WO2000014097A2 - Neue pyranosen - Google Patents

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WO2000014097A2
WO2000014097A2 PCT/EP1999/006325 EP9906325W WO0014097A2 WO 2000014097 A2 WO2000014097 A2 WO 2000014097A2 EP 9906325 W EP9906325 W EP 9906325W WO 0014097 A2 WO0014097 A2 WO 0014097A2
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WO
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ylcarbonyl
benzyl
glucopyranose
dideoxy
piperazin
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PCT/EP1999/006325
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Thomas Martin
Thomas Bär
Josef Stadlwieser
Wolf-Rüdiger Ulrich
Andreas Dominik
Daniela Bundschuh
Manfrid Eltze
Karl Zech
Christian Sommerhoff
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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Definitions

  • the invention relates to new pyranoses used in the pharmaceutical industry for the manufacture of medicaments.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O- (oxygen), -S- (sulfur), -S (0) 2 -, -S (0) 2 -NH- , -NH-S (0) 2 -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -, -C (0) -0- or a bond,
  • A3 and A4 are the same or different and are -C (O) -, -O-, -S-, -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0-, -C (0) -NH -, -NH-C (O) - or a bond, or are selected from the group in which
  • T represents the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -0-, -S-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -,
  • M represents a pyranose building block selected from the following overview
  • U and W are the same or different and represent -O- (oxygen), -S- (sulfur) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C -alkoxy,
  • R2 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy,
  • R5 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy, or where two adjacent radicals (R2 and R3, R3 and R4, or R4 and R5) are an alkylene dioxy group [-0 -C (R6) R7-0-], in which either one of the radicals R6 and R7 is hydrogen and the other is methyl, phenyl or p-methoxyphenyl, or in which both radicals R6 and R7 are hydrogen or methyl,
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-X1, -B7- (C (0)) m -B9-Y1 or -B7- (C (0)) m -B9-Z1 -B11 -X1 means , K2 means -B8- (C (O)) p -B10-X2, -B8- (C (O)) p -B10-Y2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2 ,
  • B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • B7, B8, B9, B10, B11 and B12 are identical or different and denote a bond or 1-4C-alkylene, m denotes 0 or 1, p denotes 0 or 1,
  • X 1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • R8 means 1-4C-alkyl
  • Y1 and Y2 are identical or different and stand for a 4-1 1 C-heteroaryl or 2-7C-heterocycloalkyl radical containing at least one ring nitrogen,
  • Z1 and Z2 are the same or different and are 5-12C-arylene, 5-12C-heteroarylene, 3-8C-cycloalkylene or 3-8C-heterocycloalkylene, where each arylene, heteroarylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, heteroaryl or heterocycloalkyl in addition is itself be substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, nitro, cyano, amino, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, carboxyl or aminocarbonyl can, and in which directly between the terminal nitrogen atoms 20 to 40, preferably 25 to 40
  • Ties must exist, the salts of these compounds, and also the N-oxides of the heteroaryls, heterocycloalkyls, heteroarylenes and heterocycloalkylenes containing a nitrogen atom and their salts, all compounds being excluded in which one or more of the variables B1, B2, B3, B4, B5, B6 , B7, B8, B9, B10, B11 or B12 assume the meaning of a bond and this would result in the direct linking of two heteroatoms or two carbonyl groups.
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl radicals.
  • 1-4C-alkoxy represents radicals which, in addition to the oxygen atom, contain a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, propoxy, isopropoxy and preferably the ethoxy and methoxy radicals.
  • 1-4C-alkoxycarbonyl is a carbonyl group to which one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above is attached.
  • the methoxycarbonyl [CH 3 0-C (0) -] and the ethoxycarbonyl [CH 3 CH 2 0-C (0) -] may be mentioned.
  • 1-4C-Alkylcarbonyloxy stands for a carbonyloxy group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals is attached.
  • the acetoxy radical [CH 3 C (0) -0-] may be mentioned.
  • Ar represents a phenyl radical which is unsubstituted or mono- or disubstituted by nitro-, halogen or methoxy.
  • Ar-1-4C-alkoxy stands for one of the abovementioned 1-4C-alkoxy radicals substituted by Ar, where Ar has the abovementioned meaning. Examples include the phenethoxy, the benzyloxy, the p-methoxybenzyloxy, the 3,4-dimethoxybenzyloxy, the p-nitrobenzyloxy and the p-halobenzyloxy radical.
  • Halogen in the sense of the invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • 1-4C-alkylene stands for straight-chain or branched 1-4C-alkyl residues, for example methylene- [-CH 2 -], ethylene- [-CH 2 -CH 2 -], trimethylene- [-CH 2 -CH 2 -CH 2 -], tetramethylene- [-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -], 1, 2-dimethyethylene- [-CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) -], 1, 1-dimethylethylene- [-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -], 2,2-dimethylethylene- [-CH 2 -C (CH 3 ) 2 -], isopropylidene [-C (CH 3 ) 2 -] or the 1- Methylethylene residue [-CH (CH 3 ) -CH 2 -].
  • the term pyranose building block is understood to mean all 32 stereoisomers which result from the 5 stereo centers on the pyranose ring. Included here are the isomers of the D and L forms as well as the respective ⁇ and ⁇ epimers. Furthermore, according to the invention, the term pyranose building block also includes all 1-deoxy, 2-deoxy and 1, 2-dideoxymonosaccharide building blocks and their stereoisomers, which may result from the importance of hydrogen for the substituents R1 and R2. With regard to the configuration at the 5 stereo centers, preference is given to those pyranose units which are present in the D-gluco, D-galacto or D-manno configuration; the D-gluco-configured pyranose units are particularly preferred in this context.
  • the pyranose building block M is linked to the rest of the molecule via the substituents U and W, which can be attached in the 1-, 2-, 3-, 4- or 6-position of the pyranose ring.
  • 4-11C-heteroaryl represents a - if desired substituted - mono- or bicyclic aromatic hydrocarbon which contains 4 to 11 carbon atoms and at least one ring nitrogen atom; in addition, one or more of the carbon atoms can be replaced by ring heteroatoms selected from the group O, N or S. In the case of bicycles, at least one of the rings is aromatic. Examples include pyrid-4-yl, pyrid-3-yl, pyrimidin-5-yl, imidazol-1-yl and benzimidazol-5-yl.
  • 2-7C-heterocycloalkyl stands for a - if desired substituted - monocyclic saturated or partially saturated hydrocarbon, which contains 2 to 7 C atoms and at least one ring nitrogen atom; in addition, one or more carbon atoms can be replaced by ring heteroatoms selected from the group O, N or S.
  • Examples include piperid-4-yl, piperazin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, imidazolidin-1-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl and morpholin-2-yl .
  • 5-12C-Arylene represents a - if desired substituted - divalent mono- or bicyclic aromatic hydrocarbon radical which has 5 to 12 C atoms, the bicyclic aro- Matic hydrocarbon residues at least one of the rings is aromatic.
  • the free valences can both be on the aromatic, both on the non-aromatic or one on the aromatic and one on the non-aromatic ring. Examples include 1,4-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-naphthylene and 2,6-naphthylene.
  • 9-12C-Arylene - a subset of 5-12C-Arylene - represents a - if desired substituted - divalent bicyclic hydrocarbon radical with 9 to 12 C atoms. At least one of the rings is aromatic.
  • the free valences can both be on the aromatic, both on the non-aromatic or one on the aromatic and one on the non-aromatic ring. Examples include 1,4-naphthylene, 2,6-naphthylene and 2,5-indanylene.
  • 5-12C-Heteroarylene stands for an arylene radical, as previously defined, in which 1 to 4 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group O, N and S.
  • Examples include 2,5-furylene, 2,5-pyrrolylene, 4,2-pyridylene, 5,2-pyridylene, 2,5-indolylene, 2,6-indolylene, 3,5-indolylene, 3,6-indolylene , 3,5-indazolylene, 3,6-indazolylene, 2,5-benzofuranylene, 2,6-quinolinylene and 4,2-thiazolylene.
  • 9-12C heteroarylene - a subset of 5-12C heteroarylene - stands for 9-12C arylene radical, as previously defined, in which 1 to 4 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group O, N and S.
  • Examples include 2,5-indolylene, 2,6-indolylene, 3,5-indolylene, 3,6-indolylene, 3,5-indazolylene, 3,6-indazolylene, 2,6-quinolinylene and 2.5 -Benzofuranylen.
  • 3-8C-Cycloalkylene stands for a - if desired substituted - divalent monocyclic saturated or partially saturated hydrocarbon radical, which has 3 to 8 carbon atoms.
  • the 1,3-cyclopentylene, the 1,3-cyclohexylene and preferably the 1,4-cyclohexylene radical may be mentioned as examples.
  • 3-8C-heterocycloalkylene stands for a cycloalkylene radical, as previously defined, in which 1 to 3 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group O, N and S.
  • the 1,4-piperidinylene, 1,4-piperazinylene, 2,5-pyrrolidinylene, 4,2-imidazolidinylene and preferably the 4,1-piperidinylene radical may be mentioned as examples.
  • Preferred meanings of the groups X1 and X2 are amino, aminocarbonyl, amidino and guanidino.
  • the groups Z1 and Z2 are by definition between groups B9 and B11 (-B9-Z1-B11-) or B10 and B12 (-B10-Z2-B12-).
  • the first number stands for the linking point with the group B9 or B10 and the second number for the linking point with the group B11 or B12.
  • the definitions of M, A3, A4, X1 and X2 contain chemical formulas such as
  • Bonds that are not linked on one side mean that the building block is connected to the rest of the molecule at this point. Binding that is not linked on both sides means that there are several positions on this building block via which the connection to the rest of the molecule can take place.
  • terminal nitrogen atom means in each case one nitrogen atom in the groups designated X1, X2, Y1 and Y2.
  • groups X1 and X2 contain only one nitrogen atom, this nitrogen atom is the terminal nitrogen atom.
  • groups X1 or X2 contain several nitrogen atoms, the nitrogen atom which is furthest from the atom via which the bond with groups B9 (B11) or B10 (B12) is established is the terminal nitrogen atom.
  • groups Y1 and Y2 contain only one ring nitrogen atom, this ring nitrogen atom is the terminal nitrogen atom.
  • the ring nitrogen atom which is furthest away from the atom via which the bond with the groups B9 or B10 is established is the terminal nitrogen atom.
  • the direct path between the nitrogen atoms, which act as terminal nitrogen atoms in the groups defined as X1 (Y1) or X2 (Y2), is the number of bonds which is considered by counting the bonds which form the shortest possible connecting line between the terminal Represent nitrogen atoms is obtained.
  • the direct path here includes 31 ties.
  • Suitable salts for compounds of the formula I - depending on the substitution - are all acid addition salts or all salts with bases. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids commonly used in galenics. Suitable as such are on the one hand water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, maleic acid , Malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-na ⁇ h-thoic acid, the acids used in the salt production - depending on
  • salts with bases can also be used.
  • alkali lithium, sodium, potassium
  • calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanidinium salts may be mentioned, the bases also being used here in salt production equimolar or a different ratio.
  • Pharmacologically incompatible salts which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • the compounds according to the invention and their salts if they are isolated, for example, in crystalline form, can contain different amounts of solvents.
  • the invention therefore also includes all solvates and in particular all hydrates of the compounds of the formula I, and also all solvates and in particular all hydrates of the salts of the compounds of the formula I.
  • A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -, -C (0) -0- or a bond
  • A3 and A4 are the same or different and are -C (O) -, -O-, -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0-, -C (0) -NH-, -NH -C (O) - or a bond, or are selected from the group
  • T represents the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -O-C (O) -,
  • M represents a pyranose building block selected from the following overview
  • U and W are the same or different and represent -O- (oxygen), -S- (sulfur) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C -alkoxy,
  • R2 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy,
  • R5 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-aikylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy, or where two adjacent radicals (R2 and R3, R3 and R4, or R4 and R5) are an alkylene dioxy group [-0 -C (R6) R7-0-], in which either one of the radicals R6 and R7 is hydrogen and the other is methyl, phenyl or p-methoxyphenyl, or in which both radicals R6 and R7 are hydrogen or methyl,
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-X1, -B7- (C (0)) m -B9-Y1 or -B7- (C (0)) m -B9-Z1 -B11 -X1 means , K2 means -B8- (C (O)) p -B10-X2, -B8- (C (O)) p -B10-Y2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2 ,
  • B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • B7, B8, B9, B10, B11 and B12 are identical or different and denote a bond or 1-4C-alkylene, m denotes 0 or 1, p denotes 0 or 1,
  • X1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • R8 means 1-4C-alkyl
  • Z1 and Z2 are the same or different and 1, 4-phenylene, 1, 3-phenylene, 1, 4-naphthylene, 2,6-naphthylene, 1, 4-cyclohexylene, 1, 3-cyclohexylene, 1, 3- Cyclopentylene, 1,4-piperazinylene, 4,1-piperidinylene, 1,4-piperidinylene, 2,5-pyrrolidinylene, 4,2-imidazolidinylene, 2,5-furylene, 2,5-pyrrolylene, 4,2- Pyridylene, 5,2-pyridylene, 2,5-indolylene, 2,6-indolylene, 3,5-indolylene, 3,6-indolylene, 3,5-indazolylene, 3,6-indazolylene, 2,6- Quinolinylene, 2,5-benzofuranylene or 4,2-thiazolylene, where each arylene, heteroarylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, heteroaryl or heterocycl
  • A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -O-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -, -C (0) - 0 or a bond
  • A3 and A4 are the same or different and a bond is or are selected from
  • T is the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and -C (O) -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -O-C (O) -, -C (0) -0-
  • M represents a pyranose building block selected from the following overview
  • U and W are the same or different and represent -O- (oxygen) or -NH-, R1 is hydrogen, 1-2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy,
  • R2 is hydrogen, hydroxy, 1-2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy,
  • R3 denotes hydroxy, 1-2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy
  • R4 denotes hydroxy, 1-2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-X1, -B7- (C (0)) m -B9-Y1 or -B7- (C (0)) m -B9-Z1-B11-X1 , K2 -B8- (C (O)) p -B10-X2, -B8- (C (O)) p -B10-Y2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2 means B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are the same or different and represent a bond or 1-4C-alkylene, B7, B8, B9, B10, B11 and B12 are the same or different and a bond or 1-4C Alkylene, m denotes 0 or 1, p denotes 0 or 1, X1 and X2 are identical or different and are selected from the following groups
  • Y1 and Y2 are the same or different and piperid-4-yl, piperid-3-yl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, morpholin-2-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, imidazolidin-1-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, 2-imidazolin-3-yl, 2-imidazolin-2-yl, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4- yl, 5-methyl-imidazol-4-yl, pyrid-4-yl, pyrid-3-yl, pyridazin-4yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, indol-3-yl, benzimidazole 4-yl or benzimidazol-5-yl mean, Z1 and Z2 are the same or different and 1,4-
  • Preferred compounds of formula I are those in which
  • A1 and A2 are the same or different and are -C (O) -, -C (0) -NH-, -C (0) -0- or a bond
  • A3 and A4 are the same or different and 1, 4-piperazinylene , 1, 4-piperidinylene, 1, 4-cyclohexylene, 1, 3-phenylene or a bond,
  • A5 and A6 are the same or different and are -C (O) -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) - or -NH-C (0) -NH-, M represents a pyranose building block selected from the following overview
  • U and W are the same or different and stand for -O- (oxygen) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, methoxy or benzyloxy
  • R2 means hydrogen
  • R3 denotes hydroxy or benzyloxy
  • R4 denotes hydroxy, methoxy or benzyloxy
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-Y1 or -B7- (C (0)) m -B9-Z1 -B11 -X1 means K2 -B8- (C (O)) p -B10- Y2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2 means B1 and B2 are the same or different and represent a bond or methylene, B3, B4, B5 and B6 are the same or different and a bond or are 1-3C-alkylene, B7, B8, B9 and B10 are the same or different and are a bond or 1-4C-alkylene, B11 and B12 are the same or different and are a bond or methylene, m is 0, p 0 means X1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • Y1 and Y2 mean imidazol-1-yl
  • Z1 and Z2 are the same or different and 5,2-pyridinylene, 6-methyl-5,2-pyridinylene, 4,1-piperidinylene, 3,6-indazolylene, 3,6-indolylene, 1,3-phenylene, 1, 4-phenylene 1, 3-cyclohexylene or 1, 4-cyclohexylene, and in which 20 to 40, preferably 25 to 40 bonds must be present in a direct way between the terminal nitrogen atoms, the salts of these compounds and the N Oxides of the heteroaryls, heterocycloalkyls, heteroarylenes and heterocycloalkylenes containing a nitrogen atom and their salts, all those compounds being excluded in which one or more of the variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10 , B11 or B12 assume the meaning of a bond and this would result in the direct linking of two heteroatoms or carbonyl groups.
  • Particularly preferred compounds of the formula I are
  • One embodiment (embodiment a) of the invention is compounds of the formula I in which A1 and A2 are identical or different and -C (O) -, -NH-, -O- (oxygen), -S- (sulfur), -S (0) 2 -, -S (0) 2 -NH-, -NH-S (0) 2 -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) - , -C (0) -0- or a bond, A3 and A4 are the same or different and -C (O) -, -O-, -S-, -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) - or a bond, or are selected from the group
  • T represents the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O-, -S-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -,
  • M represents a pyranose building block selected from the overview below
  • U and W are the same or different and represent -O- (oxygen), -S- (sulfur) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C -alkoxy,
  • R2 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy,
  • R5 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy, or where two adjacent radicals (R2 and R3, R3 and R4, or R4 and R5) are an alkylene dioxy group [-0 -C (R6) R7-0-] in which either one of the radicals R6 and R7 is hydrogen and the other is methyl, phenyl or p-methoxyphenyl, or in which both radicals R6 and R7 are hydrogen or methyl,
  • K2 means -B8- (C (O)) p -B10-X2, -B8- (C (O)) p -B10-Y2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2
  • K2 means -B8- (C (O)) p -B10-X2, -B8- (C (O)) p -B10-Y2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2
  • B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • B7, B8, B9, B10, B11 and B12 are identical or different and denote a bond or 1-3C-alkylene, m denotes 0 or 1, p denotes 0 or 1,
  • X1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • R8 means 1-4C-alkyl
  • Y1 and Y2 are the same or different and represent a 4-11 C-heteroaryl or 2-7C-heterocycloalkyl radical containing at least one ring nitrogen
  • Z1 and Z2 are the same or different and 5-12C-arylene, 5-12C Heteroarylene, 3-8C-cycloalkylene or 3-8C-heterocycloalkylene, where each arylene, heteroarylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, heteroaryl or heterocycloalkyl is in turn additionally selected by one, two or three substituents selected from the group consisting of hydroxyl, halogen and nitro, Cyano, amino, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, carboxyl or aminocarbonyl may be substituted, and in which 25 to 40 bonds are present directly between the terminal nitrogen atoms have to, the salts of these compounds, and also the N
  • A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -O-C (O) -,
  • A3 and A4 are the same or different and -C (O) -, -O-, -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0 -, -C (0) -NH-,
  • T represents the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -O-C (O) -
  • M represents a pyranose building block selected from the overview below
  • U and W are the same or different and represent -0- (oxygen), -S- (sulfur) or -NH-, R1 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C -aIkoxy,
  • R2 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy,
  • R5 is hydroxy, 1 -4C-alkoxy, 1 -4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1 -4C-alkoxy, or where two adjacent radicals (R2 and R3, R3 and R4, or R4 and R5) represent an alkylene dioxy group [-0 -C (R6) R7-0-] in which either one of the radicals R6 and R7 is hydrogen and the other is methyl, phenyl or p-methoxyphenyl, or in which both radicals R6 and R7 are hydrogen or methyl,
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-X1, -B7- (C (0)) m -B9-Y1 or -B7- (C (0)) m -B9-Z1 -B1 1 -X1 means K2 means -B8- (C (O)) p -B10-X2, -B8- (C (O)) p -B10-Y2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2 ,
  • B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • B7, B8, B9, B10, B11 and B12 are identical or different and denote a bond or 1-3C-alkylene, m denotes 0 or 1, p denotes 0 or 1,
  • X1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • R8 means 1-4C-alkyl
  • Z1 and Z2 are the same or different and 1, 4-phenylene, 1, 3-phenylene, 1, 4-naphthylene, 2,6-naphthylene, 1, 4-cyclohexylene, 1, 3-cyclohexylene, 1, 3- Cyclopentylene, 1, 4-piperazinylene, 4,1-piperidynylene, 1, 4-piperidinylene, 2,5-pyrrolidinylene, 4,2-imidazolidinylene, 2,5-furylene, 2,5-pyrrolylene, 4,2- Pyridylene, 5,2-pyridylene, 2,5-indolylene, 2,6-indolylene, 3,5-indolylene, 3,6-indolylene, 3,5-indazolylene, 3,6-indazolylene, 2,6- Quinolinylene, 2,5-benzofuranylene or 4,2-thiazolylene, where each arylene, heteroarylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, heteroaryl or heterocyclo
  • A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -O-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -, -C (0) - 0- or a bond mean
  • A3 and A4 are the same or different and are selected from the group
  • T is the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and are -C (O) -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -, -C (0) -0- or one Binding mean, M represents a pyranose building block selected from the overview below
  • U and W are the same or different and represent -O- (oxygen) or -NH-, R1 is hydrogen, 1-2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy, R2 is hydrogen, hydroxy, 1-2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy,
  • R3 denotes hydroxy, 1 -2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy
  • R4 denotes hydroxy, 1 -2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-X1, -B7- (C (0)) m -B9-Y1 or -B7- (C (0)) m -B9-Z1 -B11 -X1 means ,
  • K2 means -B8- (C (O)) p -B10-X2, -B8- (C (O)) p -B10-Y2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2 ,
  • B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • B7, B8, B9, B10, B11 and B12 are identical or different and denote a bond or 1-3C-alkylene, m denotes 0 or 1, p denotes 0 or 1,
  • X1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • Y1 and Y2 are the same or different and piperid-4-yl, piperid-3-yl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, morpholin-2-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, imidazolidin-1-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, 2-imidazolin-3-yl, 2-imidazolin-2-yl, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4- yl, 5-methyl-imidazol-4-yl, pyrid-4-yl, pyrid-3-yI, pyridazin-4yl, pyrimidin-5-yl, pyhmidin-4-yl, indol-3-yl, benzimidazole 4-yl or benzimidazol-5-yl mean, Z1 and Z2 are the same or different and 1,
  • Preferred compounds of embodiment a are those in which A1 and A2 are -C (O) -, A3 and A4 for stand,
  • A5 and A6 are the same or different and are -C (O) - or -C (0) -NH-,
  • R1 and R2 are hydrogen
  • R4 means hydroxy or benzyloxy
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-X1, -B7- (C (0)) m -B9-Y1 or -B7- (C (0)) m -B9-Z1-B11-X1 , K2 -B8- (C (O)) p -B10-X2, -B8- (C (O)) p -B10-Y2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2 means B1 and B2 are identical or different and denote a bond or methylene, B3, B4, B5 and B6 each denote a bond,
  • B7 and B8 are identical or different and denote a bond or 1-3C-alkylene, B9 and B10 each denote a bond,
  • B11 and B12 are the same or different and a bond or methylene is m 0, p is 0, X1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • Y1 and Y2 mean piperid-4-yl
  • Z1 and Z2 are the same or different and are 4,1-piperidinylene, 3,6-indazolylene, 1,4-phenylene or 1,4-cyclohexylene, and in which 25 to 40 bonds must be present in a direct way between the terminal nitrogen atoms, as well as the salts of these compounds.
  • One embodiment (embodiment b) of the invention is compounds of the formula I in which A1 and A2 are identical or different and -C (O) -, -NH-, -0- (oxygen), -S- (sulfur), -S (0) 2 -, -S (0) 2 -NH-, -NH-S (0) 2 -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) - , -C (0) -0- or a bond, A3 and A4 are the same or different and -C (O) -, -O-, -S-, -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) - or a bond, or are selected from the group
  • T represents the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -0-, -S-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -
  • M represents a pyranose building block selected from the overview below
  • U and W are the same or different and represent -O- (oxygen), -S- (sulfur) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C -alkoxy,
  • R2 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy,
  • R5 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy, or where two adjacent radicals (R2 and R3, R3 and R4, or R4 and R5) are an alkylene dioxy group [-0 -C (R6) R7-0-], in which either one of the radicals R6 and R7 is hydrogen and the other is methyl, phenyl or p-methoxyphenyl, or in which both radicals R6 and R7 are hydrogen or methyl,
  • K1 means -B7- (C (0)) m -B9-X1 or -B7- (C (0)) m -B9-Z1-B11-X
  • K2 means -B8- (C (O)) p -B10-X2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2
  • B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • B7, B8, B9, B10, B11 and B12 are identical or different and denote a bond or 1-3C-alkylene, m denotes 0 or 1, p denotes 0 or 1,
  • X1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • R8 means 1-4C-alkyl
  • Z1 and Z2 are the same or different and are 5-12C-arylene, 5-12C-heteroarylene, 3-8C-cycloalkylene or 3-8C-heterocycloalkylene, where each arylene, heteroarylene, cycloalkylene or heterocycloalkylene is in turn added by one, two or three Substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, nitro, cyano, amino, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, carboxyl or aminocarbonyl, and in which directly There must be 25 to 40 bonds between the terminal nitrogen atoms and the salts of these compounds, excluding all those compounds in which one or more of the variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9 , B10, B11 or B12 assume the meaning of a bond and this would result in the direct linking of two heteroatoms or carbonyl
  • a further embodiment (embodiment c) of the invention are compounds of the formula I in which A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -0- (oxygen), -S- (sulfur), -S (0) 2 -, -S (0) 2 -NH- , -NH-S (0) 2 -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -, -C (0) -0- or a bond,
  • A3 and A4 are the same or different and are -C (O) -, -O-, -S-, -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0-, -C (0) -NH -, -NH-C (O) - or a bond, or are selected from the group
  • T represents the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O-, -S-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -
  • M represents a pyranose building block selected from the following overview
  • U and W are the same or different and represent -O- (oxygen), -S- (sulfur) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C -alkoxy,
  • R2 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy,
  • R5 is hydroxy, 1 -4C-alkoxy, 1 -4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1 -4C-alkoxy, or where two adjacent radicals (R2 and R3, R3 and R4, or R4 and R5) represent an alkylene dioxy group [-0 -C (R6) R7-0-], in which either one of the radicals R6 and R7 is hydrogen and the other is methyl, phenyl or p-methoxyphenyl, or in which both radicals R6 and R7 are hydrogen or methyl,
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-Z1-B11-X1 means K2 -B8- (C (0))
  • P -B 10-Z2-B 12-X2 means
  • B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • B7, B8, B9, B10, B11 and B12 are identical or different and denote a bond or 1-4C-alkylene, m denotes 0 or 1, p denotes 0 or 1,
  • X1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • R8 means 1-4C-alkyl
  • Z1 and Z2 are the same or different and are 5-12C-arylene, 5-12C-heteroarylene, 3-8C-cycloalkylene or 3-8C-heterocycloalkylene, each being arylene, heteroarylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, heteroaryl or heterocycloalkyl in addition be substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, nitro, cyano, amino, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, carboxyl or aminocarbonyl can, and in which directly between the terminal nitrogen atoms 20 to 40, preferably 25 to 40
  • Bonds must be present, the salts of these compounds and the N-oxides of the heteroaryls containing a nitrogen atom,
  • A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -O-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -, -C- (0) 0- or a bond mean
  • A3 and A4 are the same or different and are selected from the group
  • T is the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and are -C (O) -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -, -C (0) -0- or one Binding mean, M represents a pyranose building block selected from the overview below
  • U and W are the same or different and stand for -O- (oxygen) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, 1-2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy,
  • R2 is hydrogen, hydroxy, 1-2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy,
  • R3 denotes hydroxy, 1-2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy
  • R4 denotes hydroxy, 1-2C-alkoxy, acetoxy or Ar-methoxy
  • B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • B7, B8, B9, B10, B11 and B12 are identical or different and denote a bond or 1-3C-alkylene
  • m represents 0 or 1
  • p represents 0 or 1
  • X1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • Z1 and Z2 are identical or different and 1,4-naphthylene, 2,6-naphthylene, 2,5-indolylene, 2,6-indolylene, 3,5-indolylene, 3,6-indolylene, 3,5-indazolylene, 3,6-Indazolylene, 2,6-quinolinylene or 2,5-benzofuranylene, and in which there must be 25 to 40 bonds directly between the terminal nitrogen atoms, the salts of these compounds and the N-oxides of those containing a nitrogen atom Heteroarylenes and their salts, whereby all those compounds are excluded in which one or more of the variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9 or B10 assume the meaning of a bond and thereby it for the direct connection of two Heteroatoms or carbonyl groups would come.
  • A1 and A2 are identical or different and are -C (O) -, -C (0) -NH-, -C (0) -0- or a bond
  • A3 and A4 are identical or different and represent 1,4-piperazinylene, 1,4-piperidinylene, 1,4-cyclohexylene, 1,3-phenylene or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and are -C (O) -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) - or -NH-C (0) -NH-, M is a pyranose building block selected from the following overview
  • U and W are the same or different and stand for -O- (oxygen) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, methoxy or benzyloxy
  • R2 means hydrogen
  • R3 denotes hydroxy or benzyloxy
  • R4 denotes hydroxy, methoxy or benzyloxy
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-Z1-B11-X1 means K2 -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2 means
  • B1 and B2 are the same or different and represent a bond or methylene
  • B3, B4, B5 and B6 are the same or different and represent a bond or 1-3C-alkylene
  • B7, B8, B9 and B10 are identical or different and denote a bond or 1-4C-alkylene
  • B11 and B12 are identical or different and denote a bond or methylene, m denotes 0, p denotes 0,
  • X1 and X2 are the same or different and are selected from the following groups
  • Z1 and Z2 are the same or different and 5,2-pyridinylene, 6-methyl-5,2-pyridinylene, 4,1-piperidinylene, 3,6-indazolylene, 3,6-indolylene, 1,3-phenylene, 1, 4-phenylene 1, 3-cyclohexylene or 1, 4-cyclohexylene, and in which 20 to 40, preferably 25 to 40 bonds must be present in a direct way between the terminal nitrogen atoms, the salts of these compounds and the N Oxides of the heteroaryls, heterocycloalkyls, heteroarylenes and heterocycloalkylenes containing a nitrogen atom and their salts, all those compounds being excluded in which one or more of the variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10 , B11 or B12 assume the meaning of a bond and this would result in the direct linking of two heteroatoms or carbonyl groups.
