KR100284473B1 - 약제학적 활성을 갖는 비사이클릭-헤테로사이클릭 아민 - Google Patents

약제학적 활성을 갖는 비사이클릭-헤테로사이클릭 아민 Download PDF

Info

Publication number
KR100284473B1
KR100284473B1 KR1019940703452A KR19940703452A KR100284473B1 KR 100284473 B1 KR100284473 B1 KR 100284473B1 KR 1019940703452 A KR1019940703452 A KR 1019940703452A KR 19940703452 A KR19940703452 A KR 19940703452A KR 100284473 B1 KR100284473 B1 KR 100284473B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrrolo
pyrimidine
pyrimidin
methyl
defined above
Prior art date
Application number
KR1019940703452A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950700912A (ko
Inventor
이.에이어 도날드
엘.번디 고든
존 자콥슨 에릭
Original Assignee
로렌스 티. 마이젠헬더
파마시아 앤드 업존 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로렌스 티. 마이젠헬더, 파마시아 앤드 업존 컴퍼니 filed Critical 로렌스 티. 마이젠헬더
Publication of KR950700912A publication Critical patent/KR950700912A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100284473B1 publication Critical patent/KR100284473B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (XXX)의 약제학적으로 활성을 갖는 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)에 관한 것이다:
상기식에서, W1은 -N= 또는 -CH=이고; W3은 -N= 또는 -CH=이고; W5는 -N= 또는 -CR5=이지만, W1및 W3모두가 -N=일 경우 W5는 -CR5-이다. 이러한 화합물은 약한 내지 심한 머리 손상, 지주막하 출혈 및 그로 인한 허혈성 발작, 천식 및 폐의 점액의 형성/분비 감소, 및 기타 질환을 치료하는 약학제제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
약제학적 활성을 갖는 비사이클릭-헤테로사이클릭 아민
[발명의 배경]
1. 발명의 분야
본 발명의 약제학적 활성을 갖는 비사이클릭 헤테로사이클릭아민(XXX)은 다수의 질병 및 상처를 치료하기 위한 약제로서 유용하다.
2. 관련기술에 대한 설명
본 발명의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 W1, W3및 W5에 대한 정의에 따라서 다양한 화합물을 함유한다.
W1이 -N=이고, W3이 -N=이고 W5가 -CR5=인 경우, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)이다. 피롤로[2,3-d]피리미딘 환 시스템은 공지되어 있다. 예를들면, 4-아미노-7β-D-리보푸라노실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 투버시딘이다. 그러나, 본 발명의 2,4-디(3급 아미노)-피롤로[2,3-d]피리미딘은 신규하다. 다른 유사한 화합물은 항비루스성 및 항종양성의 연구를 위해서 제조되었다(참조문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, p. 528]).
W1은 -N=이고, W3은 -CH=이고, W5는 -N=일 경우, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 3H-이미다조[4,5-b]피리딘(XXV)이다. 이러한 환 시스템은 공지되어 있다(DE 3 318 671 A1, CA 44,204lb, 스위스 특허 제260,741호 참조).
W1이 -N=이고, W3이 -CH=이고, W5가 -CR5=일 경우, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(XI)이다. 이러한 환 시스템은 공지되어 있다(참조문헌[J. Chem. Soc. 101, 1912, 1779]).
W1이 -CH=이고, W3가 -N=이고, W5가 -N=일 경우, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 1H-이미다조[4,5-c]피리딘(XXIX)이다. 이러한 환 시스템은 공지되어 있다(참조문헌[Biochem. Z. 49, 1913, 182]).
W1이 -CH=이고, W3가 -N=이고, W5가 -CR5=일 경우, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 1H-피롤로[3,2-c]피리딘(XVI)이다. 이러한 환 시스템은 공지되어 있다(참조문헌[J. Chem. Soc. 1909, 95, 1526]).
본 발명의 화합물과 같이, 동일한 질병 및 상처를 치료하는데 유용한 기타 치환된 아미노형 화합물은 1987년 3월 26일자로 공개된 WO87/01706(PCT/US86/01797);1987년 12월 30일자로 공개된 WO87/07895(PCT/US87/07895); 1988년 11월 3일자로 공개된 WO88/08424(PCT/US88/01212); 1988년 10월 6일자로 공개된 WO88/07527(PCT/US88/00817); 및 1989년 10월 25일자로 출원된 미합중국 특허원 제07/427,143호중에 개시되어 있다.
WO92/02500-A중에는 천식, 알레지성 질환, 혈전증 및 국소빈혈을 치료하는데 유용한 2-페닐인들 유도체가 개시되어 있다.
문헌[J. Heterocyclic. Chem., 24, 425(1987)(EGER)]중에는 피리미딘 잔기상의 아미노 그룹이 유리되고 미치환된 피롤로피리미딘이 개시되어 있는데, 반면에 본 발명의 화합물은 치환된 아미노피롤로피리미딘이다.
WO91/04254중에는 피롤로 환상에 치환된 그룹이 단순한 피롤로[2,3-d]피리미딘이 개시되어 있다. 이 화합물의 2개의 위치에 존재하는 그룹은 -H, 할로겐 또는 알킬이다. 제3의 위치에 존재하는 그룹은 -H, 알킬 또는 아르알킬이다. 본 발명에는 R5또는 R6중 하나가 방향족 또는 헤테로방향족으로 치환된 것이 요구된다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식 (XXX)의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서, W1은 -N= 또는 -CH=이고; W3은 -N= 또는 -CH=이고; W5는 -N= 또는 -CR5-이지만, W1및 W3모두가 -N=일 경우, W5는 -CR5=이고; R5는 (C5-1) (A) -H, (C5-2) (B) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 C1-C8알킬(여기서, R5-1은 (1) -F, -Cl, -Br, (2) C1-C4알킬, (3) -CF3, (4) 페닐(-ψ), (5) -OR5-2(여기서, R5-2는 (a) -H, (b) C1-C4알킬, (c) 포스페이트, (d) 설페이트, (e) -CO-R5-8(여기서, R5-8은 C1-C4알킬 또는 C6-C9아르알킬이다), (f) -CO-NR5-10R5-11(여기서, R5-10및 R5-11은 같거나 다르고 -H 또는 C1-C3알킬이다), (g) 설파메이트, (h) 글루코실, (i) 갈락토실, (j) 글루쿠론산, (k) 말토실, (l) 아라비노실, (m)크실로실, (n) -CO-CH(NH2)-H, (o) -CO-CH(NH2)-CH3, (p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2, (q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2, (r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3, (s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH, (t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3, (u) -CO-CH(NH2)-CH2-ψ, (v) -CO-CH(NH2)-CH2-[p-페닐]-OH, (w) -CO-CH(NH2)-CH2-[2-인돌릴], (x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH, (y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3, (z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2(여기서, C*는 함께 헤테로사이클릭환을 형성한다), (aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2(여기서, C*는 함께 헤테로사이클릭환을 형성한다), (bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH, (cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2, (dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH, (ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2, (ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H= (여기서, C*는 함께 헤테로사이클릭환을 형성한다), (gg) -CO-CH(NH2)=CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2, (hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2, (ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2, (jj) -CO-CH2-CH2-NH2, (kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2, (ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2, (mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2또는 (nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH이다), (6) -SR5-2(여기서, R5-2는 상기 정의된 바와 같다), (7) -NHR5-3(여기서, R5-3은 -H 또는 C1-C4알킬이다), (8) -NR5-4R5-5(여기서, R5-4및 R5-5는 같거나 다르고, C1-C4알킬이거나 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n1-R5-6-(CH2)n2 *이고,*표시된 원자는 함께 환을 형성하고,n1은 1 내지 5이고,n2는 0 내지 3이고, R5-6은 (a) -CH2-, (b) -O-, (c) -S- 또는 (d) -NR5-9(여기서, R5-9는 (i) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 임의치환된 C1-C6알킬, (ii) C1-C6알킬카보닐, (iii) C1-C6알콕시카보닐, (iv) C6-C12아르알킬, (v) -ψ, (vi) -SO2-C1-C8알킬 또는 (vii) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2- (여기서, C*는 이중결합에 의해서 결합되어 5원 환을 형성한다)이다)이다), (9) -(CH2)n3CO2R5-2(여기서,n3은 0 내지 6이고, R5-2는 상기 정의된 바와 같다), (10) -(CH2)n3CON(R5-3)2(여기서,n3은 상기 정의된 바와 같고 R5-3은 같거나 다를 수 있고 상기 정의된 바와 같다), (11) -(CH2)n3CONR5-4R5-5(여기서,n3, R5-4및 R5-5는 상기 정의된 바와 같다), (12) -(CH2)n1OR5-2(여기서, R5-2및n1은 상기 정의된 바와 같다), (13) -(CH2)n1OCOR5-3(여기서, R5-3및n1은 상기 정의된 바와 같다), (14) -(CH2)n1SR5-2(여기서, R5-2및n1은 상기 정의된 바와 같다), (15) -(CH2)n1NHR5-3(여기서, R5-3및n1은 상기 정의된 바와 같다) 또는 (16) -(CH2)n1NR5-4R5-5(여기서, R5-4, R5-5및n1은 상기 정의된 바와 같다)이다), (C5-3) (C) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-ψ(여기서, R5-1및n3은 상기 정의된 바와 같다), (D) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-피리딘-2,3- 또는 4-일(여기서,n3및 R5-1은 상기 정의된 바와 같다), (E) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-나프탈린-1-, 2-일(여기서,n3및 R5-1은 상기 정의된 바와 같다), (C5-5) (F) -(CH2)n3CO2R5-2(여기서,n3및 R5-1은 상기 정의된 바와 같다), (C5-6) (G) -(CH2)n3CON(R5-3)2(여기서,n3은 상기 정의된 바와 같고, R5-3은 같거나 다르고 상기 정의된 바와 같다), (C5-7) (H) -(CH2)n3CONR5-4R5-5(여기서,n3, R5-4및 R5-5는 상기 정의된 바와 같다), (C5-8) (I) -(CH2)n3SO3R5-2(여기서,n3및 R5-2는 상기 정의된 바와 같다) 또는 (C5-9) (J) -C3-C7사이클로알킬이고; R2-1은 (A) -H 또는 (B) I 내지 4개의 (1) -F, (2) -Cl, (3) -OR5-2(여기서, R5-2는 상기 정의된 바와 같다) 또는 (4) -N(R5-9)2(여기서, R5-9는 같거나 다르고 상기 정의된 바와 같다)로 임의치환된 C1-C8알킬이고; R2-2는 (A) -H 또는 (B) 1 내지 4개의 (1) -F, (2) -Cl, (3) -OR5-2(여기서, R5-2는 상기 정의된 바와 같다) 또는 (4) -N(R5-9)2(여기서, R5-9는 같거나 다르고 상기 정의된 바와 같다)로 임의치환된 C1-C8알킬이거나, 또는 R2-1및 R2-2는 결합된 질소원자와 함께 (A) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피롤리디닐(여기서, R2-3은 (1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3으로 임의치환된 C1-C6알킬, (2) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 임의치환된 C1-C6알케닐, (3) C1-C6알킬카보닐, (4) C1-C6알콕시카보닐, (5) C6-C12아르알킬, (6) =O, (7) -OH, (8) -C≡N, (9) -CO2R2-4(여기서, R2-4는 (a) -H, (b) C1-C4알킬, (c) C6-C12아릴 또는 (d) C6-C12아르알킬이다), (10) -NH2, (11) -Cl, (12) -F, (13) -Br, (14) 1 내지 3개의 -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2- ψ, -NO2, C1-C3알킬, -NH2, -NHCH3, N(CH3)2, 또는 -CO2R2-4로 임의치환된 -ψ(여기서, R2-4는 상기 정의된 바와 같다) 또는 (15) -(CH2)n4NR2-6R2-7(여기서, R2-6및 R2-7은 같거나 다르고, C1-C4알킬이거나 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6 *이고,*표시된 원자는 함께 환을 형성하고,n4는 0 내지 3이고,n5는 1 내지 5이고,n6은 0 내지 3이고, R2-8은 (a) -CH2-, (b) -O-, (c) -S- 또는 (d) -NR2-4(여기서, R2-4는 상기 정의된 바와 같다)이다)로 구성된 그룹으로부터 선택된다), (B) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피페리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (C) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (D) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피페라지닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같고 4-위치에서 R2-5로 임의치환되고, R2-5는 (1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3으로 임의치환된 C1-C6알킬, (2) C1-C6알킬카보닐, (3) C1-C6알콕시카보닐, (4) C6-C12아르알킬, (5) -ψ, (6) -SO2-C1-C8알킬 또는 (7) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-(여기서, C*는 이중결합에 의해 결합되고 5원환을 형성한다)이다), (E) 탄소상에서 1 내지 2개의 R2-3으로 임의치환된 1-아지리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (F) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-아제티디닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (G) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-헥사메틸렌이미노(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (H) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피롤릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (I) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-이미다졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (J) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피라졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (K) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피라졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (L) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1,2,3-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (M) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1,2,4-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (N) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-테트라졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (O) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-티오모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (P) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-티아졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다),
(Q) (R2-1/R2-2-1)
(R) (R2-1/R2-2-2)
(S) (R2-1/R2-2-3)
(T) (R2-1/R2-2-4)
(U) (R2-1/R2-2-5)
(V) (R2-1/R2-2-6)
(W) (R2-1/R2-2-7)
(X) (R2-1/R2-2-8)
(Y) (R2-1/R2-2-9)
(Z) (R2-1/R2-2-10)
(AA) (R2-1/R2-2-11)
(BB) (R2-1/R2-2-12)
또는
(CC) (R2-1/R2-2-13)
이고; 여기서, R2-3및 R2-5는 상기 정의된 바와 같고; R2-9는 (A) -(CH2)n4(여기서,n4는 1 내지 3이다), (B) -CH2OCH2, (C) -CH2SCH2, (D) -CH2SO2CH2, (E) -CH2S, (F) -CH2SO2또는 (G) -CH2N(R2-5)CH2(여기서, R2-5는 상기 정의된 바와 같지만, R2-1및 R2-2모두가 -H는 아니다)이고; R4-1은 R2-1에 정의된 바와 같지만, R2-1과 같거나 다를 수 있고; R4-2는 R2-2에 대해 정의된 바와 같지만, R2-2와 같거나 다를 수 있고, R4-1및 R4-2모두가 -H는 아니고; (R6-1) R6은 R5에 대해 정의된 바와 같지만 (1) R5, R6또는 R7중 하나가 (C5-3) (C) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-ψ(여기서, R5-1및n3은 상기 정의된 바와 같다), (D) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-피리딘-2, 3- 또는 4-일(여기서,n3및 R5-1은 상기 정의된 바와 같다) 또는 (E) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-나프탈린-1-, 2-일(여기서,n3및 R5-1은 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 그룹으로부터 선택되고, (2) 이러한 3가지의 방향족 치환체의 하나이상에 대해n3이 0이라는 조건하에서 R5와 같거나 다를 수 있고; R7은 R5에 대해 정의된 바와 같지만, R5와 같거나 다를 수 있고; 단, W1및 W3이 모두 -CH=는 아니다.
본 발명은 또한 W1이 -N= 또는 -CH=이고; W3이 -N= 또는 -CH=이고; W5가 -CR5-이고; (R6-2) R5및 R6이 결합된 탄소원자와 함께 (R6-2A) -C*-(CH2)n7-C*-(여기서, C*는 이중결합에 의해서 결합되고,n7은 3 내지 5이다) 및 (R6-2B) -C*-CR56-1=CR56-2-CR56-3=CR56-4-C*-(여기서, R56-1, R56-2, R56-3및 R56-4은 -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2-ψ, -NO2, C1-C3알킬, -NH2, -NHCH3, N(CH3)2, 또는 -CO2R56-5이고, R56-5는 -H, C1-C4알킬, C6-C12아릴 또는 C6-C12아르알킬이다)이고; R2-1, R2-2, R4-1및 R4-2가 상기 정의된 바와 같고; R7은 (C7-1) (A) -H, (C7-2) (B) 1 내지 4개의 R7-1로 임의치환된 C1-C8알킬(여기서, R7-1은 (1) -F, -Cl, -Br, (2) C1-C4알킬, (3) -CF3, (4) -ψ, (5) -OR7-2(여기서, R7-2는 (a) -H, (b) C1-C4알킬, (c) 포스페이트, (d) 설페이트, (e) -CO-R7-8(여기서, R7-8은 C1-C4알킬 또는 C6-C9아르알킬이다), (f) -CO-NR7-10R7-11(여기서, R7-10및 R7-11은 같거나 다르고 -H 또는 C1-C3알킬이다), (g) 설파메이트, (h) 글루코실, (i) 갈락토실, (j) 글루쿠론산, (k) 말토실, (l) 아라비노실, (m) 크실로실, (n) -CO-CH(NH2)-H, (o) -CO-CH(NH2)-CH3, (p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2, (q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2, (r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3, (s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH, (t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3, (u) -CO-CH(NH2)-CH2-ψ, (v) -CO-CH(NH2)-CH2-[p-페닐]-OH, (w) -CO-CH(NH2)-CH2-[2-인돌릴], (x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH, (y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3, (z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2(여기서, C*는 함께 헤테로사이클릭환을 형성한다), (aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2(여기서, C*는 함께 헤테로사이클릭환을 형성한다), (bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH, (cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2, (dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH, (ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2, (ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H= (여기서, C*는 함께 헤테로사이클릭환을 형성한다), (gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2, (hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2, (ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2, (jj) -CO-CH2-CH2-NH2, (kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2, (ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2, (mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2또는 (nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH이다), (6) -SR7-2(여기서, R7-2는 상기 정의된 바와 같다), (7) -NHR7-3(여기서, R7-3은 -H 또는 C1-C4알킬이다), (8) -NR7-4R7-5(여기서, R7-4및 R7-5는 같거나 다르고, C1-C4알킬이거나 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n1-R5-6-(CH2)n2 *이고,*표시된 원자는 함께 환을 형성하고,n1은 1 내지 5이고,n2는 0 내지 3이고, R7-6은 (a) -CH2-, (b) -O-, (c) -S- 또는 (d) -NR7-9(여기서, R7-9는 (i) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 임의치환된 C1-C6알킬, (ii) C1-C6알킬카보닐, (iii) C1-C6알콕시카보닐, (iv) C6-C12아르알킬, (v) -ψ, (vi) -SO2-C1-C8알킬 또는 (vii) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2- (여기서, C*는 이중결합에 의해서 결합되어 5원 환을 형성한다)이다)이다), (9) -(CH2)n3CO2R7-2(여기서,n3은 0 내지 6이고, R7-2는 상기 정의된 바와 같다), (10) -(CH2)n3CON(R7-3)2(여기서,n3은 상기 정의된 바와 같고 R7-3은 같거나 다를 수 있고 상기 정의된 바와 같다), (11) -(CH2)n3CONR7-4R7-5(여기서,n3, R7-4및 R7-5는 상기 정의된 바와 같다), (12) -(CH2)n1OR7-2(여기서, R7-2및n1은 상기 정의된 바와 같다), (13) -(CH2)n1OCOR7-3(여기서, R7-3및n1은 상기 정의된 바와 같다), (14) -(CH2)n1SR7-2(여기서, R7-2및n1은 상기 정의된 바와 같다), (15) -(CH2)n1NHR7-3(여기서, R7-3및n1은 상기 정의된 바와 같다) 또는 (16) -(CH2)n1NR7-4R7-5(여기서, R7-4, R7-5및n1은 상기 정의된 바와 같다)이다), (C5-3) (C) 1 내지 4개의 R7-1로 임의치환된 -(CH2)n3-ψ(여기서, R7-1및n3은 상기 정의된 바와 같다), (D) 1 내지 4개의 R7-1로 임의치환된 -(CH2)n3-피리딘-2, 3- 또는 4-일(여기서,n3및 R7-1은 상기 정의된 바와 같다), (E) 1 내지 4개의 R7-1로 임의치환된 -(CH2)n3-나프탈린-1-, 2-일(여기서,n3및 R7-1은 상기 정의된 바와 같다), (C5-5) (F) -(CH2)n3CO2R7-2(여기서,n3및 R7-2는 상기 정의된 바와 같다), (C5-6) (G) -(CH2)n3CON(R7-3)2(여기서,n3은 상기 정의된 바와 같고, R7-3은 같거나 다르고 상기 정의된 바와 같다), (C5-7) (H) -(CH2)n3CONR7-4R7-5(여기서,n3, R7-4및 R7-5는 상기 정의된 바와 같다), (C5-8) (I) -(CH2)n3SO3R7-2(여기서,n3및 R7-2는 상기 정의된 바와 같다) 또는 (C5-9) (J) -C3-C7사이클로알킬인(단, W1및 W3이 모두 -CH=는 아니다)일반식 (XXX)의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 6-[2-(2-메틸)프로필]-7-메틸-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2-[6-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올, 6-메틸-7-[2-(1-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-메틸-7-[2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-메틸-7-[2-(1-피페라지닐)에틸)]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6,7-디메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-에틸-6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리플루오로 아세테이트, 7-에틸-6-메틸-2,4-디피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-에틸-2,4-디피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-3급-부틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5,6,7-트리메틸-2,4-디피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-3급-부틸-6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-에틸-6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-사이클로프로필-7-에틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 6-사이클로프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 비사이클릭 아민 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 W1, W3및 W5의 정의에 따라 다수의 상이한 형태의 환 시스템을 포함한다. 이러한 신규한 약제학적 활성 제제를 공지된 출발 화합물로부터 관련분야의 숙련인에게 공지된 방법에 의해서 제조한다. 본 발명은 비아시클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)에 관한 것이고, 그를 제조하는데 사용되는 화학약품에 관한 것이 아니다.
약제학적 활성을 갖는 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)의 합성의 출발점은 할로겐화된 아릴환이고, 여기서, 그가 피리미딘환(W1및 W3모두가 -N=이다)이거나 피리딘환(W1또는 W3중 하나는 -N=이고 다른 하나는 -CH=이다)이거나는 상관없다. 제2환을 형성하기 전에, 헤테로아릴환상에 최종적으로 목적하는 치환체(-NR2-1R2-2및 -NR4-1R4-2)를 첨가하거나 형성시킨다. 이러한 치환체 -NR2-1R2-2및 -NR4-1R4-2는 같거나 다를 수 있지만, 이들은 화학적 구조의 단순화를 위해서 같은 것이 바람직하다. 할로겐화된 방향족/헤테로방향족 화합물로부터 3급 아민(-NR2-1R2-2및 -NR4-1R4-2)을 형성시키는 방법은 관련분야의 숙련인에게 공지되어 있다(참조문헌[J. Med. Chem., 33, 1145(1990)]). 일반적으로, C2및 C4위치에서 목적하는 그룹을 형성한 다음, 5-원 환을 형성한다. 그러나, 몇몇 경우에 있어서, -NR2-1R2-2및 NR4-1R4-2는 예비형성된 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)에 첨가한다. 이러한 -NR2-1NR2-2및 NR4-1R4-2그룹을 환화시켜 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐 또는 다수의 다른 헤테로사이클릭환을 포함하는 환을 형성시킬 수 있다. 이러한 환은 1 내지 3개의 R2-3으로 치환시킬 수 있다. R2-3이 알킬인 경우, 2개이하의 이러한 그룹은 환중에서 임의의 하나의 탄소원자상에 위치할 수 있다. R2-3이 알킬이 아닌 경우, 하나의 이러한 그룹은 임의의 하나의 탄소원자상에 위치할 수 있다.
5-원환은 관련분야의 숙련인에게 공지된 방법으로 형성시킨다.
비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)의 상이한 환 형성의 특정한 경우는 각각 하기 논의된다.
