KR20120113886A - 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 신규 화합물 및 그를 함유한 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물 및 그를 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00042

상기 식에서, A, X, R1, R2, R3, 및 R4 는 명세서에서 정의되어 있는 바와 같다.

Description

잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 신규 화합물 및 그를 함유한 약제학적 조성물 {Novel compounds as xanthine oxidase inhibitors and pharmaceutical composition containing the same}
본 발명은 잔틴 옥시다아제(xanthine oxidase) 저해제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물 및 그를 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서, A, X, R1, R2, R3, 및 R4 는 명세서에서 정의되어 있는 바와 같다.
잔틴 옥시다아제는 하이포잔틴(hypoxanthine)을 잔틴으로 전환시키고, 또한 형성된 잔틴을 요산으로 전환시키는 효소로 알려져있다. 대부분의 포유동물에게 있는 유리카아제(uricase)가 사람과 침팬지에는 존재하지 않아 요산이라는 물질이 퓨린 대사(purine metabolism)의 마지막 산물로 알려져 있다 (S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187~2194). 혈중에서 높은 농도로 유지되는 요산은 다양한 질병을 일으키며, 그 대표적인 것으로 통풍을 들 수 있다.
통풍(gout)은 상기한 바와 같이 체내에 요산수치가 높아 생기는 질환으로서, 요산 결정체들이 관절의 연골이나, 인대, 그리고 주변조직에 축적되어서 심한 염증과 통증을 유발하는 상태를 말한다. 통풍은 염증성 관절질환의 일종으로서 지난 40년 동안 발병률이 꾸준히 증가하는 추세를 보이고 있다 (N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587~2590).
1960년대부터 1990년대 중반까지 서구 지역의 통풍환자를 보면 200~300% 정도의 놀라운 증가를 보이고 있으며 주로 남성에게 많이 발견 되고 있다. 비만, 노화, 신장기능저하 증가, 고혈압 등을 이러한 통풍 환자 증가속도의 원인으로 보고 있다. 통풍의 발병율을 보면 1.4/1000명 정도의 수준을 보이고 있지만 이 또한 요산의 수치에 따라 다른 결과를 보이고 있다. 즉, 혈중 요산 수치가 7.0 mg/dl 이상인 환자 군에서는 0.5%의 통풍 발병률을 보이는 반면 요산수치가 9.0 mg/dl 이상인 환자 군에서는 5.5%의 통풍 발병률을 보이고 있다(G. Nuki, Medicine, 2006, 34, 417~423). 위와 같은 발병률을 고려해 보면 혈중 요산 농도는 통풍을 유발시키는 중요한 인자임을 알 수 있다. 또한 식생활 습관, 술, 지질, 비만 등도 통풍을 유발시키는 중요한 요소로 작용할 수 있다. 요즘 들어 많은 연구자들에 의해 요산과 심장마비(heart failure), 고혈압, 당뇨병, 신장질환 및 심혈관계와의 상관성에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 요산 관리의 중요성이 높아지고 있다(D. I. Feig et al., N. Eng. J. Med, 2008, 23, 1811~1821). 아울러, 잔틴 옥시다아제 저해제인 알로퓨리놀(allopurinol)이 궤양성 대장염에 유효하다고 알려져 있다(Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 1159~1162　; WO 2007/043457).
알로퓨리놀의 경우 퓨린과 피리미딘 대사에 관여하는 다양한 효소에 대한 비특이적 저해제로 알려져 있고, 잔틴 옥시다아제에 Ki가 700nM을 보이고 있다(Y. Takano et al., Life Sciences, 2005, 76, 1835~1847). 알로퓨리놀은 바로 잔틴 옥시다아제에 의해 산화되어 옥시퓨리놀(oxypurinol)로 변환되고, 이 대사체가 잔틴 옥시다아제에 매우 강력한 저해제로 작용한다고 알려져 있다.
그러나 알로퓨리놀은 위장관 부작용과 피부발진을 보이며, 장기복용시 순응도가 좋지 않다고 알려져 있다. 특히, 알로퓨리놀을 복용하는 환자 중, 비율은 낮지만 예측할 수 없는 치명적인 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)의 부작용이 일어난다고 보고되고 있다(Felix Arellano et al, Ann. Pharm., 1993, 27, 337~43). 이 부작용은 피부와 입의 점막에서 세포괴사가 일어나 적절하게 대처하지 않으면 25% 정도가 사망으로 이어지는 심각한 부작용으로 알려져 있다.
이에 새로운 잔틴 옥시다아제 저해제를 개발하기 위한 연구가 다양하게 진행되어 왔으며, 그 결과 이에 관한 다수의 특허가 발표되었다(예컨대 WO 1992/009279, WO 1998/018765, WO 2007/004688, WO 2008/126770, WO 2008/126898, WO 2008/126899).
이중 WO 1992/009279호에서는 티아졸과 페닐을 가지고 있는 유도체가 잔틴 옥시다아제 저해효과를 보인다고 기술하고 있으며, WO 2008/126898호에서는 인돌(indole)을 가지는 화합물이 잔틴 옥시다아제 저해효과가 있다고 보고하고 있다.
본 발명의 목적은 매우 우수한 잔틴 옥시다아제 저해효과를 나타내는 하기 화학식 1의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분으로서 하기 화학식 1의 신규 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는, 잔틴 옥시다아제 저해용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 1의 신규 화합물을 활성성분으로 사용하여, 통풍, 심부전증 및 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 신장질환, 염증 및 관절질환, 염증성 장 질환 등과 같이, 잔틴 옥시다아제와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성질체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 식에서,
X는 CR5 또는 NR6를 나타내고,
여기서 R5는 수소, 할로젠, 나이트릴, 니트로, -(CH2)n-하이드록시, -(CH2)n-포밀 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내며,
R6는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,
A는, N, O, 및 S 원자로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원환의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 또는 6 내지 10원환의 아릴을 나타내며,
R1은 할로젠, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, CONH2 및 NH-C(O)R6로 구성된 군에서 선택되고,
여기서 R6는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내며,
R2는 -(CH2)n-Y-R7를 나타내고,
여기서 Y는 직접 화학 결합 또는, O, NR8, NR8S(O)m, S(O)m, S(O)mNR8, C(O)NR8, 및 NR8-C(O)- 로 구성된 군에서 선택되고,
여기서 m은 1 내지 2의 정수이고,
R8는 수소, C1-C6 알킬 및 3 내지 6원환의 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R8은 R7에 연결되어 환을 이룰 수 있으며,
n은 0 내지 3의 정수이며,
R7는 수소, 니트로, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 6 내지 10원환의 아릴, 또는 N, O, 및 S 원자로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원환의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R3는 -(CH2)p-R10를 나타내며,
여기서 p는 0 내지 2의 정수이고,
R10은 아미노, NH-C(O)-, CO2R6, CONH2, SO2OH, SO2NHR6, 트리아졸, 및 -P(O)(OH)2로 구성된 군에서 선택되며,
여기서 R6은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,
R4는 수소, C1-C6 알킬 및 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
상기 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 치환기에 대한 정의에서 사용되는, 용어 "알킬" 은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "알킬(saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐(alkenyl)" 은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐(alkynyl)" 은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 함께 조합되어 사용되는 경우 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 별도로 정의되지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 '알콕시' 는 별도로 정의되지 않는 한, 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 '사이클로알킬' 은 별도로 정의되지 않는 한, 포화 지방족 3 내지 10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 '아릴(aryl)' 공유 파이 전자계를 갖는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 별도로 정의되지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 6 내지 14원, 바람직하게는 6 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 '헤테로아릴' 은 별도로 정의되지 않는 한 N, O 및 S 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 5 내지 14원, 바람직하게는 5 내지 8원, 더욱 바람직하게는 5 또는 6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '헤테로사이클' 은 별도로 정의되지 않는 한, N, O 및 S 원자로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3 내지 10원, 바람직하게는 4 내지 8원, 더욱 바람직하게는 5 또는 6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 모포린, 티오모포린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물들 중에서 바람직한 화합물은,
X는 CR5 또는 NR6를 나타내고,
여기서 R5는 수소, 할로젠, 나이트릴, 니트로, -(CH2)n-하이드록시 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내며,
R6는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,
A는, N, O, 및 S 원자로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원환의 헤테로 사이클 또는 헤테로 아릴, 또는 6 내지 10원환의 아릴을 나타내며,
R1은 할로젠, 니트로, 시아노 및 아미노로 구성된 군에서 선택되고,
R2는 -(CH2)n-Y-R7를 나타내고,
여기서 Y는 직접 화학 결합 또는, O, NR8, NR8S(O)m, S(O)m, S(O)mNR8, C(O)NR8, NR8C(O) 및 NR8-C(O)- 로 구성된 군에서 선택되며,
여기서 m은 1 내지 2의 정수이며,
R8는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,
R8는 R7에 연결되어 환을 이룰 수 있으며,
n은 0 내지 3의 정수이고,
R7은 수소, 니트로, C1-C6 알킬, 6 내지 10원환의 아릴, N, O, 혹은 S 원자로 구성된 군에서 선택적으로 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원환의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R3는 -(CH2)p-R10를 나타내며,
여기에서 p는 0 내지 2의 정수이고,
R10는 -CO2R6, 트리아졸, CONH 및 NHC(O)로 구성된 군에서 선택되며, p는 0 내지 2 의 정수이고,
여기서 R6는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내며,
R4는 수소, C1-C6 알킬 및 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
상기 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1은 X에 따라 다음 화학식 1a 또는 화학식 1b와 같은 구조를 가질 수 있다.
화학식 1a
Figure pat00003
화학식 1b
Figure pat00004
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6는 상기 정의한 바와 같고,
R5는 더욱 바람직하게는, 수소, 할로젠, 하이드록시, 니트로, 나이트릴 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 가장 바람직하게는 수소이다.
R6는 더욱 바람직하게는 수소 또는 할로알킬이고, 가장 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물에서, 보다 바람직한 구조는 화학식 1a의 화합물이다.
상기 화학식 1a에서,
A는 더욱 바람직하게는 피리딘, 피라진, 티아졸, 옥사졸, 페닐 및 이미다졸로 구성된 군에서 선택되고, 가장 바람직하게는 티아졸 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다.
R1은 더욱 바람직하게는 할로젠, 니트로, 시아노 및 아미노로 구성된 군에서 선택되고, 가장 바람직하게는 클로로, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택된다.
R2는 더욱 바람직 하게는 -(CH2)n-Y-R7를 나타내고,
여기서 Y는 직접 화학 결합 또는, O, NR8, S(O)mNR8, 및 C(O)NR8로 구성된 군에서 선택되며,
여기서 m은 1 내지 2의 정수이고,
R8는 수소, C1-C6 알킬을 나타내며,
R8는 R7에 연결되어 환을 이룰 수 있고,
n은 0 내지 3의 정수이고,
R7은 수소, 니트로, C1-C6알킬, 페닐, 또는 N, O, 및 S 원자로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원환의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며, 가장 바람직 하게는 NO2, 메틸, 이소부틸, 사이클로펜틸, 이소프로필, 페닐, 벤질으로 구성된 군에서 선택되고;
R3는 바람직 하게는 CO2H이며;
R4는 더욱 바람직 하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다.
4-메틸-2-(7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-카복시산;
4-메틸-2-(5-페녹시-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-카복시산;
2-(5-이소부틸록시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산 ;
2-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
2-(5-벤질록시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
2-(7-클로로-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
2-(6-이소부틸록시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
