KR20110033999A - 세로토닌 활성을 가진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물:
Figure pct00024

(상기 식에서 R1, R2 및 R3는 상세한 설명에서 정의된다) 및 이의 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기와의 염기-첨가 염들에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이의 제조 방법, 이를 제조하기 위한 중간체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 세로토닌 시스템의 장애의 치료에 유효한 약학적 조성물을 제조하기 위한 신규한 2H-파이롤로[3,4-c]퀴놀린 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

세로토닌 활성을 가진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Compound with serotoninergic activity, process for preparing it and pharmaceutical composition comprising it}
본 발명은 신규한 2H-파이롤로[3,4-c]퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약학적 용도 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세로토닌 시스템의 장애의 치료에 유효한 약학적 조성물을 제조하기 위한 신규한 2H-파이롤로[3,4-c]퀴놀린 화합물의 용도에 관한 것이다.
세로토닌 수용체의 여러 공지된 종류 중에서, 5HT4 수용체는 방광, 위장관 시스템, 민무늬근과 심근 및 중추 신경계의 특정 영역에서 탐지되었다(Eglen RM et al., Central 5-HT4 receptors. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16(11): 391-8; Hedge SS and Eglen RM, Peripheral 5-HT4 receptors. FASEB J. 1996; 10(12): 1398-407). 5HT4 수용체에 대해 효현제, 부분 효현제 및 길항제 활성을 가진 화합물들은 장 운동성 장애 및 중추 신경계 장애, 요실금 및 심장부정맥의 약리학적 치료에 잠재적인 장점이 있다(Bockaert J. et al., 5-HT4 receptors. Curr. Drug Targets - CNS Neurol. Disord. 2004, 3(1): 39-51; Gershon MD. Review article: serotonin receptors and transporters - roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol. Ther. 2004; 20 (Suppl. 7): 3-14).
세로토닌 시스템에 유효한 특정 약물들은 만성 통증 특히 신경병증성 통증을 제어할 수 있다고 알려져 있다.
만성 통증은 일련의 병리 현상을 나타내고, 평균적으로, 성인 인구의 약 10-20%가 만성 통증으로 고통받는다. 만성 통증은 일반적으로 만성 병변 및/또는 퇴행 병변에 의해 특징 지워지는 임상 컨디션과 관련이 있다.
만성 통증은 지속기간에 의해 주로 급성 통증과 차이가 난다. 급성 통증은 통증을 일으키는 사건(외상, 화상, 집중 노력, 외과 또는 치과 치료 등)으로부터의 회복과 관련이 있는 수일 또는 수주의 지속기간을 가진다. 반대로, 만성 통증은 수달 및 수년 동안 지속하여, 근육 긴장, 제한된 운동성, 피로, 식욕감퇴 및 무기력을 일으킨다. 만성 통증은 또한 주, 달 또는 년의 간격으로 재발하는 방식으로 나타날 수 있고 또는 만성 병증과 관련이 있을 수 있다. 만성 통증으로 특징 되는 병변의 전형적인 예들은 루마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 섬유근통(Fibromyalgia), 신경장애(neuropathies) 등이다[Ashburn MA, Stasts PS, Management of chronic pain. Lancet 1999; 353:1865-69].
만성 통증, 특히 신경병증성 통증은 사람을 쇠약하게 하고 업무 능력의 손실과 삶의 질을 떨어뜨리는 원인이다. 결과적으로, 만성 통증은 경제적, 사회적 손실을 일으킨다.
신경병증성 통증의 치료에 현재 사용되는 진통제는 비스테로이드계 항-염증제(NSAIDs), 항우울제, 오피오이드 진통제, 및 항발작제이다[Woolf　CJ, Mannion　RJ, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964].
그러나, 만성 통증, 특히 신경병증성 통증은 현재 사용되는 약물로 치료하기가 매우 어렵다. 결과적으로, 새로운 진통제의 개발은 제약 업계의 주요 목표들 중의 하나가 되었다.
게다가, 적절한 진통 화합물을 동정하기 위한 여러 연구 연구들에도 불구하고, 여전히 적절한 치료가 부족한 통증 질환을 가진 상당한 수의 환자들이 존재한다[Scholz　J, Woolf　CJ. Can we conquer pain? Nat Neusci. 2002; 5: 1062-76].
특허출원 WO 2004/101 548 및 WO 2005/013 989는 신경병증 통증의 치료에 유효한 약학적 조성물을 제조하기 위한 인다졸 화합물들의 용도에 관한 것이다.
특히, 5HT4 수용체 길항제로서, 세로토닌 시스템에 대해 유효한 여러 화합물은 진통 활성을 가질 수 있다고 생각되었다.
세로토닌 시스템에 유효한 화합물들은 여러 세로토닌 수용체에 대한 선택성이 낮기 때문에 여러 악영향과 부작용을 가진다. 구체적으로, 세로토닌 수용체들의 일반적인 종류는 중추 및/또는 말초 신경계, 소화계 및 심혈관계와 같은 다양한 시스템에 다양하게 위치한 5HT1 (A-F), 5HT2 (A-C), 5HT3, 5HT4, 5HT6 또는 5HT7와 같은 여러 아형으로 세분된다. 활성 화합물들과 세로토닌 수용체들의 상호작용의 효과는 이런 수용체들의 위치에 따라 다르다.
낮은 선택성은 주로 만성 통증의 존재 이외에, 심혈관계와 같은 특정 시스템에서 공존하는 이상들을 제공하는 특정 형태의 환자들의 경우에 치료의 중단 또는 기피를 일으킨다.
구체적으로, 세로토닌 시스템과의 상호작용, 더욱 구체적으로 5HT2A와 같은 특정 서브-수용체와의 상호작용은 심장 리듬에 대한 효과들을 포함하는 심혈관계에서 악영향을 일으킬 수 있다.
파이롤로퀴놀린 화합물들은 일반적으로 공지된다. 이런 화합물들은 이들의 화학식에서 트라이사이클 시스템을 제공하는 퀴놀린과 융합된 파이롤을 포함한다. 융합의 위치에 따라, 다양한 종류의 파이롤로퀴놀린이 분류될 수 있다.
2H-파이롤로[3,4-b]퀴놀린 화합물들은 항균 활성을 가진 약학적 물질들로서 특허출원 JP 2005/306 774에 기술되었다.
파이롤로[3,4-b]퀴놀린 화합물들은 진정 또는 최면 효과를 가진 약학적 물질들로서 특허 US 6 335 346에 기술되었다.
파이롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물들은 뇌빈혈 및/또는 저산소증, 파킨슨병, 간질, 헌팅톤병, 알츠하이머병 등과 같은 신경 퇴행성 장애의 예방 및/또는 치료에 잠재적으로 유용한 키누레닌-3-하이드록실라제(KYN-OH) 억제제들로서 작용할 수 있는 물질들로서 국제특허출원 WO 98/05660에 기술되었다.
파이롤로[3,2-c]퀴놀린 화합물들은 위 궤양의 치료에 잠재적으로 유용한 위산의 분비를 억제할 수 있는 물질들로 국제특허출원 WO 99/09029에 기술되었다.
헥사하이드로-2H-파이롤로[3,4-c]퀴놀린 화합물들은 항정신, 진통 및 항우울 활성을 가진 약학적 물질들로 특허 US 4 268 513, US 4 350 814 및 4 440 768 에 기술되었다.
파이롤로[3,4-c]퀴놀린-1-온 화합물들은 항구토제 및 진해제로서 잠재적으로 유용하고 불안, 우울, 정신분열증, 정신이상, 알츠하이머 치매 및 노인성 치매와 같은 다양한 중추 신경계 이상에서 유용한 5HT3 세로토닌 수용체 길항제 활성을 가진 약학적 물질들로 특허 US 6 323 216 및 6 413 978에 기술되었다.
5H-파이롤로[3,4-c]퀴놀린 화합물들은 효현제, 길항제 및 대뇌 GABA(γ-아미노뷰티르산) 수용체에 대한 역 효현제 활성을 가지며 수면 장애, 불안 및 경련의 치료, 벤조다이아제핀 과복용의 치료와 주의력 개선에 잠재적으로 유용한 약학적 물질로 특허 US 5 908 932에 기술되었다.
본 출원인은 신규한 2H-파이롤로[3,4-c]퀴놀린 화합물들이 5HT4 세로토닌 수용체에 대한 높은 친화력을 가진 세로토닌 시스템과 상호작용할 수 있다는 것을 놀랍게 발견하였다.
또한, 본 출원인은 이런 신규한 화합물들은 5-HT2A 수용체에 대해 적은 친화력을 갖거나 친화력이 없어서 심혈관계에 대한 최소의 악영향을 가진다는 것을 놀랍게 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물:
Figure pct00001
(상기 식에서, R1은 수소 원자, 1 내지 3개 하이드록실기로 선택적으로 치환된 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기 또는 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 알킬알콕시기이고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 바람직하게는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기, -CF3, -OSO2CF3, -SO2CH3, -SO2NHCH3 또는 NHSO2CH3이고;
R3는 (i) 수소 원자; (ii) 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기; (iii) 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 알킬알콕시기, (iv) 아릴알킬기 또는 헤테로아릴알킬기(여기서, 알킬기는 바람직하게는 1-3개 탄소 원자를 함유하고 아릴 또는 헤테로아릴기는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐 원자, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알콕시기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬기, -OH, -NR'R", -NO2, -CF3, -CO2R', R'CON(R")-, R'SO2N(R")- 및 R'R"NSO2-(여기서, 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 원자 또는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기이다)로부터 선택된 하나 또는 두 치환기로 치환될 수 있다); (v) RivRvNCO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, 동일하거나 다를 수 있는 Riv 및 Rv는 수소 원자, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬기, 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐 원자, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알콕시기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬기, -OH, -NR'R", -NO2, -CF3, CO2H, -CO2-C1 - 3알킬, -SO2NH2 및 -NHSO2-C1-3알킬로부터 선택된 하나 또는 두 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기이다) 및 (vi) Cγ-(CH2)m-(여기서 m은 0 내지 2의 정수이고, Cγ는 3 내지 7개 탄소 원자의 지방족 고리기 또는 N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 이형원자를 포함하며, 1 내지 3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 N-치환된 포화 5- 또는 6-원 이형고리기이다)이다),
약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산과의 이의 산-첨가 염들 및 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기와의 염기-첨가 염들에 관한 것이다.
세로토닌 시스템 및 특히 5HT4 세로토닌 수용체와 상호작용하는 능력은 이런 화합물들이 이런 수용체를 포함하는 이상들의 치료에 특히 유용하게 하고 장 운동성 장애, 중추 신경계 장애, 요실금 및 심장부정맥의 약리학적 치료에 잠재적으로 유리하게 한다. 특히, 본 출원인은 만성 통증 특히 신경병증성 통증의 치료에 특히 유용하다는 것을 관찰하였다.
다른 세로토닌 수용체, 특히 5HT2A 수용체에 대한 높은 선택성은 세로토닌 시스템에 대해 효과적인 다른 약물들의 경우에 만나는 심혈관계에 대한 부작용을 감소시킨다.
본 발명의 화합물들은 특히 장 운동성 장애, 중추 신경계의 장애, 요실금 및 심장부정맥, 바람직하게는 만성 통증 및 더욱 바람직하게는 신경병증성 통증에 대한 약학적으로 활성인 물질들로서 유용하다.
따라서, 제 2 태양에서, 본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물:
Figure pct00002
(상기 식에서, R1, R2 및 R3는 상기한 것과 같다),
약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산과의 이의 산-첨가 염들 및 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기와의 염기-첨가 염들, 및
적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
다른 태양에 따라, 본 발명은 약학적 용도를 위한 상기한 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가 또는 염기-첨가 염에 관한 것이다.
추가 태양에 따라, 본 발명은 장 운동성 장애 및 중추 신경계의 장애, 요실금 및 심장부정맥의 치료에 효과가 있는 약학적 조성물의 제조를 위한 상기한 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가 또는 염기-첨가 염에 관한 것이다.
다른 바람직한 태양에서, 본 발명은 만성 통증, 특히 신경병증성 통증의 치료에 효과가 있는 약학적 조성물의 제조를 위한 상기한 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가 또는 염기-첨가 염에 관한 것이다.
신경병증성 통증으로 특징되는 이상들의 전형적인 예들은 당뇨병, 암, 면역결핍, 외상성 상해, 허혈, 다발성 경화증, 좌골 신경통, 삼차신경의 신경통 및 대상포진후 증후군이다.
유리하게는, R1은 수소 원자 또는 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기이다. 더욱 바람직하게는, R1은 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기이다. 유리하게는, R1은 1-3개 OH기를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기이다.
