KR102001431B1 - 세포괴사 저해제로서의 인돌아미드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 인돌아미드 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체, 및 이를 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112014079321236-pat00040

상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 명세서에 정의한 바와 같다.
[색인어]
인돌아미드 화합물, 세포괴사, 예방 또는 치료제

Description

세포괴사 저해제로서의 인돌아미드 화합물{INDOLEAMIDE COMPOUNDS AS AN IHNIBITOR OF CELLULAR NECROSIS}
본 발명은 화학식 (1)의 인돌아미드 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체, 및 이를 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
세포사멸과 관련된 대다수의 연구는 programmed cell death (PCD)라고 알려진 세포의 자연사 (apoptosis)에 집중되어 왔으며 캐스파제 (caspase)라는 효소가 발견됨으로써 많은 제약사들에 의해 캐스파제 억제제를 이용한 약물 개발이 지난 10년 동안 진행되어 왔다. 그러나 아직까지 FDA의 승인을 받은 약물은 거의 없는 실정이다. 이는 세포의 자연사는 생리적 상황에서 일어나는 세포사멸로서 체내의 항상성 (homeostasis)을 유지시키는 방어기전에 기인할 가능성이 크기 때문이다. 이와는 대조적으로, 세포괴사 (necrosis)는 주로 병적인 상황에서 일어나는 세포사멸로써 거의 대다수의 경우 염증 (inflammation) 반응을 동반하는 특징을 지니고 있다. 세포괴사는 오랜 연구기간 동안 비조절적 (uncontrolled) 세포사멸이라 알려졌으나 최근의 연구결과 (Proskurykakov SY et al. 2002, Biochemistry)에 따르면 세포괴사에 의해서 유발되는 질병은 허혈성 (ischemic, 예를 들어 심근경색, 뇌졸중, 신경색), 신경퇴행성 (neurodegenerative), 그리고 염증성 (inflammatory) 질환이 대표적이다. 세포괴사는 병적인 상황에서의 비조절적 사고사로서 이의 작용기전, 분자 타겟 및 신호 전달체계 등이 거의 연구되어 있지 않기 때문에 세포괴사가 원인이 되는 허혈성, 신경퇴행성, 그리고 염증성 질환을 치료하고 세포괴사의 생물학적, 병리적 원인을 밝히기 위해 이러한 세포 괴사 억제 물질을 발견하여 개발하는 것은 매우 시급한 일이다.
본 발명에 따른 인돌아미드 유도체는 의약적으로 매우 유용한 구조로서, 이들 구조에 대해 발표된 연구결과가 많이 있으며, 그중에는 글루코키나아제에 대해 활성이 있다고 보고한 특허 WO2006/112549, 항종양 및 심혈관 생성 저해제로 유용하다고 보고한 특허 WO95/07276, 및 항생제로 사용할 수 있다고 보고한 특허 WO2004/018428 등이 대표적이다.
이에 본 발명자들은 상기 설명한 기술적 배경하에 세포괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과를 나타낼 뿐아니라, 특히 간 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 개발하고자 집중적이고 광범위한 연구를 수행하였으며, 그 결과 하기 설명하는 바와 같은 화학식 (1)의 치환된 인돌아미드 유도체가 세포괴사 및 관련 질환의 예방과 치료에 탁월한 효과를 보임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 (1)의 신규한 인돌아미드 화합물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환, 특히 간 보호, 간 기능 개선 및 급, 만성 간 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 조성물을 사용하여 세포괴사 및 관련 질환, 특히 간 보호, 간 기능 개선 및 급, 만성 간 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공함을 목적으로 한다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 인돌아미드 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제공한다:
Figure 112014079321236-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)n-C3-C8-사이클로알킬을 나타내고,
n은 0 내지 2의 수이며,
R2는 -X-(CH2)n-A-R6 를 나타내고, 여기에서 X는 직접결합 또는 -C(O)- 를 나타내며, A는 직접결합을 나타내거나, C3-C8-사이클로알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R6는 수소, C1-C6-알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트릴, 나이트로 또는 -CO2-R7을 나타내고, R7은 수소, C1-C6-알킬, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내거나, 각각 임의로 옥소를 포함하며 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
R1 및 R2는 함께 결합하여 -(CH2)r- 을 나타내며, 여기에서 r은 4 내지 6의 수이고,
R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, -O-R7, -NH-R7 또는 -(CH2)m-R7을 나타내며, 여기에서 m은 0 내지 3의 수이고,
R4는 -(CHR7)n-B-(Z-R8)(Z'-R9)을 나타내며, 여기에서 B는 직접결합을 나타내거나, C6-C10-아릴을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~9원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, Z 및 Z'은 각각 독립적으로 직접결합, -(CH2)m-, -O- 또는 -N- 을 나타내며, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬, -CO2R7, C3-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴옥시, C6-C10-아르-C1-C6-알킬 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬아미노를 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클릴을 나타내고,
R5는 -(CH2)m-R10을 나타내며, 여기에서 R10은 수소, C1-C6-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내거나,
Z' 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합하여
Figure 112014079321236-pat00002
구조를 형성할 수 있으며, 여기에서 Z'가 -O- 를 나타내는 경우 R9는 존재하지 않고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알킬, 알콕시, 아릴알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬(saturated alkyl)"이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"일 있다. "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 별도로 정의되지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 '알콕시'는 별도로 정의되지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 '사이클로알킬'은 별도로 정의되지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 '아릴(aryl)'은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 별도로 정의되지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 '헤테로아릴'은 별도로 정의되지 않는 한 N, O 및 S 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원, 바람직하게는 4~8원, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '헤테로사이클'은 별도로 정의되지 않는 한 N, O 및 S 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3~10원, 바람직하게는 4~8원, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)n-C3-C8-사이클로알킬을 나타내고,
n은 0 내지 2의 수이며,
R2는 -X-(CH2)n-A-R6 를 나타내고, 여기에서 X는 직접결합 또는 -C(O)- 를 나타내며, A는 직접결합을 나타내거나, C4-C8-사이클로알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R6는 수소, C1-C6-알킬, 할로겐, 아미노, 나이트릴 또는 -CO2-R7을 나타내고, R7은 수소, C1-C6-알킬, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내거나, 각각 임의로 옥소를 포함하며 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
R1 및 R2는 함께 결합하여 -(CH2)r- 을 나타내며, 여기에서 r은 4 내지 6의 수이고,
R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R4는 -(CHR7)n-B-(Z-R8)(Z'-R9)을 나타내며, 여기에서 B는 직접결합을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~9원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, Z 및 Z'은 각각 독립적으로 직접결합, -(CH2)m-, -O- 또는 -N- 을 나타내며, m은 0 내지 3의 수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 임의로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6-알킬, -CO2R7, C4-C6-사이클로알킬, 임의로 할로겐 또는 C1-C6-알킬에 의해 치환된 C6-C10-아릴, 임의로 할로겐에 의해 치환된 C6-C10-아릴옥시, C6-C10-아르-C1-C6-알킬, 또는 임의로 할로겐 또는 디(C1-C6-알킬)아미노에 의해 치환된 C6-C10-아르-C1-C6-알킬아미노를 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클릴을 나타내며,
R5는 -(CH2)m-R10을 나타내고, 여기에서 R10은 수소, 임의로 아미노에 의해 치환된 C1-C6-알킬 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 C6-C10-아릴을 나타내거나,
Z' 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합하여
Figure 112014079321236-pat00003
구조를 형성할 수 있으며, 여기에서 Z'가 -O- 를 나타내는 경우 R9는 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물에서 R5 및 Z'가 서로 결합하여 고리를 형성하거나 형성하지 않는 경우 각각에 대하여 화합물의 구조를 하기 화학식 (1a) 또는 (1b)와 같이 표시할 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112014079321236-pat00004
[화학식 1b]
Figure 112014079321236-pat00005
상기 식에서 R1, R2, R3, R5, R8, R9, R10, Z, Z'. B 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
치환기 R1은 더욱 바람직하게는 수소, 이소펜틸, 사이클로펜틸메틸을 나타낸다.
치환기 R2는 더욱 바람직하게는 -X-(CH2)n-A-R6 를 나타내고, 여기에서 n은 0 내지 2의 수이며, X는 직접결합 또는 -C(O)- 를 나타내고, A는 직접결합을 나타내거나, C3-C6-사이클로알킬 또는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, R6는 수소, C1-C6-알킬, 아미노 또는 -CO2H 를 나타낸다. R2는 가장 바람직하게는 사이클로펜틸, 피페리딘, 이소펜틸, 사이클로펜틸메틸, 펜에틸, 펜틸, 사이클로프로필메틸, 2-아미노피리딘-3-일메틸, 티아졸메틸, 피롤리딘, 피롤리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일, 아미노메틸카보닐, 아세트산, 테트라하이드로피란 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
치환기 R1 및 R2는 함께 결합하여 더욱 바람직하게는 -(CH2)5- 를 나타낸다.
치환기 R3는 더욱 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-C3-알킬을 나타내며, 가장 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 메틸을 나타낸다.
치환기 R4에서 B는 더욱 바람직하게는 직접결합을 나타내거나, 페닐, 피롤리딘, 몰포린, 티아졸 또는 인다졸을 나타낸다.
치환기 R4에서 Z 및 Z'는 각각 독립적으로 더욱 바람직하게는 -(CH2)m-, -O- 또는 -N- 을 나타낸다.
치환기 R4에서 R8은 더욱 바람직하게는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 임의로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6-알킬, -CO2R7 (R7은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타낸다), C4-C6-사이클로알킬, 임의로 할로겐 또는 C1-C3-알킬에 의해 치환된 페닐, 임의로 할로겐에 의해 치환된 페녹시, 페닐-C1-C3-알킬, 임의로 할로겐 또는 디(C1-C3-알킬)아미노에 의해 치환된 벤질아미노, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴을 나타낸다. R8는 가장 바람직하게는 디메틸아미노, 아미노, 이소펜틸, 플루오로, 3,5-디메틸-페닐, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 이소프로필, 사이클로펜틸, 페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3-디메틸아미노-벤질아미노, 3,5-디플루오로벤질아미노, 하이드록시, 카복시, 피페리딘, 메톡시카보닐 또는 피롤리딘을 나타낸다.
치환기 R4에서 R9는 더욱 바람직하게는 수소, 페녹시 또는 벤질을 나타낸다.
치환기 R5에서 R10은 더욱 바람직하게는 수소, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 아미노메틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다:
5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 [4-(3,4-디플루오로-페녹시)-페닐]-아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 벤질아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-3-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 (3-사이클로펜틸옥시-5-페녹시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
7-[(2-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [4-(3,4-디플루오로-페녹시)-페닐]-아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (3-사이클로펜틸옥시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (3-몰포린-4-일메틸-페닐)-아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 바이페닐-3-일아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (3-벤질옥시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 [4-(3,5-디메틸-페녹시)-페닐]-아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
5-클로로-7-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (4-이소펜틸옥시-페닐)-아미드;
5-클로로-7-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [4-(3,4-디메틸-페녹시)-페닐]-아미드;
(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일-메탄온;
(R)-1-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-카보닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
(S)-1-(5-클로로-7-사이클로펜틸메틸아미노-1H-인돌-2-카보닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
(R)-1-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
(S)-1-[5-메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
(5-브로모-7-사이클로헥실아미노-1H-인돌-2-일)-몰포린-4-일-메탄온;
(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-몰포린-4-일-메탄온;
(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-피페라진-4-일-메탄온;
5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-카복실산 (1-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-아미드;
7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 (2-몰포린-4-일-에틸)-아미드;
(4-벤질-피페라진-1-일)-[5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-메탄온;
[5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-[(R)-3-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
[5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-((R)-3-페녹시메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
(R)-1-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산;
[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-((R)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
(S)-1-[5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산;
7-(2-아미노-아세틸아미노)-5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-메탄온;
(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-(3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-(3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-메탄온;
((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일]-메탄온;
(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-{3-[(3-디메틸아미노-벤질아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-[5-클로로-7-(3-메틸-부틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메탄온;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-[5-클로로-7-(사이클로펜틸메틸-아미노)-1H-인돌-2-일]-메탄온;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-피페리딘-1-일-1H-인돌-2-일]-메탄온;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-펜에틸아미노-1H-인돌-2-일]-메탄온;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-펜틸아미노-1H-인돌-2-일]-메탄온;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일-(5-클로로-7-사이클로헥실아미노-1H-인돌-2-일]-메탄온;
(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일]-메탄온;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-[7-(비스-사이클로프로필메틸-아미노)-5-클로로-1H-인돌-2-일]-메탄온;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-메탄온;
((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일}-메탄온;
{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-[3-(4-플루오로-벤질아미노메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-[3-(3,4-디플루오로-벤질아미노메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
(3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-메탄온;
7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 (피롤리딘-3-일메틸)-아미드;
{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
(5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-카복실산 ((R)-2-페닐-1-피롤리딘-1-일메틸-에틸)-아미드;
[5-메틸-2-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-7-일아미노]-아세트산; 및