  • D-galactopyranose 3,6-di-0- [4- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1, 2-dideoxy-D-galactopyranose;
  • Methyl-2,6-di-0- [4- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl) piperazin-1 -ylcarbonyl] - ⁇ -D-glucopyranosid;
  • a further embodiment (embodiment d) of the invention are compounds of the formula I in which A1 and A2 are identical or different and -C (O) -, -NH-, -O- (oxygen), -S- (sulfur), - S (0) 2 -, -S (0) 2 -NH-, -NH-S (0) 2 -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -, -C (0) -0- or a bond, A3 and A4 are identical or different and -C (O) -, -O-, -S-, -NH-, -OC (O) -, - C (0) -0-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) - or a bond, or are selected from the group
  • T represents the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O-, -S-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -,
  • M represents a pyranose building block selected from the following overview
  • U and W are the same or different and represent -O- (oxygen), -S- (sulfur) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C -alkoxy,
  • R2 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy,
  • R5 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy, or where two adjacent radicals (R2 and R3, R3 and R4, or R4 and R5) are an alkylene dioxy group [-0 Are -C (R6) R7-0-j, in which either one of the radicals R6 and R7 is hydrogen and the other is methyl, phenyl or p-methoxyphenyl, or in which both radicals R6 and R7 are hydrogen or methyl,
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-Y1 means K2 means -B8- (C (O)) p -B10-Y2 or -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2,
  • B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • B7, B8, B9, B10 and B12 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • m represents 0 or 1
  • p represents 0 or 1
  • X2 is selected from the following groups
  • Y1 and Y2 are the same or different and imidazolidin-2-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-1-yl, pyridazin-4-yl, pyridazin-4-yl, indol-3- yl or morpholin-2-yl
  • Z2 is 1,4-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-naphthylene, 2,6-naphthylene, 1,4-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, 1, 3-cyclopentylene, 1, 4-piperazinylene, 4,1-piperidinylene, 1, 4-piperidinylene, 2,5-pyrrolidineylene, 4,2-imidazolidinylene, 2,5-furylene, 2,5-pyrrolylene, 4, 2-pyridylene, 5,2-pyridylene, 6-methyl-5,2-pyridin
  • A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O- (oxygen), -S- (sulfur), -S (0) 2 -, -S (0) 2 -NH- , -NH-S (0) 2 -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -, -C (0) -0- or a bond,
  • A3 and A4 are the same or different and are -C (O) -, -O-, -S-, -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0-, -C (0) -NH -, -NH-C (O) - or a bond, or are selected from the group in which
  • T represents the group -C (O) - or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O-, -S-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -OC (O) -,
  • M represents a pyranose building block selected from the overview below
  • U and W are the same or different and represent -O- (oxygen), -S- (sulfur) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C -alkoxy,
  • R2 is hydrogen, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy,
  • R5 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy or Ar-1-4C-alkoxy, or where two adjacent radicals (R2 and R3, R3 and R4, or R4 and R5) are an alkylene dioxy group [-0 -C (R6) R7-0-], in which either one of the radicals R6 and R7 is hydrogen and the other is methyl, phenyl or p-methoxyphenyl, or in which both radicals R6 and R7 are hydrogen or methyl,
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-Y1 means K2 means -B8- (C (O)) p -B10-Y2,
  • B1, B2, B3, B4, B5 and B6 are identical or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • B7, B8, B9 and B10 are identical or different and represent a bond or 1-3C-alkylene
  • m 0 or 1 means p means 0 or 1
  • Y1 and Y2 are the same or different and pyrrolidin-2-yl, imidazolidin-1-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyhdazin-4-yI, indol-3-yl or morpholin-2- yl mean, and in which there must be 25 to 40 bonds directly between the terminal nitrogen atoms, the salts of these compounds and the N-oxides of heteroaryls and heterocycloalkyls and their salts, all those compounds being excluded in which one or more the variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9 or B10 assume the meaning of a bond and this would result in a direct link between two heteroatoms or carbonyl groups.
  • A1 and A2 are identical or different and are -C (O) -, -C (0) -NH-, -C (0) -0- or a bond
  • A3 and A4 are identical or different and represent 1,4-piperazinylene, 1,4-piperidinylene, 1,4-cyclohexylene 1,3-phenylene or a bond
  • A5 and A6 are the same or different and are -C (O) -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) - or -NH-C (0) -NH-, M is a pyranose building block selected from the following overview
  • U and W are the same or different and stand for -O- (oxygen) or -NH-,
  • R1 is hydrogen, methoxy or benzyloxy
  • R2 means hydrogen
  • R3 denotes hydroxy or benzyloxy
  • R4 denotes hydroxy, methoxy or benzyloxy
  • K1 -B7- (C (0)) m -B9-Y1 means K2 -B8- (C (O)) p -B10-Z2-B12-X2 means
  • B1 and B2 are identical or different and denote a bond or methylene
  • B3, B4, B5 and B6 are identical or different and denote a bond or 1-3C-alkylene
  • B7, B8, B9 and B10 are identical or different and denote a bond or 1-4C-alkylene
  • B12 denotes a bond or methylene, m denotes 0, p denotes 0,
  • X2 is selected from the following groups
  • Y1 means imidazol-1-yl
  • the compounds of the formula I are composed of a large number of divalent building blocks (M, A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B1 1, B12, Z1 and Z2) together. In principle, they can be synthesized from each of these building blocks. In the case of largely symmetrical compounds of the formula I, the structure starting from the pyranose building block M lends itself, while in the case of predominantly asymmetrical compounds of the formula I the synthesis starting from one of the end groups K1 or K2 can be advantageous.
  • the building blocks are always linked according to the same pattern known to the person skilled in the art.
  • the compounds of the formula I can either be built up brick by brick, or that larger fragments consisting of a plurality of individual bricks can first be created, which are then assembled to form the total molecule.
  • ether and thioether bridges can be made by the Williamson method.
  • Keto bridges can, for example, be part of larger building blocks, such as. B. the 1, 3-dichloroacetone be introduced.
  • Sulfonyl bridges can be obtained, for example, by oxidation of thioether bridges.
  • ester bridges A large number of methods are known for the construction of ester bridges.
  • An example is the reaction of acids with alcohols, preferably using H 2 S0 4 or p-toluenesulfonic acid as a catalyst; or with the addition of a dehydrating agent, such as molecular sieve or a carbodiimide.
  • a dehydrating agent such as molecular sieve or a carbodiimide.
  • the reaction of acid chlorides with alcohols can also be mentioned here.
  • amide bridges There are also a number of known methods for the preparation of amide bridges.
  • the reaction of acid chlorides with primary or secondary amines may be mentioned here as an example.
  • sulfonamide bridges can be built up from sulfonic acid chlorides and primary or secondary amines.
  • Carbamate bridges can e.g. B. by reaction of chlorocarbonic acid esters with amines.
  • the chlorocarbonic acid esters in turn can be built up from alcohols and phosgene.
  • Another variant for building carbamate bridges is the addition of alcohols to isocyanates.
  • carbonate bridges can be produced from chlorocarbonic acid esters by reaction with alcohols (instead of amines).
  • Carbamide bridges can e.g. B. by the reaction of isocyanates with amines.
  • Reaction schemes 1, 2 and 3 show the synthesis of exemplary pyranose building blocks M.
  • Reaction schemes 4 to 25 show, for example, the preparation of compounds of the formula I.
  • Examples of other suitably substituted pyranose building blocks M are: benzyl- ⁇ -D-4-O-benzyl-2-deoxy-glucopyranoside (1), methyl- ⁇ -D-2,4-di-0-benzyl- gluco-pyranoside (2), methyl- ⁇ -D-2,4-di-O-benzyl-manno-pyranoside (3), benzyl- ⁇ -D-2,4-di-0-benzyl-manno-pyranoside ( 4), methyl-ß-D-2,4-di-0-benzyl-galacto-pyranoside (5), methyl- -D-2,4-di-0-acetyl-gluco-pyranoside (6), methyl ⁇ -D-6-amino-3,4-di-0-isopropylidene-galacto-pyranoside (7), methyl- ⁇ -D-3,4-di-0-isopropylidene-galacto-pyrano
  • Compounds of the formula I can also be converted into further compounds of the formula I by derivatization.
  • compounds of the formula I which have a heteroaryl, heteroarylene, heterocycloalkyl or heterocycloalkylene unit containing a nitrogen atom can be converted into the corresponding N-oxides by oxidation.
  • the N-oxidation takes place in a manner also familiar to the person skilled in the art, e.g. using hydrogen peroxide in methanol or m-chloroperoxibenzoic acid in dichloromethane at room temperature.
  • the person skilled in the art is familiar with the reaction conditions which are required for carrying out the process in detail on the basis of his specialist knowledge.
  • the substances according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, e.g. in such a way that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material.
  • Salts are obtained by dissolving the free compound in a suitable solvent (e.g. a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic Alcohol such as ethanol or isopropanol), which contains the desired acid or base, or to which the desired acid or base is then added will.
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent. Salts obtained can be converted into the free compounds by alkalization or acidification, which in turn can be converted into salts. In this way, pharmacologically incompatible salts can be converted into pharmacologically acceptable salts.
  • RT stands for room temperature
  • DMF dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • PE petroleum ether
  • EE ethyl acetate
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • HOBT 1-hydroxy-1 H-benzotriazole
  • EDC EDC for N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide
  • TLC thin layer chromatography
  • MS mass spectrometry.
  • the compounds mentioned by way of example and their salts are a preferred subject of the invention.
  • the compound prepared according to instruction A24 (0.25 g, 0.182 mmol) is dissolved at RT in a mixture of methanol / dichloromethane (8: 4.12 ml) and palladium-carbon (10% Pd, 130 mg) is added. It is stirred under a hydrogen atmosphere in a circulating hydrogenation system at RT for 8 h. After a uniform reaction (TLC control), the catalyst is filtered off and the solution is concentrated in vacuo. The title compound (0.1 1 g) is obtained as a colorless solid.
  • the mixture is concentrated and coevaporated in succession with 2 x 10 ml of toluene and 2 x 10 ml of ethanol. It is crystallized from diethyl ether and 61 mg of the title compound of melting point> 220 ° C. are obtained.
  • the mixture is concentrated and coevaporated in succession with 2 x 10 ml of toluene and 2 x 10 ml of ethanol. It is crystallized from diethyl ether and 137 mg of the title compound of mp> 220 ° C. are obtained.
  • reaction solution is extracted with water (3 ⁇ 5 ml), the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered off and concentrated in vacuo. Further purification is carried out by means of chromatography [toluene / acetone (7: 3)] on a silica gel column and gives the title compound (0.9 g) as a colorless resin.
  • reaction solution is diluted with ethyl acetate (10 ml) and extracted with water (2 x 10 ml).
  • organic phase is dried over MgS0 4 , filtered off and concentrated in vacuo. Further purification is carried out by means of chromatography [toluene / acetone (1: 1)] on a silica gel column and gives the title compound (0.50 g) as a colorless powder.
  • TLC, silica gel, (glass plates), [toluene / acetone (4: 6)], R f 0.48
  • the further purification is carried out by means of chromatography [ethyl acetate / methanol / sat. NH 3 solution. (20: 1: 0.2)] on a silica gel column and gives the title compound (6.9 g) as a colorless powder.
  • reaction solution is extracted with water (2 ⁇ 10 ml), the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered off and concentrated in vacuo. Further purification is carried out by means of chromatography [toluene / acetone (7: 3)] on a silica gel column and gives the title compound (0.8 g) as a colorless powder.
  • reaction solution is diluted with ethyl acetate (2 ml) and filtered through diatomaceous earth.
  • the filtrate is extracted with H 2 0 (5 x 5 ml), the organic phase is dried over MgS0 4 , filtered off and concentrated in vacuo. Further purification is carried out by means of chromatography [toluene / acetone (65:35)] on a silica gel column and gives the title compound (0.35 g) as a colorless powder.
  • Methyl-4-0-benzyl-3,6-di-0- [4- (trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl) piperazine-1-ylcarbonyl] -2-deoxy- ⁇ -D-glucopyranoside A25, 0.6 g, 0.62 mmol is dissolved in MeOH (28 ml) at RT and palladium-carbon (10% Pd, 0.3 g) is added. It is stirred under a hydrogen atmosphere in a circulating hydrogenation system at RT for 20 min. After a uniform reaction (TLC control), the catalyst is filtered off and the solution is concentrated in vacuo.
  • Methyl-3,4-di-0-benzyl-2,6-di-0- [4- (4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyI) -piperazin-1-ylcarbonyl] - ⁇ -D-glucopyranoside (A35, 0.5 g, 0.46 mmol) is dissolved in MeOH (20 ml) at RT and palladium-carbon (10% Pd, 0.15 g) is added. It is stirred under a hydrogen atmosphere in a circulating hydrogenation system at RT for 2 h. After a uniform reaction (TLC control), the catalyst is filtered off and the solution is concentrated in vacuo.
  • Methyl-4-0-benzyl-3,6-di-0- [4- (4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -2-deoxy- ⁇ -D-glucopyranoside (A34, 0, 4 g, 0.39 mmol) is dissolved in MeOH (20 ml) at RT and palladium-carbon (10% Pd, 0.1 g) is added. It is stirred under a hydrogen atmosphere in a circulating hydrogenation system at RT for 20 min. After a uniform reaction (TLC control), the catalyst is filtered off and the solution is concentrated in vacuo.
  • reaction solution is concentrated in vacuo and coevaporated with toluene (2 ⁇ ).
  • the residue obtained is dissolved in CH 2 Cl 2 (1.5 ml) and then with DIPEA (1.5 ml) and trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl-1-piperazine (A43, 0.33 g , 1.01 mmol) was added.
  • the mixture is stirred at RT overnight.
  • the reaction solution is diluted with CH 2 CI 2 (15 ml) and extracted (2 ⁇ ) with semi-saturated aqueous NH 4 CI solution (10 ml), dried over MgS0 4 , filtered off and concentrated in vacuo.
  • 1,2-dideoxy-D-galactopyranose (4.48 g, 30.65 mmol) is dissolved in absolute DMF (50 ml) at RT and imidazole (5.22 g, 76.63 mmol) is added. Then tert-butyldimethylsilylchloride (9.24 g, 61.3 mmol) is added and the mixture is stirred overnight.
  • the reaction solution is diluted with semi-saturated aqueous NH 4 Cl solution (50 ml) and extracted with EA (60 ml) (3 ⁇ ). The combined organic phases are dried over MgSO 4 , filtered off and concentrated in vacuo.
  • 6-Cyanonicotinic acid (0.2 g, 1.35 mmol) is dissolved in MeOH (10 ml) at RT and palladium-carbon (10% Pd, 0.07 g) is added. The mixture is stirred under a hydrogen atmosphere in a circulating hydrogenation system at RT for 1 h. A colorless precipitate precipitates out of the reaction mixture. The mixture is then diluted with H 2 0 (10 ml), the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The title compound (0.2 g) is obtained as a colorless solid. The connection can be used in the next stage without further cleaning.
  • a solution of 1.02 g (2.8 mmol) of 4- [3- (tert-butyloxycarbonylaminomethyl) benzylaminocarbonylamino] piperidine (starting compound A115) in 4 ml of dimethylformamide is mixed with a solution of 520 mg (1.1 2 mmol) 4-0-benzyl-3,6-di-0- (imidazol-1 -ylcarbonyl) -1, 2-dideoxy-D-glucopyranose (starting compound A98) combined in 1 ml of dimethylformamide.
  • the reaction mixture is stirred at 50 ° C for 10 days.
  • the product is crystallized from diethyl ether and 196 mg of the title compound of mp 162 ° C. (sintering from 110 ° C.) are obtained.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin M, A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, B4, B5, B6, K1 und K2 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, sind neue wirksame Tryptase-Inhibitoren.

Description

Neue Pyranosen
Anwendung der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Pyranosen, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In den internationalen Anmeldungen W095/32945, WO96/09297, WO98/04537 und W099/12918 werden niedermoiekulare Verbindungen als Tryptaseinhibitoren beschrieben. In der internationalen Anmeldung WO93/17032 werden nicht-peptidische Peptidomimetika beschrieben, deren Struktur unter anderem einen Pyranose-Baustein enthält.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindungen der Formel I überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
/B1 -A1 -B3-A3-B5-A5-K1 M (I) B2-A2-B4-A4-B6-A6-K2
worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel), -S(0)2-, -S(0)2-NH-, -NH-S(0)2-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000004_0001
wobei
E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH2- (Methylen),
G -O- (Sauerstoff) oder -CH2- (Methylen), und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -0-, -S-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-,
-C(0)-0-, -NH-C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000005_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R4 Hydroxy, Cyano, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R5 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy bedeutet, oder wobei zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4 , oder R4 und R5) eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-] bedeuten, worin entweder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff und der andere Methyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet, oder worin beide Reste R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 , -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1 -B11 -X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet,
X 1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
O . NH y NH
-< -< -
NH. NH, NHOH
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
wobei
R8 1-4C-Alkyl bedeutet,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und für einen 4-1 1 C-Heteroaryl- oder 2-7C-Heterocycloalkyl- rest, enthaltend mindestens einen Ringstickstoff, stehen,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5-12C-Arylen, 5-12C-Heteroarylen, 3-8C-Cycloalkylen oder 3-8C-Heterocycloalkylen bedeuten, wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocy- cloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40
Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder zweier Carbonylgruppen kommen würde.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Al- kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
1-4C-AlkoxycarbonyI steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alk- oxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- [CH30-C(0)-] und der Ethoxycar- bonylrest [CH3CH20-C(0)-] genannt.
1-4C-AIkylcarbonyloxy steht für eine Carbonyloxygruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C- Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetoxyrest [CH3C(0)-0-] genannt.
Ar steht für einen Phenylrest, der unsubstituiert oder einfach oder zweifach durch Nitro-, Halogen oder Methoxy substituiert ist.
Ar-1-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten, durch Ar substituierten 1-4C-Alkoxyreste, wobei Ar die vorstehend genannte Bedeutung hat. Beispielsweise genannt seien der Phenethoxy-, der Benzyloxy-, der p-Methoxybenzyloxy-, der 3,4-Dimethoxybenzyloxy-, der p-Nitrobenzyloxy- und der p-Halobenzyloxyrest.
Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
1-4C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte 1-4C-Alkyienreste, beispielsweise den Methylen- [-CH2-], Ethylen- [-CH2-CH2-], Trimethylen- [-CH2-CH2-CH2-], Tetramethylen- [-CH2-CH2-CH2-CH2-], 1 ,2-Dimethyethylen- [-CH(CH3)-CH (CH3)-], 1 ,1-Dimethylethylen- [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-Dimethylethylen- [-CH2-C(CH3)2-], Isopropyliden- [-C(CH3)2-] oder den 1-Methylethylenrest [-CH(CH3)-CH2-].
Hat m die Bedeutung 0, so steht die Gruppe -(C(0))m- für eine Bindung.
Hat p die Bedeutung 0, so steht die Gruppe -(C(0))p- für eine Bindung. Unter dem Begriff Pyranosebaustein werden erfindungsgemäß alle 32 Stereoisomeren verstanden, die sich aufgrund der 5 Stereozentren am Pyranosering ergeben. Eingeschlossen sind hierbei die Isomeren der D- und der L-Form als auch die jeweiligen α- und ß-Epimere. Weiterhin umfaßt der Begriff Pyranosebaustein erfindungsgemäß auch alle 1-Desoxy-, 2-Desoxy- und 1 ,2-Didesoxymonosaccharid- bausteine und deren Stereoisomere, die sich aufgrund der Bedeutung Wasserstoff für die Substituen- ten R1 und R2 ergeben können. Bevorzugt sind in bezug auf die Konfiguration an den 5 Stereozentren diejenigen Pyranosebausteine, die in D-Gluco-, D-Galakto- oder D-Manno-Konfiguration vorliegen; insbesondere bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die D-Gluco-konfigurierten Pyranosebausteine.
Die Verknüpfung des Pyranosebausteins M mit den Rest des Moleküls erfolgt über die Substituenten U und W, die in 1-, 2-, 3-, 4- oder 6-Stellung des Pyranoserings angebunden sein können.
Numerierung:
Figure imgf000008_0001
Daraus ergeben sich folgende mögliche Verknüpfungsmuster: 1 , 2-, 1 , 3-, 1 , 4-, 1 , 6-, 2, 3-, 2, 4-, 2, 6-, 3, 4-, 3, 6-, 4, 6-, wovon 2, 6- und 3, 6- bevorzugt und 3, 6- besonders bevorzugt sind.
Bilden zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4, oder R4 und R5) gemeinsam eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-], so liegt eine Acetalstruktur vor. Als Beispiele für solch eine Acetalstruktur sei das Methylenacetal, Ethylidenacetal, Isopropylidenacetal, Benzylidenacetal und das p-Methoxy- benzylidenacetal genannt.
4-11C-Heteroaryl steht für einen - gewünschtenfalls substituierten - mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff, der 4 bis 11 C-Atome und mindestens ein Ringstickstoffatom enthält; zusätzlich können ein oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Ringheteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S ersetzt sein. Im Falle von Bicyclen ist mindestens einer der Ringe aromatisch. Beispielhaft genannt seien Pyrid-4-yl, Pyrid-3-yl, Pyrimidin-5-yl, lmidazol-1-yl und Benzimidazol-5-yl.
2-7C-Heterocycloalkyl steht für einen - gewünschtenfalls substituierten - monocyclischen gesättigten oder teilweise gesättigten Kohlenwasserstoff, der 2 bis 7 C-Atome und mindestens ein Ringstickstoff- atom enthält; zusätzlich können ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Ringheteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S ersetzt sein. Beispielhaft genannt seien Piperid-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, lmidazolidin-1-yl, lmidazolidin-2-yl, lmidazolidin-4-yl und Morpholin-2-yl.
5-12C-Arylen steht für einen - gewünschtenfalls substituierten - divalenten mono- oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der 5 bis 12 C-Atome aufweist, wobei bei den bicyclischen aro- matischen Kohlenwasserstoffresten mindestens einer der Ringe aromatisch ist. Die freien Valenzen können sich beide am aromatischen, beide am nichtaromatischen oder eine am aromatischen und eine am nichtaromatischen Ring befinden. Beispielhaft genannt seien 1 ,4-Phenylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Naphthylen und 2,6-Naphthylen.
9-12C-Arylen - eine Teilmenge aus 5-12C-Arylen - steht für einen - gewünschtenfalls substituierten - divalenten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 9 bis 12 C-Atomen. Mindestens einer der Ringe ist aromatisch. Die freien Valenzen können sich beide am aromatischen, beide am nichtaromatischen oder eine am aromatischen und eine am nichtaromatischen Ring befinden. Beispielhaft genannt seien 1 ,4-Naphthylen, 2,6-Naphthylen und 2,5-lndanylen.
5-12C-Heteroarylen steht für einen Arylenrest, wie zuvor definiert, bei dem 1 bis 4 C-Atome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N und S ersetzt sind. Beispielhaft genannt seien 2,5-Furylen, 2,5-Pyrrolylen, 4,2-Pyridylen, 5,2-Pyridylen, 2,5-lndolylen, 2,6-lndolylen, 3,5-lndolylen, 3,6-lndolylen, 3,5-lndazolylen, 3,6-lndazolylen, 2,5-Benzofuranylen, 2,6-Chinolinylen und 4,2-Thiazolylen.
9-12C-Heteroarylen - eine Teilmenge aus 5-12C-Heteroarylen - steht für 9-12C-Arylenrest, wie zuvor definiert, bei dem 1 bis 4 C-Atome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N und S ersetzt sind. Beispielhaft genannt seien 2,5-lndolylen, 2,6-lndolylen, 3,5-lndolylen, 3,6-lndolylen, 3,5-lndazol- ylen, 3,6-lndazolylen, 2,6-Chinolinylen und 2,5-Benzofuranylen.
3-8C-Cycloalkylen steht für einen - gewünschtenfalls substituierten - divalenten monocyclischen gesättigten oder teilweise gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der 3 bis 8 C-Atome aufweist. Beispielhaft genannt seien der 1 ,3-Cyclopentylen-, der 1 ,3-Cyclohexylen- und bevorzugt der 1 ,4-Cyclohexylenrest.
3-8C-Heter ocycloalkylen steht für einen Cycloalkylenrest, wie zuvor definiert, bei dem 1 bis 3 C-Atome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N und S ersetzt sind. Beispielhaft genannt seien der 1 ,4-Piperidinylen-, 1 ,4-Piperazinylen-, 2,5-PyrroIidinylen-, 4,2-lmidazolidinylen- und bevorzugt der 4,1 -Piperidinylenrest.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppen X1 und X2 sind Amino, Aminocarbonyl, Amidino und Guanidi- no.
Die Gruppen Z1 bzw. Z2 befinden sich definitionsgemäß zwischen den Gruppen B9 und B11 (-B9-Z1-B11-) bzw. B10 und B12 (-B10-Z2-B12-). Entsprechend steht bei den beispielhaft genannten divalenten Gruppierungen (z. B. 2,6-lndolylen) die erste Zahl für die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe B9 bzw. B10 und die zweite Zahl für die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe B11 bzw. B12. Die Definitionen von M, A3, A4, X1 und X2 enthalten chemische Formeln, wie zum Beispiel
Figure imgf000010_0001
Einseitig nicht verknüpfte Bindungen bedeuten hierbei, daß der Baustein an dieser Stelle mit dem Rest des Moleküls verbunden ist. Zweiseitig nicht verknüpfte Bindungen bedeuten, daß es an diesem Baustein mehrere Stellen gibt, über die die Verbindung zum Rest des Moleküls erfolgen kann.
Mit dem Begriff terminales Stickstoffatom ist im Rahmen dieser Anmeldung jeweils ein Stickstoffatom in den mit X1 , X2, Y1 und Y2 bezeichneten Gruppen gemeint.
Enthalten die Gruppen X1 bzw. X2 nur ein Stickstoffatom, so ist dieses Stickstoffatom das terminale Stickstoffatom.
Enthalten die Gruppen X1 bzw. X2 mehrere Stickstoffatome, so ist dasjenige Stickstoffatom, das sich am weitesten von dem Atom befindet, über das die Bindung mit den Gruppen B9 (B11 ) bzw. B10 (B12) hergestellt wird, das terminale Stickstoffatom.
Enthalten die Gruppen Y1 bzw. Y2 nur ein Ringstickstoffatom, so ist dieses Ringstickstoffatom das terminale Stickstoffatom.
Enthalten die Gruppen Y1 bzw. Y2 mehrere Ringstickstoffatome, so ist dasjenige Ringstickstoffatom, das sich am weitesten entfernt von dem Atom befindet, über das die Bindung mit den Gruppen B9 bzw. B10 hergestellt wird, das terminale Stickstoffatom.
Erfindungsgemäß wird unter dem direkten Weg zwischen den Stickstoffatomen, die in den als X1 (Y1 ) oder X2 (Y2) definierten Gruppen als terminale Stickstoffatome fungieren, diejenige Anzahl von Bindungen angesehen, die durch Abzählen der Bindungen, die die kürzest mögliche Verbindungslinie zwischen den terminalen Stickstoffatomen darstellen, erhalten wird.
Folgendes Beispiel soll die Bestimmung der Anzahl der Bindungen auf dem direkten Weg zwischen zwei terminalen Stickstoffatomen verdeutlichen:
Figure imgf000011_0001
Der direkte Weg beinhaltet hier 31 Bindungen.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naρh- thoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehr- basige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000012_0001
wobei
E -0- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH2- (Methylen) und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-,
-C(0)-0-, -NH-C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000013_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R3 Hydroxy, 1 -4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1 -4C-alkoxy ,
R4 Hydroxy, Cyano, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R5 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Aikylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy bedeutet, oder wobei zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4 , oder R4 und R5) eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-] bedeuten, worin entweder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff und der andere Methyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet, oder worin beide Reste R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 , -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1 -B11 -X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
wobei
R8 1-4C-Alkyl bedeutet,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Piperid-4-yl, Piperid-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Morpholin-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, lmidazolidin-1-yl, lmidazolidin-2-yl, lmidazolidin-4- yl, 2-lmidazolin-3-yl, 2-lmidazolin-2-yl, lmidazol-1-yl, lmidazol-2-yl, lmidazol-4-yl, Pyrid-4-yl, Py- rid-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-4-yl, lndol-3-yl, Benzimidazol-4-yl oder Benzimi- dazol-5-yl bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Phenylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Naphthylen, 2,6-Naph- thylen, 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclopentylen, 1 ,4-Piperazinylen, 4,1-Piperidin- ylen, 1 ,4-Piperidinylen, 2,5-Pyrrolidinylen, 4,2-lmidazolidinylen, 2,5-Furylen, 2,5-Pyrrolylen, 4,2-Pyridylen, 5,2-Pyridylen, 2,5-lndolylen, 2,6-lndolylen, 3,5-lndolylen, 3,6-lndolylen, 3,5-lnda- zolylen, 3,6-lndazolylen, 2,6-Chinolinylen, 2,5-Benzofuranylen oder 4,2-Thiazolylen bedeuten, wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocy- cloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung bedeuten oder ausgewählt sind aus der
Gruppe
Figure imgf000015_0001
wobei T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0-
-NH-C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000015_0002
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
R3 Hydroxy, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet, R4 Hydroxy, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 , -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet, B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet, X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000016_0001
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Piperid-4-yl, Piperid-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Morpholin-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, lmidazolidin-1-yl, lmidazolidin-2-yl, lmidazolidin-4- yl, 2-lmidazolin-3-yl, 2-lmidazolin-2-yl, lmidazol-1-yl, lmidazol-2-yl, lmidazol-4-yl, 5-Methyl- lmidazol-4-yl, Pyrid-4-yl, Pyrid-3-yl, Pyridazin-4yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-4-yl, lndol-3-yl, Ben- zimidazol-4-yl oder Benzimidazol-5-yl bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Phenylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Naphthylen, 2,6-Naph- thylen, 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclopentylen, 1 ,4-Piperazinylen, 4,1-Piperidin- ylen, 1 ,4-Piperidinylen, 2,5-Pyrrolidinylen, 4,2-lmidazolidinylen, 2,5-Furylen, 2,5-PyrrolyIen, 4,2-Pyridylen, 5,2-Pyridylen, 6-Methyl-5,2-pyridinylen, 2,5-lndoiylen, 2,6-lndoIylen, 3,5-lndolylen, 3,6-lndolylen, 3,5-lndazolylen, 3,6-lndazolylen, 2,6-Chinolinylen, 2,5-Benzofuranylen oder 4,2-Thiazolylen bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Piperazinylen, 1 ,4-Piperidinylen, 1 ,4-CyclohexyIen, 1 ,3-Phenylen oder eine Bindung bedeuten,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder -NH-C(0)-NH- bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000017_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff) oder -NH- stehen,
R1 Wasserstoff, Methoxy oder Benzyloxy bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Hydroxy oder Benzyloxy bedeutet,
R4 Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy bedeutet,
K1 -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1 -B11 -X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, m 0 bedeutet, p 0 bedeutet, X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
NH NH
— NH- //
NH, NH, NH,
Y1 und Y2 lmidazol-1-yl bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-Pyridinylen, 4,1-Piperidin- ylen, 3,6-Indazolylen, 3,6-indolylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-PhenyIen 1 ,3-Cyclohexylen oder 1 ,4-Cyclo- hexylen bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-
D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-0-[4-(4-guanidinobenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-D-glu- copyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylmethyl]-4-0-benzyl-1 ,2-di- desoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethyIbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(1-amidinopiperidin-4-ylacetyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-
D-galactopyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-galacto- pyranose;
3,6-Di-0-[4-(amidinoindazol-3-ylcarbonyI)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
Methyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-2-des- oxy-α-D-glucopyranosid;
Methyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyI]-2-desoxy-α-D-glu- copyranosid;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1 -ylcarbonylmethyl]-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
6-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyi)-piperazin-1-ylcarbonyI]-3-0-[4-(trans-4-aminomethylcy- clohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyIj-2-desoxy-α-D-glu- copyranosid;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylmethylj-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylmethyl]-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-methyl-1 ,2-didesoxy-
D-galactopyranose;
Methyl-2,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-α-D-glucopyrano- sid;
Methyl-3,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl]-4-0-benzyl-2-desoxy- α-D-glucopyranosid; Methyl-2,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-3,4-di-0-benzyl-α-D- glucopyranosid;
Methyl-3,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-gluco- pyranosid;
6-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-aminopentyl]-3-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohex- ylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-0-[5-(2-aminomethylpyrid- ylcarbonyl)-1-aminopentyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-N-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-4-aminobutyl-4-oxycarbonyl]-3-0-[4-(trans-4-amino- methylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-3-0-[4-(trans-4-aminomethyIcyclo- hexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyI)-5-aminopentyl]-4-0-benzyl-1 ,2-di-desoxy-D-glu- copyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzoyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyra- nose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzoylamino)-piperidin-1 -ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-trans-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-4-0-benzyl-
1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(6-amino-pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyI]-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-t4-(6-amino-pyri- din-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-gluco-pyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-(6-amino-2- methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-dides-oxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-(4-amino- benzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(6-ami- no-pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(6-ami- no-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose; 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylj-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(4-ami- nobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyI]-4-0-benzyl-6-0-[3-(4-aminobenz- ylaminocarbonyl)-benzylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[3-(imidazol-1- yl)-propylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[4-(imidazol-1- yl)-butylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-AminomethyI-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[5-(imidazol-
1-yl)-pentylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[6-(imidazol-
1-yl)-hexylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[8-(imidazol-1- yl)-octylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyI}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-6-0-{4-[4-trans-(aminome- thyl)-cyclohexylcarbonyl]-aminobut-1-ylaminocarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-6-0-[4-(4-aminomethylbenz- ylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylj-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-AminomethylbenzylaminocarbonyI)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-0-[2-(6-amino-pyridin-3-ylme- thylaminocarbonyl)-eth-1-yl-aminocarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{3-[(6-amidino-1-
H-indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{3-[(6-aminocar- bonyl-1-r/-indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-0-{2-t(6-aminocarbonyl-1-r - indol-3-yl)-carbonylamino]-eth-1 -ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{3-[(6-aminocar- bonyl-1-H-indol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[(6-aminocar- bonyl-1-/-/-indol-3-yl)-carbonylamino]-but-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[2-(4-trans-aminomethyI- cyclohexylcarbonylamino)-eth-1-ylaminocarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[3-(4-trans-aminomethyl- cyclohexylcarbonylamino)-prop-1-ylaminocarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(4-trans-aminomethyl- cyclohexylcarbonylamino)-but-1-ylaminocarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(3-Aminomethylbenzoyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-aminopyridin-3-yl-methylaminocar- bonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-gluco-pyranose;
6-0-[4-(3-Aminomethylbenzoylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-aminopyridin-3-ylmethylamino- carbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-gluco-pyranose; 6-0-[4-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-aminopyridin-3-ylmethyl- aminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-trans-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-3-0-[4-(6-amino- pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-amino-pyridin-3-ylmeth- ylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-aminopyridin-3-yl- methylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose; sowie die Salze dieser Verbindungen.
Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel), -S(0)2-, -S(0)2-NH-, -NH-S(0)2-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000021_0001
wobei
E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH2- (Methylen),
G -0- (Sauerstoff) oder -CH2- (Methylen), und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-,
-C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000022_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-AIkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R4 Hydroxy, Cyano, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R5 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-AlkyIcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy bedeutet, oder wobei zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4 , oder R4 und R5) eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-] bedeuten, worin entweder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff und der andere Methyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet, oder worin beide Reste R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 , -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
NH NH
— NH, <'
NH NHOH
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
wobei
R8 1-4C-Alkyl bedeutet,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und für einen 4-11 C-Heteroaryl- oder 2-7C-Heterocycloalkyl- rest, enthaltend mindestens einen Ringstickstoff, stehen, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5-12C-Arylen, 5-12C-Heteroarylen, 3-8C-Cycloalkylen oder 3-8C-Heterocycloalkylen bedeuten, wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocy- cloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder zweier Carbonylgruppen kommen würde.
Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche, worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-,
-C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-,
-NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000024_0001
wobei
E -0- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH2- (Methylen) und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-
-C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000025_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -0- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-aIkoxy,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R3 Hydroxy, 1 -4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1 -4C-alkoxy,
R4 Hydroxy, Cyano, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R5 Hydroxy, 1 -4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1 -4C-alkoxy bedeutet, oder wobei zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4 , oder R4 und R5) eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-] bedeuten, worin entweder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff und der andere Methyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet, oder worin beide Reste R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 , -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1 -B1 1 -X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
wobei
R8 1-4C-AlkyI bedeutet,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Piperid-4-yl, Piperid-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, MorphoIin-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, lmidazolidin-1-yl, lmidazolidin-2-yl, lmidazolidin-4- yl, 2-lmidazolin-3-yl, 2-lmidazolin-2-yl, lmidazol-1-yl, lmidazol-2-yl, lmidazol-4-yl, Pyrid-4-yl, Py- rid-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-4-yl, lndol-3-yl, Benzimidazol-4-yl oder Benzimi- dazol-5-yl bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Phenylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Naphthylen, 2,6-Naph- thylen, 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclopentylen, 1 ,4-Piperazinylen, 4,1-Piperi- dinylen, 1 ,4-Piperidinylen, 2,5-Pyrrolidinylen, 4,2-lmidazolidinylen, 2,5-Furylen, 2,5-Pyrrolylen, 4,2-Pyridylen, 5,2-Pyridylen, 2,5-lndolylen, 2,6-lndolylen, 3,5-lndolylen, 3,6-lndolylen, 3,5-lnda- zolylen, 3,6-lndazolylen, 2,6-Chinolinylen, 2,5-Benzofuranylen oder 4,2-Thiazolylen bedeuten, wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocy- cloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-AlkyI, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-AlkoxycarbonyI, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche, worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000027_0001
wobei T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000027_0002
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet, R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
R3 Hydroxy, 1 -2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
R4 Hydroxy, 1 -2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 , -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1 -B11 -X1 bedeutet,
K2 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000028_0001
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Piperid-4-yl, Piperid-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Morpholin-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, lmidazolidin-1-yl, lmidazolidin-2-yl, lmidazolidin-4- yl, 2-lmidazolin-3-yl, 2-lmidazolin-2-yl, lmidazol-1-yl, lmidazol-2-yl, lmidazol-4-yl, 5-Methyl- lmidazol-4-yl, Pyrid-4-yl, Pyrid-3-yI, Pyridazin-4yl, Pyrimidin-5-yl, Pyhmidin-4-yl, lndol-3-yl, Ben- zimidazol-4-yl oder Benzimidazol-5-yl bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Phenylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Naphthylen, 2,6-Naph- thylen, 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclopentylen, 1 ,4-Piperazinylen, 4,1-Piperidin- ylen, 1 ,4-Piperidinylen, 2,5-Pyrrolidinylen, 4,2-lmidazolidinylen, 2,5-Furylen, 2,5-Pyrrolylen, 4,2-Pyridylen, 5,2-Pyridylen, 6-Methyl-5,2-pyridinylen, 2,5-lndolylen, 2,6-lndolylen, 3,5-lndolylen, 3,6-lndolylen, 3,5-lndazolylen, 3,6-lndazolylen, 2,6-Chinolinylen, 2,5-Benzofuranylen oder 4,2-Thiazolylen bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche, worin A1 und A2 -C(O)- bedeuten, A3 und A4 für
Figure imgf000029_0001
stehen,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)- oder -C(0)-NH- bedeuten,
M den Pyranosebaustein
Figure imgf000029_0002
darstellt, wobei
U und W für -O- (Sauerstoff) stehen,
R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, und
R4 Hydroxy oder Benzyloxy bedeutet,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 , -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, B3, B4, B5 und B6 jeweils eine Bindung bedeuten,
B7 und B8 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, B9 und B10 jeweils eine Bindung bedeuten,
B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten m 0 bedeutet, p 0 bedeutet, X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
NH NH
NH,
NH, NH,
Y1 und Y2 Piperid-4-yl bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 4,1-Piperidinylen, 3,6-lndazolylen, 1 ,4-Phenylen oder 1 ,4- Cyclohexylen bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonylj-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-
D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazincarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyran- ose;
4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(4-guanidinobenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glu- copyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazinylcarbonylmethyl]-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(1-amidino-piperidin-4-ylacetyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose; sowie die Salze dieser Verbindungen.
Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -0- (Sauerstoff), -S- (Schwefel), -S(0)2-, -S(0)2-NH-, -NH-S(0)2-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000030_0001
wobei
E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH2- (Methylen),
G -O- (Sauerstoff) oder -CH2- (Methylen), und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -0-, -S-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-
-C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000031_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R4 Hydroxy, Cyano, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R5 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy bedeutet, oder wobei zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4 , oder R4 und R5) eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-] bedeuten, worin entweder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff und der andere Methyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet, oder worin beide Reste R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-X2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
wobei
R8 1-4C-Alkyl bedeutet,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5-12C-Arylen, 5-12C-Heteroarylen, 3-8C-Cycloalkylen oder 3-8C-Heterocycloalkylen bedeuten, wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen oder Heterocycloalkylen zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, sowie die Salze dieser Verbindungen, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung c) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -0- (Sauerstoff), -S- (Schwefel), -S(0)2-, -S(0)2-NH-, -NH-S(0)2-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000033_0001
wobei
E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH2- (Methylen),
G -0- (Sauerstoff) oder -CH2- (Methylen), und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-
-C(0)-0-, -NH-C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000034_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-AlkylcarbonyIoxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R3 Hydroxy, 1 -4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1 -4C-alkoxy,
R4 Hydroxy, Cyano, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-AlkylcarbonyIoxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R5 Hydroxy, 1 -4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1 -4C-alkoxy bedeutet, oder wobei zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4 , oder R4 und R5) eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-] bedeuten, worin entweder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff und der andere Methyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet, oder worin beide Reste R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
K1 -B7-(C(0))m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(0))P-B 10-Z2-B 12-X2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
wobei
R8 1-4C-Alkyl bedeutet,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5-12C-Arylen, 5-12C-Heteroarylen, 3-8C-CycloaIkylen oder 3-8C-Heterocycloalkylen bedeuten, wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocy- cloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40
Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle,
Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen
Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder zweier Carbonylgruppen kommen würde.
Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung c sind solche, worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C-(0)0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000036_0001
wobei T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000037_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff) oder -NH- stehen,
R1 Wasserstoff, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
R3 Hydroxy, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
R4 Hydroxy, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
K1 -B7-(C(0))m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet,
K2 -B8-(C(0))P-B 10-Z2-B 12-X2 bedeutet,
B1, B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet, X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000038_0001
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Naphthylen, 2,6-Naphthylen, 2,5-lndolylen, 2,6-lndolylen, 3,5-lndolylen, 3,6-lndolylen, 3,5-lndazolylen, 3,6-lndazolylen, 2,6-Chinolinylen oder 2,5-Benzofuranylen bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroarylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9 oder B10 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Weitere hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung c sind solche, worin A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Piperazinylen, 1 ,4-Piperidinylen, 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Phenylen oder eine Bindung bedeuten,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder -NH-C(0)-NH- bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000038_0002
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff) oder -NH- stehen,
R1 Wasserstoff, Methoxy oder Benzyloxy bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Hydroxy oder Benzyloxy bedeutet,
R4 Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy bedeutet,
K1 -B7-(C(0))m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 und B2 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten,
B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, m 0 bedeutet, p 0 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000039_0001
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-Pyridinylen, 4,1-Piperidin- ylen, 3,6-lndazolylen, 3,6-lndolylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Phenylen 1 ,3-Cyclohexylen oder 1 ,4-Cyclo- hexylen bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung c sind
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-
D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-0-[4-(4-guanidinobenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-D-glu- copyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylmethyl]-4-0-benzyl-1 ,2-di- desoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyI)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(1-amidinopiperidin-4-ylacetyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethyIcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1,2-didesoxy-
D-galactopyranose; 3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-galacto- pyranose;
3,6-Di-0-[4-(amidinoindazol-3-ylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyI-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
Methyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-2-des- oxy-α-D-glucopyranosid;
Methyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-glu- copyranosid;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylmethyl]-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
6-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyI]-3-0-[4-(trans-4-aminomethylcy- clohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-yIcarbonyl]-2-desoxy-α-D-glu- copyranosid;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylmethylj-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyImethylj-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose;
3,6-Di-0-[4:(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylj-4-0-methyl-1 ,2-didesoxy-
D-galactopyranose;
Methyl-2,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl]-α-D-glucopyrano- sid;
Methyl-3,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-2-desoxy- α-D-glucopyranosid;
Methyl-2,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-3,4-di-0-benzyl-α-D- glucopyranosid;
Methyl-3,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-gluco- pyranosid;
6-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-aminopentyl]-3-0-[4-(trans-4-aminomethyIcyclo- hexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-0-[5-(2-aminomethyIpyridyl- carbonyl)-1-aminopentyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-N-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-4-aminobutyl-4-oxycarbonyl]-3-0-[4-(trans-4-amino- methylcyclohexyicarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(trans-4-aminomethyIcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-3-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclo- hexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-4-0-benzyl-1 ,2-di-desoxy-D-glu- copyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose; 3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzoyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyra- nose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzoylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-trans-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylamino-carbonyl]-4-0-benzyl-
1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(6-amino-pyridin-3-yImethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-(6-amino-pyri- din-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-gluco-pyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-(6-amino-2- methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-dides-oxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-(4-amino- benzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(6-a- mino-pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyra- nose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(6-a- mino-2-methylpyridin-3-ylmethyIaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glu- copyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(4-ami- nobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-gIucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyI]-4-0-benzyl-6-0-[3-(4-aminobenz- ylaminocarbonyl)-benzylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-6-0-{4-[4-trans-(aminome- thyI)-cyclohexylcarbonyIj-aminobut-1-ylaminocarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-6-0-[4-(4-aminomethylbenz- ylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-0-[2-(6-amino-pyridin-3-ylme- thylaminocarbonyl)-eth-1-yI-aminocarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyI]-4-0-benzyl-6-0-{3-[(6-amidino-1-
H-indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-AminomethylbenzylaminocarbonyI)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{3-[(6-aminocar- bonyl-1-H-indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose; 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-0-{2-[(6-aminocarbonyl-1-r/- indol-3-yl)-carbonylamino]-eth-1-ylaminocarbonyl}-1,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{3-[(6-aminocar- bonyl-1-H-indol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[(6-aminocar- bonyl-1-r.-indol-3-yl)-carbonylamino]-but-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose; sowie die Salze dieser Verbindungen.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung d) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel), -S(0)2-, -S(0)2-NH-, -NH-S(0)2-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000042_0001
wobei
E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH2- (Methylen),
G -O- (Sauerstoff) oder -CH2- (Methylen), und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-,
-C(0)-0-, -NH-C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000043_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R4 Hydroxy, Cyano, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R5 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy bedeutet, oder wobei zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4 , oder R4 und R5) eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-j bedeuten, worin entweder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff und der andere Methyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet, oder worin beide Reste R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
K1 -B7-(C(0))m-B9-Y1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9, B10 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet, X2 aus den nachfolgenden Gruppen ausgewählt ist
Figure imgf000044_0001
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und lmidazol-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, lmidazolidin-1-yl, Imidazoli- din-2-yl, lmidazolidin-4-yl, Pyridazin-4-yl, lndol-3-yl oder Morpholin-2-yl bedeuten, Z2 1 ,4-Phenylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Naphthylen, 2,6-Naphthylen, 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclo- hexylen, 1 ,3-Cyclopentylen, 1 ,4-Piperazinylen, 4,1-Piperidinylen, 1 ,4-Piperidinylen, 2,5-Pyrroli- dinylen, 4,2-lmidazolidinylen, 2,5-Furylen, 2,5-Pyrrolylen, 4,2-Pyridylen, 5,2-Pyridylen, 6-Methyl- 5,2-pyridinylen, 2,5-lndolylen, 2,6-lndolylen, 3,5-lndolylen, 3,6-lndolylen, 3,5-lndazolylen, 3,6-ln- dazolylen, 2,6-Chinolinylen, 2,5-Benzofuranylen oder 4,2-Thiazolylen bedeutet, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der Heteroaryle, Heteroarylene, Heterocycloalkyle und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9 oder B10 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung d sind solche, worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel), -S(0)2-, -S(0)2-NH-, -NH-S(0)2-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000045_0001
wobei
E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH2- (Methylen),
G -O- (Sauerstoff) oder -CH2- (Methylen), und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-,
-C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000046_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R3 Hydroxy, 1 -4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1 -4C-alkoxy,
R4 Hydroxy, Cyano, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R5 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy bedeutet, oder wobei zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4 , oder R4 und R5) eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-] bedeuten, worin entweder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff und der andere Methyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet, oder worin beide Reste R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
K1 -B7-(C(0))m-B9-Y1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-Y2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Pyrrolidin-2-yl, lmidazolidin-1-yl, lmidazolidin-2-yl, Imida- zolidin-4-yl, Pyhdazin-4-yI, lndol-3-yl oder Morpholin-2-yl bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der Heteroaryle und Heterocycloalkyle und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9 oder B10 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Weitere hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung d sind solche, worin A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Piperazinylen, 1 ,4-Piperidinylen, 1 ,4-Cyclohexylen 1 ,3-Phenylen oder eine Bindung bedeuten,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder -NH-C(0)-NH- bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000047_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff) oder -NH- stehen,
R1 Wasserstoff, Methoxy oder Benzyloxy bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Hydroxy oder Benzyloxy bedeutet,
R4 Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy bedeutet,
K1 -B7-(C(0))m-B9-Y1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 und B2 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B12 eine Bindung oder Methylen bedeutet, m 0 bedeutet, p 0 bedeutet,
X2 aus den nachfolgenden Gruppen ausgewählt ist
Figure imgf000048_0001
Y1 lmidazol-1-yl bedeutet,
Z2 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-Pyridinylen, 4,1-Piperidinylen, 3,6-lndazolylen, 3,6-lndolylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-PhenyIen 1 ,3-Cyclohexylen oder 1 ,4-Cyclohexylen bedeutet, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle und Heteroarylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9 oder B10 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung d sind
3-0-[4-(4-AminomethylbenzyIaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[3-(imidazol-1- yl)-propylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[4-(imidazol-1- yl)-butylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[5-(imidazol-
1-yl)-pentylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[6-(imidazol-
1-yl)-hexylaminocarbonyI]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[8-(imidazol-1- yl)-octylaminocarbonylj-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose; sowie die Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I setzen sich aus einer Vielzahl divalenter Bausteine (M, A1 , A2, A3, A4, A5, A6, B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B1 1 , B12, Z1 und Z2) zusammen. Ihre Synthese kann grundsätzlich ausgehend von jedem dieser Bausteine erfolgen. Bei weitgehend symmetrisch aufgebauten Verbindungen der Formel I bietet sich der Aufbau beginnend vom Pyranosebaustein M an, während bei überwiegend unsymmetrischen Verbindungen der Formel I die Synthese ausgehend von einem der Endgruppen K1 oder K2 vorteilhaft sein kann. Die Verknüpfung der Bausteine erfolgt dabei immer nach dem gleichen, dem Fachmann an sich bekannten Muster.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die Verbindungen der Formel I entweder Baustein für Baustein aufgebaut werden können, oder daß zunächst größere aus mehreren Einzelbausteinen bestehende Fragmente erstellt werden können, die anschließend zum Gesamtmolekül zusammengesetzt werden.
Aufgrund der Bedeutungen, die die einzelnen Bausteine der Verbindungen der Formel I annehmen können, treten in den Verbindungen der Formel I Amino- [-NH-], Ether [-0-], Thioether [-S-], Keto- [-C(O)-], Sulfonyl- [-S(0)2-], Ester- [-O-C(O)-, -C(0)-0-], Amid- [-C(0)-NH-, -NH-C(O)-], Sulfonamid [-S02-NH-, -NH-S02-], Carbamat- [-NH-C(0)-0-, -0-C(0)-NH-], Carbamid- [-NH-C(0)-NH-] oder Car- bonatbrücken [-0-C(0)-0-] auf.
Die Art und Weise, wie solche Brücken hergestellt werden, sind dem Fachmann an sich bekannt, geeignete Methoden und Ausgangsverbindungen zu ihrer Herstellung werden beispielsweise in March, Advanced Organic Chemistry , Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, 1985, John Wiley & Sons beschrieben.
Ether- und Thioetherbrücken können beispielsweise nach der Methode von Williamson hergestellt werden.
Ketobrücken können beispielsweise als Bestandteil größerer Bausteine, wie z. B. dem 1 ,3-Dichlorace- ton eingeführt werden.
Sulfonylbrücken können beispielsweise durch Oxidation von Thioetherbrücken erhalten werden.
Für den Aufbau von Esterbrücken ist eine Vielzahl von Methoden bekannt. Beispielhaft genannt sei hier die Umsetzung von Säuren mit Alkoholen, vorzugsweise unter Verwendung von H2S04 oder p- Toluolsulfonsäure als Katalysator; oder unter Zugabe eines wasserentziehenden Mittels, wie zum Beispiel Molekularsieb oder einem Carbodiimid. Desweiteren kann hier die Umsetzung von Säurechloriden mit Alkoholen genannt werden.
Auch für die Darstellung von Amidbrücken gibt es eine Vielzahl bekannter Methoden. Als Beispiel sei hier die Umsetzung von Säurechloriden mit primären oder sekundären Aminen genannt. Desweiteren sei auch auf all die Methoden verwiesen, die für die Peptidchemie entwickelt wurden. Entsprechend lassen sich aus Sulfonsäurechloriden und primären oder sekundären Aminen Sulfonamidbrücken aufbauen. Carbamatbrücken können z. B. durch Reaktion von Chlorkohlensäureestern mit Aminen hergestellt werden. Die Chlorkohlensäureester ihrerseits können aus Alkoholen und Phosgen aufgebaut werden. Eine weitere Variante zum Aufbau von Carbamatbrücken stellt die Addition von Alkoholen an Isocya- nate dar.
Ähnlich wie bei den Carbamatbrücken können ausgehend von Chlorkohlensäureestern durch Umsetzung mit Alkoholen (anstatt Aminen) Carbonatbrücken hergestellt werden.
Carbamidbrücken lassen sich z. B. durch die Reaktion von Isocyanaten mit Aminen herstellen.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel i sei exemplarisch an Hand der nachfolgenden Reaktionsschemata aufgezeigt. Weitere Verbindungen der Formel I können analog oder unter Anwendung der oben aufgeführten, dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Reaktionsschemata 1 , 2 und 3 zeigen die Synthese beispielhafter Pyranosebausteine M. Die Reaktionsschemata 4 bis 25 zeigen beispielhaft die Herstellung von Verbindungen der Formel I.
Reaktionsschema 1 :
Figure imgf000051_0001
TBDMS-CI (2.4 eq), Imidazol
Figure imgf000051_0002
TBAF, THF
Figure imgf000051_0003
A57 Reaktionsschema 2:
Figure imgf000052_0001
Carbohydr. Res. 1995, 268 (1), 135-142
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
1. TBDMS-CI (2.4 eq), Imidazol, (quant.)
Chem. Ber. 1980, 113 (8), 2827-2831 2. BnBr, NaH, DMF
Figure imgf000052_0004
Figure imgf000052_0005
Reaktionsschema 3:
TBDMS-CI (2.0 eq), Imidazol, DMF, (70 %)
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0001
BnBr, NaH, DMF
Figure imgf000053_0003
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56 (4;, 1171-1175 Tetrahedron Lett. 1984, 25 (36), 4029-4032 Carbohydr. Res. 1982, 702, 207-216
Reaktionsschema 4:
Figure imgf000054_0001
Reaktionsschema 5:
Figure imgf000055_0001
Reaktionsschema 6:
Figure imgf000056_0001
Reaktionsschema 7:
Figure imgf000057_0001
Reaktionsschema 8:
Figure imgf000058_0001
R'" = Me, Bn
Figure imgf000058_0002
2 \ 19: R" = Bn, R'" = Me "' 2 : R" = H, R'" = Me Reaktionsschema 9:
Figure imgf000059_0001
Reaktionsschema 10:
Figure imgf000060_0001
1. CH2CI2, r.t.
TfO,, Py . . Λ 2. H,N-NH,xH.O, EtOH
HO , vA vA N.BPhMt -→- fl TfnOΛ vΛ v , NPht
Figure imgf000060_0002
Reaktionsschema 11 :
Figure imgf000061_0001
Reaktionsschema 12:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Reaktionsschema 13:
Figure imgf000063_0001
Reaktionsschema 14:
Figure imgf000064_0001
Reaktionsschema 15:
Figure imgf000065_0001
Reaktionsschema 16:
Figure imgf000066_0001
Reaktionsschema 17:
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
Reaktionsschema 18:
TBSCI
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
COCI,
Figure imgf000068_0003
Reaktionsschema 19:
TBSCI
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0003
Figure imgf000069_0004
Reaktionsschema 20:
Figure imgf000070_0001
Reaktionsschema 21 :
Figure imgf000071_0001
Reaktionsschema 22:
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
DA132
2) HCI, Dioxan
Figure imgf000072_0003
Reaktionsschema 23:
Figure imgf000073_0001
Reaktionsschema 24:
Figure imgf000074_0001
Reaktionsschema 25:
Figure imgf000075_0001
Als weitere geeignet substituierte Pyranosebausteine M sind beispielsweise zu nennen: Benzyl-α-D-4- O-benzyl-2-desoxy-gluco-pyranosid (1 ), Methyl-α-D-2,4-di-0-benzyl-gluco-pyranosid (2), Methyl-α-D- 2,4-di-O-benzyl-manno-pyranosid (3), Benzyl-α-D-2,4-di-0-benzyl-manno-pyranosid (4), Methyl-ß-D- 2,4-di-0-benzyl-galakto-pyranosid (5), Methyl- -D-2,4-di-0-acetyl-gluco-pyranosid (6), Methyl-ß-D-6- amino-3,4-di-0-isopropyliden-galakto-pyranosid (7), Methyl-ß-D-3,4-di-0-isopropyliden-galakto-pyrano- sid (8) und Methyl-ß-D-2-amino-3,4-di-0-isopropyliden-galakto-pyranosid (9).
Ihre Herstellung wird beispielsweise beschrieben in Chem. Ber. 1980, 113, 2827-2831 (1 ), Chem Pharm. Bull. 1986, 2341 ; ß-D-Verbindung Carbohydr. Res. 1992, 236, 73-88 (2), Tetrahedron 1981 , 37, 2779-2786 (3), Tetrahedron 1982, 38, 3721-3728, Carbohydr. Res. 1982, 101 , 263-270 (5), Carbohydr. Res. 1980, 85, 298-301 (6), J. Am. Chem. Soc. 1959, 81 , 3716-3718 (7), Carbohydr. Res. 1985, 144, 45-56 (8) und Carbohydr. Res. 1987, 159, 229-254 (9).
Verbindungen der Formel I können auch durch Derivatisierung in weitere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel I, die einen ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryl-, Heteroarylen-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkylenbaustein aufweisen durch Oxidation in die entsprechenden N-Oxide übergeführt werden.
Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann ebenfalls vertraute Weise, z.B. mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Methanol oder m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahren im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Dem Fachmann ist außerdem bekannt, daß es im Fall mehrerer reaktiver Zentren an einer Ausgangsoder Zwischenverbindung notwendig sein kann, ein oder mehrere reaktive Zentren temporär durch Schutzgruppen zu blockieren, um eine Reaktion gezielt am gewünschten Reaktionszentrum ablaufen zu lassen. Eine ausführliche Beschreibung zur Anwendung einer Vielzahl bewährter Schutzgruppen findet sich beispielsweise in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säuienchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugege- ben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen steht die Abkürzung RT für Raumtemperatur, DMF für Dimethylformamid, THF für Tetrahydrofuran, PE für Petrolether, EE für Essigsäureethylester, DMAP für Dimethylaminopy- ridin, DIPEA für Diisopropylethylamin, HOBT für 1-Hydroxy-1 H-Benzotriazol, EDC für N'-(3-Dimethyl- aminopropyl)-N-ethylcarbodiimid, DC für Dünnschichtchromatographie und MS für Massenspektrome- trie. Die beispielhaft genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Beispiele
Endverbindungen:
1. 3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0-benzyl- 1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbo- nyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (0,81 g, 0,70 mmol, Ausgangsverbindung A6) in Dioxan (5 ml) wird mit einer gesättigten Lösung von HCI in Dioxan (3 ml, 13,5 mmol) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wird unter N2 abfiltriert und zuerst mit Dioxan (2 x 3 ml) und anschließend mit CH2CI2 (3 x 3 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung (0,72 g) als farblose Kristalle.
MS: ber.: C39H6oN608 (741 ,05), gef.: [MH+] 741 ,4
2. 3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1 -piperazinylcarbonyl]-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 3,6-Di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1 -pipera- zinylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (0,05 g, 0,06 mmol, Ausgangsverbindung A7) in Dioxan (0,5 ml) wird mit einer gesättigten Lösung von HCI in Dioxan (0.5 ml, 2,25 mmol) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wird unter N2-Atmosphäre abfiltriert und zuerst mit Dioxan (2 x 1 ml) und anschließend mit CH2CI2 (3 x 1 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung (0,05 g) als farblose Kristalle.
MS: ber.: C32H54N608 (650,82), gef.: [MH+] 651 ,4
3. 4-0-Benzyl-1,2-didesoxy-3,6-di-Q-[4-(4-guanidinobenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcar- bonyl]-D-glucopyranose Dihydrochlorid
4-0-Benzyl-3,6-di-0-{4-[4-(N,N'-bis-tert-butoxycarbonylguanidino)benzylaminocarbonyl]-1-piperazin-yl- carbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid (0,1 g, 0,076 mmol, Ausgangsverbindung A11 ) wird bei RT in Dioxan (0,5 ml) gelöst. Hinzu gibt man eine gesättigte Lösung von HCI in Dioxan (2,0 ml, 5,0 mmol) und rührt bei RT 18 h. Der entstandene Niederschlag wird unter N2 abfiltriert und zuerst mit Dioxan (2 x 1 ml) und anschließend mit CH2CI2 (3 x 1 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung (0,04 g) als farblose Kristalle.
MS: ber.: C4.H54N1208 (842,96),gef.: [MH+] 843,4 4. 3,6-Di-Q-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-4-0- benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazin-yl- carbonylmethyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (0,15 g, 0,16 mmol, Ausgangsverbindung A14) wird bei RT in Dioxan (1 ,0 ml) gelöst. Hinzu gibt man eine gesättigte Lösung von HCI in Dioxan (1 ,0 ml, 2,5 mmol) und rührt bei RT über Nacht. Der entstandene Niederschlag wird unter N2 abfiltriert und mit Dioxan (2 x 1 ml) gewaschen. Der Rückstand wird zweimal mit Toluol (20 ml) und anschließend dreimal mit CH2CI2 (10 ml) coevaporiert. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung (0,03 g) als farblose Kristalle.
MS: ber.: C41H64N608 (769,00), gef.: [MH+] 769,4
5. 3,6-Di-Q-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1 ,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazincarbon- yl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (0,14 g, 0,14 mmol, Ausgangsverbindung A17) wird bei RT in Dioxan (1 ,5 ml) gelöst. Hinzu gibt man eine gesättigte Lösung von HCI in Dioxan (1 ,0 ml, 2,5 mmol) und rührt bei RT 4 h. Der entstandene Niederschlag wird unter N2 abfiltriert und zuerst mit Dioxan (2 x 1 ml) und anschließend mit Et20 (3 x 1 ml) gewaschen. Der Rückstand wird mit Toluol und danach mit CH2CI2 (je 2 x 10 ml) coevaporiert. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung (0,1 g) als farblose Kristalle.
MS: ber.: C4ιH54N808 (786,94), gef.: [MH+] 787,3
6. 3,6-Di-0-[4-(1-amidinopiperidin-4-ylacetyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
4-0-Benzyl-3,6-di-0-{4-[1-(N,N'-bis-tert-butoxycarbonylamidino)-piperidin-4-ylacetyl]-piperazin-1-yl-car- bonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (0,15 g, 0,13 mmol, Ausgangsverbindung A21 ) wird bei RT in Dioxan (2,0 ml) gelöst. Hinzu gibt man eine gesättigte Lösung von HCI in Dioxan (2,0 ml, 5,0 mmol) und rührt bei RT 4 h. Der entstandene Niederschlag wird unter N2 abfiltriert und zuerst mit Dioxan (2 x 1 ml) und anschließend mit CH2CI2 (3 x 1 ml) gewaschen. Der Rückstand wird mit Toluol und danach mit CH2CI2 (je 2 x 10 ml) coevaporiert. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung (0,07 g) als farblose Kristalle.
MS: ber.: C39H6oN1008 (796,98), gef.: [MH+] 797,4 Allgemeine Vorschrift für die Herstellung der Endverbindungen 7, 8 und 10-27
Eine Lösung der jeweiligen Boc-geschützten bivalenten Verbindung (A22, A23, A25-42; 1 ,0 mmol) in Dioxan (7 ml) wird mit einer gesättigten Lösung von HCI in Dioxan (4,3 ml, 19,4 mmol) versetzt und bei RT 2-12 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wird unter N2-Atmosphäre abfiltriert und zuerst mit Dioxan (2 x 5 ml) und anschließend mit Diethylether (3 x 5 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindungen (Endverbindungen 7, 8, 10-27) als farblose Feststoffe.
7. 3,6-Di-Q-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0-benzyl- 1 ,2-didesoxy-D-galactopyr anose Dihydrochlorid
MS: ber.: C3.H6oN608 (741 ,05), gef.: [MH+] 741 ,4
8. 3,6-Di-Q-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-1,2-dides- oxy-D-galactopyranose Dihydrochlorid
MS: ber.: C32H54 608 (650,82), gef.: [MH+] 651 ,3
9. 3,6-Di-Q-[4-(amidinoindazol-3-ylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2-dides- oxy-D-glucopyranose
Die nach der Vorschrift A24 hergestellte Verbindung (0,25 g, 0,182 mmol) wird bei RT in einer Mischung aus Methanol/ Dichlormethan (8:4,12 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 130 mg) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 8 h bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC-Kontrolle) abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (0,1 1 g) als farblosen Feststoff.