바람직하게는, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, -CF3, -OSO2CF3, -SO2CH3, -SO2NHCH3 또는 -NHSO2CH3이다. 더욱 바람직하게는, R2는 수소 원자, -CF3, -OSO2CF3, -SO2CH3, -SO2NHCH3 또는 -NHSO2CH3이다.
유리하게는, R3는 (i) 수소 원자; (ii) 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기; (iii) 아릴알킬기 또는 헤테로아릴알킬기(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐 원자, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알콕시기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬기, -OH, -NR'R", -NO2, -CO2R', R'CON(R")-, R'SO2N(R")- 및 R'R"NSO2-(여기서, 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 원자 또는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기이다)로부터 선택된 하나 또는 두 치환기로 치환될 수 있다); (iv) RivRvNCO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, 동일하거나 다를 수 있는 Riv 및 Rv는 수소 원자, 아릴기 또는 헤테로아릴기이다) 및 (v) Cγ-(CH2)m-(여기서 m은 0 내지 2의 정수이고, Cγ는 모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘 및 파이롤리딘을 포함하는 그룹으로부터 선택된 포화 이형고리기이다)를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
더욱 유리하게는, R3는 (i) 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기; (ii) 아릴알킬기(여기서, 아릴기는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알콕시기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬기, -NR'R", -CO2R', R'CON(R")-, R'SO2N(R")- 및 R'R"NSO2-(여기서, 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 원자 또는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기이다)로부터 선택된 한 치환기로 치환될 수 있다); (iii) RivRvNCO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, 동일하거나 다를 수 있는 Riv 및 Rv는 수소 원자 또는 아릴기이다) 및 (iv) Cγ-(CH2)m-(여기서 m은 0 내지 2의 정수이고, Cγ는 모르폴린 또는 피페리딘 잔기이다)를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
상기한 대로 R3기로 나타낼 수 있는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기의 아릴 또는 헤테로알릴기 형성 부분은 벤젠, 나프탈렌, 파이리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 파이라진, 퀴녹살린, 파이리미딘, 퀴나졸린, 파이리다진, 시놀린, 퓨란, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 파이롤, 인돌, 아이소인돌, 티오펜, 벤조티오펜, 아이소벤조티오펜, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 파이라졸, 인다졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 아이소옥사졸, 벤즈아이소옥사졸, 티아졸 및 벤조티아졸; 바람직하게는 벤젠, 파이리딘, 퓨란, 벤조퓨란 및 파이롤로부터 유도된 기일 수 있다.
상기한 대로 R3기로 나타낼 수 있는 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기의 전형적인 예들은 아래 표시된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 화학식(I)로 나타낸 화합물들의 전형적인 예들은 아래 표 1에 도시된다.
화합물 R1 R2 R3
1 H Cl CH3
2 C2H5 CH3 C2H5
3 CH3 H CH2CH2CH3
4 CH3 H CH2-C6H5
5 CH(CH3)2 H CH2-C6H5
6 CH3 H CONH-C6H5
7 CH3 H C6H5
9 CH3 H CH2-N-모르폴린
10 CH3 H CH2-C6H4-(4-NO2)
11 CH3 H CH2-C6H4-(4-NH2)
12 CH3 H CH2-C6H4-(4-COOC2H5)
12a CH3 H CH2-C6H4-(4-COOH)
13 CH3 H CH2-C6H4-(4-NHCOCH3)
14 CH3 H CH2-C6H4-(4-NHSO2CH3)
15 CH3 H CH2-C6H4-(4-CH2OH)
16 CH3 H CH2-C6H4-(4-CH2COCH3)
17 CH3 H CH2-C6H4-(2-COOCH3)
17a CH3 H CH2-C6H4-(2-COOH)
18 CH3 H CH2-C6H4-(4-SO2NH2)
19 C2H5 H CH2-C6H4-(4-SO2NHCH3)
20 CH2OCH3 Br CH2-N-파이롤로-(3-OH)
21 CH3 Cl CONH-C6H4-(4-NH2)
22 CH2OC2H5 C2H5 CH2-N-피페리딘
23 CH3 H CH2-C6H11
24 CH3 H CH2-C5H9
약학적으로 허용가능한 무기산들의 전형적인 예는 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 질산이다. 약학적으로 허용가능한 유기산들의 전형적인 예는 아세트산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 메테인설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 시트르산, 락트산, 탄닌산 및 벤조산이다. 아스파르트산과 글루탐산과 같은 아미노산들이 유기산으로 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 염기들의 전형적인 예는, 예를 들어, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 프로필아민, 다이프로필아민, 트라이프로필아민, 에틸렌다이아민과 같은 모노-, 다이- 및 트라이알킬아민, 예를 들어, 모노에탄올아민, 다이에탄올아민 및 트라이에탄올아민과 같은 모노-, 다이- 및 트라이알케인올아민; 구아니딘, 모르폴린, 피페리딘, 파이롤리딘, 피페라진, 1-뷰틸피페리딘, 1-에틸-2-메틸-피페리딘, N-메틸피페라진, 1,4-다이메틸피페라진, N-벤질페닐에틸아민, N-메틸글루코사민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인, 암모니아, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화알루미늄, 수산화철, 수산화마그네슘 및 수산화아연이다. 아르기닌과 리신과 같은 아미노산이 유기염기로 사용될 수 있다.
상기한 화학식(I)의 화합물들은 화학식(II)의 신규한 중간체와 적절한 할로 유도체(III)와 반응시킴으로써 시작하는 아래 방법 A에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00005
(방법 A)
여기서 R1, R2 및 R3는 상기한 의미를 가지며 X는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다.
방법 A의 반응은 유기 또는 무기 염기성 화합물의 존재하에서 그리고 유기 용매 속에서 수행되는 것이 바람직하다.
유기 염기성 물질들의 유용한 예들은 모노-, 다이- 또는 트라이알킬아민, 모노-, 다이 또는 트라이알케인올아민, 벤질아민, N-메틸벤질아민 등과 같은 지방족 또는 방향족 아민이다. 무기 염기들의 유용한 예들은 NaOH 또는 KOH와 같은 강 염기 또는 NH4OH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 등과 같은 약 염기이다.
유기 용매들의 유용한 예들은 2 극성 양성자성 및 비양성자성 유기 용매이다. 2 극성 양성자성 유기 용매의 전형적인 예들은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올이다. 2 극성 비양성자성 유기 용매의 전형적인 예들은 케톤(예를 들어, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤), 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이옥세인, 아세토나이트릴 등이다.
유리하게는, 반응은 바람직하게는 반응 용액의 용융점으로 가열하면서 수행된다.
유리하게는, 반응은, 예를 들어, 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨, 요오드화 세슘, 요오드화 테트라뷰틸암모늄 또는 요오드화 트라이메틸페닐암모늄과 같은 활성제의 존재하에서 수행된다.
화학식(II)의 신규한 중간 화합물들은 본 발명의 다른 태양을 구성한다. 화학식(II)의 신규한 중간체는 아래 방법 A1에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00006
(방법 A1)
화학식(II)의 신규한 중간체의 제조는 먼저 4-클로로-2H-파이롤로[3,4-c]퀴놀린 화합물(IV)과 (1-벤질피페리디-4-일)메탄올(IV) 사이의 반응을 포함하고, 뒤이어 수소화를 통한 피페리딘 질소의 탈벤젠화 반응을 포함한다.
4-클로로-2H-파이롤로[3,4-c]퀴놀린 화합물(IV)은, 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 강염기와 화합물(VI)의 반응에 의해 제조되는 (1-벤질피페리디-4-일)메탄올(VI)의 나트륨 염과 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 상기한 대로 것들로부터 선택된 2 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 다이메틸포름아마이드의 존재하에서 일어나는 것이 바람직하다. 반응은, 바람직하게는 환류하면서 가열하여 수행된다.
탈벤젠화 반응은 바람직하게는 알콜성 용매에서 촉매 팔라듐-온-목탄(palladium-on-charcoal)을 사용하여, 수소 분위기하에서 촉매 수소첨가에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 알콜성 용매의 전형적인 예는 메탄올이다. 반응은 실온에서 수행되는 것이 유리하다.
선택적으로, 상기한 화학식(I)의 화합물들은 아래 방법 B에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00007
(방법 B)
방법 B의 반응은, 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 강염기와 화합물(VI)의 반응에 의해 제조되는 화합물(V)의 나트륨 염을 사용하여 유기 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
유기 용매들의 유용한 예들은 2 극성 비양성자성 유기 용매들이다. 2 극성 비양성자성 용매들의 전형적인 예들은 상기한 것들이고 바람직하게는 N,N-다이메틸포름아마이드와 메틸 에틸 케톤이다.
구조(IV)의 중간체들은 공지되어 있고 이들의 제조는 ARKIVOC (2004) number V, 181-195에 기술된다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물들은 유효량의 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산과 이의 산-첨가 염또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기와 이의 염기-첨가 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 적절한 제형으로 제조된다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는 어떠한 특정한 제한 없이, 생체에 투여될 수 있는 약학적 조성물을 제조하는데 적합한 재료를 의미한다.
당업계에 공지된 이런 재료들은, 예를 들어, 이형제, 접합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 염료, 유동화제, 활택제, 윤활제, 방부제, 안정제, 습윤제, 흡수제, 계면활성제, 버퍼, 삽투압 조절용 염, 유화제, 향신료 및 스위트너이다.
약학적으로 허용가능한 부형제들의 유용한 예들은 락토오스, 글루코오스 또는 수크로오스와 같은 당, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체, 트라가칸스 검, 맥아, 젤라틴, 활석, 코코아 버터, 왁스, 땅콩유, 목화유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올, 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터, 아가 아가, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 버퍼, 알긴산, 물, 등장액, 에탄올, 버퍼 용액, 폴리에스터, 폴리카보네이트, 폴리안하이드라이드 등이다.
적절한 제형들의 예는 경구 투여용 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 용액 및 시럽; 피부 투여용 치료용 플라스터, 용액, 페이스트, 크림 및 연고; 직장 투여용 좌약 및 주사 또는 에어로졸 투여용 살균용액이다.
다른 적절한 제형들은 경구 또는 주사 경로를 위한 서방형 제형 및 리포솜-기초 제형이다.
특정 치료에 필요한 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 동시 투여가 유용한 다른 약리학적으로 활성인 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 산-첨가 염 또는 염기-첨가 염의 양은 공지된 인자들, 예를 들어, 치료될 신경병증성 통증과 관련된 이상의 종류, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 선택된 화학식(I)의 화합물의 효과에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 최적량은 당업자가 쉽고 일상적으로 결정할 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 산-첨가 염 또는 염기-첨가 염의 양은 염화되지 않은 유리 화합물로 표현된 화학식(I)의 화합물의 0.001 내지 100mg/kg/day의 투여 수준을 확보하게 될 것이다. 바람직하게는 투여의 수준은 0.05 내지 50mg/kg/day 및 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg/day이다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형들은 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 약학 화학자들에게 주지된 기술들에 따라 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물들의 만성 통증의 치료에서의 활성은 좌골신경의 결찰에 의해 유발된 이질통을 나타내는 생쥐들의 실험 모델에 의해 증명하였다.