[7-사이클로펜틸아미노-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-메틸)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 '약제학적으로 허용되는 염'에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기카본산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소 중심(들)을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 (1) 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명하지만, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 (1) 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
먼저, 화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 (1)의 방법에 따라 화합물 (2)의 니트로기를 환원시켜 아민 화합물(3)을 제조한 다음, 형성된 아민기에 대해 화합물(4)와 함께 환원성 아미노화 반응을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014079321236-pat00006
상기 반응식 (1)에서
R2, R3, R4 및 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
화합물(3)은 화합물(2)을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원 반응은 산 촉매와 금속을 사용하거나, 수소가스 존재하에 금속 촉매를 사용하여 진행할 수 있다.
산 촉매와 금속을 이용하는 환원 반응에서 사용할 수 있는 산은, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산, 암모늄클로라이드와 같은 아민산염, 바람직하게는 염산, 아세트산 또는 암모늄클로라이드 등이다. 산의 사용량은 화합물(2) 1 당량에 대하여, 통상 0.01 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 0.1~5 당량이다. 사용할 수 있는 금속은, 예를 들면, 철, 아연, 리튬, 소듐, 틴(통상적으로, 틴클로라이드) 등이며, 특히 바람직하게는 철, 아연, 틴클로라이드 등이다. 금속의 사용량은 화합물(2) 1 당량에 대하여, 통상 1 ~ 20 당량이고, 선호하는 것은 1~10 당량이다. 산 촉매 존재하의 금속 반응은 불활성 용매 중에서 진행할 수 있다. 불활성 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬 알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 에틸아세테이트와 같은 알킬에스터 등이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 등이다. 반응온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
수소가스 존재하에 금속 촉매를 이용하는 환원 반응에서 사용할 수 있는 금속 촉매는 팔라듐, 니켈, 플레티늄(platinum), 류테늄(ruthenium), 로듐(rhodium) 등이며, 특히 바람직하게는 팔라듐, 니켈 등이다. 금속 촉매의 사용량은 화합물(2) 1 당량에 대하여, 통상 0.001~2 당량이고, 선호하는 것은 0.01~1 당량이다. 수소가스의 압력은 통상 1~10 기압이고, 선호하는 것은 1~3 기압이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 알킬아세테이트 등, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 등에서 진행할 수 있다. 금속 촉매를 이용한 반응의 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(4)는 화합물(3)의 아민기에 대한 환원성 아미노화 [RA: reductive amination] 반응을 통해 제조할 수 있다.
환원성 아미노화 반응은 환원제를 사용해서 알데하이드 또는 케톤과의 반응을 통해 수행할 수 있고 필요에 따라 산 촉매를 사용할 수 있다. 알데하이드 또는 케톤의 양은 화합물(3) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 사용할 수 있는 환원제는 소듐보로하이드라이드, 소듐시아노보로하이드라이드 (NaBH3CN), 소듐트라이아세톡시-보로하이드라이드 {NaBH(OAc)3} 등이다. 환원제 사용량은 화합물(3) 1 당량에 대하여, 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 사용할 수 있는 산 촉매는, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산, 암모늄클로라이드와 같은 아민산염 등이고, 특히 바람직하게는 염산, 아세트산 등이다. 산의 사용량은 화합물(3) 1 당량에 대하여 통상 0.1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 클로로알칸, 바람직하게는 디클로로에탄, 클로로포름 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~100도이고, 선호하는 것은 -10~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물 (2)는 하기 반응식 (2)에서와 같이 화합물(5) 및 화합물(6)을 아미드화 반응시켜 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014079321236-pat00007
상기 반응식 (2)에서
R3, R4 및 R5 는 앞에서 정의한 바와 같다.
아미드 연결 반응에 사용할 수 있는 공지 결합제로는 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸 (CDI) 등의 카보이미드류를 1-하이드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)와 혼합된 상태로 사용하거나, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 (BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 (HATU) 등을 사용할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 결합제의 사용량은 화합물(5) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 사용되는 HOBT 또는 HOAT의 사용량은 화합물 (5) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 아민의 염산염을 결합반응에 사용할 때는 염기를 이용하여 산을 제거해야 한다. 이때 사용되는 염기는 트라이에틸아민, 디이소프로필에틸아민 같은 유기염기이다. 염기의 사용량은 화합물(5) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 결합 반응은 불활성 용매로서 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
7-니트로인돌 화합물(6)은 상업적으로 구입 가능하거나 하기 반응식 (3)의 방법에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112014079321236-pat00008
상기 반응식 (3)에서, R3는 앞에서 정의한 바와 같다.
니트로-아닐린 화합물(7)은 상업적으로 구입 가능하거나 문헌 [Heterocycles, 68(11), 2285~99, 2006, 또는 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 4903~4906, 2004] 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
하이드라진 화합물(8) 역시 상업적으로 구입 가능하거나 문헌 [Journal of the American Chemical Society, 198(48), 15374~75, 2006] 공지의 방법을 사용하여 화합물(7)의 아민기를 하이드라진기로 변형시켜 얻을 수 있다.
하이드라존 화합물(10)은 케톤 화합물(9)과 하이드라진 화합물(8)을 결합반응시켜 얻을 수 있다. 하이드라진 화합물(8)이 중성 형태이면 염기를 사용하지 않고, 산성염 형태이면 중성 형태를 만들기 위해 염기를 사용해야 한다. 염기로는, 예를 들면, 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 등의 금속 하이드록사이드, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트 등의 금속카보네이트, 소듐아세테이트 등의 금속아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 소듐아세테이트, 소듐바이카보네이트 등을 사용한다.
한편, 하이드라존 화합물(10)은 문헌 [Organic Process Research & Development, 2, 1988, 214~220]에 기재되어 있는 Japp-Klingemann rearrangement 방법을 사용하여 염기 존재하에 디아조늄염과 케톤 화합물(11)을 반응시켜 제조할 수도 있다.
화합물(10)의 고리화 반응은 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 68(24), 2003, 9506~9509과 Tetrahedron, 55(34), 1999, 10271~10282 등]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. 이때 사용가능한 산은 폴리인산, 염산, p-톨루엔설폰산, 황산, 아세트산 등이며, 폴리인산의 경우 자체만을 사용하거나, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소와 혼합하여 사용할 수 있다.
본 명세서에 제조방법이 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성할 수 있는 화합물이다.
본 발명에 따른 제조방법에서 일반적인 혼합물 및 최종 화합물의 분리 및 정제는 칼럼 크로마토그래피를 사용하거나 재결정을 사용하거나, 노말 또는 리버스 상태의 HPLC(Waters, Delta Pack, 300x50 mmI.D., C18 5㎛, 100A)를 통해 분리할 수 있다. 재결정이나 HPLC를 통해 정제하는 경우, 트리플루오로아세트산염의 형태로 화합물을 얻을 수 있으며, 염산염을 얻고자 하는 경우에는 이온교환수지를 이용할 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질, 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성할 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 (1) 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 조성물을 사용하여 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료되고/되거나 예방될 수 있는 세포괴사 및 관련 질환은 급성/만성 간 질환 (예를 들어 간염, 간섬유화, 간경변), 신경퇴행성 질환 (예를 들어 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병), 허혈성 심장질환, 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중 또는 허혈성 손상, 췌장염, 박테리아성/바이러스성 패혈증, 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 혈관 질환 [이들 당뇨병은 특히, 췌장세포 파괴 물질들에 기인하며, 바이러스, 고혈당, 지방산, 다이어트, 독소, 스트렙토조토신 (streptozotocin) 등에 의해 매개된다], 괴사성 프로콜리티스 (necrotizing procolitis), 낭포성 섬유증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 신증, 박테리아 감염, 바이러스 감염 (예를 들어 HIV), 다발성 경화증, 백혈병, 림프종, 신생아 호흡곤란증후군, 질식, 결핵, 자궁내막증, 혈관무력증, 건선, 동상, 스테로이드처리 합병증, 회저병, 압통, 혈색소뇨증, 화상, 고열증, 크론씨병, 셀리악병, 구획증후군, 나상맥 손상, 사구체신염, 근이양증, 대사성 유전질환, 마이코플라즈마 질환, 탄저병, 앤더슨병, 선천성 마이토콘드리아병, 페닐케톤뇨증, 태반경색, 매독, 무균성 괴사 등을 들 수 있다. 또한 약물 및 독성 물질에 의한 세포괴사 및 관련 질환으로는 알코올 중독 및 코카인, 약물 (예를 들어 파라세타몰 (paracetamol), 항생제, 항암제, 아드리아마이신 (adriamycin), 퓨로마이신 (puromycin), 블레오마이신 (bleomycin), NSAID, 사이클로스포린 (cyclosporine), 화학독소 (예를 들어 사염화탄소, 시아니드, 메탄올, 에틸렌 글리콜), 독가스, 농약, 중금속 (예를 들어 납, 수은, 카드뮴)에의 노출 및/또는 이들의 투여 및/또는 자가투여와 관련된 괴사, 방사능/UV에의 노출에 의한 손상 및 이와 관련된 세포괴사로 구성된 그룹에서 선택된다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 간 보호 및 간 기능 개선 효과를 나타낼 뿐아니라 지방간, 간섬유화 및 간경변 등의 만성 간 질환, 바이러스 또는 약물로 인한 간염 등과 같은 급, 만성 간 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다. 또한, 그 결과로서 문맥 고혈압 (portal hypertention) 등의 간 질환 합병증을 예방 또는 치료할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 더욱 특히, 본 발명에 따른 의약 조성물은 또한, 간이식, 알콜성 또는 비알콜성 지방간, 간섬유증, 간경변, 바이러스 또는 약물로 인한 간염 중에서 선택된 간 질환의 치료 또는 예방에 효과적이며, 알콜성 급, 만성 간 질환에 효과적이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 지방산으로부터 유래된 지방간 또는 지방간으로부터 유래된 급, 만성 간질환의 치료 또는 예방에 효과적이다.
본 명세서에서 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
상기 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물이 투여되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드 (DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는데 통상 사용되는 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타 활성 약제, 예를 들어, 다른 종류의 다양한 작용기전을 갖는 세포 보호제, 특히 간 보호, 간 기능 개선 및 간 질환의 예방 또는 치료에 이용되는 기존 약제들-간세포 재생 촉진제, 간기능 보조제, 항 바이러스제, 면역 억제제, 그리고 섬유화 억제제 등-과 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 모든 약물-유도성 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료제와 병용 투여할 수 있다. 이러한 약물은 항생제, 항암제, 항 바이러스제, 항감염제, 항염증제, 항응혈제, 지질 개선제, 세포사 억제제, 항고혈압제, 당뇨/비만 치료제, 심혈관 질환 치료제, 퇴행성 신경질환 치료제, 항노화제, 및 대사성 질환 치료제 등 모든 질환군의 약물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 독소 (toxin) 등의 여러 다양한 원인에 의해 유도되는 세포 손상 및 이에 따른 세포괴사 및 관련 질환을 예방하는데 사용될 수 있으며 이러한 원인은 활성 산소종(ROS; reactive oxygen species), 중금속, 알코올, 음식(food), 보충제(supplement), 방사능(radiation), 다이어트(diet) 등을 포함한다.
화학식 (1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 성, 나이, 건강상태, 식이, 질병의 특수한 성질, 약제의 투여시간, 투여방법, 약제혼합 및 질환의 중증도 등과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1.0 mg 내지 2,000mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1.0 mg 내지 300mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료제 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제 조성물로 간 보호와 간 기능 개선, 급. 만성 간질환과 이에 따른 문맥 고혈압 (portal hypertention) 등의 간질환 합병증을 예방 또는 치료할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 간 보호 및 간 기능 개선 효과를 나타낼 뿐 아니라 지방간, 간섬유화, 간경변 등 만성 간 질환, 바이러스 또는 약물로 인해 유도되는 간염 등과 같은 급, 만성 간 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 췌장, 신장, 뇌, 연골, 심장 세포에서 세포 괴사 저해 효능을 나타내었다.
따라서 본 발명의 화합물은 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기 제조예 및 실시예에서 M은 몰농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다.
하기 제조예 및 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다.
Ac: 아세틸
BOC: t-부톡시카보닐
Bu: 부틸
Bn: 벤질
c-Pen: 사이클로펜틸
c-Hex: 사이클로헥실
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 염산염
Hex: 노르말 헥산
HOBT: 하이드록시벤조트리아졸
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
i-Pr: 이소프로필
i-Pen: 이소펜틸
KHMDS: 포타슘비스(트리메틸실릴)아미드
Me: 메틸
Ph: 페닐
PMB: 파라메톡시벤질
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
THP: 테트라하이드로피란
TMS: 트리메틸실릴
제조예 1: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산
단계 A: (4- 클로로 -2-니트로- 페닐 ) 하이드라진 하이드로클로라이드
상업적으로 구입 가능한 4-클로로-2-니트로아닐린(40 g, 0.23 mol)을 12N 염산(100 mL)에 녹이고, 0℃에서 물(50 mL)에 녹인 소듐 나이트라이트 (16g, 0.23 mol)을 천천히 적가한 후에 0℃ 내지 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물의 온도를 0℃로 낮추고 12N 염산(100 mL)에 녹인 틴(II) 클로라이드(132 g, 0.70 mol)을 천천히 적가한 후 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 노란색 고체 형태의 반응물을 여과하고 소량의 6N HCl로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물(30 g, 수율 63%)을 수득하였다.
1H-NMR (400HMz, DMSO-d6); δ 9.21(s, 1H), 7.98(d, J=2.4Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H)
단계 B: 2-[(4- 클로로 -2-니트로- 페닐 ) 하이드라조노 ]프로피온산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 (4-클로로-2-니트로-페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(30 g, 0.14 mol)과 메틸 피루베이트(14.4 mL, 0.16 mol)을 메탄올(300 mL)에 녹이고 소듐 아세테이트(14.2 g, 0.17 mol)을 넣었다. 반응 용액을 상온에서 8시간 동안 교반하여 생긴 노란색 고체를 여과하고 물과 메탄올로 세척, 건조하여 표제 화합물(30 g, 수율 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.88(s, 1H), 8.21(d, J=2.4Hz, 1H), 8.01(d, J=9.2Hz, 1H), 7.56(dd, J=2.4,9.2Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.23(s, 3H).
단계 C: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스터
단계 B에서 수득한 2-[(4-클로로-2-니트로-페닐)하이드라조노]프로피온산 메틸 에스터(13 g, 46 mmol)에 폴리인산(100 mL)를 넣고 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 종결 후, 0℃에서 반응물에 물을 넣고 2시간 동안 교반한 후 여과하여 고체를 모으고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물(6.0 g, 수율 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (400HMz, CDCl3); δ 10.32(br s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.03(d, J=2.4Hz, 1H), 7.31(d, J=2.0Hz, 1H), 4.01(s, 3H)
단계 D: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산
단계 C에서 수득한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터(1.0g, 3.93mmol)를 THF(10 ml), MeOH(10 mL)와 물(10 mL) 혼합 용액에 녹이고, 리튬하이드록사이드(330 mg, 7.87 mmol)를 첨가한 후 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면, 0.5N HCl(20 ml)와 물(100 ml)을 첨가하여 결정화시킨 후 여과하여 표제 화합물(870 mg, 수율 92%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 241(M+1)
제조예 2: 5- 메틸 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산
상업적으로 구입 가능한 4-메틸-2-니트로-아닐린을 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 221(M+1)
제조예 3: 5- 브로모 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산
상업적으로 구입 가능한 4-브로모-2-니트로-아닐린을 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 286(M+1)
실시예 1: 5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2- 카복실산 (4- 페녹시 - 페닐 )-아미드
Figure 112014079321236-pat00009

