国際特許第９９／０９０２９号 米国特許第４２６８５１３号明細書 米国特許第４３５０８１４号明細書 米国特許第４４４０７６８号明細書 米国特許第６３２３２１６号明細書 米国特許第６４１３９７８号明細書 米国特許第５９０８９３２号明細書
Eglen RM et al., Central 5-HT4 receptors. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16(11 ): 391 -8 Hedge SS and Eglen RM, Peripheral 5-HT4 receptors. FASEB J. 1996; 10(12): 1398-407 Bockaert J. et al., 5-HT4 receptors. Curr. Drug Targets - CNS Neurol. Disord. 2004, 3(1 ): 39-51 Gershon MD. Review article: serotonin receptors and transporters - roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol. Ther. 2004; 20 (Suppl. 7): 3-14 Ashburn MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69 Woolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964 Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain Nat Neusci. 2002; 5: 1062- 76
本発明は、驚くべきことに、５ＨＴ４セロトニン作動性受容体に対して高い親和性を有する、セロトニン作動性系と相互作用することができる新規な２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン化合物を見出した。
加えて、本願明細書はまた、驚くべきことに、これらの新規化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して親和性をほとんど持たないまたは全く持たず、したがって、心臓血管系上への悪影響を最小限にする。
実施例における結果を示す図である。
したがって、本発明は化学式（Ｉ）の化合物に関し、
Figure 2011529462
 Ｒ１は、水素原子で、好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、任意に１〜３個のヒドロキシル基、または好ましくは１〜６個の炭素原子を含むアルキルアルコキシ基で置換された直鎖または分岐アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは好ましくは１〜３個の炭素原子含む分岐アルキル基、−ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３−，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ３は、（ｉ）水素原子；（ｉｉ）好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基、；（ｉｉｉ）アルキルアルコキシ基、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む；（ｉｖ）アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基で、アルキル基は好ましくは１〜３個の炭素原子を有し、アリールまたはヘテロアリール基は１個または２個の置換基で置換し、置換基は、同一または異なり、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、−ＯＨ，−ＮＲ’Ｒ’’，−ＮＯ２，−ＣＦ３，−ＣＯ２Ｒ’，Ｒ’ＣＯＮ（Ｒ’’）−，Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’’）−およびＲ’Ｒ’’ＮＳＯ２から選択し、Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なり、水素原子または１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である；（ｖ）ＲｉｖＲｖＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは０〜２の整数であり、ＲｉｖおよびＲｖは、同一または異なり、水素原子、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、任意に１個または２個の置換基で置換したアリール基またはヘテロアリール基であり、置換基は同一または異なり、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、−ＯＨ，−ＮＯ２、−ＮＨ２，−ＣＦ３，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキルから選択し、および（ｖｉ）Ｃγ（ＣＨ２）ｍで、ｍは０〜２の整数であり、Ｃγは、３〜７個の炭素原子から成る脂環式基またはＮおよびＯから選択した少なくとも１個のヘテロ原子を有し、任意に１〜３個の炭素原子を含むアルキル基でＮ置換した飽和５もしくは６員のヘテロ環基である。
酸付加塩は、薬学的に許容可能な有機または無機酸を有し、塩基付加塩は、薬学的に許容可能な有機または無機塩基を含む。
セロトニン作動性系、特に、５ＨＴ４セロトニン作動性受容体との相互作用の能力は、これらの化合物を特に、この受容体を伴う病変の治療において特に有効であり、また、腸運動障害、中枢神経系、尿失禁および心不整脈の疾患の薬物治療において潜在的に有効である。特に、本願明細書は、本発明の化合物が特に慢性痛および、特に神経障害痛の治療において特に有効であることを観察した。
他のセロトニン作動性受容体、特に５ＨＴ２Ａ受容体に対する高い選択性は、セロトニン作動性系上で活性な他の薬剤の場合に直面する心臓血管系への悪影響を減少させる。
このように、本発明の化合物は、薬剤活性成分として、特に腸運動疾患および中枢神経系および尿失禁および心不整脈の疾患、好ましくは慢性痛、より好ましくは神経障害痛に対して有効である。
したがって、第二の態様において、本発明は化学式（Ｉ）の化合物を効果的な量を含む薬剤に関し、
Figure 2011529462
 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述したものであり、
酸付加塩は、薬学的に許容可能な有機または無機酸を有し、塩基付加塩は、薬学的に許容可能な有機または無機塩基を有し、
少なくとも１個の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
他の態様によると、本発明は、上述した化学式（Ｉ）の化合物、薬剤用途としての薬学的に許容可能な酸付加塩または塩基付加塩に関するものである。
さらに他の態様によると、本発明は、上述した化学式（Ｉ）の化合物、薬剤用途としての薬学的に許容可能な酸付加塩または塩基付加塩、腸運動疾患および中枢神経系および尿失禁および心不整脈の疾患の治療において活性な医薬組成物の製造に関するものである。
さらに好ましい態様において、本発明は、上述した化学式（Ｉ）の化合物、薬剤用途としての薬学的に許容可能な酸付加塩または塩基付加塩、慢性痛、特に神経障害痛の治療において活性な医薬組成物の製造に関するものである。
神経障害痛によって特徴付けられる病変の典型的な例は、糖尿病、癌、免疫欠損、外傷、虚血、多発性硬化症、坐骨神経痛、三叉神経症およびヘルペス後症候群である。
有利には、Ｒ１は、水素原子または１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキル基である。より好ましくは、Ｒ１は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基である。有利には、Ｒ１は、１〜３個のＯＨ基を含む直鎖または分岐アルキル基である。
好ましくは、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３−，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。より好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン原子、−ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３−，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
有利には、Ｒ３は、（ｉ）水素原子；（ｉｉ）好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基；（ｉｉｉ）アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基で、アリールまたはヘテロアリール基は１個または２個の置換基で置換し、置換基は同一または異なり、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、−ＯＨ，−ＮＲ’Ｒ’’，−ＮＯ２，−ＣＯ２Ｒ’，Ｒ’ＣＯＮ（Ｒ’’）−，Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’’）−およびＲ’Ｒ’’ＮＳＯ２から選択し、Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なり、水素原子または１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である；（ｉｖ）ＲｉｖＲｖＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは０〜２の整数であり、ＲｉｖおよびＲｖは、同一または異なり、水素原子、アリール基またはヘテロアリール基であり（ｖ）Ｃγ（ＣＨ２）ｍで、ｍは０〜２の整数であり、Ｃγは、モルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンおよびピロリジンを含む基から選択した飽和ヘテロ環基である、から選択する。
より有利には、Ｒ３は、（ｉ）１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基；（ｉｉ）アリールアルキル基で、アリール基は、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、−ＮＲ’Ｒ’’，−ＣＯ２Ｒ’，Ｒ’ＣＯＮ（Ｒ’’）−，Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’’）−およびＲ’Ｒ’’ＮＳＯ２から選択した置換基で置換し、Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なり、水素原子または１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である；（ｉｉｉ）ＲｉｖＲｖＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは０〜２の整数であり、ＲｉｖおよびＲｖは、同一または異なり、水素原子またはアリール基であり、（ｉｖ）Ｃγ（ＣＨ２）ｍで、ｍは０〜２の整数であり、Ｃγは、モルホリン、ピペリジン残基から選択する。
アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基の一部を形成するアリールまたはヘテロアリール基は、上述したように基Ｒ３として示すが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノリン、イソキノロン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シノリン、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、チアゾールおよびベンゾチアゾール：好ましくはベンゼン、ピリジン、フラン、ベンゾフランおよびピロール由来の基である。
上述した基Ｒ３によって示した、随意的に置換したアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基の典型的な例は、以下に示す。
Figure 2011529462
Figure 2011529462
上述した化学式（Ｉ）によって示した化合物の典型的な例を、以下の表１において示す。
Figure 2011529462
薬学的に許容可能な無機酸の典型的な例は：塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および硝酸である。薬学的に許容可能な有機酸の典型的な例は：酢酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クエン酸、乳酸、タンニン酸および安息香酸である。アスパラギン酸およびグルタミン酸等のアミノ酸も有機酸として用いることができる。
薬学的に許容可能な有機および無機塩基の典型的な例は：モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、例えば、メチル−アミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、エチレンジアミン、モノ−、ジ−、およびトリエタノールアミン；グアニジン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、１−ブチルピペリジン、１−エチル−２−メチル−ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、１，４−ジメチルピペラジン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、水酸化鉄、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛である。アルギニンおよびリジン等のアミノ酸も有機塩基として用いることができる。
前述した化学式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式Ａに従って調製し、適切なハロゲン誘導体（III）との反応によって化学式（ＩＩ）の新規の中間体から開始し、