당업자에게 공지된 대로, 상기한 실험 모델은 인간에서의 활성을 예측하는 것으로 생각할 수 있다.
생쥐에서 좌골신경의 결찰의 실험 모델은 신경병증성 통증과 관련된 여러 외상성 및 병리학적 이상에서 인간에서 관찰된 것들과 유사한 일련의 반응들을 재발시키는 신경장애를 나타낸다. 이에 대한 이유는 좌결신경의 결찰이 통증의 인식을 제어하는 것을 전담하는 특정 지역의 활성화와 관련이 있고 이질통, 통각과민 및 자발통의 출현을 특징으로 하는 증상을 유도할 수 있기 때문이다. 이 모델은 인간에서 신경병증성 통증의 치료 및 특히 이질통과 통각과민과 같은 이상들을 제어하는데 사용될 약물들을 연구하기 위한 유용한 도구를 구성하는 것을 주지되어 있다.
상기한 실험 모델에서 기술된 기능장애 및 신경병증성 통증의 존재를 특징으로 하는 인간 이상의 전형적인 예들은 당뇨병, 암, 면역결핍, 외상성 상해, 허혈, 다발성 경화증, 좌골 신경통, 삼차신경의 신경통 및 대상포진후 증후군이다.
세로토닌 수용체들에 대한 결합의 확인은 특정 수용체들을 안정적으로 발현하는 재조합 인간 세포들 또는 특히 Grossman C.J. et al. (1993), Br. J. Pharmacol. 109: 618-624, Bonhaus D.W. et al. (1995), Br. J. Pharmacol. 115(4): 622-628; and Saucier C. et al. (1997), J. Neurochem. 68(5): 1998-2011에 기술된 선택된 동물 조직들로부터의 정제된 막들에 대한 생화학적 검사에 의해 수행하였다.
당업자에게 공지된 대로, 이 검사는 분자 상호작용과 선택된 수용체들과의 선택성의 예측 모델을 구성한다.
검사
1. 생쥐들의 좌결신경의 결찰에 의해 유발된 이질통
도착시 200-250g이 나가는 수컷 CD 쥐들을 사용하였다.
이질통은 왼쪽 뒷다리의 좌골신경을 마취하고 결찰하여 유도하였다[Seltzer　Z, Dubner　R, Shir　Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennet　GJ, Xie　YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107]. 좌결신경의 결찰 후 적어도 2주에, 치료 전에 기록된 반응 역가에 적어도 50% 감소를 나타낸 생쥐들을 선택하였다. 통증 역가는 생쥐의 왼쪽 뒷다리의 발에 압력을 점진적으로 증가시킴으로써, 생쥐가 다리를 오므리는 순간에 대응하여 통증 반응을 그램으로 표시하여 기록하는 것을 가능하게 하는 본 프레이 장치로 측정하였다.
치료의 30분, 1, 2 및 4시간 후, 대조군 동물들에서 측정한 통증 역가를 검사 생성물(표 1의 화합물 12a)로 치료된 동물들에서 측정된 통증 역가와 비교하였다.
대조군 동물들을 검사 생성물을 투여하기 위해 사용된 동일한 부형제(메틸셀룰로오스)로 처리하였다. 결과들은 도 1에 도시된다.
2. 세로토닌 수용체에 대한 결합
세로토닌 수용체에 대한 결합의 확인은 특정 수용체들을 안정하게 발현하는 선택된 동물 조직들 또는 재조합 인간 세포들로부터의 정제된 막들을 사용하여 하였다.
5-HT4 세로토닌 수용체에 대한 결합은 Grossman C.J., Kilpatrick G.J. and Bunce K.T. (1993) "Development of a radioligand binding assay for 5-HT4 receptors in guinea-pig and rat brain." Br. J. Pharmacol. 109: 618-624에 기술된 표준 방법들을 사용하여 수행하였다. 사용된 출발 재료들은 기준 화합물로서 기니피그 기질의 균질 현탁액과 RS-23597190이었다. 검사 화합물들은 개별 화합물들의 pKi 값들을 얻기 위해 6개 농도에서 검사하였다.
인간 5-HT2A 세로토닌 수용체에 대한 결합은 Bonhaus, D.W., Bach C., De Souza A., Salazar F.H., Matsuoka B.D., Zuppan P., Chan H.W., Eglen R.M. (1995): "The pharmacology and distribution of human 5-hydroxytryptamine 2B (5-HT2B) receptor gene products: comparison with 5-HT2A and 5-HT2C receptors." Br. J. Pharmacol. 115(4): 622-628; and Saucier C., Albert P.R. (1997): "Identification of an endogenous 5-hydroxytryptamine 2A receptor in NIH-3T3 cells: agonist-induced down-regulation involves decreases in receptor RNA and number. J. Neurochem. 68(5): 1998-2011에 기술된 표준 방법을 사용하여 수행하였다. 검사 화합물들은 개별 화합물들의 pKi 값들을 얻기 위해 6개 농도에서 검사하였다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 여러 화합물의 5-HT4 및 5-HT2A 수용체에 대한 친화력의 값은 각각 표 2 및 3에 제공되고 pKi로 표현되고, 이의 값은 수용체에 대한 화합물의 친화력이 더 클수록 비율적으로 더 크다.
화합물 5-HT4(pKi)
3 7.83
4 8.73
5 6.86
6 6.88
9a 8.64
11a 8.34
12a 8.65
13 8.73
15 8.00
16 7.72
화합물 5-HT2(pKi)
3 <6
9a <5
11a 6.6
12a <5
13 <6
표 2 및 3의 데이터는 화학식(I)의 표시된 화합물들은 5-HT4 수용체에 대해 높은 친화력을 나타내나, 5-HT2A 수용체에 대해서는 친화력이 적거나 없다는 것을 나타낸다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 대조군 동물들을 검사 생성물을 투여하기 위해 사용된 동일한 부형제(메틸셀룰로오스)로 처리한 결과를 나타낸다.
합성예
1a) 에틸 3-(2- 나이트로페닐 ) 프로파노에이트
무수 에탄올(220ml) 속 2-나이트로벤즈알데하이드(132mmol; 20.0g)의 용액을 트라이에틸포스포늄 아세테이트(159mmol; 35.7g; 31.9ml)와 무수 탄산칼륨(397mmol; 54.9g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분 동안 격렬히 교반하면서 환류하였다. 냉각 후에, 에탄올을 감압하에서 제거하고, 물(500ml)을 첨가하고 결과로 얻은 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다(3x300ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x300ml), 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 알루미나의 컬럼(클로로폼으로 용출) 상에서 정제하여 27.6g(94%)의 최종 생성물을 얻었다:
노란색 오일, 1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.37 (t, 3H); 4.31 (q, 2H); 6.38 (d, 1H); 7.55-7.59 (m, 1H); 7.68 (m, 2H); 8.04-8.14 (m, 2H).
1b) 에틸 4-(2- 나이트로페닐 )-1H- 파이롤 -3- 카복실레이트
다이메틸 설폭사이드와 무수 에틸 에터(150 및 300ml)의 혼합물 속 에틸 3-(2-나이트로페닐)프로파노에이트(120mmol; 26.6g)과 4-톨루엔설폰일메틸 아이소시아네이트(TosMIC)(130mmol; 25.4g)의 용액을 아르곤의 기류하에서, 무수 에틸 에터(300ml) 속 파라핀에서 60% 수소화나트륨(260mmol; 10.4g)의 현탁액에 적하하여 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25분 동안 실온에서 교반하였고, 물(500ml)을 첨가하고 결과로 얻은 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다(3x600ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x300ml), 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 알루미나의 컬럼(1/1 클로로폼/에틸아세테이트 혼합물로 용출)상에서 정제하여 다음 특징을 가진 12.8g(41%)의 최종 생성물을 얻었다:
노란색 고체, m.p. 159-161℃ (결정화 용매: 에탄올),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.51 (m, 3H); 4.01 (q, 2H); 6.51 (m, 1H); 7.31-7.33 (m, 2H); 7.39-7.41 (m, 2H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.92-7.94 (m, 1H); 12.0 (s, 1H).
1c) 2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 -4(5H)-온
85℃로 자동온도조절되는 찬 아세트산(100ml) 속 실시예 1b에서 제조된 화합물(7.7.mmol; 2.0g)의 용액에 15분 동안 철 분말(120mmol; 6.7g)을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 이 온도에서 교반하면서 방치하였다. 냉각 후에, 철을 여과하여 제거하고 테트라하이드로퓨란으로 수회 세척하고 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 알루미나의 컬럼상에서 분리하여 다음 특징을 가진 1.05(74%)의 최종 생성물을 얻었다:
280℃에서 승화하는 적색 고체(에탄올),
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7.05-7.28 (m, 3H); 7.57-7.63 (m, 2H); 7.84-7.88 (m, 1H); 10.7 (s, 1H); 12.1 (s, 1H).
1d) 2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 -4(5H)-온
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(10ml) 속 실시예 1c에서 제조된 생성물(11.0mmol, 2.0g)의 용액에 무수 탄산칼륨(11.0mmol; 1.5g) 및 요오드화 메틸(11.0mmol; 1.54g; 0.68ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 자동온도조절하였고 밤새 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물 물(30ml)로 처리하고 여과하였다. 고체를 자외선 램프 아래서 건조하고 실리카의 컬럼(10/1 클로로폼/메탄올 혼합물로 용출)상에서 분리하여 다음 특징을 가진 0.96g(45%)의 순수한 생성물을 얻었다:
225℃에서 승화하는 적색 고체(톨루엔),
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.91 (s, 3H); 7.09-7.25 (m, 3H); 7.58-7.81 (m, 3H); 10.73 (s, 1H).
1e) 4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린
(화학식 IV의 화합물: R1 = CH3; R2 = H)
실시예 1d(5.0mmol; 1.0g)에서 제조한 생성물, 인 옥시염화물(16.2ml) 및 트라이에틸아민(1.2ml)의 혼합물은 6시간 동안 120℃로 유지하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 얼음 상에 조심스럽게 부었고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x100ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(1x50ml), 포화된 중탄산나트륨 용액(3x50ml)으로 세척하고, 다시 포화된 NaCl 용액으로 다시 세척하였다(3x50ml). 유기 용액을 무수 황산나트륨 위에서 건조하였고 감압하에서 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 실리카의 컬럼(1/1 n-헥세인/에틸아세테이트 혼합물로 용출)상에서 정제하여 다음 특징을 가진 1.0g(92%)의 최종 생성물을 얻었다:
노란색 고체, m.p. 123-124℃(벤젠),
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.09 (s, 3H); 7.51-7.58 (m, 2H); 7.76 (m, 1H); 7.82-7.85 (m, 1H); 7.97 (m, 1H); 8.15-8.17 (m, 1H).
1f) 2- 아이소프로필 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 -4(5H)-온
환류되는 다이옥세인(150ml) 속 실시예 1c(16.3　mmol; 3.0　g)에서 제조된 생성물의 용액에 칼륨 금속(14.8　mmol; 580　mg)을 첨가하였고 혼합물을 금속의 전체 소멸이 관찰될 때까지 환류하에서 교반하였다(약 2시간). 냉각 후에, 2-아이도프로판올(16.3　mmol; 2.77　g) 및 18-크라운-6 에터(14.8mmol; 3.92g)를 첨가하고 혼합물을 5시간 30분 동안 환류하였다. 그런 후에 2-아이도프로판올의 추가 부분(8.1　mmol; 1.38　g)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 15시간 동안 환류하면서 교반하였다. 냉각 후에, 다이옥세인을 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트(100ml)에 흡수시키고 포화 NaCl 용액으로 세척하였다(3x50ml). 유기 용액을 무수 황산나트륨 위에서 건조하였고 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 알루미나의 컬럼(에틸아세테이트로 용출)상에서 분리하여 다음 특징을 0.9g(24%)의 생성물을 얻었다:
흰색 고체, 189-190℃(톨루엔)
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.48 (d, 6H); 4.52 (m, 1H); 7.02-7.20 (m, 3H); 7.63-7.70 (m, 2H); 7.77 (m, 1H); 10.62 (s, 1H).
1g) 4- 클로로 -2- 아이소프로필 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린
(화학식 IV의 화합물: R1 = CH(CH3)2; R2 = H)
실시예 1f(4.4mmol; 1.0g)에서 제조한 생성물, 인 옥시염화물(14.3ml) 및 트라이에틸아민(1.1ml)의 혼합물은 25분 동안 120℃로 유지하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 얼음 상에 조심스럽게 부었고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x100ml). 유기상들을 혼합하고 포화 NaCl 용액으로 세척하고(1x50ml), 포화된 중탄산나트륨 용액(3x50ml)으로 세척하고, 다시 포화된 NaCl 용액으로 다시 세척하였다(3x50ml). 유기 용액을 무수 황산나트륨 위에서 건조하였고 감압하에서 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 실리카의 컬럼(클로로폼으로 용출)상에서 정제하여 다음 특징을 가진 0.9g(91%)의 최종 생성물을 얻었다:
노란색 고체, m.p. 70-72℃(사이클로헥세인),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.64 (d, 6H); 4.59 (m, 1H); 7.46-7.49 (m, 3H); 7.55 (m, 1H); 7.93-7.98 (m, 2H).
2a) 1- 뷰틸 -4-피페리딘메탄올
(화학식 V의 화합물: R3 = CH2CH2CH3)
무수 에탄올(63ml) 속 에틸 아이소니페코테이트(31.8mmol; 5.0g), 무수 탄산칼륨(63.6　mmol; 8.8g) 및 1-브로모뷰테인(31.8mmol; 4.36g)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 탄산염을 여과하여 제거하고 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 7.68g의 에틸 4-뷰틸아이소니페코테이트를 오일 형태로 얻었고 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. 이 생성물을 무수 에틸 에터(32ml)에 용해하고 0℃로 냉각한 동일한 용매 속 수소화알루미늄리튬(41.3mmol; 1.57g)의 현탁액에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 얼음을 조심스럽게 첨가하고 이렇게 얻은 수산화물을 여과하여 제거하였다. 2 상을 분리한 후, 에터 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켜 깨끗한 오일로 5.1g(94%)의 최종 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.89 (t, 3H); 1.26-1.32 (m, 4H); 1.44-1.51 (m, 3H); 1.72 (d, 2H); 1.89-1.95 (m, 2H); 2.29-2.33 (m, 3H); 2.94-2.97 (m, 2H); 3.46 (d, 2H).
2b) 에틸 4-(2- 페닐에틸 ) 아이소니페코테이트
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(100ml) 속 에틸 아이소니페코테이트(64mmol; 10.0g), 무수 탄산칼륨(192mmol; 26.5g) 및 브롬화페닐에틸(77mmol, 14.25g)의 혼합물을 5시간 30분 동안 70℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물(300ml)로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x200ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x100ml), 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 얻었고, 알루미나의 컬럼(2/1 n-헥세인/에틸아세테이트로 용출) 상에서 정제하여 14.0g(84%)의 노란색 오일인 최종 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.22-1.27 (t, 3H); 1.75-1.85 (m, 2H); 1.92-1.96 (m, 1H); 2.09-2.14 (t, 2H); 2.26-2.33 (m, 1H); 2.57-2.61 (m, 2H); 2.79-2.83 (m, 2H); 2.95-2.98 (m, 2H); 4.10-4.16 (q, 2H).
2c) 1-(2- 페닐에틸 )-4-피페리딘메탄올
(화학식 V의 화합물: R3 = CH2Ph)
0℃의 무수 THF(40ml) 속 수소화알루미늄리튬(70mmol; 2.66g)의 현탁액에 동일한 용매(130ml) 속 에틸 4-(2-페닐에틸)아이소니페코테이트(54mmol; 14.0g)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 얼음을 조심스럽게 첨가하고 이렇게 형성된 수산화물을 여과하여 제거하였다. 감압하에서 THF를 제거한 후, 수성상을 에틸아세테이트로 추출하였다(3x100ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x100ml), 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 얻었고, 알루미나의 컬럼(에틸아세테이트로 용출) 상에서 정제하여 다음 특징을 가진 7.9g(67%)의 순수한 생성물을 얻었다:
노란색 고체, m.p. 89-90℃(사이클로헥세인),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.25-1.43 (m, 2H); 1.50-1.58 (m, 2H); 1.76-1.79 (m, 2H); 2.03-2.09 (m, 2H); 2.59-2.64 (m, 2H); 2.82-2.87 (m, 2H); 3.05-3.08 (m, 2H); 3.52 (m, 2H); 7.18-7.31 (m, 5H).
2d) 4-피페리딘메탄올
0℃의 무수 THF(5ml) 속 수소화알루미늄리튬(8.3mmol; 310mg)의 현탁액에 무수 THF(5ml) 속 에틸 아이소니페코테이트(6.4mmol; 1.0g)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 35분 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 수성 에탄올(95%)을 조심스럽게 첨가하고 이렇게 형성된 수산화물을 여과하여 제거하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켜 1.34g(100%)의 오일인 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.09-1.18 (m, 2H); 1.50 (m, 1H); 1.66-1.69 (m, 2H); 2.53-2.61 (m, 3H); 3.05-3.08 (m, 2H); 3.25 (d, 2H); 4.60 (s, 1H).
2e) N- 페닐 -2-(4- 하이드록시메틸피페리드 -1-일) 아세트아마이드
(화학식 V의 화합물: R3= CONHPh)
N,N-다이메틸포름아마이드(15ml) 속 4-피페리딘메탄올(9.65mmol; 1.15g)의 용액에 2-클로로-N-페닐아세트아마이드(11.6mmol; 1.97g)와 무수 탄산칼륨(29mmol; 4.0g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 30분 동안 70℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물(15ml)로 희석하고 에틸아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(1/1 클로로폼/에틸아세테이트 혼합물로 용출)상에서 분리하여 다음 특징을 가진 420mg(27%)의 순수한 생성물을 얻었다:
백색 고체, m.p. 93-95℃(벤젠),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.34-1.38 (m, 2H); 1.58 (m, 1H); 1.81 (m, 2H); 2.10 (m, 1H); 2.24-2.28 (m, 2H); 2.93-2.96 (m, 2H); 3.12 (s, 2H); 3.54 (d, 2H).
2f) 에틸 4- 벤질아이소니페코테이트
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(100ml) 속 에틸 아이소니페코테이트(65mmol; 10.2g), 무수 탄산칼륨(195mmol; 26.9g) 및 브롬화벤질(78mmol; 13.36g)의 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물(300ml)로 희석하고 에틸아세테이트(3x200ml)로 추출하였다. 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x100ml), 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 얻었고, 알루미나의 컬럼(클로로폼으로 용출)상에서 정제하여 13.84g(86%)의 노란색 오일인 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.28-1.32 (t, 3H); 1.81 (m, 4H); 2.07-2.12 (m, 2H); 2.34 (m, 1H); 2.91 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.15-4.21 (m, 2H); 7.31-7.38 (m, 5H).
2g) (1-벤질-4- 피페리딜 )메탄올
(화합물 VI)
0℃의 무수 THF(40ml) 속 수소화알루미늄나트륨(72mmol; 2.7g)의 용액에 동일한 용매(130ml) 속 에틸 4-벤질아이소니페코테이트(55mmol; 13.7g)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 얼음을 조심스럽게 첨가하고 이렇게 형성된 수산화물을 여과하여 제거하였다. 감압하에서 THF를 제거한 후, 수성상을 에틸아세테이트로 추출하였다(3x100ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x100ml), 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 얻었고, 알루미나의 컬럼(에틸아세테이트로 용출)상에서 10.25g(90.5%)의 오일인 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.29-1.39 (m, 2H); 1.53-1.56 (m, 1H); 1.74-1.78 (m, 2H); 1.86 (s, 1H); 1.99-2.05 (m, 2H); 2.94-2.98 (m, 2H); 3.52-3.56 (m, 4H); 7.30-7.38 (m, 5H).
3) 4-[(1- 뷰틸피페리디 -4-일) 메틸옥시 ]-2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린
(화학식 I의 화합물: R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2CH2CH3)
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(14ml) 속 파라핀 속 60% NaH(6.72mmol; 270mg)의 현탁액에 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(14ml)에 용해된 (1-뷰틸-4-피페리딜)메탄올(6.72mmol; 1.14g)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이렇게 형성된 알콕사이드를 146℃로 미리 가열한 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(14ml) 속 실시예 1e에서 제조한 생성물(1.92mmol; 470mg)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 10분 동안 146℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 얼음에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x50ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x20ml), 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 알루미나의 컬럼(클로로폼을 용출액으로 사용)상에서 분리하여 다음 특징을 가진 520mg(71%)의 순수한 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 83-85℃(벤젠/사이클로벤젠),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.97 (t, 3H); 1.35-1.59 (m, 6H); 1.90-2.07 (m, 5H); 2.37 (m, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.49 (d, 2H); 7.28-7.49 (m, 4H); 7.75 (m, 1H); 7.88 (m, 1H).
4) 4-{[1-(2- 페닐 ) 에틸피페리디 -4-일] 메톡시 }-2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린
(화학식 I의 화합물: R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2Ph)
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(16ml) 속 파라핀 속 60% NaH(8.05mmol; 320mg)의 현탁액에 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(16ml) 속 1-(2-페닐에틸)-4-피페리디네탄올(8.05mmol; 1.77g)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이렇게 형성된 알콕사이드를 146℃로 미리 가열한 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(16ml) 속 실시예 1e에서 제조한 생성물(2.3mmol; 500mg)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 30분 동안 146℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 얼음에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x50ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x20ml), 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 알루미나의 컬럼(4/1 n-헥세인/에틸아세테이트로 용출)상에서 분리하여 다음 특징을 가진 620mg(68%)의 순수한 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 90-92℃(벤젠/사이클로벤젠),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.67 (m, 2H); 1.94-1.97 (m, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.49 (d, 2H); 7.20-7.42 (m, 9H); 7.74 (m, 1H); 7.88 (m, 1H).
5) 4-{[1-(2- 페닐 ) 에틸피페리디 -4-일] 메톡시 }-2- 아이소프로필 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린
(화학식 I의 화합물: R1 = CH(CH3)2; R2 = H; R3 = CH2Ph)