2-(5-(메탄설포닐아미노-메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
2-(5-이소프로필록시-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
2-(7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
2-(7-브로모-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
4-메틸-2-(7-시아노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-카복시산;
2-(7-시아노-5-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
2-(7-시아노-5-이소프로필아미노-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
2-(7-시아노-5-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
4-(7-시아노-5-니트로-1H-인돌-2-일)-벤조익산; 및,
4-(7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-벤조익산.
이밖에 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 당업계에서 통상 사용되는 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소 중심(들)을 가질 수 있으므로, R 또는 S 이성체, 라세믹 혼합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 1 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
예컨대, 하기 반응식 (1)의 방법에 따라 화학식 2의 티오아미드를 고리화 한 후 가수분해하면, 화학식 1에서 A가 티아졸이고, R3가 CO2H인 화합물(1-1)을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00005
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R4 및 X는 상기 정의한바와 같고, R11은 알킬을 나타낸다.
화합물(3)은 상업적으로 구입 가능하며, 고리화는 알코올 용매 하에서 가열하거나 DMF 하에서 염기를 첨가 하여 수행할 수 있다. 사용 가능한 알코올 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있으며, 반응 시간은 통상적으로 4시간 내지 100 시간, 바람직하게는 4시간 내지 24시간 이고, 반응 온도는 40℃ 내지 200℃, 바람직하게는 40℃ 내지 120℃이다. 알코올 용매하에서 반응이 느리게 진행 될 경우, 용매를 DMF 로 바꿀 수 있고, 이 때 사용할 수 있는 염기로는 트리에틸아민, 이소프로필 에틸아민, N-메틸몰포린, DMAP, 피리딘 등이며, 염기의 사용량은 화합물(2) 1당량에 대해 2 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 5당량이고, 반응온도는 60℃ 내지 100℃이다.
티오아미드 화합물(2)은 인돌 화합물 카복시산 에스터로부터 합성 할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00006
상기 반응식 2에서,
R1, R2 및 X는 상기 정의한 바와 같고, R11은 알킬을 나타낸다.
화합물(4)의 가수 분해 반응은 염기를 사용하여 수행 할 수 있고, 사용 가능한 염기로는 리튬하이드록사이드, 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물(4) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다. 가수분해 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르 등에서 수행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃이며, 반응시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
아미드화 반응에 사용 가능한 공지의 결합제로는 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸 (CDI) 등의 카보이미드류를 1-하이드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)와 혼합된 상태로 사용하거나, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 (BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 (HATU) 등을 사용할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 결합제의 사용량은 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 사용되는 HOBT 또는 HOAT의 사용량은 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 아민의 염산염을 결합반응에 사용할 때에는 염기를 이용하여 산을 제거해야 한다. 이 때 사용되는 염기는 트라이에틸아민, 디이소프로필에틸아민 같은 유기염기이다. 염기의 사용량은 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 결합 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드 등에서 수행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃이며, 반응시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
로웬슨 시약을 이용한 아미드의 티오아미드 변환 반응은 통상적인 방법으로 THF 하에서 80℃로 가열하여 수행할 수 있다.
R1의 다양한 치환체 도입은 예컨대, 아래 반응식 3에서와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00007
상기 식에서 R2는 상기 정의한 바와 같고, R11은 알킬을 나타내고,
화합물(7)은 화합물(6)의 환원 반응에 의해 제조 할 수 있으며, 환원 반응은 산 촉매와 금속을 사용하거나, 수소가스 존재하에 금속 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.
산 촉매와 금속을 이용하는 환원 반응에 사용 가능한 산은, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산, 암모늄클로라이드와 같은 아민산염, 바람직하게는 염산, 아세트산 또는 암모늄클로라이드 등이다. 산의 사용량은 화합물(6) 1 당량에 대하여, 통상 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.1 내지 5 당량이다. 사용 가능한 금속은, 예를 들면, 철, 아연, 리튬, 소듐, 틴(통상적으로, 틴클로라이드) 등이며, 특히 바람직하게는 철, 아연, 틴클로라이드 등이다. 금속의 사용량은 화합물(6) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다. 산 촉매 존재하의 금속 반응은 불활성 용매 중에서 진행할 수 있다. 불활성 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬 알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 에틸아세테이트와 같은 알킬에스터 등이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 등이다. 반응온도는 통상 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃이며, 반응시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
수소가스 존재하에 금속 촉매를 이용하는 환원 반응에서 사용할 수 있는 금속 촉매는 팔라듐, 니켈, 플레티늄(platinum), 류테늄(ruthenium), 로듐(rhodium) 등이며, 특히 바람직하게는 팔라듐, 니켈 등이다. 금속 촉매의 사용량은 화합물(6) 1 당량에 대하여 통상 0.001 내지 2 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1 당량이다. 수소가스의 압력은 통상 1 내지 10 기압, 바람직하게는 1 내지 3 기압이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 알킬아세테이트, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 등에서 수행할 수 있다. 금속 촉매를 이용한 반응의 온도는 통상 -10℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 25℃ 내지 50℃이며, 반응 시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
화합물(8)은 화합물(7)을 디아조늄 염으로 만든 후, 클로라이드로 치환하여 제조할 수 있으며, 디아조늄 염은 문헌[J. Medicinal Chemistry, 1992 4613 ~ 4627]에 게재된 방법에 따라 강한 염산 존재 하에 NaNO2와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(4)과 같은 인돌 화합물은 예컨대, 아래 반응식 4에서와 같이 화합물(11)과 같은 아닐린 화합물로부터 화합물(14)과 같은 하이드라존을 거쳐 고리화 반응을 통해 합성할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00008
상기 반응식 4에서 R1, R2, R11은 상기 정의한 바와 같고,
화합물(11)은 상업적으로 이용 가능한 화합물이거나, 문헌 [Heterocycles, 68(11), 2285~99, 2006, 또는 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 4903~4906, 2004]에 게재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(12)은 상업적으로 이용 가능한 화합물이거나, 문헌 [Journal of the America Chemical Society, 198(48), 15374~75, 2006]에 게재된 방법을 사용하여 화합물(11)의 아민기을 하이드라진기로 변형시켜 제조할 수 있다.
하이드라존 화합물(14)은 화합물(12)과 상업적으로 이용 가능한 케톤 화합물(13)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다. 화합물(12)이 중성 형태이면 염기를 사용하지 않고, 산성염 형태이면 중성 형태를 만들기 위해 염기를 사용해야 한다. 사용 가능한 염기로는, 예를 들면, 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 등의 금속 하이드록사이드, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트 등의 금속카보네이트, 소듐아세테이트 등의 금속아세테이트, 트라이에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 소듐아세테이트, 소듐바이카보네이트 등을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물(12) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 -10℃ 내지 100℃이고, 반응시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
화합물(4)은 산 촉매와 화합물(14)을 사용하여 제조할 수 있다. 합성에 사용되는 산은 폴리인산, 염산, p-톨루엔설포닉산, 황산, 아세트산 등이며, 바람직하게는 폴리인산이다. 폴리인산만을 사용하거나, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소와 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 25℃ 내지 150℃이고, 반응시간은 통상 5분 내지 60시간, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다.
또한, 아래 반응식 5와 같이 금속 촉매하에서 수행되는 고리화 반응을 통해 화학식 1에서 X가 CH이고, R1 및 R2 치환기의 위치가 하기와 같은 화합물(1-2)를 제조할 수도 있다.
[반응식 5]
Figure pat00009
상기 반응식 5에서, A, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, J는 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
화합물(17) 및 화합물(19)의 아세틸렌 화합물의 제조는 문헌[Synthesis, 2004 59~61; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13,2005, 197~209; Journal of Organic Chemistry, 71, 2006, 167~175]에 게재된 방법에 따라 Pd(II) 또는 Cu(I)와 염기 존재 하에서 아세틸렌의 결합반응을 통해 제조할 수 있다. 금속 촉매로는 Pd(II), Cu(I) 등을 사용하고, 염기로는 Et3N, Et2N(iPr), DBU, N-메틸-몰포린, 메틸-피롤리딘, K2CO3 등을 사용한다.
화합물(16)의 합성시에 사용되는 아세틸렌은 트리메틸실릴아세틸렌 대신 2-메틸-3-부틴-2-올(2-methyl-3-butyn-2-ol)을 사용할 수 있으며, 사용되는 염기는 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이다.
고리화 반응은 염기 하에서 수행하며, 사용하는 염기에는 Et3N, 디이소프로필 아민, N-메틸 몰포린, 필로리딘, NaH등이 포함되며, 사용량은 화합물(19) 1당량에 대해 통상적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다. 또한, 반응용매로서, DMF, THF, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 사용하며, 반응온도는 통상 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃이며, 반응시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
화합물(15)의 경우 R2가 아미드 또는 설폰아미드인 경우는 다음 반응식 6과 같은 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00010
상기 반응식 6에서,
R7은 상기 정의한 바와 같고, L은 C 또는 S를 나타내고, Z는 화학 결합 또는 O, NH를 나타내고, q는 1 내지 2의 정수이며, J는 상기 반응식 5에서 정의한 바와 같고, P는 보호기로서 알킬카보닐, t-부틸카바믹 또는 벤질카바믹을 나타내며, Q는 카복시산, 할로설폰, 할로카보닐, 이소사이아네이트 및 이소사이소사이아네이트로 구성된 군에서 선택된다.
화합물(23)을 얻는 방법과 니트로기의 환원 반응은 반응식 1에서 화합물(1)을 합성 하는 방법과 동일하며, 화합물(23)을 얻기 위한 보호화 반응은 염기, 예를 들어 Et3N, 디이소프로필 아민 또는 N-메틸 몰포린하에서 알킬 아실 클로라이드 또는 무수디알킬 산을 이용하여 통상적인 방법으로 합성할 수 있다.
니트로화 반응은 통상적인 방법을 통하여 수행할 수 있으며, 발연 질산을 용매로 사용하거나 디클로로메탄과 사용하여 수행 할 수 있다.
화합물(15-1)을 제조하기 위한 할로겐화 물질은 요오드, 브롬, 요오드모노브로마이드 및 요오드모노클로라이드 중에서 선택될 수 있고, 은이온, 예를 들면, 실버나이트레이트(AgNO3), 실버카보네이트(AgCO3), 실버설페이트(Ag2SO4) 등을 함께 사용할 수 있으며, 화합물(24) 1당량에 대해 일반적으로 2 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이고, 사용 용매로는 알코올성 용매를 주로 사용하며, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올을 사용할 수 있다. 반응 시간은 2시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 2시간 내지 24시간이다.
R7의 치환 반응은 다음 반응식 7과 같이 아미드 결합을 가수 분해하여 아민 화합물(26)을 만들고, 화합물(21)과 연결 반응 또는 아미드 반응을 통하여 수행할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pat00011
상기 반응식 7에서,
A, n, R1, R3, 및 R4, R7 은 상기 정의한바와 같고,