Figure 2011529462
 （反応式Ａ）
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、前述したものと同じであり、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を示す。
反応式Ａの反応は、好ましくは有機または無機化合物の存在下および有機溶媒内で行う。
有機物質の有効な例は、モノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン、モノ−、ジ−、もしくはトリアルカノールアミン、ベンジルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン等の脂肪族または芳香族アミンである。無機塩基の有効な例は、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ等の強塩基、またはＮＨ４ＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３等の弱塩基である。
有機溶媒の有効な例は、双極性プロトン性および非プロトン性有機溶媒である。双極性プロトン性有機溶媒の典型的な例は、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールである。双極性非プロトン性有機溶媒の典型的な例は、ケトン（例えばアセトンまたはメチルエチルケトン）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、アセトニトリル等である。
有利には、反応は、加熱して、好ましくは反応溶液の沸点で行う。
有利には、反応は、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化トリメチルフェニルアンモニウム等の活性剤の存在下で行う。
化学式（ＩＩ）の新規の中間体化合物は、さらに本発明の態様を構成する。化学式（ＩＩ）の新規の中間体は、以下の反応式Ａ１に従って調製する。
Figure 2011529462
 （反応式Ａ１）
化学式（ＩＩ）の新規の中間体の調製は、最初は、４−クロロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン化合物（IV）および（１−ベンジルピペリド−４−イル）メタノール（ＶＩ）の反応、およびその後水素化を介したピペリジンの脱ベンジル化の工程を含む。
４−クロロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン（ＶＩ）の反応は、好ましくは、（１−ベンジルピペリド−４−イル）メタノール（IV）のナトリウム塩で行い、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム等の強塩基と化合物（ＶＩ）を反応させることによって調製する。反応は、好ましくは、前述したものから選択した、好ましくはジメチルホルムアミドの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行う。反応は、加熱して、好ましくは還流して行う。
脱ベンジル化反応は、好ましくは水素大気下で接触水素化によって行い、好ましくは亜アルコール溶媒における触媒としてパラジウム−活性炭を用いる。アルコール溶媒の典型的な例は、メタノールである。反応は有利には室温で行う。
代案として、前述した化学式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式Ｂに従って調製する。
Figure 2011529462
 （反応式Ｂ）
反応式Ｂの反応は、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム等の強塩基と化合物（ＶＩ）を反応させることによって調製する、化合物（Ｖ）のナトリウム塩を用いて有機酸の存在下で行う。有機溶媒の有効な例は双極性非プロトン性有機溶媒である。双極性非プロトン性有機溶媒の典型的な例は、前述したものであり、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメチルエチルケトンである。
化学式（VI）の中間体は既知であり、それらの調製はARKIVOC (2004) number V, 181 -195で開示されている。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも１個の化学式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な有機もしくは無機酸またはそれらの薬学的に許容可能な有機もしくは無機塩基および少なくとも１個の薬学的に許容可能な賦形剤を効果的な量含む適切な投与形態において調製する。
用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、特に制限することはないが、生物に投与する医薬組成物を調製するのに適切な材料を意味する。
これらの材料は、当業者には既知であり、例えば、離型剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、染料、流動化剤、流動促進剤、潤滑油、保存剤、安定剤、保湿剤、吸収剤、界面活性剤、緩衝液、浸透圧を制御する塩、乳化剤、芳香剤および甘味料である。
薬学的に許容可能な賦形剤の有効な例は、ラクトース、グルコースもしくはスクロース等の砂糖、コーンスターチおよびポテトスターチ等のデンプン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびそれら誘導体、トラガカントゴム、モルト、ゼラチン、タルク、ココアバター、ろう、ピーナッツ油、綿の実オイル、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイルおよび大豆油等のオイル、プロピレングリコール等のグリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝液、アルギン酸、水、等張液、エタノール、緩衝液、ポリエステル、ポリカーボネート、酸無水物様である。
適切な投与形態の例は、経口投与に対する錠剤、カプセル、コーティング錠、顆粒、溶液およびシロップ；経皮投与に対する消毒軟膏、溶液、ペースト、クリームおよび軟膏；直腸投与に対する座薬および注射またはエアロゾル投与に対する滅菌溶液である。
他の適切な投与形態は、経口もしくは注射経路のいずれかに対する、持続放出形態またはリポソームベース形態である。
特別な治療が必要なとき、本発明の医薬組成物は、同時に投与する他の薬学的に活性な成分が有効である。
本発明の医薬組成物における化学式（Ｉ）の化合物またはそれらの酸付加塩もしくは塩基付加塩は、既知の要因の機能によって幅広く変化し、例えば、治療するべき神経障害痛に関連する病変の種類、痛みの度合い、患者の体重、投与形態、選択した投与経路、１日の投与回数および選択した化学式（Ｉ）の化合物の効能である。しかし、適切な量は、当業者には容易におよび日常的に規定できる。
一般的に、本発明の医薬組成物における化学式（Ｉ）の化合物またはそれらの酸付加塩もしくは塩基付加塩は、非塩化化合物として表す、化学式（Ｉ）の化合物の０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与濃度である。好ましくは、投与濃度は、０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日およびさらに好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明の医薬組成物の投与形態は、混合、粒化、圧縮、溶解、安定化等の製剤化学でよく知られている技術に従って調製する。
化学式（Ｉ）の化合物の慢性痛の治療における活性は、坐骨神経の結紮によって誘引される異痛によって示されるラットにおける実験モデルの方法によって規定した。
当業者には既知であるように、上述の実験モデルは、ヒトにおいて活性であると予測される。ラットにおける坐骨神経の結紮の実験モデルは、神経障害痛に関連する多くの外傷性および病状におけるヒトにおいて観察されるものに類似した一連の反応を再生する神経障害を示す。なぜなら、坐骨神経の結紮は、痛みの知覚を制御するようにした特別な回路の活性化に関連する症状を誘起することができ、また、異痛、痛覚過敏および自発痛の発現によって特徴づけられるからである。このモデルは、ヒトにおける神経障害痛の治療において、特に異痛および痛覚過敏等の症状の制御において用いる薬剤を研究するための正当な手段を構築するものとしてよく知られている。
上述の実験モデルにおいて説明した機能障害によって特徴づけられ、および神経障害痛の存在によって特徴づけられるヒト病態の典型的な例は、糖尿病、癌、免疫欠損、外傷、虚血、多発性硬化症、坐骨神経痛、三叉神経痛およびヘルペス後痛である。
セロトニン受容体との結合の規定は、特にGrossman CJ. et al. (1993), Br. J. Pharmacol. 109: 618-624, Bonhaus D.W. et al. (1995), Br. J. Pharmacol. 115(4): 622-628; and Saucier C. et al. (1997), J. Neurochem. 68(5): 1998-2011で開示されているように、特異受容体を安定的に発現する組み換えヒト細胞からのまたは選択した動物組織からの精製膜上の生化学試験を用いて行った。
当業者に既知であるように、この試験は分子間相互作用および選択的受容体への選択性の予測モデルを構成する。
１．ラットにおける坐骨神経の結紮によって誘起した異痛
体重２００〜２５０ｇのオスＣＤラットを用いた。
異痛は、左後肢の坐骨神経の麻酔下の結紮によって誘起した［Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennet GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107］。坐骨神経の結紮後少なくとも２週間は、治療介入前に記録した反応閾値の少なくとも５０％の減少を示したラットを選択した。痛覚閾値は、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ機械を用いて測定し、ラットの左後肢の足へ圧力を徐々に加えることによって、動物が足を引く瞬間に侵害刺激反応をグラム単位で記録できる。
処理後３０分、１，２および４時間に、対照動物において測定した痛覚閾値を試験生成物（表１の化合物１２ａ）で処理した動物において測定した値と比較した。対照動物は、試験生成物を投与するのに用いた同じ輸送体（メチルセルロース）で処理した。その結果を図１において示す。
２．セロトニン作動性受容体への結合
セロトニン作動性受容体への結合の確証を、選択した動物組織または特異的受容体を安定的に発現する組み換えヒト細胞からの精製膜を用いて行った。
５−ＨＴ４セロトニン作動性受容体への結合は、Grossman CJ. , Kilpatrick G.J. and Bunce KT. (1993) "Development of a radioligand binding assay for 5- HT4 receptors in guinea-pig and rat brain." Br. J. Pharmacol. 109: 618- 624において開示されている標準方法を用いて行った。用いた開始材料は、テンジクネズミの綿条体のホモジネートおよび対照化合物としてのＲＳ−２３５９７１９０であった。試験化合物は、それぞれの化合物のｐＫｉ値を得るために６濃度で試験した。
ヒト５−ＨＴ２Ａセロトニン作動性受容体への結合は、Bonhaus, D.W., Bach C, De Souza A., Salazar F. H., Matsuoka B. D., Zuppan P., Chan H.W., Eglen R.M. (1995): "The pharmacology and distribution of human 5- hydroxytryptamine 2B (5-HT2B) receptor gene products: comparison with 5-HT2A and 5-HT2c receptors." Br. J. Pharmacol. 115(4): 622-628; およびSaucier C, Albert P. R. (1997): "Identification of an endogenous 5- hydroxytryptamine 2A receptor in NIH-3T3 cells: agonist-induced down- regulation involves decreases in receptor RNA and number." J. Neurochem. 68(5): 1998-2011において開示されている標準方法を介して行った。試験化合物は、それぞれの化合物のｐＫｉ値を得るために６濃度で試験した。
本発明に従った化学式（Ｉ）の多くの化合物の５−ＨＴ４および５−ＨＴ２Ａ受容体に対する親和度を、ｐＫｉ値で表してそれぞれ表２および３で示し、この値が大きくなると比例して受容体の化合物の親和性が高くなる。
Figure 2011529462
Figure 2011529462
表２および表３のデータは、化学式（Ｉ）の示した化合物が５−ＨＴ４受容体に対して高い親和性を示すが、５−ＨＴ２Ａ受容体に対してはほとんどまたは全く親和性を示さないことを実証する。
合成例
１ａ）エチル３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸塩
無水エタノール（２２０ｍＬ）内の２−ニトロベンゼンアルデヒド（１３２ｍｍｏｌ；２０．０ｇ）の溶液を、酢酸トリエチルホスホニウム（１５９ｍｍｏｌ；３５．７ｇ；３１．９ｍＬ）および無水炭酸カリウム（３９７ｍｍｏｌ；５４．９ｇ）の混合物に加えた。この混合物を１時間３０分激しく撹拌しながら還流した。冷却後、エタノールを減圧下で除去し、水（５００ｍＬ）を加えてその結果できた溶液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をアルミナのカラム上で精製し（クロロホルムで溶出）、最終生成物２７．６ｇ（９４％）を生じた。