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(16ml) 속 파라핀 속 60% NaH(7.7mmol; 310mg)의 현탁액에 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(15ml) 속 1-(2-페닐에틸)-4-피페리디네탄올(7.7mmol; 1.69g)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이렇게 형성된 알콕사이드를 146℃로 미리 가열한 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(15ml) 속 실시예 1g에서 제조한 생성물(2.2mmol; 540mg)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 146℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 얼음에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x50ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x20ml), 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 알루미나의 컬럼(4/1 n-헥세인/에틸아세테이트 혼합물로 용출)상에서 분리하여 다음 특징을 가진 680mg(73%)의 순수한 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 90-93℃(n-헥세인),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.61-1.66 (m, 8H); 1.94 (m, 3H); 2.12 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 4.49 (d, 2H); 4.54 (m, 1H); 7.21-7.45 (m, 9H); 7.74 (m, 1H); 7.90 (m, 1H).
5a) 4-{[1-(2- 페닐 ) 에틸피페리디 -4-일] 메톡시 }-2- 아이소프로필 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 염산염
염산염 메탄올의 용액을 아이스 바스에서 냉각한 10ml의 메탄올에 염화아세틸(2.67mmol; 200mg)의 적하 첨가에 의해 제조하였다. 용액을 수분 동안 부드럽게 교반하고 메탄올(5.0ml) 속 실시예 5에서 제조한 생성물(2.34mmol; 1.0g)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 염의 침전이 발견될 때까지 무수 에틸에터(약 200ml)를 첨가하였다. 얻은 염을 여과하고, 무수 에틸에터로 세척하고(3x2ml) 6시간 동안 45℃에서 진공하에서 건조하였다. 다음 특징을 가진 630mg(58%)의 순수한 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 138-140℃(아이소프로필 에터/아이소프로판올),
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.57 (d, J = 6.59 Hz, 6H); 1.79-2.29 (m, 5H); 2.86-3.47 (m, 6H); 3.63 (d, J = 11.71 Hz, 2H); 4.55 (d, J = 4.03 Hz; 2H); 4.68 (septet, J = 6.59 Hz; 1H); 7.20-7.48 (m, 7H); 7.80 (bs, 1H); 7.95-8.16 (m, 3H); 10.93 (bs, 1H).
6) N- 페닐 -2-{4-[2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 -4- 일옥시 - 메틸 ] 피페리디 -1-일} 아세트아마이드
(화학식 I의 화합물: R1 = CH3; R2 = H; R3 = CONHPh)
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(60ml) 속 파라핀 속 60% NaH(30.8mmol; 1.23g)의 현탁액에 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(60ml) 속 N-페닐-2-(4-하이드록시메틸피페리디-1-일)아세트아마이드(30.8mmol;7.65g)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이렇게 형성된 알콕사이드를 146℃로 미리 가열한 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(60ml) 속 실시예 1e에서 제조한 생성물(8.8mmol; 1.9g)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 부분 동안 146℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 얼음에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x50ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x100ml), 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 알루미나의 컬럼(2/1 n-헥세인/에틸아세테이트 혼합물로 용출)상에서 분리하여 2.9g(77%)의 오일인 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.65 (m, 2H); 2.04 (m, 3H); 2.45 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.26 (s, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.56 (d, 2H); 7.17 (t, J = 7.6 Hz; 1H); 7.33-7.48 (m, 6H); 7.66 (d, J = 7.6 Hz; 2H); 7.80 (m, 1H); 7.95 (m, 1H).
6a) N- 페닐 -2-{4-[2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 -4- 일옥시 - 메틸 ] 피페리디 -1-일} 아세트아마이드 염산염
염산염 메탄올의 용액을 아이스 바스에서 냉각한 5ml의 메탄올에 염화아세틸(1.32mmol; 100mg)의 적하 첨가에 의해 제조하였다. 반응 혼합물을 수분 동안 부드럽게 교반하고 메탄올(3.5ml) 속 실시예 6에서 제조한 생성물(1.2mmol; 500mg)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 염의 침전이 발견될 때까지 무수 에틸에터(약 100ml)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 분쇄한 후, 얻은 염을 여과하고, 무수 에틸에터로 세척하고(3x2ml) 2일 동안 45℃에서 진공하에서 건조하였다. 다음 특징을 가진 420mg(75%)의 순수한 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 163-165℃(메탄올),
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.66-2.41 (m, 5H); 3.10-3.32 (m, 2H); 3.63 (d, J = 11.39 Hz; 2H); 4.01 (s, 3H); 4.19 (d, J = 3.80 Hz; 2H); 4.53 (d, J = 5.61 Hz; 2H); 7.12 (t, J = 7.35 Hz; 1H); 7.28-7.50 (m, 4H); 7.59-7.93 (m, 5H); 8.03 (dd, J = 7.43; 1.65 Hz; 1H); 10.14 (bs, 1H); 11.02 (s, 1H).
7) 4-[1-( 벤질피페리디 -4-일] 메틸옥시 }-2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린
(화학식 VII의 화합물: R1 = CH3; R2 = H)
(화학식 I의 화합물: R1 = CH3, R2 = H, R3 = Ph)
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(32ml) 속 파라핀 속 60% NaH(16.1mmol; 650mg)의 현탁액에 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(32ml) 속 (1-벤질-4-피페리딜)메탄올(16.1mmol; 3.32mg)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이렇게 형성된 알콕사이드를 146℃로 미리 가열한 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(32ml) 속 실시예 1e에서 제조한 생성물(4.6mmol; 1.0g)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 146℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 얼음에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x100ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x50ml), 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 알루미나의 컬럼(1/1 클로로폼/석유에터 혼합물로 용출)상에서 분리하여 1.45g(81.5%)의 오일인 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.58-1.59 (m, 2H); 1.91-2.11 (m, 5H); 2.94-3.02 (m, 2H); 3.59 (s, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.50 (d, 2H); 7.31-7.39 (m, 4H); 7.77 (m, 1H); 7.92 (2m, 2H).
8) 4-[(1- 피페리디 -4-일) 메틸옥시 ]-2- 메틸 -2H- 파이롤로 [3,4-c]-퀴놀린
(화학식 II의 화합물: R1 = CH3; R2 = H)
메탄올(150ml) 속 실시예 7에서 제조한 생성물(1.35mmol; 1.34g)의 용액에 10% 팔라듐-온-목탄(palladium-on-charcoal)(200mg)을 첨가하였다. 혼합물을 4일 동안 실온의 H2 분위기와 압력하에서 교반하고, H2의 기류를 3시간 마다 통과하게 하고 10% 팔라듐-온-목탄(palladium-on-charcoal)을 24시간 마다 첨가하였다. 팔라듐 온 필터 페이퍼를 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여 잔류물을 얻었고, 알루미나의 컬럼(2/1 클로로폼/메탄올 혼합물로 용출)상에서 분리하였다. 이렇게 410mg(40%)의 오일인 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.47-1.57 (m, 2H); 1.91-2.29 (m, 5H); 3.11-3.28 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.46-4.51 (d, 2H); 7.30-7.47 (m, 4H); 7.78 (m, 1H); 7.94 (m, 1H).
8a) 에틸 4-(2- 클로로에틸 ) 벤젠카복실레이트
무수 에탄올(57ml) 속 4-(2-클로로에틸)벤젠카복실산(52.5mmol; 9.7g)의 현탁액에 농축 황산(3.0ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 30분 동안 교반하였다. 냉각 후에, 에탄올을 감압하에서 제거하고 얻은 미정제 생성물을 클로로폼(200ml)에 용해하였다. 유기상을 먼저 1N NaOH(100ml)로 세척한 후 포화 NaCl 용액(3x100ml)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 용매를 감압하에서 제거한 후, 12.0g(100%)의 순수한 생성물을 옅은 노란색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.42 (t, 3H); 2.74 (t, 2H); 3.34 (t, 2H); 4.39 (q, 2H); 7.55 (m, 2H); 8.04 (m, 2H).
8b) 4-(2- 브로모에틸 ) 벤젠아민
에틸아세테이트(200ml) 속 4-나이트로-1-(2-브로모에틸)벤젠(13mmol; 3.0g)의 용액에 10% 팔라듐-온-목탄(palladium-on-charcoal)(500mg)을 첨가하였다. 결과로 얻은 현탁액을 4시간 동안 실온에서 70psi로 Parr 수소화장치에서 H2 분위기하에 놓았다. 이 기간의 마지막에, 현탁액을 필터 종이를 통과시켜 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 2.81g의 오일인 아민(46.8%)을 얻었고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
8c) N-[4-(2-- 브로모에틸 ) 페닐 ] 아세트아마이드
30분 동안 아이스 바스에 놓인 파이리딘(1.2ml) 및 무수 아세트산(1.27g; 12.4mmol) 속 실시예 8b에서 제조된 4-(2-브로모에틸)벤젠아민(1.0g; 5mmol)의 현탁액에 1N HCl에 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다(3x200ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x300ml), 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 얻은 미정제 생성물을 실리카의 컬럼(에틸아세테이트로 용출)상에서 정제하여 620mg(51%)의 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 135-136℃(벤젠),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.25 (s, 3H); 3.19 (t, 2H); 3.59 (t, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.50 (d, 2H).
8d) 4'-(2- 브로모에틸 ) 메테인설폰아닐리드
무수 THF(25ml) 속 4-아미노페닐에틸 브로마이드(5mmol; 1.0g)의 용액에 트라이에틸아민(6.6mmol; 0.744g; 0.81ml)을 첨가하였다. 아이스 바스에 놓인 혼합물에 메테인설폰일 클로라이드(6mmol, 0.687g; 0.46ml)를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반한 후 물로 희석하고 1N HCl로 산성 pH까지 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 1.18g의 노란색 오일인 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 알루미나의 컬럼(1/1 에틸아세테이트/클로로폼 혼합물로 용출)상에서 분리하여 다음 특징을 가진 580mg(41%)의 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 115-116℃(톨루엔/헥세인),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.07 (s, 3H); 3.21 (t, 2H); 3.61 (t, 2H); 6.40 (s, 1H); 7.25-7.29 (m, 4H).
8e) 4-(2- 브로모에틸 )벤질 알콜
0℃로 냉각한 무수 THF(5.0ml) 속 LiAlH4(4.5mmol; 0.172g)의 현탁액에 무수 THF(10.0ml) 속 메틸 4-(2-브로모에틸)벤젠카복실레이트(1.0g; 4.1mmol)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 얼음을 첨가한 후, 부흐너 필터를 통과시켜 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다(3x100ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 800mg(82.6%)의 순수한 생성물을 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.22 (t, 2H); 3.62 (t, 2H); 4.72 (s, 2H); 7.25-7.39 (m, 4H).