MS: ber.: C4iH46N1208 (834,90), gef.: [MH+] 835,4
10. Methyl-3,6-di-Q-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0- benzyl-2-desoxy-α-D-glucopyranosid Dihydrochlorid
MS: ber.: C40H62N6O9 (770,97), gef.: [MH+] 771 ,1
11. IVIethyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-2- desoxy-α-D-glucopyranosid Dihydrochlorid
MS: ber.: CssHseNeOg (680,85), gef.: [MH+] 681 ,2 12. 3,6-Di-Q-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-1,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
MS: ber.: C34H58N608 (678,88), gef.: [MH+] 679,4
13. 6-Q-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3-Q-[4-(trans-4-ami- nomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose Dihydrochlorid
MS: ber.: C41H59N708 (778,00), gef.: [MH+] 778,4
14. Benzyl-3,6-di-Q-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-2- desoxy-α-D-glucopyranosid Dihydrochlorid
MS: ber.: C46H66N6θ9 (847,07), gef.: [MH+] 847,3
15. 3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-4-Q- benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
MS: ber.: C43H58N808 (814,99), gef.: [MH+] 815,4
16. 3,6-Di-Q-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1 -piperazinylcarbonylmethyl]-1,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
MS: ber.: C36H52N808 (724,86), gef.: [MH+] 725,4
17. 3,6-Di-Q-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0-methyl- 1 ,2-didesoxy-D-galactopyranose Dihydrochlorid
MS: ber.: C33H56N608 (664,85), gef.: [MH+] 665,4
18. Methyl-2,6-di-Q-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-α-D- glucopyranosid Dihydrochlorid
MS: ber.: C∞HββNβO«, (696,85), gef.: [MH+] 697,4
19. IVIethyl-3,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1 -piperazinylcarbonyl]-4-0- benzyl-2-desoxy-α-D-glucopyranosid Dihydrochlorid
MS: ber.: C42H56N809 (816,96), gef.: [MH+] 817,2 20. Methyl-2,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-di-0- benzyl-α-D-glucopyranosid Dihydrochlorid
MS: ber.: C49H63N909 (922,10), gef.: [MH+] 923,3
21. Methyl-3,6-di-Q-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-2-des- oxy-α-D-glucopyranosid Dihydrochlorid
MS: ber.: C35H5oN809 (726,80), gef.: [MH+] 727,2
22. 6-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-aminopentyl]-3-Q-[4-(trans-4-amino- methylcyclohexylcarbonyl)-1 -piperazinylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose Dihydrochlorid
MS: ber.: C39H63N507 (713,97), gef.: [MH+] 714,5
23. 3-θ-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-6-0-[5-(2-ami- nomethylpyridylcarbonyl)-1-aminopentyl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Trihydrochlorid
MS: ber.: C38H56N607 (708,91 ), gef.: [MH+] 709,4
24. 6-N-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-4-aminobutyl-4-oxycarbonyl]-3-Q-[4- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2-dides- oxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
MS: ber.: C39H62N608 (742,97), gef.: [MH+] 743,5
25. 6-Q-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-3-0-[4-(trans-4-amino- methylcyclohexylcarbonyl)-1 -piperazinylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyr anose Dihydrochlorid
MS: ber.: C32H57N507 (623,84), gef.: [MH+] 624,4
26. 3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-4-Q-benzyl-1,2-di- desoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
MS: ber.: C39H66N4θ6 (678,00), gef.: [MH+] 679,1 27. 3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-1,2-didesoxy-D- glucopyranose Dihydrochlorid
MS: ber.: C32H60N4O6 (596,96), gef.: [MH+] 597,5
28. 3,6-Di-Q-[4-(3-aminomethylbenzoyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 3,6-Di-0-{4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoyl]-piperazin-1 -ylcarbonyl}-4- 0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (120 mg, 0,13 mmol, Ausgangsverbindung A67) in 2 ml Dioxan wird mit 0,65 ml (2,58 mmol) 4 N HCI in Dioxan versetzt und bei RT gerührt. Nach 6 h werden nochmals 1 ,3 ml (5,16 mmol) 4 N HCI in Dioxan zugesetzt und für weitere 15 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne einrotiert und zusätzlich in der Folge mit Toluol, Ethanol und Tetrachlorkohlenstoff koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 90 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C39H48N608 (728,85), gef.: [MH+] 729,2
29. 3,6-Di-Q-[4-(3-aminomethyl-benzoylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2-dides- oxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 3,6-Di-0-{4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoylamino]-piperidin-1-ylcar- bonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (180 mg, 0,19 mmol, Ausgangsverbindung A68) in 4 ml Dioxan wird mit 0,95 ml (3,8 mmol) 4 N HCI in Dioxan versetzt und bei RT gerührt. Nach 4,5 h wird zur Trockne einrotiert und nochmals 3 ml (12,0 mmol) 4 N HCI in Dioxan zugesetzt und für weitere 15 h gerührt. Nach erneutem Einrotieren des Gemisches und Zugabe von 3 ml (12,0 mmol) 4 N HCI in Dioxan wird für weitere 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun zur Trockne einrotiert und zusätzlich in der Folge mit Toluol, Ethanol und Tetrachlorkohlenstoff koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 100 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C4ιH52N608 (756,91), gef.: [MH+] 757,3
30. 3,6-Di-Q-[4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-Q-beπzyl-1,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 3,6-Di-0-{4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1 - yl-carbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyrano-se (300 mg, 0,3 mmol, Ausgangsverbindung A69) in 4 ml Dioxan wird mit 1 ,52 ml (6,1 mmol) 4 N HCI in Dioxan versetzt und bei RT gerührt. Nach 20 h wird das Reaktionsgemisch zur Trockene einrotiert und zusätzlich in der Folge mit Toluol, Ethanol und Tetrachlorkohlenstoff koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 130 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C41H54N808 (786,94), gef.: [MH+] 787,2
31. 3,6-Di-0-[4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonylamino)-piperidin-1 -ylcarbonyl]-4-Q- benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 3,6-Di-0-{4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonylamino]-pipe- ridin-1-yl-carbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (200 mg, 0,2 mmol, Ausgangsverbindung A 70) in 2 ml Dioxan wird bei RT mit 1 ml (4,0 mmol) 4 N HCI in Dioxan versetzt und für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne einrotiert und nacheinander mit 2 x 30 ml Toluol und 2 x 30 ml Ethanol koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 100 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C43H58N808 (814,47), gef.: [MH+] 815,3
32. 3,6-Di-0-[4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 3,6-Di-0-{4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperidin-1 - yl-carbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (200 mg, 0,2 mmol, Ausgangsverbindung A71 ) in 4 ml Dioxan wird bei RT mit 2 ml (4,0 mmol) 4 N HCI in Dioxan versetzt und für 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne einrotiert und zusätzlich in der Folge mit Toluol, Ethanol und Tetrachlorkohlenstoff koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 140 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C43H56N608 (784,96), gef.: [MH+] 785,3
33. 3,6-Di-0-[4-trans-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylamino-carbon- yl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyr anose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 3,6-Di-0-{4-trans-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-cyclo- hexylmethylaminocarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (200 mg, 0,19 mmol, Ausgangsverbindung A72) in 2 ml Dioxan wird bei RT mit 0,96 ml (3,84 mmol) 4 N HCI in Dioxan versetzt und für 1.5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne einrotiert und nacheinander mit 2 x 30 ml Toluol und 2 x 30 ml Ethanol koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 150 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C47H64N608 (840,51 ), gef.: [MH+] 841 ,3 34. 3,6-Di-0-[4-(6-aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benz- yl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
3,6-Di-0-[4-(6-tert-butyloxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4- 0-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose (120 mg, 0,125 mmol, Ausgangsverbindung A73) werden mit 2,0 ml (8,0 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 12 h bei RT rühren, engt ein, koevaporiert mit 3 x 5 ml Toluol und kristallisiert den Rückstand aus Diethylether. Man erhält 92 mg der Titelverbindung vom Schmp. 152°C
MS: ber.: C39H50N8O8 (758,88), gef.: [MH+] 759,3
35. 3-θ-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4- (6-aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glu- co-pyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-carbonyl}-4-0- benzyl-6-0-[4-(6-tert-butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]- 1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (300 mg, 0,31 mmol, Ausgangsverbindung A74) in 2 ml Dioxan und 2 ml Methanol werden mit 2 ml (8,0 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 17 h bei RT rühren, engt ein, koevaporiert mit 3 x 5 ml Toluol und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. Man erhält 182 mg der Titelverbindung vom Schmp. 170°C (Sintern bei 140°C).
MS: ber.: C40H52N8O8 (772,9), gef.: [MH+] 773,2
36. 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4- (6-amino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-[4-(6-tert-butyIoxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcar- bonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (400 mg, 0,405 mmol, Ausgangsverbindung A75) in 3 ml Methanol werden mit 7 ml (28,0 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 20 h bei RT rühren, engt ein, koevaporiert mit 2 x 10 ml Methanol und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. Man erhält 270 mg der Titelverbindung vom Schmp. > 220° (Sintern bei 153°C)
MS: ber.: C41H54N808 (786,94), gef.: [MH+] 787,4 37. 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4- (4-aminobenzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-[4-(4-aminobenzylaminocarbonyI)-piperidin-1 -ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (65 mg, 0,083 mmol, Ausgangsverbindung A76) in 2 ml Dioxan werden mit 0,4 ml (1 ,6 mmol) einer 4 N HCI- Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 17 h bei RT rühren, filtriert unter Stickstoffatmosphäre ab und erhält 62 mg der Titelverbindung vom Schmp. > 220° (Sintern bei 110°C).
MS: ber.: C41H53N708 (771 ,9), gef.: [MH+] 772,3
38. 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4- trans-(6-aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-[4-trans-(6-tert-butyloxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethylamino-carbonyl)-cyclohexyl-methylami- nocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (220 mg, 0,22 mmol, Ausgangsverbindung A78) in 2 ml Dioxan und 2 ml Methanol werden mit 3 ml (12,0 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 17 h bei RT rühren, engt ein, koevaporiert mit 2 x 4 ml Toluol und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. Man erhält 107 mg der Titelverbindung vom Schmp. > 220° (Sintern bei 170°C).
MS: . ber.: C42H56N808 (800,96), gef.: [MH+] 801 ,4
39. 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4- trans-(6-amino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocar- bonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1 -ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-[4-trans-(6-tert-butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclohexylme- thylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (750 mg, 0J4 mmol, Ausgangsverbindung A79) in 1 ml Methanol werden mit 5 ml (20,0 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 17 h bei RT rühren, engt ein, koevaporiert mit 2 x 10 ml Methanol und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. Man erhält 550 mg der Titelverbindung vom Schmp. 206 - 214°C.
MS: ber.: C43H58N808 (814,99), gef.: [MH+] 815,4 40. 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4- trans-(4-aminobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1,2-didesoxy-D- glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-[4-trans-(4-aminobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose (155 mg, 0,172 mmol, Ausgangsverbindung A80) in 4 ml Dioxan werden mit 0,86 ml (3,44 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 2 h bei RT rühren, filtriert unter Stickstoffatmosphäre und erhält 135 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C431H57N708 (800,0), gef.: [MH+] 800,2
41. 3-θ-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-6-0-[3- (4-aminobenzylaminocarbonyl)-benzylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-ButyloxycarbonylaminomethyI)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-[3-(4-aminobenzylaminocarbonyl)-benzylaminocarbonyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose (130 mg, 0,145 mmol, Ausgangsverbindung A82) in 3 ml Dioxan werden mit 0,73 ml (2,92 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 2 h bei RT rühren, filtriert unter Stickstoffatmosphäre und erhält 121 mg der Titelverbindung vom Schmp. 190 - 194°C.
MS: ber.: C43H5ιN708 (793,9), gef.: [MH+] 774,2
42. 3-θ-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0- 4- [3-(imidazol-1-yl)-propylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-{4-[3-(imidazol-1-yl)-propylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1,2-didesoxy-D-glucopyranose (460 mg, 0,52 mmol, Ausgangsverbindung A84) in 1 ml Dioxan und 2 ml Methanol werden mit 3,9 ml (15,6 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 2 h bei RT rühren, engt ein, koevaporiert mit 2 x 10 ml Toluol und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 350 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
MS: ber.: C40H54N8O8 (774,9), gef.: [MH+] 775,4 43. 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-Q-{4- [4-(imidazol-1-yl)-butylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-{4-[4-(imidazol-1-yl)-butylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (500 mg, 0,56 mmol, Ausgangsverbindung A85) werden mit 2,8 ml (11 ,2 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 7 h bei RT rühren, engt ein, koevaporiert mit 2 x ml Toluol und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 430 mg der Titelverbindung vom Schmp. 200°C (Sintern ab 116°C).
MS: ber.: C41H56N808 (788,9), gef.: [MH+] 789,3
44. 3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-Q-{4- [5-(imidazol-1-yl)-pentylaminocarbonyl]-piperidin-1 -ylcarbonyl}-1,2-didesoxy-D-glucopy- ranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yIcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-{4-[5-(imidazol-1-yl)-pentylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (680 mg, 0,75 mmol, Ausgangsverbindung A86) werden mit 3J ml (14,8 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 7 h bei RT rühren, engt ein, koevaporiert mit 2 x 10 ml Toluol und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 490 mg der Titelverbindung vom Schmp. 202°C (Sintern ab 116°C).
MS: ber.: C42H5_N808 (802,98) gef.: [MH+] 803,3
45. 3-Q-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4- [6-(imidazol-1-yl)-hexylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-{4-[6-(imidazol-1-yl)-hexylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (600 mg, 0,65 mmol, Ausgangsverbindung A87) werden mit 2,45 ml (9,8 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 2 h bei RT rühren, engt ein, koevaporiert mit 2 x 10 ml Toluol und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 460 mg der Titelverbindung vom Schmp. 202°C (Sintern ab 125°C).
MS: ber.: C43H60N8O8 (817,0), gef.: [MH+] 817,4 46. 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4- [8-(imidazol-1 -yl)-octylaminocarbonyl]-piperidin-1 -ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-{4-[8-(imidazol-1-yl)-octylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (520 mg, 0,55 mmol, Ausgangsverbindung A88) werden mit 2,06 ml (8,24 mmol) einer 4 N HCI-Lösung in Dioxan versetzt. Man läßt 4 h bei RT rühren, engt ein, koevaporiert mit 2 x ml Toluol und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 400 mg der Titelverbindung vom Schmp. 205°C (Sintern ab 99°C).
MS: ber.: C45H64N808 (845,0), gef.: [MH+] 845,4
47. 3-Q-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-6-0-{4-[4- trans-(aminomethyl)-cyclohexylcarbonyl]-aminobut-1-ylaminocarbonyl}-4-0-benzyl-1,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-6-0-{4- [4-trans-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonyl]-aminobut-1-ylaminocarbonyl}-4-0- benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose (110 mg, 0,11 mmol, Ausgangsverbindung A89) werden in 0,9 ml (3,6 mmol) 4N HCI in Dioxan 3 h bei RT gerührt. Man engt ein und koevaporiert nacheinander mit 2 x 10 ml Toluol und 2 x 10 ml Ethanol. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 61 mg der Titelverbindung vom Schmp. > 220°C.
MS: ber.: C39H57N708 (751 ,46), gef.: [MH+] 752,3
48. 3-Q-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1 -ylcarbonyl]-6-0-[4-(4-ami- nomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glu- copyranose Dihydrochlorid
3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylamino-carbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-6-0-{4- [4-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-di- desoxy-D-glucopyranose (160 mg, 0,164 mmol, Ausgangsverbindung A90) werden in 1,25 ml (5,0 mmol) 4 N HCI in Dioxan 4 h bei RT gerührt. Man engt ein und koevaporiert nacheinander mit 2 x 10 ml Toluol und 2 x 10 ml Ethanol. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 137 mg der Titelverbindung vom Schmp. > 220°C.
MS: ber.: C40H52N8O8 (772,42), gef.: [MH+] 773,3 49. 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-Q-[2-(6-amino- pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-eth-1-yl-aminocarbonyl]-4-0-benzyl-1,2-didesoxy-D- glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-carbonyl}-4-0- benzyl-6-0-[2-(6-aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-eth-1-yl-aminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glu- copyranose (350 mg, 0,42 mmol, Ausgangsverbindung A91 ) werden in 2 ml 4 N HCI 2,5 h bei RT gerührt. Man engt ein, koevaporiert nacheinander mit 2 x 10 ml Toluol und mit 2 x 10 ml Ethanol und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 270 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C37H48N808 (732,39), gef.: [MH+] 733,3
50. 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-6-0-{3- [(6-amidino-1 -H-indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1 -ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-{3-[(6-amidino-1-/-/-indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose (200 mg, 0,22 mmol, Ausgangsverbindung A92) in 5 ml Methanol werden mit 1 ml (1 ,0 mmol) 4 N HCI versetzt und 16 h bei RT gerührt. Man engt ein, koevaporiert mit 2 x 10 ml Toluol und kristallisiert aus Aceton. Man erhält 127 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C37H48N8Oβ (798,38), gef.: [MH+] 799,3
51. 3-Q-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-Q-{3- [(6-aminocarbonyl-1 -H-indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1 -ylaminocarbonyl}-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzyiaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-{3-[(6-aminocarbonyl-1-/-/-indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose (22 mg, 0,022 mmol, Ausgangsverbindung A93) in 2 ml Methanol werden mit 0,5 ml (1 ,0 mmol) 4 N HCI versetzt und 16 h bei RT gerührt. Man engt ein, koevaporiert mit 2 x 10 ml Toluol und kristallisiert aus Aceton. Man erhält 2 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C37H48N808 (799,37), gef.: [MH+] 800,3 52. 3-θ-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-Q-{2-[(6-amino- carbonyl-1 -H-indol-3-yl)-carbonylamino]-eth-1 -ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-6-0-{2-[(6- aminocarbonyl-1-H-indol-3-yl)-carbonylamino]-eth-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (190 mg, 0,17 mmol, Ausgangsverbindung A94) werden 4 h in 10 ml 4 N HCI bei RT gerührt. Man engt ein, koevaporiert mit 2 x 50 ml Toluol und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 122 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C37H48N808 (694,13), gef.: [MH+] 695,2
53. 3-Q-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-Q-{3- [(6-aminocarbonyl-1 -H-indol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1 -ylaminocarbonyl}-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
3-0-{4-[4-(tert-ButyloxycarbonylaminomethyI)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-6-0-{3-[(6- aminocarbonyl-1-H-indol-3-yl)-carbonyiamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (180 mg, 0,2 mmol, Ausgangsverbindung A95) werden 8 h in 20 ml 4 N HCI bei RT gerührt. Man engt ein, koevaporiert mit 2 x 50 ml Toluol und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 117 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C37H48N808 (798,37), gef.: [MH+] 799,1
54. 3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-6-0-{4- [(6-aminocarbonyl-1 -H-indol-3-yl)-carbonylamino]-but-1 -ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy- D-glucopyranose
3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benz- yl-6-0-{4-[(6-aminocarbonyl-1-H-indol-3-yl)-carbonylamino]-but-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glu- copyranose (270 mg, 0,29 mmol, Ausgangsverbindung A96) werden 4 h in 20 ml 4 N HCI bei RT gerührt. Man engt ein, koevaporiert mit 2 x 50 ml Toluol und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 243 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C37H48N808 (812,39), gef.: [MH+] 813,4 55. 6-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[2-(4- trans-aminomethylcyclohexylcarbonylamino)-eth-1-ylaminocarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Suspension von 6-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin- 1-ylcarbonyl]-3-0-{2-[4-trans-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-eth-1-yl- aminocarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A157, 170 mg, 0,18 mmol) in 1 ,4 ml (5,5 mmol) 4 M HCI in Dioxan wird 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und in der Folge mit Toluol und Ethanol koevaporiert. Man rührt aus Diethylether aus und erhält 96 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C37H53N708 (723,39), gef.: [MH+] 724,3
56. 6-Q-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-Q-[3-(4- trans-aminomethylcyclohexylcarbonylamino)-prop-1 -ylaminocarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Suspension von 6-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin- 1-ylcarbonyl]-3-0-{3-[4-trans-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-prop-1-yl- aminocarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A158, 140 mg, 0,15 mmol) in 1,1 ml (4,4 mmol) 4 M HCI in Dioxan wird 6 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und in der Folge mit Toluol und Ethanol koevaporiert. Man rührt aus Diethylether aus und erhält 82 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C38H55N708 (737,41 ), gef.: [MH+] 738,3
57. 6-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-Q-[4-(4- trans-aminomethylcyclohexylcarbonylamino)-but-1-ylaminocarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Suspension von 6-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin- 1-ylcarbonyl]-3-0-{4-[4-trans-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-but-1-yl- aminocarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A159, 80 mg, 0,084 mmol) in 0,65 ml (2,6 mmol) 4 M HCI in Dioxan wird 6 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und in der Folge mit Toluol und Ethanol koevaporiert. Man rührt aus Diethylether aus und erhält 38 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C39H57N708 (751 ,43), gef.: [MH+] 752,3 58. 6-Q-[4-(3-Aminomethylbenzoyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-aminopyridin-3-yl- methylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 6-0-{4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoyl]-piperazin-1 -ylcarbonyl}-3-0- [4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl- 1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A160, 110 mg, 0,12 mmol) in 2 ml Dioxan wird bei RT mit 2,5 ml (10,0 mmol) 4 M HCI in Dioxan versetzt und 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und in der Folge mit Toluol und Ethanol koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 60 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C39H49N708 (743,36), gef.: [MH+] 744,3
59. 6-O-[4-(3-Aminomethylbenzoylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-aminopyridin-3- ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D-gluco- pyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 6-0-{4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoylamino]-piperidin-1 -ylcarbonyl}- 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-yl-methylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0- benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A161 , 130 mg, 0,14 mmol) in 2 ml Dioxan wird bei RT mit 1 ,7 ml (6,8 mmol) 4 M HCI in Dioxan versetzt und für 5,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und in der Folge mit Toluol und Ethanol koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 100 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C40H51N7O8 (757,38), gef.: [MH+] 758,2
60. 6-0-[4-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-Q-[4-(6-amino- pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 6-0-{4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperidin-1- ylcarbonyl}-3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-yl-carb- onyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A162, 150 mg, 0,15 mmol) in 2 ml Dioxan wird bei RT mit 1 ,6 ml (6,4 mmol) 4 M HCI in Dioxan versetzt und für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und in der Folge mit Toluol und Ethanol koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 100 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C4ιH53N708 (771 ,40), gef.: [MH+] 772,3 61. 6-0-[4-trans-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-3- 0-[4-(6-aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1,2- didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Suspension von 6-0-{4-trans-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]- cyclohexylmethylaminocarbonyl}-3-0-t4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbon- yl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose (A163, 110 mg, 0,11 mmol) in 2 ml Dioxan wird bei RT mit 4,4 ml (17,6 mmol) 4 M HCI in Dioxan versetzt und für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und in der Folge mit Toluol und Ethanol koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 70 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C43H57N708 (799,43), gef.: [MH+] 800,3
62. 6-Q-[4-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-amino- pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D- glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 6-0-{4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1- ylcarbonyl}-3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-pipehdin-1-yl-car- bonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A164, 130 mg, 0,13 mmol) in 2 ml Dioxan wird bei RT mit 1 ,0 ml (4,0 mmol) 4 M HCI in Dioxan versetzt und für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und in der Folge mit Toluol und Ethanol koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 100 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C4.H52N808 (772,39), gef.: [MH+] 773,3
63. 6-0-[4-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-Q-[4-(6- aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2-dides- oxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 6-0-{4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonylamino]-piperidin- 1-ylcarbonyI}-3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-yl-car- bonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A165, 120 mg, 0,12 mmol) in 2 ml Dioxan wird bei RT mit 3,0 ml (12,0 mmol) 4 M HCI in Dioxan versetzt und für 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und in der Folge mit Toluol und Ethanol koevaporiert. Man kristallisiert aus Diethylether und erhält 80 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C41H54N808 (786,41 ), gef.: [MH+] 787,3 Ausgangsverbindungen:
A1. 3,6-Di-Q-tert-butyldimethylsilyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
1 ,2-Didesoxy-D-glucopyranose (3 g, 20,27 mmol) wird bei RT in absolutem DMF (150 ml) gelöst und mit Imidazol (6,81 g, 100 mmol) versetzt. Anschließend gibt man tert-Butyldimethylsilylchlorid (7,84 g, 52 mmol) zu und läßt über Nacht rühren. Es wird langsam wenig MeOH (10 ml) zugegeben und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (150 ml) verdünnt und mit EE extrahiert (3 x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [PE/EE (20:1)] über eine Kieselgelsäule und liefert die Titelverbindung (4,3 g) als farbloses dünnflüssiges Öl. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [PE/EE (19:1 )], Rf = 0,35
A2. 4-0-Benzyl-3,6-di-0-tert-butyldimethylsilyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
3,6-Di-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (3,3 g, 8,76 mmol) wird bei RT in abs. DMF (50 ml) gelöst. Dazu gibt man Benzylbromid (1 ,65 ml, 14 mmol) und anschließend NaH (0,7 g, 17,5 mmol 60%ig). Es wird bei RT 15 h gerührt. Als nächstes werden 5 ml MeOH zugegeben und es wird weitere rührt 15 min gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (4,62 g), ein schwach braunes Öl, als Rohprodukt. Die Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
A3. 4-Q-Beπzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
4-0-Benzyl-3,6-di-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (1 ,3 g, 2,57 mmol) wird bei RT in abs. THF (25 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluor id (5 ml, 5 mmol) versetzt. Es wird über Nacht gerührt und anschließend mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (25 ml) verdünnt. Man extrahiert mit Essigsäureethylester (3 x) und trocknet die vereinigten organischen Phasen über MgS04. Es wird abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Nach der Reinigung mittels Chromatographie [Toluol. Ace- ton (7:3)] über eine Kieselgelsäule erhält man die Titelverbindung (0,37 g) als farblose Kristalle. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/Aceton (7:3)], Rf= 0,28
A4. 4-Q-Benzyl-3,6-di-0-[4-(N-tert-butoxycarbonyl)-1 -piperazinylcarbonyl]-1,2-didesoxy-D-glu- copyranose
Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (21 ml, 49,5 mmol) wird vorgelegt und auf eine Innentemperatur von -18°C gekühlt. 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (4 g, 16,8 mmol) wird in CH2CI2 (10 ml) gelöst und langsam zugetropft. Man rührt 10 min bei RT. Nach der Zugabe von H20 (10 ml) wird die organische Phase abgetrennt und mit H20 gewaschen (1 x). Es wird über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (40 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und danach mit DIPEA (5,6 ml, 32,7 mmol) und DMAP (1 ,77 g, 14,6 mmol) versetzt. Zur Reaktionslösung wird anschließend portionsweise 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin (1 ,54 g, 8,27 mmol) zugegeben. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird über Al203 abfiltriert, mit CH2CI2 (2 x 10 ml) nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toluol/Aceton (7:3)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (8,57 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/Aceton (7:3)], Rf= 0,5.
A5. 4-O-BenzyM ,2-didesoxy-3,6-di-0-(1 -piperazinylcarbonyl)-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(N-tert-butoxycarbonyl)-1 -piperazincarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose (8 g, 12 mmol) in Dioxan (30 ml) wird mit einer gesättigten Lösung von HCI in Dioxan (50 ml, 225 mmol) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Man läßt den entstandenen Niederschlag absetzen und dekantiert das überstehende Dioxan vom Reaktionsgemisch ab. Der Niederschlag wird mehrmals (3 x) mit CH2CI2 (7 ml) gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung (6,9 g) als farblose Kristalle.
A6. 4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1- piperazinylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-0-(1-piperazinylcarbonyl)-D-glucopyranose Dihydrochlorid (1,24 g, 2,68 mmol) in CH2CI2 (25 ml) und Et3N (1 ,5 ml) wird trans-4-N-tert-Butoxycarbonyl- aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (1 ,31 g, 5,1 mmol) und HOBT (0,70 g, 5,1 mmol) gegeben. Die Lösung wird 10 min bei RT gerührt, mit EDC (0,97 g, 5,1 mmol) versetzt und weitere 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird über Al203 abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, ungelöste Anteile abfiltriert und das Filtrat erneut im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Toluol/Aceton (7:3)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (1 ,13 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/ Aceton (6:4)], Rf = 0,30
A7. 3,6-Di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinyl- carbonyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-yl- carbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (0,15 g, 0,16 mmol) wird bei RT in abs. MeOH (10 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10 % Pd, 100 mg) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 3 h bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC- Kontrolle) abfiltr iert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chro- matographie [Toluol/Aceton (1 :1)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,08 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/Aceton (6:4)], Rf = 0,20
MS: ber.: C42H70N6012 (851 ,06),gef.: [MH+] 850,9
A8. 4-(N-tert-butoxycarbonylamino)-benzylamin
4-Aminobenzylamin (20 g, 0,163 mol) wird bei RT in Wasser (150 ml) suspendiert, mit Zitronensäure (34,4 g, 0,179 mol) versetzt und 30 min gerührt. Hinzu tropft man eine Lösung von Di-tert-butyldicar- bonat (35,7 g, 0,163 mol) in Dioxan (60 ml). Es wird bei RT 2 Tage gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter wäßriger Na2C03-Lösung auf pH 9.5 eingestellt. Es wird mehrfach mit CH2CI2 extrahiert (10 x 20 ml), im Vakuum eingeengt und mit Toluol dreimal coevaporiert. Man erhält die Titelverbindung (23 g) als hellbraunes amorphes Pulver. DC, Aminophasen, (Glasplatten), [Toluol/Aceton (6:4)], Rf = 0,57
A9. 4-Q-benzyl-3,6-di-Q-{4-[4-(N-tert-butoxycarbonylamino)-benzylcarbamoyl)]-1-piperazinyl- carbonyl}-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
4-(N-tert-butoxycarbonylamino)-benzylamin (1 ,0 g, 4,5 mmol) wird bei RT in CH2CI2 (10 ml) gelöst, mit Triphosgen (0,49 g, 1 ,65 mmol) versetzt und auf 0°C gekühlt. In die Reaktionslösung tropft man langsam eine Lösung von DIPEA (0,9 ml, 9,9 mmol) in CH2CI2 (1 ml) hinzu und rührt 20 min bei RT. Danach wird eine Lösung von 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-0-(1-piperazinylcarbonyl)-D-glucopyranose Dihydrochlorid (1 ,0 g, 1 ,87 mmol, Ausgangsverbindung A5) in CH2CI2 (30 ml) und DIPEA (2,0 ml, 22 mmol) langsam zugetropft und weitere 60 min gerührt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mittels Chromatographie [Toluol/Aceton (55:45)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0,40 g) als schwach braunen Feststoff. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/Aceton (55:45)], Rf = 0,43
A10. 3,6-Di-0-[4-(4-aminobenzylcarbamoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0-benzyl-1,2-didesoxy-D- glucopyranose Dihydrochlorid
4-0-Benzyl-3,6-di-0-{4-[4-(N-tert-butoxycarbonylamino)-benzylcarbamoyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-1,2- didesoxy-D-glucopyranose (0,4 g, 0,42 mmol) wird bei RT in Dioxan (3,0 ml) gelöst. Hinzu gibt man eine gesättigte Lösung von HCI in Dioxan (3,0 ml, 7,5 mmol) und rührt bei RT 3 h. Der entstandene Niederschlag wird unter N2 abfiltriert und zuerst mit Dioxan (2 x 1 ml) und anschließend mit CH2CI2 (3 x 1 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält die Titelverbindung (0,34 g) als farbloses Pulver.
MS: ber.: C39H50N8O8 (758,88), gef.: [MH+] 759,34 A11. 4-0-Benzyl-3,6-Di-0-[4-(4-(N,N'-bis-tert-butoxycarbonylguanidino)-benzylaminocarbonyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid
Eine Lösung von 3,6-Di-0-[4-(4-aminobenzylcarbamoyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid (0,34 g, 0,41 mmol) in DMF (5,0 ml) und Et3N (0,45 ml, 3,28 mmol) wird mit N,N'-Bis-(tert-butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff (0,26 g, 0,9 mmol) und HgCI2 (0,25 g, 1 ,0 mmol) bei RT versetzt. Nach 12 h rühren wird die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester (2 ml) verdünnt und über Kieselgur abgesaugt. Man extrahiert das Filtrat mit H20 (5 x 2 ml), trocknet die organische Phase über MgS04, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Toluol/Aceton (7:3)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,30 g) als hellbraunes Pulver. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/Aceton (1 :1 )], Rf = 0,43
A12. 4-0-Benzyl-3,6-di-Q-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinylcarbonylmethyl)-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-3,6-di-0-carboxymethyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (0,94 g, 2,65 mmol) in CH2CI2 (20 ml) und Et3N (0,8 ml) wird 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin (1 ,09 g, 5,8 mmol) und HOBT (0,79 g, 5,8 mmol) gegeben. Die Lösung wird 10 min bei RT gerührt, mit EDC (1 ,12 g, 5,8 mmol) versetzt und weitere 3 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser extrahiert (3 x 5 ml), die organische Phase über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Toluol/Aceton (7:3)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,9 g) als farbloses Harz.