黄色油、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７（ｔ，３Ｈ）；４．３１（ｑ，２Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ）；７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；８．０４−８．１４（ｍ，２Ｈ）
１ｂ）エチル４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ−３−カルボキシル酸塩
ジメチルスルホキシドおよび無水エチルエーテル（１５０および３００ｍＬ）の混合物内のエチル３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸塩（１２０ｍｍｏｌ；２８．６ｇ）および４−トルエンスルホニルメチルイソシアン酸塩（ＴｏｓＭＩＣ）（１３０ｍｍｏｌ；２５．４ｇ）の溶液を、アルゴン大気下で無水エチルエーテル（３００ｍＬ）内パラフィンで６０％水酸化ナトリウムの縣濁液（２６０ｍｍｏｌ；１０．４ｇ）に滴下した。加えた後、混合物を室温で２５分間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）を加え、その結果できた溶液を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をアルミナのカラム上で精製し（１／１クロロホルム／酢酸エチル混合物で溶出）、以下の特性を有する最終生成物１２．８ｇ（４１％）を生じた。
黄色固体、融点１５９〜１６１℃（結晶化溶媒：エタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．５１（ｍ，３Ｈ）；４．０１（ｑ，２Ｈ）；６．５１（ｍ，１Ｈ）；７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．３９−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ）；１２．０（ｓ，１Ｈ）
１ｃ）２Ｈ−ピロロ［３，４］キノリン−４（５Ｈ）−オン
サーモスタットで８５℃に維持した氷酢酸（１００ｍＬ）内の実施例１ｂで調製した化合物（７．７ｍｍｏｌ；２．０ｇ）の溶液に、１５分以上かけて鉄粉（１２０ｍｍｏｌ；６．７ｇ）を加えた。混合物をこの温度で４５分間撹拌し続けた。冷却後、鉄を濾過によって除去し、テトラヒドロフランを用いて数回洗浄し、濾液を減圧したで蒸発させた。粗生成物をアルミナのカラム上でクロマトグラフ測定し（酢酸エチルで溶出）、以下の特性を有する最終生成物１．０５ｇ（７４％）を生じた：
赤色固体、２８０℃で昇華する（エタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：７．０５−７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ）；７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ）；１０．７（ｓ，１Ｈ）；１２．１（ｓ，１Ｈ）
１ｄ）２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）内の実施例１ｃで調製した生成物（１１．０ｍｍｏｌ，２．０ｇ）の溶液に、無水炭酸カリウム（１１．０ｍｍｏｌ；１．５ｇ）およびヨウ化メチル（１１．０ｍｍｏｌ；１．５４ｇ；０．６８ｍＬ）を加えた。混合物をサーモスタットで９０℃に維持し、一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し濾過した。固体を赤外線ランプ下で乾燥させ、シリカカラム上でクロマトグラフ測定し（１０／１クロロホルム／メタノール混合物で溶出）以下の特性を有する純生成物０．９６ｇ（４５％）を生じた；
赤色固体、２２５℃で昇華（トルエン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３．９１（ｓ，３Ｈ）；７．０９−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．５８−７．８１（ｍ，３Ｈ）；１０．７３（ｓ，１Ｈ）。
１ｅ）４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式IVの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ）
実施例１ｄで調製した生成物（５．０ｍｍｏｌ；１．０ｇ）、オキシ塩化リン（１６．２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ）の混合物を１２０℃で６時間維持した。冷却後、反応混合物を氷上に慎重に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、再び飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカカラム上で精製し（１／１ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出）、以下の特性を有する最終生成物１．０ｇ（９２％）を生じた。
黄色固体、融点１２３〜１２４℃（ベンゼン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｃｌ６，δｐｐｍ）：４．０９（ｓ，３Ｈ）；７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．７６（ｍ，１Ｈ）；７．８２−７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．９７（ｍ，１Ｈ）；８．１５−８．１７（ｍ，１Ｈ）
１ｆ）１−イソプロピル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン
ジオキサン（１５０ｍＬ）内の実施例１ｃで調製した生成物（１６．３ｍｍｏｌ；３．０ｇ）の溶液に、金属カリウム（１４．８ｍｍｏｌ；５８０ｍｇ）を加えて還流し、混合物を全金属が見えなくなるまで還流して撹拌した（約２時間）。冷却後、２−ヨードプロパノール（１６．３ｍｍｏｌ；２．７７ｇ）および１８−クラウン−６エーテル（１４．８ｍｍｏｌ；３．９２ｇ）を加えて、混合物を５時間３０分還流した。さらに、２−ヨードプロパノール（８．１ｍｍｏｌ；１．３８ｇ）を加えて、反応混合物をさらに１５時間還流で撹拌した。冷却後、ジオキサンを減圧下で除去し、残余物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解し、飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、アルミナカラム上でクロマトグラフ測定した（酢酸エチル混合物で溶出）。以下の特性を有する生成物０．９ｇ（２４％）を得た：
白色固体、融点１８９〜１９０℃（トルエン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．４８（ｄ，６Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；７．０２−７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；１０．６２（ｓ，１Ｈ）
１ｇ）４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式IVの化合物：Ｒ１＝ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ２＝Ｈ）
実施例１ｆで調製した生成物（４．４ｍｍｏｌ；１．０ｇ）、オキシ塩化リン（１４．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ）の混合物を１２０℃で２５分間維持した。冷却後、反応混合物を氷上に慎重に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を混合させ、飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、再び飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカカラム上で精製し（クロロホルムで溶出）、以下の特性を有する最終生成物０．９ｇ（９１％）を生じた。
黄色固体、融点７０〜７２℃（シクロヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６４（ｄ，６Ｈ）；４．５９（ｍ，１Ｈ）；７．４６−７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ）。
２ａ）１−ブチル−４−ピペリジンメタノール
（化学式Ｖの化合物：Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）
無水エタノール（６３ｍＬ）内のイソニペコチン酸エチル（３１．８ｍｍｏｌ；５．０ｇ）、無水炭酸カリウム（６３．６ｍｍｏｌ；８．８ｇ）および１−ブロモブタン（３１．８ｍｍｏｌ；４．３６ｇ）の混合物を３時間還流で撹拌した。冷却後、炭酸塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。７．６８ｇのイソニペコチン酸エチル４−ブチルを油の形で得て、さらなる精製なしに以下の反応に用いた。この生成物を無水エチルエーテル（３２ｍＬ）で溶解し、０℃まで冷却した同じ溶媒（２０ｍＬ）内で水酸化リチウムアルミニウム（４１．３ｍｍｏｌ；１．５７ｇ）の縣濁液に滴下して加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。０℃まで冷却後、氷を慎重に加え、これによって形成した水酸化物を濾過によって除去した。二相に分離した後、エーテル相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、透明油としての最終化合物５．１ｇ（９４％）を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．２６−１．３２（ｍ，４Ｈ）；１．４４−１．５１（ｍ，３Ｈ）；１．７２（ｄ，２Ｈ）；１．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．２９−２．３３（ｍ，３Ｈ）；２．９４−２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｄ，２Ｈ）
２ｂ）エチル−４−（２−フェニルエチル）イソニペコチン酸塩
無水Ｎ，Ｎ−−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）内でエチルイソニペコチン酸塩（６４ｍｍｏｌ；１０．０ｇ）、無水炭酸カリウム（１９２ｍｍｏｌ；２６．５ｇ）および臭化フェニルエチル（７７ｍｍｏｌ；１４．２５ｇ）の混合物を７０℃で５時間３０分撹拌した。冷却後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をアルミナカラム上で精製し（２／１ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、黄色油の純生成物１４．０ｇ（８４％）を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．９２−１．９６（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．１４（ｔ，２Ｈ）；２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．５７−２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ）；２．９５−２．９８（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．１６（ｑ，２Ｈ）
２ｃ）１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール
（化学式Ｖの化合物：Ｒ３＝ＣＨ２Ｐｈ）
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）内の水酸化リチウムアルミニウム（７０ｍｍｏｌ；２．６６ｇ）縣濁液に、０℃で同じ溶媒（１３０ｍＬ）内のエチル４−（２−フェニルエチル）イソニペコチン酸塩（５４ｍｍｏｌ；１４．０ｇ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。０℃に冷却後、氷を慎重に加え、こうして形成した水酸化物を濾過によって除去した。減圧下でＴＨＦを除去後、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をアルミナカラム上で精製し（酢酸エチルで溶出）、以下の特性を有する純生成物７．９ｇ（６７％）を生じた：
黄色固体、融点８９〜９０℃（シクロヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５−１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．５０−１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．７６−１．７９（ｍ，２Ｈ）；２．０３−２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．５９−２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ）；３．０５−３．０８（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；７．１８−７．３１（ｍ，５Ｈ）
２ｄ）４−ピペリジンメタノール
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）内の水酸化リチウムアルミニウム（８．３ｍｍｏｌ；３１０ｍｇ）縣濁液に、０℃で無水ＴＨＦ（５ｍＬ）内のイソニペコチン酸エチル（６．４ｍｍｏｌ；１．０ｇ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で３５分間撹拌した。０℃に冷却後、水性エタノール（９５％）を慎重に加え、こうして形成した水酸化物を濾過によって除去した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、油の純生成物１．３４ｇ（１００％）を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０９−１．１８（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．６６−１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．５３−２．６１（ｍ，３Ｈ）；３．０５−３．０８（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｄ，２Ｈ）；４．６０（ｓ，１Ｈ）
２ｅ）Ｎ−フェニル−２−（４−ヒドロキシメチルピペリド−１−イル）アセトアミド
（化学式Ｖの化合物：Ｒ３＝ＣＯＮＨＰｈ）
無水Ｎ，Ｎ−−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）内の４−ピペリジンメタノール（９．６５ｍｍｏｌ；１．１５ｇ）溶液に、２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミド（１１．６ｍｍｏｌ；１．９７ｇ）および無水炭酸カリウム（２９ｍｍｏｌ；４．０ｇ）を加えた。混合物を７０℃で２時間３０分撹拌した。冷却後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残余物をシリカカラム上でクロマトグラフ測定し（１／１クロロホルム／酢酸エチルで溶出）、以下の特性を有する純生成物４２０ｍｇ（２７％）を生じた：
白色固体、融点９３〜９５℃（ベンゼン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３４−１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．２４−２．２８（ｍ，２Ｈ）；２．９３−２．９６（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｓ，２Ｈ）；３．５４（ｄ，２Ｈ）
２ｆ）エチル−４−ベンジルイソニペコチン酸塩
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）内のエチルイソニペコチン酸塩（６５ｍｍｏｌ；１０．２ｇ）、無水炭酸カリウム（１９５ｍｍｏｌ；２６．９ｇ）および臭化ベンジル（７８ｍｍｏｌ；１３．３６ｇ）の混合物を７０℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をアルミナカラム上で精製し（クロロホルムで溶出）、黄色油の純生成物１３．８４ｇ（８６％）を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８−１．３２（ｔ，３Ｈ）；１．８１（ｍ，４Ｈ）；２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；２．９１（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．１５−４，２１（ｍ，２Ｈ）；７．３１−７．３８（ｍ，５Ｈ）
２ｇ）（１−ベンジル−４−ピペリジル）メタノール（化学式ＶＩの化合物）
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）内の水酸化リチウムアルミニウム（７２ｍｍｏｌ；２．７ｇ）の溶液に、℃で同じ溶媒（１３０ｍＬ）内の４−ベンジルイソニペコチン酸塩（５５ｍｍｏｌ；１３．７ｇ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。０℃に冷却後、氷を慎重に加え、こうして形成した水酸化物を濾過によって除去した。減圧下でＴＨＦを除去後、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をアルミナカラム上で精製し（酢酸エチルで溶出）、油の純生成物１０．２５ｇ（９０．５％）を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．５３−１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．７４−１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．８６（ｓ，１Ｈ）；１．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．５２−３．５６（ｍ，４Ｈ）；７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ）
３）４−［（１−ブチルピペリド−４−イル）メチルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）内のパラフィン内６０％ＮａＨ（６．７２ｍｍｏｌ；２７０ｍｇ）の縣濁液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）内の溶解した（１−ブチル−４−ピペリジル）メタノール（６．７２ｍｍｏｌ；１．１４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。こうして形成したアルコキシドを予め１４６℃に加熱した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）内の実施例１ｅで調製した生成物（１．９２ｍｍｏｌ；４７０ｍｇ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を１４６℃で１時間１０分撹拌した。冷却後、混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残余物をアルミナカラムのクロマトグラフ測定し（クロロホルムで溶出）、以下の特性を有する純生成物５２０ｍｇ（７１％）を生じた：
固体、融点８３〜８５℃（ベンゼン／シクロヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（ｔ，３Ｈ）；１．３５−１．５９（ｍ，６Ｈ）；１．９０−２．０７（ｍ，５Ｈ）；２．３７（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．４９（ｄ，２Ｈ）；７．２８−７．４９（ｍ，４Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）
４）４−｛［１−（２−フェニル）エチレンピペリジン−４−イル］メトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２Ｐｈ）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）内のパラフィン内６０％ＮａＨ（８．０５ｍｍｏｌ；３２０ｍｇ）の縣濁液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）内の１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール（８．０５ｍｍｏｌ；１．７７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。こうして形成したアルコキシドを予め１４６℃に加熱した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）内の実施例１ｅで調製した生成物（２．３ｍｍｏｌ；５００ｍｇ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を１４６℃で７時間３０分撹拌した。冷却後、混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残余物をアルミナカラム上でクロマトグラフ測定し（４／１ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、以下の特性を有する純生成物６２０ｍｇ（６８％）を生じた：
固体、融点９０〜９２℃（ベンゼン／シクロヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．９４−１．９７（ｍ，３Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．４９（ｄ，２Ｈ）；７．２０−７．４２（ｍ，９Ｈ）；７．７４（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）
５）４−｛［１−（２−フェニル）エチレンピペリド−４−イル］メトキシ｝−２−イソプロピル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２Ｐｈ）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）内のパラフィン内６０％ＮａＨ（７．７ｍｍｏｌ；３１０ｍｇ）の縣濁液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）における１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール（７．７ｍｍｏｌ；１．６９ｇ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。こうして形成したアルコキシドを予め１４６℃に加熱した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）内の実施例１ｇで調製した生成物（２．２ｍｍｏｌ；５４０ｍｇ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を１４６℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残余物をアルミナカラムでクロマトグラフ測定し（４／１ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出）、以下の特性を有する純生成物６８０ｍｇ（７３％）を生じた：
固体、融点９０〜９３℃（ｎ−ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６１−１．６６（ｍ，８Ｈ）；１．９４（ｍ，３Ｈ）；２．１２（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；４．４９（ｄ，２Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；７．２１−７．４５（ｍ，９Ｈ）；７．７４（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）
５ａ）４−｛［１−（２−フェニル）エチレンピペリド−４−イル］メトキシ｝−２−イソプロピル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン塩酸塩
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ（ＣＨ２）２；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２Ｐｈ）
塩酸メタノールの溶液は、塩化アセチル（２．６７ｍｍｏｌ；２００ｍｇ）を氷浴で冷却した１０ｍＬのメタノールに滴下して加えることによって調製した。この溶液を数分間穏やかに撹拌し、その後、メタノール（５ｍＬ）における実施例５において調製した生成物（２．３４ｍｍｏｌ；１．０ｇ）の溶液に滴下して加えた。添加が完了したら、混合物を０℃で４５分間撹拌し、その後、塩が観察されるまで無水エチルエーテル（約２００ｍＬ）を加えた。得られた塩を濾過し、無水エチルエーテル（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空、４５℃で６時間乾燥させた。以下の特性を有する純生成物６３０ｍｇ（５８％）を得た：
固体、融点１３８〜１４０℃（イソプロピルエーテル／イソプロパノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）；１．７９−２．２９（ｍ，５Ｈ）；２．８６−３．４７（ｍ，６Ｈ）；３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，２Ｈ）；４．６８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ；１Ｈ）；７．２０−７．４８（ｍ，７Ｈ）；７．８０（ｂｓ，１Ｈ）；７．９５−８．１６（ｍ，３Ｈ）；１０．９３（ｂｓ，１Ｈ）
６）Ｎ−フェニル−２−｛４−［２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルオキシ−メチル］ピペリド−１−イル｝アセトアミド
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＯＮＨＰｈ）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）内のパラフィン内６０％ＮａＨ（３０．８ｍｍｏｌ；１．２３ｇ）の縣濁液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）におけるＮ−フェニル−２−（４−ヒドロキシメチルピペリド−１−イル）アセトアミド（３０．８ｍｍｏｌ；７．６５ｇ）を滴下して加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。こうして形成したアルコキシドを予め１４６℃に加熱した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）内の実施例１ｅで調製した生成物（８．８ｍｍｏｌ；１．９ｇ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を１４６℃で３時間３０分撹拌した。冷却後、混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残余物をアルミナカラムでクロマトグラフ測定し（２／１ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出）、油の純生成物２．９ｇ（７７％）を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．５６（ｄ，２Ｈ）；７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．４８（ｍ，６Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ；２Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）
６ａ）Ｎ−フェニル−２−｛４−［２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルオキシ−メチル］ピペリド−−１−イル｝アセトアミド塩酸塩
塩酸メタノールの溶液は、塩化アセチル（１．３２ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）を氷浴で冷却した５ｍＬのメタノールに滴下して加えることによって調製した。反応混合物を数分間穏やかに撹拌し、その後、メタノール（３．５ｍＬ）内の実施例６で調製したアミン（１．２ｍｍｏｌ；５００ｍｇ）の溶液に滴下して加えた。添加が完了したら、混合物を０℃で４５分間撹拌し、その後、塩の沈殿が観察されるまで無水エチルエーテル（約１００ｍＬ）を加えた。室温で一晩粉末にし、得られた塩を濾過し、無水エチルエーテル（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空、４５℃で２日間乾燥させた。以下の特性を有する純生成物４２０ｍｇ（７５％）を得た：
固体、融点１６３〜１６５℃（メタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６６−２．４１（ｍ，５Ｈ）；３．１０−３．３２（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．３９Ｈｚ；２Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝３．８０Ｈｚ；２Ｈ）；４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ；２Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ；１Ｈ）；７．２８−７．５０（ｍ，４Ｈ）；７．５９−７．９３（ｍ，５Ｈ）；８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．４３；１．６５Ｈｚ；１Ｈ）；１０．１４（ｂｓ，１Ｈ）；１１．０２（ｓ，１Ｈ）
７）４−［（１−ベンジルピペリド−４−イル）メトキシ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式VＩＩの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ）
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｐｈ）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）におけるパラフィン内６０％ＮａＨ（１６．１ｍｍｏｌ；６５０ｍｇ）の縣濁液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）内の１−（ベンジル−４−ピペリジル）メタノール（１６．１ｍｍｏｌ；３．３２ｇ）を滴下して加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。こうして形成したアルコキシドを１４６℃に加熱した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）内の実施例１ｅでて調製した生成物（４．６ｍｍｏｌ；１．０ｇ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物をこの温度で１時間３０分撹拌した。冷却後、混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残余物をアルミナカラムでクロマトグラフ測定し（１／１クロロホルム／石油エーテル混合物で溶出）、油の純生成物１．４５ｇ（８１．５％）を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５８−１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．９１−２．１１（ｍ，５Ｈ）；２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；４．５０（ｄ，２Ｈ）；７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．９２（２ｍ，２Ｈ）
８）４−［（１−ベンジルピペリド−４−イル）メチルオキシ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式ＩＩの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ）
メタノール（１５０ｍＬ）内の実施例７（３５ｍｍｏｌ；１．３４ｇ）で調製した生成物の溶液に、１０％パラジウム炭（２００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２大気下室温および大気圧で４日間撹拌し、Ｈ２流れを３時間ごとに通し、１０％パラジウム炭（２００ｍｇ）を２４時間ごとに加えた。濾紙上のパラジウムを濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、残余物を得て、アルミナカラムでクロマトグラフ測定した（２／１クロロホルム／メタノール混合物で溶出）。こうして油の純生成物４１０ｍｇ（４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．９１−２．２９（ｍ，５Ｈ）；３．１１−３．２８（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．４６−４．５１（ｄ，２Ｈ）；７．３０−７．４７（ｍ，４Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９４（ｍ，１Ｈ）
８ａ）エチル−４−（２−クロロエチル）ベンゼンカルボキシル酸塩
無水エタノール（５７ｍＬ）内の４−（２−クロロエチル）ベンゼンカルボキシル酸（５２．５ｍｍｏｌ；９．７ｇ）の縣濁液に、濃縮硫酸（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間３０分還流して撹拌した。冷却後、エタノールを減圧下で除去し、粗生成物をクロロホルム（２００ｍＬ）で溶解させた。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で最初に洗浄し、その後飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、淡黄油の純生成物１２．０ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２（ｔ，３Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；３．３４（ｔ，２Ｈ）；４．３９（ｑ，２Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｍ，２Ｈ）
８ｂ）４−（２−ブロモエチル）ベンゼンアミド
酢酸エチル（２００ｍＬ）内の４−ニトロ−１−（２−ブロモエチル）ベンゼン（１３ｍｍｏｌ；３．０ｇ）の溶液に１０％パラジウム炭（５００ｍｇ）を加えた。その結果できた縣濁液をＨ２大気下７０ｐｓｉのＰａｒｒ水素、室温で４日間放置した。この終わりに、縣濁液を濾紙に通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、油のアミン２．８１ｇ（４６．８％）を得て、さらなる精製なしに以下の反応に用いた。
８ｃ）Ｎ−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アセトアミド
３０分間氷浴に放置し、ピリジン（１．２ｍＬ）および無水酢酸（１．２７ｇ；１２．４ｍｍｏｌ）内の実施例８ｂで調製した４−（２−ブロモエチル）ベンゼンアミン（１．０ｇ；５ｍｍｏｌ）の縣濁液に、１Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカカラム上で精製し（酢酸エチルで溶出）、生成物６２０ｍｇ（５１％）を得た。
固体、融点１３５−１３６℃（ベンゼン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２５（ｓ，３Ｈ）；３．１９（ｔ，２Ｈ）；３．５９（ｔ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）
８ｄ）４’−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアニリド
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）内の４−アミノフェニルエチル臭化物（５ｍｍｏｌ；１．０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（６．６ｍｍｏｌ；０．７４４ｇ；０．８１ｍＬ）を加えた。混合物を４５分間室温で撹拌し、その後水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性ｐＨまで酸化し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、黄色油の粗生成物１．１８ｇを生じた。粗生成物をアルミナカラムでクロマトグラフ測定し（１／１酢酸エチル／クロロホルム混合物）、以下の特性を有する生成物５８０ｍｇ（４１％）を生じた：
固体、融点１１５〜１１６℃（トルエン／ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｔ，２Ｈ）；３．６１（ｔ，２Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ）
８ｅ）４−（２−ブロモエチル）ベンジルアルコール
０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）内のＬｉＡｌＨ４（４．５ｍｍｏｌ；０．１７２ｇ）の縣濁液に、無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）内のメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゼンカルボキシル酸塩（１．０ｇ；４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、氷を加えた後、ブフナー漏斗を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残余物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。油の純生成物８００ｍｇ（８２．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．２２（ｔ，２Ｈ）；３．６２（ｔ，２Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；７．２５−７．３９（ｍ，４Ｈ）
８ｆ）４−（メトキシメチル）フェニルエチル臭化物
０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）内のパラフィン内６０％ＮａＨ（１３．９ｍｍｏｌ；０．５６ｇ）の縣濁液に、氷浴においてＴＨＦ（２０ｍＬ）内の４−（２−ブロモエチル）ベンジルアルコール（９．２５ｍｍｏｌ；１．９９ｇ）の溶液を最初に滴下して加え、その後ヨードメタン（１３．９ｍｍｏｌ；１．９７２ｇ；０．８６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間３０分撹拌し、その後水に注いで酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残余物を酢酸エチルで溶出してアルミナカラムでクロマトグラフ測定し、油の生成物１．３８ｇ（６５％）を生じた：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．２４（ｔ，２Ｈ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｔ，２Ｈ）；４．５０（ｓ，３Ｈ）；７．２５−７．４７（ｍ，４Ｈ）
８ｇ）イソクロマン−１−オン
室温で撹拌したジクロロメタン（４６５ｍＬ）内のイソクロマン（５．０ｇ；３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分かけて、１：３の比の過マンガン酸カリウムおよび二酸化マグネシウムの均一な混合物（７４．６０ｇ）を加えた。得られた縣濁液を１８時間室温で放置した。縣濁液をブフナー漏斗に通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物４．４２ｇ（８０％）を生じ、さらなる精製なしに以下の反応に用いた。
８ｈ）メチル−２−（２−クロロエチル）ベンゼンカルボキシル酸塩
実施例８ｇで調製したイソクロマン−１−オン（３．０ｇ；２０．２ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（２０．４ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃に３０分間サーモスタットで維持した。こうして得られたＰＯＣｌ５を蒸発させ、メタノール（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じ、１／３酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出してシリカカラムでクロマトグラフ測定した。こうして油の純生成物２．１６ｇ（５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．２３（ｔ，２Ｈ）；３．７１（ｔ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ）；８．０４−８．０６（ｍ，２Ｈ）
８ｉ）４−（２−ブロモエチル）ベンゼンスルホニル塩化物
０℃で放置したクロロホルム１６ｍＬ内の２−ブロモエチルベンゼン（１０．０ｇ；５４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム１１ｍＬ内のクロロスルホン酸（１６２ｍｍｏｌ；１８．８７ｇ；１０．８２ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。１５分間０℃で放置した後、反応を室温で３時間維持した。反応混合物を氷上に注ぎ、水相をクロロホルムで抽出した。混合した有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物１２．３４ｇを生じ、クロロホルムで溶出してシリカカラムでクロマトグラフ測定した（７６％）。得られた生成物をさらなる精製なしに以下の反応に用いた。
８ｊ）４−（２−ブロモエチル）ベンゼンスルホンアミド
０℃まで冷却したＴＨＦ（１．７６ｍＬ；１５．２ｍｍｏｌ）内の実施例８ｉで調製した４−クロロスルホニル−１−（２−ブロモエチル）ベンゼン（４．０ｇ；１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（１．５１ｇ；３０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を素早く行った。反応混合物を水で希釈して、グーチ濾過器を通して濾過し、粗生成物７．０ｇを生じ、それを溶出液としてクロロホルムを用いてシリカカラム上でクロマトグラフによって精製した。こうして以下の特性を有する生成物５７０ｍｇ（１８％収率）を得た：
白色固体、融点１１５〜１１６℃（エタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３．２４（ｔ，２Ｈ）；３．５８（ｔ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，２Ｈ）
９）４−｛［１−（２−（４−モルホリニル）エチル）ピペリド−４−イル］メチルオキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｎ−モルホリン）
無水エタノール（１２ｍＬ）内の実施例８で調製した生成物（１．３ｍｍｏｌ；３８０ｍｇ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩化水素（１．３ｍｍｏｌ；２４０ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（３．６４ｍｍｏｌ；３１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を３時間１５分還流で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、油の生成物４８０ｍｇ（９０％）を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．８９−１．９７（ｍ，３Ｈ）；２．１３（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，４Ｈ）；２．６３（ｍ，４Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｍ，４Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．４９（ｄ，２Ｈ）；７．３２−７．４６（ｍ，４Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９３（ｍ，１Ｈ）
９ａ）４−｛［１−（２−（４−モルホリニル）エチル）ピペリド−４−イル］メチルオキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン塩化水素
塩酸メタノールの溶液は、塩化アセチル（１．６８ｍｍｏｌ；１２０ｍｇ）を氷浴で冷却したメタノール３．２ｍＬに滴下して加えることによって調製した。混合物を数分間穏やかに撹拌し、その後、メタノール（４．２ｍＬ）内の実施例９で調製したアミン（０．７６ｍｍｏｌ；３１０ｍｇ）の溶液を加えた。添加が完了したら、混合物を０℃で４５分間撹拌し、その後、溶媒の沈殿物が観察されるまで無水エチルエーテル（約６５ｍＬ）を加えた。２日間粉末にした後、得られた塩を濾過し、石油エーテル（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下４５℃で１日乾燥させた。以下の特性を有する純生成物１５０ｍｇ（４１％）を得た：
黄色固体、融点１９０〜１９２℃（イソプロピルエーテル／イソプロパノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．７１−２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．１６−２．４８（ｍ，３Ｈ）；２．９４−３．１４（ｍ，４Ｈ）；３．１９−３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ；２Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ；２Ｈ）；３．９７（ｔ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ；３Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ；２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ；１Ｈ）
１０）４−［（１−（４−ニトロフェニルエチル）ピペリド−４−イル）メチルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化合物Ｉ：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（４−ＮＯ２））
ＤＭＦ（５ｍＬ）内の実施例８で調製した生成物（２．２ｍｍｏｌ；０．６５ｇ）の溶液に、４−ニトロフェニルエチル臭化物（２．６ｍｍｏｌ；０．６１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（６．６ｍｍｏｌ；０．９１ｇ）を加えた。混合物を７０℃で２時間４５分撹拌した。冷却後、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を生じ、それをシリカカラムでクロマトグラフ測定し（１０／１クロロホルム／メタノール混合物）、以下の特性を有する純生成物０．６２ｇ（６２％）を生じた：
黄色固体、融点１５７〜１５９℃（トルエン／シクロヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，３Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．５３（ｄ，２Ｈ）；７．３２−７．４７（ｍ，６Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９３（２ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；Ｊ＝１．１Ｈｚ；２Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；２Ｈ）
１１）４−［（１−（４−アミノフェニルエチル）ピペリド−４−イル）メチルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（４−ＮＨ２））
酢酸エチル（１００ｍＬ）内の実施例１０で調製した生成物（１．４ｍｍｏｌ；０．６１ｇ）の溶液に、１０％パラジウム炭（２００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下、室温および大気圧で４日間撹拌した。さらに１０％パラジウム炭（１００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２雰囲気下、室温および大気圧で１９時間撹拌し、Ｈ２流を３時間おきに通した。混合物を真空でＭｅｒｃｋ ＲＰ１８カートリッジ上で濾過し、パラジウムを除去し、溶媒を減圧下で除去し、以下の特性を有する純生成物０．５７ｇ（９９％）を生じた：
黄色固体、融点１５０〜１５２℃（トルエン／シクロヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｂｓ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；４．５３（ｄ，２Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；２Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；２Ｈ）；７．３２−７．４７（ｍ，４Ｈ）；７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ；２Ｈ）；７．９３（２ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ；Ｊ＝１．２Ｈｚ；２Ｈ）
１１ａ）４−［（１−（４−アミノフェニルエチル）ピペリド−４−イル）メチルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン塩化水素
塩酸メタノールの溶液は、塩化アセチル（１．８６ｍｍｏｌ；１４０ｍｇ）を氷浴で冷却したメタノール７．０ｍＬに滴下して加えることによって調製した。混合物を数分間穏やかに撹拌し、その後、メタノール（５．６ｍＬ）内の実施例１１で調製したアミン（０．８４ｍｍｏｌ；３５０ｍｇ）の溶液を滴下して加えた。添加が完了したら、混合物を０℃で４５分間撹拌し、その後、塩の沈殿が観察されるまで無水エチルエーテル（約７０ｍＬ）を加えた。３時間粉末にした後、塩を濾過し、エチルエーテル（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空下４５℃で２日間乾燥させた。以下の特性を有する純生成物３９０ｍｇ（９５％）を得た：
黄色固体、融点１６５〜１６７℃（イソプロピルエーテル／イソプロパノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６６−１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．９６−２．２９（ｍ，３Ｈ）；２．８６−３．８９（ｍ，８Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ；２Ｈ）；７．２２−７．４６（ｍ，６Ｈ）；７．６３−７．７６（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ；１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５０；１．６５Ｈｚ；１Ｈ）；１０．００（ｂｓ，３Ｈ）；１０．６８（ｂｓ，１Ｈ）
１２）エチル４−［２−［４−［Ｏ−（２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イル］−メトキシピペリド−１−イル］エチル］安息香酸塩
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（４−ＣＯ２Ｅｔ））
２−ブタノン（２２ｍＬ）内の実施例８で調製した生成物（１．７９ｍｍｏｌ；０．５３ｇ）、実施例８ａで調製したエチル４−（２−クロロエチル）ベンゼンカルボキシル酸塩（８．９７ｍｍｏｌ；１．９１ｇ）、ＮａＩ（８，９７ｍｍｏｌ；１．３４ｇ）およびトリエチルアミン（８．９７ｍｍｏｌ；０．９１ｇ；１２５ｍＬ）の混合物を還流で１２時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で抽出し、固体の塩化水素塩で最終的にアミンを抽出した。このようにして形成した固体および酸性相を混合して、炭酸ナトリウムと反応させてアルカリｐＨにし、再び酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物をアルミナカラムでクロマトグラフ測定し（溶出液としてクロロホルムを用いて）、以下の特性を有する純生成物４３０ｍｇ（５１％）を得た：
茶色油
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４４（ｔ，３Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，３Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，２Ｈ）；２．９７（ｔ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｑ，２Ｈ）；４．５２（ｄ，２Ｈ）；７．３２−７．４６（ｍ，６Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；Ｊ＝１．１Ｈｚ；２Ｈ）；７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；Ｊ＝１１Ｈｚ；２Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；２Ｈ）
１２ａ）４−［２−［４−［Ｏ−（２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イル］−メトキシピペリド−１−イル］エチル］安息香酸
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（４−ＣＯ２Ｈ））
１／１ ＴＨＦ／ＥｔＯＨ内の実施例１２で調製した生成物（０．４２ｍｏｌ；０．２ｇ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯH（１．０２ｍｍｏｌ；１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをその後加えてｐＨ７にし、こうして形成した塩を濾過した。最終的に純生成物５０ｍｇ（２７％）を得た。
固体、融点１５５〜１５６℃（エタノール）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７，δｐｐｍ）：１．５３（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｓ，３Ｈ）；４．４８（ｄ，２Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；２Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ；２Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ；２Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ；２Ｈ）
１３）４−［｛１−（４−アセトアミドフェニルエチル）ピペリド−４−イル｝メチルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（４−ＮＨＣＯＣＨ３））
２−ブタノン（２０ｍＬ）内の実施例８で調製した生成物（１．５ｍｍｏｌ；４４０ｍｇ）の溶液に、実施例８ｃで調製した４’−アセトアミド−２−ブロモメチルベンゼン（３８０ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間還流した。トリエチルアミン（１６１ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌し、その後室温まで冷却し、水で希釈して２−ブタノンで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。最後に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を生じ、それを酢酸エチルで溶出してＡｌ２Ｏ３カラムでクロマトグラフ測定して、以下の特性を有する生成物２５０ｍｇ（４０％）を生じた：
固体、融点１４５〜１４６℃（エタノール／ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６４−１．７６（ｍ，４Ｈ）；１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．２３−２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．９３−２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；４．５３−４．５４（ｄ，２Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．２２−７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．７７−７．７９（ｍ，１Ｈ）；７．９３（ｄｄ，１Ｈ）
１４）４−［（１−（４−メタンスルホニルアミドフェニルエチル）ピペリド−４−イル）−メチルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（４−ＮＨＳＯ２ＣＣＨ３））
２−ブタノン（１４ｍＬ）内の実施例８で調製した生成物（１．１７ｍｍｏｌ；３４５ｍｇ）の溶液に、実施例８ｄで調製した４−（メタンスルホニルアミド）フェニルエチル臭化物（３６０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間還流し、トリエチルアミン（１３０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；０．２ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を室温にし、水で希釈して２−ブタノンで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を生じ、それを酢酸エチルで溶出してＡｌ２Ｏ３カラムでクロマトグラフ測定して、以下の特性を有する生成物３３０ｍｇ（３８％）を生じた：
固体、融点１１０〜１１１℃（トルエン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３１（ｓ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８６（ｍ，３Ｈ）；２．２３−２．２４（ｍ，４Ｈ）；２．６７−２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．８７−２．８９（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；３．１３−３．１６（ｄ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；４．５２−４．５３（ｄ，２Ｈ）；７．３４−７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．７７−７．８０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄｄ，１Ｈ）
１５）４−［（１−（４−ヒドロキシメチルフェニルエチル）ピペリド−４−イル）−メチルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（４−ＣＨ２ＯＨ））
２−ブタノン（３３．５ｍＬ）内の実施例８で調製した生成物（３．３ｍｍｏｌ；９９０ｍｇ）の溶液に、実施例８ｅで調製した４’−ヒドロキシメチル−２−ブロモエチルベンゼン（８００ｍｇ；３．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間還流し、トリエチルアミン（１３０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；０．２ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。さらにエチルアミン（３．３ｍｍｏｌ；０．３３ｇ）を加え、さらに２時間後、反応混合物を室温にし、水で希釈して２−ブタノンで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を生じ、それを酢酸エチルで溶出してＡｌ２Ｏ３カラムでクロマトグラフ測定した。以下の特性を有する生成物０．６７ｇ（４８．５％）を得た：
固体、融点１４５〜１４６℃（ベンゼン／シクロヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３１（ｓ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，３Ｈ）；１．９９（ｍ，３Ｈ）；２．１０−２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｄ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．５３（ｄ，２Ｈ）；４．７２（ｄ，２Ｈ）；７．２６−７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．７８−７．８０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄｄ，１Ｈ）
１６）４−［（１−（４−メトキシメチルフェニルエチル）ピペリド−４−イル）−メチルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（４−ＣＨ２ＯＣＨ３））
２−ブタノン（３３．５ｍＬ）内の実施例８で調製した生成物（３．３ｍｍｏｌ；９９０ｍｇ）の溶液に、実施例８ｆで調製した４’−メトキシメチル−２−ブロモエチルベンゼン（８００ｍｇ；３．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間還流し、トリエチルアミン（１３０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；０．２ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。さらにエチルアミン（３．３ｍｍｏｌ；０．３３ｇ）を加え、さらに２時間後、反応混合物を室温にし、水で希釈して２−ブタノンで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を生じ、それを酢酸エチルで溶出してＡｌ２Ｏ３カラムでクロマトグラフ測定した。以下の特性を有する生成物０．６７ｇ（４８．５％）を得た：
固体、融点１０２〜１０５℃（イソプロパノール／ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．９９（ｍ，３Ｈ）；１．８４（ｍ，３Ｈ）；１．９９（ｍ，３Ｈ）；２．１０−２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．１１−２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ）；３．１２−３．１４（ｄ，２Ｈ）；３．４４（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．４８（ｓ，２Ｈ）；４．５１−４．５４（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．３４（ｍ，４Ｈ）；７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；７．７８−７．８０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９２−７．９４（ｄｄ，１Ｈ）
１７）メチル２−［２−［４−［Ｏ−（２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イル］−メトキシピペリド−１−イル］エチル］安息香酸塩
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（２−ＣＯＯＣＨ３））
２−ブタノン（３５ｍＬ）内の実施例８で調製した生成物（３．３１ｍｍｏｌ；１．０ｇ）、および実施例８ｈで調製したメチル２−（２−ブロモエチル）ベンゼンカルボキシル酸塩（３．６４ｍｍｏｌ；０．７４ｇ）の混合物を３０分間還流した。トリエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ；０．４ｇ；０．５６ｍＬ）を加えた後、反応混合物を７２時間還流で撹拌した。冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、２−ブタノン（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、酢酸エチルで溶出してシリカカラムでクロマトグラフ測定し、以下の特性を有する純生成物４５０ｍｇ（３０％）を生じた：
黄色油
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．９８（ｍ，３Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．１７−３．２９（ｍ，４Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．５０（ｄｄ，２Ｈ）；７．２７−７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ）；７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ）
１７ａ）２−［２−［４−［Ｏ−（２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イル］−メトキシピペリド−１−イル］エチル］安息香酸
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（４−ＣＯＯＨ））
１／１ ＴＨＦ／ＥｔＯＨ内の実施例１７で調製した生成物（０．７４ｍｍｏｌ；０．３４ｇ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯH（１．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、氷酢酸を加えてｐＨ６とした。得られた固体を濾過して、以下の特性を有する生成物（５０％収率）を得た。
固体、融点１６５℃（酢酸エチル）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７，δｐｐｍ）：１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．７９−１．８２（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｍ，５Ｈ）；２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ）；３．０７−３．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｄ，２Ｈ）；７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ）；７．５７−７．６２（ｍ，３Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄｄ，１Ｈ）
１８）４−［（１−（４−スルホニルアミドフェニルエチル）ピペリド−４−イル）−メチルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］キノリン
（化学式Ｉの化合物：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２=Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（４−ＳＯ２ＮＨ２））
２−ブタノン（３４ｍＬ）内の実施例８で調製した生成物（３．３７ｍｍｏｌ；０．９９ｇ）、および実施例８ｊで調製した４−スルホンアミド−１−（２−ブロモメチル）ベンゼン（３．７８ｍｍｏｌ；１．００ｇ）の混合物を１０分間還流した。トリエチルアミン（３．６４ｍｍｏｌ；０．１８８ｇ；０．５２ｍＬ）を加えた後、反応混合物を３５分間還流で撹拌した。冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、２−ブタノン（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、酢酸エチルで溶出してアルミナカラムで、その後、１０／１酢酸エチル／メタノール混合物で溶出してシリカカラムでクロマトグラフ測定した。以下の特性を有する生成物１４０ｍｇ（１１％）を得た：
オレンジ色固体、分解して融点１６９℃（トルエン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１８−１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，３Ｈ）；２．０１−２．２６（ｍ，２Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．７１−３．９２（ｍ，２Ｈ）；３．７１−３．９２（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．４３（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．５５−７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．９７（ｍ，２Ｈ）
製剤例
実施例１
Figure 2011529462
実施例２
Figure 2011529462
実施例３
Figure 2011529462

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2011529462
     Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分岐アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、またはアルキルアルコキシ基、好ましくは１〜６個の炭素原子を含むものであり、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐アルキル基、好ましくは１〜３個の炭素原子を含み、または−ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３−，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３もしくは−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、
    Ｒ３は、（ｉ）水素原子；（ｉｉ）直鎖または分岐アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を含むもの、；（ｉｉｉ）アルキルアルコキシ基、好ましくは１〜６個の炭素原子を含むもの；（ｉｖ）アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基で、アルキル基は好ましくは１〜３個の炭素原子を有し、アリールまたはヘテロアリール基は１個または２個の置換基で置換し、同一または異なって、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、−ＯＨ，−ＮＲ’Ｒ’’，−ＮＯ２，−ＣＦ３，−ＣＯ２Ｒ’，Ｒ’ＣＯＮ（Ｒ’’）−，Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’’）−およびＲ’Ｒ’’ＮＳＯ２から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なり、水素原子または１〜３個の炭素原子を含むアルキル基であり；（ｖ）ＲｉｖＲｖＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは０〜２の整数であり、ＲｉｖおよびＲｖは、同一または異なり、水素原子、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で任意に１個または２個の置換基で置換し、同一または異なって、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、−ＯＨ，−ＮＯ２、−ＮＨ２，−ＣＦ３，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキルから選択され、（ｖｉ）Ｃγ（ＣＨ２）ｍ−で、ｍは０〜２の整数であり、Ｃγは、３〜７個の炭素原子の脂環式基またはＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和５もしくは６員のヘテロ環基で、任意に１〜３個の炭素原子を含むアルキル基でＮ置換したものであり、
    酸付加塩は薬学的に許容可能な有機または無機の酸であり、塩基付加塩は薬学的に許容可能な有機または無機の塩基である化合物。
  2. Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分岐アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３−，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３は、（ｉ）水素原子；（ｉｉ）直鎖または分岐アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み；（ｉｉｉ）アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基で、アリールまたはヘテロアリール基は１個または２個の置換基で置換し、同一または異なって、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、−ＯＨ，−ＮＲ’Ｒ’’，−ＮＯ２，−ＣＯ２Ｒ’，Ｒ’ＣＯＮ（Ｒ’’）−，Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’’）−およびＲ’Ｒ’’ＮＳＯ２から選択され、Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なり、水素原子または１〜３個の炭素原子を含むアルキル基であり；（ｉｖ）ＲｉｖＲｖＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−は、ｎが０〜２の整数であり、ＲｉｖおよびＲｖが、同一または異なり、水素原子、アリール基またはヘテロアリール基であり；（ｖ）Ｃγ（ＣＨ２）ｍ−は、ｍが０〜２の整数であり、Ｃγが、モルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンおよびピロリジンを含む群から選択される飽和ヘテロ環基である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、直鎖もしくは分岐アルキル基で、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、Ｒ２は、水素原子、−ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３−，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＣＨ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３は、（ｉ）１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基；（ｉｉ）アリールアルキル基で、アリール基は、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、−ＮＲ’Ｒ’’，−ＣＯ２Ｒ’，Ｒ’ＣＯＮ（Ｒ’’）−，Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’’）−およびＲ’Ｒ’’ＮＳＯ２から選択される置換基で置換し、Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なり、水素原子または１〜３個の炭素原子を含むアルキル基であり；（ｉｉｉ）ＲｉｖＲｖＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−は、ｎが０〜２の整数であり、ＲｉｖおよびＲｖが、同一または異なり、水素原子またはアリール基であり；（ｉｖ）Ｃγ（ＣＨ２）ｍ−は、ｍが０〜２の整数であり、Ｃγが、モルホリンまたはピペリジン残基である請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が次の表で示す請求項１に記載の化合物。
    Figure 2011529462
  5. 前記請求項のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加もしくは塩基付加の塩の効果的な量と、少なくとも１個の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  6. 前記医薬組成物は、遊離型で示す式（Ｉ）の化合物を０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与濃度を確保するように、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加もしくは塩基付加の塩の量を含む請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2011529462
     またはその酸付加もしくは塩基付加の塩の製造方法において、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求項１〜４のいずれかに規定した意味であり、式（ＩＩ）の化合物と、
    Figure 2011529462
     式（III）の化合物と
    Figure 2011529462
     の反応を含み、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は上述した意味であり、Ｘはハロゲン原子を表すことを特徴とする製造方法。
  8. 前記反応は、有機または無機の塩基化合物の存在下で有機溶媒に内で実行する請求項７に記載の製造方法。
  9. 前記反応は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびヨウ化トリメチルフェニルアンモニウムを含む群から選択される活性剤の存在下で実行する請求項７または８に記載の製造方法。
  10. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2011529462
     またはその薬学的に許容可能な酸付加もしくは塩基付加の塩の製造方法において、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求項１〜４のいずれか規定した意味であり、式（IV）の化合物と
    Figure 2011529462
     および式（Ｖ）の化合物と
    Figure 2011529462
     の反応を含み、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は上述した意味であることを特徴とする製造方法。
  11. 前記反応は、塩基化合物の存在下で双極性非プロトン有機溶媒内で実行する請求項１０に記載の製造方法。
  12. 化学式（ＩＩ）の化合物の製造方法において、
    Figure 2011529462
     Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求項１〜４のいずれかに規定した意味であり、
    （１）式（IV）の化合物と
    Figure 2011529462
     化学式（ＶＩ）の化合物と
    Figure 2011529462
     の間の反応で、Ｒ１およびＲ２は上述の意味であり、式（VＩＩ）の化合物
    Figure 2011529462
     を生じ、
    （２）式（VＩＩ）の化合物のピペリジン窒素の脱ベンジル化反応で、式（ＩＩ）の化合物を生じ、前記反応は水素化によって実行する製造方法。
  13. 前記反応（１）は、ケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンおよびアセトニトリルを含む群から選択される双極性非プロトン性有機溶媒内で、水酸化ナトリウムおよび水素化ナトリウムを含む群から選択される塩基化合物の存在下で実行し、前記反応（２）は、水素雰囲気下でパラジウム炭触媒の存在下でアルコール溶媒内で実行する請求項１２に記載の製造方法。
  14. 式（ＩＩ）の化合物であって、
    Figure 2011529462
     Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分岐アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、またはアルキルアルコキシ基、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖もしくは分岐アルキル基、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む化合物。
  15. 化学式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2011529462
     またはその薬学的に許容可能な酸付加もしくは塩基付加の塩であって、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求項１〜４のうちいずれかに規定した意味で、薬学的使用である化合物。
  16. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2011529462
     またはその薬学的に許容可能な酸付加もしくは塩基付加の塩の使用であって、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求項１〜４のいずれかに規定した意味で、腸運動疾患、ならびに中枢神経系、尿失禁および心不整脈の疾患を治療するための化合物の使用。
  17. 化学式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2011529462
     または薬学的に許容可能なそれら酸付加もしくは塩基付加の塩の使用であって、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求項１〜４のいずれかに規定した意味であり、慢性痛を治療するための化合物の使用。
  18. 薬学的に許容可能なそれら酸付加もしくは塩基付加塩で、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求項１〜４のうちいずれかに規定したものであり、糖尿病、癌、免疫欠損、外傷、虚血、多発性硬化症、坐骨神経痛、三叉神経症およびヘルペス後症候群によって生じた神経障害痛を治療する医薬組成物の製造する請求項１７に記載の化合物の使用。
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