단계 A: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산 (4- 페녹시 - 페닐 )-아미드
제조예 1에서 수득한 화합물 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 (1.0g, 4.16mmol)을 DMF(30 mL)에 녹이고, 트리에틸아민(841mg, 8.31mmol), HBTU(2.36g, 6.22mmol) 및 4-페녹시페닐아민(0.92g, 5.05mmol)을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 제거하고 소듐바이카보네이트로 용액(100 mL)을 가하였다. 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 필터한 여액을 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.6g, 수율 94%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 408(M+1)
단계 B: 7-아미노-5- 클로로 -1H-인돌-2- 카복실산 (4- 페녹시 - 페닐 )-아미드
단계 A에서 수득한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드(1.6 g, 2.92 mmol)을 THF(15 mL), 메탄올(15 mL) 및 물(15 mL)에 녹이고 암모늄클로라이드(2.62 g, 49.0 mmol)와 철 가루(1.34 g, 24.0 mmol)를 넣어 70 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 테트라하이트로퓨란(100 mL)으로 씻어준 후 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트(150 mL)를 사용하여 희석하고 물 (80 mL)을 넣은 후 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 디클로로메탄과 헥산을 이용하여 잔류물을 재결정하여 표제 화합물(1.4 g, 수율 94%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 378(M+1)
단계 C: 5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2- 카복실산 (4- 페녹시 - 페닐 )-아미드
단계 B에서 수득한 7-아미노-5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드(50 mg, 0.13 mmol)을 디클로로에탄(10 mL)에 녹이고 아세트산(16 mg, 0.27mmol), 사이클로펜탄온(0.30 mg, 0.40mmol) 및 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(84 mg, 0.40 mmol)을 적가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응물을 물로 희석하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(40 mg, 수율 68%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 446(M+1)
실시예 2: 5- 클로로 -7-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )-1H-인돌-2- 카복실산 (4- 페녹시 -페닐)-아미드
Figure 112014079321236-pat00010