L, Z, q는 반응식 6 에서 정의한 바와 같다.
연결 반응에 사용되는 화합물(21)의 Q는 카복시산, 할로설폰, 할로카보닐, 이소사이아네이트 및 이소사이소사이아네이트로 구성된 군에서 선택된다.
화합물(26)은 염기를 사용한 화합물(25)의 가수분해 반응을 통해 제조할 수 있다. 사용 가능한 염기는 리튬하이드록사이드, 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드 등이다. 염기의 사용량은 화합물(25) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다. 가수분해 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르 등에서 수행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃이며, 반응시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
화합물(26)과 화합물(21)의 연결 반응은 염기하에서 반응시키며, 이때 사용 되는 염기로는 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민, DMAP 과 같은 유기 염기를 사용하며, 통상적으로 화합물(26) 1당량에 대해서 2 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 5 당량을 사용한다. 사용 용매에는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란등이 포함되며, 반응온도는 통상 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 120℃이고, 반응시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
또한, 화합물(26)과 화합물(21)의 연결 반응은 아미드 연결 반응을 통해서 수행 할 수 있는데, 반응에 사용 가능한 공지의 결합제로는 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸 (CDI) 등의 카보이미드류를 1-하이드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)와 혼합된 상태로 사용하거나, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 (BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 (HATU) 등을 사용할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 결합제의 사용량은 화합물(26) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 사용되는 HOBT 또는 HOAT의 사용량은 화합물(26) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 10 당량이고, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 아민의 염산염을 결합반응에 사용할 때는 염기를 이용하여 산을 제거해야 한다. 이때 사용되는 염기는 트라이에틸아민, 디이소프로필에틸아민 같은 유기염기이다. 염기의 사용량은 화합물(26) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 결합 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드 등에서 수행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃이며, 반응시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
화합물(4-1) 및 화합물(33)과 같은 화합물은 아래 반응식 8에서와 같이 합성 할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pat00012
상기 반응식 8에서, R1, R7, L, Z, R8, R11, 및 q 는 상기 정의 한 바와 같고,
화합물(29)은 염기의 존재 하에서 Boc2O을 이용한 화합물(28)의 아민기 보호화 반응과 브로모화제를 사용한 메틸기의 브로모메틸화 반응을 순차적으로 수행하여 제조할 수 있다
아민기의 보호화 반응에 사용되는 Boc2O의 사용량은 화합물(28) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 염기의 사용량은 화합물(28) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 반응의 촉진을 위해 촉매를 사용할 수도 있다. 사용되는 촉매는 디메틸아미노피리딘 (DMAP)이며, 그 사용량은 화합물(28) 1 당량에 대하여 통상 0.01 내지 2 당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.3 당량이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등에서 수행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃이며, 반응시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
브로모메틸화 반응에 사용되는 브로모화제는 N-브로모숙신이미드 (NBS)와 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이덴토인(1,2-dibromo-5,5-dimethylhydantoin)이 있으며, 그 사용량은 화합물(28) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 반응의 촉진을 위해 촉매를 사용한다. 사용되는 촉매는 2,2 -아지도비스(2-메틸프로피오나이트릴) (AIBN) 또는 벤조일퍼옥사이드 (benzoylperoxide)이고, 그 사용량은 화합물(28) 1 당량에 대하여 통상 0.001 내지 2 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.3 당량이다. 반응은 불활성 용매인 벤젠, 톨루엔, 카본테트라클로라이드 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃이며, 반응시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다
화합물(30)은 화합물(29)과 소디움아지드를 DMF에서 가열하여 합성 할 수 있으며, 화합물(31)은 Boc2NH 와 화합물(29)을 염기하에 반응시켜 합성 할 수 있다. 이때 사용 될 수 있는 염기로는 NaH, KHMDS, LiHMDS 이며, 용매로는 무수 THF, 에틸에테르, DMF 등이며, 염기의 사용량은 화합물(29) 1 당량에 대하여 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다. 반응 온도는 통상 -10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 120℃이며, 반응 시간은 통상 10분 내지 60시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 잔틴 옥시다아제 저해제의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는, 잔틴 옥시다아제로 인해 유발된 질병에는 통풍, 신부전증, 신장 질환, 심형관계 질환, 고혈압, 당뇨병 및 당뇨 합병증, 염증성 질병, 및 염증성 대장질환 등이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 질환은 통풍 및 심부전증, 심혈관계 질환 및 신장질환이고, 상기 당뇨병은 제 1형 당뇨병 또는 제 2형 당뇨병이며, 본 발명의 약제학적 조성물은 통풍 및 심부전증의 예방 또는 치료에 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 당뇨병의 합병증에는 고지혈증, 고혈압, 또는 망막증 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 잔틴 옥시다아제의 활성 억제용 약제학적 조성물, 더욱, 구체적으로는 통풍, 심부전증, 신장 질환, 심형관계 질환, 당뇨병, 당뇨병의 합병증 또는 염증 및 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 생체 내로 화합물이 투여되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투여를 용이하게 하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드 (DMSO)는 통상적으로 생체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 데에 사용되는 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상적으로 사용되는 버퍼 용액은 인간 생체내 용액의 염 형태와 유사한 포스페이트 버퍼 식염수이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변형시키지 않는다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약제를 이용하여 좌약형으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타 활성 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수도 있다.
화학식 1 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이, 질병의 특수한 성질 및 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 의한다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량의 범위는 통상적으로 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 500mg이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여시, 일회 투여량으로 분리하여 투여할 수 있으며, 통상적으로 전체 투여량이 하루에 약 5 내지 300mg 이면 충분하나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 유효량으로 사용하여, 잔틴 옥시다아제의 활성화에 의해 유발되는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 잔틴 옥시다아제에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료제 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 명세서에서 “치료” 란 발병 증상을 보이는 대상에 사용하는 경우, 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만, 그러한 위험성이 높은 대상에 사용하는 경우, 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이하, 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예 및 제조예에서, M은 몰농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다.
제조예 1: 7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
Figure pat00013
단계 A : N-(4- 페녹시 - 페닐 )- 아세트아미드
상업적으로 구입 가능한 4-페녹시-페닐 아민(254g, 1.37 mol)을 디클로로메탄(1500 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(166g, 1.64 mol)과 무수아세트산(166g, 1.64 mol)을 첨가하여 25℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, HCl (1N), 물, 소듐바이카보네이트를 첨가하고 유기물을 추출하여, 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하였다. 잔유물에 디에틸에테르를 넣고 여과하여 표제 화합물(302.5g, 97%)을 수득하였다.
단계 B: N-(2-니트로-4- 페녹시 - 페닐 )- 아세트아미드
단계 A에서 수득한 N-(4-페녹시-페닐)-아세트아미드(112.4g, 495 mmol)을 디클로로메탄(400 mL)에 첨가하고 발연 질산 (62.38g, 990 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가 한 후 25℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 물을 첨가 하고, 유기물을 추출하여 물로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하였다. 잔유물을 디에틸에테르와 헥산 용액에 첨가하고 여과한 후 표제 화합물(119.82g, 89%)을 수득하였다.
단계 C: 2-니트로-4- 페녹시 - 페닐아민
단계 B에서 수득한 N-(2-니트로-4-페녹시-페닐)-아세트아미드(119.82g, 440 mmol)을 메탄올(400 mL)에 녹이고, 소듐하이드록사이드(6N, 220 mL)를 0℃에서 천천히 첨가 한 후 25℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 감압하에 용매를 제거하고, 잔유물을 물에 첨가하고 여과시켜 표제 화합물(107.41g, 98%)을 수득하였다.
단계 D: 2-니트로-4- 페녹시 - 페닐 - 디아젠
단계 C에서 수득한 2-니트로-4-페녹시-페닐아민(19g, 82.5 mmol)을 진한 염산 (70 mL)에 0℃ 에서 첨가하고 기계식 교반기(mechanical stirrer)로 2시간 동안 교반 하였다. 소듐나이트라이트(5.7g, 82.5 mmol)을 물(20 mL)에 용해시킨 용액을 천천히 첨가하고, 10분 동안 교반 한 후 틴클로라이드(37.3g, 165 mmol)을 진한 염산 (30 mL)에 용해시킨 용액을 천천히 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 디에틸에스터를 첨가하여 용액을 희석시키고 여과하여 표제 화합물(11.67g, 50 %)을 수득하였다.
단계 E: 2-[(2-니트로-4- 페녹시 - 페닐 )- 하이드라존노 ]-프로피온산 메틸에스터
단계 D에서 수득한 2-니트로-4-페녹시-페닐-디아젠(10g, 35.5 mmol)을 메탄올에 용해시키고, 소듐아세테이트(3.2g, 39 mmol)을 첨가한 후, 메틸피루베이트(3.63g, 35.5 mmol)을 천천히 첨가 하여 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 반응 용액을 여과시키고 메탄올로 세척하여 표제 화합물(9.18g, 78.5 %)을 수득하였다.
단계 F : 7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
단계 E에서 수득한 2-[(2-니트로-4-페녹시-페닐)-하이드라존노]-프로피온산 메틸에스터(9.18g, 27.88 mmol)를 플라스크에 첨가하고 기계식 교반기를 설치 한 후, 반응 온도를 약 70℃로 하고, 오븐에서 가온시킨 PPA(40 mL)를 첨가하여 1시간 정도 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 과량의 물을 첨가하여 생성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하여 표제 화합물(5.42g, 62%)을 수득하였다.
Mass [M+1] = 313 (M+H)
제조예 2: 7- 브로모 -5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
Figure pat00014
단계 A : 2- 브로모 -4- 페녹시 - 페닐아민
상업적으로 구입가능한 4-페녹시-페닐 아민(25.6g, 138 mmol)을 DMF(200 mL)에 용해시키고, NBS(25g, 152 mmol)를 천천히 첨가한 후 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물로 세척한 다음, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔유물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(21.62g, 59 %)을 수득하였다.
단계 B : 7- 브로모 -5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
단계 A에서 수득한 2-브로모-4-페녹시-페닐아민를 이용하여 제조예 1의 단계 D, E, 및 F를 순차적으로 수행하여 표제의화합물을 수득하였다.
Mass [M+1] = 347 (M+H)
제조예 3 : 7- 클로로 -5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
Figure pat00015