MS: ber.: CssH^^O^ (690,84), gef.: [MH+] 691 ,5, [MH4 +] 708,5
A13. 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-Q-(1 -piperazinylcar bonylmethyl)-D-glucopyranose Dihydrochlorid
4-0-Benzyl-3,6-di-0-(4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-ylcarbonylmethyl)-1 ,2-didesoxy-D-gluco-pyran- ose (0,89 g, 1 ,23 mmol) wird bei RT in Dioxan (2,0 ml) gelöst. Hinzu gibt man eine gesättigte Lösung von HCI in Dioxan (4,0 ml, 10 mmol) und rührt bei RT 5 h. Der entstandene Niederschlag wird unter N2 abfiltriert und zuerst mit Dioxan (2 x 1 ml) und anschließend mit Et20 (3 x 1 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung (0,89 g) als farblose Kristalle.
MS: ber.: C25H38N406 (490,6), gef.: [MH+] 491 ,3 A14. 4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1- piperazinylcarbonylmethyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-1,2-didesoxy-3,6-di-0-(1-piperazinylcarbonylmethyl)-D-glucopyranose Dihydrochlorid (0,89 g, 1 ,58 mmol) in CH2CI2 (15 ml) und Et3N (0,9 ml) wird trans-4-(N-tert-Bu- toxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarbonsäure (0,89 g, 3,16 mmol) und HOBT (0,43 g, 3,16 mmol) gegeben. Die Lösung wird 10 min bei RT gerührt, mit EDC (0,60 g, 3,16 mmol) versetzt und weitere 5 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester (10 ml) verdünnt und mit Wasser extrahiert (2 x 10 ml). Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Toluol/Aceton (1 :1 )] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,50 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/Aceton (4:6)], Rf = 0,48
MS: ber.: C51H80N6O12 (969,24), gef.: [MH+] 969,1
A15. 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-Q-methoxycarbonylmethyl-D-glucopyranose
4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (6,0 g, 25,2 mmol) wird in 100 ml Dioxan gelöst und nach der Zugabe von NaH (10,0 g, 252 mmol) 2 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und Bromessigsäuremethylester (23,1 ml, 252 mmol) zugegeben. Es wird 4 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend mit methanolischer HCI neutralisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, nicht gelöste Anteile abfiltriert und das Filtrat erneut im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toluol/Aceton (8:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (2,30 g) als orange-gelbes Öl. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/Aceton (8:2)], Rf = 0,53
MS: ber.: C19H2608 (382,41 ), gef.: [MNH4 +] 400,3
A16. 4-Q-Benzyl-3,6-di-0-carboxymethyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-0-methoxycarbonylmethyl-D-glucopyranose (1 ,1 g, 2,87 mmol) in MeOH (2 ml) wird mit 2n NaOH (7,2 ml) versetzt und bei RT 30 min gerührt. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 5 ml), die vereinigten organischen Phasen über MgS0 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (0,94 g) als weißen Feststoff.
MS: ber.: C17H2208 (354,36), gef.: [MNH4 +] 372,2 A17. 4-Q-Benzyl-3,6-di-0-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylcarbamoyl)-1-pipera- zincarbonyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (0,17 g, 0,85 mmol) in CH2CI2 (20 ml) gibt man bei einer Temperatur von 0°C langsam 4-N-tert-butoxycarbonylaminomethyl-benzylamin (0,2 g, 0,85 mmol) zu. Anschließend wird die Reaktion mit Et3N (0,12 ml, 0,85 mmol) versetzt. Es wird bei RT 2 h gerührt. Zu der Reaktionslösung wird anschließend 3,6-Di-0-(1-piperazinylcarbony!)-4-0-benzyl- 1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid (0,23g, 0,43 mmol, Ausgangsverbindung A5) gegeben und mit weiterem Et3N (3 ml, 21 ,8 mmol) versetzt. Es wird 18 h gerührt und anschließend mit gesättigter wäßriger NaHC03 Lösung (2 x 10 ml) und daraufhin mit eiskalter 0,5 n HCI (2 x 5 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Toluol/Aceton (6:4)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,15 g) als hellbraunes amorphes Pulver. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/Aceton (4:6)], Rf = 0,25
MS: ber.: C51H70N8O12 (987,17), gef.: [MH+] 986,9
A18. 4-N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-benzylamin
Zu einer Lösung von 4-Aminomethylbenzylamin (10 g, 75 mmol) in Dioxan (200 ml) gibt man 4 molare HCI (18,7 ml, 75 mmol). Hinzu tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbo- nat (18,5 g, 75 mmol) in Dioxan (100 ml). Es wird 12 h bei RT gerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und die Reaktionslösung mit NaHCÖ3 basisch gestellt. Man extrahiert mit CH2CI2 (4 x 30 ml) und trocknet die vereinigten org. Phasen über MgS04. Es wird abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Essigester/Methanol/ges. NH3-Lsg. (20:1 :0,2)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (6,9 g) als farbloses Pulver.
A19. 4-Q-Benzyl-1,2-didesoxy-3,6-di-Q- 4-[4'-N-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-piperidinylme- thylcarbonyl]-1-piperazinylcarbonyl}-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-3,6-di-0-(1-piperazinylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose Dihydrochlorid (0,7 g, 1 ,3 mmol, Ausgangsverbindung A5) in CH2CI2 (15 ml) und Et3N (0,72 ml) wird 1-(9- Fluorenylmethoxycarbonyl)-piperidin-4-ylessigsäure (1 ,0 g, 2,74 mmol) und HOBT (0,37 g, 2,74 mmol) gegeben. Die Lösung wird 10 min bei RT gerührt, mit EDC (0,57 g, 3 mmol) versetzt und weitere 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser extrahiert (2 x 10 ml), die organische Phase über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Toluol/Aceton (7:3)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,8 g) als farbloses Pulver.
MS: ber.: C67H76N6012 (1157,39), gef.: [MH+] 1157,3 A20. 4-Q-Benzyl-1,2-didesoxy-3,6-di-0-[4-(piperidin-4-ylacetyl)-1-piperazinylcarbonyl]-D-gluco- pyranose Dihydrochlorid
4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-0-{4-[4'-N-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-piperidinylmethylcarbonyl]-pi- perazin-1-ylcarbonyl}-D-glucopyranose (0,8 g, 0,7 mmol) wird in CH2CI2 (2 ml) gelöst, bei RT mit einer 20%igen Piperidinlösung in CH2CI2 (1 ,5 ml) versetzt und 3 h gerührt. Die Reaktion wird mit Toluol (10 ml) verdünnt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 0,1 n HCI (10 ml) aufgenommen und mehrmals mit Essigsäureethylester (3 x 5 ml) extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Phase mit 1n NaOH auf pH 12 eingestellt und 10 mal mit CH2CI2 (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt und mit Toluol coevaporiert (2 x 50 ml). Der Rückstand wird in CH2CI2 (2 ml) gelöst und mit etherischen HCI (2 ml) gefällt. Der Niederschlag wird mit Et20 gewaschen (3 x 5 ml) und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung (0,5 g) als farbloses Pulver.
MS: ber.: C37H56N608 (712,89), gef.: [MH+] 713,4
A21. 4-Q-Benzyl-3,6-di-Q- 4-[1-(N,N'-bis-tert-butoxycarbonylamidino)-piperidin-4-ylacetyl]-1-pi- perazinyl-carbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 4-O-Benzyl-l ,2-didesoxy-3,6-di-0-[4-(piperidin-4-ylacetyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-D- glucopyranose Dihydrochlorid (0,5 g, 0,64 mmol) in DMF (10,0 ml) und Et3N (0,7 ml, 1 ,4 mmol) wird mit N;N'-Bis-(tert-butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff (0,41 g, 1 ,4 mmol), und HgCI2 (0,43 g, 1 ,6 mmol) bei RT versetzt. Nach 18 h rühren wird die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester (2 ml) verdünnt und über Kieselgur filtriert. Man extrahiert das Filtrat mit H20 (5 x 5 ml), trocknet die organische Phase über MgS04, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Toluol/Aceton (65:35)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,35 g) als farbloses Pulver.
MS: ber.: C59H92N10O16 (1197,45), gef.: [MH+] 1197,1
A22. 4-0-Benzyl-3,6-di-Q-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)- 1 -piperazinylcar bonyl]-1 ,2-didβsoxy-D-galactopyranose
Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (4,4 ml, 10,5 mmol) wird vorgelegt und auf eine Innentemperatur von -18°C gekühlt. 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-galactopyranose (A63, 0,5 g, 2,10 mmol) wird in CH2CI2 (3 ml) gelöst und langsam zugetropft. Danach wird eine Lösung von DPEA (1,88 ml, 10,5 mmol) in CH2CI2 (13 ml) zugegeben. Man rührt 40 min bei RT. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (2x). Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (5 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und danach mit DIPEA (5 ml) und trans-4-N-tert-Butoxycarbonylaminomethylcyclo- hexylcarbonyl-1-piperazin (A43, 1 ,37 g, 4,20 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird über Al203 abfiltriert, mit CH2CI2 (2 x 10 ml) nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toluol/ Aceton (8:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0,6 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toluol/ Aceton (8:2)], Rf = 0,25.
MS: ber.: C49H76N6012 (941 ,15), gef.: [MH+] 942,0
A23. 3,6-Di-Q-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazin- ylcarbonyl]-1,2-didesoxy-D-galactopyranose
4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-yl- carbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-galactopyranose (A22, 0,16 g, 0,19 mmol) wird bei RT in MeOH (13 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 0,14 g) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 2 h bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC- Kontrolle) abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Toluol/ Aceton (1 :1)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,14 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toluol/ Aceton (1 :1 )], Rf = 0,15.
MS: ber.: C42H70N6O12 (851 ,06), gef.: [MH+] 851 ,0
A24. 4-Q-Benzyl-3,6-di-0-[4-(N-benzyloxycarbonylamidino-1-benzyloxycarbonylindazol-3-yl- carbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-0-(1-piperazinylcarbonyl)-D-glucopyranose Dihydrochlorid (A5, 0,267 g, 0,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und Et3N (0,3 ml, 2,0 mmol) wird 6-(1- Benzyloxycarbonylamidyl)-1-benzyloxycarbonyl-3-carboxyl-indazol (0,5 g, 1 ,05 mmol) und HOBT (0,14 g, 1 ,05 mmol) gegeben. Die Lösung wird 10 min bei RT gerührt, mit EDC (0,22 g, 1 ,15 mmol) versetzt und weitere 5 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester (10 ml) verdünnt und mit Wasser extrahiert (3 x 10 ml). Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Toluol/ Aceton (7:3)] über eine Kieselgelsäuie und ergibt die Titelverbindung (0,32 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toluol/ Aceton (7:3)], Rf = 0,34.
MS: ber.: C78H70N12O16 (1371 ,44), gef.: [MH+] 1371 ,2
A25. Methyl-4-0-benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl- carbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-glucopyranosid
Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (7,8 ml, 18,6 mmol) wird vorgelegt und auf eine Innentemperatur von -14°C gekühlt. Methyl-4-0-benzyl-2-desoxy-α-D-glucopyranosid (1 ,0 g, 3,73 mmol) wird in CH2CI2 (10 ml) gelöst und langsam zugetropft. Danach wird DIPEA (1 ,28 ml, 7,46 mmol) sowie eine Spatelspitze DMAP zugegeben. Man rührt 1 ,5 h bei RT. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (2x). Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (10 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und danach mit DIPEA (7 ml) und trans-4-N-tert-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbon- yl-1-piperazin (A43, 2,7 g, 8,29 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (20 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (30 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toluol/ Aceton (1 :1 )] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (2,23 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toluol/ Aceton (1 :1 )], Rf = 0,16.
MS: ber.: C5oH78N6013 (971 ,34), gef.: [MH+] 972,0
A26. Methyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-pi- perazinylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-glucopyranosid
Methyl-4-0-benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-pipera- zin-1-ylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-glucopyranosid (A25, 0,6 g, 0,62 mmol) wird bei RT in MeOH (28 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 0,3 g) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 20 min bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC-Kontrolle) abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [Toluol/ Aceton (4:6)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,44 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toluol/ Aceton (4:6)], Rf = 0,37.
MS: ber.: C43H72N6013 (881 ,1 ), gef.: [MH+] 882,1
A27. 3,6-Di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazin- ylcarbonylmethyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-yl- carbonylmethyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A14; 0,15 g, 0,15 mmol) wird bei RT in MeOH (13 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 0,1 g) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 1 ,5 h bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC-Kontrolle) abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (98:2)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,11 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (98:2)], Rf = 0,33.
MS: ber.: C44H74N6012 (878,0), gef.: [MH+] 879,1 A28. 4-0-Benzyl-6-0-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-pipera- zinylcarbonyl]-3-Q-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclo-hexylcarbonyl)-1- piperazinylcarbonyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl-carbon- yl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-6-0-methylcarboxyl-D-glucopyranose (A48, 0,68 g, 1 ,05 mmol) und 1-[4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl]-piperazin (A130, 0,44 g, 1 ,26 mmol) in absolutem CH2CI2 (8,5 ml) und Et3N (0,8 ml) gibt man HOBT (0,19 g, 1 ,40 mmol) und rührt 30 min bei RT. Anschließend wird EDC (0,26 g, 1 ,36 mmol) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (20 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (15 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (95:5)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0,45 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (4:6)], Rf = 0,31.
MS: ber.: C5ιH75N7012 (978,2), gef.: [MH+] 978,1
A29. Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-pi- perazinylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-glucopyranosid
Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (5,7 ml, 10,9 mmol) wird vorgelegt und auf eine Innentemperatur von -18°C gekühlt. Benzyl-4-0-benzyl-2-desoxy-α-D-glucopyranosid (0,75 g, 2,17 mmol) wird in CH2CI2 (8 ml) gelöst und langsam zugetropft. Danach wird DIPEA (1 ,88 ml) sowie eine Spatelspitze DMAP zugegeben. Man rührt 2 h bei RT. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (2 x). Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (8 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und danach mit DIPEA (5 ml) und trans-4-N-tert-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl-1-piperazin (A43, 1 ,42 g, 4,34 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (15 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (25 ml) extrahiert (2 x), über MgS0 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toluol/ Aceton (6:4)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (1 ,6 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toluol/ Aceton (6:4)], Rf = 0,40.
MS: ber.: C56H82N6013 (1047,4), gef.: [MH+] 1048,3
A30. 4-0-Benzyl-3,6-Di-Q-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-pi- perazinylcarbonylmethyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-0-carboxymethyl-D-glucopyranose (A16, 0,5 g, 1 ,41 mmol) und 4-N-tert-Butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl-1-piperazin (1 ,08 g, 3,1 mmol) in absolutem CH2CI2 (10 ml) und Et3N (1 ,1 ml) gibt man HOBT (0,6 g, 4,4 mmol) und rührt 45 min bei RT. Anschließend wird EDC (0,9 g, 4,7 mmol) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (20 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (15 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (95:5)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0,52 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (95:5)], Rf = 0,25.
MS: ber.: 053H74N8O12 (1015,23), gef.: [MH+] 1016,2
A31. 3,6-Di-Q-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcar- bonylmethyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl-car- bonylmethyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A30, 0,30 g, 0,30 mmol) wird bei RT in MeOH (14 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 0,15 g) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 1 ,5 h bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC-Kontrolle) abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (95:5)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,11 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (9:1 )], Rf = 0,57.
MS: ber.: C46H68N8012 (925,1 ), gef.: [MH+] 925,24
A32. 3,6-Di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazin- ylcarbonyl]-1,2-didesoxy-4-Q-methyl-D-galactopyranose
Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (10 ml, 23,9 mmol) wird vorgelegt und auf eine Innentemperatur von -18°C gekühlt. 4-0-Methyl-1 ,2-didesoxy-D-galactopyranose (A56, 0,5 g, 3,10 mmol) wird in CH2CI2 (3 ml) gelöst und langsam zugetropft. Danach wird eine Lösung von DIPEA (3,5 ml) in CH2CI2 (13 ml) zugegeben. Man rührt 3h bei RT. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (2 x). Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (6 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und danach mit DIPEA (5 ml) und trans-4-N-tert-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl-1- piperazin (A43, 2,01 g, 6,2 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (25 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (30 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toluol/ Aceton (8:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (1 ,12 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Essigsäuremethylester/ Methanol (98:2)], Rf = 0,2.
MS: ber.: C43H72N6012 (865,1 ), gef.: [MH+] 866,1 A33. Methyl-2,6-di-Q-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-pi- perazinylcarbonyl]-α-D-glucopyranosid
Methyl-3,4-di-0-benzyl-2,6-di-0-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyI)-pipera- zin-1-ylcarbonyl]-α-D-glucopyranosid (A35, 0,5 g, 0,46 mmol) wird bei RT in MeOH (20 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 0,15 g) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 2 h bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC-Kontrolle) abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [EE/ MeOH (97:3)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,25 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [EE/ MeOH (97:3)], Rf = 0,16.
MS: ber.: C43H72N6014 (896,3), gef.: [MH+] 897,1
A34. Methyl-4-0-benzyl-3,6-di-0-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzyl-aminocarbon- yl)-1-piperazinylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-glucopyranosid
Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (10 ml, 23,8 mmol) wird vorgelegt und auf eine Innentemperatur von 0°C gekühlt. Methyl-4-0-benzyl-2-desoxy-α-D-glucopyranosid (0,5 g, 1 ,86 mmol) wird in CH2CI2 (5 ml) gelöst und langsam zugetropft. Danach wird DIPEA (5 ml) zugetropft. Man rührt 3 h bei RT. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (2 x). Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (6 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und danach mit DIPEA (5 ml) und 4-N-tert- Butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyi-1-piperazin (A43, 2,0 g, 6,2 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (25 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH CI-Lösung (20 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [EE/ MeOH (95:5)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (2,23 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [EE/ MeOH (98:2)], Rf = 0,22.
MS: ber.: C52H72N8013 (1017,1 ), gef.: [MH+] 1018,0
A35. Methyl-3,4-di-0-benzyl-2,6-di-0-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylamino- carbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-α-D-glucopyranosid
Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (10 ml, 23,8 mmol) wird vorgelegt und auf eine Innentemperatur von 0°C gekühlt. Methyl-3,4-0-benzyl-α-D-glucopyranosid (0,5 g, 1 ,33 mmol) wird in CH2Cl2 (4 ml) gelöst und langsam zugetropft. Danach wird DIPEA (2,5 ml) zugetropft. Man rührt 3 h bei RT. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (2 x). Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (5 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und danach mit DIPEA (5 ml) und 4-N-tert-Butoxy- carbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl-1-piperazin (A114, 0,93 g, 2,66 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (20 ml) verdünnt und mit halbgesät- tigter wäßriger NH4CI-Lösung (15 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [EE/ MeOH (97:3)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0,8 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [EE/ MeOH (98:2)], Rf = 0,27.
MS: ber.: C59H79N9013 (1123,0), gef.: [MH+] 1123,0
A36. IVIethyl-3,6-di-0-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-pipera- zinylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-glucopyranosid
Methyl-4-0-benzyl-3,6-di-0-[4-(4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1- ylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-glucopyranosid (A34, 0,4 g, 0,39 mmol) wird bei RT in MeOH (20 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 0,1 g) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 20 min bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC- Kontrolle) abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (95:5)] über eine Kieselgelsäule und ergibt die Titelverbindung (0,3 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (95:5)], Rf = 0,38.
MS: ber.: C45H66N8013 (927,2), gef.: [MH+] 928,0
A37. 4-Q-Benzyl-6-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-5- aminopentyl]-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1- piperazinylcarbonyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 6-0-(5-Aminopentyl)-4-0-benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonyl-aminome- thylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A49, 0,35 g, 0,74 mmol) und trans-4-N-tert-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonsäure (0,14 g, 0,74 mmol) in absolutem CH2CI2 (6 ml) und Et3N (0,42 ml) gibt man HOBT (0,11 g, 0,74 mmol) und rührt 45 min bei RT. Anschließend wird EDC (0,15 g, 0,74 mmol) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2Cl2 (15 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (15 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (98:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0,32 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (98:2)], Rf = 0,30.
MS: ber.: C4.H79N.On (914,2), gef.: [MH+] 914,3 A38. 4-0-Benzyl-3-Q-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1- piperazinylcarbonyl]-6-0-[5-(2-N-tert-butoxycarbonylaminomethylpyridylcarbonyl)-5- aminopentyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 6-0-(5-Aminopentyl)-4-0-benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonyl-aminome- thylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A49, 0,30 g, 0,45 mmol) und 6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-nicotinsäure (A61 , 0,1 1 g, 0,45 mmol) in absolutem CH2CI2 (5 ml) und Et3N (0,35 ml) gibt man HOBT (0,09 g, 0,45 mmol) und rührt 40 min bei RT. Anschließend wird EDC (0,12 g, 0,45 mmol) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (15 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (15 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (98:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0,2 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (98:2)], Rf = 0,23.
MS: ber.: C^H^NeOn (909,14), gef.: [MH+] 909,2
A39. 4-0-Benzyl-6-N-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-4- aminobutyl-1-oxycarbonyl]-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohe- xylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 4-0-Benzyl-6-N-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl-carbonyl)-4- aminobutyl-1-oxycarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A52, 0,5 g, 0,85 mmol) in CH2CI2 (2,5 ml) und DIPEA (0,7 ml) wird vorgelegt. Bei einer Temperatur von -14°C wird eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (1 ,34 ml, 2,53 mmol) zugetropft. Nach 20 min bei -12°C rührt man 2 h bei RT. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (2 x). Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (1 ,5 ml) gelöst, und danach mit DIPEA (1 ,5 ml) und trans-4-N-tert-Butoxy- carbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl-1-piperazin (A43, 0,33 g, 1.01 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (15 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (10 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (98:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0,11 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (98:2)], Rf = 0,30.
MS: ber.: C49H78N6012 (943,0), gef.: [MH+] 943,2 A40. 6-Q-[4-(frans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]- 3-0-[4-(frans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinyl- carbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
4-0-Benzyl-6-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-3-0- [4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy- D-glucopyranose (A37, 0,3 g, 0,33 mmol) wird bei RT in MeOH (10 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 0,2 g) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 1 ,5 h bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC-Kontrolle) abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (0,32 g) als farbloses Harz. Die Verbindung kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (98:2)], Rf = 0,30.
MS: ber.: C^H^NsOn (824,08), gef.: [MH+] 824,1
A41. 3,6-Di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-amino- pentyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]- 1,2-didesoxy-D-glucopyranose (A42, 0,28 g, 0,32 mmol) wird bei RT in MeOH (8 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 0,25 g) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 1 ,5 h bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC-Kontrolle) abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (0,22 g) als farblosen Feststoff. Die Verbindung kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (1 :1 )], Rf = 0,29.
MS: ber.: C42H76N4O10 (797,1 ), gef.: [MH+] 798,2
A42. 4-0-Benzyl-3,6-Di-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethyl-cyclohexylcarbonyl)- 5-aminopentyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 3,6-Di-0-(5-Aminopentyl)-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (0,9 g, 2,2 mmol) und trans-4-N-tert-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonsäure (1 ,25 g, 4,8 mmol) in absolutem CH2CI2 (10 ml) und Et3N (1 ,7 ml) gibt man HOBT (0,95 g, 6,4 mmol) und rührt 30 min bei RT. Anschließend wird EDC (1 ,4 g, 6,9 mmol) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (25 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (20 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toi/ Ac (6:4)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (1 ,1 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, Toi/ Ac (6:4)], Rf = 0,36. MS: ber.: C49H82N4O10 (887,2), gef.: [MH+] 888,3
A43. Trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl-1-piperazin
4-{1-[trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-piperazin-1-carbonsäure-benzyl- ester (A44, 0,4 g, 0,87 mmol) wird bei RT in MeOH (20 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 0,2 g) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 3 h bei RT gerührt. Der Katalysator wird nach einheitlicher Umsetzung (DC-Kontrolle) abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (0,28 g) als farblosen Feststoff. Die Verbindung konnte ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (9:1 )], Rf = 0,10.
A44. 4-{1-[rrans-4-(N-tert-butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexyl]-carbonyl}-piperazin-1- carbonsäurebenzylester
Zu einer Lösung von trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-cyclohexancarbonsäure (0,40 g, 1 ,55 mmol) und Benzyloxycarbonyl-1-piperazin (0,34 g, 1 ,55 mmol) in absolutem CH2CI2 (9 ml) und Et3N (0,96 ml) gibt man HOBT (0,16 g, 1 ,2 mmol) und rührt 20 min bei RT. Anschließend wird EDC (0,23 g, 1 ,2 mmol) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (15 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (15 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (9:1)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0,71 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (9:1)], Rf = 0,24.
A45. 4-0-Benzyl-3-0-[4-(fraπs-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1- piperazinylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
4-0-Benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-yl-car- bonyl]-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1,2-didesoxy-D-gIucopyranose (A46, 1 ,8 g, 2,56 mmol) wird in absolutem THF (16 ml) gelöst und mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfiuorid in absolutem THF [4,6 ml (2,56 mmol) einer 1 molaren Lösung] versetzt. Die Reaktionslösung wird 4 h bei RT gerührt. Anschließend verdünnt man mit Essigsäureethylester (20 ml) und extrahiert (2 x) mit halbgesättigter wäßriger NH CI-Lösung (15 ml), trocknet über MgS04, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (7:3)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (1 ,15 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (7:3)], Rf = 0,39. A46. 4-0-Benzyl-3-Q-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1- piperazinylcarbonyl]-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (9 ml, 21 ,42 mmol) wird vorgelegt und auf eine Innentemperatur von -14°C gekühlt. 4-0-Benzyl-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A53, 3,0 g, 8,51 mmol) wird in CH2Ci2 (9 ml) gelöst und langsam zugetropft. Danach wird DIPEA (3,9 ml) zugetropft und 15 min bei -14°C gerührt. Anschließend rührt man 2 h bei RT. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (2 x). Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (14 ml) gelöst, und danach mit DIPEA (14 ml) und trans-4-N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl- cyclohexylcarbonyl-1-piperazin (A43, 3,3 g, 10,21 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (20 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (15 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (98:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (1 ,8 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (95:5)], Rf = 0,21.
A47. 4-0-Benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-pi- perazinylcarbonyl]-1,2-didesoxy-6-Q-methylcarboxymethyl-D-glucopyranose
Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (1 ,7 ml, 4,05 mmol) wird vorgelegt und auf eine Temperatur von -14°C gekühlt. 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-6-0-methylcarboxymethyl-D-glucopyranose (A66, 0,5 g, 1 ,6 mmol) wird in CH2CI2 (3 ml) gelöst und langsam zugetropft. Danach wird DIPEA (0,72 ml) zugetropft und 15 min bei -14°C gerührt. Anschließend rührt man 1 h bei RT. Es wird nochmals eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (0,4 ml, 1 ,0 mmol) sowie DIPEA (0,17 ml) zugetropft und weitere 20 min bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (2x). Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (3 ml) gelöst, und danach mit DIPEA (2,5 ml) und rans-4-N-tert-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl-1-piperazin (A43, 0,57 g, 1 ,76 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (10 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung (10 ml) extrahiert (2x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toi/ Ac (8:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0,72 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (8:2)], Rf = 0,38.
A48. 4-Q-Benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-pi- perazinylcarbonyl]-1,2-didesoxy-6-Q-methylcarboxyl-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl-carbon- yl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-6-0-methylcarboxymethyl-D-glucopyranose (A47, 0,7 g, 1 ,06 mmol) in Methanol (3 ml) gibt man eine 5 N wässerige Lösung von NaOH (0,52 ml) und rührt 1 ,5 h bei RT. Die Reaktionslösung wird mit 1 N HCI vorsichtig auf pH 3 eingestellt. Man verdünnt mit Essigsäureethylester (20 ml) und extrahiert mit H20 (15 ml). Nach dem Trocknen über MgSÖ wird die organi- sche Phase im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (0,68 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (6:4)], Rf = 0,05.
A49. 6-0-(5-Aminopentyl)-4-0-benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclo- hexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethyl-cyclohexylcarbon- yl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-6-0-(5-phthalimidopentyl)-D-glucopyranose (A50, 2,5 g, 3,11 mmol) in Ethanol (50 ml) gibt man Hydrazin Monohydrat (0,4 ml, 8,2 mmol) und rührt über Nacht bei RT. Anschließend wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit EtOH (10 ml) nachgespült und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (50 ml) aufgenommen und mit 1 N NaOH (35 ml) extrahiert (3 x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (2,1 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (1 :1 )], Rf = 0,05.
A50. 4-Q-Benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-pi- perazinylcarbonyl]-1,2-didesoxy-6-Q-(5-phthalimidopentyl)-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 5-Phthalimido-1-pentanol (2,21 g, 9,46 mmol) und 2,6-Di-tert-butyl-4-methyl-pyri- din (1 ,95 g, 9,46 mmol) in absolutem CH2CI2 (35 ml) tropft man (Glasspritze) Trifluormethansulfonsäu- reanhydrid (1 ,58 ml, 9,46 mmol) und rührt 10 min bei RT. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (35 ml) verdünnt und mit einer wäßrigen NaCI-Lösung (25 ml) extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in absolutem CH2CI2 (35 ml) aufgenommen und 4-0-Benzyl-3-0-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonyl- aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-gluco-pyranose (A45, 1 ,86 g, 3,15 mmol) zugegeben. Unter Rühren bei RT gibt man nacheinander NaH (0,9 g, 22J mmol, 60%ig), 15-Krone-5 (1 ml) zu (Reaktionslösung färbt sich orange-gelb). Nach 4 h rühren bei RT gießt man das Reaktionsgemisch auf eine wäßrige NH4CI-Lösung (40 ml), extrahiert (2 x) mit CH2CI2 (50 ml), trocknet über die vereinigten organischen Phasen über MgS04, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toi/ Ac (7:3)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (2,5 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (75:25)], Rf = 0,26.
A51. [7rans-4-(N-tert-butoxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonyl]-4-amino-1-butanol
Zu einer Lösung aus trans-4-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonsäure (2,0 g, 7,8 mmol) und 4-Amino-1-butanol (0,72 ml, 7,8 mmol) in absolutem CH2CI2 (90 ml) und Et3N (6,2 ml) gibt man HOBT (1 ,5 g, 11 ,1 mmol) und rührt 30 min bei RT. Anschließend wird EDC (2,2 g, 11 ,5 mmol) zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (50 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (60 ml) extrahiert (2 x), über MgS0 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (98:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (2,45 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (98:2)], Rf = 0,40.
A52. 4-0-Benzyl-6-N-[4-(trans-4-N-tert-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-4- aminobutyl-1 -oxycarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 6-Amino-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxyglucopyranose (A57, 0,7 g, 2,13 mmol) in CH2CI2 (3 ml) und DIPEA (1 ml) wird vorgelegt. Bei einer Temperatur von -12°C wird eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (2,25 ml, 4,25 mmol) zugetropft. Nach 20 min bei -12°C rührt man 7 h bei RT. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Toluol koevaporiert (2 x). Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (4 ml) gelöst, und danach mit DIPEA (4 ml) und [trans-4-(N-tert-Butoxycarbonyl- aminomethyl)-cyclohexylcarbonyl]-4-amino-1-butanol (A51 , 0,51 g, 2,13 mmol) versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (15 ml) verdünnt und mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (10 ml) extrahiert (2 x), über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [CH2CI2/ MeOH (98:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (1 ,8 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH2CI2/ MeOH (95:5)], Rf = 0,31.
A53. 4-0-Benzyl-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (3,0 g, 12,6 mmol) wird in absolutem DMF (24 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und mit tert-Butyldimethylsilylchlohd (1 ,9 g, 12,6 mmol) versetzt. Nach Erwärmung auf RT wird die Reaktionslösung 3 h gerührt. Man verdünnt mit Essigsäureethylester (50 ml) und extrahiert (3 x) mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toi/ Ac (9:1)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (4,02 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (8:2)], Rf = 0,64.