W1이 -N=이고, W3이 -N=이고, W5가 C=R5인 경우, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)이고, 반응도식 (B) 및 공지된 방법에 의해서 제조한다(참조문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky 및 C.W.Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, p. 528]). 피롤로[2,3-d]피리미딘환 시스템은 공지되어 있고, 예를들면, 투버시딘인 4-아미노-7β-D-리보푸라노실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘이다. 피롤로[2,3-d]피리미딘(V II)은 관련분야의 숙련인에게 잘 알려진 트리할로피리미딘(I)으로부터 출발하여 제조하거나 시판용을 사용할 수 있다. 바람직한 2,4,6-트리할로피리미딘(I)은 트리클로로피리미딘(I)이다. THF와 같은 불활성 용매중에 트리할로피리미딘(I)의 혼합물은 산 제거제의 존재하에 1당량의 1급 아민, R7-NH2(II)와 반응시킨다. 피리딘, 트리에틸아민 및 디-이소프로필에틸아민과 같은 유기 아민, 및 탄산 칼륨과 같은 무기 염기가 유용한 산 제거제이다. 반응물은 낮은 온도(-80 내지 0℃)에서 혼합하고, 반응 혼합물을 실온(20 내지 25℃)으로 가온한 다음 감압하에서 종종 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트 또는 염화 메틸렌과 같은 유기 용매 및 중탄산 칼륨과 같은 수성 무기 염기사이에 분배한다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적하는 4-아미노피리미딘(III)을 분리시킨다. 4-아미노피리미딘(III)을 과량의 2급 아민, NHR2-1R2-2(IV)와 혼합하고 혼합물을 환류하에 2 내지 24시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨다음 농축시킨다. 잔사를 상기 기술된 바와 같이 분배하여 무기염을 제거한다. 조 생성물을 통상적인 방법(예를들면, 결정화 및/또는 크로마토그래피)에 의해서 정제하여 목적하는 삼치환된 피리미딘(V)을 얻는다. 비교적 휘발성이 낮은 2급 아민을 사용할 경우, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매를 사용하여 희석시키고, 혼합물을 수성 무기 염기를 사용하여 세척한다. 또다른 경우에 있어서, 요구되는 삼치환된 피리미딘(V) 중간생성물은 승온에서 2,4-디-아미노-6-할로피리딘과 적절한 1급아민(II)을 반응시켜 얻을 수도 있다. 삼치환된 피리미딘(V)은 케톤피리미딘 중간생성물을 형성시키는 α-할로케톤, R5-CHX1-CO-R6(VI)(여기서, X1은 바람직하게는 -Cl 또는 -Br이다)과 접촉시킨다. 케토피리미딘은 20 내지 25℃에서 자발적으로 목적하는 피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)으로 환화시킬 수도 있다. 이러한 환화는 케토피리미딘 중간생성물을 마그네슘 설페이트, 분자체, 트리알킬오르토포르메이트등과 같은 순한 탈수화제의 존재하에(또는 부재하에) 불활성 용매(예를들면, THF, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 염화메틸렌)중에서 가온시킴으로써 수행할 수도 있다. 이러한 환화는 또한 통상적인 방법으로 실리카겔상에서 중간생성물을 크로마토그래피하여 수행할 수도 있다. 최종 생성물은 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해서 정제한다.
W1이 -N=이고, W3이 -CH=이고, W5가 -N=인 경우, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 공지된 시스템인 3H-이미다조[4,5-b]피리딘(XXV)(DE 3 318 671 A1, CA 44, 2041b 및 스위스 특허 제260,741호 참조)이고, 반응도식(C)의 공정에 의해서 제조한다. 2(1급 아미노)-4,6-디아미노피리딘(X)은 반응도식(D)의 공정에 의해서 제조한다. 질산(또는 유사한 니트로소 화합물을 형성시키기 위한 질산 나트륨)과 같이, 통상적인 방법에 의한 2-(1급 아미노)-4,6-디아미노피리딘(X)의 질화에 의해서 니트로트리아미노피리딘(XXIII) 및, 분별결정화 또는 크로마토그래피에 의해서 분리시킬 수도 있는 위치이성체를 제공한다. 니트로트리아미노피리딘(XXIII)의 니트로 그룹을 탄소상 팔라듐의 존재하에 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 수소화시킴으로써 환원시켜 테트라아미노피리딘(XXIV)을 제공할 수 있다. 테트라아미노피리딘(XXIV)은 반응도식(A)중에 기술된 바와 같이 산 할라이드 또는 알데하이드와 반응하여 목적하는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘(XXV)을 제공한다.
W1이 -N=이고, W3이 -CH=이고, W5가 -CR5=인 경우, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 공지된 환 시스템인 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(XI)(참조문헌[J. Chem. Soc. 101, 1912, 1779])이고, 반응도식(D)의 공정에 의해 제조할 수 있다. 4-아미노-2,6-디클로로피리딘(VIII)의 아미노 그룹은 관련분야의 숙련인에게 공지된 통상적인 방법에 의해서 알킬화하여 아미노피리딘(VIIIA)을 제공한다. 아미노피리딘(VIIIA)의 염소 원자들중 하나의 치환은 2,4-디-아미노-6-할로피리딘(IX)을 제공하기 위해서 탄산 칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 THF 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 1당량의 목적하는 2급 아민, HNR4-1R4-2를 사용하여 아미노피리딘(VIIIA)을 처리함으로써 수행한다. 잔류하는 할로그룹은 승온에서 유사한 방법으로 1급 아민, NH2R7(II)로 치환시킨다. 또다른 경우에 있어서, 2가지 아민의 첨가순서는 NH2R7을 아미노피리딘(VIIIA)에 첨가한 다음 2급 아민 HNR2-1R2-2(IV)와 반응시킬 경우 바뀌어질 수 있다. 반응도식(B)중에 기술된 바와 같은 2-(아미노 또는 치환된 아미노)-4,6-디아미노피리딘(X)과 α-할로케톤(R5CHX1COR6, VI)의 반응은 상기 언급된 방법과 유사하게 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(XI)으로 환화되는 케토-피리딘 중간생성물을 제공한다.
W1이 -CH=이고, W3이 -N=이고, W5가 -N=인 경우, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 1H-이미다조[4,5-c]피리딘(XXIX)이고 반응도식(E)의 공정에 의해서 제조한다. 이러한 환 시스템은 문헌[Biochem. Z. 49, 1913, 182]중에 공지되어 있다. 반응도식(C)와 매우 유사한 방법으로, 4-아미노-2,6-디클로로피리딘(VIII)의 아미노 그룹은 3-니트로-2,4,6-트리아미노피리딘(XXVI)를 제공하기 위해서 관련분야의 숙련인에게 공지된 통상적인 방법에 의해서 알킬화제, R7-X, (XIV)를 사용하여 알킬화된다. 몇몇 경우에 있어서, 3-니트로-2,4,6-트리아미노프리딘(XXVI)은 관련분야의 숙련인에게 공지된 방법에 의해서 BOC, 아세트아미드 또는 N-벤질과 같은 통상적인 보호 그룹에 의해서 보호된다. 염소는 4-아미노-2,6-디아미노피리딘(XV)을 제공하기 위해서 탄산 칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 THF 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에 과량의 바람직한 2급 아민, HNR2-1R2-2및 HNR4-1R4-2(IV)를 사용하여 3-니트로-2,4,6-트리아미노피리딘(XXVI)을 처리함으로써 치환시킬 수 있다. 질산과 같은 질화제를 사용하여 반응도식(C)중에 기술된 통상적인 방법에 의해서 4-아미노-2,6-디아미노피리딘(XV)을 질화시킴으로써 3-니트로-2,4,6-트리아미노피리딘(XXVII) 및, 분별결정화 또는 크로마토그래피에 의해서 분리시킬 수 있는 위치이성체를 제공한다. 니트로 그룹은 2,3,4,6-테트라아미노피리딘(XXVIII)을 제공하기 위해서 탄소상 팔라듐의 존재하에 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 3-니트로-2,4,6-트리아미노피리딘(XXVII)을 수소화시킴으로써 환원시킬 수 있다. 임의의 보호그룹은 통상적인 방법에 의해서 이순간에 제거할 수도 있다. 2,3,4,6-테트라아미노피리딘(XXVIII)은 산 염화물과 반응시킨 다음 염기와 반응시키거나 반응도식(C)중에 기술된 바와 같이 구리 아세테이트의 존재하에 알데하이드와 반응시킴으로써 1H-이미다조[4,5-c]피리딘(XXIX)을 제공한다.
W1이 -CH=이고, W3이 -N=이고, W5가 -CR=인 경우, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 1H-피롤로[3,2-c]피리딘(XVI)이고 반응도식(F)의 공정에 따라서 제조한다. 이러한 환 시스템은 공지되어 있다(참조문헌[J. Chem. Soc. 1909, 95, 1526]). 반응도식(D)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 4-아미노-2,6-디클로로피리딘(VIII)의 -Cl 그룹은 4-아미노-2,6-(치환된 아미노)피리딘(XIII)을 제공하기 위해서 탄산칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 THF 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 과량의 바람직한 2급 아민, HNR2-1R2-2, (IV)으로 처리함으로써 치환시킨다. 4-아미노-2,6-(치환된 아미노)피리딘(XIII)의 1급 아미노 그룹은 알킬아미노피리딘(XV)을 제공하기 위해서 관련분야의 숙련인에게 공지된 통상적인 방법에 의해서 알킬화제, R7-X, (XIV)를 사용하여 알킬화시킨다. 상기 기술된 바와 같이, 알킬아미노피리딘(XV)과 α-할로케톤(R5CHX1COR6, VI)을 반응시킴으로써 상기 기술된 것과 유사한 형태의 1H-피롤로[3,2-c]피리딘(XVI)으로 환화되는 케토-피리딘 중간생성물을 제공한다.
반응도식(A)에는 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)의 작용기 R5가 -H인 공정이 개시되어 있는데, 이는 C5에서 다른 작용기로 전환될 수 있다. 포르밀, 하이드록시메틸, 및 시아노 유사체는 그자체가 생물학적 활성을 갖고, 더욱더 작용성을 갖기 위한 중간생성물로서 유용하다. 포르밀 화합물은 피롤러[2,3-d]피리미딘(VII)(포스포러스 옥시클로라이드, DMF) 빌스마이어-형 제형에 의해서 그로부터 얻고, 하이드록시메틸 화합물은 수소화물(예를들면, 나트륨 보로하이드라이드)의 환원에 의해서 유도된다. 니트릴은 포르밀 그룹은 하이드록실아민(NH2OH)을 사용하여 옥심(=N-OH)으로 전환시킨 다음 (예를 들면, DFM 중에서 가열함으로써) 옥심을 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
반응도식(G)는 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)의 형성후에 작용기 R5, R6및/또는 R7을 개질시킬 수 있는 공정을 개시한다. 예를들면, R7은 3급부틸 또는 N-벤질과 같은 제거가능한 그룹일 수 있다. 관련분야의 숙련인에게 공지된 방법에 의해서 이러한 화합물을 탈보호시킴으로써 -N-H 유사체를 제공한다. 알킬화, 아실화 또는 다른 통상적인 공정에 의해서 새로운 R7을 갖는 일반식 (XXX)의 화합물을 제공한다. 또다른 경우에 있어서, X5, X6및 X7에서의 치환체는 변형된 R5, R6및 R7치환체를 함유하는 새로운 화합물을 생성시킬 수 있는 개질가능한 작용기를 함유할 수도 있다. 예를들면, 방향족 에테르는 페놀을 제조하기 위해서 브롬화수소와 같은 통상적인 방법에 의해서 탈알킬화시킬 수 있다. 생성된 페놀은 알콜, 아민 또는 티올 측쇄를 포함하는 추가의 유사체 및/또는 가능한 약물의 전구체를 제공하기 위해서 통상적인 방법에 의해서 개질시킬 수 있다. 이들은 통상적인 방법으로 개질시킬 수 있거나, 알콜 측쇄의 경우, 이탈기로 전환시켜 다양한 친핵제와 반응시킬 수 있다. R5-2가 아미노 유도체인 경우, 기제상의 하이드록실그룹과 아미노산상의 카복실 그룹사이에 에스테르 결합이 형성된다는 것을 이해하여야 한다. 매우 유사한 방법으로, 아민 그룹(-NR2-1R2-2및 -NR4-1R4-2)은 새로운 -NR2-1R2-2및/또는 -NR4-1R4-2을 함유하는 화합물을 형성시키기 위해서 상기 기술된 바와 같이 개질가능한 작용성 그룹(가능한 보호된 형태)을 함유할 수도 있다.
일반식 (XXX)의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민 화합물은 W1및 W3이 모두 -N=이고, W5가 -CR5=인 피롤러[2,3-d]피리미딘(VII)인 것이 바람직하다.
모든 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX) 및 더욱 특히, 피롤로[2,3-d]피리미딘은 아민이고, 충분한 강도를 갖는 산과 반응할 경우 산 부가염을 형성한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산 및 유기산 모두의 염을 포함한다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 염은 이들이 더욱 수용성이고 결정성인 화합물을 형성하기 때문에 상응하는 유리 아민보다 바람직하다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 시트르산, 메탄설폰산, CH3-(CH2)n1-COOH(여기서,n1은 0 내지 4이다), HOOC-(CH2)n1-COOH (여기서, n은 상기 정의된 바와 같다), HOOC-CH=CH=COOH, ψ-COOH의 염의 포함한다. 기타 허용가능한 염은 문헌[Int. J. Pharm., 33, 201-217(1986)]을 참조한다.
W1및 W3이 모두 -N=인 것이 바람직하다. W5가 -CR5=인 것이 바람직하다. R5가 -H, -CH3, -ψ 및 4-하이드록시페닐인 것이 바람직하다. -NR2-1R2-2가 -NR4-1R4-2와 동일한 것이 바람직하다. R2-1및 R2-2가 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 1-티오모르폴리닐 및 4-메틸피페라진-1-일인 것이 바람직하고; R2-1및 R2-2가 1-피롤리디닐 및 1-피페라지닐인 것이 더욱 바람직하다. R6이 -H, -CH3, -ψ 및 4-하이드록시페닐인 것이 바람직하다. R7이 -H, -CH3, -ψ, 2-(1-모르폴리닐)에틸 및 2-(1-피페라지닐)에틸인 것이 바람직하다. 비환화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 실시예 6, 8, 9, 12 내지 15, 18 내지 22, 24 내지 29, 36 내지 38, 40, 41, 44, 46 내지 48, 49, 50, 54, 56, 60, 65, 70, 73, 76, 78 내지 80, 82, 84, 86, 91, 94, 99, 101, 103 내지 105, 107, 109, 110, 115, 118 내지 123, 126 내지 133, 139 내지 151, 153 내지 156 및 169 내지 191의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 비환화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 실시예 6, 25, 26, 29, 54, 70, 84, 86, 141 및 145의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하고; 가장 바람직하게는, 실시예 6 및 54의 화합물이다. C5-C6-환 형성된 비사이클릭 아민(XXX)은 실시예 112, 138, 161 및 168의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하고; 더욱 바람직하게는, 실시예 112의 화합물이다. 또한, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)의 범위에 속하지 않는 특정한 바람직한 화합물은 실시예 7, 30, 32 내지 34, 52, 89, 96, 136, 152, 157 내지 160, 162 내지 165, 167의 화합물을 포함하고; 더욱 바람직하게는, 실시예 7, 52 및 136의 화합물이다. 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 유리 염기보다는 염이 바람직하다.
비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태가 바람직하고, 이러한 염은 염화수소, 브롬화수소, 말레에이트 및 메탄설포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 척추손상, 약한 내지 심한 머리손상, 지주막하 출혈 및 이로인한 허혈성(혈전색전성) 발작, 천식 및 폐증의 점액 형성/분비의 감소, 근이영양, 아드리아마이신 심장 독성, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 기타 퇴행성 신경질환, 다발성 경화, 이식후 재관류증의 기관손상, 피부이식 거부반응, 출혈성 쇼크, 외상에 의한 쇼크, 폐혈성 쇼크, 및 심한 화상, ARDS, 골- 또는 류마토오드 관절염과 같은 염증성 질환, 신증(면역적), 전신성 홍반성 루프스, 알레지성 반응, 당뇨병, 동맥경화, 염증(피부 소염제 및 항건선제), 기종, 종양(제한 전이, 제한 종양성장), (스트레스 유발된)궤양, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 상태를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 이러한 화합물은 또한, 심근경색, 약물 알레지성 반응, 회복후 빈혈, 및 편두통의 치료를 위해서, 신경계적 치료전에 예방치료하는데 유용하다. 이러한 화합물은 예를들면, 당뇨병성 망막증, 노화로 인한 황반퇴화, 백내장 및 녹내장, 빛에 의한 망막손상의 치료, 및 안과수술에 사용되는 세정용 혼합물중에 사용할 수 있다.
인간에 있어서, 본 발명의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 지주막하 출혈 및 후속의 뇌 혈관경련, 전체 뇌허혈을 치료하는데 유용하고, 회복시(CPR) 허혈후 뇌 손상, 뇌 종양(신경보호성), 벨스팔시(Bells Palsy), 기타 퇴행성 신경계 질환, 간 괴사(예를들면, 간염으로 인한), 몇가지 형태의 방사선 손상(예를들면, 방사선 치료 또는 사고로 인한 방사선에 노출로 인한), 심근 허혈후 심근 손상, 출생전 유아 교액 및 저산소증, 포도막염 및 눈의 신경염과 같은 안과적 질환, 및 허혈성 배변증을 방지하는데 유용하다.
인간에 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 심폐소생, 신경계 또는 심혈관 수술후의 손상 및 심근경색으로 인한 손상, 안과수술후의 눈의 손상을 예방하는데 유용하다.
비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 천식(및 폐의 점액형성/분비의 감소), 근이영양, 파킨슨병, 알쯔하이머병 및 발작을 치료하는데 유용하다.
일반적으로, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 상기와 같은 환자 및 하기와 같은 동물의 질병을 치료하기 위해서 당류코르티코이드 약학제제와 같이 사용한다. 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 인간 및 동물에 있어서 당류코르티코이드와 같이 다수의 질환을 치료하고 예방하는데 유용하지만, 또한, 당류코르티코이드가 유용하지 못한 다수의 질환을 치료하고 예방하는데에도 유용하다.
비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 당류코르티코이드 활성을 갖지 않기 때문에, 당류코르티코이드와 연관된 부작용을 갖지 않고 (임상적으로) 오랜기간동안 매일 사용할 수 있다. 이는 명백하게 유리한 점이다.
각각의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)이 상기 각각의 질환을 치료하기 위해서 상이한 수준으로 사용하는 것이 유용하다는 것을 이해하여야 한다. 그러나, 관련분야의 숙련인에게 공지된 바와 같이, 몇몇 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 몇몇 질환을 치료하는데 더욱 양호하고 다른 것들은 다른 질환들을 치료하는데 더욱 양호하다.
래트의 뇌 말로닐디알데하이드 및 마우스의 척추 뉴론 리피드 과산화분석(참조문헌[Hall et al, J. of Pcol. Exptl. Ther., 258, 688-694(1991)])을 통해서 이러한 화합물이 산화방지성이고, 리피드 과산화를 억제하고, 척추외상, 약한 내지 심한 머리 손상, 퇴행성 신경계 질환등을 치료하는데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 시험을 통해서 관련분야의 숙련인은 각각의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)이 상대적으로 어느정도 유용하고 어느것이 바람직한 화합물인가를 측정할 수 있다. 리피드 과산화를 억제하는 특정한 화합물을 측정하고, 따라서, 척추 손상, 약한 내지 심한 머리 손상, 퇴행성 신경계 질환등을 치료하는데 유용한 화합물을 측정할 수 있는 또다른 방법은 문헌[Pryor in Methods of Enzymology 105, 293 (1984)]중에 기술되어 있다. 이러한 시험을 통해서 관련분야의 숙련인은 각각의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)의 상대적으로 유용한 수준 및 바람직한 화합물을 결정할 수 있다. 또한, 문헌[Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1980)]의 마우스 머리 상처 분석을 통해서 관련분야의 숙련인은 척추 손상 또는 약한 내지 심한 머리 손상을 정확하게 치료하는데 유용한 특정한 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)을 쉽게 결정할 수 있다. 또한, 이러한 시험을 통해서 관련분야의 숙련인은 각각의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)이 어느 정도 유용하고 바람직한 가를 측정할 수 있다. 또한, 문헌[Hall et al, Exp. Neurol., 79, 488 (1983)]의 “the cat 48 hour motor nerve degeneration model”의 통상적인 분석을 통해서 관련분야의 숙련인은 파킨슨병, 알쯔하이머병과 같은 만성 퇴행성 신경계 질환을 치료하는데 유용한 특정한 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)을 쉽게 결정할 수 있다. 또한, 이러한 시험을 통해서 관련분야의 숙련인은 각각의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)의 상대적으로 유용하고 바람직한 수준을 결정할 수 있다. 문헌[H. Johnson in Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 70, 169 (1983)]에는 천식치료제를 시험하기 위한 “the ascaris sensitized rhesus monkey assay”이 개시되어 있다.
치료를 위한 일반적인 조건은 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)을 경구적으로 또는 예를들면, IV(주사, 주입 또는 연속드립(drip)) 또는 IM과 같이 비경구적으로 투여하고, IV의 경우에는 10일까지 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏/일을 투여하며 경구적 투여의 경우에는 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏/일을 하루에 1 내지 4회 투여한다.
척추 손상, 약한 내지 심한 머리 손상, 심폐소생후의 손상, 심근 경색, 이식후 소생증의 기관손상, 출혈에 의한 쇼크, 상처에 의한 쇼크, 폐혈성 쇼크, 심한 화상, ARDS, 및 신중을 치료하고, 피부이식 거부 반응을 예방하기 위해서 상기와 같은 일반적인 조건을 사용한다. 전형적인 치료는 예를들면, 0.01 내지 2㎎/㎏의 IV량을 초기 투여량으로 사용하고, 하루 내지 일주일동안 환자의 특정한 상태 및 사용된 특정한 화합물에 따라 IV 주입량을 유지한다. 이는 신경계 질환(예를들면, 척추손상, 머리 손상)에 있어서 지연성 뉴론의 퇴화를 예방하기 위해서 수일, 수주일 또는 수달동안 IM 또는 경구 투여에 의해서 보충될 수 있다.
지주막하 출혈 및 후속의 뇌 혈관경련 또는 허혈성 (혈전색전성) 발작을 치료하는데 있어서, 일반적인 조건을 이용하고 위험한 환자의 경우에는 경구적으로 예비치료한다.
과량의 점액 분비 및 천식을 치료하는데 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 일반적인 투여량으로 경구적으로, IV 및 흡입에 의해서 투여한다. 과량의 점액 분비를 치료하는데 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)의 경구적 투여량은 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏/일이다. 투여회수는 하루에 1 내지 4회이다. 과량의 점액분비를 치료하기 위해서 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)의 경구적 투여는 수달 또는 수년동안 지속할 수 있다. 예민한 환자는 예측할 수 있는 문제가 발생하기 수시간전에 예비치료할 수 있다. IV 투여량은 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏/일이다. 분무제제는 약 0.01 내지 약 1.0%의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)을 함유하고 필요에 따라 하루에 약 4회 사용하거나 투여한다.
근이영양, 파킨슨병, 알쯔하이머병 및 기타 퇴행성 신경계 질환(근위축성 외측 경화; 다발성 경화)을 치료하는데 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏/일의 투여량으로 하루에 1 내지 4회 경구적으로 투여한다. 이러한 치료는 수년동안 지속할 수도 있다.
또한, 배자이식(불임), 관절염 및 동맥경화와 같은 혈관형성 또는 혈관신생에 의존하는 질환 또는 생리학적 현상을 치료하는데 있어서 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 그와 함께 헤파린을 경구적으로 투여하거나 헤파린 단편을 침투시키거나 또는, 단독으로 사용하여도 유용하다(참조문헌[Science 221, 719 (1983)]).
아드리아마이신-유발된 심장 독성을 치료하는데 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 약 0.05 내지 약 50㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10㎎/㎏/일의 투여량으로 경구적으로 또는 IV로 투여한다. 이러한 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 바람직하게는 IV 아드리아마이신과 함께 투여하거나 또는 환자를 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)을 사용하여 예비치료한다.