단계 A: 7-아미노-5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
제조예 1에서 수득한 7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-카복시산 메틸에스터(5g, 16.01 mmol)을 THF-메탄올 수용액(300 mL, THF/메탄올/물 = 2/1/1)에 용해시키고, 반응용액의 온도를 60℃로 올려 철 가루 (8.93g, 160 mmol) 과 암모늄 클로라이드(8.56g, 160 mmol)을 첨가 한 후, 12시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 셀라이트로 여과하여 고형물을 제거하고, 감압하에 용매를 제거한 후 포화 소듐바이카보네이트로 수용액으로 희석시킨 다음 디클로로메탄으로 유기물을 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한 후, 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 생성된 고형물을 여과하여 표제의 화합물(3.54g, 78%)을 수득하였다.
단계 B: 7- 클로로 -5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
단계 A에서 수득한 7-아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-카복시산 메틸에스터(1.70g, 6.02 mmol)을 진한 염산 (10 mL)를 녹인 수용액 (20 mL)를 천천히 넣고 반응 용액의 온도를 0℃로 내린 후 소듐나이트라이트(0.46g, 6.62 mmol)를 용해시킨 수용액(10 mL)를 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 0 ℃에서 교반 하고, CuCl(0.77g, 7.83 mmol)을 첨가 한 후, 0 ℃에서 30분, 50 ℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응물에 포화 소듐바이카보네이트 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 유기물을 추출한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔유물을 컬럼크로마토그래피(전개액: 디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(0.53g, 30 %)을 수득하였다.
Mass [M+1] = 302 (M+H)
제조예 4: 5- 메톡시 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
Figure pat00016
상업적으로 구입 가능한 4-메톡시-페닐아민을 이용하여 제조예 1과 같은 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+1] = 251 (M+H)
제조예 5: 5- 이소프로필록시 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
Figure pat00017

단계 A: 5- 하이드록시 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
제조예 3에서 수득한 7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-카복시산 메틸에스터(1g, 4 mmol)을 디클로로메탄(300 mL)에 용해시키고, 알루미늄클로라이드(2.7g, 20 mmol)을 첨가한 후, 40℃에서 3일 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 반응 온도를 0 ℃로 내리고 얼음 물을 천천히 첨가하여 에틸 아세테이트로 유기물을 추출한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔유물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(0.55g, 58 %)을 수득하였다.
단계 B: 5- 이소프로필록시 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
단계 A에서 수득한 5-하이드록시-7-니트로-1H-인돌-2-카복시산 메틸에스터(0.55g, 2.33 mmol)을 DMF에 용해시켜, 세슘카보네이트(0.97g, 7 mmol)을 첨가하고, 이소프로필 브로마이드(0.86g, 7 mmol)를 첨가 한 후 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 첨가 하고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔유물을 헥산에서 재결정하여 표제 화합물(0.56g, 86%)을 수득하였다.
Mass [M+1] = 279 (M+H)
제조예 6: 5- 메틸 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
Figure pat00018
상업적으로 구입 가능한 2-니트로-4-메틸-페닐 아닐린을 이용하여 제조예 1의 단계 D, E, 및 F를 순차적으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+1] = 235 (M+H)
제조예 7: 5-( 메탄설포닐아미노 - 메틸 )-7-니트로-1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
단계 A: 5- 메틸 -7-니트로-인돌-1,2- 디카복시산 1-t-부틸 에스터 2- 메틸에스터
제조예 6에서 수득한 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복시산 메틸에스터(24.0g, 100mmol)을 디클로로메탄 (500mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민 (84ml, 601mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘 (600mg, 5mmol)을 첨가하고, 디-t-부틸옥시-디카보닐 (43.7g, 200mmol)을 디클로로메탄 (100mL)에 용해시켜 적가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물 (34.0g, 100%)를 얻었다.
Figure pat00019

단계 B : 5- 브로모메틸 -7-니트로-인돌-1,2- 디카복시산 1-t-부틸 에스터 2- 메틸에스터
Figure pat00020
단계 A 에서 수득한 5-메틸-7-니트로-인돌-1,2-디카복시산 1-t-부틸 에스터 2-메틸에스터(34g, 101.7mmol)을 카본테트라클로라이드 (100mL)에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (27.2g, 152.6mmol)과 AIBN (1.7g, 10.2mmol)을 첨가하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 감압증류하고, 관 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 (48.0g, 100%)을 얻었다.
Figure pat00021

단계 C: 5- 디(Boc)아미노메틸 -7-니트로-인돌-1,2- 디카복시산 1-t-부틸 에스터 2- 메틸에스터
디(Boc)아민(2.74 g, 12.6 mmol)을 THF(100 mL)에 용해시키고, 60% 소듐하이드라이드(542mg, 13.6 mmol)을 첨가한 후, 10분 동안 상온에서 교반하였다. 단계 B 에서 수득한 5-브로모메틸-7-니트로-인돌-1,2-디카복시 산 1-t-부틸 에스터 2-메틸에스터 (4.0 g, 9.68 mmol)를 THF(20 mL)에 녹여 첨가시키고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 암모늄클로라이드 용액(200 ml)를 넣고 유기물을 추출하고, 포화 소듐클로라이드 수용액으로 세척한 다음, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 (5.1 g, 수율 96%)를 얻었다.
MS[M+1] = 550(M+1)
단계 D: 5- 아미노메틸 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
단계 C 에서 수득한 5-디(Boc)아미노메틸-7-니트로-인돌-1,2-디카복시산 1-t-부틸에스터 2-메틸에스터(920 mg, 1.67 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 ml)를 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 제거하고 잔유물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (350 mg, 수율 84%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 250(M+1)
단계 E: 5-( 메탄설폰닐아미노 - 메틸 )-7-니트로-1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
단계 D에서 수득한 5-아미노메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복시산 메틸에스터와 메탄설폰닐클로라이드를 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 328(M+1)
제조예 8: 6- 이소부틸옥시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
상업적으로 구입 가능한 3-이소부틸옥시-페닐아민을 이용하여 제조예 1의 단계 D, E, 및 F를 순차적으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 248(M+1)
제조예 9: 5- 이소부틸옥시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
상업적으로 구입 가능한 4-이소부틸옥시-페닐아민을 이용하여 제조예 1의 단계 D, E, 및 F를 순차적으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 248(M+1)
제조예 10: 5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
상업적으로 구입 가능한 4-페녹시-페닐-아민을 이용하여 제조예 1의 단계 D, E, 및 F를 순차적으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 268(M+1)
제조예 11: 5- 벤질옥시 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
상업적으로 구입 가능한 4-벤질옥시-페닐-아민을 이용하여 제조예 1의 단계 D, E, 및 F를 순차적으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 282(M+1)
제조예 12: 7- 브로모 -5- 메틸 -1H-인돌-2- 카복시산 메틸에스터
상업적으로 구입 가능한 2-브로모-4-메틸-페닐-아민을 이용하여 제조예 1의 단계 D, E, 및 F를 순차적으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 269(M+1)
실시예 1: 4- 메틸 -2-(7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-티아졸-5- 카복시산
Figure pat00022

단계 A: 7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산
제조예 1에서 수득한 7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-카복시산 메틸에스터(2g, 6.4 mmol)을 THF(40 mL)에 용해시키고, 물(8mL)과 소듐하이드록사이드(10N, 6.4 mL)를 첨가한 후, 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 물로 희석시킨 다음 HCl(1N)을 첨가하고, 고형물을 여과한 후 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물(1.83g, 96%)을 수득하였다.
단계 B: 7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 아미드
단계 A에서 수득한 7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-카복시산(1.83g, 6.33mmol)을 DMF(50 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.84g, 37.98mmol), HBTU(4.06g, 12.66 mmol), 암모늄클로라이드(1.69g, 31.65 mmol)를 첨가하여 25oC에서 12시간 동안 교반하였다. HCl(1N) 을 첨가하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출한 후, HCl(1N), 물, 소듐바이카보네이트로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔유물을 클로로포름에 용해시켜 생성된 고형물을 여과하여 표제 화합물(1.67g, 89%)을 수득하였다.
단계 C: 7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카보티오닉산 아미드
단계 B에서 수득한 7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-카복시산 아미드(1.67g, 5.62 mmol)을 톨루엔에 용해시키고, 로웬슨 시약 (lawensson reagent, 2.27g, 5.62 mmol)을 첨가하여 100oC에서 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔유물을 디클로로메탄에 용해시키고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.72g, 41%)을 수득하였다.
단계 D: 2-(7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-티아졸-5- 카복시산 메틸에스터
단계 C에서 수득한 7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-카보티오닉산 아미드(0.72g, 2.3 mmol)을 에탄올에 첨가하고, 2-클로로-3-옥소-부티릭산 에틸에스터(0.42g, 2.53 mmol)을 첨가하여 80oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐바이카보네이트 수용액에 첨가하고, 유기물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔유물을 디에틸에테르와 디클로로메탄 용액으로 재결정하여 표제 화합물(0.84g, 86%)을 수득하였다.
단계 E: 2-(7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-티아졸-5- 카복시산
단계 D에서 수득한 2-(7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-카복시산 메틸에스터을 이용하여 단계 A와 같은 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00023

실시예 2 ~ 12:
상업적으로 구입가능하거나 제조예 2, 5, 7, 8 내지 11 에서 합성한 인돌 화합물과 2-클로로-3-옥소-부티릭산 에틸에스터를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 하기 표의 실시예 화합물들을 합성 하였다.
Figure pat00024
Figure pat00025
실시예 13: 4- 메틸 -2-(7- 시아노 -5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-티아졸-5- 카복시산
단계 A: 7- 브로모 -5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 아미드
제조예 2에서 수득한 7-브로모-5-페녹시-1H-인돌-2-카복시산 메틸에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A 및 B를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 7- 시아노 -5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카복시산 아미드
단계 A에서 수득한 7-브로모-5-페녹시-1H-인돌-2-카복시산 아미드(100mg, 0.3 mmol)을 DMF에 용해시키고, 질소로 치환한 후 Zn(CN)2(35mg, 0.3 mmol)과 Pd(PPh3)4(21mg, 0.018 mmol)을 첨가하고 80 내지 100 oC에서 12시간 동안 교반 하였다. 에틸아세테이트로 반응물을 희석시키고 셀라이트를 이용하여 고형물을 제거한 후, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(33mg, 40 %)을 수득하였다.
단계 C: 4- 메틸 -2-(7- 시아노 -5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-티아졸-5- 카복시산
단계 B 에서 수득한 7-시아노-5-페녹시-1H-인돌-2-카복시산 아미드를 이용하여 실시예 1의 단계 C, D, 및 E를 순차적으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00026