단계 A: 3-[5- 클로로 -2-(4- 페녹시 - 페닐카바모일 )-1H-인돌-7- 일아미노 ]- 피롤 리딘-1- 카복실산 t-부틸 에스터
실시예 1의 단계 B 에서 수득한 7-아미노-5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드와 N-BOC-피롤리딘-3-온을 실시예 1의 단계 C와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 547(M+1)
단계 B: 5- 클로로 -7-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )-1H-인돌-2- 카복실산 (4- 페녹시 -페닐)-아미드
단계 A에서 수득한 3-[5-클로로-2-(4-페녹시-페닐카바모일)-1H-인돌-7-일아미노]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(45mg, 0.082mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산(3 mL)를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(18 mg, 수율 49%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 447(M+1)
실시예 3 ~ 35:
제조예 1 내지 3에서 수득한 인돌 화합물과 상업적으로 구입 가능한 아민 화합물을 실시예 1 또는 2와 같은 방법으로 반응시켜 하기 표의 실시예 화합물들을 수득하였다.
Figure 112014079321236-pat00011
Figure 112014079321236-pat00012

Figure 112014079321236-pat00013

실시예 36: (R)-1-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-카 보 닐]- 피롤리딘 -3- 카복실산
Figure 112014079321236-pat00014
실시예 25에서 수득한 (R)-1-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터를 제조예 1의 단계 D와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 392(M+1)
실시예 37: [5- 클로로 -7-( 테트라하이드로피란 -4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-((R)-3-하 이드록 시메틸- 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure 112014079321236-pat00015
실시예 25에서 수득한 (R)-1-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(44 mg, 0.11 mmol)를 THF(15 mL)에 녹이고, 2.0M 리튬보로하이드라이드(0.11 mL)을 0 ℃에서 첨가한 후 6시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 메탄올(2 mL)와 1N-염산용액(20 mL)을 천천히 첨가한 후, 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 필터한 여액을 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(30 mg, 수율 73%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 378(M+1)
실시예 38: (S)-1-[5- 메틸 -7-( 테트라하이드로피란 -4- 일아미노 )-1H-인돌-2- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3- 카복실산
Figure 112014079321236-pat00016
실시예 26에서 수득한 (S)-1-[5-메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터를 실시예 36과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 372(M+1)
실시예 39: 7-(2-아미노- 아세틸아미노 )-5- 클로로 -1H-인돌-2- 카복실산 (4- 페녹시 - 페닐 )-아미드
Figure 112014079321236-pat00017