신경계통 또는 심혈관의 수술후의 손상을 예방하기 위해서 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 일반적인 조건에 따라서 사용한다. 환자는 수술바로전 IV 또는 IM중 하나의 투여방법에 의해서 예비 치료되거나 수술전후 경구적으로 투여함으로써 예비치료될 수 있다.
골- 또는 류마토이드성 관절염 및 기타 염증성 질환을 치료하는데 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏/일의 투여량으로 하루에 1 내지 4회 경구적으로 IM으로 투여한다. 경구적으로 투여할 경우, 약제는 다른 스테로이드성 또는 비스테로이드성 소염제와 함께 또는 단독으로 수달 또는 수년동안 투여한다. 어느정도 심한 류마토이드성 환자에 있어서, 초기에는 IV로 시작하여 24시간이상까지 IV 드롭으로 투여한다. 또한, 동맥내 투여도 가능하다.
약물 알레지성 반응을 치료하는데 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏/일의 투여량을 하루에 1 내지 4회 경구적으로 및 IV로 투여한다. 전형적으로, 치료는 초기에 IV로 투여한 다음 수일 또는 그이상 경구적으로 투여한다.
동맥경화 및 기종을 치료하는데 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏/일의 투여량으로 하루에 1 내지 4회 경구적으로 수달 또는 수년동안 투여한다.
건선을 포함하는 피부 염증을 치료하는데 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏/일의 투여량으로 하루에 1 내지 4회 경구적으로 투여하거나, 또는 크림, 연고 또는 로션 또는 이와 동일한 투여형태로서 필요에 따라 약 0.05 내지 약 5%의 농도로서 국소적으로 투여한다. 이러한 질환을 치료하는데 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 스테로이드성 약제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 스트레스성 궤양 및 비스테로이드성 소염제(NOSAC)와 같은 약물에 의한 위통을 치료하고 예방하는데 유용하다. 스트레스성 궤양은 상처, 화상, 패혈증, 광범위한 수술, 심한 질병등에 노출된후 발전하는 궤양이다. 근심이 많은 환자는 스트레스 궤양이 발전하기가 쉽다. 스트레스 궤양은 또한 상부 위장출혈을 일으킬 수 있는 질환을 포함한다. 이러한 출혈은 본 발명의 화합물에 의해 방지될 수 있다. NOSAC는 일반적으로 무통각증을 치료하기 위해서 복용하고, 출혈을 일으킬 수 있는 통증 및 질환임을 특징으로하는 위통과 종종 연관된 이부프로판, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 피록시캄등을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클릭아민(XXX)은 우선적으로 약 5 내지 약 500㎎의 투여량으로 하루에 2 내지 4회 정제, 캡슐 또는 액체로서 경구적으로 투여한다. 이러한 치료는 이러한 질환이 발전할 수 있는 환자에게서 궤양이 형성되기전에 시작하는 예방적인 것이거나, 궤양이 형성된 환자에게 치료를 하는 것일 수도 있다. 경구적으로 복용할 수 없는 환자에 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 비위 튜브를 통해서 또는 비경구적으로, 즉, IV 또는 IM으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여량은 약 1 내지 100㎎이고 하루에 1 내지 4회 투여하거나 IV로 투여할 수 있다.
개에 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 외상, 추간의 질병(추간판), 외상에 의한 쇼크, 벼룩의 교창 및 다른 알레지성 질환을 치료하는데 유용하다.
말에 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 복통을 유발하는 내독성 또는 폐혈성 쇼크의 치료, 복부수술전의 예비치료 및 마제염(근판염)의 치료에 유용하다.
소에 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 대장균형 유방염, 우형 유방염, 예방접종시 급성 알레지성 반응 및 쉽핑 열증(shipping fever)를 치료하는데 유용하다.
돼지에 있어서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 돼지 스트레스증 및 열 스트레스증을 치료하는데 유용하다.
본 명세서에 사용된 치료라는 용어는 광범위하게 사용되며, 현존하는 증상을 치료하는 것 뿐만 아니라 동일한 증상이 발생하는 것을 예방하는 것도 포함한다. 예를들면, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 현존하는 천식을 치료하는데 사용할 수 있고 차후에 그가 발생하는 것을 예방할 수도 있다. 예를들면, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 척추손상을 치료하고 피부 이식 거부반응을 예방한다.
비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)은 관련분야의 숙련인에게 공지된 바와 같이, 상기 기재된 질환을 치료하기 위해서 다른 약제학적 제제와 함께 사용할 수 있다.
정확한 투여량 및 투여회수는 관련분야의 숙련인에게 공지된 바와 같이, 사용된 특정한 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX), 치료되는 특정한 증상, 치료는 증상의 경증, 특정한 환자의 나이, 체중, 전반적인 신체적 상태 및 환자가 복용하는 다른 약제에 의존하고, 환자의 혈액중 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(XXX)의 수준 또는 농도 및/또는 치료되는 특정한 증상에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 더욱 정확하게 측정할 수 있다.
[정의 및 규칙]
하기 정의 및 설명은 본 명세서 및 특허 청구 범위를 통해서 사용되는 용어에 관한 것이다.
[I. 일반식에 대한 규칙 및 변수에 대한 정의]
본 명세서 및 특허 청구 범위중에서 다양한 화합물 및 분자분획을 나타내는 화학식은 정의된 구조외에 다양한 치환체를 함유할 수도 있다. 이러한 다양한 치환체는 문자 또는 수첨자가 부여된 문자, 예를 들면, “Z1” 또는 “Ri”(여기서, “i”는 정수이다)로 표시된다. 이러한 다양한 치환체는 일가 또는 이가이고, 하나 또는 2가지의 화학적 결합에 의해 화합물에 결합된 그룹을 나타낸다. 예를들면, 그룹 Z1는 일반식 CH3-C(=Z1)H에 결합될 경우 이가 변수를 나타낼 수도 있다. 그룹 Ri및 Rj는 일반식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2에 결합될 경우, 일가 치환체를 나타낼 수도 있다. 화학적 구조식에 상기와 같이 선형일 경우, 괄호중의 변수 치환체는 그의 바로왼쪽의 원자와 결합한다. 2가지 이상의 연속적인 변수 치환체가 괄호중에 포함될 경우, 각각의 연속적인 변수 치환체는 괄호안에 포함되지 않은 바로 왼쪽의 원자와 결합한다. 따라서, 상기 일반식에서, Ri및 Rj모두는 왼쪽의 탄소원자와 결합한다. 또한, 스테로이드와 같이, 탄소원자 수가 표시된 시스템을 갖는 분자에 있어서, 이러한 탄소원자는 Ci로 표시되고, 여기서, “i”는 탄소원자 수에 상응하는 정수이다. 예를들면, C6은 스테로이드 화학 분야의 숙련인에 의해서 전통적으로 표시되는 바와 같이, 6-위치 또는 탄소원자 수를 나타낸다. 유사하게, “R6”은 C6위치에서 변수 치환체(일가 또는 이가)를 나타낸다.
선형으로 도시된 화학 구조식 또는 부분은 선형 쇄중의 원자를 나타낸다. 기호 “-”는 모두 쇄중의 2개의 원자사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3은 2-치환된 1-메톡시프로판화합물을 나타낸다. 유사하게, 기호 “=”는 이중결합, 예를들면, CH2=C(Ri)-O-CH3를 나타내고, 기호 “≡”는 삼중결합, 예를들면, HC ≡ C-CH(R1)-CH2-CH3를 나타낸다. 카보닐 그룹은 2가지 방법, -CO- 또는 -C(=O)-중 하나로 나타내는데, 이중에서 전자가 단순화를 위해서 바람직하다.
사이클릭(환) 화합물 또는 분자 단편의 화학적 구조식은 선형으로 나타낼 수 있다. 따라서, 이러한 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 * 표시된 원자가 서로 결합하여 환을 형성한다는 조건하에서 선형의 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H로 표시할 수 있다. 유사하게, 환상 분자단편, 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 표시할 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물의 강성 사이클릭(환) 구조식을 강성사이클릭 화합물의 각각의 탄소원자에 결합된 치환체의 환의 평면에 대한 배향을 한정한다. 2개의 치환체가 사이클릭 시스템, -C(X1)(X2)-의 일부인 탄소원자에 결합된, 포화된 화합물에 있어서, 2개의 치환체는 환에 대해 축방향 또는 평면방향으로 위치할 수도 있고 축/평면 방향사이에서 변할 수도 있다. 그러나, 환에 대한 2개의 치환체의 위치 및 서로에 대한 위치는 고정된다. 하나의 치환체는 때때로 환의 평면의 위 또는 아래(축방향)보다 환의 평면중에 (평면방향) 위치할 경우, 하나의 치환체는 항상 다른 하나위에 존재한다. 이러한 화합물을 표시하는 화학 구조식에 있어서, 다른 치환체(X2) “아래에” 위치하는 치환체(X1)은 알파 (α) 입체배치로서 나타낼 것이고 “---”또는 “....”와 같은 기호에 의해서 탄소원자에 결합된 점선으로 표시한다. 치환체(X2) “위에” 결합된 상응하는 치환체(X1)은 베타 (β) 입체 배치로서 나타낼 것이고 탄소원자에 결합된 점선으로서 나타낸다.
변수 치환체가 이가일 경우, 원자가는 변수의 정의에 있어서 함께 취하거나 따로 취할 수도 있다. 예를들면, -C(=Ri)-로서 탄소원자에 결합된 변수 Ri는 이가일 수 있고 옥소 또는 케토로서 정의될 수 있거나(따라서, 카보닐 그룹(-CO-)을 형성한다), 2개의 따로 결합된 일가 변수 치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k로서 정의된다. 이가 변수일 경우, Ri는 이가 변수의 형태가 “α-Ri-j:β-Ri-k”이거나 그의 약간의 변형체라는 조건하에서 2개의 일가 변수 치환체로 구성된다고 정의한다. 이러한 경우에 있어서, α-Ri-j및 β-Ri-k는 탄소원자에 결합되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-을 형성한다. 예를 들면, 이가 변수가 R6일 경우, -C(=R6)-는 2개의 일가 변수 치환체로 구성된 것으로 정의되고, 이러한 2개의 일가 변수 치환체는 α-R6-1:β-R6-2,......α-R6-9:β-R6-10등이고, 이는 -C(α-R6-1)(β-R6-2)-,.....-C(α-R6-9)(β-R6-10)등을 형성한다. 유사하게, 이가 변수가 R11, -C(=R11)-일 경우, 2개의 일가 변수 치환체는 α-R11-1:β-R11-2이다. 분리된 α 및 β 배향이 존재하지 않는 환 치환체(예를들면, 환중에서 탄소와 탄소의 이중 결합에 의한), 및 환의 일부가 아닌 탄소원자에 결합된 치환체에 있어서, 상기 조건을 여전히 사용하지만, α 및 β 표시는 생략된다.
이가 변수를 2개의 분리된 일가 변수 치환체로서 정의할 수 있는 바와 같이, 2개의 분리된 일가 변수 치환체는 함께 이가 변수를 형성한다. 예를들면, 일반식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(여기서, C1및 C2는 각각 임의의 제1 및 제2탄소원자를 의미한다)에서, Ri및 Rj는 함께 (1) C1및 C2사이의 제2결합을 형성하거나 (2) 옥사(-O-)와 같은 이가그룹을 형성함으로써 상기 일반식은 에폭사이드를 나타낸다. Ri및 Rj가 함께 그룹 -X-Y-와 같은 더욱 복잡한 구조를 형성할 경우, 이러한 구조물은 상기 일반식중의 C1이 X에 결합되고 C2가 Y에 결합되도록 배향된다. 따라서, 조건에 의해서 “...Ri및 Rj는 함께 -CH2-CH2-O-CO-...를 형성한다”는 카보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, “...Rj및 Ri는 함께 -CO-O-CH2-CH2-...를 형성한다”는 카보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
변수 치환체의 탄소원자 함량은 2가지 방법중 하나로 나타낸다. 첫번째 방법은 “C1-C4”와 같이, 변수의 전체명에 대한 접두사를 사용하는 것이고, 여기서, “1” 및 “4”는 변수중의 탄소원자의 최소 및 최대수를 나타내는 정수이다. 접두사는 변수로부터 간격을 두고 분리된다. 예를들면, “C1-C4알킬”은 (부정의 표현이 주어지지 않은 경우 이성체 형태를 포함하여) 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 이러한 하나의 접두사가 주어질 경우, 이러한 접두사는 정의되는 변수의 전체 탄소원자수를 나타낸다. 따라서, C2-C4알콕시카보닐은 그룹 CH3- (CH2)n-O-CO-를 나타내고, 여기서, n은 0, 1 또는 2이다. 두번째 방법에서, 정의되는 각부분의 탄소원자의 함량은 괄호안에 “Ci-Cj”를 넣고 이를 간격을 두지 않고 정의되는 변수전에 위치시킴으로써 나타낸다. 이러한 규칙에 의해서, (C1-C3)알콕시카보닐은 “C1-C3”이 단지 알콕시 그룹의 탄소원자수를 의미하기 때문에 C2-C4알콕시카보닐과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, C2-C6알콕시카보닐 및 (C1-C2)알콕시(C1-C3)알킬은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 그룹을 의미하지만, 이러한 2개의 정의는 전자가 알콕시 또는 알킬 부분중 하나만이 4 또는 5개의 탄소원자를 함유하는 반면에, 후자는 이들그룹들이 3개이하의 탄소원자를 함유할 수 있다는 점에서 상이하다.
본 발명의 특허 청구 범위에서 매우 복잡한 (환상) 치환체가 포함될 경우, 이러한 특정한 치환체는 문단의 말단에서 괄호안에 표시되고, 이는 이러한 특정한 치환체의 화학적 구조식을 설명하는 반응도식들중 하나에서 상응하는 동일한 이름을 갖는다.
[II. 정의]
모든 온도는 섭씨이다.
TLC는 박층 크로마토그래피이다.
THF는 테트라하이드로푸란이다.
DMF는 디메틸포름아미드이다.
염수는 수성의 포화된 염화나트륨 혼합물이다.
IR은 적외선 분광 분석이다.
CMR은 C-13 자기 공명 분광 분석이고, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 낮은 쪽으로 ppm(δ)으로 기재되었다.
NMR은 핵(양자) 자기 공명 분광 분석이고, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 낮은 쪽으로 ppm(δ)으로 기재되었다.
TMS는 테트라메틸실란이다.
-ψ은 페닐(C6H5)이다.
MS는 m/z 또는 분자량/전하(mass/charge) 단위로 표시된 질량 분석이다. [M+H]+는 모원자와 수소원자의 양이온이다. EI는 전자충격이다. C1은 화학 이온화이다. FAB는 고속 원자 충격법이다.
HRMS는 하이 리믹스츄어(high remixture) 질량분석이다.
에테르는 디에틸 에테르이다.
약제학적으로 허용가능한이란 조성, 제제, 안정성, 환자의 생리적 수용가능성 및 생물학적이용효능에 대해 약리학/독물학적인 관점으로부터 환자에게 허용가능하고 물리/화학적 관점으로부터 약제학적으로 허용가능한 특성 및/또는 물질을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 시트르산, 메탄설폰산 CH3-(CH2)n1-COOH(여기서,n1은 0 내지 4이다), HOOC-(CH2)n1-COOH(여기서, n은 상기 정의된 바와 같다), HOOC-CH=CH-COOH, ψ-COOH의 염을 포함한다.
여러개의 용매를 사용하는 경우, 이용되는 용매의 비는 용적/용적(v/v)이다.
용매중 고체의 용해도를 이용하는 경우, 고체 대 용매의 비는 중량/용적(wt/v)이다.
BOC는 -CO-O-(3급부틸)을 일컫는다.
[실시예]
당해 분야의 숙련자는 전술한 설명을 이용하여 별 다른 노력없이 본 발명을 최대 한도까지 실시할 수 있을 것으로 생각된다. 하기 상세한 실시예는 다양한 화합물을 제조하는 방법 및/또는 본 발명의 다양한 공정을 실행하는 방법을 설명하는 것이고, 단지 설명의 의도이며 전술한 개시내용을 어떠한 방식으로든 제한하지는 않는다. 당해 분야의 숙련자는 반응물, 및 반응조건 및 기법면에서 적절한 변형 공정을 알아내게 될 것이다.
[실시예 1]
[2,6-디클로로-4-메틸아미노피리미딘(III)]
THF(250ml)중 메틸아민 하이드로클로라이드(II, 10g)의 현탁액에 2,4,6-트리클로로피리미딘(I, 30g)을 첨가한다. 이 혼합물을 -6℃까지 냉각시키고 디이소프로필에틸아민(55ml)을 서서히 첨가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 3일간 교반한 다음 감압하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1/1)를 사용하여 잔류물을 실리카겔(75g) 상에 흡착시키고 에틸 아세테이트/헥산(1/1) 중에 충진된 실리카겔(1㎏) 컬럼에 적용시킨다. 에틸 아세테이트/헥산(1/1)으로 용출시켜 500ml의 분획을 수집한다. 적절한 분획(8-14)을 혼합 및 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 2]
[2,6-디클로로-4-n-프로필아미노피리미딘(III)]
THF(160ml)중 2,4,6-트리클로로피리미딘(I, 11g)의 혼합물을 -70℃까지 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민(11ml)을 첨가한 후, THF(15ml)중 n-프로필아민(II, 4.9ml)의 혼합물을 첨가한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 3일동안 정치시킨 후 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산칼륨 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조 및 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산(10/90)중에 충진된 실리카겔(650g) 상에서 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트/헥산(10--→30/90--→70)으로 용출시킨다. 적절한 분획(14-18)을 혼합 및 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 3]
[4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V)]
2,6-디클로로-4-메틸아미노피리미딘(III, 실시예 1, 1.81g)에 피롤리딘(IV, 25ml)을 첨가한다(발열). 혼합물을 교반하고 환류하에 23시간동안 가열한 다음 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산칼륨 사이에 분배시키고 상을 분리한 다음 유기 상을 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
다르게는, 100℃에서 압력관에서 피리딘중 메틸아민(II)과 4-클로로-2,6-디-1-피롤리디닐피리미딘을 반응시킴으로써 표제 화합물을 수득할 수 있다. MS(M+) 247.
[실시예 4]
[4-n-프로필아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V)]
2,6-디클로로-4-n-프로필-피리미딘(III, 실시예 2, 3.09g)에 피롤리딘(IV, 30ml)을 첨가한다(발열). 이 혼합물을 교반하고 환류하에 약 18시간동안 가열한 다음, 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 실시예 3에서와 같이 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산칼륨 사이에 분배시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 5]
[2,6-비스-(2-하이드록시에틸)메틸아미노-4-메틸아미노피리미딘(V)]
2,6-디클로로-4-메틸아미노-피리미딘(III, 실시예 1, 1.78g)과 2-(메틸아미노)에탄올(IV, 25ml)의 혼합물을 환류하에 약 18시간동안 가열한 다음 냉각시키고 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시킨다. 혼합물을 수성중탄산칼륨(0.5N), 물(4x25ml) 및 염수(50ml)로 세척한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 후세척한다. 유기 추출물을 혼합, 건조 및 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 6]
[6-페닐-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
디이소프로필에틸아민(2ml)을 함유하는 아세토니트릴(75ml)중 4-메틸아미노-2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘(V, 실시예 3, 2.23g)의 교반한 저온 혼합물에 분말로 만든 α-브로모아세토페논(VI, 1.83g)을 첨가한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반하여 침전을 분리시키고 혼합물을 2일동안 정치시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실시예 3에서 설명한 바와 같이 메틸렌 클로라이드와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 상을 분리시키고 유기 상을 세척, 건조 및 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 메틸렌 클로라이드로부터 실리카겔(22.5g)상에 흡착시키고 아세톤/메틸렌 클로라이드(5/95) 중에 충진된 실리카겔(200g) 컬럼에 적용시킨다. 아세톤/메틸렌 클로라이드(5/95)로 컬럼을 용출시키고 적절한 분획을 혼합 및 농축시킴으로써 고체를 수득한다. 고체를 아세톤/메틸렌 클로라이드로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 7]
[6-[2-(2-메틸)프로필]-7-메틸-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 6의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 4-메틸아미노-2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘(V, 실시예 3, 0.495g) 및 1-브로모피나콜론(VI, 0.4g)을 출발화합물로서 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 8]
[6-페닐-7-n-프로필-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 6의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 4-n-프로필아미노-2,6-디-1-피롤리디노-피리미딘(V, 실시예 4, 3.85g) 및 분말로 만든 α-브로모아세토페논(VI, 2.84g)을 출발화합물로서 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 9]
[7-메틸-2,4-디-[N-메틸-N-(2-하이드록시)에틸]-6-페닐-7h-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
α-브로모아세토페논(VI, 1.18g) 및 2,6-비스-(2-하이드록시에틸0메틸아미노-4-메틸아미노피리미딘(V, 실시예 5, 1.5g)을 사용하여 실시예 6 내지 8의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
표제 화합물의 메탄설폰산 염을 흡습성 고체로서 수득한다.
[실시예 10]
[2-[(2,6-디클로로피리미딘-4-일)아미노]에탄올(III)]
에탄올아민(II, 1.65ml) 및 2,4,6-트리클로로피리미딘(I, 5.00g)을 출발 화합물로서 사용하여 실시예 1의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 11]
[2-[(2,6-디(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)아미노]에탄올(V)]
피롤리딘(IV, 10.0ml) 및 2-[(2,6-디클로로피리미딘-4-일)아미노]에탄올(III, 실시예 10, 2.77g)을 출발화합물로서 사용하여 실시예 3의 일반공정과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 12]
[2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올 하이드로클로라이드(VII-염)]
2-[(2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)아미노]에탄올(V, 실시예 11, 2.00) 및 2-브로모아세토페논(VI, 1.46g)을 출발화합물로서 사용하여 실시예 6의 일반공정과 유사한 방식으로 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다.
메탄올중에서 하이드로클로라이드 염을 제조하고 고온의 아세톤으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 131-133℃.
[실시예 13]
[2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 메탄설포네이트(VII-염)]
0℃의 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올(VII, 실시예 12, 0.83g), 트리에틸아민(1.0ml) 및 THF(20ml)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.25ml)를 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 얼음으로 급냉시킨 후 농축시킨다. 수성 후처리(에틸 아세테이트, 염수 세척, 황산마그네슘)에 의해 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
[실시예 14]
[2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-S-에틸-1-티오아세테이트(VII)]
0℃의 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 메탄설포네이트(VII, 실시예 13, 0.95g), 탄산칼륨(0.58g) 및 아세토니트릴(10ml)의 혼합물에 티올아세트산(0.60ml)을 첨가한다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 가온시키고 환류온도에서 2시간동안 가열한다. 20 내지 25℃까지 냉각시킨 후, 기본적으로 후처리(에틸 아세테이트, 1N 중탄산칼륨, 염수 세척, 황산마그네슘)시키고 에틸 아세테이트/헥산(4/96)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음 목적하는 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 14A]
[2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄티올(VII)]
2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-S-에틸-1-티오아세테이트(VII, 실시예 14, 240㎎), 에탄올(11.5ml), 및 물(2.9ml, 아르곤으로 탈산소시킴)의 혼합물에 수산화나트륨(300㎎)을 첨가한다. 혼합물을 환류온도에서 80분동안 가열하고 20 내지 25℃까지 냉각시킨다. 농축시키고 수성 후처리(메틸렌 클로라이드, 황산나트륨)한 다음 에틸 아세테이트/헥산(5/95)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 목적하는 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 15]
[2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 아세테이트(VII)]
표준방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 융점 145 내지 148℃의 고체로서 수득한다.