제조예 13: 2-아미노-3- 아이오도 -5-니트로- 벤조니트릴
상업적으로 구입 가능한 4-니트로-2-시아노-페닐-아민(5.0g, 30 mmol)을 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 실버 나이트레이트(9.56g, 42 mmol)과 요오드(7.78g, 36 mmol)를 첨가한 후, 25℃에서 48시간 동안 교반 하였다. 셀라이트 여과를 통해 고형물을 제거하고 감압하에 용매를 제거한 후, 디클로로메탄으로 재결정하여 표제 화합물(7.5g, 83%)을 수득하였다.
Mass [M+1] = 290 (M+1)
제조예 14 : 2-아미노-3- 에티닐 -5-니트로- 벤조니트릴
단계 A: 2-아미노-5-니트로-3- 트리메틸실란닐에티닐 -5-니트로- 벤조니트릴
제조예 13에서 수득한 2-아미노-3-아이오도-5-니트로-벤조니트릴(440 mg, 1.54 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(618mg, 4.62mmol), CuI(20 mg, 0.077mmol)과 Pd(PPh3)4(72mg, 0.077mmol)을 첨가하여 25℃에서 4시간 동안 교반 하였다. 물을 첨가하여 반응 용액을 희석시키고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 무수 마그네슘설페이트로 건조하여 감압하에 용매를 제거하였다. 잔유물을 디클로로메탄과 에틸에테르로 재결정하여 표제 화합물(360mg, 90%)을 수득하였다.
단계 B: 2-아미노-3- 에티닐 -5-니트로- 벤조니트릴
단계 A에서 수득한 2-아미노-5-니트로-3-트리메틸실란닐에티닐-5-니트로-벤조니트릴(259 mg, 1 mmol)을 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 포타슘카보네이트(138 mg, 1 mmol) 첨가 한 후, 상온에서 30분 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 물을 첨가하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하여 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 여과시킨 여액을 감압하에 용매를 제거하고 추가의 정제없이 표제 화합물 (158 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
Mass [M+1] = 188 (M+1)
제조예 15 : 2-(7- 시아노 -5-니트로-1H-인돌-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카복시산 메틸에스터
Figure pat00027

단계 A: 2-(2-아미노-3- 시아노 -5-니트로- 페닐에티닐 )-4- 메틸 -티아졸-5- 카복시산 메틸 에스터
제조예 14에서 수득한 2-(2-아미노-3-시아노-5-니트로-페닐에티닐)-4-메틸-티아졸-5-카복시산 메틸 에스터와 상업적으로 구입 가능한 2-브로모-4-메틸-3-카복시산 메틸에스터를 이용하여 제조예 14의 단계 A와 동일하게 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-(7- 시아노 -5-니트로-1H-인돌-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카복시산 메틸에스터
단계 A에서 수득한 2-(2-아미노-3-시아노-5-니트로-페닐에티닐)-4-메틸-티아졸-5-카복시산 메틸 에스터(180 mg, 0.53 mmol)를 DMF(10 ml)에 용해시키고, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(161 mg, 1.06 mmol)을 첨가하여, 70 oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 1.0 N 염산(100 ml)을 0 oC에서 첨가하고, 생성된 고체 유기물을 물로 여과하여 표제 화합물(118 mg, 수율 65%)을 수득하였다.
Mass [M+1] = 343 (M+1)
실시예 14: 2-(7- 시아노 -5-니트로-1H-인돌-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카복시산
Figure pat00028
제조예 15에서 수득한 2-(7-시아노-5-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산을 이용하여 실시예 1의 단계 A에서와 같은 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00029

실시예 15 : 2-(7- 시아노 -5- 이소프로필아미노 -1H-인돌-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5-카 복시 산
Figure pat00030

단계 A: 2-(5-아미노-7- 시아노 -1H-인돌-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카복시산 메틸에스터
제조예 15에서 수득한 2-(7-시아노-5-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산을 이용하여 제조예 3의 단계 A와 같은 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-(7- 시아노 -5- 이소프로필아미노 -1H-인돌-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카복시산 메틸에스터
단계 A에서 수득한 2-(5-아미노-7-시아노-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산 메틸에스터(31mg, 0.1 mmol)을 디클로로에탄(3 mL)에 용해시키고, 아세트산(4 mg, 0.067 mmol), 사이클로펜탄온(8.4 mg, 0.1 mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(42.4 mg, 0.2 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응물을 물로 희석하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 소듐클로라이드 용액으로 세척한 다음, 무수 마그네슘설페이트로 건조 여과 시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔유물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(24.7 mg, 65%)을 수득하였다.
단계 C: 2-(7- 시아노 -5- 이소프로필아미노 -1H-인돌-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카복시산
단계 B에서 수득한 2-(7-시아노-5-이소프로필아미노-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산 메틸에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 같은 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00031

실시예 16 : 2-(7- 시아노 -5- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4- 메틸 -티아졸-5- 카복시산
Figure pat00032
실시예 15의 단계 A에서 수득한 2-(5-아미노-7-시아노-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산 메틸에스터와 사이클로헥사논을 이용하여 실시예 15의 단계 B, C와 같은 방법으로 수행하여 표제의화합물을 수득하였다.
Figure pat00033

실시예 17 : 4-(7- 시아노 -5-니트로-1H-인돌-2-일)- 벤조익산
Figure pat00034

단계 A: 4-(7- 시아노 -5-니트로-1H-인돌-2-일)- 벤조익산 메틸에스터
제조예 13에서 수득한 2-아미노-3-아이오도-5-니트로-벤조니트릴과 상업적으로 구입 가능한 4-에티닐-벤조익산 메틸에스터를 이용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 4-(7- 시아노 -5-니트로-1H-인돌-2-일)- 벤조익산
단계 A에서 수득한 4-(7- 시아노 -5-니트로-1H-인돌-2-일)- 벤조익산 메틸에스터를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 같은 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00035

실시예 18 : 4-(7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)- 벤조익산
Figure pat00036

단계 A : 2- 브로모 -6-니트로-4- 페녹시 - 페닐아민
제조예 1의 단계 C에서 수득한 2-니트로-4-페녹시-페닐아민(2.3g, 10 mmol)을 메탄올 용액(메탄올/디클로로에탄 = 1/2, 30 mL)에 녹이고, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드( (Bu)4NBr3, 7.24g, 15 mmol)을 넣고 25도에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결 되면, 고형질을 셀라이트 필터로 제고하고, 여액을 감압하에 제거하였다. 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(2g, 60 %)을 수득하였다.
단계 B : 4-(7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)- 벤조익산
단계 A에서 수득한 2-브로모-6-니트로-4-페녹시-페닐아민과 4-에티닐-벤조익산 메틸에스터를 이용하여 제조예 14의 단계 A, 제조예 15의 단계 B, 및 실시예 1의 단계 A와 같은 방법으로 수행하여 표제의화합물을 수득하였다.
Figure pat00037

실험예 1: 잔틴 옥시다아제 저해 활성
50mM 인산 완충액을 이용하여 버터밀크 유래 잔틴 옥시다아제(시그마사 제조)를 0.05U/ml로 조정하고 난 후, 96웰 플레이트에 20ul/웰 첨가하고 50mM 인산 완충액 140ul/웰 첨가하였다. 그리고 다양한 농도로 이루어진 시험화합물(10% DMSO 인산 완충액)을 20ul/well 첨가한 후 실온에서 3분간 전 배양하고 난 후 잔틴 용액 200uM 20ul/웰 첨가한 즉시 마이크로플레이트 리더 스펙트라맥스 흡광도 기기를 이용하여 293nm파장에서 요산 형성 초기속도를 측정하였다. 초기속도는 5분간 각각의 시험화합물 농도에서 일어나는 일직선상의 Vmax를 측정하였다. 본 발명의 효소 저해는 Ki 값으로 나타내어 지며, Ki수치는 딕슨 플롯(Dixon plot) 방정식을 이용해서 계산 하였다. (잔틴 옥시다아제 기질인 잔틴과의 친화도 Km=9.2uM)
본 발명에 따른 화합물들의 Ki 값은 0.1 내지 30000 nM 이고, 바람직하게는 0.1 내지 10000 nM, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1000 nM 이며, 가장 바람직하게는 0.1 내지 100 nM 이다. 대표 화합물에 대한 Ki 값은 표1에 나타내었다.
Figure pat00038
실험예 2: 혈장 및 간 중 요산 저하작용 (랫 옥손산 유발 고요산 모델)
본 발명의 화합물의 혈장 중 요산 저하 효능을 평가하기 위해, 옥손산 유발 고요산 모델을 이용하여 실험을 수행하였다.
200 g의 웅성 흰쥐 (SD rat)에 0.8% 카르복시메틸셀룰로오스액에 현탁시킨 옥손산칼륨 300 mg/kg (대조군, 화합물 투여군)을 복강 투여 하였다. 옥손산 투여 한 시간 후 폴리에틸렌글리콜400:에탄올=2:1 용액에 용해시킨 각각의 화합물 (화합물 투여군)을 경구 투여한 다음, 1시간 경과 후 채혈하였다. 얻어진 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 혈장 중 요산의 농도를 평가한 결과, 혈장 중 요산 저하 효과가 있음이 확인되었다.

Claims (22)

  1. 화학식 1의 인돌 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    [화학식 1]
    Figure pat00039

    상기 식에서,
    X는 CR5 또는 NR6를 나타내고,
    여기서 R5는 수소, 할로젠, 나이트릴, 니트로, -(CH2)n-하이드록시, -(CH2)n-포밀 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    n은 0 내지 3의 정수를 나타내며,
    R6는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,

    A는, N, O, 및 S 원자로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원환의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 또는 6 내지 10원환의 아릴을 나타내며,

    R1은 할로젠, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, CONH2 및 NH-C(O)R6로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서 R6는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내며,

    R2는 - (CH2)n-Y-R7를 나타내고,
    여기서 Y는 직접 화학 결합 또는, O, NR8, NR8S(O)m, S(O)m, S(O)mNR8, C(O)NR8, 및 NR8-C(O)- 로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서 m은 1 내지 2의 정수이고,
    R8는 수소, C1-C6 알킬 및 3 내지 6원환의 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    R8은 R7에 연결되어 환을 이룰 수 있으며,
    n은 0 내지 3의 정수이며,
    R7는 수소, 니트로, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 6 내지 10원환의 아릴, 또는 N, O, 및 S 원자로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원환의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,

    R3는 - (CH2)p-R10를 나타내며,
    여기서 p는 0 내지 2의 정수이고,
    R10은 아미노, NH-C(O)-, CO2R6, CONH2, SO2OH, SO2NHR6, 트리아졸, 및 -P(O)(OH)2로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서 R6은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,

    R4는 수소, C1-C6 알킬 및 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    X는 CR5 또는 NR6를 나타내고,
    여기서 R5는 수소, 할로젠, 나이트릴, 니트로, -(CH2)n-하이드록시 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    n은 0 내지 3의 정수를 나타내며,
    R6는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,

    A는, N, O, 및 S 원자로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원환의 헤테로 사이클 또는 헤테로 아릴, 또는 6 내지 10원환의 아릴을 나타내며,

    R1은 할로젠, 니트로, 시아노 및 아미노로 구성된 군에서 선택되고,

    R2는 -(CH2)n-Y-R7를 나타내고,
    여기서 Y는 직접 화학 결합 또는, O, NR8, NR8S(O)m, S(O)m, S(O)mNR8, C(O)NR8, NR8C(O) 및 NR8-C(O)- 로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서 m은 1 내지 2의 정수이며,
    R8는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,
    R8는 R7에 연결되어 환을 이룰 수 있으며,
    n은 0 내지 3의 정수이고,
    R7은 수소, 니트로, C1-C6 알킬, 6 내지 10원환의 아릴, N, O, 혹은 S 원자로 구성된 군에서 선택적으로 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8원환의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,

    R3는 -(CH2)p-R10를 나타내며,
    여기에서 p는 0 내지 2의 정수이고,
    R10는 -CO2R6, 트리아졸, CONH 및 NHC(O)로 구성된 군에서 선택되며, p는 0 내지 2 의 정수이고,
    여기서 R6는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내며,

    R4는 수소, C1-C6 알킬 및 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  3. 제 2항에 있어서, 다음 화학식 1a 또는 1b 인 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
    화학식 1a
    Figure pat00040

    화학식 1b
    Figure pat00041
  4. 제 3항에 있어서, R5가 수소, 할로젠, 하이드록시, 니트로, 나이트릴, 할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  5. 제 4항에 있어서, R5가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  6. 제 3항에 있어서, R6가 수소 또는 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  7. 제 6항에 있어서, R6가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  8. 제 3항에 있어서, 화학식 1a의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  9. 제 3항에 있어서, A가 피리딘, 피라진, 티아졸 및 페닐로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  10. 제 2항에 있어서, R1이 할로젠, 니트로, 시아노 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  11. 제 10항에 있어서, R1이 클로로, 브로모, 니트로 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  12. 제 2항에 있어서, R2가 - (CH2)n-X-R7를 나타내고; X는 화학 결합 또는, -O-, -NR8-, -NR8S(O)m-, 및 NR8C(O)-로 구성된 군에서 선택되며; R7는 수소, 니트로, C1-C6알킬, 페닐, N, O, 및 S 원자로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원환의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고; 여기에서 R8는 수소 또는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  13. 제 12항에 있어서, R2가 NO2, 이소프로필,이소부틸,페닐,벤질, 사이클로펜틸, 메틸 인 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  14. 제 2항에 있어서 R3가 CO2H인 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  15. 제 2항에 있어서 R4가 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  16. 제 2항에 있어서,
    4-메틸-2-(7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-카복시산;
    4-메틸-2-(5-페녹시-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-카복시산;
    2-(5-이소부틸록시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산 ;
    2-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    2-(5-벤질록시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    2-(7-클로로-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    2-(6-이소부틸록시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    2-(5-(메탄설포닐아미노-메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    2-(5-이소프로필록시-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    2-(7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    2-(7-브로모-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    4-메틸-2-(7-시아노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-카복시산;
    2-(7-시아노-5-니트로-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    2-(7-시아노-5-이소프로필아미노-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    2-(7-시아노-5-사이클로펜팅아미노-1H-인돌-2-일)-4-메틸-티아졸-5-카복시산;
    4-(7-시아노-5-니트로-1H-인돌-2-일)-벤조익산; 및
    4-(7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-벤조익산으로 구성된 그룹에서 선택 되는 화합물.
  17. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 잔틴 옥시다아제를 저해시키는 약제학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 잔틴 옥시다아제 관련 질병을 치료 또는 예방하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 잔틴 옥시다아제 관련 질병이 통풍, 심부전증 또는 심혈관계 질환, 고혈압, 염증, 염증성 질환, 염증성 장 질환, 관절질환, 신장질환 및 당뇨병으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 잔틴 옥시다아제 관련 질병이 통풍, 신장질환, 심부전증 또는 심혈관계 질환 및 고혈압으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 19항에 있어서, 잔틴 옥시다아제 관련 질병이 심혈관계 질환 또는 고혈압인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 19항에 있어서, 잔틴 옥시다아제 관련 질병이 염증, 관절질환, 염증성 장 질환 및 고혈압으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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