A54. 3,6-0-tert-Butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-galactopyranose
1,2-Didesoxy-D-galactopyranose (4,48 g, 30,65 mmol) wird bei RT in absolutem DMF (50 ml) gelöst und mit Imidazol (5,22 g, 76,63 mmol) versetzt. Anschließend gibt man tert-Butyldimethylsilylchlohd (9,24 g, 61 ,3 mmol) zu und läßt über Nacht rühren. Die Reaktionslösung wird mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (50 ml) verdünnt und mit EE (60 ml) extrahiert (3 x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [PE/ EE (20:1 )] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung 7,0 g) als farblosen Feststoff. DC, Kieselgel, Glasplatten, [PE/ EE (9:1 )], Rf = 0,54. A55. 4-Q-Methyl-3,6-0-tert-butyldimβthylsilyl-1,2-didesoxy-D-galactopyranose
3,6-Di-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-galactopyranose (A54, 4,0 g, 10,6 mmol) wird bei RT in abs. DMF (20 ml) gelöst. Dazu gibt man Methyliodid (1 ,06 ml, 17,0 mmol) und anschließend NaH (0,9 g, 22,5 mmol 60%ig). Es wird bei RT 2 h gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit halbgesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [PE/ EE (95:5)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung 3,52 g als farbloses Öl. DC, Kieselgel, Glasplatten, [PE/ EE (95:5)], Rf = 0,35.
A56. 4-0-Methyl-1,2-didesoxy-D-galactopyranose
4-0-Methyl-3,6-di-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-galactopyranose (A55, 3,5 g, 8,96 mmol) wird bei RT in abs. THF (39 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfiuorid (19 ml, 19,7 mmol) versetzt. Es wird über Nacht gerührt und anschließend mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (50 ml) verdünnt. Man extrahiert mit Essigsäureethylester (3 x) und trocknet die vereinigten organischen Phasen über MgS04. Es wird abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Nach der Reinigung mittels Chromatographie [Toluol/ Aceton (7:3)] über eine Kieselgelsäule erhält man die Titelverbindung (1 ,0 g) als farblose Kristalle. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [PE/ EE (1 :1)], Rf= 0,11.
A57. 6-Amino-4-0-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 6-Azido-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A58, 6,1 g, 23,1 mmol) in Diethylether (400 ml) wird bei 0°C gerührt und langsam eine Lösung von LiAIH4 (3,53 g, 93 mmol) in Diethylether (100 ml) zugetropft. Nach 2 h rühren bei RT wird auf 0°C abgekühlt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig mit einer halbgesättigter wäßrigen NaHC03-Lösung (150 ml) versetzt. Nach der Abtrennung der organischen Phase wird die wäßrige Phase mit einem Gemisch von CH2Cl2/ MeOH (8:2, 200 ml) extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, ab- filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (4,7 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (1 :1 )], Rf = 0,14.
A58. 6-Azido-4-0-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-6-0-toluolysulfonyl-D-glucopyranose (A59, 7,1 g, 18,1 mmol) in absolutem Dimethylformamid (500 ml) gibt man NaN3 (3,55 g, 54,3 mmol) und rührt 3 h bei 120°C. Nach dem Abkühlen auf RT wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureethylester (150 ml) aufgenommen und mit H20 extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (4,5 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (8:2)], Rf = 0,39. A59. 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-6-Q-Toluolysulfonyl-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (5,0 g, 21 ,0 mmol) in absolutem CH2CI2 (55 ml) gibt man bei 0°C, nacheinander absolutes Pyridin (10,5 ml) und p-Toluolsulfonsäure- chlorid (4,25 g, 22,3 mmol) und läßt 2 h rühren. Danach rührt man über Nacht bei RT. Die Reaktionslösung wird mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (50 ml) verdünnt. Man extrahiert mit Essigsäureethylester (3 x) und trocknet die vereinigten organischen Phasen über MgS04. Es wird abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Nach der Reinigung mittels Chromatographie [Toluol/ Aceton (8:2)] über eine Kieselgelsäule erhält man die Titelverbindung (7,1 g) als farblose Kristalle. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/ Aceton (8:2)], Rf = 0,30.
A60. 6-Aminomethyl-nicotinsäure
6-Cyanonicotinsäure (0,2 g, 1 ,35 mmol) wird bei RT in MeOH (10 ml) gelöst und mit Palladiumkohle (10% Pd, 0,07 g) versetzt. Es wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einer Umlaufhydrieranlage 1 h bei RT gerührt. Ein farbloser Niederschlag fällt aus dem Reaktionsgemisch aus. Anschließend wird das Gemisch mit H20 (10 ml) verdünnt, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (0,2 g) als farblosen Feststoff. Die Verbindung kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
A61. 6-(N-tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-nicotinsäure
Zu einer Lösung von 6-Aminomethyl-nicotinsäure (A60, 0,2 g, 1 ,31 mmol) in Dioxan/ H20 (3,5 ml, 2,5:1 ) gibt man nacheinander Et3N (0,5 ml, 2,63 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (0,29 g, 1 ,32 mmol) zu und rührt bei RT über Nacht. Danach gibt man nochmals Et3N (0,2 ml, 1 ,05 mmol) und Di-tert- butyldicarbonat (0,05 g, 0,23 mmol) zu und läßt weitere 5 h bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit halbgesättigter wäßriger NaHC03-Lösung (10 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (15 ml, 3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (0,24 g) als farblosen Feststoff. DC, Kieselgel, Glasplatten, [EtOH/ H20 (9:1 )], Rf = 0,70.
A62. 4-Q-Benzyl-3,6-di-Q-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-galactopyranose
3,6-Di-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-gaIactopyranose (A54, 7,0 g, 18,58 mmol) wird bei RT in abs. DMF (80 ml) gelöst. Dazu gibt man Benzylbromid (3,50 ml, 29,73 mmol) und anschließend NaH (1 ,5 g, 37,16 mmol 60%ig). Es wird bei RT 12 h gerührt. Als nächstes werden 5 ml MeOH zugegeben und es wird weitere 15 min gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [PE/ EE (95:5)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung 7,6 g als farbloses Öl. DC, Kieselgel, Glasplatten, [PE/ EE (9:1 )], Rf = 0,50.
A63. 4-Q-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-galactopyranose
4-0-Benzyl-3,6-di-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-galactopyranose (A62, 7,6 g, 16,3 mmol) wird bei RT in abs. THF (70 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (36 ml, 35,9 mmol) versetzt. Es wird über Nacht gerührt und anschließend mit halbgesättigter wäßriger NH4CI-Lösung (50 ml) verdünnt. Man extrahiert mit Essigsäureethylester (3 x) und trocknet die vereinigten organischen Phasen über MgS04. Es wird abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Nach der Reinigung mittels Chromatographie [Toluol/ Aceton (7:3)] über eine Kieselgelsäule erhält man die Titelverbindung (2,88 g) als farblose Kristalle. DC, Kieselgel, (Glasplatten), [Toluol/Aceton (7:3)], Rf= 0,34
A64. 3,6-Di-Q-(5-Aminopentyl)-4-0-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Benzyl-1 ,2-di-desoxy-3,6-Di-0-(5-Phthalimidopentyl)-D-glucopyranose (A65, 1 ,3 g, 1 ,95 mmol) in Ethanol (30 ml) gibt man Hydrazin Monohydrat (0,38 ml, 7,8 mmol) und rührt über Nacht bei RT. Anschließend wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit EtOH (10 ml) nachgespült und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in CH2CI2 (30 ml) aufgenommen und mit 1 N NaOH (15 ml) extrahiert (3 x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung (0,9 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (1 :1 )], Rf = 0,05.
A65. 4-0-Benzyl-1,2-di-desoxy-3,6-Di-0-(5-Phthalimidopentyl)-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 5-Phthalimido-1-pentanol (2,94 g, 12,6 mmol) und 2,6-Di-tert-butyl-4-methyI-pyri- din (2,6 g, 12,6 mmol) in absolutem CH2CI2 (25 ml) tropft man (Glasspritze) Trifluormethansulfonsäure- anhydrid (2,1 ml, 12,6 mmol) und rührt 15 min bei RT. Die Reaktionslösung wird mit CH2CI2 (35 ml) verdünnt und mit einer wäßrigen NaCI-Lösung (25 ml) extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in absolutem CH2CI2 (25 ml) aufgenommen und 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (0,5 g, 2,1 mmol) zugegeben. Unter Rühren bei RT gibt man nacheinander NaH (0,6 g, 15,1 mmol, 60%ig), 15-Krone-5 (0,5 ml) zu (Reaktionslösung färbt sich orange-gelb). Nach 3,5 h rühren bei RT gießt man das Reaktionsgemisch auf eine wäßrige NH4CI-Lösung (30 ml), extrahiert (2 x) mit CH2CI2 (50 ml), trocknet die vereinigten organischen Phasen über MgS04, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toi/ Ac (8:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (1 ,3 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (8:2)], Rf = 0,15. A66. 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-6-Q-methylcarboxymethyl-D-glucopyranose
4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (6 g, 25,2 mmol) wird in Dioxan (100 ml) gelöst und nach der Zugabe von NaH (10,0 g, 252 mmol) 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und Bromessigsäuremethylester (23,1 ml, 252 mmol) zugetropft. Es wird 4 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend mit methanolischer HCI neutralisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, nicht gelöste Anteile abfiltriert und das Filtrat erneut im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels Chromatographie [Toi/ Ac (8:2)] über eine Kieselgelsäule ergibt die Titelverbindung (0J9 g) als farbloses Harz. DC, Kieselgel, Glasplatten, [Toi/ Ac (8:2)], Rf = 0,47.
A67. 3,6-Di-0-{4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0- benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu 12,0 ml (22,7mmol) einer auf 0°C gekühlten 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol wird innerhalb von 60 Min eine Lösung aus 480 mg (2.0 mmol) 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose und 5.0 ml (29,2 mmol) Diisopropylethylamin in 30 ml Dichlormethan zugetropft. Man läßt 30 min unter Eiskühlung und 2.5 h bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 3 x 30 ml Toluol.
Der Rückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 5.0 ml (29,2 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dazu tropft man bei 0°C innerhalb von 35 min eine Lösung von 1 ,29 g (4,0 mmol) 1-[3-(tert- Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoyl]-piperazin in 40 ml Dichlormethan. Man läßt 25 min unter Eiskühlung und 12 h bei RT rühren. Anschließend versetzt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 100 ml Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Nach Kieselgelchromatographie (Toluol/Aceton = 6,5:3,5) werden 1 ,12g Rohprodukt erhalten. Durch weitere Aufreinigung mittels HPLC (Gradient Wasser/Acetonitril = 40:60 → 4:96) erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 106 °C.
MS: ber.: C49H64N6012 (928,51 ) gef.: [MH+] 929,0
A68. 3,6-Di-0-{4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoylamino]-piperidin-1-ylcarbon- yl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu 6,0 ml (11 ,4 mmol) einer auf 0°C gekühlten 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol wird innerhalb von 40 min eine Lösung aus 240 mg (1 ,0 mmol) 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose und 2,5 ml (14,6 mmol) Diisopropylethylamin in 15 ml Dichlormethan zugetropft. Man läßt 30 min unter Eiskühlung und 2 h bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 3 x 20 ml Toluol.
Der Rückstand wird in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 2,5 ml (14,6 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dazu tropft man bei 0°C innerhalb von 40 min eine Lösung von 670 mg (2,0 mmol) 4-[3-(tert- Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoylamino]-piperidin (Ausgangsverbindung A1 13) in 20 ml Dichlormethan. Man läßt 20 min unter Eiskühlung und 12 h bei RT rühren. Anschließend versetzt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 30 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Toluol/Aceton = 7:3). Man erhält 260 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C5iH68N6012 (956,54) gef.: [MH+] 957,0
A69. 3,6-Di-Q-{4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl- carbonyl}-4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu 12,0 ml (22,7 mmol) einer auf 0°C gekühlten 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol wird innerhalb von 45 min eine Lösung aus 480 mg (2,0 mmol) 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose und 5,0 ml (29,2 mmol) Diisopropylethylamin in 30 ml Dichlormethan zugetropft. Man läßt 30 min unter Eiskühlung und 2.5 h bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 3 x 30 ml Toluol.
Der Rückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 5,0 ml (29,2 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dazu tropft man bei 0°C innerhalb von 40 min eine Lösung von 1.44 g (4,0 mmol) 1-[3-(tert- Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin (Ausgangsverbindung A114) in 40 ml Dichlormethan. Man läßt 10 min unter Eiskühlung und 12 h bei RT rühren. Anschließend versetzt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Toluol/Aceton = 6:4). Man erhält 700 mg der Titelverbindung als festes hellgelbes Öl.
MS: ber.: C51H70N8O12 (986,56) gef.: [MH+] 987,1
A70. 3,6-Di-0-{4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonylamino]-piperi- din-1 -yl-carbonyl}-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 1 ,02 g (2,8 mmol) 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzyl-aminocarbonylami- no]-piperidin (Ausgangsverbindung A115) in 4 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 520 mg (1 ,2 mmol) 4-0-Benzyl-3,6-di-0-(imidazol-1 -ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A98) in 1 ml Dimethylformamid vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Tage bei 50 °C gerührt. Nun wird mit 25 ml halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit 25 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 19:1 ). Man erhält 540 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver. MS: ber.: C53H74N8012 (1014,59), gef.: [MH+] 1015,1
A71. 3,6-Di-Q-{4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperidin-1-yl- carbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 960 mg (2,76 mmol) 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]- piperidin (Ausgangsverbindung A116) in 2 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 520 mg (1 ,2 mmol) 4-0-Benzyl-3,6-di-0-(imidazol-1 -ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-gIucopyranose (Ausgangsverbindung A98) in 1 ml Dimethylformamid vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei RT gerührt. Nun wird mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 29:1 ). Man erhält 750 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver.
MS: ber.: C53H72N6012 (984,57), gef.: [MH+] 985,1
A72. 3,6-Di-Q-{4-trans-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl3-cyclo- hexylmethylaminocarbonyl}-4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 850 mg (2,0 mmol) 4-trans-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocar- bonyl]-cyclohexylmethylamin (Ausgangsverbindung A 117) in 15 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 1 ,72 g (4,6 mmol) 4-0-Benzyl-3,6-di-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyra- nose (Ausgangsverbindung A98) in 10 ml Dimethylformamid vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Tage bei 50 °C gerührt. Anschließend wird bis zur Trockene einrotiert und chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 29:1 ). Man erhält 980 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver.
MS: ber.: C57H80N6O12 (1040,63), gef.: [MH+] 1041 ,1
A73. 3,6-Di-0-[4-(6-tert-butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1- ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 200 mg (0,84 mmol) 4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose und 2,04 ml (11 ,7 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml Dichlormethan wird bei 0 - 2 C° innerhalb von 10 min mit 4,4 ml (8,4 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man läßt auf RT kommen und rührt 1 h nach. Anschließend wird eingeengt und mit 3 x 5 ml Toluol koevaporiert. Der Rückstand wird in 8 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 2,04 ml (11 ,7 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Zu dieser Lösung tropft man bei 0 - 2 °C innerhalb von 15 min eine Suspension von 620 mg (1 ,84 mmol) 4-(6- tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piper idin (Ausgangsverbindung A118) in 20 ml Dichlormethan. Nach 15 min läßt man auf RT kommen und rührt 18 h nach. Man hydrolysiert mit 10 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trennt die organische Phase ab und extra- hiert die wässerige Phase mit 2 x 25 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird zur Reinigung über Kieselgel chromatogra- phiert (Ethylacetat/Methanol = 10:1 ). Man erhält 140 mg der Titelverbindung vom Schmp. > 200°C (Sintern ab 145°C).
MS: ber.: C49H66N8012 (959,1 ), gef.: [MH+] 959,2
A74. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-car- bonyl}-4-0-benzyl-6-0-[4-(6-tert-butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylamino-carbon- yl)-piperidin-1 -ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine auf 0 - 2°C gekühlte Lösung von 565 mg (0,92 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonyl-aminome- thyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A106) und 0,96 ml (5,52 mmol) Diisopropylethylamin in 4 ml Dichlormethan wird mit 2,24 ml (4,24 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man läßt 15 min unter Eiskühlung und 30 min bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 3 x 10 ml Toluol.
Der Rückstand wird in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,48 ml (2,26 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dazu tropft man bei 0 - 2°C eine Suspension von 370 mg (1 ,1 1 mmol) 4-(6-tert-Butyl-oxycar- bonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin (Ausgangsverbindung A118) in 2 ml Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 25 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Toluol/Aceton = 1 :1 ). Man kristallisiert aus Diisopropy- lether und erhält 370 mg der Titelverbindung vom Schmp. 140°C.
MS: ber.: C5oH68N8012 (973,1 ), gef.: [MH+] 973,2
A75. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-car- bonyl}-4-0-benzyl-6-Q-[4-(6-tert-butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylami- nocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine auf 0 - 2°C gekühlte Lösung von 750 mg (1 ,22 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyioxycarbonylaminome- thyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A106) und 1 ,93 ml (10,93 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml Dichlormethan wird mit 4,5 ml (8,54 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man läßt 15 min unter Eiskühlung und 30 min bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 3 x 15 ml Toluol. Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ,5 ml (8,5 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dazu tropft man bei 0 - 2°C eine Suspension von 510 mg (1 ,46 mmol) 4-(6-tert-Butyloxycar- bonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin (Ausgangsverbindung A119) in 15 ml Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 25 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:0,3:0,2). Man erhält 440 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.
MS: ber.: C5ιH70N8O12 (987,17), gef.: [MH+] 987,3
A76. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-car- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-[4-(4-aminobenzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1,2-di- desoxy-D-glucopyranose
250 mg (0,28 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1- yl-carbonyl}-4-0-benzyl-6-0-[4-(4-nitrobenzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose (Ausgangsverbindung A77) werden in 50 ml Methanol 6 h an Palladium/Kohle (5%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein und chromatographiert das Rohprodukt über Kieselgel (Toluol/Aceton = 1 :1 ) und erhält 100 mg der Titelverbindung als hellgelben amorpher Feststoff.
MS: ber.: C39H55N7O10 (871 ,49), gef.: [MH+] 872,0
A77. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-car- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-[4-(4-nitrobenzylaminocarbonyl)-piperidin-1 -ylcarbonyl]-1 ,2-di- desoxy-D-glucopyranose
Eine auf -10°C gekühlte Lösung von 860 mg (1.4 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminome- thyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyI}-4-0-benzyI-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A106) und 2,44 ml (14 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml Dichlormethan wird mit 3,3 ml (6,3 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man läßt 15 min unter Kühlung und 1 h bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 3 x 20 ml Toluol. Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ,22 ml (7 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dazu tropft man bei 0 - 2°C innerhalb von 15 min eine Suspension von 505 mg (1 ,68 mmol) 1-(4-Nitro-benzylaminocarbonyl)-piperidin in 5 ml Dichlormethan und 2 ml DMF. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 30 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Toluol/Aceton = 2:1 ). Man erhält 260 mg der Titelverbindung als gelbes Öl. MS: ber.: C46H596N7012 (902,02), gef.: [MH+] 902,1
A78. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(6-tert-butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylamino- carbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine auf 0 - 2°C gekühlte Lösung von 400 mg (0,64 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminome- thyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yIcarbonyI}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A106) und 0,7 ml (3,86 mmol) Diisopropylethylamin in 4 ml Dichlormethan wird mit 1 ,56 ml (2,96 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man läßt 15 min unter Eiskühlung und 30 min bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 3 x 15 ml Toluol.
Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,35 ml (1 ,93 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dazu tropft man bei 0 - 2°C eine Suspension von 280 mg (0,77 mmol) 4-trans-(6-tert-Butyl- oxycarbonylaminopyridin-3-ylmethy!aminocarbonyl)-cyclohexylmethylamin (Ausgangsverbindung
A121 ) in 5 ml Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 20 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Toluol/Aceton = 2:1). Man kristallisiert aus Diisopropylether und erhält 250 mg der Titelverbindung vom Schmp. 160° C (Sintern ab 130°C).
MS: ber.: C52H72N8012 1001 ,2, gef.: [MH+] 1001 ,2
A79. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(6-tert-butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylme- thyl-aminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 1 ,18 g (1 ,92 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocar- bonyl]-piperazin-1 -ylcarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A106) und 3,02 ml (17,4 mmol) Diisopropylethylamin in 15 ml Dichlormethan wird bei 0 - 2 °C innerhalb von 10 min mit 7,05 ml (13,44 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man läßt 15 min unter Eiskühlung und 3 h bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 3 x 25 ml Toluol.
Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 2,35 ml (13,5 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dazu tropft man bei 0 - 2°C eine Suspension von 870 mg (2,31 mmol) 4-(6-tert-Butyloxycar- bonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin (Ausgangsverbindung A1 18) in 30 ml Dichlor- methan. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 30 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Ethylacetat). Man kristallisiert aus Diisopropylether und erhält 840 mg der Titelverbindung vom Schmp. > 200°C (Sintern ab 130°C).
MS: ber.: C53H74N_012 (1015,23), gef.: [MH+] 1015,3
A80. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-[4-trans-(4-aminobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylamino- carbonyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
530 mg (0,5 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1- ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(4-nitrobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- 1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A81 ) werden in 20 ml Methanol 2 h an Palladium/Kohle (10%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und chromato- graphiert zur Reinigung über Kieselgel (Ethylacetaf Methanol/Ammoniak = 10:0,3:0,2). Das Produkt wird aus Diethylether kristallisiert und man erhält 196 mg der Titelverbindung vom Schmp. 162°C (Sintern ab 110°C).
MS: ber.: C48H65N7O10 (900,1 ), gef.: [MH+] 900,2
A81. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-[4-trans-(4-nitro-benzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylamino- carbonyl]-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 690 mg (1 ,12 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocar- bonyl]-piperazin-1 -yicarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A106) und 1 ,37 ml (7,9 mmol) Diisopropylethylamin in 15 ml Dichlormethan wird bei 0 - 2 °C innerhalb von 10 min mit 3 ml (5,61 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man läßt 15 min unter Eiskühiung und 3 h bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 3 x 15 ml Toluol.
Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ,95 ml (1 1 ,2 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dazu tropft man bei 0 - 2°C eine Suspension von 360 mg (1.23 mmol) 4-trans-(4-Nitro-benz- ylaminocarbonyI)-cyclohexylmethylamin Hydrochlorid (Ausgangsverbindung A123) in 2 ml Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 20 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:0,3:0,2) und erhält 570 mg der Titelverbindung als gelbliches Öl.
MS: ber.: 048H63N7O12 (930,1), gef.: [MH+] 930,1
A82. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-0-benzyl-6-0-[3-(4-aminobenzylaminocarbonyl)-benzylaminocarbonyl]-1,2-di- desoxy-D-glucopyranose
350 mg (0,38 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1- ylcarbonyl}-4-0-benzyi-6-0-[3-(4-nitrobenzylaminocarbonyl)-benzylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glu- copyranose (Ausgangsverbindung A83) werden in 20 ml Methanol 1.5 h an Palladium/Kohle (10%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und chromatographiert zur Reinigung über Kieselgel (Ethylacetat Methanol/Ammoniak = 10:0,3:0,2). Das Produkt wird aus Diethylether kristallisiert und man erhält 162 mg der Titelverbindung vom Schmp. 135°C (Sintern ab 90°C).
MS: ber.: C48H59N7O10 (894,05), gef.: [MH+] 894,1
A83. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-[3-(4-nitrobenzylaminocarbonyl)-benzylaminocarbonyl]-1,2-dides- oxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 700 mg (1 ,14 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocar- bonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A106) und 1 ,8 ml (10,29 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml Dichlormethan wird bei 0 - 2 CC innerhalb von 10 min mit 4,14 ml (7,9 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man läßt 15 min unter Eiskühlung und 2 h bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 3 x 20 ml Toluol.
Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,6 ml (3,43 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dazu tropft man bei 0 - 2°C eine Suspension von 400 mg (1 ,37 mmol) 3-(4-Nitro-benzylami- nocarbonyl)-benzylamin Hydrochlorid (Ausgangsverbindung A124) in 2 ml Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 20 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Toluol/Aceton = 1 :1). Man kristallisiert aus Diisopro- pylether und erhält 420 mg der Titelverbindung vom Schmp. 115°C.
MS: ber.: C48H57N7012 (924,06), gef.: [MH+] 924,0 A84. 3-Q-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-{4-[3-(imidazol-1-yl)-propylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbon- yl}-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
530 mg (0,75 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1- ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A105) und 212 mg (0.9 mmol) 4-[3-(lmidazol-1-yl)-propylaminocarbonyl]-piperidin (Ausgangsverbindung A125) werden in 15 ml Dichlormethan suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 6 Tage bei RT gerührt. Man versetzt mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man engt ein und chromatographiert das Rohprodukt über Kieselgel (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5). Nach Einengen der produkthaltigen Fraktionen werden 470 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
MS: ber.: C45H62N8θ10 (875,04), gef.: [MH+] 875,3
A85. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-{4-[4-(imidazol-1-yl)-butylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}- 1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
800 mg (1 ,13 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1- ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A105) und 420 mg (1 ,36 mmol) 4-[4-(lmidazol-1-yI)-butylaminocarbonyl]-piperidin (Ausgangsverbindung A126) in 20 ml Dichlormethan werden analog zur Darstellung von A84 umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5) werden 780 mg der Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten.
MS: ber.: C46H64N8O10 (889,07), gef.: [MH+] 889,3
A86. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-{4-[5-(imidazol-1-yl)-pentylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbon- yl}-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
840 mg (1 ,19 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzyIaminocarbonyl]-piperazin-1- ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A105) und 400 mg (1 ,42 mmol) 4-[5-(lmidazol-1-yl)-pentylaminocarbonyl]-piperidin (Ausgangsverbindung A127) in 20 ml Dichlormethan werden analog zur Darstellung von A84 umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5) werden 850 mg der Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten.
MS: ber.: C47H66N8O10 (903,1), gef.: [MH+] 903,3 A87. 3-θ-[4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-{4-[6-(imidazol-1-yl)-hexylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}- 1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
740 mg (1 ,04 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1- ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(imidazoI-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A105) und 380 mg (1 ,25 mmol) 4-[6-(lmidazol-1-yl)-hexylaminocarbonyl]-piperidin (Ausgangsverbindung A128) in 20 ml Dichlormethan werden analog zur Darstellung von A84 umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5) werden 680 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
MS: ber.: C48H68N8O10 (917,12), gef.: [MH+] 917,4
A88. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-{4-[8-(innidazol-1-yl)-octylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}- 1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
600 mg (0,84 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-ButyloxycarbonylaminomethyI)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1- ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A105) und 320 mg (1 ,01 mmol) 4-[8-(lmidazol-1-yl)-octylaminocarbonyl]-piperidin (Ausgangsverbindung A129) in 20 ml Dichlormethan werden analog zur Darstellung von A84 umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5) werden 680 mg der Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten.
MS: ber.: C5oH72N8010 (945,18), gef.: [MH+] 945,4
A89. 3-Q-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-yl- carbonyl]-6-Q-{4-[4-trans-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonyl]-ami- nobut-1-ylarrιinocarbonyl}-4-0-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
290 mg (0,37 mmol) 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin- 1 -ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1 -ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A108) und 145 mg (0,44 mmol) [4-(4-Aminobutylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carbamin- säure-tert-butylester (Ausgangsverbindung A131 ) in 3 ml Dichlormethan und 2 ml DMF werden 12 h bei 40°C und 72 h bei RT gerührt. Man engt ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit 3 x 20 ml Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 19:1 ) und Kristallisation aus Diethylether werden 170 mg der Titelverbindung vom Schmp. 156-162°C erhalten. MS: ber.: C49H73N7012 (951 ,58) gef.: [MH+] 952,2
A90. 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-yl- carbonyl]-6-0-{4-[4-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-pipera- zin-1 -ylcarbonyl}-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
290 mg (0,37 mmol) 3-0-[4-(6-tert-ButyloxycarbonyIaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin- 1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A108) und 160 mg (0,44 mmol) 4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]- piperazin (Ausgangsverbindung A130) in 3 ml Dichlormethan und 2 ml DMF werden 18 h bei 40°C und 72 h bei RT gerührt. Man engt ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit 3 x 20 ml Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 19:1) und Kristallisation aus Diethylether werden 220 mg der Titelverbindung vom Schmp. 145°C erhalten.
MS: ber.: C5.H68N8012 (972,55), gef.: [MH+] 973,2
A91. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-car- bonyl}-4-O-benzyl-6-0-[2-(6-aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-eth-1-yl-aminocar- bonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
485 mg (0,69 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1- ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A105) und 160 mg (0,82 mmol) 3-Amino-N-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)-propionsäureamid (Ausgangsverbindung A132) werden in 5 ml DMF 18 h bei RT gerührt. Man engt ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit 3 x 25 ml Ethylacetat Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5) und das Produkt aus Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 480 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C42H56N8O10 (832,45), gef.: [MH+] 833,2
A92. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-{3-[(6-amidino-1- V-indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylamino- carbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose und A93. 3-Q-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-{3-[(6-aminocarbonyl-1-H-indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-yl- aminocarbonyl}-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
410 mg (0,40 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1- ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(3-{[6-(1-benzyloxycarbonylamino-1-iminomethyl)-1-benzyloxycarbonylami- no-indazol-3-yl]-carbonylamino}-prop-1-ylaminocarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A97) in 20 ml Eisessig werden an Palladium/Kohle (10%) 8 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel, koevaporiert mit 50 ml Toluol und 50 ml Methanol. Nach chromatographischer Reinigung des Rohprodukts (EE/Methanol/Essigsäure = 40:10:1- 0:99:1 ) werden 200 mg der Titelverbindung A92 als farbloser Schaum isoliert. Als Nebenprodukt fallen 20 mg der Titelverbindung A93 als farbloser Schaum an.
A92: MS: ber.: C37H48N808 (898,43), gef.: [MH+] 899,3 A93: MS: ber.: C37H48N808 (899,42), gef.: [MH+] 900,0
A94. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-6-Q-{2-[(6-aminocarbonyl-1-H-indol-3-yl)-carbonylamino3-eth-1 -ylaminocarbonyl}- 1 ,2-didesoxy-D-glucopyr anose
170 mg (0,17 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyi)-piperazin-1- ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{2-[(6-aminocarbonyl-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-yl)-eth-1-ylaminocarbon- yl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A99) in 80 ml DMF werden an Palladium/Kohle (10%) 8 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Hochvakuum (Badtemp. < 45°C) und erhält 133 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.
MS: ber.: C37H48N808 (794,36), gef.: [MH+] 795,0
A95. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-{3-[(6-aminocarbonyl-1-W-indol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-yl- aminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
240 mg (0,23 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1- ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{3-[(6-aminocarbonyl-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-yl)-carbonylamino]-prop- 1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A100) in 100 ml DMF werden an Palladium/Kohle (10%) 8 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Hochvakuum (Badtemp. < 45°C) und erhält 180 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.
MS: ber.: C37H48N808 (898,42), gef.: [MH+] 899,0 A96. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl- carbonyl}-4-0-benzyl-6-0-{4-[(6-aminocarbonyl-1-H-indol-3-yl)-carbonylamino]-but-1- ylaminocarbonyl}-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
300 mg (0,287 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-ButyloxycarbonylaminomethyI)-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1- ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[(6-aminocarbonyl-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-yl)-carbonylamino]-but- 1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A101 ) in 100 ml DMF werden an Palladium/Kohle (10%) 6 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Hochvakuum (Badtemp. < 45 °C) und erhält 265 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
MS: ber.: C37H48N808 (912,44), gef.: [MH+] 913,0
A97. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-(3-{[6-(1 -benzyloxycarbonylamino-1 -iminomethyl)-1 -benzyloxy- carbonyl-indazol-3-yl]-carbonylamino}-prop-1-ylaminocarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose Dihydrochlorid
Eine auf 0 - 2°C gekühlte Lösung von 244 mg (0,4 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminome- thyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-carbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A106) und 0,17 ml (1 ,2 mmol) Triethylamin in 3 ml Dichlormethan wird mit 0,53 ml (1 ,0 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man läßt 30 min unter Eiskühlung und 90 min bei RT rühren. Man engt ein und koevaporiert das Reaktionsgemisch mit 4 x 10 ml Toluol.
Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und bei 0 - 2°C zu einer Lösung von 0,28 ml (2,0 mmol) Triethylamin und 225 mg (0,4 mmol) 6-(1-Benzyloxycarbonylamino-1-iminomethyl)-3-(3- aminopropylaminocarbonyl)-1-benzyloxycarbonyl-indazoI Hydrochlorid (A156) in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei RT gerührt, eingeengt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung umgesetzt.