단계 A: {[5- 클로로 -2-(4- 페녹시 - 페닐카바모일 )-1H-인돌-7- 일카바모일 ]- 메 틸}- 카밤산 t-부틸 에스터
실시예 1의 단계 B에서 수득한 화합물과 N-BOC-글라이신을 실시예 1의 단계 A와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 535(M+1)
단계 B: 7-(2-아미노- 아세틸아미노 )-5- 클로로 -1H-인돌-2- 카복실산 (4- 페녹시 -페닐)-아미드
단계 A에서 수득한 {[5-클로로-2-(4-페녹시-페닐카바모일)-1H-인돌-7-일카바모일]-메틸}-카밤산 t-부틸 에스터를 실시예 2의 단계 B와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 435(M+1)
실시예 40: (3- 아미노메틸 - 피롤리딘 -1-일)-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)- 메탄온
Figure 112014079321236-pat00018

단계 A: [1-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2- 카보닐 )- 피롤리딘 -3-일메틸]- 카밤산 t-부틸 에스터
제조예 1에서 수득한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산과 피롤리딘-3-일메틸-카밤산 t-부틸 에스터를 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 461(M+1)
단계 B: (3- 아미노메틸 - 피롤리딘 -1-일)-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)- 메탄온
단계 A에서 수득한 [1-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-카밤산 t-부틸 에스터를 실시예 2의 단계 B와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 361(M+1)
실시예 41: (5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-(3-피페리딘-1-일메틸- 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure 112014079321236-pat00019
실시예 40에서 수득한 (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-메탄온과 글루타르알데히드를 실시예 1의 단계 C와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 429(M+1)
실시예 42 ~ 57:
Figure 112014079321236-pat00020
실시예 58: (3- 아미노메틸 - 피롤리딘 -1-일)-(5- 브로모 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)- 메탄온
Figure 112014079321236-pat00021
제조예 3에서 수득한 5-브로모-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산을 실시예 40과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 406(M+1)
실시예 59: 7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2- 카복실산 ( 피롤리딘 -3-일메틸)-아미드
Figure 112014079321236-pat00022
제조예 2에서 수득한 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산과 3-아미노메틸-피롤리딘-1-카밤산 t-부틸 에스터를 실시예 40과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 341(M+1)
제조예 4: (3R,4S)-3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 피롤리딘
Figure 112014079321236-pat00023

단계 A: (4R)-4-(2,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카보니트릴
특허 WO 2004/09126에 기술된 방법으로 제조한 (4R)-1-t-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카보니트릴(4 g, 15.15 mmol)을 DCE (10 mL)에 녹인 후 1-클로로에틸 클로로포메이트(2.45 mL, 22.68 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응온도를 70 ℃로 높인 후 이 온도를 유지하며, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(4.87 g, 22.72 mmol)을 DCE(10 mL)에 녹여 2시간 적가하였다. 반응이 종결된 후 MeOH(10 mL)을 넣고 온도를 유지하면서 1시간 더 교반한 뒤 감압농축하여 별도의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
MS[M+1] = 209 (M+1)
단계 B: (4R)-1- BOC -4-(2,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카보니트릴
단계 A에서 수득한 (4R)-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카보니트릴, DMAP(1.8 g, 15.15 mmol) 및 TEA(5.56 mL, 15.15 mmol)를 DCM(10 mL)에 녹인 후, 디-t-부틸 디카보네이트(4.9 g, 22.7 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응물을 상온에서 8시간 동안 교반한 후 감압농축하여 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기 용액을 1N HCl과 소금물로 씻어내고 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/Hex = 1/6)로 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 단계 A 및 B의 합: 72 %)을 수득하였다.
MS[M+H] = 309 (M+1)
단계 C: (3S,4R)-1- Boc -4-(2,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카복실산
단계 B에서 수득한 (4R)-1-BOC-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카보니트릴(3.3 g, 10.6 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹이고 6N NaOH 용액(5 mL)을 넣어 4시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응이 종결되면 용매를 제거하고 에테르로 희석한 다음 유기용액을 6N 염산으로 충분히 산성화하여 씻어내었다. 이 유기용액을 소금물로 씻은 후 MgSO4로 건조시키고 감압 농축하여 표제 화합물(3.43 g, 수율 99.0%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 328 (M+1)
단계 D: (3S,4R)-1- Boc -4-(2,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 메틸알콜
단계 C에서 수득한 (3S,4R)-1-Boc-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(400 mg, 1.22 mmol) 을 THF(15 mL)에 녹이고, N-메틸몰포린(140 mg, 1.35mmol)과 이소부틸클로로포메이트(183 mg, 1.34 mmol)을 -15 ℃에서 첨가한 후 15분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 소듐보로하이드라이드(59.5 mg, 1.57 mmol)을 첨가하고 메탄올(5 mL)을 천천히 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 1N-염산용액을 넣고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 필터한 여액을 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(300 mg, 수율 79%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 314(M+1)
단계 E: (3S,4R)-1- Boc -4-(2,4- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카복시알데히드
단계 D에서 수득한 (3S,4R)-1-Boc-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-메틸알콜(296 mg, 0.95 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)과 메틸설폭사이드(10 mL)에 녹이고, 트리에틸아민(337 mg, 3.33 mmol)과 썰퍼트리옥사이드피리딘(230 mg, 1.42 mmol)을 가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하고, 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(246 mg, 수율 83%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 312(M+1)
단계 F: (3R,4S)-3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 피롤리딘
단계 E에서 수득한 (3S,4R)-1-Boc-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카복시알데히드와 피롤리딘을 실시예 1의 단계 C와 실시예 2의 단계 B에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 267(M+1)
제조예 5: (3R,4S)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 피롤리딘
3-(4-클로로페닐)피롤리딘-4-카보니트릴을 제조예 4와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 265(M+1)
실시예 60: {7-[ 비스 -(3- 메틸 -부틸)-아미노]-5- 클로로 -1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디플루오로- 페닐 )-4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112014079321236-pat00024
제조예 1에서 수득한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산, 제조예 4에서 수득한 (3R,4S)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘 및 이소부틸 알데히드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 599(M+1)
실시예 61: {7-[ 비스 -(3- 메틸 -부틸)-아미노]-5- 클로로 -1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(4-클로로- 페닐 )-4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112014079321236-pat00025
제조예 1에서 수득한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산, 제조예 5에서 수득한 (3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘 및 이소부틸 알데히드를 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 597(M+1)
실시예 62: (5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디 플루 오로- 페닐 )-4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112014079321236-pat00026
제조예 1에서 수득한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산, 제조예 4에서 수득한 (3R,4S)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘 및 사이클로펜탄온을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 527(M+1)
실시예 63: (5- 클로로 -7-( 테트라하이드로피란 -4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디플루오로- 페닐 )-4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112014079321236-pat00027
제조예 1에서 수득한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산, 제조예 4에서 수득한 (3R,4S)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘 및 테트라하이드로피란-4-온을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 543(M+1)
실시예 64: (5- 클로로 -7-(피페리딘-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디 플루 오로- 페닐 )-4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 피롤리딘 -1-일]- 메탄온
Figure 112014079321236-pat00028
제조예 1에서 수득한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산, 제조예 4에서 수득한 (3R,4S)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘 및 1-BOC-피페리딘-4-온을 실시예 1 및 실시예 2의 단계 B와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 542(M+1)
제조예 6: ((R)-2- 페틸 -1- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 에틸아민
상업적으로 구입 가능한 ((R)-1-하이드록시메틸-2-페닐-에틸)-카밤산 t-부틸 에스터를 제조예 4의 단계 E와 F에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 205(M+1)
실시예 65: (5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 )-1H-인돌-2- 카복실산 ((R)-2- 페닐 -1- 피롤리딘 -1- 일메틸 -에틸)-아미드
Figure 112014079321236-pat00029
제조예 1에서 수득한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산, 제조예 6에서 수득한 ((R)-2-페닐-1-피롤리딘-1-일메틸)-에틸아민 및 사이클로펜타논을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 465(M+1)
실시예 66: [5- 메틸 -2-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-1H-인돌-7- 일아미노 ]-아세트산
Figure 112014079321236-pat00030

단계 A: (7-아미노-5- 메틸 -1H-인돌-2-일)- 피롤리딘 -1-일- 메탄온
제조예 2에서 수득한 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 및 피롤리딘을 실시예 1의 단계 A와 B에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 244(M+1)
단계 B: 5- 메틸 -2-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-1H-인돌-7- 일아미노 ]-아세트산 메틸 에스터
단계 A 에서 수득한 (7-아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일-메탄온(100 mg, 0.41 mmol)을 THF에 녹이고, 트리에틸아민(46 mg, 0.45 mmol)과 브로모아세트산 메틸 에스터(70 mg, 0.45 mmol)를 가한 다음 80 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하고, 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (80 mg, 수율 62%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 316(M+1)
단계 C: [5- 메틸 -2-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-1H-인돌-7- 일아미노 ]-아세트산
단계 B에서 수득한 5-메틸-2-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-7-일아미노]-아세트산 메틸 에스터를 제조예 1의 단계 D에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다
MS[M+1] = 302 (M+1)
제조예 7: 5- 브로모메틸 -7-니트로-인돌-2- 카복실산 메틸 에스터
단계 A: 1- BOC -5- 메틸 -7-니트로-인돌-2- 카복실산 메틸 에스터
제조예 2의 화합물을 합성하는 중간에 생성되는 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터(24.0 g, 100 mmol)를 디클로로메탄(500 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(84 mL, 601 mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘(600 mg, 5 mmol)을 넣었다. (BOC)2O (43.7 g, 200 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 녹여 적가하고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하고, 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 (34.0 g, 수율 100%)를 수득하였다.
Figure 112014079321236-pat00031

단계 B: 1- BOC -5- 브로모메틸 -7-니트로-인돌-2- 카복실산 메틸 에스터
단계 A에서 수득한 1-BOC-5-메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스터(34 g, 101.7 mmol)를 카본테트라클로라이드(100 mL)에 녹이고 N-브로모석신이미드(27.2 g, 152.6 mmol)과 AIBN(1.7 g, 10.2 mmol)을 넣은 다음, 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(48.0 g, 수율 100%)을 수득하였다.
Figure 112014079321236-pat00032

단계 C: 5- 브로모메틸 -7-니트로-인돌-2- 카복실산 메틸 에스터
단계 B에서 수득한 1-BOC-5-브로모메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스터를 실시예 2의 단계 B와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 314 (M+1)
제조예 8: 5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산
단계 A: 5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스터
제조예 7에서 수득한 5-브로모메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스터(2.4 g, 7.67 mmol)을 아세토니트릴에 녹이고 티오몰포린 1,1-디옥사이드(1.04 mg, 15.3 mmol)를 넣고 80 ℃에서 6시간 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 제거하고 물(100 mL)을 넣고 유기물을 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.1 g, 수율 75%)을 수득하였다.
MS[M+1] = 368(M+1)
단계 B: 5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산
단계 A에서 수득한 5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터를 제조예 1의 단계 D와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 354(M+1)
실시예 67: [7- 사이클로펜틸아미노 -5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 메틸 )-1H-인돌-2-일]- 피롤리딘 -1-일- 메탄온
Figure 112014079321236-pat00033
제조예 8에서 수득한 5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산, 피롤리딘 및 사이클로펜탄온을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS[M+1] = 445(M+1)
실험예 1: 간 세포 독성 유도 물질들에 대한 실시예 화합물의 간 세포 보호 효과 측정 및 분석
세포가 내/외부로부터 다양한 공격을 받으면 크게 자연사 (apoptosis) 또는 괴사 (necrosis)의 두가지 형태로 세포 사멸 기전이 작동된다. 현 실험예는 이러한 세포 사멸 기전을 이용하여 랫트로부터 분리한 1차 간 세포 (primary hepatocyte)를 임상에서 심각한 간독성의 부작용을 나타낸다고 알려진 약물 또는 세포 사멸 (cell death)을 유도하는 여러 화학물질들로 처리하고 24 내지 48시간 후에 실시예에서 합성된 화합물들의 간 세포 보호 효과를 측정하였다. 간 세포 사멸 유도 물질로는 CCl4, ActD, H2O2, 독소루비신 (doxorubicin), 항-Fas 항체/악티노마이신 D (anti-Fas Ab/Actinomycin D), 아세토아미노펜 (acetoaminophen), EtOH, CdCl2, 팔미테이트 (palmitate), 스테아레이트 (stearate), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 테르페나딘 (terfenadine), 디클로페낙 (diclofenac), 심바스타틴 (simvastatin), 아데포비르 (adefovir)를 사용하였다. 1차 간 세포의 분리는 Seglen PO(Experimental Cell Research 74(1972) pp450-454)의 방법을 이용하였다. 간략히 설명하면, 간 세포(hepatocyte)를 2단계 콜라게나제 관류 방법 (two-step collagenase perfusion method)에 따라 분리한 후 퍼콜 구배 (percoll gradient; Kreamer BL etc, In Vitro Cellular & Developmental Biology 22(1986) pp201-211)를 사용하여 10분 동안 저속(500 rpm) 원심분리하여 죽은 세포를 제거하였다. 이때 세포의 생존도(viability)는 90% 또는 그 이상으로 유지되었다. HepatoZYME media (Gibco BRL)에 부용하여 세포의 숫자를 계산하였다. 1.5X104 개의 세포를 콜라겐(collagen)이 코팅되어 있는 96 공 플레이트(BD biocoat)에 100㎕ 넣어 3 내지 4시간 동안 세포를 바닥에 부착시켰다.
간 세포 보호 효과를 확인하기 위하여 상기 부착된 세포를 실시예 화합물로 30분 동안 전처리하였다. 이때 실시예 화합물의 농도는 실험에 따라서 30 uM, 10 uM 또는 1 uM로 부터 2배 또는 3배로 5단계 연속 희석하여 사용하였으며 최종 DMSO 농도는 0.2%가 되게 하였다. 화합물로 처리한지 30분 후, 간 세포 사멸 유도 물질 또는 간독성 약물을 표 1에 표시된 농도로 처리하고 24시간 또는 48시간 후에 세포의 생존도를 측정하여 간 세포 보호 효과를 평가하였다. 세포의 생존도는 WST-1 (MK-400, Takeda) 방법으로 흡광도 440 nm에서 측정하였다. 실시예 화합물의 간 세포 보호 효과는 측정값으로부터 계산하여 “EC50”으로 나타내었다. 이 때 “EC50”은 실험에서 보이는 최대 보호 효과의 50%를 나타내는 화합물의 농도를 의미한다. 대표적인 실시예 화합물의 독소루비신에 대한 EC50 값은 표 1에 나타내었다.
Figure 112014079321236-pat00034
실험예 2: 간 세포 및 기타 다양한 조직 유래 세포에서 tBHP ( tert - Butyl Hydroxy Peroxide ; t- BuOOH )를 처리했을 때의 보호 효과
1) 간 세포( primary hepatocyte )에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
간 세포 분리는 실험예 1에서 기술한 바와 동일하게 수행하였으며, DMEM (Gibco + 10% FBS + 1X antibiotics) 배지로 부용하여 플레이트에 간세포를 분주하였다. 간 세포를 심은지 24 시간 후 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 3배씩 연속 희석하여 30분간 전처리하였다. tBHP를 최종 농도 300 uM로 처리하였으며 1 시간 후에 보호 효과를 측정하였다. 실험예 1에서와 같이 WST-1 (Takeda, 10uL)을 1시간 30분 동안 처리한 후 SpectraMax (Molecular Device)를 사용하여 440nm에서 흡광도를 측정하여 EC50 값을 계산하였다.
2) 췌장세포(Linm5F)에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
췌장 세포에 대한 보호 효과를 측정하기 위하여 먼저 베타 세포 중의 하나인 Linm5F 세포를 2X104개씩 96웰 플레이트에 분주하고 24 시간 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 3배씩 희석하여 각 웰에 1 시간 처리하였다. tBHP를 최종농도가 400 uM이 되게 하여 처리하였으며 5시간 동안 더 배양하였다. 보호 효과는 세포의 총 단백질 양을 염색하는 SRB (Sulforhodamine B Protein) 방법을 사용하여 측정하였다. 간략히 설명하면, 세포를 5 시간 동안 배양한 후 4% 포름알데히드 용액을 각 웰에 50 uL씩 첨가하여 고정시키고 30분 정도 상온에 보관하였다. 배지를 버리고 증류수로 각 웰을 2 내지 3회 세척한 다음 플레이트를 50℃ 오븐에서 건조시켰다. SRB 용액을 각 웰에 50 uL씩 넣어준 후 30분 정도 상온에 놓아두었다. SRB 용액을 제거한 뒤 1% 아세트산 용액으로 플레이트를 2 내지 3회 세척하였다. 플레이트를 50℃ 오븐에서 건조시킨 후 10mM Tris 100 uL를 넣어 세포 내 단백질을 염색하고 있는 SRB를 용출시켰다. SpectrMax를 사용하여 590nm와 650nm에서 흡광도를 측정한 뒤 590nm의 흡광도에서 650nm의 흡광도 값을 빼어 EC50 값을 계산하였다.
3) 심장 세포( H9C2 , 흰쥐 심근 세포)에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
심장 세포에 대한 보호 효과를 확인하기 위하여 H9C2 세포를 1.5X104 개씩 분주하여 24 시간 동안 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 3배씩 연속 희석하여 각 웰에 처리하였고 45분 동안 배양하였다. tBHP를 최종농도가 400 uM이 되게 처리하였으며 2시간 동안 배양하였다. 각 화합물의 보호 효과를 상기 2)번의 Linm5F에서와 동일한 SRB 방법으로 측정하였다.
4) 신장 세포( LLC - PK1 )에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
신장 세포에 대한 보호 효과를 측정하기 위하여 4X104 개의 세포를 각 웰에 분주하고 24 시간 동안 배양하였다. 실시예 화합물을 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 처리하고 30분간 배양하였다. 400 uM tBHP를 처리하여 6시간 동안 더 배양하였다. 각 화합물의 보호 효과를 상기 2)번의 Linm5F에서와 동일한 SRB 방법으로 측정하였다.
5) 연골 세포( chondrocyte )에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
연골 세포에 대한 보호 효과를 측정하기 위해 우선 16주령된 SD 랫트 (체중: 450-460g)의 2개 뒷다리에서 연골 세포를 분리하였다. 분리 방법은 다음과 같다. 흰쥐 뒷다리의 무릎 부위에서 연골을 분리하여 PBS (+1X antibiotics)가 담긴 100파이 플레이트로 옮겼다. PBS는 얼음조에 넣어 4℃를 유지하였다. 새로운 PBS로 교환하고 1000rpm으로 원심분리하였다. PBS를 제거하고 37℃의 1X 트립신(trypsin, Gibco) 3 mL를 첨가하여 15분 동안 처리하였다. 원심분리 후 상층액을 버리고 다시 PBS로 세척하였다. 원심분리하고 상층액을 버렸다. 여기에 0.2% 콜라게네이즈 (collagenase, Worthington, type II)를 넣고 회전시키며 37℃ 배양기에서 밤새 배양하여 세포를 분리하였다. 필터링한 세포용액을 원심분리하고 상층액을 버렸다. PBS로 세척한 후 10 mL DMEM/F-12 (Gibco, 10% FBS)에 부용하고 2X104개의 세포를 각 웰에 분주하여 24 시간 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되게 3배씩 희석하여 1시간 동안 처리하고 tBHP를 최종 농도가 500 uM이 되도록 처리하여 3시간 동안 배양하였다. 각 화합물의 보호 효과를 상기 2)의 Linm5F에서와 동일한 SRB 염색 방법으로 측정하였다.
6) 뇌 세포( SK -N- MC )에 tBHP 를 처리한 경우의 보호 효과
화합물의 뇌 세포에 대한 보호 효과를 확인하기 위하여, 뇌 세포 2×104개를 DMEM 배지 (Gibco, 10% FBS)를 사용하여 96웰에 분주하고 24 시간 동안 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되게 3배씩 연속 희석하여 1시간 동안 처리하였다. tBHP를 최종 농도가 400 uM이 되도록 처리하고 6시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 50 uL씩 배지를 취하여 LDH 어세이 (Promega)를 진행하였다. LDH 어세이 (Promega)에서는 배지 50 uL에 어세이 용액 50 uL를 섞은 후 30분간 상온에서 반응시키고, SpectraMax (Molecular Device)를 이용하여 490nm에서 흡광도를 측정하였다.
상기 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 신규 화합물은 간 보호 및 간 기능 개선 효과를 나타낼 뿐 아니라 지방간, 간섬유화, 간경변 등 만성 간 질환, 바이러스 또는 약물로 인해 유도되는 간염 등과 같은 급, 만성 간 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 췌장, 신장, 뇌, 연골, 심장 세포에서 세포 괴사 저해 효능을 나타내었다.
따라서 본 발명의 화합물은 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 수행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (33)

  1. 화학식 (1)의 인돌아미드 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체:
    [화학식 1]
    Figure 112019002190501-pat00041

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)n-C3-C8-사이클로알킬을 나타내고,
    n은 0 내지 2의 수이며,
    R2는 -X-(CH2)n-A-R6 를 나타내고, 여기에서 X는 직접결합 또는 -C(O)- 를 나타내며, A는 직접결합을 나타내거나, C3-C8-사이클로알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R6는 수소, C1-C6-알킬, 아미노 또는 -CO2-R7을 나타내고, R7은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 단 R2는 수소가 아니고, 또는
    R1 및 R2는 함께 결합하여 -(CH2)r- 을 나타내며, 여기에서 r은 4 내지 6의 수이고,
    R3는 할로겐, C1-C6-알킬, 하이드록시, -NH-R7, 임의로 옥소를 포함하며 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)m-R7을 나타내며, 여기에서 m은 0 내지 3의 수이고, 단 m이 0인 경우 R7은 수소가 아니며,
    R4는 -(CHR7)n-B-(Z-R8)(Z'-R9)을 나타내며, 여기에서 B는 직접결합을 나타내거나, C6-C10-아릴을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~9원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, Z 및 Z'은 각각 독립적으로 직접결합, -(CH2)m-, -O- 또는 -N- 을 나타내며, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬, -CO2R7, C3-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴옥시, C6-C10-아르-C1-C6-알킬 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬아미노를 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클릴을 나타내고,
    R5는 -(CH2)m-R10을 나타내며, 여기에서 R10은 수소, C1-C6-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내거나,
    Z'및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합하여
    Figure 112019002190501-pat00042
    구조를 형성할 수 있으며, 여기에서 Z'가 -O- 를 나타내는 경우 R9는 존재하지 않고,
    상기에서, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 할로겐, 아미노, 디알킬아미노, 알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)n-C3-C8-사이클로알킬을 나타내고,
    n은 0 내지 2의 수이며,
    R2는 -X-(CH2)n-A-R6 를 나타내고, 여기에서 X는 직접결합 또는 -C(O)- 를 나타내며, A는 직접결합을 나타내거나, C4-C8-사이클로알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, R6는 수소, C1-C6-알킬, 아미노 또는 -CO2-R7을 나타내고, R7은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 단 R2는 수소가 아니고, 또는
    R1 및 R2는 함께 결합하여 -(CH2)r- 을 나타내며, 여기에서 r은 4 내지 6의 수이고,
    R3는 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
    R4는 -(CHR7)n-B-(Z-R8)(Z'-R9)을 나타내며, 여기에서 B는 직접결합을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~9원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, Z 및 Z'은 각각 독립적으로 직접결합, -(CH2)m-, -O- 또는 -N- 을 나타내며, m은 0 내지 3의 수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 임의로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6-알킬, -CO2R7, C4-C6-사이클로알킬, 임의로 할로겐 또는 C1-C6-알킬에 의해 치환된 C6-C10-아릴, 임의로 할로겐에 의해 치환된 C6-C10-아릴옥시, C6-C10-아르-C1-C6-알킬, 또는 임의로 할로겐 또는 디(C1-C6-알킬)아미노에 의해 치환된 C6-C10-아르-C1-C6-알킬아미노를 나타내거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클릴을 나타내며,
    R5는 -(CH2)m-R10을 나타내고, 여기에서 R10은 수소, 임의로 아미노에 의해 치환된 C1-C6-알킬 또는 임의로 할로겐에 의해 치환된 C6-C10-아릴을 나타내거나,
    Z'및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합하여
    Figure 112019002190501-pat00043
    구조를 형성할 수 있으며, 여기에서 Z'가 -O- 를 나타내는 경우 R9는 존재하지 않는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (1a) 또는 (1b)의 화합물:
    [화학식 1a]
    Figure 112014079321236-pat00038