8f) 4-( 메톡시메틸 ) 페닐에틸 브로마이드
THF(20ml) 속 파라핀 속 60% NaH(13.9mmol; 0.56g)의 현탁액에 먼저 아이스 바스에 있는 THF(20ml) 속 4-(2-브로모에틸)벤질 알콜(9.25mmol; 1.99g)의 용액을 적하하여 첨가하고 아이도메테인(13.9mmol; 1.972g; 0.86ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분 동안 실온에서 교반하고 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x20ml) 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하는 알루미나의 컬럼상에서 분리하여, 1.38g의 오일(65%)인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.24 (t, 2H); 3.44 (s, 2H); 3.64 (t, 2H); 4.50 (s, 3H); 7.25-7.47 (m, 4H).
8g) 아이소크로만 -1-온
실온에서 교반한 다이클로로메테인(465ml) 속 아이소크로만(5.0g; 37.3mmol)의 용액에 15분 동안 1:3 비율의 과망간산칼륨과 이산화망간(74.60g)의 균일 혼합물을 첨가하였다. 얻은 현탁액을 실온에서 18시간 방치하였다. 현탁액을 부흐너 필터를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 4.42g의 미정제 생성물(80%)을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
8h) 메틸 2-(2- 클로로에틸 ) 벤젠카복실레이트
실시예 8g에서 제조한 아이소클만-1-온(3.0g; 20.2mmol)과 PCl5(20.4mmol)의 혼합물을 30분 동안 150℃에서 자동으로 온도조절하였다. 이렇게 얻은 POCl3를 증발시킨 후 메탄올(15ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 1/3 에틸아세테이트/n-헥세인 혼합물로 용출하는 실리카의 컬럼상에서 분리하였다. 2.16g(54%)의 순수한 생성물을 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.23 (t, 2H); 3.71 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 7.32-7.35 (m, 2H); 8.04-8.06 (m, 2H).
8i) 4-(2- 브로모에틸 ) 벤젠설폰일 클로라이드
0℃의 온도로 보관한 16ml의 클로로폼 속 2-브로모에틸벤젠(10.0g;54mmol)의 용액에 11ml의 클로로폼 속 클로로설폰산(162mmol, 18.87g; 10.82ml)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, 반응을 3시간 동안 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 수성상을 클로로폼으로 추출하였다. 혼합된 유기상들을 포화 염화나트롬 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 12.34g의 미정제 생성물을 얻었고, 클로로폼으로 용출하는 실리카의 컬럼상에서 정제하였다(76% 수율). 얻은 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
8j) 4-(2- 브로모에틸 ) 벤젠설폰아마이드
0℃로 냉각한 THF(1.76ml; 15.2mmol) 속 실시예 8i에서 제조한 4-클로로설폰일-1-(2-브로모에틸)벤젠(4.0g; 15.2mmol)의 용액에 수산화암모늄(1.51g; 30.4mmol, 1.71ml)의 용액을 첨가하였다. 반응은 즉시 일어났다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 구치 필터를 통해 여과하여 7.0g의 미정제 생성물을 얻었고, 용출액으로 클로로폼을 사용하는 실리카의 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 다음 특징을 갖는 570mg(18% 수율)의 생성물을 얻었다:
백색 고체, m.p. 115-116℃(에탄올),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.24 (t, 2H); 3.58 (t, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.91 (d, 2H).
9) 4-{[1-(2-(4-모르폴린일)에틸) 피페리디 -4-일) 메틸옥시 }-2- 메틸 -2H- 파이롤로 [3,4-c]-퀴놀린
(화학식 I의 화합물: R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-N-모르폴린)
무수 에탄올(12ml) 속 실시예 8에서 제조한 생성물(1.3mmol; 380mg)의 용액에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(1.3mmol; 240mg) 및 중탄산나트륨(3.64mmol; 301mg)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 15분 동안 환류하면서 교반하였다. 냉각 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물(50ml)에 흡수시키고 에틸아세테이트로 추출하였다(3x50ml). 혼합된 유기상들을 포화 염화나트롬 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켜 480mg(90%)의 오일인 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.61 (m, 2H); 1.89-1.97 (m, 3H); 2.13 (m, 2H); 2.56 (m, 4H); 2.63 (m, 4H); 3.09 (m, 2H); 3.78 (m, 4H); 4.03 (s, 3H); 4.49 (d, 2H); 7.32-7.46 (m, 4H); 7.78 (m, 1H); 7.93 (m, 1H).
9a) 4-{[1-(2-(4-모르폴린일)에틸) 피페리디 -4-일] 메톡시옥시 }-2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 염산염
염산염 메탄올의 용액을 아이스 바스에서 냉각한 3.2ml의 메탄올에 염화아세틸(1.68mmol; 120mg)의 적하 첨가에 의해 제조하였다. 용액을 수분 동안 부드럽게 교반하고 메탄올(4.2ml) 속 실시예 9에서 제조한 아민(0.76mmol; 310mg)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 염의 침전이 발견될 때까지 무수 에틸에터(약 65ml)를 첨가하였다. 2일 동안 분쇄한 후, 얻은 염을 여과하고, 석유 에터로 세척하고(3x2ml) 1일 동안 45℃에서 진공하에서 건조하였다. 다음 특징을 가진 150mg(41%)의 순수한 생성물을 얻었다:
노란색 고체, m.p. 190-192℃(아이소프로필 에터/아이소프로판올),
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.71-2.01 (m, 2H); 2.16-2.48 (m, 3H); 2.94-3.14 (m, 4H); 3.19-3.39 (m, 4H); 3.57 (t, J = 7.31 Hz; 2H); 3.81 (d, J = 12.57 Hz; 2H); 3.97 (t, J = 4.38 Hz; 3H); 4.01 (s, 3H); 4.42 (d, J = 5.70 Hz; 2H); 7.42 (d, J = 1.75 Hz, 1H); 7.45-7.58 (m, 4H); 7.61 (s, 1H); 7.78 (d, J = 7.75 Hz; 1H).
10) 4-[(1-(4- 나이트로페닐에틸 ) 피페리디 -4-일) 메틸옥시 ]-2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린
(화합물 I: R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(4-NO2))
DMF(5ml) 속 실시예 8에서 제조된 생성물(2.2mmol; 0.65g)의 용액에 4-나이트로페닐에틸 브로마이드(2.6mmol; 0.61g)와 K2CO3(6.6mmol; 0.91g)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 45분 동안 70℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물로 희석하고(20ml) 에틸아세테이트로 추출하였다(3x30ml). 혼합된 유기상들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고(3x50ml), 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켜 실리카의 컬럼(10/1 클로로폼/메탄올 혼합물로 용출)상에서 분리하여 다음 특징을 가진 0.62g(62%)의 순수한 생성물을 얻었다:
노란색 고체, m.p. 157-159℃(톨루엔/사이클로헥세인),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.65 (m, 2H); 2.00 (m, 3H); 2.19 (m, 2H); 2.72 (t, J = 8.2 Hz; 2H); 3.02 (t, J = 8.2 Hz; 2H); 3.12 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.53 (d, 2H); 7.32-7.47 (m, 6H); 7.78 (m, 1H); 7.93 (2dd, J = 8.1 Hz; J = 1.1 Hz; 2H); 8.20 (d, J = 8.7 Hz; 2H).
11) 4-[(1-(4- 아미노페닐에틸 ) 피페리디 -4-일) 메틸옥시 ]-2- 메틸 -2H- 파이롤로 [3,4-c]-퀴놀린
(화학식 I의 화합물: R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(4-NH2))
에틸아세테이트(100ml) 속 실시예 10에서 제조한 생성물(1.4mmol; 0.61g)의 용액에 10% 팔라듐-온-목탄(palladium-on-charcoal)(200mg)을 첨가하였다. 혼합물을 4일 동안 실온의 H2 분위기와 압력하에서 교반하였다. 추가량의 10% 팔라듐-온-목탄(100mg)을 첨가하고 혼합물을 19시간 동안 실온의 H2 분위기와 압력하에 방치하였고 H2의 기류를 3시간 마다 통과시켰다. 그런 후에 혼합물을 Merck RP18 카트리지 상에서 진공하에서 여과하여 팔라듐을 제거하고, 용매를 감압하에서 제거하여 다음 특징을 갖는 0.57g(99%)의 순수한 생성물을 얻었다:
노란색 고체, m.p. 150-152℃(톨루엔/사이클로헥세인),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.69 (m, 2H); 1.98 (m, 3H); 2.21 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.87 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.64 (bs, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.53 (d, 2H); 6.69 (d, J = 8.4 Hz; 2H); 7.07 (d, J = 8.4 Hz; 2H); 7.32-7.47 (m, 4H); 7.79 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz; 2 H); 7.93 (2dd, J = 7.7 Hz; J = 1.2 Hz; 2H).
11a) 4-{[1-(4- 아미노페닐에틸 ) 피페리디 -4-일] 메톡시옥시 }-2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 염산염
염산염 메탄올의 용액을 아이스 바스에서 냉각한 7.0ml의 메탄올에 염화아세틸(1.86mmol; 140mg)의 적하 첨가에 의해 제조하였다. 용액을 수분 동안 부드럽게 교반하고 메탄올(5.6ml) 속 실시예 11에서 제조한 아민(0.84mmol; 350mg)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 염의 침전이 발견될 때까지 무수 에틸에터(약 70ml)를 첨가하였다. 3일 동안 분쇄한 후, 염을 여과하고, 에틸에터로 세척하고(3x2ml) 2일 동안 45℃에서 진공하에서 건조하였다. 다음 특징을 가진 390mg(95%)의 순수한 생성물을 얻었다:
노란색 고체, m.p. 165-167℃(아이소프로필 에터/아이소프로판올),
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.66-1.94 (m, 2H); 1.96-2.29 (m, 3H); 2.86-3.89 (m, 8H); 4.00 (s, 3H); 4.49 (d, J = 6.04 Hz; 2H); 7.22-7.46 (m, 6H); 7.63-7.76 (m, 2H); 7.80 (d, J = 1.83 Hz; 1H); 8.01 (dd, J = 7.50; 1.65 Hz; 1H); 10.00 (bs, 3H); 10.68 (bs, 1H).
12) 에틸 4-[2-[4-[O-(2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 -4-일]- 메톡시피페리디 -1일]에틸] 벤조에이트
(화학식 I의 화합물 : R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(4-CO2Et))
2-뷰테논(22ml) 속 실시예 8에서 제조한 생성물(1.79mmol; 0.53g), 실시예 8a에서 제조한 에틸 4-(2-클로로에틸)벤젠카복실레이트(8.97mmol; 1.91g), NaI(8.97mmol; 1.34g) 및 트라이에틸아민(8.97mmol; 0.91g; 125ml)의 혼합물을 12시간 동안 환류하면서 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물(200ml) 속에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다(2x50ml). 혼합된 유기상들을 1N HCl로 추출하여(3x50ml) 고체 염산염 형태의 최종 아민을 추출하였다. 이렇게 얻은 고체와 산성 상들을 혼합하고 탄산나트륨으로 알칼리성 pH로 처리하고 다시 에틸아세테이트로 추출하였다(3x50ml). 유기상을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 알루미나의 컬럼(용출액으로 클로로폼 사용)상에서 분리하여 다음 특징을 가진 430mg(51%)의 순수한 생성물을 얻었다:
갈색 오일,
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.44 (t, 3H); 1.65 (m, 2H); 1.98 (m, 3H); 2.18 (m, 2H); 2.70 (t, 2H); 2.97 (t, 2H); 3.14 (m, 2H); 4.01 (s, 3H); 4.42 (q, 2H); 4.52 (d, 2H); 7.32-7.46 (m, 6H); 7.78 (dd, J = 8.1 Hz; J = 1.1 Hz; 2H); 7.92 (dd, J = 8.1 Hz; J = 1.1 Hz; 2H); 8.02 (d, J = 8.4 Hz; 2H).