A98. 4-Q-Benzyl-3,6-di-0-(1-imidazo-carbonyl)-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 4-0-Beπzyl-1 ,2-Didesoxy-glucopyranose (0,8 g, 3,3 mmol) in absolutem CH2CI2 (10 ml) gibt man N,N-Carbonyldiimidazol (1 ,6 g, 9,9 mmol) und rührt 45 min bei RT. Die Reaktionslösung wird mit wäßriger halbgesättigter NaCI-Lösung (20 ml) verdünnt und mit CH2CI2 (20 ml) extrahiert. Man trocknet die organische Phase über MgS04 und engt im Vakuum ein. Die so erhaltene Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. A99. 3-Q-[4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-6-Q-{2-[(6-aminocarbonyl-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-yl)-carbonylamino]-eth-1- ylaminocarbonyl}-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 250 mg (0,36 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocar- bonyl]-piperazin-1-yIcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(2-aminoeth-1-ylamino-carbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose (Ausgangsverbindung A102) in 15 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 121 mg (0,36 mmol) 6-Aminocarbonyl-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-carbonsäure (Ausgangsverbindung A155), mit 74 μl (0,54 mmol) Triethylamin und 102 mg (0,54 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 20 h bei RT gerührt. Man engt ein und chromatographiert das Rohprodukt über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 20:1 → 10:1 ). Man erhält 180 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.
MS: ber.: C37H48N808 (1018,44), gef.: [MH+] 1019,1
A100. 3-Q-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-{3-[6-aminocarbonyl-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-yl)-carbonyl- amino]-prop-1 -ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 220 mg (0,31 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocar- bonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyI-6-0-(3-aminoprop-1-ylaminocarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose (Ausgangsverbindung A103) in 15 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 104 mg (0,31 mmol) 6-Aminocarbonyl-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-carbonsäure (Ausgangsverbindung A155), mit 64 μl (0,46 mmol) Triethylamin und 89 mg (0,46 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 16 h bei RT gerührt. Man engt ein und chromatographiert das Rohprodukt über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 20:1 → 10:1 ). Man erhält 240 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.
MS: ber.: C37H48N808 (1032,46), gef.: [MH+] 1033,1
A101. 3-Q-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-0-benzyl-6-Q-{4-[(6-aminocarbonyl-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-yl)-carbonyl- amino]-but-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 410 mg (0,56 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocar- bonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(4-aminobut-1-ylaminocarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose (Ausgangsverbindung A103) in 20 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 190 mg (0,56 mmol) 6-Aminocarbonyl-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-carbonsäure (Ausgangsverbindung A155), mit 117 μl (0,86 mmol) Triethylamin und 162 mg (0,86 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 16 h bei RT gerührt. Man engt ein und chromatographiert das Rohprodukt über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 20:1 → 10:1 ). Man erhält 300 mg der Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver. MS: ber.: C37H48N808 (1046,47), gef.: [MH+] 1047,1
A102. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-6-0-(2-aminoeth-1-ylaminocarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 0,34 ml (5.0 mmol) 1 ,2-Diaminoethan in 10 ml Dichlormethan tropft man eine Lösung von 356 mg (0,5 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]- piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A105) in 10 ml Dichlormethan. Man läßt 16 h bei RT rühren, versetzt anschließend mit 20 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 2 x 10 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 340 mg der Titelverbindung.
A103. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1 -ylcar- bonyl}-4-0-benzyl-6-Q-(3-aminoprop-1-ylaminocarbonyl)-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 0,25 ml (3,0 mmol) 1 ,3-Diaminopropan in 5 ml Dichlormethan tropft man eine Lösung von 210 mg (0,3 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]- piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A105) in 10 ml Dichlormethan. Man läßt 16 h bei RT rühren, versetzt anschließend mit 20 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 10 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 220 mg der Titelverbindung.
A104. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1 -ylcar- bonyl}-4-0-benzyl-6-Q-(4-aminobut-1 -ylaminocarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 0,8 ml (8,0 mmol) 1 ,4-Diaminobutan in 10 ml Dichlormethan tropft man eine Lösung von 510 mg (0,72 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]- piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A105) in 10 ml Dichlormethan. Man läßt 20 h bei RT rühren, versetzt anschließend mit 20 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 2 x 10 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird zur Reinigung über Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 20:4:1 ).Man erhält 470 mg der Titelverbindung. A105. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-Q-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
3.0 g (49 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-ylcar- bonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-gIucopyranose (Ausgangsverbindung A106) und 0,95 g (5,87 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 50 ml Dichlormethan 30 min unter Eiskühlung und 18 h bei RT gerührt. Man gibt auf Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 2 x 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand 30 min im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3.55 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.
A106. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-car- bonyl}-4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 14,3 g (19,7 mmol) 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylamino- carbonyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-t-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A107) in 100 ml THF werden 39,4 ml (39,4 mmol) einer 1 M Lösung von tert- Butylammoniumfluorid in THF zugetropft. Nach 3 h bei RT wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert, und mit 3 x 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Ethylacetat). Man erhält 11 ,87 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.
A107. 3-0-{4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-car- bonyl}-4-0-benzyl-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
71 ml (135 mmol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol werden auf 0 - 2°C gekühlt. Dazu tropft man über 50 min eine Lösung von 9,5 g (26,95 mmol) 4-0-Benzyl-6-0-tert-butyIdimethyisilyl-1 ,2- didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A53) und 33 ml (189 mmol) Diisopropylethylamin in 100 ml Dichlormethan. Zuerst wird unter Eiskühlung (20 min), dann bei RT (90 min) nachgerührt. Man engt ein und koevaporiert mit 2 x 50 ml Toluol. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit 33 ml (189 mmol) Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung wiederum auf 0 - 2°C gekühlt. Dazu tropft man über 20 min 9,4 g (26,95 mmol) 1-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocar- bonyl]-piperazin (Ausgangsverbindung A130) und rührt 30 min unter Kühlung und 2 h bei RT nach. Man versetzt mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 200 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Toluol/Ethylacetat = 1 :1 ). Man erhält 14,34 g der Titelverbindung als farblosen Schaum. A108. 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-yl- carbonyll-4-Q-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
440 mg (0,73 mmol) 3-0-{4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin- 1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A109) und 165 mg (1 ,0 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 5 ml Dichlormethan 4 h bei RT gerührt. Man gibt auf Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 2 x 30 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand 30 min im Hochvakuum getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
A109. 3-Q-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-yl- carbonyl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 1 ,19 g (1 ,67 mmol) 3-0-{4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylamino- carbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-(tert-butyldimethylsilyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyrano- se (Ausgangsverbindung A110) in 12 ml THF werden 3,33 ml (3,33 mmol) einer 1 M Lösung von tert- Butylammoniumfluorid in THF zugetropft. Nach 10 h bei RT wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Wasser hydrolysiert und mit 3 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Ethylacetat - Ethylacetat/Methanol = 10:1 ). Nach Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 490 mg der Titelverbindung vom Schmp. 136-138°C.
A110. 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-yl- carbonyl]-4-0-benzyl-6-0-(tert-butyldimethylsilyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
4,08 g (12,2 mmol) 4-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin (Ausgangsverbindung A118) und 4,50 g (10,16 mmol) 4-0-Benzyl-3-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-6-0-(tert- butyldimethylsilyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A11 1 ) in 260 ml DMF werden 3 Tage bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend eingeengt, mit Wasser versetzt und mit 350 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Rohprodukt zur Reinigung über Kieselgel chromatographiert (Toluol/Ethyl- acetat = 1 :2 → Ethylacetat). Man erhält 1 ,35 g der Titelverbindung
A111. 4-0-Benzyl-3-Q-(imidazol-1-ylcarbonyl)-6-0-(tert-butyldimethylsilyl)-1,2-didesoxy-D-glu- copyranose
8,8 g (25,0 mmol) 4-0-Benzyl-6-0-(tert-butyldimethylsilyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (Ausgangsverbindung A53) und 5,26 g (32,5 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 100 ml Dichlormethan 1 h bei RT gerührt. Man hydrolysiert mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 2 x 100 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält 11 ,56 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
A112. 1-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoyl]-piperazin
7,48 g (16,5 mmol) 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoyl]-piperazin-1 -carbon-säurebenzyl- ester (Ausgangsverbindung A133) werden in 300 ml Methanol 2 h an Palladium/Kohle (10%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 5,33 g der Titelverbindung als festes hellgelbes Öl.
A113. 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoylamino]-piperidin
4.66 g (11.0 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoylamino]-pipehdin (Ausgangsverbindung A134) werden in 360 ml Eisessig 5 h an Palladium/Kohle (5%) bei 50CC hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird mit Dichlormethan versetzt und mit 2 x 75 ml 2 N Natronlauge extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und erhält nach Kristallisation aus Diethylether 2.95 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
A114. 1-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin
13,77 g (28,5 mmol) 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-car- bonsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A135) werden in 400 ml Methanol 4 h an Palladium/Kohle (10%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 10,35 g der Titelverbindung als festes Öl.
A115. 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonylamino]-piperidin
2,98 g (6,19 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonylamino]-pi- peridin (Ausgangsverbindung A136) werden in 360 ml Eisessig 3,5 h an Palladium/Kohle (5%) bei 50CC hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird mit 100 ml Dichlormethan versetzt und mit 2 x 75 ml 2 N Natronlauge extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und erhält nach Kristallisation aus Diethylether 1.94 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
A116. 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperidin
2,98 g (6,19 mmol) 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbon- säurebenzyiester (Ausgangsverbindung A137) werden in 150 ml Methanol 1 h an Palladium/Kohle (5%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 2,2 g der Titelverbindung als hellgelbes festes Öl.
A117. 4-trans-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-cyclohexyl-meth- ylamin
5,3 g (10,4 mmol) 4-trans-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-cyclohexylme- thylcarbaminsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A138) werden in 200 ml Methanol und 200 ml Dichlormethan 32 h an Palladium/Kohle (10%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 3,17 g der Titelverbindung vom Schmp. > 245°C.
A118. 4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin
650 mg (0,81 mmol) 4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyhdin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-car- bonsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A139) werden in 25 ml Methanol und 25 ml THF 1 h an Palladium/Kohle (5%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 420 mg der Titelverbindung vom Schmp. > 240°C.
A119. 4-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin
960 mg (2,0 mmol) 4-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperi- din-1-carbonsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A140) werden in 40 ml Methanol 1 h an Palladium/Kohle (5%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 560 mg der Titelverbindung als farbloser Schaum.
A120. 1-(4-Nitrobenzylaminocarbonyl)-piperidin Hydrochlorid
2,25 g (8,5 mmol) 4-(4-Nitrobenzylaminocarbonyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Ausgangsverbindung A141 ) werden in 30 ml Dioxan gelöst und mit 6 ml (24 mmol) 4 N HCI in Dioxan versetzt. Nach 16 h Rühren bei RT wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 3 x 30 ml Diethylether coevaporiert. Man erhält 1 ,79 g der Titelverbindung.
A121. 4-trans-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclohexylme- thylamin
530 mg (1,07 mmol) 4-trans-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclohex- ylmethylcarbaminsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A142) werden in 30 ml Methanol und 40 ml THF 1 h an Palladium/Kohle (5%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 330 mg der Titelverbindung vom Schmp. > 245°C. A122. 4-trans-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclo- hexylmethylamin
1 ,28 g (2,5 mmol) 4-trans-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cy- clohexylmethylcarbaminsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A143) werden in 100 ml Methanol 1 h an Palladium/Kohle (5%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 910 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
A123. 4-trans-(4-Nitrobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylamin Hydrochlorid
1.5 g (3,83 mmol) 4-trans-(4-Nitrobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylcarbaminsäure-tert-butylester (Ausgangsverbindung A144) werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 10 ml (40 mmol) 4 N HCI in Dioxan versetzt. Nach 16 h Rühren bei RT wird das Lösungsmittel abdestiliiert und der Rückstand mit 3 x 25 ml Diethylether coevaporiert. Man erhält 1 ,32 g der Titelverbindung.
A124. 3-(4-Nitrobenzylaminocarbonyl)-benzylamin Hydrochlorid
2,1 g (5,4 mmol) 4-trans-(4-Nitrobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylcarbaminsäure-tert-butylester (Ausgangsverbindung A144) werden in 70 ml Dioxan gelöst und mit 12 ml (48 mmol) 4 N HCI in Dioxan versetzt. Nach 16 h Rühren bei RT wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 3 x 25 ml Diethylether coevaporiert. Man erhält 1.52 g der Titelverbindung.
A125. 4-[3-(lmidazol-1-yl)-propylaminocarbonyl]-piperidin
2.6 g (7,0 mmol) 4-[3-(lmidazol-1-yl)-propylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A146) in 50 ml Methanol werden an Palladium/Kohle (5%) 1 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 1.65 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
A126. 4-[4-(lmidazol-1-yl)-butylaminocarbonyl]-piperidin
860 mg (2,23 mmol) 4-[4-(lmidazol-1-yl)-butylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A147) in 80 ml Methanol werden an Palladium/Kohle (5%) 1 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 560 mg der Titelverbindung als farbloses öl. A127. 4-[5-(lmidazol-1-yl)-pentylaminocarbonyl]-piperidin
740 mg (1 ,86 mmol) 4-[5-(lmidazol-1-yl)-pentylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A148) in 80 ml Methanol werden an Palladium/Kohle (5%) 1 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 490 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
A128. 4-[6-(lmidazol-1-yl)-hexylaminocarbonyl]-piperidin
720 mg (1 ,74 mmol) 4-[6-(lmidazoI-1-yl)-hexylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A149) in 80 ml Methanol werden an Palladium/Kohle (5%) 1 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 482 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
A129. 4-[8-(lmidazol-1-yl)-octylaminocarbonyl]-piperidin
820 mg (1 ,86 mmol) 4-[8-(lmidazol-1-yl)-octylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Ausgangsverbindung A150) in 80 ml Methanol werden an Palladium/Kohle (5%) 1 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 580 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
A130. 1-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin
41 ,7 g (86,4 mmol) 1-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-carbon- säurebenzylester (Ausgangsverbindung A151 ) in 1 ,0 I Methanol werden an Palladium/Kohle (5%) 4 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 30,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
A131. [4-trans-(4-Aminobutylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
1 ,52 g (3,29 mmol) [4-(4-Benzyloxycarbonylaminobutylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carbaminsäu- re-tert-butylester (Ausgangsverbindung A152) in 85 ml Methanol werden an Palladium/Kohle (5%) 1 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert aus Diiso- propylether. Man erhält 860 mg der Titelverbindung vom Schmp. 132°C.
A132. 3-Amino-N-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)-propionsäureamid
390 mg (119 mmol) {2-[(6-Aminopyridin-3-ylmethyl)-aminocarbonyl]-ethyl}-carbaminsäure-benzylester (Ausgangsverbindung A153) in 60 ml Methanol werden an Palladium/Kohle (5%) 1 h lang hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und erhält 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
A133. 1-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoyl]-piperazin-1-carbonsäurebenzylester
Eine Lösung von 5,0 g (19,5 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoesäure in 50 ml THF wird nacheinander mit 13,6 ml (97,2 mmol) Triethylamin, 4,0 g (29,6 mmol) Hydroxybenzotriazol und 10,0 g (29,6 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 4 h bei RT gerührt. Danach tropft man 4,3 g (19,5 mmol) Piperazin-1-carbonsäurebenzylester in 50 ml THF innerhalb von 25 min zu und rührt 20 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit 3 x 120 ml Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Man erhält nach Kristallisation aus Diethylether 7,99 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 123°C.
A134. 1-Benzyl-4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoylamino]-piperidin
Eine Lösung von 1 ,6 g (6,36 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoesäure in 15 ml THF wird nacheinander mit 4,45 ml (31 ,8 mmol) Triethylamin, 1 ,3 g (9,54 mmol) Hydroxybenzotriazol und 2,4 g (12,52 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Danach tropft man 1 ,22 g (6,36 mmol) 4-Amino-1-benzylpiperidin in 20 ml THF innerhalb von 10 min zu und rührt 20 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit 3 x 75 ml Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Man erhält nach Kristallisation aus Diisopropylether 2,47 g der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 137°C.
A135. 1-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-carbonsäu- rebenzylester
Zu einer Lösung von 8,95 g (44,4 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 200 ml Dichlormethan werden bei 0°C 10,0 g (42,3 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylamin in 200 ml Dichlormethan zugetropft und 60 min nachgerührt. Danach werden 6,2 g (44,4 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft und 1 ,5 h bei RT nachgerührt. Anschließend werden bei 0°C erst 9,8 g (44,4 mmol) Piperazin-1-carbonsäurebenzylester in 100 ml Dichlormethan und dann 6,2 g (44,4 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Das Gemisch wird 16 h bei RT gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographiert (Toluol/Ethylacetat =1 :1) und man erhält 13,77 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 128°C. A136. 1-Benzyl-4-[3-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonylamino]-piperidin
Zu einer Lösung von 4,24 g (21 ,0 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenyIester in 100 ml Dichlormethan werden bei 0°C innerhalb von 60 min 4,73 g (20,0 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)- benzylamin in 45 ml Dichlormethan zugetropft und 40 min nachgerührt. Danach werden innerhalb von 10 min 3,0 ml (21 ,5 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan zugetropft und das Reaktionsgemisch 10 min bei 0°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Anschließend werden bei 0°C erst 4,0 g (21 ,0 mmol) 4-Amino-1-benzylpiperidin in 20 ml Dichlormethan und dann 3,0 ml (21 ,5 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan zugetropft. Das Gemisch rührt nun für 16 h bei RT. Dann wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat). Man erhält nach Kristallisation aus Diethylether 6,36 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 132°C.
A137. 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäu- rebenzylester
Eine Lösung von 3,7 g (14,0 mmol) 4-(Benzyloxycarbonyl)-pipehdin-1 -carbonsäure in 50 ml THF wird nacheinander mit 9,8 ml (70,0 mmol) Triethylamin, 2,8 g (21 ,0 mmol) Hydroxybenzotriazol und 5,4 g (70.0 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 1 ,5 h bei RT gerührt. Danach tropft man 3,3 g (14,0 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylamin in 50 ml THF innerhalb von 12 min zu und rührt 20 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit 3 x 100 ml Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert (Toluol/Aceton = 5:1 ) und man erhält nach Kristallisation aus Diethylether 3,01 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 121 °C.
A138. 4-trans-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-cyclohexyl-me- thylcarbaminsäurebenzylester
Eine Lösung von 4,1 g (14,0 mmol) 4-trans-(Benzyloxycarbony!aminomethyl)-cyclo-hexancarbonsäure in 60 ml THF wird nacheinander mit 9,8 ml (70,0 mmol) Triethylamin, 2,8 g (21 ,0 mmol) Hydroxybenzotriazol und 5,4 g (70,0 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 1 ,5 h bei RT gerührt. Danach tropft man 3,3 g (14,0 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylamin in 50 ml THF innerhalb von 14 min zu und rührt nach Zugabe von 30 ml THF 20 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Man saugt ab und wäscht mit Wasser nach. Nach Kristallisation aus Diethylether erhält man 5,61 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 196°C. A139. 4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-carbon- säure-benzylester
Eine Lösung von 2,11 g (8,01 mmol) 4-(Benzyloxycarbonyl)-piperidin-1 -carbonsäure in 30 ml THF wird nacheinander mit 4,7 ml (33,3 mmol) Triethylamin, 1 ,35 g (10,0 mmol) Hydroxybenzotriazol und 2,56 g (13,3 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Danach tropft man 1 ,49 g (6,67 mmol) 6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylamin in 15 ml THF innerhalb von 20 min zu und rührt 24 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit 3 x 25 ml Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat) und man erhält 2,0 g der Titelverbindung als amorphen Feststoff.
A140. 4-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1- carbonsäurebenzylester
700 mg (2,95 mmol) 6-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylamin werden analog zur Darstellung von A139 mit 776 mg (2,95 mmol) 4-(Benzyloxycarbonyl)-piperidin-1 -carbonsäure, 2,06 ml (14,7 mmol) Triethylamin, 600 mg (4,42 mmol) Hydroxybenzotriazol und 1 ,31 g (5,9 mmol) EDC Hydrochlorid umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (Ethylacetat) erhält man 1 ,01 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.
A141. 4-(4-Nitrobenzylaminocarbonyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 2,0 g (8,72 mmol) 4-(tert-Butyloxycarbonyl)-piperidin-1 -carbonsäure in 60 ml THF wird nacheinander 6,0 ml (42,5 mmol) Triethylamin, 1 ,76 g (13,0 mmol) Hydroxybenzotriazol und 3,36 g (17,5 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Danach gibt man 3,29 g (8,72 mmol) 4-Nitrobenzylamin Hydrochlorid innerhalb von 20 min zu und rührt 24 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit 3 x 25 ml Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 0,1 N HCI und 0,1 N NaOH, trocknet über Magnesiumsulfat und kristallisiert aus Diethylether. Man erhält 2,65 g der Titelverbindung.
A142. 4-trans-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclohexyl-me- thylcarbaminsäurebenzylester
390 mg (1,74 mmol) 6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylamin werden analog zur Darstellung von A139 mit 510 mg (1 ,74 mmol) 4-trans-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylmethyl- carbonsäure, 1 ,22 ml (8,7 mmol) Triethylamin, 355 mg (2,62 mmol) Hydroxybenzotriazol und 670 g (3,5 mmol) EDC Hydrochlorid umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (Dichlormethan/Methanol = 19:1 ) und Kristallisation aus Diethylether erhält man 590 mg der Titelverbindung vom Schmp. 190 - 192°C. A143. 4-trans-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclo- hexylmethylcarbaminsäurebenzylester
700 mg (2,95 mmol) 6-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methylpyridin-3-ylmethylamin werden analog zur Darstellung von A139 mit 860 mg (2,95 mmol) 4-trans-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexyl- methylcarbonsäure, 2,06 ml (14,7 mmol) Triethylamin, 600 mg (4,42 mmol) Hydroxybenzotriazol und
1.31 g (5,9 mmol) EDC Hydrochlorid umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (Dichlormethan/Methanol = 19:1 ) und Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 1 ,35 g der Titelverbindung vom Schmp. 159 - 161 °C.
A144. 4-trans-(4-Nitrobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylcarbaminsäure-tert-butylester
4.4 g (24 mmol) 4-Nitrobenzylamin Hydrochlorid werden analog zur Darstellung von A141 mit 3.0 g (12 mmol) 4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylmethylcarbonsäure, 8 ml (60 mmol) Triethylamin, 2.43 (18 mmol) Hydroxybenzotriazol und 4.6 g (24 mmol) EDC Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 2.52 g der Titelverbindung.
A145. 3-(4-Nitrobenzylaminocarbonyl)-benzylcarbaminsäure-tert-butylester
3 g (16 mmol) 4-Nitrobenzylamin Hydrochlorid werden analog zur Darstellung von A141 mit 2,0 g (7,9 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoesäure, 6 ml (43 mmol) Triethylamin, 1 ,6 g (11 ,85 mmol) Hydroxybenzotriazol und 3,0 g (15,8 mmol) EDC Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 2,77 g der Titelverbindung.
A146. 4-[3-(lmidazol-1-yl)-propylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Eine Lösung von 3,3 g (12,6 mmol) 4-(Benzyloxycarbonyl)-pipehdin-1 -carbonsäure in 40 ml THF wird nacheinander mit 8,8 ml (62,8 mmol) Triethylamin, 2,54 g (18,9 mmol) Hydroxybenzotriazol und 4,82 g (25,1 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Danach tropft man 1 ,5 ml (12,6 mmol) 3-(lmidazol-1-yl)-propylamin in 5 ml THF innerhalb von 10 min zu und rührt 48 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit 3 x 30 ml Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5) und kristallisiert das Produkt aus Diethylether. Man erhält 2,3 g der Titelverbindung vom Schmp. 98 - 103°C.
A147. 4-[4-(lmidazol-1-yl)-butylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
1.32 g (9,5 mmol) 4-(lnπidazol-1-yl)-butylamin werden analog zur Darstellung von A146 mit 2,5 g (9,5 mmol) 4-(Benzyloxycarbonyl)-pipehdin-1-carbonsäure, 6,7 ml (47.5 mmol) Triethylamin, 1 ,93 g (14,2 mmol) Hydroxybenzotriazol und 3,64 g (19,1 mmol) EDC Hydrochlorid umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5) erhält man 3,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
A148. 4-[5-(lmidazol-1-yl)-pentylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
1 ,28 g (8,36 mmol) 5-(lmidazol-1-yl)-pentylamin werden analog zur Darstellung von A146 mit 2,2 g (8,36 mmol) 4-(Benzyloxycarbonyl)-piperidin-1 -carbonsäure, 5,85 ml (41 ,8 mmol) Triethylamin, 1 ,69 g (12,5 mmol) Hydroxybenzotriazol und 3,2 g (16,7 mmol) EDC Hydrochlorid umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5) erhält man 2,49 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
A149. 4-[6-(lmidazol-1-yl)-hexylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
1 ,28 g (7,68 mmol) 6-(lmidazol-1-yl)-hexyiamin werden analog zur Darstellung von A146 mit 2,02 g (7,68 mmol) 4-(Benzyloxycarbonyl)-piperidin-1 -carbonsäure, 5,37 ml (38,4 mmol) Triethylamin, 1 ,56 g (11 ,5 mmol) Hydroxybenzotriazol und 2,94 g (15,4 mmol) EDC Hydrochlorid umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5) erhält man 2,45 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
A150. 4-[8-(lmidazol-1-yl)-octylaminocarbonyl]-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
1 ,37 g (7,0 mmol) 8-(lmidazol-1-yl)-octylamin werden analog zur Darstellung von A146 mit 1 ,84 g (7,0 mmol) 4-(Benzyloxycarbonyl)-piperidin-1 -carbonsäure, 4,9 ml (35 mmol) Triethylamin, 1 ,42 g (10,5 mmol) Hydroxybenzotriazol und 2,68 g (14,0 mmol) EDC Hydrochlorid umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:0,3:0,2) erhält man 2,04 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
A151. 4-[4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-carbonsäu- rebenzylester
Zu einer Lösung von 22,4 g (11 1 mmol) Chlorameisensäure-4-nitro-phenylester in 200 ml Dichlormethan werden bei 0°C 25,0 g (106 mmol) 4-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylamin in 150 ml Dichlormethan zugetropft und 10 min nachgerührt. Danach werden 15,6 ml (111 mmol) Triethylamin zugetropft und 1 ,5 h bei RT nachgerührt. Anschließend werden bei 0°C erst 24,5 g (1 11 mmol) Pipera- zin-1-carbonsäurebenzylester in 80 ml Dichlormethan und dann 15,6 ml (111 mmol) Triethylamin zuge- tropft. Das Gemisch wird 16 h bei RT gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographiert (Toluol/Ethylacetat =1 :1). Nach Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 41 ,7 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 108-112°C. A152. [4-trans-(4-Benzyloxycarbonylaminobutylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carba- minsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 1 ,2 g (4,66 mmol) 4-trans-(tert-Butyloxycarbonylamino)-cyclohexylmethylca. bonsäure in 30 ml THF wird nacheinander mit 2,7 ml (19,4 mmol) Triethylamin, 790 mg (5,8 mmol) Hydroxybenzotriazol und 1 ,45 g (7,8 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 2,7 ml (7,8 mmol) Triethylamin, tropft 1 ,0 g (3,88 mmol) 4-(Aminobutyl)-carbaminsäurebenzylester Hydrochlorid in 30 ml THF innerhalb von 15 min zu und rührt 72 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Man trennt die Phasen, extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 50 ml Ethylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat und chromatographiert zur Reinigung über Kieselgel (Ethylacetat). Nach Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 1 ,65 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. von 164-166°C.
A153. {2-[(6-Aminopyridin-3-ylmethyl)-aminocarbonyl]-ethyl}-carbaminsäurebenzylester
Eine Lösung von 590 mg (2,55 mmol) 3-(Benzyloxycarbonylamino)-propionsäure in 15 ml THF wird nacheinander mit 1 ,07 ml (7,65 mmol) Triethylamin, 520 mg (3.82 mmol) Hydroxybenzotriazol und 980 mg (5.1 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 1 ,8 ml (12,7 mmol) Triethylamin, tropft 500 mg (2,55 mmol) 2-Amino-5-aminomethylpyridin Dihydrochlorid in 30 ml THF innerhalb von 15 min zu und rührt 72 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Man trennt die Phasen, extrahiert die wässerige Phase mit 4 x 50 ml Ethylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat und chromatographiert zur Reinigung über Kieselgel (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,5). Nach Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 430 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. von 158-160°C.
A154. 6-(1-Benzyloxycarbonylamino-1-iminomethyl)-3-(3-tert-butyloxycarbonylamino-propyl- aminocarbonyl)1-benzyloxycarbonylindazol
Eine Lösung von 472 mg (1 ,0 mmol) 6-(1-Benzyloxycarbonylamino-1-iminomethyl)-1-benzyloxycarbon- ylindazol-3-carbonsäure in 5 ml Dichlormethan wird mit 0,21 ml (1 ,25 mmol) (3-Aminopropyl)-carba- minsäure-tert-butyiester und 230 mg (1 ,2 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 3 h bei RT gerührt. Man engt ein, fällt aus Ethanol und erhält 325 mg der Titelverbindung.
A155. 6-Aminocarbonyl-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-carbonsäure
In eine Lösung von 8,3 g (44,0 mmol) 6-Cyano-1-benzyloxycarbonyl-indol-3-carbonsäure in 50 ml Pyri- din und 50 ml Triethylamin wird 20 min Schwefelwasserstoff eingeleitet. Man läßt 10 Tage bei RT stehen, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, suspendiert den Rückstand in 200 ml Aceton und versetzt mit 5,5 ml (88,0 mmol) Methyljodid. Man rührt erst 16 h bei RT und erhitzt anschließend 2 h zum Rück- fluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Methanol mit 13,6 g (176,0 mmol) Ammoniumacetat 3 h zum Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in 80°C heißem Wasser und läßt auskristallisieren. Man erhält 5,7 g der Titelverbindung.
MS: ber.: C10H9N2O3 (204,19), gef.: [MH+] 205
A156. 6-(1-Benzyloxycarbonylamino-1-iminomethyl)-3-(3-amino-propylaminocarbonyl)-1-benz- yloxycarbonyl-indazol Hydrochlorid
250 mg (0,4 mmol) 6-(1-Benzyloxycarbonylamino-1-iminomethyl)-3-(3-tert-butyloxycarbonylamino-pro- pylaminocarbonyl)1-benzyloxycarbonyl-indazol (Ausgangsverbindung A154) werden in 5 ml Dioxan gelöst und mit 1 ,0 ml (4 mmol) 4 N HCI in Dioxan versetzt. Nach 4 Tagen Rühren bei RT wird das Lösungsmittel abdestilliert und mit 25 ml Ethanol koevaporiert. Man erhält 225 mg der Titelverbindung.
A157. 6-Q-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1- ylcarbonyl]-3-0-{2-[4-trans-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonyl- amino]-eth-1-ylaminocarbonyl}-4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
3-0-{2-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcar-bonylamino]-eth-1-ylaminocarbonyl}- 4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A166, 370 mg, 0,48 mmol) und 4-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethyIaminocarbonyl)-piperidin (A118, 195 mg, 0,58 mmol) werden in 5 ml DMF 18 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend vom Lösungsmittel befreit, mit Dichlormethan und Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit 2 x 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man engt ein und chromatographiert das Rohprodukt über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 19:1 ). Anschließend wird aus Diisopropylether kristallisiert und man erhält 220 mg der Titelverbindung vom Schmp. 161 °C.
MS: ber.: C47H69N7012 (923,50), gef.: [MH+] 924,2
A158. 6-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1- ylcarbonyl]-3-Q-{3-[4-trans-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonyl- amino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
3-0-{3-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcar-bonylamino]-prop-1-ylaminocarbon- yl}-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A167, 330 mg, 0,38 mmol) und 4-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin (A118, 155 mg, 0,468 mmol) werden in 5 ml DMF 18 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend vom Lösungsmittel befreit, mit Dichlormethan und Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit 2 x 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man engt ein und chromatographiert das Rohprodukt über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 19:1). Anschließend wird aus Diethylether kristallisiert und man erhält 190 mg der Titelverbindung vom Schmp. 161°C.