[실시예 16]
[4-3급부틸아미노-2,6-디클로로피리미딘(III)]
-20℃에서 3급부틸아민(II, 6.23ml)을 2,4,6-트리클로로피리미딘(I, 10.0g)에 서서히 첨가한다(온도가 -14℃까지 올라감). 디이소프로필에틸아민(9.50ml)을 첨가하고 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 72시간동안 교반한다. 기본적으로 후처리(에틸 아세에이트, 1N 중탄산칼륨, 황산마그네슘)하고 헥산/에틸 아세테이트(9/1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후 목적하는 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 17]
[4-3급부틸아미노-2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘(V)]
-10℃에서 피롤리딘(IV, 10.0ml)을 4-3급부틸아미노-2,6-디클로로피리미딘(III, 실시예 16, 3.55g)에 첨가하고, 혼합물을 환류온도에서 30시간동안 가열한다. 20 내지 25℃까지 냉각시킨 후, 기본 후처리(에틸 아세테이트, 1N 중탄산칼륨, 염수 세척, 황산마그네슘)을 함으로써 표제 화합물을 액체로서 수득한다.
[실시예 18]
[7-3급부틸-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
0℃의 아세토니트릴(60ml)중 디이소프로필에틸아민(1.5ml) 및 4-3급부틸아미노-2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘(V, 실시예 17, 2.0g)의 혼합물에 2-브로모아세토페논(VI, 1.4g)을 첨가한다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 가온시킨 후 환류온도에서 115시간동안 가열한다. 20 내지 25℃까지 냉각시킨 후, 기본적으로 후처리(메틸렌 클로라이드, 1N 중탄산칼륨, 황산마그네슘)하고 에틸 아세테이트/헥산(5/95)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 결정화시킨 후 목적하는 분획을 혼합하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 19]
[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
0℃의 7-3급부틸-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 18, 1.2g)과 메틸렌 클로라이드(4.0ml)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(18.0ml)을 서서히 첨가한다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 가온시킨 후, 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 4시간동안 교반한다. 농축시킨 후 기본 후처리(클로로포름, 1N 수산화나트륨, 황산나트륨)하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 20]
[7-3급부틸-6-(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
2-브로모-4′-메톡시아세토페논(VI, 2.37g) 및 4-3급부틸아미노-2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘(V, 실시예 17, 3.00g)을 출발화합물로서 사용하여 실시예 1의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 21]
[6-(4-하이드록시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
[실시예 22]
[6-(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
브롬화수소(5.0ml, 48% 수용액)를 사용하여 7-3급부틸-6-(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 20, 0.21g)을 용해시키고 이 혼합물을 120℃에서 30분동안 가열한다. 20 내지 25℃까지 냉각시킨 후, 농축, 수성 후처리(에틸 아세테이트, 수산화암모늄, 물, 염수 세척, 황산마그네슘) 및 헥산/에틸 아세테이트(3/1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 행한다. 적절한 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물 6-(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득한다.
추가로 용출시킴으로써 6-(4-하이드록시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 고체로서 수득한다.
[실시예 23]
[4-메틸-2,6-디-(1-티오모폴리닐)피리미딘(V)]
20 내지 25℃의 2,6-디클로로-4-메틸아미노피리미딘(III, 실시예 1, 1.5g), 디이소프로필에틸아민(7.3ml)과 아세토니트릴(16.8ml)의 혼합물에 티오모폴린(IV, 4.30g)을 첨가한다. 혼합물을 환류온도에서 24시간동안 가열한다. 20 내지 25℃까지 냉각시킨 후, 농축, 기본 후처리(에틸 아세테이트, 1N 중탄산칼륨, 황산마그네슘) 및 에틸 아세테이트/헥산(20/80)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 실행한다. 적절한 분획을 혼합하여 농축시킨다.
모노 치환된 생성물(1.87g)과 피리딘(3.8ml)의 혼합물에 티오모폴린(1.18g)을 첨가하고 혼합물을 150℃의 봄베에서 41시간동안 가열한다. 농축, 기본 후처리(에틸 아세테이트, 1N 중탄산칼륨, 황산마그네슘) 및 에틸 아세테이트/헥산(20/80)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 실행한다. 적절한 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 24]
[7-메틸-6-페닐-2,4-디-1-티오모폴리닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
2-브로모아세토페논(VI, 0.902g)을 출발화합물로서 사용하여 실시예 6의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 4-메틸-2,6-디-(1-티오모폴리닐)피리미딘(V, 실시예 23, 1.38g)의 혼합물에 첨가함으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 25]
[6-페닐-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 말레에이트(VII-염)]
20 내지 25℃의 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 메탄설포네이트(VII, 실시예 13, 0.558g), 탄산칼륨(0.641g), 요오드화나트륨(0.005g) 및 아세토니트릴(25ml)의 현탁액에 피페라진(4.85g)과 아세토니트릴(25ml)의 슬러리를 첨가한다. 혼합물을 환류온도에서 16.5시간동안 가열한다. 20 내지 25℃까지 냉각시킨 후, 기본 후처리(메틸렌 클로라이드, 1N 중탄산칼륨, 황산나트륨) 및 메탄올/메틸렌 클로라이드(10/90)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 실행한다. 적절한 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물에 상응하는 유리 염기를 수득한다.
메탄올 및 메틸렌 클로라이드 중에서 말레산 염을 제조한다. 농축 및 추출(아세톤)시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 26]
[7-[2-(1-모폴리닐)에틸]-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 말레에이트(VII-염)]
20 내지 25℃의 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 메탄설포네이트(VII, 실시예 13, 0.530g), 요오드화나트륨(10.0㎎), 탄산칼륨(0.641g) 및 아세토니트릴(23ml)의 혼합물에 아세토니트릴(23ml)중 모폴린(4.85g)의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 환류온도에서 21.5시간동안 가열한다. 20 내지 25℃까지 냉각시킨 후, 기본 후처리(1N 탄산칼륨, 메틸렌 클로라이드, 황산나트륨) 및 아세톤/메틸렌 클로라이드(5/95)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 실행한다. 적절한 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물에 상응하는 유리 염기를 수득한다.
메탄올과 메틸렌 클로라이드 중에서 말레산 염을 제조한다. 농축 및 추출(에틸 아세테이트)에 의해 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
[실시예 27]
[7-[2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에틸]-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 말레에이트(VII-염)]
20 내지 25℃의 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 메탄설포네이트(VII, 실시예 13, 0.556g), 요오드화나트륨(10.0㎎), 탄산칼륨(0.641g) 및 아세토니트릴(25ml)의 혼합물에 아세토니트릴(25ml)중 1-메틸피페라진(5.64g)의 혼합물을 첨가한다. 이 혼합물을 환류온도에서 7시간동안 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 기본적으로 후처리(1N 탄산칼륨, 메틸렌 클로라이드, 황산나트륨)하고 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제한다. 적절한 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물에 상응하는 유리 염기를 수득한다.
메탄올(20ml) 중에서 말레산 염을 제조한다.
[실시예 28]
[2-[6-(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올 하이드로클로라이드(VII-염)]
실시예 61의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 2-브로모-4′-메톡시아세토페논(VI, 0.825g) 및 2-[(2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)아미노]에탄올(V, 실시예 11, 1.0g)을 출발화합물로서 사용하여 표제 화합물에 상응하는 유리 염기를 수득한다.
메틸렌 클로라이드 및 메탄올 중에서 하이드로클로라이드 염을 제조한다.
[실시예 29]
[2-[6-(4-하이드록시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올 하이드로클로라이드(VII-염)]
수성 브롬화수소(48%, 5㎖) 중에서 2-[6-(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올(VII, 실시예 28, 0.204g)을 120℃에서 0.5시간동안 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 농축, 기본 후처리(에틸 아세테이트, 수산화암모늄, 황산마그네슘)시키고 메탄올/메틸렌 클로라이드(2/98)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후 적절한 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제화합물에 상응하는 유리 염기를 수득한다.
메틸렌 클로라이드 및 메탄올 중에서 하이드로클로라이드 염을 제조한다.
[실시예 30]
[2-[6-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올(VII)]
20 내지 25℃의 2-[(2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)아미노]에탄올(V, 실시예 11, 5.50g), 디이소프로필에틸아민(6.00ml), 브롬화리튬(2.31g) 및 아세토니트릴(200ml)의 혼합물에 클로로아세톤(VI, 2.44g)을 첨가한다. 혼합물을 환류온도에서 19.5시간동안 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 기본적으로 후처리(메틸렌 클로라이드, 1N 중탄산칼륨, 황산나트륨)시키고 메탄올/메틸렌 클로라이드(1/99→2/98)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 적절한 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 31]
[2-[6-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 메탄설포네이트(VII-염)]
20 내지 25℃의 2-[6-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올(VII, 실시예 30, 2.70g), 트리에틸아민(1.2ml) 및 메틸렌 클로라이드(32ml)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.67ml)를 첨가하고 이 혼합물을 2시간동안 교반한다. 기본적으로 후처리(1N 중탄산칼륨, 메틸렌 클로라이드, 황산나트륨)함으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 32]
[6-메틸-7-[2-(1-모폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 말레에이트(VII-염)]
20 내지 25℃의 2-[6-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 메탄설포네이트(VII, 실시예 31, 0.875g), 요오드화나트륨(10.0㎎), 탄산칼륨(1.18g) 및 아세토니트릴(25ml)의 혼합물에 아세토니트릴(25ml)중 모폴린(10.4g)의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 환류온도에서 7시간동안 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 기본적으로 후처리(1N 탄산칼륨, 메틸렌 클로라이드, 황산나트륨)시키고 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제시킨 후 목적하는 분획을 혼합하여 표제 화합물에 상응하는 유리 염기를 수득한다.
메탄올 및 메틸렌 클로라이드 중에서 말레산 염을 제조한다.
[실시예 33]
[6-메틸-7-[2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 말레에이트(VII-염)]
U-94996E 25460-KLB-96,104,107
20 내지 25℃의 2-[6-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 메탄설포네이트(VII, 실시예 31, 0.875g), 요오드화나트륨(10.0㎎), 탄산칼륨(1.18g) 및 아세토니트릴(25ml)의 혼합물에 아세토니트릴(25ml)중 1-메틸피페라진(11.9g)의 혼합물을 첨가한다. 이 혼합물을 환류온도에서 7시간동안 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 기본적으로 후처리(1N 탄산칼륨, 메틸렌 클로라이드, 황산나트륨)시키고 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 정제한 후 목적하는 분획을 혼합하여 표제 화합물에 상응하는 유리 염기를 수득한다.
메탄올 및 메틸렌 클로라이드 중에서 말레산 염을 제조한다.
[실시예 34]
[6-메틸-7-[2-(1-피페라지닐)에틸)]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 말레에이트(VII-염)]
20 내지 25℃의 2-[6-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 메탄설포네이트(VII, 실시예 31, 0.875g), 요오드화나트륨(10.0㎎), 탄산칼륨(1.18g) 및 아세토니트릴(25ml)의 혼합물에 아세토니트릴(25ml)중 피페라진(10.3g)의 혼합물을 첨가한다. 이 혼합물을 환류온도에서 7시간동안 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 기본적으로 후처리(1N 탄산칼륨, 메틸렌 클로라이드, 황산나트륨)시키고 메탄올/메틸렌 클로라이드(5/95)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 정제한 후 목적하는 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물에 상응하는 유리 염기를 수득한다.
메탄올 중에서 말레산 염을 제조한다.
[실시예 35]
[2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세토페논]
-2℃의 아세토니트릴(10ml)중 디이소프로필에틸아민(0.19ml)와 2-[2,6-디-1-피롤리디닐피리미딘-4-일]아미노아세토페논(200㎎)의 혼합물에 2-브로모아세토페논(0.699g)을 첨가한다. -2℃에서 40분동안 교반한 후, 혼합물을 20 내지 25℃로 가온하고 18시간동안 교반한다. 기본적으로 후처리(메틸렌 클로라이드, 1N 중탄산칼륨, 황산마그네슘)하고 2%→10% 메탄올:메틸렌 클로라이드로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하고 적절한 분획을 혼합하여 표제 화합물을 수득한다. 메틸렌 클로라이드-아세톤-헥산으로부터 결정화시켜 분석 시료를 제조함으로써 고체로서 생성물을 수득한다.
[실시예 36]
[7-메틸-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 메탄설포네이트(VII-염)]
2-프로판올/물(95/5) 50ml중 6-페닐-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 6, 500㎎)의 현탁액을 2-프로판올/물(95/5)중 0.308M 메탄설폰산 4.7ml로 처리하고, 반응혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반한다. 1시간 내에 반응혼합물이 균질해진다. 반응혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축시킨다. 5℃의 암소에서 30분동안 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 70ml)으로 추출한다. 고체를 암소에서 단리하고 진공오븐에서 건조시켜(24시간, 0.005㎜, 40℃) 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 37]
[6-페닐-7-페닐메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
질소하에 140℃에서 4-클로로-2,6-디-1-피롤리디닐피리미딘(V, J. Med. Chem., 33, 1145(1990), 253㎎]과 벤질아민(1ml)의 교반된 혼합물을 48시간동안 가열한다. 혼합물을 이어 20 내지 25℃로 냉각시키고 수성 중탄산나트륨에 부어넣은 후 에틸 아세테이트/헥산(1/1)으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시키고 실리카겔(20g) 상에서 조생성물을 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 에틸 아세테이트/헥산(50/50, 250 d 분획)으로 용출시킨다. 분획 22-44를 혼합하여 6-벤질아미노 중간체를 수득한다.
아세토니트릴(3ml)중 전술한 6-벤질아미노 중간체(150㎎)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디이소프로필에틸아민(0.1ml)로, 이어 페나실 브로마이드(VI, 93㎎)로 처리한다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 0℃에서 1시간동안 또 25℃에서 66시간동안 교반한 후 아세토니트릴(20ml)로 희석시키고 환류온도에서 4시간동안 가열한다. 반응혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각시키고 감압하에 아세토니트릴을 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물/중탄산나트륨 포화 수용액(1/1) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 혼합하여 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 고형의 조생성물을 에틸 아세테이트(4ml)로부터 재결정한다. 여과에 의해 고체를 단리하고 에틸 아세테이트로 세척하며(-20℃, 3x2ml) 건조시킴으로써(2시간, 0.05㎜, 40℃) 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 38]
[6,7-디페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
아닐린(1ml)중 4-클로로-2,6-디-1-피롤리디닐피리미딘[V, J. Med. Chem., 33, 1145(1990), 253㎎]의 혼합물을 질소하에 140℃에서 16시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 메틸렌 클로라이드(100ml)로 희석시킨 다음 실리카겔 75g 컬럼에 적용시킨다. 컬럼을 호일로 싸고 실내에서 전등없이(즉, 외부로부터의 자연광만 있음) 용출시키는데, 이는 생성물이 감광성이기 때문이다. 용출을 가속시키기 위해 하우스(house) 진공을 이용하여 90ml 분획을 신속하게 수집한다. 메틸렌 클로라이드(500ml)로, 이어 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(5/95 50ml, 10/90 100ml 및 20/80 500ml)로 컬럼을 용출시킨다.
분획 14 내지 30은 TLC에 의해 동질성을 나타내며, 이들을 혼합하면 N-페닐 중간체가 수득된다. 이 물질의 감광성으로 인해 특성을 알아보지 않고 즉시 다음 반응에 사용한다. 이 물질 모두를 아세토니트릴(8ml)에 용해시킨 다음 20 내지 25℃에서 디이소프로필에틸아민(0.26ml) 및 페나실 브로마이드(VI, 200㎎)으로 처리한다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 또 70℃에서 1시간동안 교반한 후, 아세토니트릴(50ml)로 희석시키고 환류온도에서 4시간동안 가열한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 묽은 중탄산나트륨 수용액과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 유기 층을 건조 및 농축시키고, 조생성물(500㎎)을 실리카겔(55g) 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 아세톤/메틸렌 클로라이드(3/97)로 용출시킨다. 적절한 분획을 혼합하여 농축시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 39]
[N-메틸-2,6-디-4-모폴리닐-4-피리미딘아민(V)]
모폴린(IV) 29ml에 용해시킨 2,6-디클로로-4-메틸아미노피리미딘(III, 실시예 1, 2g)의 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고 염수로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 조생성물을 헥산으로부터 재결정시키고 고체를 단리한 후 건조시켜(18시간, 0.05㎜, 40℃) 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 40]
[7-메틸-2,4-디-4-모폴리닐-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
아세토니트릴 95ml에 용해시킨 N-메틸-2,6-디-4-모폴리닐-4-피리미딘아민(V, 실시예 39, 1.4g)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 1.11ml로, 이어 2-브로모아세토페논 0.997g으로 처리한다. 반응혼합물을 20 내지 25℃에서 66시간동안 교반하고 8시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다.
조생성물(2.03g)을 실리카겔 180g 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 클로로포름/아세톤(95/5)으로 용출시킨다. 200ml의 초기 분획을, 이어 8ml 분획을 수집한다. TLC 동질성을 기준으로 하여, 분획 57-120을 혼합한다. 고체를 클로로포름/헥산으로부터 재결정시키고 단리한 후 감압하에 가열하여 건조시킴으로써(18시간, 0.4㎜, 42℃) 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 41]
[1,1′-(7-메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디일)비스-3,4-피롤리딘디올(VII)]
이전의 문헌에 따라 (N-벤질타르트리미드 제조; 붕소 환원; 수소화) (+)-타르타르산으로부터 (S,S)-3,4-디하이드록시피롤리딘을 제조한다. 피리딘(8ml)중 2,6-디클로로-4-메틸아미노피리미딘(III, 실시예 1, 424㎎) 및 (S,S)-3,4-디하이드록시피롤리딘(IV, 820㎎)을 함유하는 혼합물을 환류온도에서 질소하에 36시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 감압하에 피리딘을 제거한 후, 잔류물을 실리카겔(280g) 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 4M 암모니아-메탄올/클로로포름(30/70)으로 용출시켜 20ml 분획을 수집한다. 분획 45-56을 혼합하여 TLC에 의해 완전히 정화시킨 중간체를 수득한다. MS M*m/z에서의 실측치 311.
디메틸포름아미드(5ml)중 중간체(423㎎)의 혼합물을 디이소프로필에틸아민(0.3ml)로, 이어 페나실 브로마이드(270㎎)로 처리한다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반한 후 아세토니트릴(40ml)로 희석시키고 환류온도에서 4시간동안 가열한다. 반응혼합물을 20 내지 25℃로 재냉각시키면 고체가 침전된다. 여과시킨 후, 순수한 아세토니트릴(2x10ml)로 세척하고 건조시켜(18시간, 0.05㎜, 40℃) 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 42]
[N-메틸-2,6-디-(4′-3급부톡시카보닐-1′-피페라지닐)-4-피리미딘아민(V)]
o-크실렌(300ml)에 용해시킨 2,6-디클로로-4-메틸아미노피리미딘(III, 실시예 1, 5g)의 혼합물을 모노-3급-BOC-피페라진(IV, 20.92g)으로 처리하고 반응혼합물을 50시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하여 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다.
조생성물(24.53g)을 실리카겔(590g) 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 클로로포름/아세톤(97/3)으로 용출시킨다. 400ml의 초기 분획을, 이어 8ml 분획을 수집한다. TLC 동질성을 기준으로 하여, 분획 132-326을 혼합 및 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 43]
[7-메틸-6-페닐-2,4-디-(4′-3급부톡시카보닐-1′-피페라지닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII-보호됨)]
N-메틸-2,6-디-(4′-3급부톡시카보닐-1′-피페라지닐)-4-피리미딘아민(VII-보호, 실시예 42, 4.65g) 및 2′-브로모아세토페논(VI)을 출발화합물로서 사용하여 실시예 40의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 44]
[7-메틸-6-페닐-2,4-디-1-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
에틸 아세트이트중 염산(3.1M, 5㎖)과 7-메틸-6-페닐-2,4-디-4′-3급부톡시카보닐-1′-피레라지닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 43, 200㎎)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 농축시킨다.
조생성물(169㎎)을 실리카겔(40g) 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 클로로포름/메탄올중 5.0M 암모니아(89/11)로 용출시킨다. 30㎖의 초기 분획을, 이어 3㎖ 분획을 수집한다. TLC 동질성을 기준으로 하여 분획 27-35를 혼합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 45]
[7-메틸-6-페닐-2,4-디-1-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 트리하이드로클로라이드(VII-염)]
에틸 아세트이트중 염산(3.1M, 5㎖)과 7-메틸-6-페닐-2,4-디-4′-3급부톡시카보닐-1′-피레라지닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 43, 200㎎, 0.35밀리몰)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 40분동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 농축시킨다. 반응혼합물을 여과하고 순수한 에틸 아세테이트로 수회 세척한다.
고체를 진공 건조기에서 건조시켜(66시간, 0.1㎜, 40℃) 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 46]
[3,3′-[(7-메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디일)디-1,4-피레라진디일]비스-1,2-프로판디올(VII)]
톨루엔(10㎖)중 7-메틸-6-페닐-2,4-디-1-피레라지닐-7H-피롤로[2 ,3-d]피리미딘(VII, 실시예 44, 92㎎)의 혼합물을 (+) 글리시돌(76㎕)로 처리하고 반응혼합물을 23시간동안 환류시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 조생성물을 실라카겔(20g) 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 클로로포름/메탄올중 4.1M 암모니아(4/1)로 용출시킨다. 12㎖의 초기 분획을, 이어 2㎖ 분획을 수집한다. TLC 동질성을 기준으로 하여 분획 14-22를 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 47]
[4,4′-(7-메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디일)비스-1-피페라진아세트산 디에틸 에스테르(VII)]
THF(30㎖)중 7-메틸-6-페닐-2,4-디-1-피레라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 44, 300㎎)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.29㎖)으로, 이어 에틸 브로모아세테이트(0.28g)로 처리하고 반응혼합물을 20 내지 25℃에서 66시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하여 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 조생성물을 실라카겔(180g) 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 클로로포름/메탄올중 4.0M 암모니아(98/2)로 용출시킨다. 150㎖의 초기 분획을, 이어 6㎖ 분획을 수집한다. TLC 동질성을 기준으로 하여 분획 12-27를 혼합 및 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 48]
[4,4′-(7-메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디일)비스-1-피페라진아세트산, 이칼륨염(VII)]
메탄올(3㎖)과 물(10㎖)중 4,4′-(7-메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디일)비스-1-피페라진 아세트산 디에틸 에스테르(VII, 실시예 47, 49㎎)의 혼합물을 수산화칼륨(1M, 0.18㎖) 혼합물로 처리하고 반응혼합물을 20 내지 25℃에서 66시간동안 교반하고 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 물(25㎖)에 재용해시킨 다음 냉동건조기에 18시간동안 둔다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜(5시간, 0.01㎜, 4℃) 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 49]
[5,7-디메틸-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
아세토니트릴(20㎖)중 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3, 500㎎)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.45㎖)로, 이어 2-브로모프로피오페논(0.31㎖)으로 처리하고, 반응혼합물을 26시간동안 교반한 다음 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔(180g) 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 메틸렌 클로라이드/아세톤(98/2)으로 용출시킨다. 400㎖의 초기 분획을, 이어 6㎖ 분획을 수집한다. TLC 동질성을 기준으로, 분획 16-65를 혼합 및 농축시켜 무수 에탄올로부터 재결정되는 고체를 수득한다. 고체를 단리 및 건조시켜(18시간, 0.15㎜) 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 50]
[6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
2-브로모-4′-메톡시아세토페논(VI)을 출발 화합물로서 사용하여 실시예 49의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 제조한다.
[실시예 51]
[6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 메탄설포네이트(VII-염)]
6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 50, 3g), 메탄설폰산(765㎎)을 출발 화합물로서 사용하여 실시예 36의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 제조한다.