    [화학식 1b]
    Figure 112014079321236-pat00039

    상기 식에서 R1, R2, R3, R5, R8, R9, R10, Z, Z’, B 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소, 이소펜틸 또는 사이클로펜틸메틸을 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 -X-(CH2)n-A-R6 를 나타내고, 여기에서 n은 0 내지 2의 수이며, X는 직접결합 또는 -C(O)- 를 나타내고, A는 직접결합을 나타내거나, C3-C6-사이클로알킬 또는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, R6는 수소, C1-C6-알킬, 아미노 또는 -CO2H 를 나타내고, 단 R2는 수소가 아닌 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 사이클로펜틸, 피페리딘, 이소펜틸, 사이클로펜틸메틸, 펜에틸, 펜틸, 사이클로프로필메틸, 2-아미노피리딘-3-일메틸, 티아졸메틸, 피롤리딘, 피롤리딘-2-일메틸, 피페리딘-3-일, 아미노메틸카보닐, 아세트산, 테트라하이드로피란 또는 사이클로헥실을 나타내는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 함께 결합하여 -(CH2)5- 를 나타내는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3가 할로겐 또는 C1-C3-알킬을 나타내는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3가 클로로, 브로모 또는 메틸을 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4의 B가 직접결합을 나타내거나, 페닐, 피롤리딘, 몰포린, 티아졸 또는 인다졸을 나타내는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4의 Z 및 Z’가 각각 독립적으로 -(CH2)m-, -O- 또는 -N- 을 나타내는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R4의 R8이 수소, 하이드록시, 아미노, 디(C1-C3-알킬)아미노, 임의로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6-알킬, -CO2R7 (R7은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타낸다), C4-C6-사이클로알킬, 임의로 할로겐 또는 C1-C3-알킬에 의해 치환된 페닐, 임의로 할로겐에 의해 치환된 페녹시, 페닐-C1-C3-알킬, 임의로 할로겐 또는 디(C1-C3-알킬)아미노에 의해 치환된 벤질아미노, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클릴을 나타내는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R8이 디메틸아미노, 아미노, 이소펜틸, 3,5-디메틸-페닐, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 이소프로필, 사이클로펜틸, 페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3-디메틸아미노-벤질아미노, 3,5-디플루오로벤질아미노, 하이드록시, 카복시, 피페리딘, 메톡시카보닐 또는 피롤리딘을 나타내는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R4의 R9이 수소, 페녹시 또는 벤질을 나타내는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R5의 R10이 수소, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 아미노메틸을 나타내는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 하기 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 [4-(3,4-디플루오로-페녹시)-페닐]-아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 벤질아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-3-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 (3-사이클로펜틸옥시-5-페녹시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
    7-[(2-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [4-(3,4-디플루오로-페녹시)-페닐]-아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (3-사이클로펜틸옥시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (3-몰포린-4-일메틸-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 바이페닐-3-일아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (3-벤질옥시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 [4-(3,5-디메틸-페녹시)-페닐]-아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    5-클로로-7-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 (3-페녹시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-카복실산 (4-이소펜틸옥시-페닐)-아미드;
    5-클로로-7-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [4-(3,4-디메틸-페녹시)-페닐]-아미드;
    (5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일-메탄온;
    (R)-1-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-카보닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
    (S)-1-(5-클로로-7-사이클로펜틸메틸아미노-1H-인돌-2-카보닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
    (R)-1-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
    (S)-1-[5-메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
    (5-브로모-7-사이클로헥실아미노-1H-인돌-2-일)-몰포린-4-일-메탄온;
    (7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-몰포린-4-일-메탄온;
    (7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-피페라진-4-일-메탄온;
    5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-카복실산 (1-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-아미드;
    7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 (2-몰포린-4-일-에틸)-아미드;
    (4-벤질-피페라진-1-일)-[5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    [5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-[(R)-3-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    [5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-((R)-3-페녹시메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    (R)-1-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산;
    [5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-((R)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    (S)-1-[5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산;
    7-(2-아미노-아세틸아미노)-5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 (4-페녹시-페닐)-아미드;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    (5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-(3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    [5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-(3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    ((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    (5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-{3-[(3-디메틸아미노-벤질아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-[5-클로로-7-(3-메틸-부틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-[5-클로로-7-(사이클로펜틸메틸-아미노)-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-피페리딘-1-일-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-펜에틸아미노-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-펜틸아미노-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일-(5-클로로-7-사이클로헥실아미노-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    (3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-[7-(비스-사이클로프로필메틸-아미노)-5-클로로-1H-인돌-2-일]-메탄온;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-{7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-메탄온;
    ((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일}-메탄온;
    {7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-[3-(4-플루오로-벤질아미노메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    {7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-[3-(3,4-디플루오로-벤질아미노메틸)-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    (3-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-메탄온;
    7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 (피롤리딘-3-일메틸)-아미드;
    {7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    {7-[비스-(3-메틸-부틸)-아미노]-5-클로로-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    (5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    (5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    (5-클로로-7-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일}-[(3R,4R)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메탄온;
    (5-클로로-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-카복실산 ((R)-2-페닐-1-피롤리딘-1-일메틸-에틸)-아미드;
    [5-메틸-2-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-7-일아미노]-아세트산; 및
    [7-사이클로펜틸아미노-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-메틸)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온.
  17. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 세포괴사를 예방 또는 치료하기 위한 조성물.
  18. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병, 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 당뇨병, 췌장염, 박테리아성/바이러스성 패혈증, 괴사성 프로콜리티스 (necrotizing procolitis), 낭포성 섬유증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 다발성 경화증, 백혈병, 림프종, 신생아 호흡곤란증후군, 결핵, 자궁내막증, 건선, 동상, 스테로이드처리 합병증, 회저병, 압통, 혈색소뇨증, 화상, 고열증, 크론씨병, 셀리악병, 구획증후군, 나상맥 손상, 사구체신염, 근이양증, 마이코플라즈마 감염, 탄저병, 앤더슨병, 선천성 마이토콘드리아병, 페닐케톤뇨증, 태반경색 및 매독으로 구성된 그룹에서 선택되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물.
  19. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 알코올 중독 및 코카인, 약물, 항생제, 항암제, 아드리아마이신 (adriamycin), 퓨로마이신 (puromycin), 블레오마이신 (bleomycin), NSAID, 사이클로스포린 (cyclosporine), 화학독소, 독가스, 농약, 중금속에의 노출 또는 이들의 투여 또는 자가투여에 의한 괴사, 또는 방사능/UV에의 노출에 의한 세포괴사를 예방 또는 치료하기 위한 조성물.
  20. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 알콜성 또는 비알콜성 지방간, 간섬유증, 간경변, 바이러스 또는 약물로 인한 간염으로 구성된 그룹에서 선택되는 간 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물.
  21. 삭제
  22. 제20항에 있어서, 간 질환이 알콜성 급, 만성 간질환인 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 간 질환이 지방산으로부터 유래된 지방간 또는 지방간으로부터 유래된 급, 만성 간 질환인 조성물.
  24. 제20항에 있어서, 간 질환이 활성 산소종 (ROS; reactive oxygen species)에 의해 매개됨을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제20항에 있어서, 간 질환이 중금속에 의해 매개됨을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제17항에 있어서, 항생제, 항암제, 항 바이러스제, 항감염제, 항염증제, 항응혈제, 지질 개선제, 세포사 억제제, 항고혈압제, 당뇨/비만 치료제, 심혈관 질환 치료제, 퇴행성 신경질환 치료제, 항노화제, 및 대사성 질환 치료제로 구성된 그룹에서 선택되는 약물과 병용 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
  27. 삭제
  28. 제20항에 있어서, 간세포 재생 촉진제, 간기능 보조제, 항 바이러스제, 면역 억제제, 및 섬유화 억제제로 구성된 그룹에서 선택된 약제와 병용 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 제18항에 있어서, 당뇨병이 췌장세포 파괴 물질에 기인한 당뇨병, 당뇨병성 합병증 또는 당뇨병성 혈관 질환인 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 당뇨병이 바이러스, 고혈당, 지방산, 다이어트, 독소 또는 스트렙토조토신 (streptozotocin)에 의해 매개된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  33. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 개개의 부분입체이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 세포괴사의 예방 또는 치료제 조성물의 제조 방법.
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