MS: ber.: C48H71N7012 (937,51 ), gef.: [MH+] 938,2
A159. 6-Q-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1- ylcarbonyl]-3-Q-{4-[4-trans-(tert-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonyl- amino]-but-1-ylaminocarbonyl}-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
3-0-{4-[4-trans-(tert-ButyIoxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcar-bonylamino]-but-1-ylaminocarbonyl}- 4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A168, 220 mg 0,3 mmol) und 4-(6-tert-Butyloxycarbonylamino-pyhdin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin (A118, 122 mg, 0,36 mmol) werden in 5 ml DMF 18 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend vom Lösungsmittel befreit, mit Dichlormethan und Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit 2 x 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man engt ein und chromatographiert das Rohprodukt über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 19:1). Anschließend wird aus Diethylether kristallisiert und man erhält 120 mg der Titelverbindung vom Schmp. 161 °C.
MS: ber.: C49H73N7012 (951 ,53), gef.: [MH+] 952,2
A160. 6-0-{4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoyl]-piperazin-1-ylcarbonyl}-3-0-[4- (6-tert-butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl}- 4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1 - ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A169, 140 mg, 0,2 mmol) in 1 ml DMF wird mit einer Lösung von 1-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoyl]- piperazin (A112, 80 mg, 0,25 mmol) in 1 ml DMF vereinigt und bei 50°C 3 Tage gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne einrotiert, mit 10 ml halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit 10 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesium-sulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 29:1 ). Man erhält 170 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C49H65N7012 (943,47), gef.: [MH+] 944,1 A161. 6-0-{4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoylamino]-piperidin-1-ylcarbonyl}-3- Q-[4-(6-tert-butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-yl-car- bonyl]-4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1 -yl- carbonyl]-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A169, 140 mg 0,2 mmol) in 1 ml DMF wird mit einer Lösung von 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzoylamino]- piperidin (A113, 90 mg, 0,27 mmol) in 2 ml DMF vereinigt und bei 50°C 4 Tage gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt mit 10 ml halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit 10 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 19:1). Man erhält 180 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C5_H67N7012 (957,48), gef.: [MH+] 958,1
A162. 6-0-{4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperidin-1-yl-car- bonyl}-3-0-[4-(6-tert-butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin- 1 -ylcar bonyl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyr anose
Eine Lösung von 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1 - ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A169, 140 mg, 0,2 mmol) in 1 ml DMF wird mit einer Lösung von 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylamino- carbonyl]-piperidin (A116, 90 mg, 0,26 mmol) in 2 ml DMF vereinigt und bei 50°C 5 Tage gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, mit 15 ml halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit 15 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 19:1 ). Man erhält 190 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C5ιH69N7012 (971 ,50), gef.: [MH+] 972,2
A163. 6-0-{4-trans-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-cyclohexyl- methylaminocarbonyl}-3-Q-[4-(6-tert-butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylamino- carbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1 -yl- carbonyl]-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A169, 120 mg 0,17 mmol) in 1 ml DMF wird mit einer Suspension von 4-trans-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)- benzylaminocarbonyl]-cyclohexylmethylamin (A117, 100 mg, 0,26 mmol) in 2 ml DMF vereinigt und bei 50°C 9 Tage gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und das Roh- produkt chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 19:1 ). Man erhält 150 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C53H73N7012 (999,53), gef.: [MH+] 1000,2
A164. 6-0-{4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonyl]-piperazin-1-yl-car- bonyl}-3-Q-[4-(6-tert-butyloxycarbonylaminpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin- 1 -ylcar bonyl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-yl- carbonyl]-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A169, 140 mg, 0,2 mmol) in 1 ml DMF wird mit einer Lösung von 1-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylamino- carbonyl]-piperazin (A114, 90 mg, 0,26 mmol) in 1 ml DMF vereinigt und bei 50°C 5 Tage gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, mit 15 ml halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit 15 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 19:1). Man erhält 240 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C50H68N8O12 (972,50), gef.: [MH+] 973,1
A165. 6-0-{4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylaminocarbonylamino]-piperidin-1- ylcarbonyl}-3-0-[4-(6-tert-butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)- piperidin-1-ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Eine Lösung von 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1 -yl- carbonyl]-4-0-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A169, 130 mg, 0,19 mmol) in 1 ml DMF wird mit einer Suspension von 4-[3-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-benzylami- nocarbonylamino]-piperi-din (A115, 100 mg, 0,26 mmol) in 4 ml DMF vereinigt und bei 50°C 6 Tage gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 19:1 ). Man erhält 170 mg der Titelverbindung.
MS: ber.: C51H70N8O12 (986,51 ), gef.: [MH+] 987,2
A166. 3-0-{2-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-eth-1-yl- aminocarbonyl}-4-Q-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
3-0-{2-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-eth-1-yl-aminocarbonyl}- 4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A170, 270 mg, 0,48 mmol) und 112 mg (0,69 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 15 ml Dichlormethan 12 h bei RT gerührt. Man gibt auf Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 2 x 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält 370 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
A167. 3-Q-(3-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-prop-1- yl-aminocarbonyl}-4-Q-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose
3-0-{3-[4-trans-(tert-ButyloxycarbonyIaminomethyl)-cyclohexylcar-bonylamino]-prop-1-yl-aminocarbon- yl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A171 , 220 mg, 0,38 mmol) und 95 mg (0,59 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 20 ml Dichlormethan 12 h bei RT gerührt. Man gibt auf Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 2 x 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält 330 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
A168. 3-Q-{4-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-but-1-yl- aminocarbonyl}-4-0-benzyl-6-Q-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
3-0-{4-[4-trans-(tert-ButyloxycarbonyIaminomethyl)-cyclohexylcar-bonyl]amino]-but-1-yl-aminocarbon- yl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A172, 180 mg, 0,3 mmol) und 60 mg (0,39 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 15 ml Dichlormethan 12 h bei RT gerührt. Man gibt auf Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 2 x 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält 220 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.
A169. 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1- ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-6-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-yimethyIaminocar-bonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0- benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A173, 920 mg, 1 ,53 mmol) und 320 mg (1 ,95 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 15 ml Dichlormethan 12 h bei RT gerührt. Man gibt auf Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 2 x 30 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält 850 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
A170. 3-0-{2-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-eth-1-yl- aminocarbonyl}-4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 3-0-{2-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylamino-methyl)-cyclohexylcarbonyIamino]- eth-1-yl-aminocarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-tert-butyldi-methylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A174, 880 mg, 1,3 mmol) in 15 ml THF werden 2,6 ml (2,6 mmol) einer 1 M Lösung von tert-Butylammo- niumfluorid in THF zugetropft. Nach 1 h Rühren bei RT wird mit Wasser hydrolysiert und mit 3 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Ethylacetat). Man erhält 520 mg der Titelverbindung vom Schmp. 165-167°C.
A171. 3-0-{3-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-prop-1- yl-aminocarbonyl}-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 3-0-{3-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylamino-methyl)-cyclohexylcarbonylamino]- prop-1 -yl-aminocarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-tert-butyIdi-methylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A175, 730 mg, 1 ,05 mmol) in 15 ml THF werden 2,1 ml (2,1 mmol) einer 1 M Lösung von tert-Butylammoni- umfluorid in THF zugetropft. Nach 3 h Rühren bei RT wird mit Wasser hydrolysiert und mit 3 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 19:1 ). Man erhält 260 mg der Titelverbindung vom Schmp. 199-202°C.
A172. 3-0-{4-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-but-1-yl- aminocarbonyl}-4-Q-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 3-0-{4-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylamino-methyl)-cyclohexylcarbonylamino]- but-1 -yl-aminocarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-tert-butyldi-methylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A176, 600 mg, 0,85 mmol) in 6 ml THF werden 1 ,7 ml (1 ,7 mmol) einer 1 M Lösung von tert-Butylammonium- fluorid in THF zugetropft. Nach 8 h Rühren bei RT wird mit Wasser hydrolysiert und mit 3 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether kristallisiert und man erhält 230 mg der Titelverbindung vom Schmp. 172-174°C.
A173. 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-yl- carbonyl]-4-Q-benzyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
Zu einer Lösung von 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-yl-methylaminocarbonyl)-piperidin- 1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A177, 1 ,63g, 2,28 mmol) in 15 ml THF werden 4,56 ml (4,56 mmol) einer 1 M Lösung von tert-Butylammoniumfiuorid in THF zugetropft. Nach 12 h Rühren bei RT wird mit Wasser hydrolysiert und mit 3 x 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 29:1 ). Man erhält 1 ,2 g der Titelverbindung. A174. 3-0-[2-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-eth-1-yl- aminocarbonyl}-4-0-benzyl-6-Q-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
[4-trans-(2-Aminoethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carbamin-säure-tert-butylester (A179, 500 mg, 1 ,67 mmol) und 4-0-Benzyl-3-0-(imidazol-1-ylcarbo-nyl)-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1,2-didesoxy- D-glucopyranose (A178, 625mg, 1 ,4 mmol) in 10 ml DMF werden 5 Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend vom Lösungsmittel befreit und mit gesättigter NaCI-Lösung versetzt. Man extrahiert mit 3 x 50 ml Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und reinigt das Rohprodukt chromatographisch (Toluol/Ethylacetat = 1 :2 → Ethylacetat). Man erhält 990 mg der Titelverbindung als farbloses Glas.
A175. 3-0-{3-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-prop-1- yl-aminocarbonyl}-4-0-benzyl-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
[4-trans-(3-AminopropylaminocarbonyI)-cyclohexylmethyl]-carb-aminsäure-tert-butyiester (A180, 500 mg, 1 ,67 mmol) und 4-0-Benzyl-3-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose (A178, 595 mg, 1 ,33 mmol) in 10 ml DMF werden 5 Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend vom Lösungsmittel befreit und mit gesättigter NaCI-Lösung versetzt. Man extrahiert mit 3 x 50 ml Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und reinigt das Rohprodukt chromatographisch (Toluol/Ethylacetat = 1 :2 → Ethylacetat). Man isoliert 790 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.
A176. 3-0-{4-[4-trans-(tert-Butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexylcarbonylamino]-but-1-yl- aminocarbonyl}-4-Q-benzyl-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose
[4-trans-(4-Aminobutylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (A131 , 550 mg, 1 ,67 mmol) und 4-0-Benzyl-3-0-(imidazol-1 -ylcarbo-nyl)-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glu- copyranose (A178, 625 mg, 1 ,4 mmol) in 10 ml DMF werden 5 Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend vom Lösungsmittel befreit und mit gesättigter NaCI-Lösung versetzt. Man extrahiert mit 3 x 50 ml Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und reinigt das Rohprodukt chromatographisch (Toluol/Ethylacetat = 1 :2 → Ethylacetat). Man isoliert 670 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.
A177. 3-0-[4-(6-tert-Butyloxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1- ylcarbonyl]-4-Q-benzyl-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1,2-didesoxy-D-glucopyranose
4-(6-tert-Butyioxycarbonylaminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin (A118, 2,1 g, 8,07 mmol) und 4-0-Benzyl-3-0-(imidazol-1-ylcarbonyl)-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose (A178, 3,4 g, 7,6 mmol) in 150 ml DMF werden 9 Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend vom Lösungsmittel befreit und mit halbkonzentrierter NaCI-Lösung versetzt. Man extrahiert mit 100 ml Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und reinigt das Rohprodukt chromatographisch (Toluol/Ethylacetat = 1 :1 → Ethylacetat). Man erhält 1 ,92 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
A178. 4-0-Benzyl-3-Q-(imidazol-1-ylcarbonyl)-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1,2-didesoxy-D-gluco- pyranose
8,8 g (25 mmol) 4-0-Benzyl-6-0-tert-butyldimethylsilyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose und 5,26 g (32,5 mmol) Carbonyldiimidazol in 100 ml Dichlormethan werden 3 h bei RT gerührt. Man versetzt mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 2 x 50 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und man erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 11 ,56 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
A179. [4-trans-(2-Aminoethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
[4-trans-(2-Benzyloxycarbonylaminoethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carbaminsäure-tert-butyl- ester (A181 , 1 ,48 g, 3,41 mmol) in 85 ml Methanol werden 1 h an Palladium/Kohle (5%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert aus Diisopropylether. Man erhält 930 mg der Titelverbindung vom Schmp. 117-118°C.
A180. [4-trans-(3-Aminopropylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carbaminsäure-tert-butyl- ester
[4-trans-(3-Benzyloxycarbonylaminopropylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carbaminsäure-tert-butyI- ester (A182, 1 ,42 g, 3,17 mmol) in 70 ml Methanol werden 1 h an Palladium/Kohle (5%) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert aus Diisopropylether. Man erhält 940 mg der Titelverbindung.
A181. [4-trans-(2-Benzyloxycarbonylaminoethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carbamin- säure-tert-butylester
Eine Lösung von 1 ,2 g (4,66 mmol) 4-trans-(tert-Butyloxycarbonylamino)-cyclohexyl-methylcarbonsäu- re in 30 ml THF wird nacheinander mit 2,7 ml (19,4 mmol) Triethylamin, 790 mg (5,8 mmol) Hydroxybenzotriazol und 1 ,45 g (7,8 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 2,7 ml (7,8 mmol) Triethylamin, tropft 890 mg (3,88 mmol) 2-Aminoethylcarbaminsäurebenzylester in 30 ml THF innerhalb von 15 min zu und rührt 72 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Man trennt die Phasen, extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 50 ml Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und chromatographiert zur Reinigung über Kieselgel (Ethylacetat). Nach Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 1 ,58 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. von 168- 170°C.
A182. [4-trans-(3-Benzyloxycarbonylamino-propylaminocarbonyl)-cyclohexylmethyl]-carba- minsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 1 ,2 g (4,66 mmol) 4-trans-(tert-Butyloxycar bonylamino)-cyclohexyl-methylcar bonsäure in 30 ml THF wird nacheinander mit 2,7 ml (19,4 mmol) Triethylamin, 790 mg (5,8 mmol) Hydroxybenzotriazol und 1 ,45 g (7,8 mmol) EDC Hydrochlorid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 2,7 ml (7,8 mmol) Triethylamin, tropft 950 mg (3,88 mmol) 3-Aminopropylcarbaminsäurebenzylester in 30 ml THF innerhalb von 15 min zu und rührt 72 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Man trennt die Phasen, extrahiert die wässerige Phase mit 3 x 50 ml Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und chromatographiert zur Reinigung über Kieselgel (Ethylacetat). Nach Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 1 ,54 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. von 135- 137°C.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen als Inhibitoren der Tryptase wertvolle pharmakologi- sche Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Humane Tryptase ist eine Serinprotease, die in humanen Mastzellen das überwiegend vorliegende Protein darstellt. Tryptase umfaßt acht eng verwandte Enzyme (α1 , α2, ß1a, ß1b, ß2, ß3, mMCP-7-iike-1 , mMCP-7-like-2; 85 bis 99 % Sequenzidentität) (vgl. Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188-1195; Miller et al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sei., USA 87 (1990) 3811-3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355-3362). Nur die ß-Tryptasen (Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702- 2710; Sakai et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 988-995) werden jedoch intrazellulär aktiviert und in kata- lytisch aktiver Form in Sekretgranulen gelagert. Tryptase weist im Vergleich zu anderen bekannten Serinproteasen, wie zum Beispiel Trypsin oder Chymotrypsin einige besondere Eigenschaften auf (Schwartz et al., Methods Enzymol. 244, (1994), 88-100; G. H. Caughey, „Mast cell proteases in im- munology and biology". Marcel Dekker, Inc., New York, 1995). Tryptase aus humanen Gewebe weist eine nicht kovalent verknüpfte tetramere Struktur auf, die durch Heparin oder andere Proteoglycane stabilisiert werden muß, um proteolytisch aktiv zu sein. Tryptase wird zusammen mit anderen Entzündungsmediatoren, wie z. B. Histamin und Proteoglycanen, freigesetzt, wenn humane Mastzellen aktiviert werden. Man vermutet deshalb, daß Tryptase bei einer Reihe von Erkrankungen, insbesondere bei allergischen und entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt, zum einen aufgrund der Bedeutung der Mastzellen bei solchen Erkrankungen und zum anderen, da bei einer Reihe derartiger Erkrankungen ein erhöhter Tryptase-Gehalt festgestellt wurde. So wird Tryptase u. a. mit folgenden Krankheiten in Zusammenhang gebracht: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergen induzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese ( z. B. Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD); interstitielle Lungenerkrankungen; Erkrankungen, die auf allergischen Reaktionen der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (z. B. Nasennebenhöhlen, Augenbindehäute) beruhen, wie beispielsweise allergische Konjunktivitis und allergische Rhinitis; Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (z. B. rheumatische Arthritis); Autoimmun- Erkrankungen wie Multiple Sklerose; desweiteren Periodontitis, Anaphylaxis, interstitiale Cystitis, Der- matitis, Psoriasis, Sklerodermie/systemische Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Inflammatory Bowel Disease) und andere. Tryptase scheint insbesondere direkt mit der Patho- genese von Asthma in Zusammenhang zu stehen (Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16 (1997), 621-628; R. Tanaka, „The role of tryptase in aliergic inflammation" in: Protease Inhibitors, IBC Library Series, 1979, Kapitel 3.3.1-3.3.23).
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden. Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 verwiesen.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe bei systemischer Therapie, (p. o. oder i. v) liegt zwischen 0.1 und 10 mg pro Kilogramm und Tag. Biologische Untersuchungen
Die dokumentierten pathophysiologischen Effekte der Mastzell-Tryptase werden direkt durch die en- zymatische Aktivität der Protease bewirkt. Dementsprechend werden sie durch Inhibitoren, die die enzymatische Aktivität der Tryptase hemmen, reduziert bzw. blockiert. Ein geeignetes Maß für die Affinität eines reversiblen Inhibitors zur Zielprotease ist die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante K, des Enzym-Inhibitor-Komplexes. Dieser K-Wert kann über den Einfluß des Inhibitors auf die Tryptase- indizierte Spaltung eines chromogenen Peptid-p-Nitroanilid-Substrates oder eines fluorogenen Peptid- Aminomethylcumarin-Substrates bestimmt werden.
Methodik
Die Dissoziationskonstanten für die Tryptase-Inhibitor-Komplexe werden unter Gleichgewichtsbedingungen entsprechend den allgemeinen Vorschlägen von Bieth (Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16:183-195, 1980) und den Methoden von Sommerhoff et al. (Sommerhoff CP et al., A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375: 685-694, 1994) bestimmt.
Menschliche Tryptase wird aus Lungengewebe rein dargestellt oder rekombinant hergestellt; die mittels Titration bestimmte spezifische Aktivität der Protease beträgt üblicherweise größer 85 % des theoretischen Wertes. Konstante Mengen der Tryptase werden in Gegenwart von Heparin (0,1-50 μg/ml) zur Stabilisierung der Protease mit aufsteigenden Mengen der Inhibitoren inkubiert. Nach Gleichgewichtseinstellung zwischen den Reaktionspartnern wird die verbleibende Enzymaktivität nach Zugabe des Peptid-p-Nitroanilid-Substrates tos-Gly-Pro-Arg-pNA bestimmt, dessen Spaltung über 3 min bei 405 nm verfolgt wird. Alternativ kann die enzymatische Restaktivität auch mit fluorogenen Substraten bestimmt werden. Die apparenten Dissoziationskonstanten Kιapp (d.h. in der Gegenwart von Substrat) werden anschließend durch Anpassung der Enzymgeschwindigkeiten an die aligemeine Gleichung für reversible Inhibitoren (Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzymecatalysed reactions by tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269-286, 1969) mittels nicht linearer Regression ermittelt:
V,/V0 = 1 - { Et+ lt+K,app-[( Et+lt+Kιapp)2-4 Etlu 1/2 }/2 Et
Dabei sind V| und V0 die Geschwindigkeiten in der Gegenwart bzw. Abwesenheit des Inhibitors und Et und lt die Konzentrationen der Tryptase und des Inhibitors.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten apparenten Dissoziationskonstanten ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Verbindungen in den Beispielen entsprechen. Tabelle A
Hemmung der humanen Tryptase
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel
B1-A1-B3-A3-B5-A5-K1
M (I)
\ B2-A2-B4-A4-B6-A6-K2
worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel), -S(0)2-, -S(0)2-NH-, -NH-S(0)2-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
Figure imgf000158_0001
wobei
E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH2- (Methylen),
G -0- (Sauerstoff) oder -CH2- (Methylen), und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-
-C(0)-0-, -NH-C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000159_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R3 Hydroxy, 1 -4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1 -4C-alkoxy,
R4 Hydroxy, Cyano, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-aIkoxy,
R5 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy bedeutet, oder wobei zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4 , oder R4 und R5) eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-] bedeuten, worin entweder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff und der andere Methyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet, oder worin beide Reste R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 , -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1 -B11 -X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B1 1 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
O NH NH
NH- < - H, NH, NHOH
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0002
wobei
R8 1-4C-Alkyl bedeutet,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und für einen 4-11 C-Heteroaryl- oder 2-7C-Heterocyclo- alkylrest, enthaltend mindestens einen Ringstickstoff, stehen, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5-12C-Arylen, 5-12C-Heteroarylen, 3-8C-Cycloalkylen oder 3-8C-Heterocycloalkylen bedeuten, wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocy- cloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder zweier Carbonylgruppen kommen würde.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -0(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-,
-C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-,
-NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, oder ausgewählt sind aus der Gruppe
wobei
Figure imgf000161_0001
E -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -CH2- (Methylen) und
T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-
-C(0)-0-, -NH-C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000162_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -0- (Sauerstoff), -S- (Schwefel) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, Hydroxy, 1 -4C-Alkoxy, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1 -4C-alkoxy,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R4 Hydroxy, Cyano, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy,
R5 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder Ar-1-4C-alkoxy bedeutet, oder wobei zwei benachbarte Reste (R2 und R3, R3 und R4 , oder R4 und R5) eine Alkylendi- oxygruppe [-0-C(R6)R7-0-] bedeuten, worin entweder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff und der andere Methyl, Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet, oder worin beide Reste R6 und R7 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 , -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1 -B1 1 -X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet,
B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,
B7, B8, B9, B10, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet,
X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000163_0003
wobei
R8 1-4C-Alkyl bedeutet,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Piperid-4-yl, Piperid-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Morpholin-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, imidazolidin-1-yl, lmidazolidin-2-yl, lmidazolidin-4- yl, 2-lmidazolin-3-yl, 2-lmidazolin-2-yl, lmidazol-1-yl, lmidazol-2-yl, lmidazol-4-yl, Pyrid-4-yl, Py- rid-3-yl, Pyhdazin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-4-yl, lndol-3-yl, Benzimidazol-4-yl oder Benzimi- dazol-5-yl bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Phenylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Naphthylen, 2,6-Naph- thylen, 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclopentylen, 1 ,4-Piperazinylen, 4,1-Piperi- dinylen, 1 ,4-Piperidinylen, 2,5-Pyrrolidinylen, 4,2-lmidazolidinylen, 2,5-Furylen, 2,5-Pyrrolylen, 4,2-Pyhdylen, 5,2-Pyridylen, 2,5-indolylen, 2,6-lndolylen, 3,5-lndolylen, 3,6-lndolylen, 3,5-lnda- zolylen, 3,6-lndazolylen, 2,6-Chinolinylen, 2,5-Benzofuranylen oder 4,2-Thiazolylen bedeuten, wobei jedes Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Heteroaryl oder Heterocy- cloalkyl zusätzlich seinerseits durch ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl oder Aminocarbonyl substituiert sein kann, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B1 1 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -O-, -C(Ö)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung bedeuten oder ausgewählt sind aus der
Gruppe
Figure imgf000164_0001
wobei T die Gruppe -C(O)- oder eine Bindung bedeutet,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0(O)-O-
-NH-C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000164_0002
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff) oder -NH- stehen, R1 Wasserstoff, 1 -2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
R3 Hydroxy, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet, R4 Hydroxy, 1-2C-Alkoxy, Acetoxy oder Ar-methoxy bedeutet,
K1 -B7-(C(0))m-B9-X1 , -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1 -B11 -X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet, B1 , B2, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1 -4C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9, B10, B1 1 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, m 0 oder 1 bedeutet, p 0 oder 1 bedeutet, X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000165_0001
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Piperid-4-yl, Piperid-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Morpholin-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, lmidazolidin-1 -yl, lmidazolidin-2-yl, lmidazolidin-4- yl, 2-lmidazolin-3-yl, 2-lmidazolin-2-yl, lmidazol-1-yl, lmidazol-2-yl, lmidazol-4-yl, 5-Methyl- lmidazol-4-yl, Pyrid-4-yl, Pyhd-3-yl, Pyridazin-4yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-4-yl, lndol-3-yl, Ben- zimidazol-4-yl oder Benzimidazol-5-yl bedeuten, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Phenylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Naphthylen, 2,6-Naph- thylen, 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclohexylen, 1 ,3-Cyclopentylen, 1 ,4-Piperazinylen, 4,1-Piperidin- ylen, 1 ,4-Piperidinylen, 2,5-Pyrrolidinylen, 4,2-lmidazolidinylen, 2,5-Furylen, 2,5-Pyrrolylen, 4,2-Pyridylen, 5,2-Pyridylen, 6-Methyl-5,2-pyridinylen, 2,5-lndolylen, 2,6-lndolylen, 3,5-lndoIylen, 3,6-lndolylen, 3,5-lndazolylen, 3,6-lndazolylen, 2,6-Chinolinylen, 2,5-Benzofuranylen oder 4,2-Thiazolylen bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -0(O)-O- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und 1 ,4-Piperazinylen, 1 ,4-Piperidinylen, 1 ,4-Cyclohexylen, 1 ,3-Phenylen oder eine Bindung bedeuten,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder -NH-C(0)-NH- bedeuten, M einen Pyranosebaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000166_0001
wobei
U und W gleich oder verschieden sind und für -O- (Sauerstoff) oder -NH- stehen,
R1 Wasserstoff, Methoxy oder Benzyloxy bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Hydroxy oder Benzyloxy bedeutet,
R4 Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy bedeutet,
K1 -B7-(C(0))m-B9-Y1 oder -B7-(C(0))m-B9-Z1-B11-X1 bedeutet, K2 -B8-(C(O))p-B10-Y2 oder -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2 bedeutet, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, B3, B4, B5 und B6 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten, B7, B8, B9 und B10 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten, B11 und B12 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder Methylen bedeuten, m 0 bedeutet, p 0 bedeutet, X1 und X2 gleich oder verschieden und ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen sind
Figure imgf000166_0002
Y1 und Y2 lmidazol-1-yl bedeuten,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und 5,2-Pyridinylen, 6-Methyl-5,2-Pyridinylen, 4,1-Piperidin- ylen, 3,6-lndazolylen, 3,6-lndolylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,4-Phenylen 1 ,3-Cyclohexylen oder 1 ,4-Cyclo- hexylen bedeuten, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide der ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryle, Heterocycloalkyle, Heteroarylene und Heterocycloalkylene und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 oder B12 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder Carbonylgruppen kommen würde.
5. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit der chemischen Bezeichnung 3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy- D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
4-0-Benzyl-1 ,2-didesoxy-3,6-di-0-[4-(4-guanidinobenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-D-glu- copyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylmethyl]-4-0-benzyl-1,2-di- desoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(1-amidinopiperidin-4-ylacetyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy- D-galactopyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyciohexylcarbonyl)-piperazin-1-yIcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-galacto- pyranose;
3,6-Di-0-[4-(amidinoindazol-3-ylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
Methyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-2-des- oxy-α-D-glucopyranosid;
Methyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-glu- copyranosid;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethyIcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylmethyl]-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
6-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(trans-4-aminomethylcy- clohexyicarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose; Benzyl-3,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-gIu- copyranosid;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylmethyl]-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonylmethyl]-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-methyl-1 ,2-didesoxy- D-galactopyranose; Methyl-2,6-di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-α-D-glucopyrano- sid;
Methyl-3,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-2-desoxy- α-D-glucopyranosid;
Methyl-2,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-3,4-di-0-benzyl-α-D- glucopyranosid;
Methyl-3,6-di-0-[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-2-desoxy-α-D-gluco- pyranosid;
6-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-aminopentyl]-3-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohex- ylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-0-[5-(2-aminomethylpyrid- ylcarbonyl)-1-aminopentyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-N-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-4-aminobutyl-4-oxycarbonyl]-3-0-[4-(trans-4-amino- methylcyclohexyIcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-3-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclo- hexylcarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcycIohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-4-0-benzyl-1 ,2-di-desoxy-D-glu- copyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-5-aminopentyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzoyI)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyra- nose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzoylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-trans-(3-aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylamino-carbonyI]-4-0-benzyl-
1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(6-amino-pyhdin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-beπzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-(6-amino-pyri- din-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyI]-1 ,2-didesoxy-D-gluco-pyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-(6-amino-2- methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyI)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-dides-oxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-(4-amino- benzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose; 3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(6-ami- no-pyridin-3-yimethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(6-ami- no-2-methylpyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-gluco- pyranose;
3-0-[4-(4-AminomethylbenzyIaminocarbonyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[4-trans-(4-ami- nobenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-AminomethyIbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-[3-(4-aminobenz- ylaminocarbonyl)-benzylaminocarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[3-(imidazol-1- yl)-propylaminocarbonyl]-piperidin-1-yIcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[4-(imidazol-1- yl)-butylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[5-(imidazol-
1 -yl)-pentylaminocarbonyl]-piperidin-1 -ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[6-(imidazol-
1 -yl)-hexylaminocarbonyl]-piperidin-1 -ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[8-(imidazol-1- yl)-octylaminocarbonyl]-piperidin-1-ylcarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-6-0-{4-[4-trans-(aminome- thyl)-cyclohexylcarbonyl]-aminobut-1-ylaminocarbonyl}-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-6-0-[4-(4-aminomethylbenz- ylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-0-[2-(6-amino-pyridin-3-yime- thylaminocarbonyl)-eth-1-yl-aminocarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{3-[(6-amidino-1-
H-indazol-3-yl)-carbonyiamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{3-[(6-aminocar- bonyl-1-/- -indazol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-6-0-{2-[(6-aminocarbonyl-1-/-/- indol-3-yl)-carbonylamino]-eth-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{3-[(6-aminocar- bonyl-1-H-indol-3-yl)-carbonylamino]-prop-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
3-0-[4-(4-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-6-0-{4-[(6-aminocar- bonyl-1-H-indol-3-yl)-carbonylamino]-but-1-ylaminocarbonyl}-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[2-(4-trans-aminomethyl- cyclohexylcarbonylamino)-eth-1-ylaminocarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[3-(4-trans-aminomethyl- cyclohexylcarbonylamino)-prop-1-ylaminocarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose; 6-Ö-[4-(6-Aminopyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(4-trans-aminomethyl- cyclohexylcarbonylamino)-but-1-ylaminocarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(3-Aminomethylbenzoyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-aminopyridin-3-yl-methylaminocar- bonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-gluco-pyranose;
6-0-[4-(3-Aminomethylbenzoylamino)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-aminopyridin-3-yl-methylamino- carbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-gluco-pyranose;
6-0-[4-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-aminopyridin-3-yl-me- thylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-trans-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-3-0-[4-(6-amino- pyridin-3-ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonyl)-piperazin-1-ylcarbonyl]-3-0-[4-(6-amino-pyridin-3-ylme- thylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopyranose;
6-0-[4-(3-Aminomethylbenzylaminocarbonylamino)-piperidin-1-ylcarbonyI]-3-0-[4-(6-aminopyridin-3- ylmethylaminocarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-gIucopyranose; sowie die Salze dieser Verbindungen.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit der chemischen Bezeichnung 3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy- D-gluco-pyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazincarbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glucopyran- ose;
4-0-Benzyl-3,6-di-0-[4-(4-guanidinobenzylaminocarbonyl)-1-piperazinyl-carbonyl]-1 ,2-didesoxy-D-glu- copyranose;
3,6-Di-0-[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-piperazinylcarbonylmethyl]-4-0-benzyl-1 ,2-dides- oxy-D-glucopyranose;
3,6-Di-0-[4-(4-aminomethylbenzylamino-carbonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D- glucopyranose und
3,6-Di-0-[4-(1-amidino-piperidin-4-ylacetyl)-1-piperazinylcarbonyl]-4-0-benzyl-1 ,2-didesoxy-D-glucopy- ranose, sowie die Salze dieser Verbindungen.
8. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Pyranosebaustein M D-Gluco-, D-Galakto- oder D-Manno-Konfiguration aufweist.
9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
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