[실시예 52]
[6,7-디메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
브로모아세톤(VI)을 출발화합물로서 사용하여 실시예 49의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 53]
[6,7-디메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 메탄설포네이트 염(VII-염)]
2-프로판올/물(95/5, 60㎖)중 6,7-디메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 52, 500g)의 교반된 현탁액을 동일한 용매 혼합물 4㎖중 메탄설폰산(169㎎)의 혼합물로 처리한다. 반응혼합물이 완전히 균질해질 때까지(30분) 교반한 다음 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1/1, 50㎖)으로 추출하고 여과 및 건조시켜(18시간, 0.02㎜, 25℃) 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 54]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII)]
브롬화수소산(48%, 20㎖)중 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 50, 200㎎)의 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고 염수로 세척시킨 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨 후 클로로포름/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 55]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀, 하이드로브로마이드 염(VII-염)]
진한 브롬화수소산(48%, 85㎖)중 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 54, 5g)의 혼합물을 질소하에 환류온도에서 45분동안 가열한다. 반응혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고 물 35㎖로 희석시킨다. 생성된 고체 생성물을 여과에 의해 단리시키고 냉수(3 x 25㎖)로 세척한 다음 건조시켜(16시간, 0.02㎜, 40℃) 표제 화합물을 수득한다. 융점 298-300℃(분해). 95% 에탄올로부터 재결정시킨다(g당 40-50ml).
[실시예 56]
[7-메틸-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3, 1.44g) 및 2-브로모-4′-플루오로아세토페논(VI, 1.27g)을 출발 화합물로서 사용하여 실시예 40의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 57]
[7-메틸-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 모노메탄설포네이트(VII-염)]
7-메틸-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 56, 1.657g)을 출발화합물로서 사용하여 실시예 36의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 58]
[(3,5-디-3급부틸-4-하이드록시페닐)에타논(VI)]
트리플루오로아세트산 무수물(5㎖)중 2,6-디-3급부틸페놀(1g)의 혼합물을 빙초산 0.28㎖로 처리하고 반응혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 분리시킨 후 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 조생성물(1.39㎎)을 실리카겔 180g 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 클로로포름/아세톤(99/1)으로 용출시킨다. 200㎖의 초기 분획을, 이어 7㎖ 분획을 수집한다. TLC 동질성을 기준으로, 분획 20-55를 혼합 및 농축시킨다. 헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 59]
[2-브로모-1-(3,5-디-3급부틸-4-하이드록시페닐)에타논(VI)]
에테르(15㎖) 및 클로로포름(10㎖)중 (3,5-디-3급부틸-4-하이드록시페닐)에타논(실시예 58, 800㎎)의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 클로로포름 5㎖에 용해시킨 브롬 0.17㎖를 함유하는 혼합물로 소적 방식으로 처리한다. 반응혼합물을 20 내지 25℃까지 가온시키고 1시간동안 교반한다. 표준 후처리에 의해 조생성물(1.21g)을 수득하고 이를 실라카겔 180g 상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼을 충진시키고 클로로포름으로 용출시킨다. 200㎖의 초기 분획을, 이어 7㎖ 분획을 수집한다. TLC 동질성을 기준으로 하여 분획 36-65를 혼합 및 농축시킨다. 헥산으로부터 재결정시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 60]
[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII)]
4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노-피리미딘(V, 실시예 3, 378㎎) 및 2-브로모-1-(3,5-디-3급부틸-4-하이드록시페닐)에타논(VI, 실시예 59, 500㎎)을 출발화합물로 하여 실시예 40의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제화합물을 수득한다.
[실시예 61]
[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀 모노메탄설포네이트(VII-염)]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII, 실시예 60)을 출발화합물로서 사용하여 실시예 36의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 62]
[2,6-디이소프로필페닐 아세테이트]
트리플루오로아세트산 무수물 35㎖중 2,6-디이소프로필페놀(5.32g)의 현탁액을 질소 분위기하에 빙초산 1.75㎖로 처리한다. 아세트산은 다 첨가하면, 고체가 혼합물이 된다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 150㎖에 넣고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 염수로 1회 세척한다. 황산나트륨으로 유기 층을 건조시킨 후 여과시키고 용매를 증발시켜 오일 6.55g을 수득하고, 이를 실리카겔 330g 상에서 클로로포름/헥산(9/1)으로 용출시켜 크로마토그래피시킨다. 적절한 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 63]
[3,5-디이소프로필-4-하이드록시아세토페논]
2,6-디이소프로필페닐 아세테이트(6.16g, 실시예 62)와 염화알루미늄(4.0g)을 얼음욕에서 냉각시키면서 혼합시킨다. 현탁액을 20 내지 25℃까지 가온시키고 120℃의 오일욕에서 점차적으로 가열한다. 5시간 후, 반응을 20 내지 25℃까지 냉각시키고 1M 수성 염산으로 처리한 후, 3회 분량의 에테르로 수성 층을 추출한다. 수성 층이 더 이상 산성이 아닐 때까지 혼합된 유기 층을 물로 세척한다. 유기 층을 염수로 최종 세척한 다음 건조(황산나트륨) 및 여과시키고 용매를 증발시켜 오일 21.8g을 수득하며, 이를 처음에는 클로로포름/헥산(9/1)으로, 점차적으로 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔 500g 상에서 크로마토그래피시킨다. 적절한 분획을 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 64]
[4-브로모아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페놀(VI)]
에테르 10㎖와 클로로포름 5㎖중 3,5-디이소프로필-4-하이드록시아세트페논(실시예 63, 0.52g)의 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨다. 이 혼합물에 클로로포름 7㎖중 브롬 0.13㎖를 1시간에 걸쳐 첨가한다. 반응을 20 내지 25℃까지 가온시키고 추가의 클로로포름으로 희석시킨다. 혼합물을 분리 깔때기로 이동시키고 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과시키고 용매를 증발시켜 반고체 0.877g을 수득하며, 이를 클로로포름/헥산(8/2)으로 용출시키는 실리카겔 120g 상에서 크로마토그래피시킨다. 200㎖의 초기 분획을, 이어 10㎖ 분획을 수집한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획 34-59를 혼합하여 농축시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 65]
[2,6-비스(1-메틸에틸)-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII)]
4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노-피리미딘(V, 실시예 3, 0.874g) 및 4-브로모아세틸-2,6-비스(1-메틸에틸)페놀(VI, 실시예 64)을 출발화합물로서 사용하여 실시예 6의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 66]
[2,6-비스(1-메틸에틸)-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀 모노메탄설포네이트(VII-염)]
2,6-비스(1-메틸에틸)-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII, 실시예 65, 0.603g)을 출발화합물로서 사용하여 실시예 36의 일반공정과 전반적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 67]
[2,6-디메틸페닐 아세테이트]
실시예 62의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 2,6-디메틸페놀을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 68]
[3,5-디메틸-4-하이드록시아세토페논]
실시예 63의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 2,6-디메틸페닐 아세테이트(실시예 67)를 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 152 내지 153℃).
[실시예 69]
[2-브로모-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)에타논(VI)]
실시예 64의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 3,5-디메틸-4-하이드록시아세토페논(실시예 68)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 128.5 내지 131℃).
[실시예 70]
[2,6-디메틸-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII)]
실시예 6의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노-피리딘(VII, 실시예 3, 2.24g) 및 2-브로모-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)에타논(VI, 실시예 69)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 184 내지 187℃).
[실시예 71]
[2,6-디메틸-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀 모노메탄설포네이트(VII-염)]
실시예 36의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 2,6-디메틸-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-α]피리미딘-6-일)페놀(VII, 실시예 70, 1.629g)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 259 내지 264℃).
[실시예 72]
[2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에타논(VI)]
70㎖의 디메틸 에테르 및 30㎖의 클로로포름중의 3.0g의 3,4,5-트리메톡시아세토페논의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 15㎖의 클로로포름중의 0.73㎖의 브롬을 함유하는 혼합물을 적가하여 처리한다. 반응혼합물을 20 내지 25℃로 가온하고 1시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 클로로포름과 물사이에 분배한다. 유기층을 분리시키고, 묽은 중탄산 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물(4.31g)을 에탄올/물로부터 재결정화시킨다. 고체를 단리시키고 건조시켜(18시간, 0.01㎜, 40℃) 표제 화합물을 얻는다(융점 61 내지 62℃).
[실시예 73]
[5-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1,2,3-트리메톡시벤젠(VII)]
실시예 40의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3) 및 2-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에타논(VI, 실시예 72)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 204 내지 206℃).
[실시예 74]
[5-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1,2,3-벤젠트리올 모노하이드로브로마이드(VII)]
실시예 55의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 5-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1,2,3-트리메톡시벤젠(VII, 실시예 73) 및 브롬화수소산(48%, 40㎖)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 270 내지 272℃).
[실시예 75]
[1-브로모-4-(4-메톡시페닐)부탄-2-온(VI)]
무수 테트라하이드로푸란(45㎖)를 질소대기하에서 무수 얼음-아세톤욕중에서 냉각시키고, 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸 벤젠(알드리히 케미칼 캄파니사제)중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 16.5㎖로 처리한다. 이러한 차가운 혼합물에 10㎖의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해된 5g(0.028㏖)의 4-(4-메톡시페닐)-2-부타논을 첨가한다. 이러한 첨가를 5분동안 수행한다. 무수 얼음-아세톤욕중에서 45분동안 냉각시키면서 반응을 수행한다. 별도의 플라스크중에서 30㎖의 무수 테트라하이드록푸란중의 트리에틸아민(2.35㎖)을 13.2㎖(0.104㏖)의 트리메틸실릴 클로라이드로 처리한다. 형성된 현탁액을 글래스 울(glass wool)의 플러그를 사용하여 여과한다. 잔류하는 혼합물을 상기 제조된 리티오 염에 첨가한다. 전체 반응 혼합물을 무수 얼음-아세톤욕중에서 2시간동안 냉각시키면서 교반시킨다.
상기 반응 혼합물을 1.8g의 고형 중탄산 나트륨 및 70㎖의 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 처리한다. 혼합물을 0℃로 가온하고 에테르로 희석한다. 반응 내용물을 분리용 깔때기에 쏟아붓고 층들을 분리한다. 수층을 추가의 에테르(2X)로 추출한다. 혼합된 유기층을 염수로 세척한 다음 건조시키고(황산 나트륨), 여과하고, 용매 증발시켜, 7.21g의 중간생성물인 트리메틸실릴 에놀 에테르를 얻는다.
실릴 에놀 에테르를 175㎖의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 2.84g의 진공건조된 고형 중탄산 나트륨으로 처리한다. 현탁액을 무수 얼음-아세톤욕중에서 냉각시키고 고형 N-브로모숙신이미드(5.05g)로 처리한다. 현탁액을 무수 얼음-아세톤욕중에서 2시간동안 냉각시키면서 교반시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 서서히 가온하고 포화된 중탄산 나트륨, 염수 및 에테르를 함유하는 분리용 깔때기중에 쏟아 붓는다. 층들을 분리한다. 수층을 추가의 에테르로 추출한다. 혼합된 유기층을 염수로 세척한 다음, 나트륨 염을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 76]
[6-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 40의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3, 5g) 및 1-브로모-4-(4-메톡시페닐)부탄-2-온(VI, 실시예 75, 5.36g)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 77]
[6-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 모노메탄설포네이트(VII-염)]
실시예 36의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 6-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 76, 2.469g)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 178.5 내지 181℃).
[실시예 78]
[5,6-비스(4-클로로페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
15㎖의 아세토니트릴중의 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노 피리미딘(V, 실시예 3, 718㎎) 및 0.65㎖의 디이소프로필에틸아민의 교반된 혼합물을 2-브로모-1,2-비스(4-클로로페닐)에타논(VI-,문헌[Chem, Pharm. Bull, 39, 651 (1991)], 1.0g)으로 처리하고, 생성 혼합물을 호일로 감싸진 플라스크중에서 질소 대기하에서 25℃에서 18시간동안 교반한다. 18시간후, 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시킨다(18시간, 0.05㎜, 25℃). 이 물질(1.53g)을 100㎖의 톨루엔중에 용해시키고, 4시간동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 톨루엔을 회전 증발기중에서 제거한다. 생성된 조 고형 생성물을 100㎖의 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다. 고체를 여과하여 단리시키고, -20℃의 에틸 아세테이트 3 x 10㎖로 세척하고, 건조시켜(16시간, 40℃, 0.05㎜), 표제 화합물을 얻는다(융점 231 내지 232℃).
[실시예 79]
[5,6-비스(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 78의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 2-브로모-1,2-비스(4-메톡시페닐)에타논(VI, 실시예 76, 문헌[Chem, Pharm, Bull, 39, 651 (1991)])을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 190 내지 192℃ 및 229 내지 231℃).
[실시예 80]
[4,4′-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5,6-디일)비스-페놀, 모노하이드로브로마이드(VII)]
실시예 55의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 5,6-비스(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 79, 0.504g)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 245℃,분해).
[실시예 81]
[N-(4′-메톡시페닐)-2,6-디-1-피롤리디닐-4-피리미딘아민(V)]
2.44g의 p-아니시딘의 혼합물을 오일욕중에서 135℃로 가열한다. 용융된 혼합물을 4-클로로-2,6-디-1-피롤리디닐피리미딘(문헌[V, J, Med. Chem., 33, 1145 (1990)]참조, 500㎎)으로 처리하고, 반응 혼합물을 135℃에서 18시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 클로로포름과 물사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에거 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 조생성물(1.93g)을 180g의 메쉬 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 컬럼을 충진시키고 디클로로메탄/에틸 아세테이트(9/1)로 희석시킨다. 2000㎖의 초기분획을 얻는다. 이어서, 용매 시스템을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(9/1)로 변화시킨 다음 10㎖의 분획을 수집한다. 이들의 TLC 균질성을 기준으로 하여, 5 내지 25㎖의 분획을 혼합하여 표제 화합물을 얻고, 이를 에탄올/물로부터 재결정화시키고 건조시킨다(18시간, 0.01㎜, 40℃; 융점 162 내지 163℃).
[실시예 82]
[6,7-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 40의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 N-(4′-메톡시페닐)-2,6-디-1-피롤리디닐-4-피리미딘아민(V, 실시예 81)을 사용하여 생성물을 얻고, 이를 클로로포름/헥산으로 부터 재결정화시키고 건조시켜(20시간, 0.03㎜, 40℃) 표제 화합물을 얻는다(융점 203 내지 205℃).
[실시예 83]
[6,7-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 모노메탄설포네이트(VII-염)]
실시예 36의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서, 6,7-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 82, 0.604g)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 209 내지 210℃).
[실시예 84]
[4,4′-(2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6,7-디일)비스페놀(VII)]
10㎖의 48% 브롬화수소산중의 6,7-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 82, 200㎎)의 혼합물을 30분동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔사를 클로로포름 및 포화된 중탄산 나트륨사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 건조시킨다. 조 생성물(132㎎)을 2-프로판올/물로부터 재결정화시킨다. 고체를 단리시키고 건조시켜(18시간, 0.01㎜, 40℃) 표제 화합물을 얻는다(융점 254 내지 256℃).
[실시예 85]
[4,4′-(2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6,7-디일)비스페놀, 하이드로브로마이드 염(VII-염)]
실시예 55의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 6,7-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 84, 500㎎)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 298 내지 300℃):
[실시예 86]
[5,6-비스(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
85㎖의 아세토니트릴중의 N-메틸-2,6-디-(4′-t-부톡시카보닐-1′-피페라지닐)-4-피리미딘아민(V, 실시예 42, 4.05g)의 현탁액을 1.85㎖의 디이소프로필에틸아민 및 2-브로모-1,2-비스(4-메톡시페닐)에타논(VI, 2.84g)로 처리한다. 현탁액을 20 내지 25℃에서 10분동안 교반시킨 다음, 환류하에 6.5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 냉각중에 혼합물로부터 고체가 형성된다. 현탁액을 여과하여 여전히 피페라진 환상에 BOC 보호 그룹을 함유하는 고체(융점 200 내지 202℃)를 얻는다. 이러한 BOC 보호된 중간 생성물을 90㎖의 새롭게 제조된 포화된 염화수소/에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 현탁액을 20 내지 25℃에서 1시간동안 교반시킨다. 헥산/에틸 아세테이트(9/1)을 현탁액에 첨가하고 45분동안 교반을 계속한다. 현탁액을 여과시킨 다음, 헥산/에틸 아세테이트(1/1)를 사용하여 고체를 세척하여 2.45g의 고체를 얻고, 이를 클로로포름/메탄올중의 3.7M 암모니아(92/8)을 사용하여 용출시키면서, 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 분획을 얻은 다음, 용매 증발시키고 건조시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 214 내지 218℃).
[실시예 87]
[5,6-비스(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디메탄설포네이트(VII-염)]
실시예 36의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 5,6-비스(-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 86, 0.305g)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 202 내지 205℃).
[실시예 88]
[5,7-디하이드로-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온(VII)]
20㎖의 산소를 함유하지 않는 에탄올(아르곤을 사용하여 15동안 탈가스화됨)중의 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3, 1.235g)의 교반된 혼합물을 600㎎의 2,3-디하이드록시-1,4-디옥산을 한번에 첨가하여 처리한다. 생성된 혼합물을 호일로 감싼 플라스크중에서 질소대기하에서 22시간동안 25℃에서 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 이 고체를 여과하여 단리시키고, 차가운 에탄올 2x3㎖로 세척하고, 건조시켜(2시간, 0.05㎜, 40℃) 표제 화합물을 얻는다(융점 172 내지 174℃).
[실시예 89]
[7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(7.3㎖, 톨루엔중에 1M)을 -78℃에서 15분동안 염화메틸렌(100㎖)중의 5,7-디하이드로-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온(VII, 실시예 88, 2.0g)에 첨가한다. 4시간후, 5% 황산(30㎖)를 첨가함으로써 반응을 중지시킨다. 유기층을 제거하고 황산(5%, 30㎖)을 사용하여 추출한다. 수층을 염화메틸렌(4x30㎖)을 사용하여 추출한다. 유기층을 혼합하고, 건조시키고(황산 나트륨), 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 실라카겔상에서 크로마토그래피한다. 컬럼을 에틸 아세테이트/염화 메틸렌/헥산(1/4/5)을 사용하여 용출시킨다. 적절한 분획을 혼합하고 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 90]
[2,6-디클로로-4-[N-메틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)]피리미딘(반응도식(B))]
250㎖의 디메틸포름아미드중의 2,6-디클로로-4-메틸아미노피리미딘(III, 실시예 1)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 60%의 오일 분산액 수산화나트륨 1.12g을 사용하여 처리하고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 가온한다. 이어서, 혼합물을 5.59g의 2′-브로모아세토페논(VI)으로 처리하고, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 5일동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 클로로포름 및 물사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물(13.2g)을 730g의 실라카겔상에서 크로마토그래피한다. 이어서, 컬럼을 충진하고 클로로포름/아세톤(99/1)으로 용출시킨다. 초기 분획 1500㎖를 수집한 다음, 10㎖의 분획을 수집한다. 이들의 TLC 균질성을 기준으로하여, 611 내지 680㎖의 분획을 혼합하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 91]
[7-메틸-5-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
피롤리딘(IV, 4.8㎖)중의 2,6-디클로로-4-(N-메틸-N-[2-옥소-2-페닐에틸]피리미딘(실시예 90, 560㎎)의 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 통상적인 후처리후, 조 생성물(1.28g)을 얻고, 이를 180g의 실라카겔상에서 크로마토그래피한다. 컬럼을 충진시키고 클로로포름/아세톤(95/5)을 사용하여 용출시킨다. 225㎖의 초기분획을 얻은 다음, 7㎖의 분획을 얻는다. 이들의 TLC 균질성을 기준으로하여, 30 내지 50개의 분획을 혼합하여 고체를 얻고 이를 에탄올/물로부터 재결정화하고, 단리시키고, 건조시켜(18시간, 0.01㎜, 40℃) 표제 화합물을 얻는다(융점 141 내지 143℃).
[실시예 92]
[2,4-디하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘]
600㎖의 물중의 3-아미노-2,6-하이드록시피리미딘(12.5g)의 교반된 현탁액을 10g의 나트륨 아세테이트 및 12.5㎖의 50중량% 수성 클로로아세트알데하이드로 처리한다. 이 현탁액을 환류하에 3.5시간동안 가열한 다음, 2N 수성 염산(65㎖)를 첨가한 다음 25℃로 냉각시킨다. 이 현탁액을 여과하여 13.65g의 고체를 얻는다.
상기 고체를 1.8L의 물중에 현탁시키고, 가열하여 비등시킨 다음, 1.1L로 농축시키고 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 20 내지 25℃에서 밤새 방치한 다음, 현탁액을 여과한다. 수집된 고체를 고도의 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 93]
[2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘]
반응중에 사용되는 피로포스포릴 클로라이드를 하기 방법으로 제조한다. 포스포러스 옥시클로라이드의 교반된 혼합물(30㎖)를 냉수욕중에서 냉각시키고 3㎖의 물로 서서히 처리한다. 첨가를 완료한 다음, 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 1시간후, 혼합물을 25℃로 냉각시킨다. 불투명한 겔이 플라스크의 바닥에 침전된다. 상기 겔상의 혼합물이 목적하는 시약이다.
2,4-디하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 92, 1.66g) 및 새롭게 제조된 피로포스포릴 클로라이드(13.3㎖)의 혼합물을 스테인레스 강철 용기중에서 165℃에서 밤새 가열한다. 용기를 25℃로 냉각시킨 다음, 흑색 시럽을 50㎖ 용량의 환저 플라스크중에 쏟아 붓는다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시킨다. 잔류하는 흑색 잔사를 교반하면서 65g의 분쇄된 얼음에 서서히 첨가한다. 얼음을 녹인 다음, 생성된 현탁액을 여과하다. 얻어진 여액을 에테르를 사용하여 2회 추출한다. 혼합된 에테르 추출물을 물로 세척하고 건조시키고(황산 나트륨), 여과하고, 농축시킨 다음, 건조시켜 41.3㎎의 고체를 얻는다. 추가의 생성물을 얻기 위해서, 상기 여과시 형성된 필터 케이크를 더욱 많은 양의 에테르로 세척한다. 에테르 여액을 물 및 염수로 세척한 다음 건조시키고(황산 나트륨), 여과하고, 용매 증발시킨다. 이를 두번 반복하여 표제 화합물을 얻는다(융점 245 내지 248℃).
[실시예 94]
[2,4-디-1H-이미다졸-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII]
15㎖의 오르토-크실렌중의 2,4-디클로로-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 93, 0.310g) 및 이미디졸(1.1g)의 교반된 현탁액을 서서히 가열하여 환류시킨다. 가열중에 시약들은 혼합된다. 3시간후, 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 고도의 진공하에서 용매 증발시킨다. 반고체를 얻고, 이를 클로로포름중에 용해시키고 수성 중탄산 나트륨(2x) 및 염수로 세척한다. 고체를 수층 및 유기층사이의 계면에서 현탁시킨다. 이 고체를 유기층으로 수집하고, 용매 증발시켜 2.38g의 고체를 얻고, 이를 메탄올중의 클로로포름/3.7M 암모니아(93/7)를 사용하여 용출시키면서 150g의 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피한다. 이 고체를 현탁액으로서 컬럼중에 충진시킨다. 400 및 150㎖의 초기 분획을 수집한 다음, 10㎖의 분획을 얻는다. 분획 19 내지 45는 목적 화합물을 함유한다. 용매 증발 및 건조시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 276 내지 280℃).
[실시예 95]
[2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
18㎖의 피롤리딘중의 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 93, 0.303g)의 교반된 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 용매 증발시켜 오일을 얻고, 이를 클로로포름중에 용해시키고 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고(황산 나트륨), 여과시키고, 농축시킴으로써 1.0g의 고체를 얻고, 이를 클로로포름/메탄올(95/5)로 용출시키면서 125g의 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 150㎖의 초기 분획을 수집한 다음, 10㎖의 분획을 얻는다. 분획 19 내지 54는 목적 생성물(0.69g)을 함유한다. 상기 고체를 동일한 용매 시스템으로 용출시키면서 실리카겔상에서 추가로 2회 크로마토그래피한다. 최종적으로 크로마토그래피한 다음, 고도의 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 247 내지 250℃).
[실시예 96]
[2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 모노메탄설포네이트(VII-염)]
실시예 36의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 95, 0.223g)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 217 내지 221℃).