12a) 4-[2-[4-[O-(2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 -4-일]- 메톡시피페리디 -1일]에틸] 벤조산
(화학식 I의 화합물: R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(4-CO2H))
2.4ml의 1/1 THF/EtOH 속 실시예 12에서 제조한 생성물(0.42mmol; 0.2g)의 용액에 1N NaOH(1.02mmol, 0.2g)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N HCl을 pH 7까지 첨가하고 이렇게 얻은 고체를 여과하였다. 50mg(27%)의 순수한 최종 생성물을 얻었다.
고체, m.p. 155-166℃(에탄올),
1H NMR (DMF-d7, δ ppm): 1.53 (m, 2H); 1.93 (m, 3H); 2.23 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 4.13 (s, 3H); 4.48 (d, 2H); 7.36 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.49 (d, J = 8.1 Hz; 2H); 7.62 (d, J = 1.9 Hz; 2H); 7.83 (d, J = 1.9 Hz; 2H); 7.70 (m, 1H); 8.08 (m, 1H); 8.01 (d, J = 8.1 Hz; 2H).
13) 4-[(1-(4- 아세트아미도페닐에틸 ) 피페리디 -4-일) 메틸옥시 ]-2- 메틸 -2H- 파이롤로 [3,4-c]-퀴놀린
(화학식 I의 화합물: R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(4-NHCOCH3))
2-뷰테논(20ml) 속 실시예 8에서 제조한 생성물(1.5mmol; 440mg)의 용액에 실시예 8c에서 제조한 4'-아세트아미도-2-브로모에틸벤젠(380mg; 1.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류하였다. 트라이에틸아민(161mg; 1.6mmol; 0.2ml)을 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 환류하고 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 2-뷰테논으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조하였다. 마지막으로, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고 에틸아세테이트로 용출하는 Al2O3의 컬럼상에서 분리하여 다음 특징을 가진 250mg(40%)의 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 145-146℃(에탄올/헥세인),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.64-1.76 (m, 4H); 1.99-2.02 (m, 2H); 2.23-2.24 (s, 3H); 2.93-2.95 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.53-4.54 (d, 2H); 7.18 (m, 1H); 7.22-7.24 (m, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.39 (m, 3H); 7.77-7.79 (m, 1H); 7.93 (dd, 1H).
14) 4-[(1-(4- 메테인설폰일아미도페닐에틸 ) 피페리디 -4-일) 메틸옥시 ]-2- 메틸 -2H-파 이롤 로[3,4-c]-퀴놀린
(화학식 I의 화합물 : R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(4-NHSO2CH3))
2-뷰테논(14ml) 속 실시예 8에서 제조한 생성물(1.17mmol; 345mg)의 용액에 실시예 8d에서 제조한 4-(메테인설폰일아미도)페닐에틸 브로마이드(360mg; 1.29mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류하였고, 트라이에틸아민(130mg; 1.29mmol; 0.2ml)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 만들고, 물로 희석하고 2-뷰테논으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고 에틸아세테이트로 용출하는 Al2O3의 컬럼상에서 분리하여 다음 특징을 가진 330mg(38%)의 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 110-111℃(톨루엔),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.31 (s, 1H); 1.70 (m, 2H); 1.86 (m, 3H); 2.23-2.24 (m, 4H); 2.67-2.69 (m, 2H); 2.87-2.89 (m, 2H); 3.04 (s, 3H); 3.13-3.16 (d, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.52-4.53 (d, 2H); 7.34-7.35 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.77-7.80 (dd, 1H); 7.93 (dd, 1H).
15) 4-[(1-(4- 하이드록시메틸페닐에틸 ) 피페리디 -4-일) 메틸옥시 ]-2- 메틸 -2H-파이롤로[3,4-c]-퀴놀린
(화학식 I의 화합물 : R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(4-CH2OH))
2-뷰테논(33.5ml) 속 실시예 8에서 제조한 생성물(3.3mmol; 990mg)의 용액에 실시예 8e에서 제조한 4'-하이드록시메틸-2-브로모에틸벤젠(800mg; 3.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류하였고, 트라이에틸아민(130mg; 1.29mmol; 0.2ml)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가량의 에틸아민(3.3mmol; 0.33g)을 첨가하고, 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 물로 희석하고 2-뷰테논으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고 에틸아세테이트로 용출하는 Al2O3의 컬럼상에서 분리하여 다음 특징을 가진 0.67g(48.5%)의 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 145-146℃(벤젠/사이클로헥세인),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.31 (s, 1H); 1.64 (m, 2H); 1.84 (m, 3H); 1.99 (m, 3H); 2.10-2.15 (m, 3H); 2.64-2.68 (m, 2H); 2.87-2.92 (m, 2H); 3.14 (d, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.53 (d, 2H); 4.72 (d, 2H); 7.26-7.28 (m, 2H); 7.32-7.38 (m, 5H); 7.44 (m, 1H); 7.78-7.80 (dd, 1H); 7.93 (dd, 1H).
16) 4-[(1-(4- 메톡시메틸페닐에틸 ) 피페리디 -4-일) 메틸옥시 ]-2- 메틸 -2H- 파이롤로 [3,4-c]-퀴놀린
(화학식 I의 화합물 : R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(4-CH2OCH3))
2-뷰테논(33.5ml) 속 실시예 8에서 제조한 생성물(3.3mmol; 990mg)의 용액에 실시예 8f에서 제조한 4'-메톡시메틸-2-브로모에틸벤젠(800mg; 3.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류하였고, 트라이에틸아민(130mg; 1.29mmol; 0.2ml)을 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 추가량의 에틸아민(3.3mmol; 0.33g)을 첨가하고, 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 물로 희석하고 2-뷰테논으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고 에틸아세테이트로 용출하는 Al2O3의 컬럼상에서 분리하여 다음 특징을 가진 0.67g(48.5%)의 생성물을 얻었다:
고체, m.p. 102-105℃(아이소프로판올/헥세인),
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.61-1.68 (m, 2H); 1.96-1.99 (m, 3H); 1.84 (m, 3H); 1.99 (m, 3H); 2.10-2.15 (m, 3H); 2.64-2.68 (m, 2H); 2.11-2.14 (m, 2H); 2.64-2.68 (m, 2H); 2.87-2.92 (m, 2H); 3.12-3.14 (d, 2H); 3.44 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.48 (s, 2H); 4.51-4.54 (d, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.32-7.34 (m, 4H); 7.36-7.39 (m, 2H); 7.42-7.45 (dd, 1H); 7.78-7.80 (dd, 1H); 7.92-7.94 (dd, 1H).
17) 메틸 2-[2-[4-[O-(2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 -4-일]- 메톡시피페리디 -1일]에틸] 벤조에이트
(화학식 I의 화합물 : R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(2-COOCH3))
2-뷰테논(35ml) 속 실시예 8에서 제조한 생성물(3.31mmol; 1.0g) 및 실시예 8h에서 제조한 메틸 2-(2-브로모에틸)벤젠카복실레이트(3.64mmol; 0.74g)의 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 트라이에틸아민(4.0mmol; 0.4g; 0.56ml)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 72시간 동안 환류하면서 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 2-뷰테논으로 추출하였다(2x50ml). 혼합된 유기상들을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 에틸아세테이트로 용출하는 실리카의 컬럼상에서 분리하여 다음 특징을 가진 450mg(30%)의 순수한 생성물을 얻었다:
노란색 오일,
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.28 (m, 1H); 1.65-1.68 (m, 2H); 1.96-1.98 (m, 3H); 2.26 (m, 2H); 2.70-2.74 (m, 2H); 3.17-3.29 (m, 4H); 3.92 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.50 (dd, 2H); 7.27-7.36 (m, 5H); 7.39-7.48 (m, 2H); 7.75 (dd, 1H); 7.88-7.92 (m, 2H).
17a) 2-[2-[4-[O-(2- 메틸 -2H- 파이롤로[3,4-c]퀴놀린 -4-일]- 메톡시피페리디 -1일]에틸]벤조산
(화학식 I의 화합물: R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(2-COOH))
3.4ml의 1/1 THF/EtOH 속 실시예 17에서 제조한 생성물(0.74mmol; 0.34g)의 용액에 1N NaOH(1.4ml)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 찬 아세트산을 pH 6까지 첨가하였다. 얻은 고체를 여과하여 다음 특징을 가진 생성물(50% 수율)을 얻었다:
고체, m.p. 165℃(에틸아세테이트),
1H NMR (DMF-d7, δ ppm): 1.30 (m, 2H); 1.51 (m, 2H); 1.79-1.82 (m, 1H); 2.51 (m, 5H); 2.87-2.92 (m, 2H); 3.07-3.10 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.35 (d, 2H); 7.23-7.37 (m, 5H); 7.57-7.62 (m, 3H); 7.72 (d, 1H); 7.96 (dd, 1H).
18) 4-[(1-(4- 설폰아미도페닐에틸 ) 피페리디 -4-일) 메틸옥시 ]-2- 메틸 -2H- 파이롤로 [3,4-c]-퀴놀린
(화학식 I의 화합물 : R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH2-C6H4-(4-SO2NH2))
2-뷰테논(34ml) 속 실시예 8에서 제조한 생성물(3.37mmol; 0.99g) 및 실시예 8j에서 제조한 4-설폰아미도-1-(2-브로모에틸)벤젠(3.78mmol; 1.00g)의 혼합물을 10분 동안 환류하였다. 트라이에틸아민(3.64mmol; 0.188g; 0.52ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 35분 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 2-뷰테논으로 추출하였다(2x50ml). 혼합된 유기상들을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻은 미정제 생성물을 에틸아세테이트로 용출하는 알루미나의 컬럼상에서 분리하고, 10/1 에틸아세테이트/메탄올 혼합물로 용출하는 실리카의 컬럼상에서 분리하였다. 다음 특징을 가진 140mg(11%)의 생성물을 얻었다:
오렌지색 고체; 분해되는 m.p. 169℃(톨루엔),
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.18-1.36 (m, 2H); 1.85 (m, 3H); 2.01-2.26 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 3.71-3.92 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.43 (m, 2H); 7.27-7.36 (m, 2H); 7.55-7.60 (m, 3H); 7.73 (m, 2H); 7.97 (m, 2H).
제제화 실시예
실시예 1
활성 성분인 본 발명의 화합물 12a를 포함하는 정제는 다음 조성을 가진다:
활성 성분 50mg
락토오스 일수화물 161mg
2가 염기 인산칼슘 탈수화물 161mg
미세결정 셀룰로오스 95mg
옥수수 전분 30mg
소듐 카복시메틸전분 24mg
포비돈 11mg
스테아르산 마그네슘 3mg
실시예 2
활성 성분인 본 발명의 화합물 12a를 포함하는 앰풀은 다음 조성을 가진다:
활성 성분 25mg
소르비톨 qs 아이소-삼투 용액
물 qs 100ml
실시예 3
활성 성분인 본 발명의 화합물 12a를 포함하는 과립 형태의 약학적 조성물은 다음 조성을 가진다:
활성 성분 50mg
말티톨 1300mg
만니톨 2700mg
수크오로스 1000mg
시트르산 20mg
아스파탐 20mg
향료 200mg

Claims (18)

  1. 화학식(I)의 화합물:
    Figure pct00008

    (상기 식에서, R1은 수소 원자, 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기 또는 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 알킬알콕시기이고;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 바람직하게는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기, -CF3, -OSO2CF3, -SO2CH3, -SO2NHCH3 또는 NHSO2CH3이고;
    R3는 (i) 수소 원자; (ii) 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기; (iii) 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 알킬알콕시기, (iv) 아릴알킬기 또는 헤테로아릴알킬기(여기서, 알킬기는 바람직하게는 1-3개 탄소 원자를 함유하고 아릴 또는 헤테로아릴기는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐 원자, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알콕시기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬기, -OH, -NR'R", -NO2, -CF3, -CO2R', R'CON(R")-, R'SO2N(R")- 및 R'R"NSO2-(여기서, 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 원자 또는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기이다)로부터 선택된 하나 또는 두 치환기로 치환될 수 있다); (v) RivRvNCO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, 동일하거나 다를 수 있는 Riv 및 Rv는 수소 원자, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬기, 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐 원자, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알콕시기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬기, -OH, -NR'R", -NO2, -CF3, CO2H, -CO2-C1 - 3알킬, -SO2NH2 및 -NHSO2-C1-3알킬로부터 선택된 하나 또는 두 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기이다) 및 (vi) Cγ-(CH2)m-(여기서 m은 0 내지 2의 정수이고, Cγ는 3 내지 7개 탄소 원자의 지방족 고리기 또는 N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 이형원자를 포함하며, 1 내지 3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기로 N-치환된 포화 5- 또는 6-원 이형고리기이다)이다),
    약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산과의 이의 산-첨가 염들 및 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기와의 염기-첨가 염들.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소 원자 또는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기이고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, -CF3, -OSO2CF3, -SO2CH3, -SO2NHCH3 또는 -NHSO2CH3이고, R3는 (i) 수소 원자; (ii) 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기; (iii) 아릴알킬기 또는 헤테로아릴알킬기(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐 원자, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알콕시기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬기, -OH, -NR'R", -NO2, -CO2R', R'CON(R")-, R'SO2N(R")- 및 R'R"NSO2-(여기서, 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 원자 또는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기이다)로부터 선택된 하나 또는 두 치환기로 치환될 수 있다); (iv) RivRvNCO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, 동일하거나 다를 수 있는 Riv 및 Rv는 수소 원자, 아릴기 또는 헤테로아릴기이다) 및 (v) Cγ-(CH2)m-(여기서 m은 0 내지 2의 정수이고, Cγ는 모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘 및 파이롤리딘을 포함하는 그룹으로부터 선택된 포화 이형고리기이다)인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기이고, R2는 수소 원자, -CF3, -OSO2CF3, -SO2CH3, -SO2NHCH3 또는 -NHSO2CH3이고, R3는 (i) 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기; (ii) 아릴알킬기(여기서, 아릴기는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알콕시기, 1-3개 탄소 원자를 포함하는 하이드록시알킬기, -NR'R", -CO2R', R'CON(R")-, R'SO2N(R")- 및 R'R"NSO2-(여기서, 동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"는 수소 원자 또는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 알킬기이다)로부터 선택된 한 치환기로 치환될 수 있다); (iii) RivRvNCO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, 동일하거나 다를 수 있는 Riv 및 Rv는 수소 원자 또는 아릴기이다) 및 (iv) Cγ-(CH2)m-(여기서 m은 0 내지 2의 정수이고, Cγ는 모르폴린 또는 피페리딘 잔기이다)인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3는 다음 표에 나타내어지는 것인 화합물:
    Figure pct00009
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 산-첨가 또는 염기-첨가 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 약학적 제제는 유리 형태로 표현된 화학식(I)의 화합물의 0.001 내지 100mg/kg/day의 투여 레벨을 확보하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 산-첨가 또는 염기-첨가 염의 양을 포함하는 약학적 제제.
  7. 화학식(II)의 화합물:
    Figure pct00010

    과 화학식(III)의 화합물
    Figure pct00011

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가지며, X는 할로겐 원자를 나타낸다) 사이의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는
    화학식(I)의 화합물
    Figure pct00012

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가 또는 염기-첨가 염(상기 식에서, R1, R2 및 R3는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다)의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 반응은 유기염기 또는 무기염기 화합물의 존재하에서 유기 용매 속에서 수행되는 제조 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 반응은 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨, 요오드화 세슘, 요오드화 테트라뷰틸암모늄 및 요오드화 트라이메틸페닐암모늄을 포함하는 그룹으로부터 선택된 활성제의 존재하에서 수행되는 제조 방법.
  10. 화학식(IV)의 화합물:
    Figure pct00013

    과 화학식(V)의 화합물
    Figure pct00014

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다) 사이의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는
    화학식(I)의 화합물

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가 또는 염기-첨가 염(상기 식에서, R1, R2 및 R3는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다)의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 반응은 염기성 화합물의 존재하에서 2 극성 비양성자성 유기 용매 속에서 수행되는 제조 방법.
  12. (1) 화학식(VII)의 화합물:
    Figure pct00016

    을 얻기 위해
    화학식(IV)의 화합물:
    Figure pct00017

    과 화학식(VI)의 화합물:
    Figure pct00018

    (상기 식에서 R1 및 R2는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다) 사이의 반응
    및
    (2) 화학식(II)의 화합물을 얻기 위해 화학식(VII)의 화합물의 피페리딘 질소의 수소화에 의해 수행되는 탈벤젠화 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(II)의 화합물:
    Figure pct00019

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다)의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 반응(1)은 수산화나트륨과 수소화나트륨을 포함하는 그룹으로부터 선택된 염기성 화합물의 존재하에서 케톤, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이옥세인 및 아세토나이트릴을 포함하는 그룹으로부터 선택된 2 극성 비양성자성 유기 용매 속에서 수행되며 상기 반응(2)는 팔라듐-온-목탄 촉매의 존재하에서 수소 분위기에서 알콜성 용매 속에서 수행되는 제조 방법.
  14. 화학식(II)의 화합물:
    Figure pct00020

    (상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기 또는 바람직하게는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 알킬알콕시기이고;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 바람직하게는 1-3개 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 알킬기이다).
  15. 의학적 용도를 위한 화학식(I)의 화합물:
    Figure pct00021

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가 또는 염기-첨가 염(R1, R2 및 R3는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다).
  16. 장 운동성 장애 및 중추 신경계 장애, 요실금 및 심장부정맥의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물:
    Figure pct00022

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가 또는 염기-첨가 염(R1, R2 및 R3는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다)의 용도.
  17. 만성 통증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물:
    Figure pct00023

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 산-첨가 또는 염기-첨가 염(R1, R2 및 R3는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가진다)의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    당뇨병, 암, 면역결핍, 외상성 상해, 허혈, 다발성 경화증, 좌골 신경통, 삼차신경의 신경통 및 대상포진후 증후군에 의해 유발된 신경병증성 통증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 화합물의 용도.
KR1020117000972A 2008-07-29 2009-07-17 세로토닌 활성을 가진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 KR101646093B1 (ko)

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