PL175347B1

PL175347B1 - Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy aktywne farmaceutycznie

Info

Publication number: PL175347B1
Application number: PL93305430A
Authority: PL
Inventors: Donald E. Ayer; Gordon L. Bundy; Eric J. Jacobsen
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1993-03-16
Publication date: 1998-12-31
Also published as: LV12794A; PL175327B1; HUT70954A; WO1993020078A1; PT633886E; CZ236494A3; KR950700912A; RU2103272C1; KR100284473B1; DE69329574T2; NO943655L; ES2150941T3; NO303542B1; RU94042466A; JPH08502721A; MX9301847A; SK119194A3; AU675932B2; ATE197051T1; LV12794B

Abstract

1 . TRÓJPIERSCIENIOWE HETEROCYKLICZNE AMINY AKTYWNE FARMACEUTYCZNIE O WZORZE (XXX) W KTÓRYM TO W ZORZE W 1 O ZN A CZA -N = , W3 OZNACZA -N=. W5 OZNACZA -CR5-, I W KTÓRYM PODSTAW NIKI R 5 I R6 W ZIETE RAZEM Z PRZYLACZON YM I ATOMAMI W E G LA TW O RZA PIERSCIEN W Y B RAN Y Z GRU P Y OBEJM U JACEJ -C *-(CH2)N7-C G D ZIE ATOM Y W E G LA OZN ACZON E G W IA ZD K A (*) S A ZW IAZANE RAZEM P OD W ÓJN YM W IAZA N IEM (C = C ), AN 7 O Z N A C Z A 4, ORAZ -C * -C R 5 ,6-1 = C R 5 ,6-2 - C R 5. 6-3 =C R 5, 6-4-C* G D ZIE ATOM Y W EG LA OZN ACZON E G W IA Z D K A (*) SA ZW IAZAN E RAZEM P OD W ÓJN YM W IAZAN IEM (C = C ), G D ZIE R 5, 6-1, R 5. 6-2, R 5, 6-3 I R 5, 6-4 O ZN ACZA JA -H, W KTÓRYM TO W ZORZE R2-1 I R2-2 W Z IE TE RAZEM Z P RZYLA CZON YM ATOM EM AZOTU TW O RZA 1 -PIROLIDYNYL ORAZ R4-1 I R4-2 W Z IE TE RAZEM Z P RZYLA CZON YM ATOMEM AZOTU TW O RZA 1-P IRO LIDYNYL A R7 OZN ACZA (A) -H, (B ) C 1-C 2 ALKIL EW ENTUALNIE POD STAW ION Y (I) -NR7-4R7-5, GD ZIE R7-4 I R7-5 W ZIETE RAZEM Z P RZYLACZON YM ATOM EM AZOTU TW O RZA PIERSCIEN H ETERO CYK LICZN Y -N*-(CH2)N1-R5-6-(CH2)N2 , G D ZIE ATOM Y OZN ACZON E G W IA ZD K A (* ) SA ZW IAZAN E RAZEM TW O RZAC PIERSCIEN, W KTÓRYM N1 O Z N A C Z A 2, N2 O Z N A C Z A 2 , A R5-6 OZN ACZA (A) -NR7-9, G D ZIE R7-9 O ZN A C ZA H ORAZ ICH FARM ACEUTYCZNIE DOPUSZCZALNE SOLE (XXX) PL PL PL

Description

Trójpierścieniowe aminy heterocykliczne aktywne farmaceutycznie według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki farmaceutyczne do leczenia licznych chorób i urazów.

Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) według niniejszego wynalazku obejmują różne związki w zależności od znaczeń W,, W3, W₅.

Gdy W] oznacza -N=, W3 oznacza -N=, a W₅ oznacza -CR.5=, trójpierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) sąpirolo[2,3-d]pirymidyny (VII). Układ pierścieniowy pirolo[2,3-d]-pirymidyny jest znany. Na przykład, 4-amino-73-D-rybofaranozylo-7H-pirolo- [2,3-d]pirymidyna jest tubercydyną (tubercidin).

Jednakże, 2,4-di(trzeciorzędowe amino)-pirolo[2,3-d]pirymidyny według wynalazku są nowe. Inne podobne związki zostały otrzymane w celu zbadania właściwości przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych, patrz Comprehensive Heterocyclic Chemistry. A.R. Katritzky i C.W. Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, str. 528.

Gdy W, oznacza -N=, W₃ oznacza -CH=, a W₅ oznacza -N= dwupierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) są3H-imidazo[4,5-b]pirydyny (XXV). Ten układ pierścieniowy jest znany, patrz DE 3 318 671 Al, CA 44 2041 b, szwajcarski opis patentowy nr 260 741.

Gdy W| oznacza -N=, W3 oznacza -CH=, a W5 oznacza -CR5 =, dwupierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) są 1H-pirolo[2,3-b]pirydyny (XI). Ten układ pierścieniowy jest znany, patrz J. Chem. Soc., 101, 1912, 1779.

Gdy W1 oznacza -CH=, W₃ oznacza -N=, a W5 oznacza -N=, dwupierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) są 1H-imidazo[4,5-c]pirydyny (XXIX). Ten układ pierścieniowy jest znany, patrz Biochem. Z. 49, 1913, 182.

Gdy W1 oznacza -CH=, W3 oznacza -N=, a W5 oznacza -CR5=, dwupierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) są 1H-pirolo[3,2-c]pirydyny (XVI). Ten układ pierścieniowy jest znany, patrz J. Chem. Soc. 1909, 95, 1526.

Inne związki typu podstawionych amin, przydatne do leczenia tych samych chorób i urazów, co związki według wynalazku, zostały ujawnione w międzynarodowej publikacji nr WO/87/01706 z 26 marca 1987, na podstawie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/US86/01797; w międzynarodowej publikacji nr WO 87/07895 z 30 grudnia 1987, na podstawie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/US87/07895; w międzynarodowej publikacji nr WO 88/08424 z 3 listopada 1988, na podstawie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/US88/01212; w międzynarodowej publikacji nr WO 88/07527 z 6 października 1988, na podstawie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/US88/00817 oraz w zgłoszeniu patentowym USA nr 07/427 143 z 25-10-89.

Publikacja WO 92/02500-A przedstawia pochodne 2-fenyloindolu użyteczne w leczeniu astmy, zaburzeń alergicznych, zakrzepicy i niedokrwienia.

W J. Heterocyclic Chem., 24, 425 (1987) [Eger] opisano pirolopirymidyny, gdzie grupy aminowe w ugrupowaniu pirymidynowym są wolne i niepodstawione, podczas gdy związki według wynalazku są podstawionymi aminopirolopirymidynami.

Publikacja WO 91/04254 ujawnia pirolo[3,3-d]pirymidyny, w których grupy podstawione w pierścieniu pirolowym są proste. W dwu pozycjach grupami są-H, halogen lub alkil. W trzeciej jest -H, alkil lub aryloalkil. W niniejszym wynalazku wymaga się, aby jeden spośród R5 lub R₆był podstawnikiem aromatycznym lub heterocyklicznym.

Ujawniono trójpierścieniowe heterocykliczne aminy o wzorze (XXX)

'5.

(XXX)

175 347 w którym

W, oznacza -N=;

W3 oznacza -N=;

W₅ oznacza -CR₅-;

i w którym podstawniki R5 i R₆ wzięte razem z przyłączonymi atomami węgla tworzą pierścień wybrany z grupy obejmującej:

-C*-(CH₂)_n7-C*-, gdzie atomy węgla oznaczone gwiazdką (*) są związane razem podwójnym wiązaniem (C=C), a n7 oznacza 4, oraz ^-C -C^R5, ₆_] =^CR5 6-2 ^-Cd-5, 6-3 64'C , gdzie atomy węgla oznaczone gwiazdką (*) są związane razem podwójnym wiązaniem (C=C), gdzie R5 , _6Ί, R5 5 ₆.₂, R5 ,₆,₃ i R5 ,₆_₄ oznaczają-H, w którym to wzorze R₂.₍ i R₂.₂ wzięte razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 1-pirolidynyl oraz R4 , i R_{4 2} wzięte razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 1 -pirolidyny 1 a R₇ oznacza (A) H, (B) C,-C₂ alkil ewentualnie podstawiony (1) -NR₇.₄R₇.₅>, gdzie R₇.₄ e R7.5 wzięte razem a przył ączonąm atomem azom tworzą poczścień heterocykliczny -^-(^2),,1^5.6-(^2^2^ gdzie atomy oznaczone gwiazdką (*) są związane razem tworząc pierścień, w którym n₁ oznacza 2 , n₂ oznacza 2, a R5-6 oznacza (a) -NR₇.₉, gdzie Ri-₉ oznacza H oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie trójpierścieniowa amina stanowi związki o wzorze (XXX), w którym R7 oznacza -H, -CH- i 2-(1-piperazonolo)etol.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole trójpierścieniowej aminy o wzorze XXX oznaczają sole kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, metanosulfonowego, siarkowego, fosforowego, azotowego, benzoesowego, cytrynowego, winowego, fumarowego, maleinowego, kwasu o wzorze CH₃-(CH₂)n -COOH, gdzie n oznacza 0 do 4, o wzorze HOOC-(CH2)n-COOH, gdzie n ma wyżej podane znaczenie.

Ujawniono ponadto trójpiorścieniowe aminy wybrane z grupy obejmującej:

5.6.1.8- tetrahydro-9-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-5H-piromido[4,5]indol, metylo-2,4-di-1-pirolidono-9H-piromido[4,5-b]indol,

5.6.1.8- tetrahydro-2,4-di-1-pirolidynylo-1H-piromido[4,5-b]indol,

5.6.1.8- tetrahydro-9-[2-(1-piporazynylo)etylo]-2,4-di-1-pirolidonolo-5H-pirymido[4,5-b]indol.

Trójpierścieniowo heterocykliczne aminy (XXX) według niniejszego wynalazku obejmują szereg różnych typów układów pierścieniowych w zależności od znaczeń W, W- i W5 Te nowe farmaceutycznie aktywne środki wytwarza się sposobami znanymi specjalistom ze znanych związków wyjściowych. Wynalazek stanowią trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX), a nie chemia stosowana do ich wytwarzania.

Punktem wyjściowym syntezy farmakologicznie aktywnych trójpiorścieniowoch amin heterocyklicznych (XXX) jest halogenowano pierścień arylowy i jest to pierścień pirymidyny (obydwa W,i W- oznaczają-N=). Przed utworzeniem drugiego pierścienia, wprowadza się lub tworzy końcowe, żądane podstawniki (-NR2-1R2-2 i -NR^jR^) pierścienia hetoroarolowego. Podstawniki -NR₂.,R₂.2 i -NR^R^ mogą być takie same lub różne, przy czym korzystnie jest, jeśli są one takie same, ze względu na uproszczenie syntezy chemicznej. Otrzymywanie amin trzeciorzędowych (-NR2.1R2.2, -NR^R^) z halogenow-anych aromatycznych/hoteroaromatocznych związków jest znane specjalistom, patrz J. Med. Chem., 33, 1145 (1990). Zazwyczaj, po otrzymaniu żądanych grup w położeniach C₂ i C₄, tworzy się pierścień 5-członowy. Jednakże, w pewnych przypadkach -NR^R^ i -NR^jR^ wprowadza się do uprzednio wytworzonej dwupierścieniowej heterocyklicznej aminy (XXX). Grupy -NR₂.|R₂.₂ i -Nr₄.,R₄_₂ można poddać cyklizacji z wytworzeniem pierścieni obejmujących ł-pirolidynyl, 1-piporydonyl, 1-morfolinyl, 1 -piperazynyl, 1 -azyrodonol, 1 -azetydonol lub szereg innych pierścieni heterocyklicznych. Pierścienie te mogą być podstawione 1 do 3 grupami R2-3. Jeżeli R₂_3 oznacza alkil, nie więcej niż dwie takie grupy mogą być przy którymkolwiek atomie węgla w pierścieniu. Jeżeli R2_3 ma znaczenie inne niż alkil, tylko jedna taka grupa może być przy którymkolwiek atomie węgla.

175 347

Pierścień 5-członowy tworzy się znanymi fachowcom sposobami Charakterystyczne przypadki różnego tworzenia pierścieni trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) będą omówione oddzielnie poniżej.

Gdy W, oznacza -N=, W3 oznacza -N=, a W₅ oznacza -CR₅, trójpierścieniowymi heterocyklicznymi aminami (XXX) sąpirolo[2,3-d]pirymidyny (VII), wytwarzane w procesie przedstawionym na arkuszu B za pomocą znanych środków, patrz Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky i C.W. Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, str 528. Układ pierścieniowy pirolo[2,3-d]pirymidyny jest znany, patrz na przykład 4-amino-73-D-rybofUranozylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyna, która jest tubercydyną.

Pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII) wytwarza się z wyjściowych trihalogenopirymidyn (I), które są dobrze znane specjalistom i dostępne w handlu. Korzystną2,4,6-trihalogenopirymidyną(I) jesttrichloropirymidyna (I). Mieszaninę trihalogenopirymidyny (I) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tHf, poddaje się reakcji z 1 równoważnikiem pierwszorzędowej aminy, R7-NH2, (II) w obecności środka usuwającego kwas. Jako środki usuwające kwas stosuje się aminy organiczne, takie jak pirydyna, trietyloamina, diizopropyloetyloamina oraz nieorganiczne zasady, takie jak węglan potasowy. Reagenty miesza się w obniżonej temperaturze (-80°C do 0°C) i zostawia mieszaninę reakcyjną do ogrzania do temperatury pokojowej (20-25°C), a następnie najczęściej zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy organiczny rozpuszczalnik, taki jak octan etylu lub chlorek metylenu i wodny roztwór nieorganicznej zasady, takiej jak wodorowęglan potasowy. Ekstrakt suszy się, zatęża, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym oddzielając żądaną 4-aminopirymidynę (III). 4-aminopirymidynę (III) miesza się z nadmiarem drugorzędowej aminy, NHR2.|R2_2 (IV), a mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 do 24 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ostudzenia, a następnie zatęża. Pozostałość rozdziela się jak opisano wyżej w celu usunięcia nieorganicznych soli. Surowy produkt oczyszcza się standardowymi środkami (np. przez krystalizację i/lub chromatografię), otrzymując żądanątrójpodstawionąpirymidynę (V).

Jeśli stosuje się stosunkowo nielotną drugorzędową aminę, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się organicznym rozpuszczalnikiem , takim jak octan etylu i przemywa ją wodnym roztworem nieorganicznej zasady. Alternatywnie, żądaną pośrednią trójpodstawioną pirymidynę (V) można otrzymać w reakcji 2,4-diamino-6-halogenopirydyny z odpowiednią pierwszorzędową aminą (II) w podwyższonych temperaturach. Trójpodstawioną pirymidynę (V) łączy się z

6-halogenoketonem (α-haloketon), R5-CHX--CO-R₆ (VI), gdzie X, korzystnie oznacza -Cl lub -Br, uzyskując jako produkt pośredni ketopirymidynę. Ketopirymidyna może ulegać cyklizacji do żądanej pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII) samorzutnie przy 20-25°C. Cyklizację można prowadzić ogrzewając pośrednią ketopirymidynę w obojętnym rozpuszczalniku (np. THf, octanie etylu, toluenie, chlorku metylenu) w obecności (lub bez) łagodnego środka odwadniającego, takiego jak siarczan magnezowy, sito molekularne, ortomrówczan trialkilu i inne. Cyklizację można także przeprowadzić poddając produkt pośredni chromatografii na żelu krzemionkowym w znany sposób. Końcowy produkt oczyszcza się chromatograficznie i/lub przez krystalizację.

Arkusz A przedstawia proces, w którym grupa funkcyjna R₅ dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) oznaczająca -H może być przekształcona w inną grupę funkcyjną przy C5. Analogi formylowe, hydroksymetylowe i cyjanowe posiadają same aktywność biologiczną i są także użytecznymi produktami pośrednimi do dalszych przekształceń funkcyjnych (funkcjonalizacji). Pochodną formylową otrzymuje się w reakcji typu Vilsmeiera pirolo[2,3-d]pirymidyn (VII) (tlenochlorek fosforu, DMF), a z niej pochodną hydroksymetylową przez redukcję wodorkiem (np. borowodorkiem sodowym). Nitryl można wytworzyć przez konwersję grupy formylowej w oksym (=N-OH) za pomocą hydroksyloaminy (NH₂OH), a następnie przez odwodnienie oksymu (np. przez ogrzewanie z DMF).

Arkusz G przedstawia proces, w którym funkcyjność R5, R₆ i/lub R7 można modyfikować po wytworzeniu dwupierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX). Na przykład, R7 może oznaczać dającą się usunąć grupę, taką jak tert-butyl lub N-benzyl. Odblokowanie takie związku metodami znanymi specjalistom da analog -N-H. Alkilowanie, acylowanie lub inne rutynowe

175 347 operacje prowadzą do związków o wzorze (XXX) z nowym R₇. Alternatywnie, podstawniki przy X₅, X₆ i X₇ mogą zawierać ulegającą modyfikacji grupę funkcyjną, co może dawać nowe związki zawierające zmienione podstawniki R5, R i R7. Na przykład aromatyczny eter można odalkilować znanymi sposobami, takimi jak użycie bromowodoru, otrzymując fenol. Otrzymany fenol można modyfikować znanymi metodami uzyskując dodatkowe analogi i/lub możliwe proleki zawierające łańcuchy boczne z alkoholami, aminami i tiolowe. Można je modyfikować standardowymi metodami lub, w przypadku alkoholowych łańcuchów bocznych, przekształcić w grupy opuszczające, które następnie poddaje się reakcji z różnymi odczynnikami nukleofilowymi. Jeżeli R₅.₂ oznacza pochodną aminokwasu, jest zrozumiałe, iż połączona jest przez wiązanie estrowe utworzone pomiędzy grupą hydroksylową substratu i grupą karboksylową aminokwasu. Bardzo podobnie, grupy aminowe -NR₂,,R₂-2 -NR4.,R₄.₂) mogą zawierać dające się modyfikować grupy funkcyjne (ewentualnie w postaci zabezpieczonej), które można przekształcać, jak opisano wyżej, w związki posiadające nowe (-NR₂.|R₂.₂ i/lub -NR4.jR4.2Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX), a konkretnie pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII), sąaminami i jako takie tworząsole addycyjne z kwasami w wyniku reakcji z kwasami o dostatecznej mocy.Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmująsole z kwasami nieorganicznymi oraz organicznymi. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są korzystniejsze od odpowiednich wolnych amin, ponieważ są związkami lepiej rozpuszczalnymi w wodzie i bardziej krystalicznymi. Do korzystnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole z następującymi kwasami: chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, cytrynowym, metanosulfonowym, CH3-(CH₂)_n,-c0oH, gdzie n, oznacza 0 do 4, HOOC-(CH₂)_h,-COOH, gdzie n, ma wyżej podane znaczenie, HOOC-CH-COOH, φ-COOH. Odnośnie innych dopuszczalnych soli, patrz. Int. J. Pharm., 33, 201-217 (I986).

Jest korzystnie, gdy -NR2-IR2-2 jest taki sam jak -NR₄.,R4.₂ i IRi i R-2 razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 1-pirolidynyl, 1-piperazynyl, I-tiomorfolinyl i 4-metylopiperazyn-I-yl; korzystniej IN- i R2-2 tworzą I-pirolidynyl i I-piperazynyl

Korzystnymi C5-C₆-cyklicznymi trójpierścieniowymi aminami (XXX) są związki z przykładów 33,45 i 52, przy czym korzystniejsząC₅-C₆ bicyklicznąaminą (XXX) jest związek z przykładu 33. Przedstawiono ponadto pewne korzystne związki objęte przez trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX). Należą do nich 7,I4,I6-I8,22,29,3I,38,37,41 -44,46-49 i 5I, korzystniejszymi z nich są związki z przykładów 7,22 i 38. Jest korzystnie, jeśli trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są w postaci soli zamiast wolnych zasad.

Korzystnie, trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) mająpostać farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z których korzystne są wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, maleinian i metanosulfonian.

Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są użyteczne w leczeniu/zapobieganiu urazowi rdzenia kręgowego, łagodnemu i/lub umiarkowanemu do poważnego urazowi głowy, krwotokowi podpąjęczynówkowemu i wynikającemu z niedokrwienia (zakrzepowemu) udarowi, astmie i zmniejszeniu tworzenia/wydzielania śluzu w płucach, dystrofii mięśni, kardiotoksyczności wywołanej przez adriamycynę, parkinsonizmowi, chorobie Alzheimera, innym zwyrodnieniowym zaburzeniom neurologicznym, stwardnieniu rozsianemu, uszkodzeniu narządu podczas reperfuzji po przeszczepie, odrzuceniu przeszczepu skóry, krwotocznemu, urazowemu i septycznemu wstrząsowi oraz takim stanom jak ciężkie oparzenia, ARDS (ostrej niewydolności oddechowej), choroby zapalne, jak zapalenie kości i stawów lub reumatoidalne zapalenie stawów, zespół nerczycowy (immunologiczny), układowy liszaj rumieniowaty, reakcje alergiczne, cukrzyca, miażdżyca tętnic, zapalenie (dermatologiczne środki przeciwzapalne i przeciw łuszczycy), rozedma płuc, rak (ograniczony przerzut, ograniczony wzrost nowotworu) (wywołane stresem) owrzodzenia, zapalenie okrężnicy i choroba Crohna. Związki mają również zastosowanie w leczeniu zapobiegawczym przed zabiegami neurologicznymi, w leczeniu zawału mięśnia sercowego, reakcji uczuleniowych na leki, niedokrwienia po reanimacji i migrenowych bóli głowy. Związki znajdują zastosowanie w okulistyce, np. w leczeniu retinopatii cu175 347 krzycowej, związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki, zaćm i jaskry, wywołanego światłem uszkodzenia siatkówki, a także w mieszaninach do przepłukiwania stosowanych w chirurgii oka.

Dla ludzi trój pierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) według wynalazku są użyteczne w leczeniu krwotoku podpajęczynówkowego z następnym skurczem naczyń mózgowych, ogólnego niedokrwienia mózgu, przy reanimacji (CPR), aby zapobiec uszkodzeniu mózgu po niedokrwieniu, guza mózgu (ochrona neuronów), samoistnego porażenia nerwu twarzowego, innych zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych, martwicy wątroby (np. z powodu wirusowego zapalenia wątroby), pewnych postaci uszkodzeń wskutek napromieniowania (np. podczas leczenia przez napromieniowanie lub przypadkowego narażenia na promieniowanie), uszkodzeń mięśnia sercowego po jego niedokrwieniu, zadławienia niemowlęcia przed urodzeniem oraz w przypadku zespołu niedotlenienia narządów i tkanek niemowlęcia, takich zaburzeń ocznych, jak zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie nerwu wzrokowego, a także zespołu niedokrwionego jelita.

Dla ludzi, trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są użyteczne w zapobieganiu uszkodzeniom następującym po reanimacji sercowo-płucnej, neurologicznym lub sercowo-naczyniowym zabiegu chirurgicznym, zawałowi mięśnia sercowego oraz uszkodzeniom po zabiegu operacyjnym oka (np. operacji zaćmy).

Korzystne jest stosowanie trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) do leczenia astmy (i zmniejszenia tworzenia/wydzielania śluzu w płucach), dystrofii mięśni, parkinsonizmu, choroby Alzheimera i udaru.

Na ogół, trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) stosuje się podobnie jak środki glikokortykoidowe do leczenia powyższych stanów u ludzi, jak również wymienionych niżej stanów u zwierząt. Chociaż trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są przydatne zarówno dla ludzi, jak i dla zwierząt w leczeniu wielu takich samych stanów i zapobieganiu uszkodzeniom z tych samych powodów jak glukokortykoidy, trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) znajdują zastosowanie w leczeniu szeregu stanów i zapobieganiu uszkodzenion w stanach, w których glukokortykoidy nie są użyteczne. Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) nie mają aktywności glukokortykoidów i dlatego, odmiennie niż glukokortykoidy, mogą być podawane codziennie przez długie okresy czasu (stosowanie przewlekłe) bez skutków ubocznych towarzyszących glukokortykoidom. Jest to znaczna korzyść.

Jest zrozumiałe, że każda z trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) jest w różnym stopniu pomocna w leczeniu każdego z powyższych stanów. Specjalistom wiadomo jednakże, iż niektóre z trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) są lepsze w leczeniujednych stanów, natomiast inne są skuteczniejsze w leczeniu pozostałych stanów.

Testy peroksydacji lipidów komórek nerwowych rdzenia myszy oraz aldehydu malonowego mózgu szczura [(Hall i in., J. of Pcol. Exptl. Ther., 258, 688-694 (1991)] pozwalają zidentyfikować związki, które są antyutleniaczami, hamują utlenianie lipidów i są użyteczne w leczeniu urazów rdzenia kręgowego, łagodnego i/lub umiarkowanego do poważnego urazu głowy, zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych itp. Test ten pozwoli także specjaliście określić względny stopień użyteczności każdej z trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) oraz ustalić, które z nich są związkami korzystnymi. Innąmetodę przydatnądo stwierdzenia, które poszczególne związki hamująperoksydację lipidów, a więc majązastosowanie w leczeniu urazu rdzenia kręgowego, łagodnego i/lub umiarkowanego do poważnego urazu głowy, zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych itp. opisał Pryor w Methods of Enzymology, 105, 293 (1984). Metoda ta również pozwoli specjaliście określić względny stopień użyteczności każdej z trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) oraz ustalić, które z nich sązwiązkami korzystnymi. Innym testem, na podstawie którego specjalista może łatwo określić, które z poszczególnych trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) mają zastosowanie w zaostrzonym leczeniu urazu rdzenia kręgowego lub łagodnego i/lub umiarkowanego do poważnego urazu głowy jest test urazu głowy myszy opisany przez Halla w J. Neurosurg., 62, 882, (1980). Ten test umożliwia także specjaliście określenie względnego stopnia użyteczności każdej z trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) oraz ustalenie, które związki są korzystne.

1Ί5 34Ί

Ponadto, model zwyrodnienia nerwu ruchowego u kota - 48 godzin, przedstawiony przez Hallai in. w Exp. Neurol., 79,488 (1983) jest rutynowym testem, na podstawie którego specjalista łatwo określi, które z poszczególnych trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) mają zastosowanie w leczeniu przewlekłych zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych, takich jak parkinsonizm, choroba Alzheimera itp. Test ten pozwoli specjaliście również ustalić względny stopień użyteczności każdej z trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) i określić związki korzystne. H. Johnson w Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 70,169 (1983) opisał dla leków przeciwastmatycznych test uczulenia na glisty małpy z rodziny koczkodanów.

Standardowymi warunkami leczenia jest podanie trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) doustnie lub pozajelitowo, np. drogą IV (to znaczy przez iniekcję, wlew lub ciągłą kroplówkę) albo IM w standardowej dawce około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień IV przez okres do 10 dni, względnie około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień; jeden do czterech razy dziennie doustnie.

Do leczenia urazu rdzenia kręgowego, łagodnego i umiarkowanego do poważnego urazu głowy, uszkodzenia następującego po reanimacji sercowo-płucnej, zawału mięśnia sercowego, uszkodzenia podczas reperftizji po przeszczepie, wstrząsu krwotocznego, urazowego i septycznego, ciężkich oparzeń, ARDS, zespołu nerczycowego oraz w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu skóry stosuje się standardowe warunki. Typowe leczenie wymaga początkowej dawki nasycającej, np. dawki IV od 0,01 mg do 2 mg/kg, a następnie dawki podtrzymującej np. wlewu IV przez dzień do tygodnia w zależności od konkretnego stanu pacjenta i użytego związku. Można to uzupełnić podaniem IM lub doustnym przez dni, tygodnie lub miesiące, aby zapobiec opóźnionemu neuronowemu zwyrodnieniu w neurologicznych zastosowaniach (np. w urazie rdzenia kręgowego, urazie głowy).

W leczeniu krwotoku podpajęczynówkowego z następnym skurczem naczyń mózgowych lub wynikającego z niedokrwienia (zakrzepowego) udaru stosuje się standardowe warunki, a pacjentom z ryzykiem podaje się lek doustnie.

W leczeniu nadmiarowego wydzielania śluzu oraz astmy trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie drogą IV oraz przez inhalację w standardowej dawce. Doustna dawka trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) stosowana w leczeniu nadmiernego wydzielania śluzu wynosi od około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień, a częstość podawania 1 do 4 razy dziennie. Doustne podawanie trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) w przypadku leczenia nadmiernego wydzielania śluzu może trwać miesiące lub nawet lata. Pacjentom wrażliwym można wstępnie podać lek kilka godzin przed spodziewanym powikłaniem. Dawka dla IV wynosi około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień. Preparat w aerozolu zawiera około 0,01 do około 1,0% trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) i jest podawany lub stosowany około cztery razy dziennie zależnie od potrzeby.

W leczeniu dystrofii mięśni, parkinsonizmu, choroby Alzheimera i innych zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych (stwardnienia bocznego zanikowego; stwardnienia rozsianego) trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie w dawce od około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień, przy czym podaje się je lub stosuje jeden do czterech razy dziennie. Leczenie może trwać latami.

Ponadto, przydatność w zaburzeniach lub zjawiskach fizjologicznych zależnych od rozwoju naczyń lub nowego tworzenia się naczyń, jak zagnieżdżenie się embrionu (przeciw zapłodnieniu), w zapaleniu stawów i miażdżycy tętnic trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) wykazują z lub bez łącznego doustnego podawania heparyny albo układowych fragmentów heparyny, patrz Science, 221, 719 (1983).

W leczeniu kardiotoksyczności wywołanej adriamycyną trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie lub drogą IV w dawce od około 0,05 do około 50 mg/kg/dzień, korzystnie około 0,5 do około 10 mg/kg/dzień. Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) korzystnie podaje się razem z podawaną drogą IV adriamycyną albo podaje się je pacjentowi wcześniej.

W celu profilaktyki przed i zapobiegania uszkodzeniom po neurologicznym lub sercowo-naczyniowym zabiegu chirurgicznym, trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) sto175 347 suje się zgodnie ze standardowymi warunkami. Pacjentowi można wstępnie podać tuż przed zabiegiem chirurgicznym pojedynczą dawkę drogą IV lub IM albo doustnie i po zabiegu.

W celu leczenia zapalenia kości i stawów lub reumatoidalnego zapalenia stawów, a także innych chorób zapalnych trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie lub IM w dawkach od około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień, jeden do czterech razy dziennie. Doustnie, lek podaje się miesiącami lub latami sam albo z innymi steroidowymi lub niesteroidowymi środkami przeciwzapalnymi.

Pacjentom z pewnymi ciężkimi reumatoidalnymi stanami początkową dawkę można podać drogąIV, a następnie za pomocą IV-kroplówki przez okres do 24 godzin lub dłużej. Można ponadto stosować podanie dotętnicze.

W leczeniu reakcji alergicznych na leki trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się w dawce od 0,05 do 20 mg/kg/dzień jeden do czterech razy dziennie doustnie oraz drogąIV. Typowym leczeniem będzie początkowa nasycająca dawka IV, a następnie podawanie doustne przez kilka dni lub dłużej.

W leczeniu miażdżycy tętnic i rozedmy płuc trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie w dawce od około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień jeden do czterech razy dziennie przez miesiące lub lata.

W leczeniu dermatologicznych stanów zapalnych, w tym łuszczycy, trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) podaje się doustnie w dawce od około 0,05 do około 20 mg/kg/dzień jeden do czterech razy dziennie lub stosuje się miejscowo w postaci kremu, maści, płynu do przemywania lub równoważnej postaci w stężeniu od około 0,05 do 5% tak długo, jak potrzeba. W leczeniu tych stanów trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) można stosować ze środkami steroidowymi.

Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są użyteczne w zapobieganiu i leczeniu wywołanego stresem owrzodzenia, a także żołądkowej nietolerancji spowodowanej lekami, takimi jak niesteroidowe związki przeciwzapalne (NOSAC). Wywołane stresem owrzodzenia są owrzodzeniami, które rozwijają się po narażeniu na poważne stany, takie jak urazy, oparzenia, posocznica, rozległy zabieg operacyjny, ciężkie choroby i podobne. Pacjenci w zespołach intensywnej opieki sąszczególnie podatni na wywołane stresem owrzodzenia. Wywołane stresem owrzodzenia obejmują także zmiany chorobowe, które mogą prowadzić do krwawienia z górnej części przewodu pokarmowego. Takiemu krwawieniu mogą zapobiec omawiane związki. NOSAC obejmuje takie leki jak ibuprofen, aspiryna, indometacyna, naproksen, piroksykam i podobne do tych, których zwykle używa się do znieczulenia i które często są związane z nietolerancją żołądkowo-jelitową, charakteryzującą się bólem oraz zmianami chorobowymi mogącymi prowadzić do krwawienia. Korzystne będzie doustne podanie trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) w postaci tabletek, kapsułek lub cieczy w dawkach od około 5 do około 500 mg dwa do czterech razy dziennie. Leczenie może być albo zapobiegawcze, tj. rozpoczęte przed powstaniem owrzodzeń u pacjentów z ryzykiem zapadnięcia na takie choroby, lub terapeutyczne, tj. od momentu powstania owrzodzeń. Pacjentom, których stan kliniczny uniemożliwia połykanie doustnych postaci dawki, trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) można podawać albo przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, lub drogą pozajelitową, tj. IV albo IM. Dawki pozajelitowe wahająsię od około 1 do około 100 mg i mogą być podawane jeden do czterech razy dziennie lub drogą IV.

Dla psów trójpierścieniowe hetercykliczne aminy (XXX) są przydatne w leczeniu urazu, chorób międzykręgowych (wyskoczenie kręgu), wstrząsu urazowego, ukłucia pchły oraz innych alergii.

Dla koni trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są użyteczne w leczeniu endotoksynowego lub septycznego wstrząsu, który następuje po kolce, wstępnym leczeniu przed zabiegiem operacyjnym z powodu kolki oraz w leczeniu ochwatu.

Dla bydła trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) są przydatne w leczeniu ostrego zapalenia wymienia wywołanego pałeczkami okrężnicy, zapalenia wymienia u bydła, ostrych reakcji alergicznych na szczepienie w kwaterze pastwiskowej i posocznicy bydła.

175 347

Dla świń trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) sąużyteczne w leczeniu zespołu napięcia u świni oraz zespołu wstrząsu termicznego.

Stosowane w tym opisie patentowym określenie leczenie jest użyte w szerokim znaczeniu i obejmuje zarówno leczenie istniejącego stanu, jak również zapobieganie, jeżeli to możliwe, wystąpieniu tego stanu, co jest dobrze znane specjalistom. Na przykład, trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) można stosować do leczenia istniejących stanów astmy oraz do zapobiegania wystąpieniu ich w przyszłości. Trójpierścitniowt heterocykliczne aminy (XXX) leczą np. urazy rdzenia kręgowego i zapobiegają odrzuceniu przeszczepów skóry.

Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy (XXX) można stosować z innymi środkami farmaceutycznymi w leczeniu wyżej wymienionych stanów, co jest wiadome specjalistom.

Właściwe dawkowanie oraz częstość podawania zależą od stosowanych poszczególnych trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX), konkretnego leczonego stanu, ostrości leczonego stanu, wieku, wagi, ogólnej kondycji fizycznej określonego pacjenta, innego leczenia, któremu pacjent może być poddany, co jest dobrze znane specjalistom, i mogą być dokładniej ustalane przez określenie poziomu we krwi lub stężenia trójpierścieniowych heterocyklicznych amin (XXX) we krwi pacjenta i/lub reakcji pacjenta na określony leczony stan.

Definicje oraz umowne oznaczenia

Poniżej podano definicje oraz wyjaśnienia terminów stosowanych w całym dokumencie, zarówno w opisie, jak i w zastrzeżeniach.

I. Oznaczenia umowne dla wzorów oraz definicje różnych podstawników

Wzory chemiczne przedstawiające w opisie i zastrzeżeniach różne związki lub fragmenty cząsteczek mogą zawierać rozmaite podstawniki dodatkowo do wyraźnie zaznaczonych cech strukturalnych. Te różne podstawniki są oznaczone literą, po której ewentualnie następuje cyfrowy indeks dolny, na przykład “Z,” lub “R ”, gdzie i oznacza liczbę całkowitą. Różnorodne podstawniki sąalbo jednowartościowe, albo dwuwartościowe, to jest oznaczająone grupę połączoną ze wzorem jednym lub dwoma wiązaniami chemicznymi. Na przykład, grupa Z, będzie oznaczała podstawnik dwuwartościowy, jeśli będzie związana z wzorem CH₃-C(=Z,)H. Grupy R, oraz Rj będą oznaczały różne jednowartościowe podstawniki, jeśli będą związane z wzorem CH3-CH₂-C(R,)(R_|)H2. Gdy wzory chemiczne są narysowane liniowo, tak jak powyższe, zmienne podstawniki zawarte w nawiasach saprzyłączone do atomu znajdującego się bezpośrednio na lewo od zmiennego podstawnika w nawiasie. Gdy dwa lub więcej kolejnych różnych podstawników znajduje się w nawiasach, każdy z kolejnych różnych podstawników jest związany z najbliższym poprzednim atomem na lewo, nie zamkniętym w nawiasach. Tak więc, w powyższym wzorze obydwa Ri oraz Rj są związane z poprzedzającym je atomem węgla. Także dla każdej cząsteczki o ustalonym systemie numerowania atomów węgla, jak w steroidach, te atomy węgla oznacza się jako C„ dla których “i” oznacza liczbę całkowitą odpowiadającą numerowi atomu węgla. Na przykład, C₆ oznacza pozycję 6 lub numer atomu węgla w szkielecie steroidowym, jak to tradycyjnie zostało oznaczone przez specjalistów z dziedziny chemii steroidów. Podobnie, określenie “R6” oznacza zmienny podstawnik (albo jednowartościowy albo dwuwartościowy) w pozycji C₆.

Wzory chemiczne lub ich części narysowane liniowo przedstawiają atomy w liniowym łańcuchu. Symbol zazwyczaj oznacza wiązanie pomiędzy dwoma atomami w łańcuchu. Tak więc, cH₃-0-CH₂CH(R,)-CH₃ oznacza 2-podstawiony-1 -metoksypropan. Podobnie symbol “=” oznacza podwójne wiązanie, np. CH₂=C(R,)-0-CH3, a symbol oznacza wiązanie potrójne, np. HC=C-CH(R,)-CH₂-CH3. Grupy karbonylowe są przedstawione jednym ze sposobów: -CO- lub -C(=0)-, przy czym pierwszy jest korzystniejszy ze względu na uproszczenie.

Wzory chemiczne związków cyklicznych (pierścieniowych) lub fragmentów cząsteczki mogą być przedstawione liniowo. I tak, 4-chloro-2-metylopirydyna może być przedstawiona wzorem liniowym N*=C(CH3)-CH=CCI-CH=C*H z umownym oznaczeniem, zgodnie z którym atomy zaznaczone gwiazdką(*) są związane razem tworząc pierścień. Podobnie, cykliczny fragment cząsteczki: 4-(etylo)-1-pipeśαzynyl można przedstawić za pomocą -N*-(cH₂)₂-N(C₂H5)ch₂-c%.

175 347

Sztywna struktura cykliczna (pierścieniowa) dla któregokolwiek ze związków określa orientację względem płaszczyzny pierścienia podstawników przyłączonych do każdego atomu węgla sztywnego cyklicznego związku. Dla związków nasyconych, które majądwa podstawniki przyłączone do atomu węgla będącego częścią cyklicznego układu, -C(X,) (X2)-, dwa podstawniki mogą być albo w pozycji aksjalnej, albo ekwatorialnej w stosunku do pierścienia i mogą przechodzić pomiędzy aksjalną/ekwatorialną. Jednakże, położenie dwu podstawników względem pierścienia i siebie nawzajem pozostaje stałe. Chociaż któryś podstawnik czasami może leżeć w płaszczyźnie pierścienia (pozycja ekwatorialna) raczej niż nad lub pod płaszczyzną (pozycja aksjalna), jeden podstawnik jest zawsze nad drugim. W chemicznych wzorach strukturalnych przedstawiających takie związki podstawnik (X_f), który znajduje się pod innym podstawnikiem (X2), będzie określany jako znajdujący się w konfiguracji alfa (α), oznacza się przerywaną, kreskowaną lub kropkowaną linią przyłączenia do atomu węgla, tj. symbolem “....” lub Odpowiedni podstawnik przyłączony “nad” (X2) innnym (X,) określa się jako podstawnik w konfiguracji beta (P), co oznacza się nieprzerywaną linią wiązania z atomem węgla. Gdy zmienny podstawnik jest dwuwartościowy, w definicji podstawnika wartościowości mogą być podane razem lub oddzielnie, albo w obydwu formach. Na przykład, podstawnik Rj przyłączony do atomu węgla jako -C(=Rj)- może być dwuwartościowy, określony jako okso lub keto (tworząc grupę karbonylową (-CO-) lub jako dwa oddzielnie przyłączone jednowartościowe podstawniki a-Rj., oraz β-Rj.. . Gdy dwuwattościo\y podttawnik Rj jett zdffiniowanyjkko składający się z dwu jednowartościowych podstawników, umowne oznaczenie stosowane do określenia dwuwartościowego podstawnika ma formę “a-Ri-j β-Rj.k” lub jakiś jej wariant. W takim przypadku obydwa a-Rj.j oraz p-R,.k są przyłączone do atomu węgla dając -C(a-R,ij) (β-Rj.k)-. Na przykład, jeśli dwuwartościowy podstawnik R₆, -C(=R₆)-, jest zdefiniowany jako składający się z dwu jednowartościowych podstawników, dwoma jednowartościowymi podstawnikami są a-R6.| : e-R6-2, ........a-R^: β-^-κ), etc., co daje -C(a-R6._f) (β^-^-,

........-C(a-Rf_H9) (β-Κ6-1ο)“;> etc· Podobnie , dla dwuwartościowego podstawnika R_n, -C(=R_n)-, dwoma jednowartościowymi podstawnikami sąa-R_n.p β-R,^. Dla podstawnika w pierścieniu, dla którego oddzielne orientacje a i β nie istnieją(np. ze względu na obecność w pierścieniu podwójnego wiązania węgiel węgiel) oraz dla podstawnika przyłączonego do atomu węgla, który nie jest częścią pierścienia, powyższe umowne oznaczenia są stosowane, przy czym pomija się określniki a i β.

Tak jak dwuwartościowy podstawnik może być zdefiniowany jako dwa oddzielne jednowartościowe podstawniki, również dwa oddzielne jednowartościowe podstawniki można zdefiniować jako wzięte razem z utworzeniem podstawnika dwuwartościowego. Na przykład, we wzorze -C,(R_l)H-C₂(Rj)H- (C1 i C₂ oznaczają arbitralnie odpowiednio pierwszy i drugi atom węgla) Ri i Rj można określić, że wzięte razem tworzą(l) dodatkowe wiązanie pomiędzy C μ C₂ lub (2) dwuwartoóciowągrupę, takąjak oksa (-O-), a wówczas wzór ppzedssawia epoksyd. Gdy R, i Rj wzięte razem tworzą bardziej złożone ugrupowanie, takie jak grupa -X-Y, wówczas orientacja ugrupowania jest taka, że C, w powyższym wzorze jest związany z X, a C₂ jest związany z Y. Tak więc, umowne określenie “...JG oraz R, wzięte razem tworzą-CH₂-CH₂-O-CO-. oznacza lakton, w którym karbonyl jest związany z C2. Jednakże w przypadku definicji “....Rj oraz Rj wzięte razem twoirzą-CO-O-CH₂-CH2-...” umowne określenie oznacza lakton, w którym grupa karbonylowa jest przyłączona do C. Zawartość atomów węgla rozmaitych podstawników jest wskazana dwoma sposobami. W pierwszym stosuje się przed całą nazwą podstawnika przedrostek, taki jak “C1-C4”, gdzie “1 i ”4 są liczbami całkowitymi oznaczającymi minimalną oraz maksymalną ilość atomów węgla w podstawniku. Przedrostek jest oddzielony odstępem od podstawnika. Na przykład “C1-C4” alkil oznacza alkil o 1 -4 atomach węgla (łącznie zjego postaciami izomerycznymi, chyba że wyraźnie wskazano inaczej).

Ilekroć pojedynczy przedrostek jest podany to wskazuje on całkowitą zawartość atomów węgla określanego podstawnika. I tak, C₂-C₆ alkoksykarbonyl oznacza grupę CH3-(CH₂)_n-OCO-, w której n oznacza zero, jeden lub dwa. W drugim sposobie zawartość atomów węgla każdej części określenia wskazuje się oddzielnie przez umieszczenie wyznacznika “CjC j w nawia12

175 347 sach bezpośrednio (bez odstępu) przed definiowaną częścią określenia. W tym alternatywnym umownym zapisie (C_rC,) alkoksykarbonyl ma takie samo znaczenie jak C₂-C₄ alkoksykarbonyl, ponieważ “C--C₃” odnosi się tylko do ilości atomów węgla w grupie alkoksylowęj. Z drugiej strony chociaż zarówno C₂-C₆ alkoksyalkil, jak i (C,-C₃)alkoksy(C_rC₃)alkil oznaczają grupy alkoksyalkilowe zawierające 2-6 atomów węgla, te dwie definicje różnią się, ponieważ pierwsza z nich dopuszcza, aby albo alkoksylowa, albo alkilowa sama zawierała 4 lub 5 atomów węgla, natomiast druga definicja ogranicza każdą z tych grup do 3 atomów węgla.

Gdy zastrzeżenia zawierają bardzo złożony (cykliczny) podstawnik, na końcu wyrażenia dotyczącego nazwy /określenia tego szczególnego podstawnika będzie umowne oznaczenie (w nawiasach) odpowiadające tej samej nazwie/określeniu na jednym z arkuszy, które podają także chemiczne wzory strukturalne takiego szczególnego podstawnika.

II. Definicje

Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza.

TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową.

THF oznacza tetrahydrofuran.

DMF oznacza dimetyloformamid.

Solanka oznacza wodną nasyconą mieszaninę chlorku sodowego.

IR oznacza spektroskopię w podczerwieni.

CMR oznacza spektroskopię magnetycznego rezonansu C-13, przesunięcia chemiczne są podane w ppm (5) w dół pola od tetrametylosilanu.

NMR oznacza spektroskopię magnetycznego rezonansu jądrowego (protonowego), przesunięcia chemiczne są podane w ppm (δ) w dół pola od tetrametylosilanu.

TMS oznacza tetrametylosilan. φ oznacza fenyl (C₆II5).

MS oznacza spektrometrię masową wyrażonąjako m/z lub masa/ładunek. [M+H]+ odnosi się do dodatniego jonu cząsteczki macierzystej plus atom wodoru. EJ oznacza bombardowanie elektronami. CI oznacza jonizację chemiczną.

FAB oznacza bombardowanie szybkimi atomami.

HRMS oznacza wysokorozdzielczą spektrometrię masową.

Eter oznacza eter dietylowy.

Farmaceutycznie dopuszczalny oznacza te własności i/lub substancje, które sąmożliwe do przyjęcia przez pacjenta z farmakologicznego/toksykologicznego punktu widzenia, a dla wytwarzającego środek farmaceutyczny chemika z fizyczno/chemicznego punktu widzenia odnosi się do kompozycji, preparatu, stabilności, przyjęcia przez pacjenta oraz biodostępności.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole następujące kwasów: chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, azotowego, cytrynowego, metanosulfonowego, CH3-(CH₂)_nl-COOH, gdzie n- oznacza 0 do 4, HOOC-(CH₂)_n--COOH, gdzie n ma wyżej podane znaczenie, HOOC-CH=CH-COOH, φ-COOH.

Jeśli stosuje się pary rozpuszczalników, stosunek rozpuszczalników jest wyrażonyjako objętość/objętość (obj./obj.). W przypadku rozpuszczania substancji stałej w rozpuszczalniku stosunek substancji stałej do rozpuszczalnika jest podany jako ciężar/objętość (cięż./obj.).

BOC oznacza -CO-O-(t-butyl).

Przykłady.

Uważa się, że specjalista na podstawie powyższego opisu może, bez dodatkowych szczegółów, stosować niniejszy wynalazek w praktyce w jego najszerszym zakresie. Następujące szczegółowe przykłady przedstawiają wytwarzanie różnych związków i/lub prowadzenie różnych procesów według wynalazku, przy czym stanowią one jedynie ilustrację i nie ograniczają powyższego wynalazku w żaden sposób. Na podstawie postępowania specjaliści natychmiast będą mogli rozpoznać odpowiednie warianty zarówno odnośnie reagentów, jak i warunków reakcji oraz technik.

175 347

Przykłady dotyczące związków przejściowych

Przykład I. 2,6-dichloro-4-metyloaminopirydyna (III)

2,4,6-trichloropirymidynę (I, 30 g) dodaje się do zawiesiny chlorowodorku metyloaminy (II, I0 g) w THF (250 ml). Mieszaninę oziębia się do -6° i powoli dodaje diizopropyloetyloaminę (55 ml). Mieszaninę miesza się przez 3 dni w 20-25°, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość adsorbuje się na żelu krzemionkowym (75 g) z użyciem octanu etylu/chlorku metylenu (I:I) i wprowadza do kolumny z żelem krzemionkowym (Ikg) w octanie etylu/heksanie (I/I). Eluuje się octanem etylu/heksanem (I/I) zbierając 500 ml frakcje. Odpowiednie frakcje (8-I4) łączy się i zatęża otrzymując związek tytułowy, NMRfCDCIg) 6,29,6,2 i 2,98.

Przykład 2. 4-metyloamino-2,6-di-I-pirolidynopirymidyna (V)

Do 2,6-dichloro-4-metyloaminopirymidyny (III), przykład I, I,8I g) dodaje się (egzotermicznie) pirolidynę (IV, 25 ml). Mieszaninę miesza się i ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 23 godziny, pozostawia do ochłodzenia i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu potasu, fazy oddziela się i zatęża fazę organiczną otrzymując substancję stałą. Substancję stałą krystalizuje się z heksanu, uzyskując związek tytułowy, t.t. I00,5-I03°; NMR(CDC1₃) 4,74,3,5I, 3,43,2,81, i I,9δ; CMR (CDCl₃) 164,50,161,92, 160,18,70,78,46,06,45,85,28,47,25,44,25,I95.

Alternatywnie, związek tytułowy można otrzymać w reakcji 4-chloro-2,6-di-I-pirolidynylopirymidyny i metyloaminy (II) w pirydynie w rurze ciśnieniowej w I00°, MS (M++)247.

Przykład 3. 2-[(2,6-di-(I-pirolidynylo)pirymidyn-4-ylo)-amino]etanol (V)

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 2, wprowadzając nieznaczne zmiany i wychodząc z pirolidyny (IV, 10,0 ml) oraz 2-[(2,6-dichloropirymidyn-4-ylo)amino]etanolu, 2,77 g) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. I38-I40°; IR (olej mineralny) I600, I57I, I508, I476, 1449, I432, I4I7, I343 cm‘‘;NMR(CDCl₃) 5,9-6,6,4,8-5,1,4,76,3,74,3,25-3,6, I,7-20δ;

MS (m/z) 277, 249, 233 i 205.

Przykład 4. Metanosulfonian 2-[6-fenylo-2,4-di-I-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etylu (VII - sól)

Do mieszaniny 2-[6-fenylo-2,4-di-1 -pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etanolu (VII, 0,83 g), trietyloaminy (1,0 ml) i THF (20 ml) dodaje się w 0° chlorek metanosulfonylu (0,25 ml). Mieszaninę miesza się w 0° przez I godzinę, szybko chłodzi lodem i zatęża. Po obróbce wodnej (octan etylu, przemywanie solanką, siarczan magnezu) otrzymuje się związek tytułowy w postaci substancji stałej, NMR (CDCłj) 7,3-7,5, 6,41,4,63,4,43, 3,7-3,85,3.5-3,75, 2,65, I,9-2,I δ.

Przykład 5. 4-tert-butyloamino-2,6-di-(I-pirolidynylo)pirymidyna (V)

Do 4-tjrt-butyloamino-2,6-dichloropirymidyny (III, 3,55 g) w -I0°C dodaje się pirolidynę (IV, 10,0 ml) i ogrzewa mieszaninę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Po ochłodzeniu do 20-25°, obróbce zasadowej (octan etylu, IN wodorowęglan potasu, przemycie solanką, siarczan magnezu) otrzymuje się związek tytułowy w postaci cieczy; NMR (CDCl₃) 4,78, 4,26, 3,3-3,6, 1,85-2,0 i I,4I δ.

Przykład 6. 6-fenylo-2,4-di-I-pirolidynylo-7H-pirolo[2, 3-d]pirymidyna (VII)

Do mieszaniny 7-tert-butylo-6-fenylo-2,4-di-l-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, I,2 g) i chlorku metylenu (4,0 ml) dodaje się powoli w 0° kwas trifluorooctowy (I8,0 ml). Pozostawia się mieszaninę do ogrzania do 20-25° i miesza się otrzymaną mieszaninę w 20-25° przez 4 godz. Po zatężeniu i obróbce zasadowej (chloroform, IN wodorotlenek sodu, siarczan sodu) otrzymuje się związek tytułowy; IR (olej mineralny) 2954,2924, 2855, I6II, 1595,1566,

1548, 15I9, I483, I470, I456 cm-; NMR (CDCI3) 10,45,7,49, 7,I7,6,68,3,83,3,57,202,

1,8-2,0 δ; MS (m/z) 333, 305, 29I, 278, 264, I66.

Przykład 7. Maleinian 6-mjtylo-7-[2-(l-piperazynylo)jtylo]-2,4-di-I-pπΌlidynylo-7H-pirolo[2,3-d]-pirymidyny (VII - sól)

Do mieszaniny metanosulfonianu 2-[6-mjtylo-2,4-di-I-pirolidyny1o-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-7-ylo]etylu (VII, 0,875 g), jodku sodu (I0,0 mg), węglanu potasu (I,I8 g) i acetonitrylu (25 ml) dodaje się w 20-25° mieszaninę piperazyny (I0,3 g) w acetonitrylu (25 ml). Mieszaninę

175 347 ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Po ochłodzeniu do 20-25°, zasadowej obróbce (IN węglan potasu, chlorek metylenu, siarczan sodu), oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucjąmetanolem/chlorkiem metylenu (5/95), połączeniu i zatężeniu żądanych frakcji otrzymuje się związek tytułowy w postaci wolnej zasady, NMR (CDC1₃) 6,05, 4,15, 3,73, 3,56, 2,91, 2,64, 2,4-2,75, 2,31, 1,7-2,1 δ.

Sól z kwasem maleinowym otrzymuje się w metanolu, t.t. 168-171°; IR (olej mineralny) 1645, 1571, 1558, 1520, 1424, 1356 cm'¹; MS (m/z) 383, 271.

Przykład 8. 2-bromocykloheksanon (VI)

W 100 ml kolbie sporządza się mieszaninę cykloheksanonu (3,25 ml) w 30 ml octanu etylu/chloroformu (1/1). Do tej mieszanej mieszaniny dodaje się w jednej porcji bromek miedzi (13,96 g) w postaci ciała stałego. Zawartość kolby doprowadza się do stanu wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 1,25 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 20-25°, po czym sączy. Przesącz przemywa się 3 x 20 ml porcjami nasyconej mieszaniny wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej (4,29 g) poddaje się chromatografii na 455 g żelu krzemionkowego. Eluentem (3,5 1) jest octan etylu/heksan (19/1), a następnie (9/1, 1,5 1). Analogiczne frakcje łączy się na podstawie homogeniczności w TLC i zatęża, otrzymując związek tytułowy, NMR (CDC1₃, TMS) 4,45, 3,04-2,94, 2,39-2,19, 2,05-1,94, 1,87-1,71 δ.

Przykład 9. Metanosulfonian 7-metylo-6-fenylo-2,4-di-l-pirolidynylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII - sól)

Zawiesinę 6-fenylo-2,4-di-( 1 -pirolidynylo)-7-metylo-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyny (VII, 500 mg) w 50 ml 2-propanolu/wody (95/5) traktuje się z 4,7 ml mieszaniny 0,308 M kwasu metanosulfonowego w 2-propanolu/wodzie (95/5) i miesza się mieszaninę reakcyjną w 20-25° przez 1 godzinę. W ciągu 1 h mieszanina reakcyjna stała się homogeniczna. Mieszaninę reakcyjną sączy się, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozciera się z octanem etylu/heksanem (1:1, 70 ml) w 5° przez 30 min. w ciemności. Substancję stałą wyodrębnia się w ciemności i suszy w suszarce próżniowej (24 h, 0,005 mm, 40 °) otrzymując związek tytułowy, t.t. 177-178°; rekrystalizacja z etanolu/octanu etylu, t.t 180-181°; NMR (CDC1₃, TMS) 12,07, 7,55-7,35, 6,45, 4,05-3,60, 2,80 i 2,22-1,90 δ; CMR (CDC1₃, TMS) 154,7, 149,3, 141, 5, 135,3, 130,8, 129,1, 128,7, 128,3, 102,1, 97,0, 48,6, 48,4, 48,2, 39,6, 33,4, 26,2, 25,3 i 24,0 δ.

Przykłady dotyczące związków końcowych

Przykład 10. 5,6,7,8-tetrahydro-9-metylo-2,4-di-1 -pirolidynylo-5H-pirymido[4,5-b]indol (VII)

W kolbie 200 ml sporządza się mieszaninę 4-metyloamino-2,6-di-1 -pirolidynopirymidyny (V, przykład 2, 1,54 g), diizopropyloetyloaminy (1,15 ml) i 80 ml acetonitrylu. Do mieszanej mieszaniny dodaje się w 20-25° 2-bromocykloheksanon (VI, przykład 35, 1,11 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 29 godzin. Zawartość kolby chłodzi się do 0°. Stały osad zbiera się przez odsączenie i suszy, otrzymując związek tytułowy, t.t. 196-200°, NMR (CDC1₃, TMS) 3,68, 3,59, 3,51, 2,72, 2,61, 1,94-1,77 δ.

Przykład 11. Monometanosulfonian 5,6,7,8-tetrahydro-9-metylo-2,4-di- 1-pirolidynylo-5H-pirymido-[4,5-b]indolu (VII - sól)

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 39, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 5,6,7,8-tetrahydro-9-metylo-2,4-di-l-pirolidynylo-5H-pirymido[4,5-b]indolu (VII, przykład 10) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 178-182°; NMR (CDC1₃, TMS) 3,81-3,73, 2,78,2,67, 2,57, 2,01-1,76 δ; HRMS (El, m/z) M⁺ stwierdzono = 325, 2273, obl. dla C₁₉H₂₇N₅ = 325,2266, innejony zaobserwowano dla m/z 297,270,256,162,141, IR (olej mineralny) 2269, 1625, 1569, 1442, 1247, 1164, 1036, 766 cm-'.

Przykład 12. 5.6.7.8-tetrahydro-2,4-di-l-pirolidynylo-lH-pirymido[4,5-b]indol(VII)

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 9, ale wychodząc z 4-tert-butyloamino-2,6-di-(l-pirolidynylo)pirymidyny (V, przykład 3), zamiast produktu z przykładu 3, otrzymuje się pochodną 9-t-butylową związku tytułowego. Grupę t-butylową usuwa się sposobem z przykładu 4.

175 347

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 6 otrzymuje się związek tytułowy w postaci soli -metanosulfonianu, t.t. 253-254° ; NmR (CDC1₃, tMs) 12,47, 11,99, 3,74, 3,60, 2,89,2,67,1,93,1,78 5; MS (wolna zasada) obl. dla = 311,2110 znaleziono = 311,2109.

Przykład 13. Maleinian 5,6,7,8-tetrahydiO-9-[2-(1-piperazyny]o)etylo]-2,4-di-1pirolidynylo-5H-pirymido[4,5-b]indolu (VII)

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 9, wprowadzając nieznaczne zmiany, ale wychodząc z 2-[2,6-di-1-pirolidynylo(pirymidyn-4-ylo)amino]etanolu (V) otrzymuje się odpowiadający związkowi tytułowemu N-9-hydroksyetylowy produkt pośredni. Przekształcenie produktu pośredniego w związek tytułowy prowadzi się stosując ogólne sposoby, na przykład z przykładu 18, i wprowadzając nieznaczne zmiany, t.t. 155-157°; MS (wolna zasada) obl. dla C₂4H₃₇N₇ = 423,3110, znaleziono = 423, 3113.

Przykład 14. 9-metylo-2,4-di-1-pirolidynylo-9H-pirymido-(4,5-b)indol

Zawiesinę 5,6,7,8-tetrahydro-9-metylo-2,4-di-l-pirolidynylo-5H-pirymido(4,5-b)indolu (VII, przykład 9, 1,86 g) oraz palladu na węglu (10%, 1,52 g) w delinie (225 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 min. Po ochłodzeniu, oczyszczeniu chromatograficznym (żel krzemionkowy, heksan, po czym aceton/chlorek metylenu 2/98), a następnie rekrystalizacji (chlorek metylenu/heksan) otrzymuje się związek tytułowy, t.t. 153-154°; NMR(CDCl₃) 7,88, 7,23,7,10,3,92,3,75, 3,65 i 1,95; HRMS (El) M+ stwierdzono dla m/z 321, 1957, obl. dla C^N = 321,1953.

Claims

1. Trójpieeścieniowe heteeocykliczne aminy aktywne farmaceutycznie o wzorze (XXX)

Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy aktywne farmaceutycznie

Zastrzeżenia patentowe (XXX) w którym to wzorze

W, oznacza -N=;

W3 oznacza -N=;

W5 oznacza -CR5-;

i w którym podstawniki R₅ i R_ó wzięte razem z przyłączonymi atomami węgla tworząpierścień wybrany z grupy obejmującej:

-C*-(CH₂)n₇ -C*-, gdzie atomy węgla oznaczone gwiazdką (*) są związane razem podwójnym wiązaniem (C=C), a n7 oznacza 4, oraz

-C *-CR₅, ₆., =CR_{5> 6}.₂ -CR₅ _ 6.3 =CR_{5 (6}_₄-C*, gdzie atomy węgla oznaczone gwiazdką (*) są związane razem podwójnym wiązaniem (C=C), gdzie R5 , 6-,, Rs. 6-2, R5,6-3 i R5,6-4 oznaczają-H, w którym to wzorze R2- i R2-2 wzięte razem z przyłączonym atomem azotu tworzą l-pirolidynyl oraz R₄ [ i R_{4 2} wzięte razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 1 -pirolidynyl a R7 oznacza (A) -H, (B) C[-C₂ alkil ewentualnie podstawiony (1) -NR7-4R7-5 ., gdzie R7-₄ i R7-5 wzięte razem z przyłączonym atomem azotu tworzą pierścień heterocykliczny -^-(0^)^-8.5-6-(^2^, gdzie atomy oznaczone gwiazdką (*) są związane razem tworząc pierścień, w którym n, oznacza 2, n₂ oznacza 2, a R₅_₆ oznacza (a) -NR₇.₉, gdzie R7-9 oznacza H oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Trójpierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 1, w którym R7 oznacza -H, -CH₃ i 2-(1-pipeśazynylo)etyl.

3. Trójpierścitniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 1, znamienna tym, że jej farmaceutycznie dopuszczalne sole oznaczają sole kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, metanosulfonowego, siarkowego, fosforowego, azotowego, benzoesowego, cytrynowego, winowego, fumarowego, maleinowego, kwasu o wzorze CH₃-(CH₂)n-COOH, gdzie n oznacza 0 do 4, o wzorze HOOC^C^), -COOH, gdzie n ma wyżej podane znaczenie.

4. Trójpierścieniowa amina o wzorze (XXX) według zastrz. 1, którąjest amina wybrana z grupy obejmującej:

5.6.7.8- tetrahydro-9-metylo-2,4-di-1-piśoiidynyio-5H-piśymido[4,5]indol,

9 metylo-2,4-di-1 -piśoiidynyio-9H-piśymido[4,5-b]indoi,

5.6.7.8- tetrahydro-2,4-dirl-piśoiidynylo-1H-piśymido[4,5-b]indol,

5.6.7.8- tttrahydro-9-[2-(1-piperαzynylo)etylo]-2,4-di-1-prśolidynyio-5H-pirymido[4,5-b]indol.