[실시예 97]
[2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일아미노)-에탄설폰산(III)]
75㎖의 테트라하이드로푸란중의 2,4,6-트리클로로피리미딘(6.9g)의 교반된 혼합물을 디이소프로필에틸아민(15㎖) 및 고형 타우린(4.7g)으로 처리한다. 생성된 현탁액을 환류하에 48시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 용매 증발시켜 26g의 오일을 얻고, 이를 메탄올중의 클로로포름/5.0M 암모니아(7/3)로 용출시키면서 170g의 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 250㎖의 초기 분획을 수집한 다음, 20㎖의 분획을 얻는다. 분획 23 내지 57은 목적 생성물을 함유한다. 용매 증발시켜 반고체를 얻고, 이를 클로로포름/메탄올(10/1)중에 용해시키고 20 내지 25℃에서 30분동안 교반하고, 여과하여 3.71g의 고체를 얻는다.
여액으로부터의 오일은 플래쉬 컬럼 및 상기와 동일한 용매 시스템을 사용하여 550g의 230 내지 400메쉬 실리카겔상에서 재크로마토그래피한다. 생성물 분획을 수집한 다음, 용매 증발시켜 고체를 얻고, 이를 클로로포름중의 현탁액으로 용해시키고 1시간동안 교반한다. 현탁액을 여과시키고 고도의 진공하에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 206 내지 211℃).
[실시예 98]
[2-(2,6-디-1-피롤리디닐피리미딘-4-일아미노)에탄설폰산(V)]
2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일아미노)에탄설폰산(III, 실시예 97, 3.0g)을 피롤리딘(IV, 125㎖)중에 용해시키고 가열하여 환류시킨다. 용매 증발시켜 반고체를 얻고, 이를 클로로포름/메탄올중 3.9M 암모니아(7/3)로 용출시키면서 155g의 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 150㎖의 초기 분획을 수집한 다음, 15㎖의 분획을 얻는다. 분획 8 내지 18은 목적 생성물을 함유한다. 용매 증발시키고 고도의 진공하에서 건조시켜 고체를 얻고, 그의 일부를 상기와 동일한 용매 시스템으로 용출시키면서 155g의 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속의 반응에 사용한다.
[실시예 99]
[2-(6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에탄설폰산(VII)]
20㎖중의 아세토니트릴중의 2-(2,6-디-1-피롤리디닐피리미딘-4-일아미노)에탄설폰산(V, 실시예 98, 1.00g)의 교반된 현탁액에 1.0㎖의 디이소프로필에틸아민 및 펜아실 브로마이드(VI, 0.583g)를 첨가한다. 이 현탁액을 환류하에 밤새 가열하고, 냉각시킨 다음, 용매 증발시켜 오일을 얻는다. 이 오일을 메탄올중의 클로로포름/3.9M 암모니아(75/25)로 용출시키면서 100g의 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 100㎖의 초기분획을 수집한 다음, 8㎖의 분획을 수집한다. 분획 31 내지 43은 출발물질 및 소량의 극성 불순물과 함께 목적 생성물을 함유한다. 용매 증발시켜 0.48g의 반고체를 얻고, 이를 에테르/헥산 혼합물로 처리한다. 현탁액을 30분동안 교반시킨 다음, 생성물을 여과한다. 수집된 고체를 에테르로 수회 세척한다. 생성물을 고도의 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻고, 그의 일부를 물/무수 에탄올(85/15)로부터 재결정화시킨다(융점 ＞300℃).
[실시예 100]
[2-브로모-3′,4′-디메톡시아세토페논(VI)]
실시예 59의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 3′,4′-디메톡시아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 79.5 내지 81.0℃).
[실시예 101]
[6-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 40의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 1, 3.81g) 및 2-브로모-3′,4′-디메톡시아세토페논(VI, 실시예 100, 3.99g)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 175 내지 178℃).
[실시예 102]
[6-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 모노메탄설포네이트(VII-염)]
실시예 36의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 6-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 101, 0.96g)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 182 내지 185℃).
[실시예 103]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1,2-벤젠디올 모노하이드로브로마이드(VII-염)]
실시예 55의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 6-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 101, 1.0699g)을 사용하여 표제 화합물을 얻고(융점 232 내지 235℃), 소량의 샘플을 95% 에탄올로부터 재결정화하여 분석용 샘플을 얻는다.
[실시예 104]
[6-(2,5-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 40의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3, 2.8g) 및 2-브로모-2′,5′-디메톡시아세토페논(VI, 알드리히 케미칼 캄파니사제, 2.92g)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 140 내지 142℃).
[실시예 105]
[2-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)1,4-벤젠디올, 모노하이드로브로마이드(VII-염)]
실시예 103의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 6-(2,5-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 104)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 295 내지 299℃).
[실시예 106]
[2-브로모-2′-플루오로-4′-메톡시아세토페논(VI)]
실시예 100의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 2′-플루오로-4′-메톡시아세토페논(알드리히 케미칼 캄파니)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 67 내지 69℃).
[실시예 107]
[6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 104의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3) 및 2-브로모-2′-플루오로-4′-메톡시아세토페논(VI, 실시예 106)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 168.5 내지 169.5℃).
[실시예 108]
[6-(2-플루오로-4-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 모노메탄설포네이트(VII-염)]
실시예 36의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 107)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 165.5 내지 167.5℃).
[실시예 109]
[6-(2-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 104의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3) 및 2-브로모-2′-메톡시아세토페논(VI, 알드리히 케미칼 캄파니)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 110]
[2-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페놀, 모노하이드로브로마이드(VII-염)]
실시예 103의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 6-(2-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 109)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 203 내지 206℃).
[실시예 111]
[2-브로모사이클로헥사논(VI)]
100㎖ 용량의 플라스크중에서 30㎖의 에틸 아세테이트/클로로포름(1/1)중의 사이클로헥사논(3.25㎖)의 혼합물을 제조한다. 이 혼합물을 교반하면서, 고형의 브롬화 구리(13.96g)을 한번에 첨가한다. 이 플라스크의 내용물을 1.25시간동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고 여과한다. 여액을 포화된 중탄산 나트륨 혼합물 3x20㎖로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 오일(4.29g)을 얻고, 이를 455g의 실리카겔상에 크로마토그래피한다. 용출제(3.5ℓ)는 에틸 아세테이트/헥산(19/1)에 이어서 (9/1, 1.5ℓ)이다. TLC 균질성을 기준으로하여 유사한 분획을 혼합하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 112]
[5,6,7,8-테트라하이드로-9-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-5H-피리미도[4,5-d]인돌(VII)]
200㎖ 용량의 플라스크중에서 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3, 1.54g), 디이소프로필에틸아민(1.15㎖) 및 80㎖의 아세토니트릴의 혼합물을 제조한다. 2-브로모사이클로헥사논(VI, 실시예 111, 1.11g)을 20 내지 25℃에서 교반하면서 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 29시간동안 환류시킨다. 플라스크중의 내용물을 0℃로 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 196 내지 200℃).
[실시예 113]
[5,6,7,8-테트라히이드로-9-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-5H-피리미도[4,5-d]인돌, 모노메탄설포네이트(VII-염)]
실시예 36의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 5,6,7,8-테트라하이드로-9-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-5H-피리미도[4,5-d]인돌(VII, 실시예 112)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 178 내지 182℃).
[실시예 114]
[2-브로모-1-피리딘-2-일에타논 하이드로브로마이드(VI)]
30㎖의 사염화 탄소중의 브롬(4.28㎖)의 혼합물을 첨가 깔때기를 통해서 2-아세틸피리딘(9.25㎖, 알드리히 케미칼 캄파니) 및 사염화탄소(65ml)의 비등하는 혼합물에 적가한다. 2시간에 걸쳐서 첨가를 완료하고 15분내에 고체가 형성되기 시작한다. 추가로 40분동안 환류를 계속한 다음, 반응 용기를 0℃로 냉각시킨다. 고형 침전물을 여과하여 수집하고, 3시간동안 건조시켜(40℃, 0.03㎜) 표제 화합물을 얻는다(융점 212 내지 213℃).
[실시예 115]
[6-(2-피리디닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 104의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3) 및 2-브로모-1-피리딘-2-일-에타논 하이드로브로마이드(VI, 실시예 114)를 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 243 내지 247℃).
[실시예 116]
[5-아세틸-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르]
5-아세틸 살리실산(1.46g), DMF(10ml) 및 탄산 칼륨(1.1281g)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 교반하면서 피펫을 통해서 요오드메탄(1.55ml)을 첨가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 위치시키고 20 내지 25℃에서 65시간동안 교반시킨다. 추가의 요오도메탄(0.76ml) 및 탄산 칼륨(1.14g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 24시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 35ml의 1N 염산중에 쏟아붓고 3.35ml의 에테르로 추출한다. 유기층을 혼합하고 냉수 및 차가운 중탄산 나트륨으로로 세척한 다음, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 고체를 얻고, 이를 오븐(40℃, 0.05㎜)중에 24시간동안 위치시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 72 내지 74℃):
[실시예 117]
[5-브로모아세틸-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(VI)]
실시예 100의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 5-아세틸-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르(실시예 116)를 사용하여 표제 화합물을 얻는다:
[실시예 118]
[2-메톡시-5-(7-메틸-2,4-디-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산 메틸 에스테르(VII)]
실시예 104의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3) 및 5-브로모아세틸-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(VI, 실시예 117)를 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 168 내지 170℃):
[실시예 119]
[2-하이드록시-5-(7-메틸-2,4-디-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산 모노하이드로브로마이드(VII-염)]
실시예 103의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 2-메톡시-5-(7-메틸-2,4-디-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-벤조산 메틸 에스테르(VII, 실시예 118)를 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 258 내지 267℃):
[실시예 120]
[4,4′-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5,6-디일)-비스-페놀 트리하이드로브로마이드(VII-염)]
실시예 103의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 5,6-비스(4-메톡시페닐-7-메틸-2,4-디-1-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 86)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 ＞300℃):
[실시예 121]
[6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 86의 과정과 전반적으로 유사한 방법으로 출발물질로서 p-메톡시펜아실 브로마이드(VI)를 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 168 내지 170.5℃):
[실시예 122]
[6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디메탄설포네이트(VII)]
150ml의 이소프로판올/물(95/5)중의 6-(메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 121, 1.480g)의 혼합물을 0.705g의 메탄설폰산으로 처리한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 질소대기하에 2.5시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 고도의 진공하에서 건조시켜 포옴을 얻고, 이를 클로로포름으로 처리한 다음, 헥산/에틸 아세테이트(1/1)로 처리한다. 각각의 경우에, 용매를 증발시킨다. 고체를 헥산/에틸 아세테이트(1/1)중에 현탁시키고 1시간동안 교반시킨다. 여과하고 고도의 진공하에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 얻는다(융점 273 내지 282℃):
[실시예 123]
[4-(7-메틸-2,4-디-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀트리하이드로브로마이드(VII-염)]
실시예 103의 과정과 전반적으로 유사한 과정으로 출발물질로서 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 121)를 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 ＞300℃);
[실시예 124]
[2,4-비스[3-(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-1-피롤리디닐]-6-메틸아미노피리미딘(V)]
2,6-디클로로-4-메틸아미노피리미딘(III, 실시예 1, 3.8375g)을 200ml의 o-크실렌중에 현탁시킨다. 디이소프로필에틸아민(9.4㎖)를 첨가한 다음, 3-(t-BOC아미노)피롤리딘(IV, 10.044g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 질소대기하에 위치시키고 환류하에 가열한다. 30분내에 혼합물은 균질화된다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 클로로포름중에 용해시킨다. 유기상을 포화된 증탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 오일을 얻는다. 헥산(50ml)를 첨가한 다음, 증발시켜 반고체를 얻는다. 반고체를 클로로포름/아세톤((9/1)→(8/2)→(6/4))으로 용출시키면서 800g의 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 클로로포름/메탄올(95/5)의 마지막 분획을 사용하여 두번째 생성물을 용출시킨다. TLC 균질성을 기준으로하여 공통의 분획을 혼합하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다(90 내지 95℃, 분해):
[실시예 125]
[6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스[3-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-아미노-1-피롤리디닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 104의 과정과 전반적으로 유사한 과정으로 출발물질로서 2,4-비스[3-(1,1-디메톡시에톡시카보닐)아미노-1-피롤리디닐]-6-메틸아미노피리미딘(V, 실시예 124) 및 p-메톡시펜아실(VI)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 178 내지 185℃);
[실시예 126]
[2,4-비스-(3-아미노-1-피롤리디닐)-6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 트리하이드로클로라이드(VII-염)]
250ml 용량의 플라스크를 125ml의 에틸 아세테이트로 채우고, 0℃로 냉각시킨다. 교반시키면서, 염화수소가스를 포화될때까지 에틸 아세테이트중으로 버블링시킨다. 이때, 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스[3-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-아미노-1-피롤리디닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 125, 1.23g)을 교반시키면서 0℃에서 첨가한다. 곧, 혼합물은 균질화되고, 고체가 침전된다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 가온하고 3.75 시간동안 교반한다. 고체를 여과하여 수집하고 빙냉된 에틸 아세테이트로 수차례 세정한다. 이어서, 24시간동안 건조시켜(0.05㎜, 40℃) 표제 화합물을 얻는다(융점 259℃, 분해):
[실시예 127]
[4-[2,4-비스(3-아미노-1-피롤리디닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]페놀 트리하이드로브로마이드(VII-염)]
실시예 103과 전반적으로 동일한 과정에 의해서 출발물질로서 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스[3-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-아미노-1-피롤리디닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 125)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 267℃, 분해):
[실시예 128]
[6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카브알데하이드(VII)]
빙냉 DMF(3.1ml)중에 포스포러스 옥시클로라이드(3.68ml)를 첨가함으로써 빌스마이어 시약을 제조하고 이 혼합물을 10분동안 얼음욕에서 교반한다. 이 시약(약 6.5ml)을 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 50, 4.5g), DMF(4.5ml), 및 THF(40ml)의 혼합물에 20 내지 25℃에서 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 30분동안 교반시킨 다음, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 얼음욕중에 냉각시키고, 얼음(100g)을 첨가하고, 수산화 칼륨 펠렛을 사용하여 pH를 12로 조절한다. 디클로로메탄(200ml)을 사용하여 혼합물을 의석시키고 상을 분리시킨다. 유기상을 건조시키고(황산 나트륨), 감압하에서 농축시켜 고체를 얻고, 이를 클로로포름/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 206 내지 209℃):
[실시예 129]
[6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄올(VII)]
나트륨 보로하이드라이드(0.04g)를 메탄올(5ml)중의 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카브알데하이드(VII, 실시예 128, 100㎎)의 교반된 혼합물에 20 내지 25℃에서 아르곤 블랭킷하에서 첨가한다. 1시간후, 추가의 나트륨 보로하이드라이드(40㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간동안 교반시킨다. 1시간후, 추가의 나트륨 보로하이드라이드(0.12g)를 8시간에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 수산화 나트륨 및 디클로로메탄의 수성 8% 혼하물로 희석시킨다. 상들을 분리한다. 수상을 디클로로메탄을 사용하여 2회 추출한다. 혼합된 디클로로메탄 추출액을 건조시키고(황산 나트륨) 감압하에서 농축시켜 포옴을 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 0.067g의 표제 화합물을 얻는다(융점 169 내지 170℃):
[실시예 130]
[6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카브알데하이드 옥심(VII)]
에탄올(18ml) 및 물(2ml)중의 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카브알데하이드(VII, 실시예 128, 1.0g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.307g) 및 나트륨 아세테이트(0.63g)의 혼합물을 8시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 고형 잔사를 얻고, 이를 물(7ml)로 희석시키고, 수분동안 환류시키고, 여과시키고, 고체를 냉수(3x5ml)로 세척한다. 생성물을 필터상에서 15분동안 공기건조시킨 다음, 50℃의 진공 오븐중에서 2시간동안 건조시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 226 내지 227℃):
[실시예 131]
[6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴(VII)]
6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카브알데하이드 옥심(VII, 실시예 130, 0.74g) 및 디메틸포름아미드(20ml)의 혼합물을 질소대기하에 20시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 에테르와 함께 연마하여 0.47g의 고체를 얻는다. 클로로포름/디클로로메탄(1/1) 및 묽은 수성 중탄산 나트륨 혼합물로 희석한다. 상들을 분리하고 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/클로로포름 1/99)한다. 적절한 분획들을 혼합하고 농축시켜 고체를 얻고, 이를 고온의 아세톤 및 헥산 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 230 내지 231℃):
[실시예 132]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII)]
4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀 하이드로브로마이드염(VII, 실시예 55, 8.29g)을 500ml의 무수 에탄올중에서 교반하면서 현탁시킨다. 프로필렌 옥사이드(16ml)를 피펫을 통해서 20 내지 25℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과시키고 밤새 건조시켜(0.05mm, 40℃) 표제 화합물을 얻는다(융점 268 내지 272℃):
[실시예 133]
[2,6-비스(1-피롤리디닐메틸)-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-페놀(VII)]
50ml 용량의 플라스크에 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페놀(VII, 실시예 132, 510.1㎎) 및 11ml의 무수 에탄올을 채운다. 생성된 현탁액에 20 내지 25℃에서 37% 수성 포름알데하이드(1.15ml)를 첨가한 다음, 피롤리딘(0.85ml)를 모두 첨가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 위치시키고, 환류하에 가열한다. 환류시키고 4ml의 무수 에탄올을 첨가하고 3시간후, 모든 고체는 혼합된다. 전체 5.5 시간동안 환류시킨 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 고체를 메탄올/클로로포름(5/95)중의 4.5M 암모니아로 용출시키면서 170g의 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 250ml의 초기 분획을 수집한 다음, 14ml의 분획을 얻는다. 분획 21 내지 61을 혼합하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 167 내지 169℃):
[실시예 134]
[6,7-디메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 모노하이드로클로라이드(VII-염)]
에틸 아세테이트(50ml)를 0℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 염화수소 가스를 포화될때까지 에틸 아세테이트중으로 버블링시킨다. 6,7-디메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 52, 238.8㎎)을 0℃에서 한번에 첨가한다. 20분동안 교반시킨 다음, 혼합물은 균질화된다. 이 혼합물을 20 내지 25℃로 가온하고 1.5 시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 고체를 얻는다. 고체를 에틸 아세테이트(30ml)와 함께 연마하고, 수집하고, 건조시켜(0.05㎜, 40℃)조 생성물을 얻는다. 생성물을 수집하고 밤새 건조시켜(0.02㎜, 40℃) 표제 화합물을 얻는다(241 내지 245℃, 분해).
[실시예 135]
[2,6-디-1-피롤리디닐-4-에틸아미노피리미딘(V)]
메틸아민 하이드로클로라이드대신에 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정과 전반적으로 유사한 방법에 이어서 실시예 3과 전반적으로 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 얻는다:
[실시예 136]
[7-에틸-6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 6과 전반적으로 유사한 방법으로, 출발물질로서 2,6-디클로로-4-에틸아미노피리미딘(V, 실시예 135) 및 1-브로모-3-메틸-2-부타논(문헌[Org. Synth., Vol 55, p24]참조)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 137]
[7-에틸-6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 설페이트(VII)]
7-에틸-6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII,. 실시예 136)에 이어서, 정확히 1당량의 황산을 에틸 아세테이트, 에탄올 및 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 208 내지 210℃):
[실시예 138]
[9-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌]
데칼린(225ml)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-9-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-5H-피리미도[4,5-b]인돌(VII, 실시예 112, 1.86g) 및 탄소상 팔라듐(10%, 1.52g)의 현탁액을 환류하에 45분동안 가열한다. 냉각후, 크로마토그래피에 의해서 정제한 다음[실리카겔, 헥산에 이어서 아세톤/염화메틸렌(2/98)], 재결정화하여(염화메틸렌/헥산) 표제 화합물을 얻는다(융점 153 내지 154℃):
실시예 12 내지 13, 25 내지 27 및 30 내지 34와 유사한 방법을 사용하지만, 2-[(2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)아미노]에탄올(V, 실시예 11) 및 적절한 α-할로케톤(VI)을 사용하여, 하기 화합물을 제조한다:
[실시예 139]
[6-페닐-7-[2-(1-(3,4,5-트리메틸)피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 말리에이트(VII-염)]
[실시예 140]
[7-[2-(1-(3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 말리에이트(VII-염)]
[실시예 141]
[7-[2-(1-(3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(VII-염)]
[실시예 142]
[6-(4-플루오로페닐)-7-[2-(1-3,4,5-트리메틸)피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(VII-염)]
[실시예 143]
[2-[6-(4-메틸페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올]
[실시예 144]
[6-(4-메틸페닐)-7-[2-(1-3,4,5-트리메틸)피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(VII-염)]
[실시예 145]
[6-(4-메틸페닐)-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
[실시예 146]
[7-[2-(1-(3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-6-(4-메틸페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(VII-염)]
[실시예 147]
[6-(4-플루오로페닐)-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
[실시예 148]
[5-메틸-6-(4-메틸페닐)-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
[실시예 149]
[7-[2-(1-3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-5-메틸-6-(4-메틸페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(VII-염)]
[실시예 150]
[6-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
[실시예 151]
[7-[2-(1-3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-6-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드(VII-염)]
실시예 18 내지 19와 전반적으로 유사한 공정을 사용하지만, 출발물질로서 4-3급 부틸아미노-2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘(V, 실시예 17) 및 2-클로로아세톤(VI)을 사용하여 하기 화합물을 얻는다:
[실시예 152]
[6-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-트리플루오로아세테이트(VII)]
[실시예 153]
[6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스(4-메틸피페라진-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
디옥산(10ml중의 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 121, 789㎎)의 혼합물을 포스포러스산, NaH2PO3, (1M, 19.8ml) 및 수성 포름알데하이드(37%, 1.55ml)로 처리한다. 생성된 혼합물을 60℃의 불활성 대기중에서 1시간동안 가열한다. 이어서, 이 혼합물을 수성 염기중에 쏟아붓고 생성물을 염화메틸렌으로 추출하여 단리시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하고(5%의 클로로포름중의 4M 암모니아-메탄올), 적절한 분획을 혼합하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다:
유리염기를 과량의 메탄올성 염산을 사용하여 디하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염을 얻는다(융점 270 내지 281℃, 분해)
[실시예 154]
[4-[7-메틸-2,4-비스(4-메틸피페라진-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀 트리하이드로브로마이드(VII)]
실시예 55와 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스-(4-메틸피페라진-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 153)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다:
[실시예 155]
[7-메틸-2,4-비스-(4-메틸피페라진-1-일)-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 153과 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 7-메틸-6-페닐-2,4-디-1-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 44)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
과량의 메탄올성 염산을 사용하여 하이드로클로라이드를 제조하고 에틸 아세테이트/헥산(1/1)과 함께 연마하여 표제 화합물을 얻는다:
[실시예 156]
[5,6-(비스-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스(4-메틸피페라진-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디하이드로클로라이드(VII)]
실시예 153의 과정과 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 5,6-비스(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII, 실시예 86)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 302 내지 305℃, 분해).
[실시예 157]
[7-에틸-6-메틸-2,4-디피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 49의 과정과 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 2,6-디-1-피롤리디닐-4-에틸아미노피리미딘(V, 실시예 135)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 137과 전반적으로 유사한 방법을 통해서 상응하는 설페이트 염을 얻는다(융점 227 내지 228℃):
[실시예 158]
[7-에틸-2,4-디피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 88 및 89의 과정과 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 2,6-디-1-필롤리디닐-4-에틸아미노피리미딘(V, 실시예 135)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 137과 전반적으로 유사한 방법을 통해서 상응하는 설페이트 염을 얻는다(융점 200 내지 201℃):
[실시예 159]
[7-3급-부틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 80 및 89와 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 4-3급-부틸아미노-2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘(V, 실시예 17)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 187 내지 190℃):
[실시예 160]
[5,6,7-트리메틸-2,4-디피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 49와 전반적으로 유사한 방법을 사용하지만, 출발물질로서 2-브로모-프로피오페논대신에 3-브로모-2-부타논을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
과량의 메탄올성 염산을 사용하여 하이드로클로라이드 염을 제조하고, 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염을 얻는다(융점 234 내지 237℃):
[실시예 161]
[5,6,7,8-테트라하이드로-2,4-디-1-피롤리디닐-1H-피리미도[4,5-b]인돌(VII)]
실시예 112와 전반적으로 유사한 방법을 사용하지만, 출발물질로서 실시예 3의 생성물대신 4-3급-부틸아미노-2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘(V, 실시예 17)을 사용하여 표제 화합물의 9-t-부틸 유도체를 얻는다. t-부틸 그룹은 실시예 19의 방법에 따라 제거한다.
