JP5323834B2 - 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、式（１）のインドール化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体、及びこれを活性成分として含有することを特徴とする、細胞壊死及び壊死関連疾患を予防又は治療するための方法及び組成物に関するものである。
アポトーシスと関連した大多数の研究は、プログラム細胞死（ＰＣＤ）として知らされた細胞の自然死（apoptosis）に集中してきており、カスパーゼ（caspase）という酵素が発見されたことで、多くの製薬会社によりカスパーゼ抑制剤を用いた薬物開発が、去る１０年間行われてきた。しかし、まだＦＤＡの承認を受けた薬物はほとんどないのが実状である。これは細胞の自然死は生理的状況で起こるアポトーシスであり、体内の恒常性（homeostasis）を保持する防御機構に起因する可能性が大きいからである。これとは対照的に、細胞壊死は、主に病的な状況で起こるアポトーシスであり、大多数の場合、炎症反応を伴う特徴を有している。細胞壊死は長年の研究期間の間、非調節的（uncontrolled)アポトーシスであると知らされたが、最近の研究結果（Proskurykakov SY et al., 2002, Biochemistry）は、細胞壊死を能動的／調節的（active/controlled）アポトーシス現象として報告した。細胞壊死によって誘発される疾患は虚血性（例えば、心筋梗塞、脳卒中、腎梗塞）、神経変性、そして炎症性疾患が主である。細胞壊死は病的な状況での非調節的事故死であり、その作用機構、分子標的及び信号伝達体系などがほとんど研究されていないため、細胞壊死が原因になる虚血性、神経変性、そして炎症性疾患を治療し、細胞壊死の生物学的、病理的原因を明らかにするために、このような細胞壊死抑制物質を見出して開発することは至急の課題である。
本発明に係るインドール誘導体は、医薬的に非常に有用な構造であり、これらの構造に対して発表された研究結果が多数ある。その中には、グルコキナーゼに対して活性があると報告された特許文献ＷＯ２００６／１１２５４９号、抗腫瘍及び心血管生成阻害剤として有用と報告された特許文献ＷＯ９５／０７２７６号、及び抗生剤として使用しうると報告された特許文献ＷＯ２００４／０１８４２８号などがある。
そこで、本発明者らは上記説明した技術的背景下、細胞壊死及び関連疾患に対する予防又は治療及び改善効果を示すだけでなく、特に肝臓疾患の予防又は治療に有用な化合物を開発するために集中的、且つ広範囲な研究を行ってきた。その結果、下記説明のような一般式（１）の置換されたインドール誘導体が細胞壊死及び関連疾患の予防と治療に卓越な効果を示していることを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明は一般式(１）の新規なインドール誘導体を提供することを目的とする。
また、本発明は、薬剤学的に許容される担体又は希釈剤とともに活性成分として一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を含有することを特徴とする細胞壊死及び関連疾患、特に肝保護、肝機能改善及び急性／慢性肝臓疾患を予防又は治療するための組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、上記組成物を使用して細胞壊死及び関連疾患、特に肝保護、肝機能改善及び急性／慢性肝臓疾患を予防又は治療するための方法を提供することを目的とする。
上記のような目的を達成するために、本発明は、下記一般式(１）で示されるインドール化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を提供する：
Figure 0005323834
 （１）
［式中、
ｎは０〜３の数であり、
ＡはそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール又は複素環を表し、
Ｒ１はＲ５−Ｘ−Ｂ−Ｘ’−を表し｛ここで、Ｂは直接結合を表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して直接結合を表すか、又は−ＮＲ６−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−（Ｒ６Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−及び−ＮＨＣＯ２−からなる群から選択され（ここで、ｍは０〜３の数であり、Ｒ６は水素、アルキル又はシクロアルキルを表す）、
Ｒ５は水素、ニトリル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル若しくはアリールを表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ又はアルキルにより置換された単一若しくは融合環の３〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、又は
Ｒ５及びＲ６は共に結合され、４〜８員環を形成していてもよい｝、
Ｒ２は−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｙ−Ｒ７を表し｛ここで、ｐは０〜２の数であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又はアルキルを表すか、又は共に結合され、４〜８員環を形成していてもよく、
Ｙは直接結合を表すか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ６−からなる群から選択され（ここで、ｑは０〜２の数である）、
Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル若しくはアリールを表すか、又はそれぞれＮ、Ｓ及びＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソを含む３〜１０員複素環又はヘテロアリールを表す｝、
Ｒ３は水素、アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−複素環を表し、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−Ｄ−Ｒ１０を表し｛ここで、Ｄは直接結合を表し、任意にオキソを含むシクロアルキルを表すか、アリールを表すか、又はそれぞれＮ、Ｓ及びＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
Ｒ１０は水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ８Ｒ９を表す｝、
上記で、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよく、置換基はヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルコキシ及びオキソからなる群から選択される一つ以上である］。
本発明に係る一般式（１）化合物の置換基に対する定義において、用語「アルキル」は脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。アルキルはアルケニル若しくはアルキニル部位を含まない「飽和アルキル」であってもよく、少なくとも一つのアルケニル又はアルキニル部位を含む「不飽和アルキル」であってもよい。「アルケニル」は少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む基を意味し、「アルキニル」は少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む基を意味する。アルキルは単独又はアルコキシとともに組み合わせて使われる場合には、それぞれ分枝状又は直鎖であってもよい。
アルキル基は、特に規定されない限り、１〜２０個の炭素原子を有していてもよい。アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルはアルキル鎖に１〜４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択される。
用語「アルコキシ」は、特に規定されない限り、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
用語「シクロアルキル」は、特に規定されない限り、飽和脂肪族３〜１０員環を意味する。典型的なシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これら限定されるものではない。
用語「アリール」は共有π電子系を有する少なくとも一つの環を含み、例えば、単環式又は融合環ポリ環状（即ち、炭素原子の隣接する対を分けて有する環）基を含む。即ち、本明細書でアリールは、特に規定されない限り、フェニル、ナフチルなどを含む４〜１０員、好ましくは６〜１０員芳香族単環式又は多環式環を意味する。
用語「ヘテロアリール」は特に規定されない限り、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、ベンゾ又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルと融合され得る芳香族３〜１０員環、好ましくは４〜８員環、より好ましくは、５〜６員環を意味する。単環式ヘテロアリールの例は、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及び同類のものが挙げられるが、これらに制限されるものではない。二環式ヘテロアリールの例は、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズトリアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フロピリジン及び同類のものが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
用語「複素環」は特に規定されない限り、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、ベンゾ又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルと融合され得、飽和されるか、又は１若しくは２個の二重結合を含む３〜１０員環、好ましくは４〜８員環、より好ましくは５〜６員環を意味する。複素環の例は、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヒドロフランなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
その他、本明細書で使われた用語と略語は特に規定されない限り、本発明が属する技術分野の当業者に通例的に分かる意味として解釈することができる。
本発明に係る一般式（１）の化合物中でも好ましい化合物は、
ｎは０〜３の数であり、
ＡはそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール又は複素環を表し、
Ｒ１はＲ５−Ｘ−Ｂ−Ｘ’−を表し（ここで、Ｂは直接結合を表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員複素環又はヘテロアリールを表し、
Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立して直接結合を表すか、又は−ＮＲ６−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−（Ｒ６Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−及び−ＮＨＣＯ２−からなる群から選択され（ここで、ｍは０〜３の数であり、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す）、
Ｒ５は水素、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル若しくはハロフェニルを表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ又はハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換された単一若しくは融合環５〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
Ｒ５及びＲ６は一緒になって、４〜８員環を形成していてもよい｝、
Ｒ２は−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｙ−Ｒ７を表し｛ここで、ｐは０〜２の数であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか、又は一緒になって５若しくは６員環を形成していてもよく、
Ｙは直接結合を表すか、又はＯ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、及び−Ｓ（Ｏ）ｑ−からなる群から選択され（ここで、ｑは０〜２の数である）、
Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、任意にＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルにより置換されたフェニルを表すか、又はそれぞれＮ及びＯ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環若しくはヘテロアリールを表す｝、
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）−複素環を表し（ここで、複素環はＮ、Ｏ及びＳ原子から選択されたヘテロ原子を１〜２個含む５〜６員環である）、
Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−Ｄ−Ｒ１０を表す｛ここで、Ｄは直接結合を表すか、任意にオキソを含むＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
Ｒ１０は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ８Ｒ９を表す｝ものである。
本発明に係る一般式（１）の化合物において、置換基Ａは、より好ましくは、下記一般式（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）で示される構造の環であり、下記式で、Ｒは水素を表すか、又はヒドロキシ又はアミノにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。
Figure 0005323834
 置換基Ａは、最も好ましくは、４，５−ジヒドロ−チアゾール、チアゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール及びイソオキサジアゾールからなる群から選択される。
置換基Ｒ１のＲ５−Ｘ−Ｂ−Ｘ’−において、置換基Ｂはより好ましくは、直接結合を表すか、イミダゾール又はオキサジアゾールを表すか、又はＮ及びＯ原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環を表し、最も好ましくは下記一般式（ｉｘ）〜（ｘｉｉ）で示される構造でありうる。
Figure 0005323834
 置換基Ｘはより好ましくは、直接結合を表すか、又は−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ−、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され（ここで、ｍは０〜２の数である）、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す。最も好ましくは、置換基Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−及び−Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択される。
置換基Ｘ’はより好ましくは、直接結合を表すか、又は−（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｒ６Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−及び−ＮＨＣＯ２−からなる群から選択される。
置換基Ｒ５はより好ましくは、水素、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル若しくはハロフェニルを表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ又はトリフルオロメチルにより置換された単一又は融合環５〜９員複素環若しくは５若しくは６員ヘテロアリールを表し、最も好ましくは、水素、ニトリル、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、ピペリジン、２−オキソピペラジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、フラン、ピリジン、１，３−ピラジン、１，１，−ジオキソ−チオモルホリン、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール及び３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンからなる群から選択される。
置換基Ｒ２の−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｙ−Ｒ７において、置換基Ｒ８及びＲ９はより好ましくは、それぞれ独立して水素である。
置換基Ｙはより好ましくは、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され（ここで、Ｒ６は上記好ましい範囲で定義したものと同義である）、最も好ましくは、置換基Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
置換基Ｒ７は、より好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシメチル若しくはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、任意にＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルにより置換されたフェニルを表すか、又はそれぞれＮ及びＯ原子から選択されたヘテロ原子を１〜２個含む５〜６員複素環若しくはヘテロアリールを表し、最も好ましくは水素、ブロモ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルスルホニル−フェニル、ピペリジン、ピロリジン、フラン、ピロール、ピラゾール及びピリジンからなる群から選択される。
置換基Ｒ３はより好ましくは、水素、メチル又はイソブチルを表す。
置換基Ｒ４はより好ましくは、−Ｒ１０、−Ｄ−Ｒ１０若しくは−ＣＨ２−Ｄ−Ｒ１０を表すか（ここで、置換基Ｄは任意にオキソを含むＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す）、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環を表すか、又はＮ及びＳ原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールを表し、Ｒ１０は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニル若しくは−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ８Ｒ９を表す（ここで、ｐ、Ｒ８及びＲ９は上記好ましい範囲で定義したものと同義である）。最も好ましくは、置換基Ｒ４は、水素、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４−オキソ−シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピペリジン−４−イル、メタンスルホニル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、１−トリフルオロアセチル−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、チオフェン−３−イル及び５−アミノ−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
また、本発明に係る化合物は薬剤学的に許容される塩を形成することができる。このような「薬剤学的に許容される塩」は、薬剤学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。また、薬剤学的に許容される塩基付加塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどにより形成されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩などが含まれる。本発明に係る一般式（１）の化合物は通常的な方法によりその塩に転換でき、塩の製造は別途の説明がなくても上記一般式（１）の構造に基づいて当業者によって容易に遂行され得る。
本明細書で「異性体」は、同じ一般式又は分子式を有するが、光学的又は立体的に他の化合物又はその塩を意味する。本発明に係る一般式（１）の化合物は、不斉炭素中心を有していてもよく、光学異性体（Ｒ又はＳ異性体）、ラセミ体、部分立体異性体混合物、個々部分立体異性体などで存在でき、二重結合を有する場合、幾何異性体（トランス、シス型異性体）で存在していてもよい。これら全ての異性体及びその混合物も本発明の範囲に含まれる。
以下で、別途の説明がない限り、一般式（１）の化合物には薬剤学的に許容されるその塩及び異性体が含まれる。これらは全て本発明の範疇に含まれるものと解釈すべきである。説明の便宜のために、本明細書ではこれらを一般式（１）の化合物として、簡単に表現する。
本発明に係る一般式（１）の代表的な化合物には下記化合物が含まれる：
シクロペンチル−［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
（Ｒ）−２−［７−シクロペンチルアミノ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メタノール；
［２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル]−ピペリジン−４−イル−アミン；
［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−（１−トリフルオロアセチルピペリジン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
２−［（Ｓ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−２−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−フェノキシ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキサン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−シクロブチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−シクロプロピルメチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルメチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
（チオフェン−３−イル）メチル−［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
(３−テトラヒドロフラン）−［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノール；
３−［（Ｒ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−イソプロピルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノール；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
［（Ｒ）−２−（５−（モルホリン−４−イル）メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−（ジメチルアミノ）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−（ピロール−３−イル）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−（１，３−イミダゾール−１−イル）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−（ピラゾール−１−イル）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−アセチルアミノ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−フェノキシメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−（ピロリジン−１−イル）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
シクロペンチル−［５−クロロ−２−（（Ｒ）−４−イソブチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−２−［７−（（３Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−メタノール；
シクロペンチル−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
｛（Ｒ）−２−［７−（メチル−シクロペンチル）アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−メタノール；
［（Ｓ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
［（Ｓ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−カルボン酸エチルエステル；
［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（７−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（７−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−（ピリジン−３−イル）オキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−（ピリジン−３−イル）オキシ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−メタンスルホニルメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−（イソインドール−１，３−ジオン−２−イル）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
［（Ｒ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−カルボン酸；
［（Ｒ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４,５−ジヒドロ-チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−プロピルオキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−フェノキシ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−（ピリジン-３−イル）オキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
［（Ｒ）−２−（５−（ピリジン−３−イル）オキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−（ピリジン−３−イル）オキシ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
［（Ｒ）−２−（５−（ピリジン−３−イル）オキシ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−（４−（メタンスルホニル）フェノキシ）−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−フェノキシメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
［（Ｒ）−２−（５−フェニルアミノメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
［（Ｒ）−２−（５−メタンスルホニルメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
［（Ｒ）−２−（５−メタンスルホニルメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−メタンスルホニルメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチルアセトアミド；
３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロパノール；
３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロパノール；
３−［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
３−［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［（Ｒ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
３−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
３−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［（Ｒ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
３−［（Ｒ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［（Ｒ）−２−（５−トリフルオロメトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
３−［（Ｒ）−２−（５−トリフルオロメトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−エタノール；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−酢酸；
［２−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−アミノメチル−４−ベンジル−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミン；
｛２−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−［２−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
［２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサジアゾール−４−イル］−酢酸；
［２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサジアゾール−４−イル］−エタノール；
シクロペンチル−［２−（４，５−ジヒドロ−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
［２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノール；
［２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−カルボン酸エチルエステル；
［２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−カルボン酸；
［２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−カルボン酸メチルエステル；
｛（Ｒ）−２−［５−メチル−７−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝酢酸；
２-［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル)プロピルアミノ−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−メチルアミノ−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−ジメチルアミノ−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−［４−（メチル）ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−メチルアミノ−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（４−（メチル）ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（メチルアミノ）−４−イル−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−メチルアミノ−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−メチルアミノ−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ−エタノン；
２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（４−（メチル）ピペラジン−１−イル）−エタノン；
シクロペンチル−｛５−メタンスルホニルメチル−２−［（Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
１−(４−｛２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
シクロペンチル−［２−（（Ｒ）−４−ピロリジン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［２−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
（Ｓ）−１−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
３−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
３−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸；
［（Ｓ）−１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
（２−｛（Ｒ）−４−［２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
シクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
［２−（（Ｒ）−４−アミノメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミン；
｛２−［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
４−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルエチル］−ピペラジン−２−オン；
｛２−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−ジメチルアミノ-フェニル）−エチル]−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル}−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（５−メトキシ−２−｛（Ｒ）−４−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（２−｛（Ｒ）−４−［（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（２−｛（Ｓ）−４−［（２−オキソピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−メタンスルホニルメチル−２−｛（Ｓ）−４−［（２−オキソピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−メチル−２−｛（Ｓ）−４−［（モルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（ピペリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノカルボキシ）ピペリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（１−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（１−［（フラン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（１，４−ピラジン−２−イル）ピペラジン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（１，３−ピラジン−２−イル）ピペラジン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（モルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
１−（４−｛２−［（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［メタンスルホニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（モルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［２−メタンスルホニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
（２−｛（Ｒ）−４−［２−ジメチルアミノ−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（２−｛（Ｒ）−４−［（ピペリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
２−｛（Ｒ）−４−［２−メタンスルホニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
１−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−｛（Ｒ）−４−［（モルホリン−４−イル）−メチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（モルホリン−４−イル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（２−｛（Ｒ）−４−［２−ジメチルアミノ−メチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｓ）−４−［（モルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
｛５−メチル−２−［（Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
｛５−メチル−２−［（Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７，７−ジイソブチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−ジイソブチル−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［（ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
ｔ−ブチル−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート；
シクロペンチル−（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−オキソラン−２−イル−メタノン；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［（ピリジン−２−イル）ピペラジン−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［（２−フルオロフェニル）ピペラジン−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｓ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［（３Ｓ）−３−（アミノ）ピロリジン−１−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（５−メチル−２−｛（Ｓ）−４−［２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−アミン；
（５−メチル−［（Ｓ）−２−（７−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］）−ピロリジン−２−イル−メタノール；
（５−クロロ−［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］）−ピロリジン−３−イル−アセトアミド；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［４−（ベンジル）ピペラジン−１−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−メチル−２−｛（Ｓ）−４−［２−ジエトキシホスホリル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−アミン；
（５−メチル−２−｛（Ｓ）−４−［モルホリン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−アミン；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｒ）−４−［ピロリジン−１−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［モルホリン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−アミン；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−アミン；
（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［ピロリジン−１−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−メチル−２−｛（Ｓ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル−アミン；
（５−メチル−２−｛（Ｓ）−４−［モルホリン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル−アミン；
（テトラヒドロピラン−４−イル）−（５−メチル−２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（５−メチル−２−｛（Ｓ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−アミン；
（５−クロロ−２−｛（Ｓ）−４−［１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−オキソラン−２−イル−メタノン；
（５−メトキシ−２−｛（Ｒ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
１−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
［（Ｒ）−２−（５−アミノメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
フラン−２−カルボン酸［７−シクロペンチルアミノ−２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−アミド；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメトキシ］−酢酸メチルエステル；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメトキシ］−酢酸；
シクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；及び
シクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン。
また、本発明は一般式（１）の化合物を製造する方法を提供する。以下、本発明に対する理解を助けるために、一般式（１）化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明する。しかし、発明が属する技術分野で通常の知識を有する者であれば、一般式（１）の構造に基づいて様々な方法によって一般式（１）の化合物を製造でき、このような方法はいずれも本発明の範囲に含まれるものとして理解されなければならない。即ち、本明細書に記載されるか、又は先行技術に開示されたいろんな合成法を任意に組み合わせて、一般式（１）の化合物を製造でき、これは本発明の範囲に属するものであり、一般式（１）化合物の製造方法が下記説明されたものに何ら制限されるものではない。
まず、一般式（１）の化合物は下記反応式（１）の方法によって、化合物（２）と化合物（３）を用いて、アミドカップリング反応又はアルキル化反応を遂行して合成しうる。
反応式１
Figure 0005323834
 （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前記定義と同義であり、
Ｗはアミドカップリング反応に使用するカルボン酸を表すか、又は連結反応に使用するハロゲン若しくはアルキルスルホネートなどを表す。）
特に、上記反応式（１）で、置換基Ｒ１は好ましくはアミン又はカーボン求核体を含む基を表す。
アミド化反応は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＥＤＣ、Ｎ−［ジメチルアミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）などのようなカップリング試薬とＨＯＢＴを利用して、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡなどの塩基を入れ、室温で４〜１２時間行うことができる。アルキル化反応は、窒素原子を含む求核体の場合、様々な塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰＡ、ＤＢＵなどを使用することができ、アセトニトリル、ＴＨＦ、又はＤＭＦのような溶媒を用いて、２５〜８０℃で４〜２４時間遂行することができる。化合物（３）は大部分商業的に購入可能である。
下記反応式（２）の化合物（２−１）及び（２−２）のように置換基Ａが４，５−ジヒドロ−チアゾールの化合物は、化合物（４）の（４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−エステルから加水分解を通じて合成するか、又は還元反応を通じてアルコールをまず合成し、脱離基としてハライド又はスルホニル基を導入して合成しうる。
反応式２
Figure 0005323834
 （式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義と同義であり、
Ｑは脱離基、好ましくはハロゲン又はアルキルスルホネートを表し、
Ｒ’はアルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルなどを表す。）
具体的に、カルボン酸化合物（２−１）は、エステル化合物（４）を加水分解して得ることができ、この時、塩基としては、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、又はＫＯＨなどを２〜１０当量の量で使用でき、溶媒としては、水、メタノール、ＴＨＦ及びジオキサンから選択された１種以上を使用し、室温〜１００℃条件で３０分〜１２時間反応させる。
また、アルコール化合物（５）はエステル化合物（４）の還元反応を通じて得ることができる。還元剤としては、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬＡＨなどを使用でき、メタノールのようなアルコール、ＴＨＦ、ジオキサンなどの溶媒を用いて、室温〜１００℃で３０分〜２４時間反応させる。還元剤の量は通常３〜５当量使用するか、又は必要に応じて１０当量程度の過量を使用していてもよい。
アルコール化合物（５）のハロゲン化反応は、ヨウ素、臭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、カーボンテトラクロリド（ＣＣｌ４）、カーボンテトラブロミド（ＣＢｒ４）などの試薬を使用して、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基とトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、トリブチルホスフィン（Ｂｕ３Ｐ）などのホスフィン存在下で遂行することができる。ハロゲン化剤、塩基、ホスフィン化合物は、それぞれ化合物（５）を基準に通常１〜１０当量使用する。反応はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中で０〜５０℃、１０分〜１２時間の条件下で遂行することができる。
アルコール化合物（５）のスルホニル化反応は、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下で、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどの試薬を１〜１０当量使用して遂行することができる。反応はジクロロメタン、ジクロロエタンなどの溶媒中で０〜５０℃、１０分〜１２時間の条件下で遂行することができる。
インドール−４，５−ジヒドロ−チアゾール化合物（４’）は、下記反応式（３）でのように７−にトロインドールエステルを出発物質として、４，５−ジヒドロ−チアゾールを導入した後、ニトロ基を還元させ、還元性アミノ反応を遂行し、Ｒ３及びＲ４を導入することによって得られる。
反応式３
Figure 0005323834
 （式中、Ｒ２は前記定義と同義であり、
Ｒ’’はｐ−メトキシベンジル（ｐ−ＭｅＯＢｎ）又はトリフェニルメチル（Ｐｈ３Ｃ）を表し、
Ｒ’’’はＲ１又は保護されたＲ１を表し、代表的には、アルキルオキシカルボニル（アルキル−ＯＣ（Ｏ）−）又はアルキルカルボキシレート（アルキル−ＣＯ２−）を表す。）
反応式（３）で加水分解反応は、反応式（２）の説明と同様にし、アミドカップリング反応は、反応式（１）と同様にする。環化反応は置換基Ｒ’’がｐ−メトキシベンジルの場合、５塩化リン（ＰＣｌ５）を使用してジクロロメタン溶媒で遂行し、Ｒ’’がトリフェニルメチルの場合、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）とトリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ３ＰＯ）を使用してジクロロメタン溶媒で遂行することができる。
７−ニトロインドール化合物（１０）で、ニトロ基の還元反応は酸触媒と金属を使用するか、又は水素ガス存在下で金属触媒を使用して進行できる。酸触媒反応で金属は鉄、亜鉛、リチウム、ナトリウム、スズ（通例的に、塩化スズ）を使用することができ、酸触媒は塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸；又は塩化アンモニウムなどのアミン酸塩、好ましくは塩酸、酢酸又は塩化アンモニウムを使用することができる。また、水素ガス存在下で金属触媒を利用する還元反応で使用可能な金属触媒は、パラジウム、ニッケル、プラチナ、ルテニウム、ロジウムなど、好ましくはパラジウム、ニッケルが挙げられる。
還元性アミン化反応は、カルボニル基を含む化合物（ケトン又はアルデヒド）を利用して遂行する。この時、使用可能な還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。また反応を促進するために酸を触媒として使用することができ、使用可能な酸触媒は塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸；塩化アンモニウムなどのアミン酸塩など、特に好ましくは塩酸又は酢酸が挙げられる。
下記反応式（４）では化合物（１１）とインドール化合物（７）をカップリングして化合物（９−１）を得た後、これを酸条件下で環化反応させ、加水分解してＲ’’’がアルコールの化合物（２−３）を得ることができる。また化合物（２−３）でアルコールを脱離基に置換した化合物（２−４）をアミン化合物（１４）と反応させると、アミン化合物（２−５）が得られる。
反応式４
Figure 0005323834
 （式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ’’は前記定義と同義である。）
アミドカップリング及び環化反応は反応式（１）及び（３）での説明と同じ条件下で遂行することができる。
化合物（２−３）を得るための加水分解は水と有機溶媒の混合溶液中で塩基を使用して遂行し、この時有機溶媒はＴＨＦ、メタノール、ジオキサンなどを使用し。塩基はＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨなどを使用する。
脱離基Ｑを導入する反応は、反応式（２）で説明した同じ条件下で遂行することができる。アミンの置換に伴う化合物（２−５）の合成は、アミン化合物（１４）を塩基存在下で、２５〜８０℃で２０分〜２４時間、化合物（２−４）と反応させることによって遂行される。この時、塩基はＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰなどを使用することができ、また、必要に応じて、塩基の不在下で反応させることができる。
７−ニトロインドール化合物（６）は商業的に購入可能であるか、又は下記反応式（５）の方法で合成できる。
反応式５
Figure 0005323834
 （式中、Ｒ２は前記定義と同義である。）
ニトロ−フェニルアミン化合物（１５）は商業的に購入可能であるか、又は文献［Heterocycles, 68(11), 2285〜99, 2006またはBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 4903〜4906, 2004］の公知方法で製造できる。
また、ヒドラジン化合物（１６）も商業的に購入可能であるか、又は文献［Journal of the America Chemical Society, 198(48), 15374〜75, 2006］の公知方法を使用して化合物（１５）のアミン基をヒドラジン基に変形させて得ることができる。
ヒドラゾン化合物（１８）はケトン化合物（１７）とヒドラジン化合物（１６）を結合反応させて得ることができる。ヒドラジン化合物（１６）が中性形態のとき、塩基を使用しないが、酸性塩形態のとき、中性形態をつくるために塩基を使用しなければならない。塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの金属ヒドロキシド、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの金属カーボネート、酢酸ナトリウムなどの金属アセテート、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基などを使用することができ、好ましくは酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどを使用する。
一方、ヒドラゾン化合物（１８）は文献［Organic Process Research & Development, 2, 1988, 214〜220］に記載されているジャップ−クリンガーマン転移法を使用して塩基存在下でジアゾニウム塩とケトン化合物（１９）を反応させて製造することができる。
化合物（１８）の環化反応は文献［Journal of Organic Chemistry, 68(24), 2003, 9506〜9509, Tetrahedron, 55(34), 1999, 10271〜10282, etc.］に記載された方法によって遂行することができる。この時、使用可能な酸はポリリン酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、酢酸などであり、ポリリン酸の場合、単独で使用してもよく、又はベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素と混合して使用してもよい。
インドールの５−位を変形させた化合物は下記反応式（６）に示したとおりに、化合物（６’）から得ることができる。
反応式６
Figure 0005323834
 （式中、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ７は前記定義と同義である。）
化合物（２０）は（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボン酸メチルエステル化合物（６’）のアミン基を塩基存在下でＢｏｃ２Ｏを用いて保護した後、ブロモ化剤を使用して５−位のメチル基をブロモメチル基に転換して、得ることができる。
化合物（２０）に対し、酢酸ナトリウムを用いたアセチル化反応、ＢＯＣ基を脱保護化及び加水分解反応を遂行すれば、アルコール化合物（２２）を得ることができる。
化合物（２２）と化合物（８）をアミドカップリング反応させて得られた化合物（９−２）に対し、反応式（３）で説明したとおりに、５塩化リンを用いた環化反応を遂行すれば、アルコールがクロリドに置換された化合物（２−６）を得ることができ、また置換基Ｒ７を導入して、化合物（２−７）を得ることができる。
インドールの５−位にアミン基を含む化合物（１−２）は下記反応式（７）に示されるように、フタルイミド化合物（２３）から化合物（２４）を合成し、これから得られた化合物（１−１）のアミン基をアシル化させて得ることができる。
反応式７
Figure 0005323834
 （式中、Ｒ４、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ１０は前記定義と同義である。）
フタルイミド基を導入するアルキル化反応に使われるカリウムフタルイミドは商業的に購入可能である。この反応はテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどの存在下で遂行することができる。加水分解反応は反応式（４）で化合物（２−３）を合成する方法と同様に遂行することができる。化合物（２３）のアミドカップリング、環化及び還元反応、そして化合物（２４）の還元性アミン化反応も前述同様に遂行することができる。化合物（２４）のフタルイミド基の除去反応はヒドラジンを利用して遂行することができる。化合物（１−２）はアミン化合物（１−１）に対し、酸クロリド化合物（２５）を使用するアシル化反応を遂行して得ることができ、この時、塩基はＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジンなどをアミン化合物を基準に、通常２当量以上使用する。
下記反応式（８）ではシステインのようなアミノ酸のチオール基を保護するか、又はグルタミン酸若しくはアスパラギン酸などのアミノ酸誘導体にチオール基を導入し、化合物（８−１）と化合物（８−２）を合成する。
反応式８
Figure 0005323834
 （式中、Ｒ’’は前記定義と同義であり、
Ｒ’’’’はアルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロヘキシルを表す。）
まず、化合物（８−１）はアミン保護化されたアミノ酸化合物（２８）をジアゾメタンと反応させてアゾ化合物を製造し、銀イオン、例えば、シルバーベンゾエートを用いてカーボン一つを増やし、酸基をエステル化した後、アミン保護基を除去して合成できる。具体的に、カーボンを増やす反応は文献［Helvetica Chimica Acta, 87, 2004, 3131〜3159］の公知方法によって室温のテトラヒドロフラン溶媒で塩基｛例えば、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン等｝存在下でエチルクロロホルメート（ＥｔＯＣＯＣｌ）又はイソブチルクロロホルメート（ｉＢｕＯＣＯＣｌ）と反応させて無水物を製造し、製造された無水物を０℃のジエチルエーテル溶媒でジアゾメタン水酸化カリウム水溶液と反応させた後、室温で光を遮断した状態でＡｇイオン（例えば、シルバートリフルオロアセテート（ＣＦ３ＣＯ２Ａｇ）、シルバーベンゾエート等）及びアルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール等）と反応させ、アルキルエステルを製造する方法で遂行される。
上記反応でジアゾメタンは一般的な方法によってジアザルド（Diazald）、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソグアニジン又はＮ−メチル−Ｎ−ニトロソウレアを塩基ＫＯＨの存在下で反応させて得ることができる。ジアゾ化合物から炭素一つを増やしたエステル化合物はシルバーベンゾエートとアルコール溶媒下で反応させて得ることができるが、この場合、好適な反応温度は−１５℃程度であり、完璧に反応を進行させるためにはシルバーベンゾエートを入れた後、室温に昇温すればよい。溶媒はメタノール又はエタノールを使用することができる。ＢＯＣ基の除去反応はトリフルオロ酢酸や４Ｎ塩酸／エーテル又は塩酸／ジオキサン溶液を使用して遂行することができる。
アミン基がＢＯＣ基により保護されたアミノ酸化合物（２８）はシステインのチオール基を塩基条件下で保護化した後、アミン基をＢＯＣで保護化して得ることができる。具体的に、チオール基の保護化はｐ−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）又はトリフェニルメチルクロリド（ＴｒＣｌ）を用いて遂行することができ、塩基はＮａＯＨ、ＮａＨなどを使用することができる。アミン基のＢＯＣ保護化は（ＢＯＣ）２Ｏを塩基条件下で反応させて行われており、この時、塩基はＮａＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨＣＯ３などを使用することができ、溶媒はＤＣＭ、ジオキサン、水などを使用することができる。
化合物（８−２）は化合物（３１）にチオール基を導入し、ＢＯＣ基を除去して得ることができる。具体的に、チオール基の導入はＰＭＢ−ＳＨ（ｐ−メトキシベンジルチオール）を使用し、ＮａＨ、ＣｅＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基条件下で遂行することができる。化合物（３１）はアルコール化合物（２９）を塩基Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ存在下でメタンスルホニルクロリドを使用して保護化して、得ることができる。
化合物（２９）はグルタミン酸又はアスパラギン酸を出発物質として、文献［Synlett, 15, 2005, 2397〜2399 or Journal of Organic Chemistry, 66(5), 2001,1919〜1923, etc.］の公知方法で合成できる。
下記反応式（９）ではシステイン誘導体リン化合物（２８）からカルボン酸部位を変形させて化合物（１１）を合成する。
反応式９
Figure 0005323834
 （式中、Ｒ’’は前記定義と同義である。）
化合物(２８）のアミン基保護化は（ＢＯＣ）２Ｏを用いて遂行することができ、アシル化はイソブチル酸クロリド、ｔ−ブチル酸クロリドなどを塩基条件下で反応させて遂行することができ、還元反応はＮａＢＨ４を利用して遂行することができる。
化合物（３２）のアシル化は塩基条件下でピバロイルクロリドを用いて遂行し、ＢＯＣ基の除去は前述と同様に遂行する。
本明細書に製造方法が特に説明されない化合物は、それ自体として公知された化合物であるか、又は公知化合物から公知の合成法若しくはこれと同様にして合成できる化合物である。
本発明に係る製造方法で、一般的な混合物の分離はカラムクロマトグラフィーを使用し、最終化合物の場合、反応が完結された後に再結晶やノーマル又は逆相のＨＰＬＣ（Waters, Delta Pack, 300x50 mmI.D., C18 5μm, 100A）を通して分離することができる。再結晶やＨＰＬＣを通して精製する場合、トリフルオロ酢酸塩の形態で化合物を得ることができ、塩酸塩を得ようとする場合にはイオン交換樹脂を利用できる。
前述のように、本発明に係る化合物、その製造のための出発物質、中間体などは様々な方法によって合成でき、このような方法は一般式（１）化合物の製造と関連して本発明の範囲に含まれるものとして解釈しなければならない。
また、本発明は活性成分として治療学的有効量の一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を薬剤学的に許容される担体又は希釈剤とともに含有することを特徴とする細胞壊死及び関連疾患を予防又は治療するための組成物を提供する。
さらに、本発明は上記組成物を用いて細胞壊死及び関連疾患を予防又は治療するための方法を提供する。
本発明によって治療／予防できる細胞壊死及び関連疾患は急性／慢性肝臓疾患（例えば、肝炎、肝線維症、肝硬変）、神経変性疾患（例えば、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病）、虚血性心臓疾患、再潅流損傷、虚血性脳卒中又は虚血性損傷、膵臓炎、バクテリア性／ウイルス性敗血症、糖尿病又は糖尿病性合併症、糖尿病性血管疾患［これらの糖尿病は、特に、膵臓細胞破壊物質に起因して、ウイルス、高血糖、脂肪酸、ダイエット、毒素、ストレプトゾトシン（streptozotocin）などにより媒介される］、壊死性直腸結腸炎（necrotizingprocolitis）、嚢胞性線維症、リウマチ性関節炎、退行性関節炎、腎症、バクテリア感染、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）、多発性硬化症、白血病、リンパ腫、新生児性呼吸促迫症候群、窒息、結核、子宮内膜症、血管衰弱症、乾癬、凍傷、ステロイド処理合併症、壊疽病、とこずれ、血色素尿症、熱傷、高熱症、クローン病、セリアック病、筋区画症候群、脊髄損傷、糸球体腎炎、筋ジストロフィー、遺伝性代謝疾患、マイコプラズマ疾患、炭疽病、アンダーソン病、先天性ミトコンドリア病、フェニールケトン尿症、胎盤梗塞、梅毒、無菌性壊死などが挙げられる。また薬物及び毒性物質による細胞壊死及び関連疾患としてはアルコール中毒及びコカイン、薬物［例えば、パラセタモール（paracetamol）、抗生剤、抗癌剤、アドリアマイシン（adriamycin）、ピューロマイシン（puromycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ＮＳＡＩＤ、サイクロスポリン（cyclosporine）、化学毒素（例えば、四塩化炭素、シアン化物、メタノール、エチレングリコール）、毒ガス、農薬、重金属（例えば、鉛、水銀、カドミウム）への曝露及び／又はこれらの投与及び／又は自己投与と関連した壊死、放射能／ＵＶへの曝露による損傷及びこれと関連した細胞壊死からなる群から選択される。
特に、本発明に係る組成物は肝保護及び肝機能改善効果を示すだけでなく脂肪肝、肝線維症及び肝硬変などの慢性肝臓疾患、ウイルス又は薬物による肝炎などの急性／慢性肝臓疾患の予防又は治療効果を示す。また、その結果として門脈高血圧（portal hypertention）などの肝臓疾患合併症を予防又は治療できるが、これらに限定されるものではない。さらにまた、本発明に係る医薬組成物は肝移植、アルコール性又は非アルコール性脂肪肝、肝線維症、肝硬変、ウイルス又は薬物による肝炎の中から選択された肝臓疾患の治療又は予防に効果的であり、アルコール性急性／慢性肝臓疾患に効果的である。
また、本発明に係る組成物は脂肪酸誘発性脂肪肝又は脂肪肝に由来する急性／慢性肝疾患の治療又は予防に効果的である。
本明細書で、「治療」とは発病症状を示す客体に使われる時、疾患の進行を中断又は遅延させることを意味する。「予防」は発病症状を示さないが、そのような危険性の高い客体に使われる時、発病兆候を中断又は遅延させることを意味する。
上記「薬剤学的組成物」は本発明の化合物とともに必要に応じて、薬剤学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる。薬剤学的組成物は生物体内に化合物が投与されることを容易にする。化合物を投与する様々な技術が存在しており、ここでは経口、注射、エアゾール、非経口及び局所投与などが含まれるが、これらの方法に限定されるものではない。
本明細書で、「担体」とは細胞又は組織内に化合物の付加を容易にする物質を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は生物体の細胞又は組織内に多くの有機化合物の投入を容易にするのに通常使われる担体である。
本明細書で、「希釈剤」とは対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解させる水で希釈される物質として定義される。バッファー溶液に溶解されている塩は当該分野で希釈剤として使われる。通常使われるバッファー溶液はヒト溶液の塩形態を摸倣しているホスフェートバッファー食塩水である。バッファー塩は低い濃度で溶液のｐＨを制御できるため、バッファー希釈剤が化合物の生物学的活性を変形することは稀である。
本明細書で、「薬剤学的に許容される」とは化合物の生物学的活性と物性を損傷させない性質を意味する。
本発明の化合物は所望の目的によって、様々な薬剤学的投与形態に製剤化できる。本発明に係る薬剤学的組成物を製造する際に、活性成分、具体的に、一般式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩又は異性体を製造しようとする製剤によって選択されうる様々な薬剤学的に許容される担体とともに混合する。例えば、本発明に係る薬剤学的組成物は所望の目的によって注射用製剤、経口用製剤などで製剤化できる。
本発明の化合物は公知された製薬用担体と賦形剤を利用する公知方法で製剤化され、単位容量形態又は多用量容器に取り込まれる。製剤の形態は油又は水性媒体中の溶液、懸濁液又は乳化液形態であってもよく、通常の分散剤、懸濁剤又は安定化剤を含有することができる。また、例えば、使用前に無菌、発熱物質が除去された水に溶かして使用する乾燥粉末の形態であってもよい。また、本発明の化合物は、カカオバター又はその他のグリセリドのような通常の座薬基剤を利用して坐薬形に製剤してもよい。経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が可能である。特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤に製造することが好ましい。固体投与形態は本発明の化合物をスクロース、ラクトース、デンプンなどとの一つ以上の不活性希釈剤及びステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などの担体と混合させることによって製造することができる。
必要に応じて、本発明に係る化合物又はこれを含有する薬剤学的組成物は、その他の活性薬剤、例えば、他の種類の様々な作用機構を有する細胞保護剤、特に肝保護、肝機能改善及び肝臓疾患の予防又は治療に利用される既存の薬剤−肝細胞再生促進剤、肝機能補助剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、そして線維化抑制剤等−とを組み合わせて投与することができる。
本発明に係る化合物又はこれを含有する薬剤学的組成物は、全ての薬物由来細胞壊死及び関連疾患の予防又は治療剤と併用投与できる。このような薬物は抗生剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗凝血剤、脂質改善剤、細胞死抑制剤、抗高血圧剤、糖尿／肥満治療剤、心血管疾患治療剤、神経変性疾患治療剤、抗老化剤、及び代謝性疾患治療剤などのあらゆる疾患群の医薬物を含む。
本発明に係る化合物又はこれを含有する薬剤学的組成物は毒素（toxin）などの様々な原因によって誘導される細胞損傷及びこれに伴う細胞壊死及び関連疾患を予防するのに使用でき、このような原因は活性酸素種（ＲＯＳ）、重金属、アルコール、食物、補充剤、放射能、食事などを含む。
一般式（１）化合物の投与量は患者の体重、性、年齢、健康状態、食餌、疾患の特殊な性質、薬剤の投与時間、投与方法、薬剤混合及び疾患の重症度などとの要因によって医者の処方に従う。しかし、成人治療に必要な投与量は、投与の頻度と強度によって一日当たり約１．０ｍｇ〜２，０００ｍｇ範囲が普通である。成人に筋肉内又は静脈内投与時、一回投与量に分け、一日に普通約１．０ｍｇ〜３００ｍｇの全体投与量であれば十分であるが、一部患者の場合、さらに高い一日投与量が好ましい場合がある。
また、本発明は、活性成分として一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を薬剤学的に許容される担体又は希釈剤とともに混合する工程を含む細胞壊死及び関連疾患の予防又は治療剤組成物の製造方法を提供する。
本発明は、下記製造例及び実施例によって詳細に説明されるが、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。下記製造例及び実施例でＭはモル濃度を意味し、Ｎはノルマル濃度を意味する。
下記製造例は本発明に係る実施例化合物の合成に必要な中間体製造をより具体的に説明する。また、本明細書で使用した略語は次のとおりである。
Ａｃ：アセチル
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル)
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
Ｂｎ：ベンジル
ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、塩酸塩
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡＣ：酢酸エチル
Ｈｅｘ：ノルマルヘキサン
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｉ−Ｐｅｎ：イソペンチル
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｉｄ：ピペリジン
Ｐｉｚ：ピペラジン
Ｐｙｄ：ピロリジン
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
製造例１：４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミン
工程Ａ：４−（ピリジン−３−イル）オキシ−１−ニトロベンゼン
１−クロロ−４−ニトロベンゼン（４０ｇ、０．２５ｍｏｌ）と３−ヒドロキシピリジン（３６ｇ、０．３８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（５２．６ｇ、０．３８ｍｏｌ）を入れて、１００℃で２０時間撹拌した。反応が終結された後、水を入れ、酢酸エチルで有機物を抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物を得た。
工程Ｂ：４−（ピリジン−３−イルオキシ)フェニルアミン
工程Ａで得た４−（ピリジン−３−イル）オキシ−１−ニトロベンゼンを水（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合液に溶かし、鉄粉（１０３ｇ、１．８４ｍｏｌ）とアンモニウムクロリド（９９ｇ、１．８４ｍｏｌ）を添加した後、８０℃で３時間、機械撹拌機を使用して撹拌した。反応完結後、セライトを通してろ過し、メタノールを使用して洗浄した後、減圧濃縮した。このようにして得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥して表題化合物（１７ｇ、収率３６％）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］：１８６（Ｍ＋１）
製造例２：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）フェニルアミン
工程Ａ：１−（４−メチルスルファニルフェノキシ）−４−ニトロベンゼン
１−クロロ−４−ニトロベンゼン（１５ｇ、９５ｍｍｏｌ）と４−（メチルメルカプト)フェノール（１３．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（１５．８ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃で１２時間撹拌した。反応完結後、過量の水を入れ、固体を析出し、ろ過し、乾燥して表題化合物を得た。
工程Ｂ：４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）ニトロベンゼン
工程Ａで得た１−（４−メチルスルファニルフェノキシ）−４−ニトロベンゼン（８６ｇ、３３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし、ｍＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）（８３ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜室温で２時間撹拌した。反応完結後、過量の６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチルとジクロロメタンで有機物を抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物（２８ｇ、収率１００％）を得た。
工程Ｃ：４−（４-メタンスルホニル−フェノキシ）フェニルアミン
工程Ｂで得た４−（４−メタンスルホニル-フェノキシ）ニトロベンゼン（２８ｇ、９５ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を入れ、常圧の水素気体下で３時間撹拌した。反応終結後、セライトを通してろ過し、メタノールで洗浄した後、減圧濃縮し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物(２５ｇ、収率１００％）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］：２６３（Ｍ＋１）
製造例３：４−エトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン
工程Ａ：４−エトキシ−１−アセチルアミノベンゼン
４−エトキシアニリン（４０ｇ、０．２９ｍｏｌ）とトリエチルアミン（６１ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、酢酸無水物（３０ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を滴下した後、０℃〜室温で１時間撹拌し、１Ｎ塩酸溶液を入れた。有機物を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物を得た。
工程Ｂ：４−エトキシ−２−ニトロ−１−フェニルアミン
工程Ａで得た４−エトキシ−１−アセチルアミノベンゼン（５１ｇ、０．２９ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、０℃で発煙硝酸（１３ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を滴下した後、０℃〜室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたニトロ化合物をメタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、６Ｎ水素化ナトリウムを滴下した後、室温で６時間撹拌した。反応終結後、６Ｎ塩酸溶液でｐＨ７程度まで中和し、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物（４４ｇ、収率８３％）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］：１８２（Ｍ＋１）
製造例４〜１３：
製造例１及び２で合成したフェニルアミン化合物と商業的に購入可能なアニリンを製造例３と同じ方法で反応して、下記表の製造例化合物を合成した。
Figure 0005323834
Figure 0005323834
製造例１４：５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
＜方法Ａ＞
工程Ａ：（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）塩酸ヒドラジン
製造例１３で得た４−クロロ−２−ニトロアニリン(４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を１２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に溶かし、０℃で水（５０ｍＬ）に溶かした窒化ナトリウム（１６ｇ、０．２３ｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、０℃〜室温で３０分間撹拌した。反応物の温度を０℃に下げ、１２Ｎ塩酸（１００ｍＬ)に溶かしたスズ（ＩＩ）クロリド（１３２ｇ、０．７０ｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、０℃〜室温で３時間撹拌した。生成された黄色固体形態の反応物をろ過し、少量の６Ｎ ＨＣｌで洗浄した後、乾燥して表題化合物（３０ｇ、収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，J＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
工程Ｂ：２−［（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）ヒドラゾノ］プロピオン酸メチルエステル
工程Ａで得た（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）塩酸ヒドラジン（３０ｇ、０．１４ｍｏｌ）とピルビン酸メチル（１４．４ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶かし、酢酸ナトリウム（１４．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を入れ、反応溶液を室温で８時間撹拌し、生成された黄色固体をろ過し、水とメタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物（３０ｇ、収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
工程Ｃ：５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ｂで得た２−［（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）ヒドラゾノ］プロピオン酸メチルエステル（１３ｇ、４６ｍｍｏｌ）にポリリン酸（１００ｍＬ）を入れ、１００℃で４時間加熱した。反応終結後、０℃で反応物に水を入れ、２時間撹拌した後、ろ過し、固体を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（６．０ｇ、収率４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．０１（ｓ，３Ｈ）
＜方法Ｂ＞
工程Ａ：２−［（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸メチルエステル
フラスコＡで、製造例１３で得た４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１１．０ｇ、６４．０５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３２ｍＬ）に溶かし、反応温度を−１０℃に下げた後、氷（９０ｇ）をいれた。水（５０ｍＬ）に溶かした窒化ナトリウム（４．４２ｇ、６４．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、透明になるまで撹拌した。
フラスコＢで、２−メチル−３−オキソ-酪酸メチルエステル（８．３２ｇ、６４．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（７６ｍＬ）に溶かし、温度を−１０℃に下げた後、水（１９ｍＬ）に溶かした水酸化カリウム（１９．０５ｍＬ）を入れた。この溶液にフラスコＡで製造した溶液を−１０℃で入れ、１時間撹拌した。生成された赤色の固体をろ過して表題化合物（７．５４ｇ、収率４６％）を得た。
工程Ｂ：５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ａで得た２−［（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸メチルエステルを製造例１４の＜方法Ａ＞の工程Ｃと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）
製造例１５〜２６：
製造例化合物とピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、２−メチル−３−オキソ−酪酸メチルエステル又は２−メチル−３−オキソ−酪酸エチルエステルを製造例１４の方法Ａ又はＢと同様にして下記表の製造例化合物を合成した。
Figure 0005323834
Figure 0005323834
製造例２７：（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステルヒドロクロリド
工程Ａ：（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸
ジエチルエーテル（４００ｍＬ）と濃塩酸(４００ｍＬ）の混合液に、４−メトキシベンジルアルコール（２８０ｇ、１７８０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に溶かし、２時間滴下して１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｌ−システイン（１９７ｇ、１６２５ｍｍｏｌ）と２Ｎ苛性ソーダ水溶液（９８０ｍＬ）をエタノール（１８９０ｍＬ）に溶かして製造した溶液に加えた後、室温で２時間撹拌した。反応完結後、０℃に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ７まで中和した。生成された固体をろ過し、乾燥して表題化合物（２５０ｇ、収率６４％）を得た。
工程Ｂ：（Ｒ）−２−ＢＯＣ−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸
工程Ａで得た（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸（３０．７ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２６．４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）と（ＢＯＣ）２Ｏ（２７．７ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応終結後、減圧蒸留してテトラヒドロフランを除去し、０℃に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ３まで酸性化させた。生成された固体を水で洗浄し、乾燥して表題化合物（４３ｇ、収率９９％）を得た。
工程Ｃ：［（Ｒ）−３−ジアゾ−１−（４−メトキシ−ベンジルスルファニルメチル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ｂで得た（Ｒ）−２−ＢＯＣ−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸（４３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、１−メチルモルホリン（１４．５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）及びエチルクロロホルメート（１４．１ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かし、−２５℃で１時間撹拌した。同時に、水酸化カリウム（７５ｇ、１３３６ｍｍｏｌ）を水（７５ｍＬ）とジエチルエーテル（７５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチル−ニトロソウレア（２６ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を０℃で２時間滴下し、３０分間撹拌した。このようにして得られた２溶液を混合し、−２５℃〜室温で３時間撹拌した。反応終結後、水を入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和アンモニウムクロリド水溶液を用いて順次洗浄した後、有機層を濃縮して表題化合物（４６．０ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚｍ ２Ｈ），６．８６（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ １Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ−６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
工程Ｄ：（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステル
工程Ｃで得た［（Ｒ）−３−ジアゾ−１−（４−メトキシ−ベンジルスルファニルメチル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）に溶かし、反応液の温度を−２５℃に下げた後、シルバートリフルオロアセテートを添加し、ゆっくり温度を上げた。反応完結後、セライトろ過を通して固形質を除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を入れた後、ＥｔＯＡｃで有機物を抽出した。抽出された有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１／３）で分離して表題化合物（３０．６ｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７０〜２．５２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
工程Ｅ：（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステル
工程Ｄで得た（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステル（３０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶かし、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応完結後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。生成された固体をろ過し、乾燥して表題化合物（１９．２ｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．２１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ）
製造例２８：エチル（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ブチリルレートヒドロクロリド
製造例２７の工程Ｃで得た［（Ｒ）−３−ジアゾ−１−（４−メトキシ−ベンジルスルファニルメチル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルとエタノールを製造例２７の工程ＤとＥと同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．８１〜２．６７（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）
製造例２９：（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ペンタン酸エチルエステルヒドロクロリド
工程Ａ：（Ｒ）−４−ＢＯＣ−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
商業的に購入可能な（Ｒ）−２−ＢＯＣ−アミノ−ペンタン酸−５−エチルエステル−１−メチルエステル（５７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、ＬｉＢＨ４（１Ｎ ＴＨＦ溶液、４００ｍＬ）を添加した後、温度を１０℃以下に維持しながら２時間撹拌した。反応が終結されれば、温度を０℃に下げ、水をゆっくり添加して反応を終結した。減圧下でメタノールを除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３９ｇ、収率７５％）を得た。
工程Ｂ：（Ｒ）−４−ＢＯＣ−アミノ−５−メタンスルホニルオキシ−ペンタン酸エチルエステル
工程Ａで得た（Ｒ）−４−ＢＯＣ−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル（３６ｇ、１３７．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３８．４ｍＬ、２７５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロリド（１１．７ｍＬ、１５１．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃〜室温で１時間撹拌した。反応が終結されれば、１Ｎ塩酸溶液を入れ、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物を得た。
工程Ｃ:（Ｒ）−４−ＢＯＣ−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ペンタン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（５．５ｇ、１３７．８ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルメルカプタン（１５．４ｍＬ、１１０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かし、０℃で１０分間撹拌した。生成された溶液に、工程Ｂで得た（Ｒ）−４−ＢＯＣ−アミノ−５−メタンスルホニルオキシ−ペンタン酸エチルエステル（４６．７ｇ、１３７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４時間撹拌した。水を入れて反応を終結させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
工程Ｄ：（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ペンタン酸エチルエステルヒドロクロリド
工程Ｃで得た（Ｒ）−４−ＢＯＣ−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ペンタン酸エチルエステル（１１ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。ここに４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応完結後、減圧下で溶媒を完全に除去した。残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を用いて再結晶し、乾燥して表題化合物（２０ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ８．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７６〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４９〜２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）
製造例３０：（Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸イソプロピルエステル
工程Ａ：（Ｓ）−２−ＢＯＣ−アミノ−コハク酸４−イソプロピルエステル１−メチルエステル
商業的に購入可能な（Ｓ）−２−ＢＯＣ−アミノ−コハク酸１−メチルエステル（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。ここにイソプロパノール（６６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を入れた後、４時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を終結させ、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．５ｇ、収率８７％）を得た。
工程Ｂ：（Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸イソプロピルエステル
工程Ａで得た（Ｓ）−２−ＢＯＣ−アミノ−コハク酸４−イソプロピルエステル１−メチルエステルを製造例２９と同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３９７
製造例３１：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステル
工程Ａ：（Ｒ）−２-アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル
製造例２７の工程Ｂで得た（Ｒ）−２−ＢＯＣ−アミノ−３−(４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸とメタノールを製造例３０と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）；δ８．８１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，８Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ）
工程Ｂ：（Ｒ）−２−ＢＯＣ−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａで得た（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル（３０．７ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（２６．４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）と（ＢＯＣ）２Ｏ（２７．７ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧蒸留してＤＣＭを除去し、さらに精製することなく次の反応で使用した。
工程Ｃ：［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジルスルファニルメチル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ｂで得た（Ｒ）−２−ＢＯＣ−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステルを製造例２９の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７〜３．６６（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
工程Ｄ：２，２−ジメチルプロピオン酸（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステル
工程Ｃで得た［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジルスルファニルメチル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７１．３ｇ、２２７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（５８ｍＬ、４１４．４ｍｍｏｌ）とトリメチル酢酸クロリド（２８ｍＬ、２２７．９ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で６時間撹拌した。水を入れて反応を終結させた後、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物（８１．０ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ）， ４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，（Ｈ，１．２７（ｓ，９Ｈ）
工程Ｅ：２，２−ジメチル-プロピオン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ-ベンジルスルファニル）−プロピルエステル
工程Ｄで得た２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステル（８１ｇ、１９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かし、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応完結後、減圧下で溶媒を完全に除去した。残渣をジエチルエーテルで再結晶し、乾燥して表題化合物（６８ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，遊離形態）；δ７．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）
製造例３２：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステル
工程Ａ：（Ｓ）−２−ＢＯＣ−アミノ−３−メチルスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル
商業的に購入可能な（Ｓ）−２−ＢＯＣ−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルとメタンスルホニルクロリドを製造例２９の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：（Ｓ）−２−ＢＯＣ−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）プロピオン酸メチルエステル
工程Ａで得た（Ｓ）−２−ＢＯＣ−アミノ−３−メチルスルホニルオキシ−プロピオン酸メチルエステルと４−メトキシ−ベンジル−チオールを製造例２９の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｃ：（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロパノール
工程Ｂで得た（Ｓ）−２−ＢＯＣ−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）プロピオン酸メチルエステルとＬｉＢＨ４を製造例２９の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｄ：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステル
工程Ｃで得た（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロパノール、トリメチル塩化アセチル及びＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）を製造例３１の工程Ｄ及びＥと同じ方法で連続的に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３９７
製造例３３：２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステル
商業的に購入可能なＢＯＣ−Ｓｅｒ−ＯＭｅを製造例２９の工程Ｂ、Ｃ、及びＤと同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝２５５（Ｍ＋１）
製造例３４：２−［（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）エチルアミン
商業的に購入可能なＢＯＣ−アミノ−エタノールを製造例２９の工程Ｂ、Ｃ及び製造例３１の工程Ｅと同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝１９７（Ｍ＋１）
製造例３５：（Ｒ）−１−［（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）メチル］プロピルアミン
商業的に購入可能な（Ｒ）−２−ＢＯＣ−アミノ−１−ブタノールを製造例２９の工程Ｂ、Ｃ及び製造例３１の工程Ｅと同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝２２５（Ｍ＋１）
製造例３６：（Ｒ）−１−［（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）メチル］−２−メチル−１−プロピルアミン
商業的に購入可能な２−ＢＯＣ−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステルを製造例２９の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及び製造例３１の工程Ｅと同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝２３９（Ｍ＋１）
製造例３７：５−ブロモメチル−７−ニトロ-インドール−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ａ：１−ＢＯＣ−５−メチル−７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
製造例１５で得た５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（２４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（８４ｍＬ、６０１ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を入れた。（ＢＯＣ）２Ｏ（４３．７ｇ、２００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、滴下して室温で８時間撹拌した。反応完結後、水を入れて酢酸エチルで有機物を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物（３４．０ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）
工程Ｂ：１−ＢＯＣ−５−ブロモメチル−７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ａで得た１−ＢＯＣ−５−メチル−７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（３４ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）をカーボンテトラクロリド（１００ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２７．２ｇ、１５２．６ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を入れ後、８０℃で５時間撹拌した。反応終結後に減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４８．０ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）
工程Ｃ：５−ブロモメチル−７−ニトロ-インドール−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ｂで得た１−ＢＯＣ−５−ブロモメチル−７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを製造例３１の工程Ｅと同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３１３（Ｍ＋１）
製造例３８：５−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
工程Ａ：１−ＢＯＣ−５−アセトキシメチル−７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
製造例３７の工程Ｂで得た１−ＢＯＣ−５−ブロモメチル−７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かし、酢酸ナトリウム（２．４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌した。反応終結後、減圧蒸留して溶媒を除去し、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４．７ｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）
工程Ｂ：５−アセトキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ａで得た１−ＢＯＣ−５−アセトキシメチル−７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（４．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。ここに２Ｎ塩酸溶液（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１２時間撹拌した後、減圧蒸留して固体状の表題化合物（３．５ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
工程Ｃ：５−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
工程Ｂで得た５−アセトキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水の１：１：１混合溶液（１００ｍＬ）に溶かした。ここに水酸化リチウム水和物（１．５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧蒸留下でメタノールとテトラヒドロフランを除去し、１Ｎ塩酸を入れた。有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．３ｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）
製造例３９：５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ａ：１−ＢＯＣ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
製造例３７の工程Ｂで得た１−ＢＯＣ−５−ブロモメチル−７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（４．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした。ここにカリウムフタルイミド（２．７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌した。水を入れて反応を終結し、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧蒸留して溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．６ｇ、収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）
工程Ｂ：５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
工程Ａで得た１−ＢＯＣ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを製造例３８の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３７９（Ｍ＋１）
製造例４０：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメチルエステル
工程Ａ：７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
製造例１７で得られた７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１３ｇ、５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の１：１混合溶液（３００ｍＬ）に溶かした後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、過量の６Ｎ塩酸溶液を入れた。有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧蒸留して溶媒を除去し、残渣を乾燥して表題化合物（１２ｇ、収率９９％）を得た。
工程Ｂ：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−［（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピルエステル
工程Ａで得た７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）と製造例３１で得た２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステル（１３．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣ（６．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（４．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結させた。有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（８．１ｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）
工程Ｃ：２，２−ジメチル−プロピオン酸［（Ｒ）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メチルエステル
工程Ｂで得た２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−［（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピルエステル（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、五塩化リン（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結し、有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．８ｇ、収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）
製造例４１：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）メチルエステル
工程Ａ：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（５−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステル
製造例３８で得た５−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と製造例３１で得た２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステルを製造例４０の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）メチルエステル
工程Ａで得た２，２−ジメチル-プロピオン酸（Ｒ）−２−［（５−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステルを製造例４０の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３９５（Ｍ＋１）
製造例４２：（Ｒ）−２−［（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
製造例３８で得た５−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と製造例２７で得た（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステルヒドロクロリドを製造例４０の工程Ｂ及びＣと同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３５３（Ｍ＋１）
製造例４３：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メチルエステル
工程Ａ：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−｛［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステル
製造例４１の工程Ａで得た２，２−ジメチル-プロピオン酸（Ｒ）−２−［（５−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステル（３．１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（１．６８ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を入れた。ここにピバロイルクロリド（０．９２ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物を得た。
工程Ｂ：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−｛［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メチルエステル
工程Ａで得た２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−｛［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステルを製造例４０の工程Ｃと同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４７５（Ｍ＋１）
製造例４４：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−｛［５−メタンスルホニルメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メチルエステル
工程Ａ：（５−メタンスルホニルメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボン酸メチルエステル
製造例３７で得た５−ブロモメチル−７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（２５１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に入れ、ＮａＳＯ２Ｍｅ（２９０ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を終結し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をさらに精製することなく、次の反応で使用した。
工程Ｂ：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−｛［５−メタンスルホニルメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メチルエステル
工程Ａで得た（５−メタンスルホニルメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボン酸メチルエステルと製造例３１で得た２，２−ジメチル-プロピオン酸（Ｒ）−２-アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステルを製造例４０と同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４５３（Ｍ＋１）
製造例４５:（Ｒ）−２−［５−メタンスルホニルメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−酢酸メチルエステル
製造例４４の工程Ａで得た（５−メタンスルホニルメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−カルボン酸メチルエステルと製造例２７で得た（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステルヒドロクロリドを製造例４０と同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４１１（Ｍ＋１）
製造例４６〜９１
製造例１４〜２６、３８及び３９で合成した製造例化合物と製造例２７〜３６で合成した製造例化合物を選択的に使用して、製造例４０〜４５で選択された方法によって下記表の製造例化合物を合成した。
Figure 0005323834
Figure 0005323834
Figure 0005323834
製造例９２：２，２−ジメチル−プロピオン酸［（Ｒ）−２−（５−ジメチルアミノメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］メチルエステル
製造例４１で得た２，２−ジメチル−プロピオン酸［（Ｒ）−２−（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］メチルエステル（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶かした。ここにジイソプロピルエチルアミン（０．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（０．２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で６時間撹拌した。反応終結後に水を入れて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーを使用して表題化合物（０．７ｇ、収率７１％）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４１８（Ｍ＋１）
製造例９３：２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（Ｒ）−２−［５−（モルホリン−４−イル）メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝メチルエステル
製造例４１で得た２，２−ジメチル-プロピオン酸［（Ｒ）−２−（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］メチルエステルとモルホリンを、製造例９２で溶媒として、ＤＭＳＯの代わりにＤＭＦを用いたことを除いては、同様に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４６０（Ｍ＋１）
製造例９４：２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（Ｒ）−２−［５−（ピラゾール−１−イル）メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝メチルエステル
製造例４１で得た２，２−ジメチル−プロピオン酸［（Ｒ）−２−（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］メチルエステルとピラゾールを、製造例９２で溶媒として、ＤＭＳＯの代わりにＤＭＦを用いたことを除いては、同様に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４４１（Ｍ＋１）
製造例９５：２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（Ｒ）−２−［５−（１，３−イミダゾール−１−イル）メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝メチルエステル
製造例４１で得た２，２−ジメチル−プロピオン酸［（Ｒ）−２−（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］メチルエステルと１，３−イミダゾールを、製造例９２で溶媒として、ＤＭＳＯの代わりにＤＭＦを用いたことを除いては、同様に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４４１（Ｍ＋１）
製造例９６：２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（Ｒ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝メチルエステル
製造例４１で得た２，２−ジメチル−プロピオン酸［（Ｒ）−２−（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］メチルエステルと１,２,４-トリアゾールを、製造例９２で溶媒として、ＤＭＳＯの代わりにＤＭＦを用いたことを除いては、同様に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４４２（Ｍ＋１）
製造例９７：２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（Ｒ）−２−［５−（ピロール−１−イル）メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝メチルエステル
製造例４１で得た２，２−ジメチル−プロピオン酸［（Ｒ）−２−（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］メチルエステルとピロールを、製造例９２で溶媒として、ＤＭＳＯの代わりにＤＭＦを用いたことを除いては、同様に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４４０（Ｍ＋１）
製造例９８：［（Ｒ）−２−（７−ニトロ−５−フェノキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル
フェノール（１９２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、ＮａＨ（６０％鉱油、８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液の温度を０℃に下げた。ここに製造例４２で得た（Ｒ）−２−（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、溶液をゆっくり添加した。反応溶液の温度を室温に上げ、４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を入れて反応を終結し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）
製造例９９：２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（Ｒ）−２−［７−ニトロ−５−（フェニルアミノ）メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝メチルエステル
製造例４２で得た（Ｒ）−２−（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−酢酸メチルエステルとフェニルアミンを製造例９８と同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４６６（Ｍ＋１）
製造例１００：２，２−ジメチル−プロピオン酸｛（Ｒ）−２−［７−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝メチルエステル
製造例４１で得た２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（５−クロロメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）メチルエステルとピロリジンを、製造例９２で溶媒として、ＤＭＳＯの代わりにＤＭＦを用いたことを除いては、同様に反応して表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４４４（Ｍ＋１）
製造例１０１：２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程Ａ：７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
商業的に購入可能なエチル７−ニトロインドール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の１：１混合溶液（２０ｍＬ）に溶かし、リチウムヒドロキシド水和物（４４８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８時間撹拌した後、１Ｎ−塩酸溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。濾液を減圧蒸留して表題化合物を得た。
工程Ｂ：７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミド
工程Ａで得た７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３７１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした。ここにトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（４３３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、２−クロロエチルアミン（２５２．８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で８時間撹拌した。１Ｎ−塩酸溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。濾液を減圧蒸留して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ）
工程Ｃ：２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程Ｂで得た７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−クロロ-エチル）−アミド（２６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．２９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間還流し、減圧蒸留し、水を添加した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。濾液を減圧蒸留した。濃縮液をカラムクロマトグラフィーで分離して環化反応産物の表題化合物（１４８ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）;δ１０．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚｍ １Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ）
製造例１０２：［（Ｓ）−２−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル］−カルボン酸イソプロピルエステル
工程Ａ：（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−酪酸イソプロピルエステル
製造例３０の工程Ａで得た（Ｓ）−２−ＢＯＣ−アミノ−コハク酸４−イソプロピルエステル１−メチルエステルを製造例２９の工程Ａ〜Ｄと同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
工程Ｂ：［（Ｓ）−３−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−酪酸イソプロピルエステル
製造例１４で得た５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを製造例４０の工程Ａによって加水分解した５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と工程Ａで得た（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−酪酸イソプロピルエステルを製造例４０の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｃ：［（Ｓ）−３−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−４−メタンスルホニルオキシ−酪酸イソプロピルエステル
工程Ｂで得た［（Ｓ）−３−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−酪酸イソプロピルエステルを製造例２９の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｄ：［（Ｓ）−２−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル］−カルボン酸イソプロピルエステル
工程Ｃで得た［（Ｓ）−３−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−４−メタンスルホニルオキシ−酪酸イソプロピルエステル（９３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ)に入れ、Ｋ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。水を入れて反応を終結し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ／ＤＭＣ＝１／４／１）精製して表題化合物（４４５ｍｇ、収率６１％）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３６５（Ｍ＋１）
製造例１０３：（１Ｓ，２Ｒ）−（３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ）−（３−アジド−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
商業的に購入可能な（１−オキシラン−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（６５５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間撹拌した。水で反応を終結して、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(２．７５ｇ、収率９０％）を得た。
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ）−（３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ａで得た（１Ｓ，２Ｒ）−（３−アジド−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。水素反応器(５０ｐｓｉ）で１２時間反応させた後、セライトを通してろ過した。減圧下で溶媒を除去し、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝２８０（Ｍ＋１）
製造例１０４：［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ-プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
製造例１０３で得た（１Ｒ，２Ｓ）−（３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ここにフタル酸無水物（７３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を入れた。Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２４時間撹拌した。水で反応を終結して有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに溶かし、ＴＦＡを添加した後室温で２時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧下で溶媒を除去し、ＤＣＭ／Ｈｅｘ条件で再結晶して表題化合物(１．１８ｇ、収率７１％）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝４１０（Ｍ＋１）
製造例１０５〜１０９：
製造例１４、１５及び１７で得たインドール−２−カルボン酸エステルと商業的に購入可能な製造例１０３及び１０４で合成したアミノエタノール誘導体を製造例１０１と同様にして下記表の製造例化合物を合成した。
Figure 0005323834
Figure 0005323834
製造例１１０：２−（チアゾール−２−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程Ａ：７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボチオ酸アミド
製造例１０１の工程Ａで得た７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と塩化アンモニウムを製造例１０１の工程Ｂ及びＣと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：２−（チアゾール−２−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程Ａで得た７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボチオ酸アミド（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、２−風呂も−１，１−ジオキシエタン（９８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間還流撹拌した。水を入れて反応を終結し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６１２ｍｇ、収率６５％）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝２４５（Ｍ＋１）
製造例１１１：２−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルと製造例１１０の工程Ａで得た７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボチオ酸アミドを製造例１１０と同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３０３（Ｍ＋１）
製造例１１２：［２−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノール
製造例１１１で得た２−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造例２９の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝２７５（Ｍ＋１）
製造例１１３：２−（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
工程Ａ：（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボチオ酸アミド
（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボン酸を製造例１１０の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：２−（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
工程Ａで得た（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボチオ酸アミドと３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを製造例１１０の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３３１（Ｍ＋１）
製造例１１４：［２−（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノール
製造例１１３で得た２−（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造例２９の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝２８９（Ｍ＋１）
製造例１１５：［５−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−酢酸メチルエステル
工程Ａ：２−（Ｎ−ヒドロキシカーバムイミドイル）−酢酸メチルエステル
２−シアノ−酢酸メチルエステル（９９０ｍｇ、１０ｍｍｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。ここにヒドロキシアミン（６９０ｍｇ、ＨＣｌ塩、１０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば１Ｎ ＨＣｌを添加し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した。生成物をさらに精製することなく、次の反応で使用した。
工程Ｂ：３−（ヒドロキシイミノ）−３−［（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａで得た２−（Ｎ−ヒドロキシカーバムイミドイル）−酢酸メチルエステルと製造例１０１の工程Ａで得た７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を製造例１０１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｃ：２−［５−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−酢酸メチルエステル
工程Ｂで得た３−（ヒドロキシイミノ）−３−［（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（９６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、ピリジン（１ｍＬ）を添加した後、８０℃で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を終結し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（８３０ｍｇ、収率９０％）を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝３０２（Ｍ＋１）
製造例１１６：２−［５−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エタノール
製造例１１５で得た２−［５−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−酢酸メチルエステルを製造例２９の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
質量［Ｍ＋Ｈ］＝２７４（Ｍ＋１）
製造例１１７：５−メチル−７−ニトロ−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール
製造例１５で得た５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（３ｍＬ）を添加した。反応液を３時間還流しし、減圧濃縮した。濃縮液にトリメチルオルトホルメート（１０ｍＬ）を入れ、８時間還流させた。減圧蒸留して得た固体を酢酸エチルで洗浄して表題化合物（４９ｍｇ、収率２０％）を得た。
実施例１：シクロペンチル−［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
工程Ａ：［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
製造例１０１で得た２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドールを製造例１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：シクロペンチル−［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
工程Ａで得た［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かし、シクロペンタノン（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。水を入れて反応を終結し、有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６．７ｍｇ、収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）;δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）
実施例２:［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノール
工程Ａ：２，２−ジメチル−プロピオン酸［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］メチルエステル
製造例４０で得た２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−（７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメチルエステルを実施例１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノール
工程Ａで得た２，２−ジメチル−プロピオン酸［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］メチルエステルを製造例２９の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．１７〜１１．０８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）， ６．５２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４１〜１．２４（ｍ，２Ｈ）
実施例３：［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル
製造例６７で得た［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルとシクロペンタノンを実施例１の工程Ａ及びＢと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）；δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ）
実施例４：［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸
実施例３で得た［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルを製造例２９の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）；δ１２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）， ６．１６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ）
実施例５：２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール
実施例４で得た［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸（３９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２８０μＬ、２ｍｍｏｌ）とイソ酪酸クロリド（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。反応が終結されれば、減圧下で溶媒を除去し、ＴＨＦで反応物を希釈した。ここにＮａＢＨ４（７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。少量の水で反応を終結させ、再び過量の水を入れ、３０分間撹拌し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２７２ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ）
実施例６：（Ｒ）−２−［７−シクロペンチルアミノ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル]−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メタノール
工程Ａ：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［７−シクロペンチルアミノ−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メチルエステル
製造例４３で得た２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メチルエステルとシクロペンタノンを実施例１と同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：（Ｒ）−２−［７−シクロペンチルアミノ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メタノール
工程Ａで得た２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［７−シクロペンチルアミノ−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−アミノ｝−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メチルエステルを製造例２９の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）
実施例７：［２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン
工程Ａ：［２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）−アミン
製造例１０１で得た２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドールと１−ＢＯＣ−４−ピペリドンを実施例１と同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：［２−（４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル]-ピペリジン−４−イル−アミン
工程Ａで得た［２−（４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）−アミンを製造例２９の工程Ｄと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）
実施例８〜１１７：
製造例４０，４８〜１００で合成した製造例化合物に対して、実施例１〜７の方法を選択的に適用して下記表の実施例化合物を合成した。
Figure 0005323834
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実施例１１８〜１２３：
製造例１０２及び１０５〜１０９で得た製造例化合物に対して、実施例１〜７の方法を選択的に適用して下記表の実施例化合物を合成した。
Figure 0005323834
Figure 0005323834
実施例１２４：［２−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノメチル−４−ベンジル−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミン
工程Ａ：２−［（４Ｓ，５Ｒ）−ベンジル−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イルメチル]イソインドール−１，３−ジオン
製造例１０８で得た２−［（４Ｓ，５Ｒ）−ベンジル−２−(５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イルメチル)イソインドール−１，３−ジオンとシクロペンタノンを実施例１と同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：［２−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノメチル−４−ベンジル−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミン
工程Ａで得た２−［（４Ｓ，５Ｒ）−ベンジル−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イルメチル］イソインドール−１，３−ジオン（５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、塩酸ヒドラジン（１．８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で４時間撹拌した。反応が終結なれば、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１６ｍｇ、収率３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ７．３６−７．１８（６Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７ （１Ｈ，ｂｒｓ），３．６６−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５４−１．４８（６Ｈ，ｍ）
実施例１２５：｛２−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン
製造例１０７で得た｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを実施例１と同様にして得た化合物（５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した後２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３８ｍｇ、収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）；δ１０．４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．６５−４．５９ （１Ｈ，ｍ），４．２５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．６４ （１Ｈ，ｍ），２．０５−２．００（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．６８−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．４９−１．４７（２Ｈ，ｍ）
実施例１２６〜１３４：
製造例１１０〜１１７で得た製造例化合物に対して、実施例１〜７の方法を選択的に適用して下記表の実施例化合物を合成した。
Figure 0005323834
Figure 0005323834
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実施例１３５：｛（Ｒ）−２−［５−メチル−７−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝酢酸
工程Ａ：｛（Ｒ）−２−［７−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デック−８−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
製造例５４で得た［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステルと１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オンを実施例１と同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：｛（Ｒ）−２−［５−メチル−７−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝酢酸
工程Ａで得た｛（Ｒ）−２−［７−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デック−８−イル）アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（１７７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（ｃｏｎｃ．２ｍＬ）を添加し、６０℃で６時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣に水を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物（７６ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）
実施例１３６：２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン
実施例４で得た［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸とモルホリンを製造例１０１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，８Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ）
実施例１３７〜１５５：
実施例４、１１、６６、７１、７５、８１及び１０１で得た化合物と商業的に購入可能なアミンを製造例１０１の工程Ｂと同様にして、下記表の実施例化合物を合成した。
Figure 0005323834
Figure 0005323834
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Figure 0005323834

Figure 0005323834
実施例１５６：シクロペンチル−｛５−メタンスルホニルメチル−２−［（Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン
工程Ａ：シクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（２−ヨード−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−５−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン
実施例９９で得た２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール（１７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、ここにヨウ素（１６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（８６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で８時間撹拌した。水を入れて反応を終結し、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１２０ｍｇ、収率５４％）を得た。
工程Ｂ：シクロペンチル−｛５−メタンスルホニルメチル−２−［（Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン
工程Ａで得たシクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（２−ヨード−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−５−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン（１１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、ここにモルホリン（５７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で８時間撹拌した。水を入れて反応を終結し、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６８ｍｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，５Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）
実施例１５７：１−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
実施例１５６の工程Ａで得たシクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（２−ヨード−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−５−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミンとアセチルピペラジンを実施例１５６の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）
実施例１５８：シクロペンチル−［２−（（Ｒ）−４−ピロリジン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン
実施例２で得た［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノールとピロリジンを実施例１５６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）
実施例１５９：｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン
実施例５で得た２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノールとジメチルアミンを実施例１５６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ）
実施例１６０：｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン
工程Ａ：｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−１−ＢＯＣ−ピペラジン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン
実施例５で得た２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノールと１−ＢＯＣ−ピペラジンを実施例１５６と同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル-アミン
工程Ａで得た｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−１−ＢＯＣ−ピペラジン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミンをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。ここに４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（１．３ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌した。反応終結後、減圧下で溶媒を除去し、ＤＣＭとエチルエーテルで再結晶して表題化合物（１２５ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）；δ１１．４８（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ， ｄ）， ４．６１（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｍ），１．９５（４Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．２０（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３２
実施例１６１：（５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［２−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン
実施例１６０で得た｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミンとエチルスルホニルクロリドを製造例２９の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
実施例１６２：１−（４−｛２-［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン
実施例１６０で得た｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミンとグリコール酸を製造例１０１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ）
実施例１６３：｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン
実施例５で得た２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かし、ヨウ素（１３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（９．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応が終結されれば、反応物をろ過して固形質を除去した。減圧下で溶媒を除去し、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を添加した。ここにピラゾール（５８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％鉱油、２１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で８時間撹拌した。水を入れて反応を終結し、有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２４ｍｇ、収率３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）；δ１１．５０（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ），４．４９（１Ｈ，ｑｕｉｎ），４．３２（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ， ｔ），３．１２（１Ｈ，ｔ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．５０（４Ｈ，ｍ）
実施例１６４：（Ｓ）−１−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
工程Ａ：２−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例５で得た２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノールと（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−カルボン酸メチルエステルを実施例１５６と同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：（Ｓ）−１−{２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
工程Ａで得た２−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを製造例１０１の工程Ａと同様に加水分解して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）；δ１２．０４（１Ｈ，ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．５９（１１Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｍ）
実施例１６５：｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン
実施例５で得た２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。ここにナトリウムメタンスルホネート（５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で８時間撹拌した。水を入れて反応を終結し、有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１９ｍｇ、収率４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）
実施例１６６：３−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例５で得た２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノールと５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを実施例１５６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）
実施例１６７：３−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
実施例１６６で得た３−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを製造例１０１の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）；δ１１．５０（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｍ），１．５１（５Ｈ，ｍ）
実施例１６８：１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル}-エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例６７で得た２−｛２−［（Ｒ）−５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝｝−エタノールとピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを実施例１５６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）；δ１１．４８（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ），４．６１（１Ｈ，ｑｕｉｎ），４．４７（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．３０（６Ｈ，ｍ），１．９６−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ）
工程Ｂ：１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸
工程Ａで得た１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを製造例１０１の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）；δ１３．１７（１Ｈ，ｓ），１１．９４（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ），４．６２（１Ｈ，ｑｕｉｎ），４．４７（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．３０（６Ｈ，ｍ），１．９６−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ）
実施例１６９：［（Ｓ）−１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例６７で得た２−｛２−［（Ｒ）−５−クロロ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝｝−エタノールと（Ｓ）−３−ＢＯＣ−アミノ−ピロリジンを実施例１５６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１１．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，１１Ｈ）
実施例１７０：（２−｛（Ｒ）−４−［２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
実施例１６９で得た［（Ｓ）−１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした。ここに４N塩酸ジオキサン溶液（０.３４ｍＬ、１.３５ｍｍｏｌ）を入れて室温で４時間撹拌した。反応終結後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ／エチルエーテルで再結晶して表題化合物（９２ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）；δ１０．９２（１Ｈ，ｓ），８．６３（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｍ），３．６５（５Ｈ，ｍ），３．４５（５Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ）
実施例１７１：Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
実施例１７０で得た（２−｛（Ｒ）−４−［２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。ここにジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（０．０１３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３０分間撹拌した。水を入れて反応を終結し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３９ｍｇ、収率４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）；δ１１．４９（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｑｕｉｎ），４．１２（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｔ），２．７２−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ）
実施例１７２：シクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン
実施例７７で得た２−［２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノールとナトリウムメトキシドを実施例１６５と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．０５〜１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７０〜１．３８（ｍ，６Ｈ）
実施例１７３〜２２４：
実施例２、５、２４、５６、６７、７３、７７、７９、９９及び１０２で得た化合物と商業的に購入可能なアミン化合物又はナトリウムメタンスルホネートに対して、実施例１５６〜１７２の方法を選択的に適用して下記表の実施例化合物を合成した。
Figure 0005323834
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実施例２２５：｛５−メチル−２−［（Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
実施例１０４で得た２−［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］酢酸とテトラヒドロピラン−４−オン及びモルホリンを実施例１、製造例２９の工程Ａ、及び実施例１５６と同様に連続的に反応して表題化合物を得た。
１Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１０〜３．９３（ｍ，５Ｈ），３．６３〜３．５２（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）
実施例２２６：｛５−メチル−２−［（Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン
工程Ａ：（（Ｓ）−２−｛５−メチル−７−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−酢酸イソプロピルエステル
製造例５２で得た［（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸イソプロピルエステルとテトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒドを実施例１と同様にして表題化合物を得た。
工程Ｂ：２−（（Ｒ）−２−｛５−メチル−７−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−エタノール
工程Ａで得た（（Ｓ）−２−｛５−メチル−７−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−酢酸イソプロピルエステルを実施例５と同様にして表題化合物を得た。
工程Ｃ：｛５−メチル−２−［（Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン
工程Ｂで得た２−（（Ｒ）−２−｛５−メチル−７−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）−エタノールとモルホリンを実施例１５６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ，２Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，２Ｈ）
実施例２２７〜２５７：
実施例１０、２２、５１、６６及び８２で得た化合物を実施例２２６と同様にするか、又は製造例５２及び７１から得た化合物と商業的に購入可能なアルデヒド又はケトンとアミン化合物を選択的に使用して実施例２２６と同様にして、下記表の実施例化合物を合成した。
Figure 0005323834
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実施例２５８：［（Ｒ）−２−（５−アミノメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール
実施例６４で得た２−［７−シクロペンチルアミノ−２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で３時間撹拌した。反応終結後、減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（７ｍｇ、収率３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１，９７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）
実施例２５９：フラン−２−カルボン酸［７−シクロペンチルアミノ−２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−アミド
実施例２５８で得た［（Ｒ）−２−（５−アミノメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノールとフラン−２−カルボン酸を製造例１０１の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１１．０１（１Ｈ，ｂｒ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ），６．４９〜６．４５（２Ｈ，ｍ），４．７６〜４．６７（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０６〜４．０１（１Ｈ， ｍ），３．８０〜３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７０〜３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５２〜３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４５〜３．３８（１Ｈ，ｍ），１．９９〜１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６２〜１．４６（４Ｈ，ｍ），１．４１〜１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３２〜１．２４（１Ｈ，ｍ）
実施例２６０：［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメトキシ］−酢酸メチルエステル
実施例２で得た［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノールとブロモ酢酸エチルを製造例２９の工程Ｂと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）
実施例２６１：［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメトキシ］−酢酸
実施例２６０で得た［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメトキシ］−酢酸メチルエステルを製造例１０１の工程Ａと同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）,１．５８（ｍ，６Ｈ）
実施例２６２：シクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン
実施例７５で得た［（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］酢酸（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。ここに１，１'−ジカルボニルジイミダゾール（７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３０分間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサアミジン（２６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で５時間撹拌した。反応終結後水を入れ、有機物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。濾液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１００ｍｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ）
実施例２６３：シクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン
実施例７５で得た［（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］酢酸とＮ−ヒドロキシピペリジンカルボキサアミジンを実施例２６２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１０．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４３（ｍ，１１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）
実験例１：肝細胞毒性誘導物質に対する実施例化合物の肝細胞保護効果測定及び分析
細胞が内／外部から様々な攻撃を受けると、大きく自然死（apoptosis）又は壊死の２種類の形態に細胞死滅機構が作動される。現実験例は、このような細胞死滅機構を利用してラットから分離した初代肝細胞を、臨床で深刻な肝毒性の副作用を示すと知られた薬物又は細胞死滅を誘導する様々な化学物質で処理し、２４〜４８時間後に、実施例で合成された化合物の肝細胞保護効果を測定した。肝細胞死滅誘導物質としてはＣＣｌ４、ＡｃｔＤ、Ｈ２Ｏ２、ドキソルビシン、抗−Ｆａｓ抗体／アクチノマイシンＤ（anti-Fas Ab/Actinomycin D）、アセトアミノフェン、ＥｔＯＨ、ＣｄＣｌ２、パルミテート、ステアレート、シクロホスファミド、テルフェナジン、ジクロフェナック、シンバスタチン、アデフォビルを用いた。初代肝細胞の分離はＳｅｇｌｅｎ ＰＯ（Experimental Cell Research 74(1972) pp450-454）の方法を利用した。簡単に説明すると、肝細胞を２工程のコラゲナーゼ潅流方法（two-step collagenase perfusion method）によって分離した後、パーコール勾配（Kreamer BL etc, In Vitro Cellular & Developmental Biology 22(1986) pp201-211）を使用し、１０分間低速（５００ｒｐｍ）遠心分離し、死亡した細胞を除去した。この時、細胞の生存度（viability）は９０％又はその以上に維持された。ＨｅｐａｔｏＺＹＭＥ ｍｅｄｉａ（Gibco BRL）に浮遊して細胞の数字を計算した。１．５×１０４個の細胞をコラーゲンがコートされている９６ウェルプレート（BD biocoat）に１００μＬを入れ、３〜４時間細胞を底に付着させた。
肝細胞保護効果を確認するために、上記付着された細胞を実施例化合物とし、３０分間前処理した。この時、実施例化合物の濃度は実験によって３０μＭ、１０μＭ又は１μＭから２倍又は３倍へと５工程連続希釈して使用しており、最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％になるようにした。化合物で処理して３０分後、肝細胞死滅誘導物質又は肝毒性薬物を表１に示された濃度で処理し、２４時間又は４８時間後に、細胞の生存度を測定し、肝細胞保護効果を評価した。細胞の生存度はＷＳＴ−１(MK-400, Takeda)方法を用いて吸光度４４０ｎｍで測定した。実施例化合物の肝細胞保護効果は測定値から計算し、「ＥＣ５０」で示した。このとき、「ＥＣ５０」は実験で観察される最大保護効果の５０％を示す化合物の濃度を意味する。
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。
表１には様々な肝毒性誘導物質の処理濃度とともに実施例４化合物の肝細胞保護効果を示した。表２には、肝毒性誘発物質のドキソルビシンに対する実施例化合物の肝保護効果を示した。
表１
実施例４化合物の肝毒性誘導物質に対する細胞保護効果
Figure 0005323834
表２
ドキソルビシンに対する肝細胞での細胞保護効果
Figure 0005323834
実験例２:肝細胞及びその他の様々な組織由来細胞でｔＢＨＰ（tert-Butyl Hydroxy Peroxide; t-BuOOH）を処理した時の保護効果
１)初代肝細胞にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
肝細胞分離は、実験例１の記載と同様に行っており、ＤＭＥＭ（Gibco + 10% FBS + 1X抗生物質）培地で浮遊してプレートに肝細胞を分注した。肝細胞を植えてから２４時間後、化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ連続希釈して３０分間前処理した。ｔＢＨＰを最終濃度３００μＭで処理しており、１時間後に保護効果を測定した。実験例１と同様にＷＳＴ−１（Takeda, 10μL）を１時間３０分間処理した後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（Molecular Device）を用いて、４４０ｎｍで吸光度を測定し、ＥＣ５０値を計算した。
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μM以下であり、より好ましくは１０μM以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。
２）膵臓細胞（Ｌｉｎｍ５Ｆ）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
膵臓細胞に対する保護効果を測定するために、まず、ベータ細胞中の一つであるＬｉｎｍ５Ｆ細胞を２×１０４個ずつ９６ウェルプレートに分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ希釈し、各ウェルに１時間処理した。ｔＢＨＰを最終濃度が４００μＭになるようにして処理しており、５時間さらに培養した。保護効果は細胞の総タンパク質量を染色するＳＲＢ（スルホローダミンBタンパク）方法を使用して測定した。簡単に説明すると、細胞を５時間培養した後、４％ホルムアルデヒド溶液を各ウェルに５０μＬずつ添加し、固定し、３０分程度室温に保管した。培地を捨て、蒸留水で各ウェルを２〜３回洗浄し、プレートを５０℃オーブンで乾燥した。ＳＲＢ溶液を各ウェルに５０μＬずつ入れた後、３０分程度室温に置いた。ＳＲＢ溶液を除去した後、１％酢酸溶液でプレートを２〜３回洗浄した。プレートを５０℃オーブンで乾燥し、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ １００μＬを入れ、細胞内のタンパク質を染色しているＳＲＢを溶出させた。ＳｐｅｃｔｒＭａｘを使用して５９０ｎｍと６５０ｎｍで吸光度を測定した後、５９０ｎｍの吸光度で６５０ｎｍの吸光度値を差し引いてＥＣ５０値を計算した。
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。代表的な実施例化合物、例えば実施例１４のＥＣ５０値は０．１５μＭであり、実施例２２のＥＣ５０値は０．２０μＭである。
３）心臓細胞（Ｈ９Ｃ２、シロネズミ心筋細胞)にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
心臓細胞に対する保護効果を確認するために、Ｈ９Ｃ２細胞を１．５×１０４個ずつ分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ連続希釈し、各ウェルに処理しており、４５分間培養した。ｔＢＨＰを最終濃度が４００μＭになるように処理しており、２時間培養した。各化合物の保護効果を上記２）のＬｉｎｍ５Ｆと同様にＳＲＢ方法で測定した。
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。代表的な実施例化合物のＥＣ５０値は次の通りである。実施例２２：０．１７μＭ、実施例８５：０．７μＭ
４）腎臓細胞（ＬＬＣ−ＰＫ１）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
腎臓細胞に対する保護効果を測定するために、４×１０４個の細胞を各ウェルに分注し、２４時間培養した。実施例化合物を最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように処理し、３０分間培養した。４００μＭ ｔＢＨＰを処理し、６時間培養した。各化合物の保護効果を上記２）のＬｉｎｍ５Ｆと同様にＳＲＢ方法で測定した。
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。
５）軟骨細胞にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
軟骨細胞に対する保護効果を測定するために、まず、１６週齢ＳＤラット（体重：４５０〜４６０ｇ）の２の後肢から軟骨細胞を分離した。分離方法は次のとおりである。シロネズミ後肢の膝部位から軟骨を分離し、ＰＢＳ（+1X抗生物質）が含有される１００ｐｉプレートに移した。ＰＢＳは氷浴に入れ、４℃を維持した。新しいＰＢＳに交換し、１０００ｒｐｍで遠心分離した。ＰＢＳを除去し、３７℃の１Ｘトリプシン（Gibco)３ｍＬを添加し、１５分間処理した。遠心分離後、上清を捨て、再びＰＢＳで洗浄した。遠心分離と上清を捨てた。ここに０．２％コラゲナーゼ（Worthington, type II)を入れて回転させ、３７℃培養器で一夜培養し、細胞を分離した。フィルタリングした細胞溶液を遠心分離し、上清を捨てた。ＰＢＳで洗浄した後、１０ｍＬ ＤＭＥＭ／Ｆ−１２(Gibco, 10% FBS）に浮遊し、２×１０４個の細胞を各ウェルに分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ希釈し、１時間処理し、ｔＢＨＰを最終濃度が５００μＭになるように処理し、３時間培養した。各化合物の保護効果を上記２）のＬｉｎｍ５Ｆと同様にＳＲＢ染色方法で測定した。
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。
６）脳細胞（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
化合物の脳細胞に対する保護効果を確認するために、脳細胞２×１０４個を、ＤＭＥＭ培地（Gibco, 10% FBS）を使用し、９６ウェルに分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ連続希釈し、１時間処理した。ｔＢＨＰを最終濃度が４００μＭになるように処理し、６時間培養した。各ウェルで５０μＬずつ培地を採って、ＬＤＨアッセイ（Promega）を進行した。ＬＤＨアッセイ（Promega）では培地５０μＬにアッセイ溶液５０μＬを混ぜた後、３０分間室温で反応させ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（Molecular Device）を利用して、４９０ｎｍで吸光度を測定した。
実施例化合物の好ましいＥＣ５０は３０μＭ以下であり、より好ましくは、１０μＭ以下、特に好ましくは１．０μＭ以下である。代表的な実施例化合物、例えば実施例４の化合物は本実験で優れた活性を示しており、ＥＣ５０値が０．１μＭ以下である。
上記結果から分かるように、本発明に係る新規化合物は、肝保護及び肝機能改善効果を示すだけでなく脂肪肝、肝線維症、肝硬変などの慢性肝臓疾患、ウイルス又は薬物によって誘導される肝炎などのような急性／慢性肝臓疾患の予防又は治療に有用に使用できる。また、本発明の化合物は膵臓、腎臓、脳、軟骨、心臓細胞で細胞壊死阻害効能を示した。
従って、本発明の化合物は細胞壊死及び関連疾患の予防又は治療に有用に使用できる。
本発明が属する分野で通常の知識を有する者であれば、上記内容に基づいて本発明の範疇内で様々な応用及び変形を遂行することが可能である。

Claims (36)

  1. 下記式（１）で示されるインドール化合物、および薬剤学的に許容されるその塩又は異性体：
    Figure 0005323834
     （１）
    ［式中、
    ｎは０〜３の数であり、
    ＡはそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール又は５員複素環を表し、
    Ｒ１はＲ５−Ｘ−Ｂ−Ｘ’−を表し、
    Ｂは直接結合を表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
    Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して直接結合を表すか、又は−ＮＲ６−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−（Ｒ６Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−及び−ＮＨＣＯ２−からなる群から選択され、ここで、ｍは０〜３の数であり、Ｒ６は水素、アルキル又はシクロアルキルを表し、
    Ｒ５は水素、ニトリル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル若しくはアリールを表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ又はアルキルにより置換された単環式若しくは縮合環式の３〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、又は
    Ｒ５及びＲ６は一緒になって、４〜８員環を形成していてもよく、
    Ｒ２は−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｙ−Ｒ７を表し、
    ｐは０〜２の数であり、
    Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素若しくはアルキルを表すか、又は共に結合され、４〜８員環を形成していてもよく、
    Ｙは直接結合を表すか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ６−からなる群から選択され、ここで、ｑは０〜２の数であり、
    Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル若しくはアリールを表すか、又はそれぞれＮ、Ｓ及びＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソを含む３〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
    Ｒ３は水素、アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−複素環を表し、
    Ｒ４はシクロアルキルを表し、
    ここに、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよく、置換基はヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ、アミノメチル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルコキシ及びオキソからなる群から選択される一つ以上である］。
  2. ｎは０〜３の数であり、
    ＡはそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール又は５員複素環を表し、
    Ｒ１はＲ５−Ｘ−Ｂ−Ｘ’−を表し、
    Ｂは直接結合を表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
    Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立して直接結合を表すか、又は−ＮＲ６−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−（Ｒ６Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−及び−ＮＨＣＯ２−からなる群から選択され、ここで、ｍは０〜３の数であり、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
    Ｒ５は水素、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル若しくはハロフェニルを表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ若しくはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより置換された単環式若しくは縮合環式の５〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、又は
    Ｒ５及びＲ６は一緒になって、４〜８員環を形成していてもよく、
    Ｒ２は−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｙ−Ｒ７を表し、
    ｐは０〜２の数であり、
    Ｒ８及びＲ９は独立して水素若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか、又は一緒になって５若しくは６員環を形成していてもよく、
    Ｙは直接結合を表すか、又は−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、及び−Ｓ（Ｏ）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは０〜２の数であり、
    Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、任意にＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルにより置換されたフェニルを表すか、又はそれぞれＮ及びＯ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
    Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）−複素環を表し、ここで、複素環はＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員環であり、
    Ｒ４は任意にオキソを含むＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが下記式（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）で示される環を表す、請求項２に記載の化合物：
    Figure 0005323834
     （式中、ｎ及びＲ１は請求項２の定義と同義であり、Ｒは水素を表すか、又はアミノにより任意に置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルを表す）。
  4. Ａが４，５−ジヒドロ−チアゾール、チアゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール及びイソオキサジアゾールからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｂが直接結合を表すか、イミダゾール若しくはオキサジアゾールを表すか、又はＮ及びＯ原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環を表す、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｂが下記式（ｉｘ）〜（ｘｉｉ）で示される構造を表す、請求項５に記載の化合物：
    Figure 0005323834
     （式中、Ｒ５は請求項２の定義と同義である）。
  7. Ｘが直接結合を表すか、又は−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ−、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、ここで、ｍは０〜２の数であり、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｘが−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−及び−Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｘ’が直接結合を表すか、又は−（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｒ６Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−及び−ＮＨＣＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｒ６は請求項２の定義と同義である、請求項２に記載の化合物。
  10. Ｒ５が水素、ニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル若しくはハロフェニルを表すか、又はそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ若しくはトリフルオロメチルにより置換された単環式若しくは縮合環式の５〜９員複素環又は５又は６員ヘテロアリールを表す、請求項２に記載の化合物。
  11. Ｒ５が水素、ニトリル、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、ピペリジン、２−オキソピペラジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、フラン、ピリジン、１，３−ピラジン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール及び３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して水素である、請求項２に記載の化合物。
  13. Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、Ｒ６は請求項２の定義と同義である、請求項２に記載の化合物。
  14. Ｙが−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシメチル若しくはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すか、任意にＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルにより置換されたフェニルを表すか、又はそれぞれＮ及びＯ原子から選択された１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環若しくはヘテロアリールを表す、請求項２に記載の化合物。
  16. Ｒ７が水素、ブロモ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルスルホニル−フェニル、ピペリジン、ピロリジン、フラン、ピロール、ピラゾール及びピリジンからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ３が水素、メチル又はイソブチルを表す、請求項２に記載の化合物。
  18. Ｒ４がシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び４−オキソ−シクロヘキシルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  19. シクロペンチル−［２−（４,５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
    ［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
    （Ｒ）−２−［７−シクロペンチルアミノ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル−メタノール；
    ［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキサン−４−イル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−シクロブチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−（ジメチルアミノ）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−（ピロール−３−イル）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−（１，３−イミダゾール−１−イル）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−（ピラゾール−１−イル）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−アセチルアミノ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−フェノキシメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−（ピロリジン−１−イル）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
    シクロペンチル−［５−クロロ−２−(（Ｒ）−４−イソブチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
    シクロペンチル−［５−フルオロ−２−(（Ｒ）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
    ｛（Ｒ）−２−［７−（メチル−シクロペンチル）アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−メタノール；
    ［（Ｓ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
    ［（Ｓ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｓ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−カルボン酸エチルエステル；
    ［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−（ピリジン−３−イル）オキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−メタンスルホニルメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−（イソインドール−１，３−ジオン−２−イル）メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル；
    ［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル；
    ［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
    ［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−プロピルオキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−（ピリジン−３−イル）オキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
    ［（Ｒ）−２−（５−（ピリジン−３−イル）オキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
    ［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−（４−（メタンスルホニル）フェノキシ）−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−フェノキシメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
    ［（Ｒ）−２−（５−フェニルアミノメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
    ［（Ｒ）−２−（５−メタンスルホニルメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル；
    ［（Ｒ）−２−（５−メタンスルホニルメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−メタンスルホニルメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エタノール；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチルアセトアミド；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロパノール；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
    ３−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−エトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−トリフルオロメトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−トリフルオロメトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
    ［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｓ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−酢酸；
    ［２−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノメチル−４−ベンジル-ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミン；
    ｛２-［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
    シクロペンチル−［２−（４,５−ジヒドロ−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
    ［２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノール；
    ［２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−カルボン酸エチルエステル；
    ［２−（５−メチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−カルボン酸；
    ［２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−カルボン酸メチルエステル；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル)プロピルアミノ−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−メチルアミノ−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−ジメチルアミノ−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−［４−（メチル）ピペラジン−１−イル］−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（４−（メチル）ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（メチルアミノ）−４−イル−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−メチルアミノ−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル)エチルアミノ−エタノン；
    ２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−１−（４−（メチル）ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    シクロペンチル−｛５−メタンスルホニルメチル−２−［（Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
    １−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    シクロペンチル−［２−（（Ｒ）−４-ピロリジン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
    ｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
    ｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［２−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    １−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
    ｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
    （Ｓ）−１−{２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
    ｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
    ３−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
    ３−｛２−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
    シクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
    ［２−（（Ｒ）−４−アミノメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミン；
    ｛２−［（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
    ４−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルエチル］−ピペラジン−２−オン；
    ｛２−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル}−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    １−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    １−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    （５−メトキシ−２−｛（Ｒ）−４−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−メタンスルホニルメチル−２−｛（Ｓ）−４−［（２−オキソピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    １−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（ピペリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    １−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
    （５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（モルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    １−（４−｛２−［（５−フルオロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
    （５−フルオロ−２−｛（Ｒ）−４−［メタンスルホニル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （２−｛（Ｒ）−４−［２−ジメチルアミノ−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （２−｛（Ｒ）−４−［（ピペリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    １−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（５−メトキシ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
    １−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    ２−｛（Ｒ）−４−［（モルホリン−４−イル）−メチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｒ）−４−［（モルホリン−４−イル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （２−｛（Ｒ）−４−［２−ジメチルアミノ-メチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｓ）−４−［（モルホリン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    １−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン；
    （５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［（ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    ｔ−ブチル−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート；
    シクロペンチル−（５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    (５−フェノキシ−２−{(Ｓ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル}−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    ［４−｛２-［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−オキソラン−２−イル−メタノン；
    （５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［（ピリジン−２−イル）ピペラジン−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［（２−フルオロフェニル）ピペラジン−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−｛（Ｓ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［（３Ｓ）−３−（アミノ）ピロリジン−１−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    １−（４−｛２−［（Ｓ）−２−（５−フェノキシ−７−シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
    （５−クロロ−［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］）−ピロリジン−３−イル−アセトアミド；
    （５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［４−（ベンジル）ピペラジン−１−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−フェノキシ−２−｛（Ｒ）−４−［ピロリジン−１−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−フェノキシ−２−｛（Ｓ）−４−［ピロリジン−１−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−メチル−２−｛（Ｓ）−４−［２−オキソピペラジン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル−アミン；
    （５−メチル−２−｛（Ｓ）−４−［モルホリン−４−イル−エチル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−７−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル−アミン；
    ［（Ｒ）−２−（５−アミノメチル−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    フラン−２−カルボン酸［７−シクロペンチルアミノ−２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−アミド；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメトキシ］−酢酸メチルエステル；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメトキシ］−酢酸；
    シクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；及び
    シクロペンチル−｛２−［（Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  20. 活性成分として、治療学的有効量の請求項１に記載の式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を、薬剤学的に許容される担体又は希釈剤とともに含有することを特徴とする、壊死及び壊死関連疾患を予防又は治療するための組成物。
  21. 壊死及び壊死関連疾患が急性／慢性肝臓疾患、神経変性疾患、虚血性疾患、糖尿病、膵臓炎、バクテリア性／ウイルス性敗血症、壊死性直腸結腸炎（necrotizing procolitis）、嚢胞性線維症、リウマチ性関節炎、退行性関節炎、腎症、バクテリア感染、ウイルス感染、多発性硬化症、白血病、リンパ腫、新生児性呼吸促迫症候群、窒息、結核、子宮内膜症、血管衰弱症、乾癬、凍傷、ステロイド処理合併症、壊疽病、とこずれ、血色素尿症、熱傷、高熱症、クローン病、セリアック病、筋区画症候群、脊髄損傷、糸球体腎炎、筋ジストロフィー、遺伝性代謝疾患、マイコプラズマ疾患、炭疽病、アンダーソン病、先天性ミトコンドリア病、フェニールケトン尿症、胎盤梗塞、梅毒及び無菌性壊死からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
  22. 壊死及び壊死関連疾患が薬物及び毒性物質による疾患として、アルコール中毒、及びコカイン、薬物、抗生剤、抗癌剤、アドリアマイシン、ピューロマイシン、ブレオマイシン、ＮＳＡＩＤ、サイクロスポリン、化学毒素、毒ガス、農薬、重金属への曝露又はこれらの投与若しくは自己投与と関連した壊死、又は放射能／ＵＶへの曝露による損傷、及びこれと関連した壊死からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
  23. 肝保護、肝機能改善及び肝臓疾患の予防又は治療のための請求項２０に記載の組成物。
  24. 肝臓疾患が肝移植、アルコール性又は非アルコール性脂肪肝、肝線維症、肝硬変、及びウイルス又は薬物による肝炎からなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
  25. 肝臓疾患がアルコール性急性／慢性肝疾患である、請求項２３に記載の組成物。
  26. 肝臓疾患が脂肪酸誘発性脂肪肝又は脂肪肝に由来する急性／慢性肝臓疾患である、請求項２３に記載の組成物。
  27. 肝臓疾患が活性酸素種（ＲＯＳ）により媒介される、請求項２３に記載の組成物。
  28. 肝臓疾患が重金属により媒介される、請求項２３に記載の組成物。
  29. 薬物由来壊死及び壊死関連疾患の予防又は治療剤と併用投与される、請求項２０に記載の組成物。
  30. 薬物由来壊死及び壊死関連疾患の予防又は治療剤が抗生剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗凝血剤、脂質改善剤、細胞死抑制剤、抗高血圧剤、抗糖尿病薬、肥満治療剤、心血管疾患治療剤、神経変性疾患治療剤、抗老化剤、及び代謝性疾患治療剤からなる群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
  31. 肝細胞再生促進剤、肝機能補助剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、及び線維化抑制剤からなる群から選択された薬剤と併用投与される、請求項２３に記載の組成物。
  32. 神経変性疾患が認知症、パーキンソン病又はハンチントン病である、請求項２１に記載の組成物。
  33. 虚血性疾患が心臓疾患、再潅流損傷、虚血性脳卒中又は虚血性損傷である、請求項２１に記載の組成物。
  34. 糖尿病が膵臓細胞破壊物質による糖尿病、糖尿病性合併症又は糖尿病性血管疾患である、請求項２１に記載の組成物。
  35. 糖尿病がウイルス、高血糖、脂肪酸、ダイエット、毒素又はストレプトゾトシンにより媒介される、請求項３４に記載の組成物。
  36. 活性成分として、請求項１に記載の式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を、薬剤学的に許容される担体とともに混合する工程を含むことを特徴とする、壊死及び壊死関連疾患の予防又は治療用組成物の製造方法。
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