실시예 36과 전반적으로 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물의 메탄설포네이트 염을 얻는다(융점 253 내지 254℃):
[실시예 162]
[7-3급-부틸-6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 설페이트(VII)]
실시예 49 및 137과 전반적으로 유사하지만, α-브로모케톤 성분(VI)으로서 1-브로모-3-메틸-2-부타논(VI, 문헌[Org, Syn, 55, p 24]참조)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 243 내지 244℃):
[실시예 163]
[6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘(VII)]
실시예 19와 전반적으로 유사히지만, 출발물질로서 7-3급-부틸-6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 162)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
수성 황산(1M) 1 당량을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트/메탄을 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 염을 얻는다(융점 223 내지 225℃)
[실시예 164]
[7-에틸-6-이소프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 설페이트(VII)]
실시예 49 및 137과 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 2,6-디-1-피롤리디닐-4-에틸아미노피리미딘(V, 실시예 135) 및 1-브로모-3-메틸-2-부타논(VI)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 208 내지 210℃)
[실시예 165]
[6-사이클로프로필-7-에틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 설페이트(VI)]
실시예 49 및 137과 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 2,6-디-1-피롤리디닐-4-에티아미노피리미딘(V, 실시예 135) 및 브로모아 세틸사이클로프로판(VI)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 219 내지 220℃)
[실시예 166]
[6-벤질아미노-2,4-디-1-피롤리디닐피리미딘(V)]
실시예 3의 또다른 과정과 유사하지만, 출발물질로서 메틸아민대신에 벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 70 내지 72℃):
[실시예 167]
[6-사이클로프로필-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 49와 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 6-벤질아미노-2,4-디-1-피롤리디닐피리미딘(V, 실시예 166) 및 브로모아세틸사이클로로프로판(VI)을 사용하여 표제 화합물을 N-7 벤질 유도체를 얻는다(융점 147 내지 148℃):
125ml의 테트라하이드로푸란 및 150ml의 액상 암모니아중의 벤질 유도체(2.64g)의 혼합물을 850mg의 나트륨 금속으로 처리한다. 1시간후, 고형의 염화 암모늄을 청색이 없어질때까지 첨가하고, 암모니아를 질소 스트림중에서 제거하고, 생성물을 클로로포름을 사용하여 물로 희석된 혼합물을 추출함으로써 단리시킨다. 농축시켜 표제 화합물을 얻는다:
황산 1당량으로 유리염기를 처리한 다음, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염을 얻는다(융점 240 내지 242℃)
[실시예 168]
[5,6,7,8-테트라하이드로-9-[2-(1-피페라지닐)에틸]2,4-디-1-피롤리디닐-5H-피리미도[4,5-d]인돌 말리에이트(VII)]
실시예 112와 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 2-[(2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)아미노]에탄올(V, 실시예 11)을 사용하여 표제 화합물에 상응하는 N-9 하이드록시에틸 중간 생성물을 얻는다. 이 중간 생성물을 실시예 13 및 34와 전반적으로 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다(융점 155 내지 157℃):
[실시예 169]
[7-메틸-6-피리딘-3-일-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
실시예 49의 과정과 전반적으로 유사하지만, 출발물질로서 2-브로모-1-피리딘-3-일-에타논(VI) 및 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3)을 사용하여 표제 화합물을 얻는다(융점 176 내지 179℃):
[실시예 170]
[6-페닐-7-[2-(1-글루코실)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(VII)]
클로로포름(20ml)중의 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올(VII, 실시예 12, 600ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고 α-D-글루코피라노실 브로마이드 테트라벤조에이트(1.58g) 및 은 트리플레이트(614mg)으로 처리한다.
0℃에서 5분, 25℃에서 3시간동안 방치한 다음, 테트라벤조에이트 생성물을 에틸 아세테이트/클로로포름/헥산(20/20/60)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 단리시킨다. 적절한 분획을 혼합하고 농축시킨다. 테트라벤조에이트를 암모니아/메탄올(4M, 200ml, 18 시간, 25℃)을 사용하여 처리한다. 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피하하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 197 내지 199℃):
[실시예 171]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페녹시]아세트산 메틸 에스테르(VII)]
DMF(150ml)중의 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII, 실시예 54, 1.69g) 및 메틸 브로모아세테이트(1.3ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 하이드라이드(315mg)로 처리한다. 0℃에서 1시간 및 25℃에서 16시간동안 방치한 다음, 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출함으로써 생성물을 단리시킨다. 아세톤/클로로포름(8/92)으로 용출시킨 다음 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 190 내지 192℃):
[실시예 172]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페녹시]아세트산, 모노하이드로클로라이드(VII)]
염산(6M, 45ml)중의 [4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤로디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페녹시]아세트산 메틸 에스테르(실시예 171, 504mg)의 혼합물을 3 시간동안 환류하에 가열한다. 혼합뭉를 냉각시킨 다음, 여과하여 표제 화합물을 단리시킨다(융점 186 내지 191℃):
[실시예 173]
[N-하이드록시-N-메틸-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페녹시아세트아미드(VII)]
염화 메틸렌(7ml)중의 [4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤로디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페녹시]아세트산(VII, 실시예 172, 458mg)의 현탁액을 DMF(85μl)로 처리한다. 0℃에서 20 분경과한 다음, THF(6ml)중의 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(516mg) 및 트리에틸아민(1.1ml)의 혼합물을 첨가한다. 25℃에서 7 시간경과한 다음, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 염화 메틸렌 및 수성 pH 4의 완충액사이에 분배한다. 조 생성물을 클로로포름/메탄올/아세트산(90/9/1)으로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제한 다음, 염화 메틸렌/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 208 내지 209℃):
[실시예 174]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀설페이트 칼륨 염(VII)]
피리딘(9.5ml)중의 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII, 실시예 54, 517mg) 및 디사이클로헥실카보디이미드(3.28g)의 현탁액을 피리딘(2.0ml)중의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(1.0g)의 혼합물로 처리한다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반시키고 환류하에 1 시간동안 교반시킨다. 메탄올(35ml)및 포화된 메탄올성 탄산 칼륨(20ml)를 첨가하여 고체를 분리시킨다. 고체를 여과하여 단리시키고, 메탄올/물(60/40)으로 용출시키면서 C18-역상 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 더욱 정제시킴으로써 표제 화합물을 얻는다(275℃, 분해):
[실시예 175]
[디에틸-[2-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페녹시]-에틸]아민(VII)
4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII, 실시예 54, 364mg), 수성 수산화칼륨(50%, 7ml), THF(5ml), 테트라부틸암모늄 비설페이트(170mg) 및 2-디에틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클ㄹ로라이드(521mg)의 혼합물을 25℃에서 4.5 시간동안 강하게 교반시키고 16 시간동안 환류하에 교반시킨다. 생서된 유리염기를 클로로포름으로 추룰하여 단리시키고 메탄올/클로로포름(5/95)으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한다. 적절한 분획을 혼합하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다:
유리염기를 과량의 메탄올성 염산을 사용하여 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜 표제화합물의 염을 얻는다(융점 205 내지 208℃)
[실시예 176]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페놀 N,N-디메틸설파모일 유도체(VII)]
4ml의 벤젠중의 4-(7-메닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀(VII, 실시예 54, 325mg), 144mg의 N,N-디메틸설파모일 클로라이드, 32μl의 7N 수성 수산화나트륨 및 3mg의 테트라부틸암모늄 브로마이드의 혼합물을 25℃에서 5분동안 교반시킨 다음, 환류하에 2 시간동안 가열한다. 냉각후, 혼합물을 벤젠 및 물(pH 8 내지 9)사이에 분배하고, 유기상을 증발시킨다. 고형 잔사를 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 186 내지 188℃):
[실시예 177]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)-페놀 2-{2-[2-(2-메톡시)에톡시]에톡시}에틸 에테르(VII)]
DMF(5ml)중의 나트륨 하이드라이드 분산액(60%, 1.06) 및 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)-페놀(VII, 실시예 54, 910mg)의 혼합물을 25℃에서 45분동안 교반시키고 60℃　에서 15분동안 교반시킨다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 DMF(3ml)중의 트리에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 모노톨루엔설포네이트(1.01g)의 혼합물로 처리한다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반시키고 60℃에서 3시간동안 교반시킨다. 냉각후, 대부분의 DMF를 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트/물로 추출하여 단리시킨다. 유기층을 건조시키고 농축시킨다. 아세톤/클로로포름(10/90)으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해서 정제한 다음, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다(융점 88 내지 89℃).
[실시예 178]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)-페놀 1-(2-이미다졸-1-일)에틸 에테르(VII)]
THF(25ml)중의 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)-페놀(VII, 실시예 54, 3.17g), 1,2-디브로모에탄(26.3g), 수성 수산화 나트륨(50%, 20g) 및 테트라부틸암모늄 비설페이트(100mg)의 강하게 교반된 혼합물을 50℃에서 1.5시간동안 가열한다. 염화 메틸렌을 사용하여 반응 혼합물을 냉각시키고 추출하여 실시예 54 생성물의 2-브로모-1-에틸 에테르를 얻는다. 10ml의 톨루엔중의 이러한 330g의 중간생성물인 브로모에틸 에테르, 960mg의 이미다졸, 및 50mg의 요오드화 나트륨의 혼합물을 환류하에 48시간동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 염화메틸렌/물을 사용하여 추출하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다: MS(유리염기) C26H31N7O에 대한 계산치 457.2590, 실측치 457.2597.
상기 물질을 1당량의 메탄올성 염산으로 처리하여 표제 화합물의 염을 얻는다(융점 132 내지 140℃).
[실시예 179]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)페닐-N,N-디메틸 카바메이트(VII)]
무수 디메틸포름아미드(40㎖)중 수소화 나트륨(60%, 1.13g)을 빙욕에서 냉각시키고 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)페놀(VII, 실시예 54, 2.00g)으로 처리한다. 25℃에서 2시간 및 60℃에서 20분 후, 상기 혼합물을 25℃로 냉각시키고 1.27㎖의 디메틸카바밀 클로라이드로 처리한다. 25℃에서 3.5시간 후, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 단리한다. 메탄올/클로로포름(2/98)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피한 후 에틸 아세테이트로 생성물을 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 180-182]
각각의 경우에 4-메틸아미노-2,6-디-1-피롤리디노피리미딘(V, 실시예 3) 및 적당한 α-브로모케톤(VI)으로 개시함을 제외하곤 중요한 변화없이 실시예 49의 일반적으로 방법에 따라 실시예 180 내지 182의 표제 화합물을 합성하였다:
[실시예 180]
[4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)벤조 산 에틸 에스테르(VII)]
[실시예 181]
[6-(4-브로모페닐)-7-메틸-2,4-디-1-필로리디닐-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘(VII) 및 메탄설포네이트 염]
메탄설포네이트 염, mp 244-246°.
[실시예 182]
[4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)벤조니트릴(VII)]
[실시예 183]
[7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘(VII)]
9㎖의 N-메틸필로리딘중 4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)벤조니트릴(실시예 182, 219mg), 166mg의 트리에틸아민 하이드로클로라이드 및 153mg의 나트륨 아지드의 혼합물을 4시간 동안 150°에서 가열한 후 20 내지 25°에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 증류시켜(0.9mmHg, 50°) 용매를 제거한다. 생성 고형물을 150㎖의 식염수 및 200㎖이 클로로포름중에 용해시킨다. 상기 상들을 분리하여 수성 상은 클로로포름으로 5회 분할하여 추출한다. 유기 추출물과 합하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 상기 농축물을 암모니아-디클로로메탄으로 포화시킨 15 내지 20% 메탄올로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 적당량의 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다,
[실시예 184]
[4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드(VII)]
4.0㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 6-(4-브로모페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘(실시예 181, 205mg)의 현탁 혼합물을 건조 빙-아세톤 욕에서 냉각시키고 펜탄중 t-부틸리튬 1.38M 혼합물 0.55㎖로 처리한 후 0.12㎖의 트리메틸실릴 이소시아네이트로 처리한다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 20 내지 25°로 가온시킨 후 30분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물에 붓고 식염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고 농축시켜 고형물을 수득하여 실리카겔상에서 크로마토그라피(암모니아-디클로로메탄으로 포화시킨 3% 메탄올로 용출시킴)하여 표제 화합물을 수득한다, mp 175-180°
과량의 염산으로 유리 염기를 처리하여 표제 화합물의 염을 수득한다.
[실시예 185]
[4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)벤조산(VII)]
에탄올(95%, 80㎖)중 4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)벤조 산 에틸 에스테르(실시예 180, 2.04g)의 현탁액을 0.1N 수산화 칼륨 수성 혼합물 240㎖로 처리한다. 상기 혼합물을 2일 동안 환류 가열한 후 부분적으로 감압하에 농축시킨다. 생성 혼합물을 5% 수성 염산 300㎖에 붓고 클로로포름으로 5회 분할하여 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 농축시키고, 농축물을 메탄올/클로로포름/아세트산(5/94/1)로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 수득한다,
4㎖의 테트라하이드로푸란중 상기 유리산 150㎖의 현탁액을 0.1N 수산화 칼륨 혼합물을 3.8㎖에 이어 메탄올 1㎖로 처리한다. 상기 혼합물을 50°에서 1시간 동안 가열한 후, 추가로 0.1N 수산화 칼륨 혼합물 3.8㎖(3.8mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨 후 메탄올/물(75/25)로 용출시켜 역상 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 적당량의 분확물을 모아 농축시킨다. 상기 농축물에 물을 용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물의 칼륨 염을 수득한다,
[실시예 186]
[2-[4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)벤조일아미노]에탄설폰산 암모늄 염(VII)]
5㎖의 MDF중 4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3,-d]피리미딘-6-일)벤조산(실시예 185, 253mg)의 현탁액을 83mg의 N-하이드록시숙신이미드, 0.11㎖의 디이소프로필카보디이미드 및 10mg의 디메틸아미노피리딘으로 처리한다. 20 내지 25°에서 18 시간 후, 여과하여 300mg의 중간체 N-하이드록시숙신이미드 에스테르를 수득한다.
50㎖의 THF중 상기 중간체 N-하이드록시숙신이미드 에스테르 249mg의 현탁액을 고형물이 혼합될 때까지 다소 가온시킨 후 5.2㎖의 1.0N 수성 수산화 나트륨중 662mg의 타운린으로 처리하고 이어서 5㎖의 물로 처리한다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시킨다. 생성 잔사를 물에 용해시키고 5% 수성 염산으로 처리한다. 상기 혼합물의 pH는 4로 조절한다. 층을 분리하고 최종적으로 수성 층은 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 621mg의 고형물을 수득하고 이를 실리카겔(암모니아-디클로로메탄으로 포화시킨 15 내지 20% 메탄올로 용출시킴)상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 수득한다,
[실시예 187]
[4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드(VIII)]
50㎖의 디메틸포름아미드중 실시예 186으로 부터의 N-하이드록시숙신이미드 에스테르 247㎎의 혼합물은 100mg의 5-아미노테트라졸에 이어 71㎎의 디메틸아미노피리딘으로 처리한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 1시간 동안 환류 가열한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하여 고형물을 수득하고 이를 소량의 메탄올을 사용하여 클로로포름중에 용해시킨다. 생성 혼합물을 식염수로 세척한다. 수성층을 클로로포름으로 6회 분할하여 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 여과한다. 고형물을 디메틸포름아미드로 세척한다. 여액을 농축시켜 오렌지빛 고형물을 수득하고 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(암모니아-디클로로메탄으로 포화시킨 15 내지 20% 메탄올로 용출시킴)하여 표제 화합물을 수득한다,
[실시예 188]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-일-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐아민(VII)]
4-벤질옥시카보닐아미노 펜아실 브로마이드(VI)를 사용하는 것을 제외하곤 중요한 변화없이 실시예 49의 방법에 따라서, 표제 화합물의 벤질옥시카보닐 유도체를 수득한다. 5㎖의 디메틸포름아미드중 253㎎의 상기 유도체, 67.8㎎의 10% 탄소상 팔라듐의 혼합물을 2시간 동안 50psi에서 수소화시킨다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 디메틸포름아미드, 메탄올, 클로로프름 및 디클로로메탄으로 완전히 세척한다. 여액을 부분적으로 농축시키고, 물에 부어 에틸 아세테이트/헥산(1/1)으로 3회 분할하여 추출한다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고 농축시켜 고형물을 수득하여 이를 메탄올/클로로포름(3/97)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 적당량의 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다,
유리 염기를 과량의 메탄올설 염산을 사용하여 디하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 메탄올/에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물의 염을 수득한다,
[실시예 189]
[N-[4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐]메탄설폰아미드(VII)]
30㎖의 피리딘중 4-(7-메틸-2,4-디-1-일-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐아민(실시예 188, 103mg)의 혼합물을 빙-수욕에서 냉각시키고 24㎕의 메탄설포닐클로라이드로 처리한다. 상기 혼합물을 20 내지 20°로 가온시키고 2일 동안 교반한다. 24㎕의 메탄설포닐클로라이드를 추가로 가하고 상기 혼합물을 3시간 더 교반한다. 상기 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 3회 분할하여 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 농축시켜 고형물을 수득하여 이를 메탄올/클로로포름(4.96)으로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 목적하는 물질을 수득하여 이를 고온 아세토니트릴로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다,
[실시예 190]
[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐아민 비스(메탄설폰아미드)(VII)]
40㎖의 디클로로메탄중 4-(7-메틸-2,4-디-1-일-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐아민(실시예 188, 206mg)의 혼합물을 빙-수욕에서 냉각시키고 0.15㎖의 트리에틸아민에 이어 0.05㎖의 메탄설포닐클로라이드로 처리한다. 다음에 추가로 메탄설포닐 클로라이드 3회 분량 0.02㎖, 0.01㎖ 및 0.01㎖를 순서대로 첨가한다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 수성 포화 중탄산 나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 분할하여 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 농축시켜 고형물을 수득하고 이를 선행 단리한 물질(50㎎을 실험한 것으로 부터)과 합하여 메탄올/클로로포름(3/97)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 목적하는 물질을 수득하고 이를 고온 아세토니트릴로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다,
[실시예 191]
[4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐]구아니딘(VII)]
50㎖의 디클로로메탄중 4-(7-메틸-2,4-디-1-일-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐아민(실시예 188, 247mg)의 혼합물을 245㎎의 디-2-피리딜 티온카보네이트로 처리한다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물에 부어 디클로로메탄으로 3회 분할하여 추출한다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고 농축시켜 고형물을 수득하고 이를 50㎖의 디클로로메탄중에 용해시킨다. 이어서, 암모니아를 상기 혼합물에 약 5분 동안 버블링한다. 상기 혼합물을 1일 동안 방지한 후 냉동기에 놓고 2일 동안 방치한다. 상기 혼합물을 여과하여 출발 아민에 상응하는 티오우레아 중간체를 수득한다,
200㎖의 아세토니트릴중 상기에서 수득한 티오우레아 중간체 1.01g의 현탁액을 40°로 가온시키고 0.16㎖의 요오드화 메틸로 처리한다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 온도를 50°로 증가시킨다. 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 온도를 70°로 증가시키고 추가로 0.08㎖의 요오드화 메틸을 첨가한다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 0.04㎖의 요오드화 메틸로 처리한다. 최종적으로 2시간 동안 교반한 후, 0.02㎖(0.32mmol)의 요오드화 메틸을 첨가한다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 냉각시키고 여과하여 183mg의 미반응 출발물질을 수득한다. 여액을 농축시켜 메탄올/클로로포름(5/95)으로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 목적하는 물질을 수득하며 이는 여전히 약간의 불순물을 함유하고 있다. 상기 물질을 메탄올/클로로포름(2/98)으로 용출시켜 실리카겔 상에서 다시 크로마토그라피하여 상응하는 메틸 이소티오우레아를 수득한다,
32㎖의 t-부탄올중 313㎎의 상기 이소티오우레아의 혼합물을 25분 동안 암모니아로 처리한다. 상기 혼합물을 밤새도록 밀봉된 관에서 환류 가열한다. 이어서, 상기 혼합물을 15분 동안 추가로 암모니아로 처리하고 7시간 동안 더 환류 가열한다. 다시, 암모니아를 10분 동안 버블링한 후 24시간 동안 환류 가열한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 클로로포름 및 물로 희석한다. pH가 약 11이 될때까지 상기 혼합물을 수성 수산화 나트륨(5%)으로 처리한다. 상기 층을 분리하고 수성 층은 클로로포름으로 2회 분할하여 재추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 농축시켜 고형물을 수득하여 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(암모니아/디클로로메탄으로 포화시킨 30% 메탄올로 용출시킴)하여 표제 화합물을 수득한다,
[반응 도식 (A)]
[반응 도식 (B)]
[반응 도식 (C)]
[반응 도식 (D)]
[반응 도식 (E)]
[반응 도식 (F)]
[반응 도식 (G)]
[반응 도식 (H)]

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (XXX)의 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기식에서, W1은 -N= 또는 -CH=이고; W3은 -N= 또는 -CH=이고; W5는 -N= 또는 -CR5-이지만, W1및 W3둘다 -N=일 경우, W5는 -CR5=이고; R5는 (C5-1) (A) -H, (C5-2) (B) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 C1-C8알킬(여기서, R5-1은 (1) -F, -Cl, -Br, (2) C1-C4알킬, (3) -CF3, (4) -페닐(ψ), (5) -OR5-2(여기서, R5-2는 (a) -H, (b) C1-C4알킬, (c) 포스페이트, (d) 설페이트, (e) -CO-R5-8(여기서, R5-8은 C1-C4알킬 또는 C6-C9아르알킬이다), (f) -CO-NR5-10R5-11(여기서, R5-10및 R5-11은 같거나 다르고 -H 또는 C1-C3알킬이다), (g) 설파메이트, (h) 글루코실, (i) 갈락토실, (j) 글루쿠론산, (k) 말토실, (l) 아라비노실, (m)크실로실, (n) -CO-CH(NH2)-H, (o) -CO-CH(NH2)-CH3, (p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2, (q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2, (r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3, (s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH, (t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3, (u) -CO-CH(NH2)-CH2-ψ, (v) -CO-CH(NH2)-CH2-[ρ-페닐]-OH, (w) -CO-CH(NH2)-CH2-[2-인돌릴], (x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH, (y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3, (z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2(여기서, C*는 함께 헤테로사이클릭환을 형성한다), (aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2(여기서, C*는 함께 헤테로사이클릭환을 형성한다), (bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH, (cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2, (dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH, (ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2, (ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H= (여기서, C*는 함께 헤테로사이클릭환을 형성한다), (gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2, (hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2, (ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2, (jj) -CO-CH2-CH2-NH2, (kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2, (ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2, (mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2또는 (nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH이다), (6) -SR5-2(여기서, R5-2는 상기 정의된 바와 같다), (7) -NHR5-3(여기서, R5-3은 -H 또는 C1-C4알킬이다), (8) -NR5-4R5-5(여기서, R5-4및 R5-5는 같거나 다르고, C1-C4알킬이거나 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n1-R5-6-(CH2)n2 *을 형성하고,*표시된 원자는 함께 결합되어 환을 형성하고,n1은 1 내지 5이고,n2는 0 내지 3이고, R5-6은 (a) -CH2-, (b) -O-, (c) -S- 또는 (d) -NR5-9(여기서, R5-9는 (i) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 임의치환된 C1-C6알킬, (ii) C1-C6알킬카보닐, (iii) C1-C6알콕시카보닐, (iv) C6-C12아르알킬, (v) -ψ, (vi) -SO2-C1-C8알킬 또는 (vii) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2- (여기서, C*는 이중결합에 의해서 결합되어 5원 환을 형성한다)이다)이다), (9) -(CH2)n3CO2R5-2(여기서,n3은 0 내지 6이고, R5-2는 상기 정의된 바와 같다), (10) -(CH2)n3CON(R5-3)2(여기서,n3은 상기 정의된 바와 같고 R5-3은 같거나 다를 수 있고 상기 정의된 바와 같다), (11) -(CH2)n3CONR5-4R5-5(여기서,n3, R5-4및 R5-5는 상기 정의된 바와 같다), (12) -(CH2)n1OR5-2(여기서, R5-2및n1은 상기 정의된 바와 같다), (13) -(CH2)n1OCOR5-3(여기서, R5-3및n1은 상기 정의된 바와 같다), (14) -(CH2)n1SR5-2(여기서, R5-2및n1은 상기 정의된 바와 같다), (15) -(CH2)n1NHR5-3(여기서, R5-3및n1은 상기 정의된 바와 같다) 또는 (16) -(CH2)n1NR5-4R5-5(여기서, R5-4, R5-5및n1은 상기 정의된 바와 같다)이다), (C5-3) (C) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-ψ(여기서, R5-1및n3은 상기 정의된 바와 같다), (D) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-피리딘-2,3- 또는 4-일(여기서,n3및 R5-1은 상기 정의된 바와 같다), (E) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-나프탈린-1-, 2-일(여기서,n3및 R5-1은 상기 정의된 바와 같다), (C5-5) (F) -(CH2)n3CO2R5-2(여기서,n3및 R5-1은 상기 정의된 바와 같다), (C5-6) (G) -(CH2)n3CON(R5-3)2(여기서,n3은 상기 정의된 바와 같고, R5-3은 같거나 다르고 상기 정의된 바와 같다), (C5-7) (H) -(CH2)n3CONR5-4R5-5(여기서,n3, R5-4및 R5-5는 상기 정의된 바와 같다), (C5-8) (I) -(CH2)n3SO3R5-2(여기서,n3및 R5-2는 상기 정의된 바와 같다) 또는 (C5-9) (J) -C3-C7사이클로알킬이고; R2-1은 (A) -H 또는 (B) I 내지 4개의 (1) -F, (2) -Cl, (3) -OR5-2(여기서, R5-2는 상기 정의된 바와 같다) 또는 (4) -N(R5-9)2(여기서, R5-9는 같거나 다르고 상기 정의된 바와 같다)로 임의치환된 C1-C8알킬이고; R2-2는 (A) -H 또는 (B) 1 내지 4개의 (1) -F, (2) -Cl, (3) -OR5-2(여기서, R5-2는 상기 정의된 바와 같다) 또는 (4) -N(R5-9)2(여기서, R5-9는 같거나 다르고 상기 정의된 바와 같다)로 임의치환된 C1-C8알킬이거나, 또는 R2-1및 R2-2는 결합된 질소원자와 함께 (A) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피롤리디닐(여기서, R2-3은 (1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3으로 임의치환된 C1-C6알킬, (2) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 임의치환된 C1-C6알케닐, (3) C1-C6알킬카보닐, (4) C1-C6알콕시카보닐, (5) C6-C12아르알킬, (6) =O, (7) -OH, (8) -C≡N, (9) -CO2R2-4(여기서, R2-4는 (a) -H, (b) C1-C4알킬, (c) C6-C12아릴 또는 (d) C6-C12아르알킬이다), (10) -NH2, (11) -Cl, (12) -F, (13) -Br, (14) 1 내지 3개의 -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2-, ψ, -NO2, C1-C3알킬, -NH2, -NHCH3, N(CH3)2, 또는 -CO2R2-4로 임의치환된 -ψ(여기서, R2-4는 상기 정의된 바와 같다) 또는 (15) -(CH2)n4NR2-6R2-7(여기서, R2-6및 R2-7은 같거나 다르고, C1-C4알킬이거나 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6 *이고,*표시된 원자는 함께 결합하여 환을 형성하고,n4,는 0 내지 3이고,n5는 1 내지 5이고,n6은 0 내지 3이고, R2-8은 (a) -CH2-, (b) -O-, (c) -S- 또는 (d) -NR2-4(여기서, R2-4는 상기 정의된 바와 같다)이다)로 구성된 그룹으로부터 선택된다), (B) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피페리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (C) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (D) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피페라지닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같고 4-위치에서 R2-5로 임의치환되고, R2-5는 (1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3으로 임의치환된 C1-C6알킬, (2) C1-C6알킬카보닐, (3) C1-C6알콕시카보닐, (4) C6-C12아르알킬, (5) -ψ, (6) -SO2-C1-C8알킬 또는 (7) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-(여기서, C*는 이중결합에 의해 결합되고 5원환을 형성한다)이다), (E) 탄소상에서 1 내지 2개의 R2-3으로 임의치환된 1-아지리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (F) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-아제티디닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (G) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-헥사메틸렌이미노(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (H) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피롤릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (I) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-이미다졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (J) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피라졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (K) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-피라졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (L) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1,2,3-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (M) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1,2,4-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (N) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-테트라졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (O) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-티오모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다), (P) 탄소상에서 1 내지 3개의 R2-3으로 임의치환된 1-티아졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의된 바와 같다),
    (Q) (R2-1/R2-2-1)
    (R) (R2-1/R2-2-2)
    (S) (R2-1/R2-2-3)
    (T) (R2-1/R2-2-4)
    (U) (R2-1/R2-2-5)
    (V) (R2-1/R2-2-6)
    (W) (R2-1/R2-2-7)
    (X) (R2-1/R2-2-8)
    (Y) (R2-1/R2-2-9)
    (Z) (R2-1/R2-2-10)
    (AA) (R2-1/R2-2-11)
    (BB) (R2-1/R2-2-12)
    또는
    (CC) (R2-1/R2-2-13)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, R2-3및 R2-5는 상기 정의된 바와 같고; R2-9는 (A) -(CH2)n4(여기서,n4는 1 내지 3이다), (B) -CH2OCH2, (C) -CH2SCH2, (D) -CH2SO2CH2, (E) -CH2S, (F) -CH2SO2또는 (G) -CH2N(R2-5)CH2(여기서, R2-5는 상기 정의된 바와 같지만, R2-1및 R2-2둘다가 -H는 아니다)이고; R4-1은 R2-1에 정의된 바와 같지만, R2-1과 같거나 다를 수 있고; R4-2는 R2-2에 대해 정의된 바와 같지만, R2-2와 같거나 다를 수 있고, 단 R4-1및 R4-2둘다가 -H는 아니고; (R6-1) R6은 R5에 대해 정의된 바와 같지만 (1) R5, R6또는 R7중 하나가 (C5-3) (C) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-ψ(여기서, R5-1및n3은 상기 정의된 바와 같다), (D) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-피리딘-2, 3- 또는 4-일(여기서,n3및 R5-1은 상기 정의된 바와 같다) 또는 (E) 1 내지 4개의 R5-1로 임의치환된 -(CH2)n3-나프탈린-1-, 2-일(여기서,n3및 R5-1은 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 그룹으로부터 선택되고, (2) (C), (D) 및 (E)중 하나이상에 대해n3이 0이라는 조건하에서 R5와 같거나 다를 수 있고; R7은 R5에 대해 정의된 바와 같지만, R5와 같거나 다를 수 있고; 단, W1및 W3은 둘다가 -CH=는 아니다.
  2. 제1항에 있어서, W1및 W3이 둘다 -N=인 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  3. 제1항에 있어서, W5가 -CR5=인 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  4. 제3항에 있어서, R5가 -H, -CH3, -ψ 및 4-하이드록시페닐인 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  5. 제1항에 있어서, R2-1및 R2-2가 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 1-티오모르폴리닐 및 4-메틸피페라진-1-일인 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  6. 제5항에 있어서, R2-1및 R2-2가 1-피롤리디닐 및 1-피페라지닐인 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  7. 제1항에 있어서, R4-1및 R4-2가 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 1-티오모르폴리닐 및 4-메틸피페라진-1-일인 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  8. 제7항에 있어서, R4-1및 R4-2가 1-피롤리디닐 및 1-피페라지닐인 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  9. 제1항에 있어서, R6이 -H, -CH3, -ψ 및 4-하이드록시페닐인 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  10. 제1항에 있어서, R7이 -H, -CH3, -ψ, 2-(1-모르폴리닐)에틸 및 2-(1-피페라지닐)에틸인 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타타르산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n-COOH(여기서, n은 0 내지 4이다), HOOC-(CH2)n-COOH(여기서, n은 상기 정의된 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택된 산의 염인 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  12. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민이 6-페닐-2,4-디(1-피롤리디닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-페닐-7-n-프로필-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메틸-2,4-디-[N-메틸-N-(2-하이드록시)에틸]-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올, 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸, 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-S-에틸-1-티오아세테이트, 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄티올, 2-[6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸 아세테이트, 7-3급-부틸-6-페닐-2,4-디-1-피롤로디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,7-3급-부틸-6-(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-(4-하이드록시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메틸-6-페닐-2,4-디-1-티오모르폴리닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-페닐-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-[2-(1-모르폴리닐)에틸]-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-[2-(1-(4-메틸)피페라지닐)에틸]-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2-[6-(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올, 2-[6-(4-하이드록시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올, 7-메틸-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-페닐-7-페닐메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6,7-디페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메틸-2,4-디-4-모르폴리닐-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 1,1′-(7-메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디일)비스-3,4-피롤리딘디올, 7-메틸-6-페닐-2,4-디-1-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3,3′-[(7-메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디일)디-1,4-피페라진디일]비스-1,2-프로판디올,4,4′-(7-메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디일)비스-1-피페라진아세트산 디에틸 에스테르, 4,4′-(7-메틸-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디일)비스-1-피페라진아세트산, 5,7-디메틸-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀, 7-메틸-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6일)페놀, 2,6-비스(1-메틸에틸)-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6일)페놀, 2,6-디메틸-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6일)페놀, 5-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1,2,3-트리메톡시벤젠, 6-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5,6-비스(4-클로로페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5,6-비스(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,4,4′-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5,6-디일)비스페놀, 6,7-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 4,4′-(2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6,7-디일)비스페놀, 5,6-비스(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메틸-5-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,2,4-디-1H-이미다졸-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,2-(6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에탄설폰산, 6-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1,2-벤젠디올, 6-(2,5-디메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-1,4-벤젠디올, 6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-(2-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페놀, 6-(2-피리디닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2-메톡시-5-(7-메틸-2,4-디-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산 메틸 에스테르, 2-하이드록시-5-(7-메틸-2,4-디-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산, 4,4′-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5,6-디일)-비스페놀, 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스-피페라진-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 디메탄설포네이트, 4-(7-메틸-2,4-디-피페라지닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀, 2,4-비스(3-아미노-1-피롤리디닐)-7-(4-메톡시페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 4-[2,4-비스(3-아미노-1-피롤리디닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]페놀, 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카브알데하이드, 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-메탄, 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카브알데하이드 옥심. 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴, 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀, 2,6-비스(1-피롤리디닐메틸)-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀, 6-페닐-7-[2-(1-(3,4,5-트리메틸)피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-[2-(1-(3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-6-페닐-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-[2-(1-(3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-(4-플루오로페닐)-7[2-(1-(3,4,5-트리메틸)피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2-[6-(4-메틸페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올, 6-(4-메틸페닐)-7-[2-(1-(3,4,5-트리메틸)피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-(4-메틸페닐)-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-[2-(1-(3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-6-(4-메틸페닐)-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-(4-플루오로페닐)-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5-메틸-6-(4-메틸페닐)-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-[2-(1-(3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-5-메틸-7-(4-메틸페닐)-2,3-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-(4-플루오로페닐)-5-메틸-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-[2-(1-(3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-6-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스-(4-메틸피페라진-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 4-[7-메틸-2,4-비스-(4-메틸피페라진-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀, 4-메틸-2,4-비스-(4-메틸피페라진-1-일)-6-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5,6-(비스-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-비스(4-메틸피페라진-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메틸-6-피리딘-3-일-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-페닐-7-[2-(1-글루코실)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, [4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페녹시]아세트산 메틸 에스테르, [4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페녹시]아세트산, N-하이드록시-N-메틸-4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페녹시아세트아미드, 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀, 설페이트, 디에틸-[2-[4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페녹시]-에틸]아민, 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페놀, N,N-디메틸설파모일, 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀, 2-{2-[2-(2-메톡시)에톡시]에톡시}에틸 에테르, 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀, 1-(2-이미다졸-1-일)에틸 에테르, 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐-N,N-디메틸카바메이트, 4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-벤조산 에틸 에스테르, 6-(4-브로모페닐)-7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-벤조니트릴, 7-메틸-2,4-비스피롤리딘-1-일-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-벤즈아미드, 4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-벤조산, 2-[4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-벤조일아미노]에탄설폰산, 4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤조아미드, 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐아민, N-[4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페닐]메탄설폰아미드, 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐아민비스(메탄설폰아미드) 및 [4-(7-메틸-2,4-비스-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페닐]구아니딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  13. 제12항에 있어서, 상기 비사이클릭 아민이 6-페닐-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6-페닐-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-[2-(1-모르폴리닐)에틸]-6-페닐-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2-[6-(4-하이드록시페닐)-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올, 4-(7-메틸-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀, 2,6-디메틸-4-(7-메틸-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-페놀, 4,4′-(2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6,7-디일)비스페놀, 5,6-비스(4-메톡시페닐)-7-메틸-2,4-디-(1-피페라지닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-[2-(1-(3,5-디메틸)피페라지닐)에틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 6-(4-메틸페닐)-7-[2-(1-피페라지닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
  14. 제13항에 있어서, 6-페닐-2,4-디-(1-피롤리디닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4-(7-메틸-2,4-디-1-피롤리디닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페놀로 구성된 그룹으로부터 선택된 일반식 (XXX)의 비사이클릭 아민.
KR1019940703452A 1992-04-03 1993-03-16 약제학적 활성을 갖는 비사이클릭-헤테로사이클릭 아민 KR100284473B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86364692A 1992-04-03 1992-04-03
US7/863646 1992-04-03
PCT/US1993/002188 WO1993020078A1 (en) 1992-04-03 1993-03-16 Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950700912A KR950700912A (ko) 1995-02-20
KR100284473B1 true KR100284473B1 (ko) 2001-04-02

Family

ID=25341481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940703452A KR100284473B1 (ko) 1992-04-03 1993-03-16 약제학적 활성을 갖는 비사이클릭-헤테로사이클릭 아민

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0633886B1 (ko)
JP (1) JPH08502721A (ko)
KR (1) KR100284473B1 (ko)
AT (1) ATE197051T1 (ko)
AU (1) AU675932B2 (ko)
CA (1) CA2130937A1 (ko)
CZ (1) CZ236494A3 (ko)
DE (1) DE69329574T2 (ko)
DK (1) DK0633886T3 (ko)
ES (1) ES2150941T3 (ko)
FI (1) FI944602A (ko)
GR (1) GR3035188T3 (ko)
HU (1) HUT70954A (ko)
LV (1) LV12794B (ko)
MX (1) MX9301847A (ko)
NO (1) NO303542B1 (ko)
PL (2) PL175347B1 (ko)
PT (1) PT633886E (ko)
RU (1) RU2103272C1 (ko)
SK (1) SK119194A3 (ko)
WO (1) WO1993020078A1 (ko)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11501623A (ja) * 1995-03-02 1999-02-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ピリミド［４，５−ｂ］インドール
PT948495E (pt) 1996-11-19 2004-08-31 Amgen Inc Agentes anti-inflamatorios de pirrolo fundido substituidos em arilo e heteroarilo
WO1998024453A1 (fr) * 1996-12-05 1998-06-11 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Medicaments pour la myelopathie
PT964865E (pt) * 1997-01-08 2003-06-30 Upjohn Co Aminas triciclicas farmaceuticamente activas
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB2331988B (en) * 1997-12-04 2003-04-16 Imperial College Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL139787A0 (en) * 1998-06-02 2002-02-10 Osi Pharm Inc PYRROLO [2, 3d] PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
WO2000014097A2 (de) * 1998-09-04 2000-03-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyranosen
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9918035D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2003519102A (ja) * 1999-12-02 2003-06-17 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アデノシンａ▲下１▼、ａ▲下２ａ▼およびａ▲下３▼受容体に対して特異的な化合物並びにその使用
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
EP1244672B1 (en) * 1999-12-21 2005-07-20 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
GB0000625D0 (en) 2000-01-13 2000-03-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2004502642A (ja) 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
US20020061897A1 (en) 2000-03-30 2002-05-23 Elliott Richard L. Neuropeptide Y antagonists
DE60128475T2 (de) 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1450811T3 (da) 2001-11-30 2010-02-15 Osi Pharm Inc Forbindelser specifikke af adenosin A1- og A3-receptorer og anvendelser heraf
DE60236458D1 (de) 2001-12-20 2010-07-01 Osi Pharm Inc Pyrrolopyrimidin a2b selektive antagonistische verbindungen, deren synthese und verwendung
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
WO2004092177A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
ATE418555T1 (de) 2003-04-09 2009-01-15 Biogen Idec Inc A2a-adenosinrezeptorantagonisten
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2004092170A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists
WO2005063665A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Abraxis Bioscience, Inc Propofol analogs, process for their preparation, and methods of use
NZ549219A (en) 2004-03-04 2010-08-27 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
MXPA06014798A (es) 2004-06-17 2007-06-22 Wyeth Corp Antagonistas del receptor de hormona para liberar gonadotropina.
RU2007101509A (ru) 2004-06-17 2008-07-27 Уайт (Us) Способ получения антагонистов рецепторов гормона, высвобождающего гонадотропин
ATE405549T1 (de) 2004-06-18 2008-09-15 Biolipox Ab Zur behandlung von entzündungen geeignete indole
FR2880626B1 (fr) * 2005-01-13 2008-04-18 Aventis Pharma Sa Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation
CN101142185A (zh) 2005-01-19 2008-03-12 比奥里波克斯公司 用于炎症治疗的吲哚
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
FR2884824B1 (fr) 2005-04-20 2007-07-13 Sanofi Aventis Sa Derives de 1h-pyrimido[4,5-b]indole, leur preparation et leur application en therapeutique
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
KR100749216B1 (ko) * 2006-08-30 2007-08-13 위아 주식회사 4륜구동차량용 부변속기
CA2668959A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole and benzofuran 2-carboxamide derivatives
CN101827848B (zh) * 2007-08-08 2012-11-07 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 作为IGF-1R抑制剂用于治疗癌症的2-[(2-{苯基氨基}-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺衍生物
CN101801965B (zh) * 2007-08-17 2014-07-30 株式会社Lg生命科学 作为细胞坏死抑制剂的吲哚化合物
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
MX2010007661A (es) 2008-01-31 2010-08-03 Sanofi Aventis Azaindol-3-carboxamidas ciclicas, su preparacion y su uso como productos farmaceuticos.
TW200938201A (en) * 2008-02-07 2009-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine derivative as PI3K inhibitor and use thereof
CN102264732A (zh) * 2008-11-11 2011-11-30 艾科睿控股公司 PI3K/mTOR激酶抑制剂
NZ608069A (en) 2010-10-06 2014-06-27 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
ES2611885T3 (es) 2011-01-31 2017-05-11 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos
CA2829939C (en) 2011-03-15 2020-10-13 Trius Therapeutics, Inc. Tricyclic gyrase inhibitors
PL2771342T3 (pl) 2011-10-28 2016-11-30 Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób
NZ627188A (en) 2012-01-27 2015-12-24 Univ Montreal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
CN105732639A (zh) 2012-06-29 2016-07-06 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的4-(取代的氨基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶类
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
SG11201607586UA (en) * 2014-03-13 2016-10-28 Agency Science Tech & Res Fused pyrimidine-based hydroxamate derivatives
EP3197885B1 (en) * 2014-09-22 2020-11-18 National Health Research Institutes Heterocyclic compounds and use thereof
US10828329B2 (en) 2015-06-05 2020-11-10 Hema-Quebec Methods for culturing and/or differentiating hematopoietic stem cells into progenitors and uses thereof
JP6873980B2 (ja) 2015-09-14 2021-05-19 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
WO2018039310A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
JP2021513976A (ja) * 2018-02-16 2021-06-03 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル 医薬活性を有する６，５複素二環式環誘導体
US20230234943A1 (en) * 2020-06-26 2023-07-27 Tempest Therapeutics, Inc. Trex1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB864145A (en) * 1959-06-02 1961-03-29 Thomae Gmbh Dr K Novel purines and a process for their manufacture
GB1268772A (en) * 1968-03-15 1972-03-29 Glaxo Lab Ltd NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
KR970009225B1 (ko) * 1989-09-19 1997-06-09 데이진 가부시끼가이샤 피롤로[2,3-디] 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 유효성분으로 하는 의약제제

Also Published As

Publication number Publication date
ATE197051T1 (de) 2000-11-15
RU94042466A (ru) 1996-07-20
LV12794A (en) 2002-02-20
GR3035188T3 (en) 2001-04-30
PT633886E (pt) 2001-03-30
DE69329574D1 (de) 2000-11-23
NO943655D0 (no) 1994-09-30
PL175327B1 (pl) 1998-12-31
CA2130937A1 (en) 1993-10-14
FI944602A0 (fi) 1994-10-03
NO943655L (no) 1994-12-05
ES2150941T3 (es) 2000-12-16
PL175347B1 (pl) 1998-12-31
DE69329574T2 (de) 2001-05-31
CZ236494A3 (en) 1994-12-15
AU675932B2 (en) 1997-02-27
LV12794B (en) 2002-06-20
JPH08502721A (ja) 1996-03-26
KR950700912A (ko) 1995-02-20
RU2103272C1 (ru) 1998-01-27
MX9301847A (es) 1993-10-01
DK0633886T3 (da) 2000-12-18
EP0633886B1 (en) 2000-10-18
HU9402829D0 (en) 1995-02-28
HUT70954A (en) 1995-11-28
NO303542B1 (no) 1998-07-27
SK119194A3 (en) 1995-05-10
EP0633886A1 (en) 1995-01-18
WO1993020078A1 (en) 1993-10-14
AU3917493A (en) 1993-11-08
FI944602A (fi) 1994-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100284473B1 (ko) 약제학적 활성을 갖는 비사이클릭-헤테로사이클릭 아민
US5502187A (en) Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
JP5759471B2 (ja) Ｊａｋ３キナーゼ阻害剤としての窒素含有ヘテロアリール誘導体
DE60104671T2 (de) Imidazopyrimidin-derivate und triazolopyrimidin-derivate
ES2208397T3 (es) Derivados de imidazo (1,2-a) piridina y de pirazolo (2,3-a) piridina.
US6831097B2 (en) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-B]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors
EP2205241B1 (en) Polo-like kinase inhibitors
US7279473B2 (en) Pyrazolopyridazine derivatives
JP2009502734A (ja) Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
JP2021506793A (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤としての置換二環式複素環式化合物
CA2800176A1 (en) Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use
JP2010523522A (ja) Ｊａｋ３阻害剤としてのピロロピリミジン誘導体
JP2008505084A (ja) フラノピリミジン
EA018386B1 (ru) Пуриновые соединения
BRPI0607915A2 (pt) composto e isÈmeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas, e pró-drogas do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo
WO2009152072A1 (en) Pyrrolo [2, 3-c] pyridine derivatives as p38 kinase inhibiting agents
JP2010526027A (ja) プリン誘導体
JP2008520749A (ja) 新規二環式ヘテロ環化合物、その調製のためのプロセス、およびその新規二環式ヘテロ環化合物を含む組成物
TW201722958A (zh) 化學化合物
US20020072523A1 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
CA3114259A1 (en) Aminonorbornane derivative and manufacture method therefor and use thereof
JP2023518609A (ja) 新規アミノピリミジン系ｅｇｆｒ阻害剤
AU2002211827A1 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
WO2022266069A1 (en) Tricyclic kras g12d inhibitors
JP4721452B2 (ja) Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20041018

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee