DE69813605T2

DE69813605T2 - Benzofuranderivate

Info

Publication number: DE69813605T2
Application number: DE69813605T
Authority: DE
Inventors: Etsuo Ohshima; Tohru Matsuzaki; Haruhiko Manabe
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 1997-10-01
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2018-10-02
Also published as: EP1029860A4; EP1029860A1; WO1999016768A1; AU9281198A; ATE237612T1; US6395738B1; JP4219554B2; DE69813605D1; EP1029860B1; CA2306026A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzofuranderivate, die Phosphodiesterase (PDE) IV-inhibitorische Wirkung aufweisen und die als therapeutisches Mittel für entzündliche Allergieerkrankungen wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis und Nephritis; Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Schuppenflechte und systemischer Lupus erythematodes; Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Depression, Gedächtnisstörung und Demenz; organische Leiden, die mit Ischämiereflex, verursacht durch Herzinsuffizienz, Schock und zerebrovaskuläre Verschlusskrankheit, und dergleichen verbunden sind; insulin-resistenten Diabetes; Wunden; AIDS; und dergleichen, verwendbar sind.
Bisher ist bekannt, dass die Funktionen zahlreicher Hormone und Neurotransmitter über eine Erhöhung der Konzentration an cyclischem Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) oder cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP), die beide die sekundären Botenstoffe in Zellen sind, exprimiert werden. Die zellulären Konzentrationen von cAMP und cGMP werden durch ihre Bildung und ihren Abbau kontrolliert, und ihr Abbau wird von der PDE durchgeführt. Deshalb erhöhen sich die Konzentrationen dieser sekundären zellulären Botenstoffe, wenn die PDE gehemmt wird. Bislang sind 7 Arten von PDE-Isoenzymen gefunden worden und es wird erwartet, dass die isoenzym-selektiven PDE-Inhibitoren pharmazeutische Wirkung, basierend auf ihrer physiologischen Signifikanz und Verteilung in vivo, aufweisen [TiPS, 11, 150 (1990), ibid., 12, 19 (1991)].
Es ist bekannt, dass die Aktivierung inflammatorischer Leukozyten durch Erhöhen der Konzentration an zellulärem cAMP unterdrückt werden kann. Die außerordentliche Aktivierung von Leukozyten verursacht Sekretion inflammatorischer Zytokine, wie Tumornekrosefaktor (TNF), und Expression zellulärer Adhäsionsmoleküle, wie interzellulärer Adhäsionsmoleküle (ICAM), gefolgt von zellulärer Infiltration [J. Mol. Cell. Cardiol., 12 (Suppl. II), S 61 (1989)].
Es ist bekannt, dass die Kontraktion eines glatten Muskels der Atemwege durch Erhöhen der Konzentration des zellulären cAMP unterdrückt werden kann (T. J. Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs, Ed. S. R. O'Donell und C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Die außerordentliche Kontraktion eines glatten Muskels der Atemwege ist ein Hauptsymptom von Bronchialasthma. Infiltration von inflammatorischen Leukozyten, wie neutrophile Leukozyten, wird bei Läsionen von mit Ischämiereflex verbundenen organischen Leiden, wie myokardiale Ischämie, beobachtet. Es wurde festgestellt, dass die Typ IV PDE (PDE IV) hauptsächlich am Abbau von cAMP in diesen Entzündungszellen und in Zellen der glatten Muskeln der Luftröhre teilhat. Deshalb wird erwartet, dass die PDE IV-selektiven Inhibitoren therapeutische und/oder vorbeugende Wirkung auf entzündliche Erkrankungen, obstruktive Atemwegs-Erkrankungen und ischämische Erkrankungen besitzen.
Ferner wird erwartet, dass die PDE IV-Inhibitoren das Fortschreiten und die Ausbreitung der Entzündungs-Reaktion, übertragen durch inflammatorische Zytokine wie TNF α und Interleukin (IL)-8, verhindern, weil die PDE IV-Inhibitoren die Sekretion dieser Zytokine durch Erhöhen der Konzentration an cAMP unterdrücken. Zum Beispiel wird von TNF α berichtet, dass es ein Faktor bei insulin-resistentem Diabetes ist, weil es den Phosphorylierungsmechanismus von Insulinrezeptoren in Muskel- und Fett-Zellen beeinträchtigt [J. Clin. Invest., 94, 1543 (1994)]. Gleichermaßen wird vorgeschlagen, dass die PDE IV-Inhibitoren für Autoimmun-Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose und Morbus Crohn nützlich sein können, weil TNF α an Ausbruch und Fortschreiten dieser Erkrankungen teilhat [Nature Medicine, 1, 211 (1995) und ibid., 1, 244 (1995)].
WO97/20833 offenbart Benzofurancarboxamidderivate mit PDE IV-inhibitorischer Wirkung, aber es werden keine Verbindungen mit einem an Position 2 des Benzofuranrings gebundenen, substituierten Piperazinylcarbonylrest speziell offenbart.
WO96/36624 (EP-A-0 771 794) offenbart Benzofuranderivate mit PDE IV-inhibitorischer Wirkung.
Jedoch gibt es bei den üblichen PDE IV-Inhibitoren das Problem des Auslösens von Erbrechen [TiPS, 18, 164 (1997)].
Offenbarung der Erfindung
Es wird erwartet, dass ein neuer und nützlicher PDE IV-Inhibitor prophylaktische oder therapeutische Wirkungen bei einem breiten Spektrum von Erkrankungen besitzt. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, Benzofuranderivate mit vorzüglicher anti-inflammatorischer Wirkung, die kein Erbrechen verursachen, zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzofuranderivate der folgenden Formel (I):
wobei R¹ einen Niederalkylrest bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest bedeutet, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten, X eine Gruppe CH₂ oder C=O bedeutet und Y eine Gruppe CH₂ oder NH bedeutet, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet. Das gleiche gilt für die Verbindungen mit anderen Formelnummern.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein therapeutisches Mittel für entzündliche Allergieerkrankungen, welches Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff umfasst.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von entzündlichen Allergieerkrankungen nützlich ist.
Das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz der Verbindung (I) beinhaltet Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat und Phosphat und Salze organischer Säuren wie Acetat, Maleat, Fumarat und Citrat.
In den Definitionen der Reste in Formel (I), bedeutet Niederalkylrest einen geradkettigen oder verzweigten C₁ bis C₈ Alkylrest wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe.
Der substituierte Niederalkylrest hat 1 bis 3 gleiche oder unterschiedliche Substituenten, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe und einem substituierten oder unsubstituierten Niederalkoxyrest. Die Alkyleinheit des Niederalkoxyrests hat die gleiche Bedeutung wie vorstehend für den Niederalkylrest angegeben und der substituierte Niederalkoxyrest kann mit 1 bis 3 Hydroxygruppen substituiert sein.
Bevorzugte Verbindungen unter Verbindung (I) sind Verbindungen (I), wobei R² ein substituierter oder unsubstituierter Niederalkylrest ist und speziell bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen (I), wobei R² ein Niederalkylrest oder ein hydroxy-substituierter Niederalkylrest ist.
Bevorzugte Verbindungen unter Verbindung (I) sind Verbindungen (I), wobei X eine Gruppe CH₂ ist und Y eine Gruppe CH₂ oder X eine Gruppe C=O ist und Y eine Gruppe CH₂ oder NH.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I) ist nachstehend beschrieben.
Verfahren: Verbindung (I) kann gemäß folgender Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1
(In den Formeln hat R¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben und R⁷ stellt einen Niederalkylrest dar.)
In den vorstehenden Formeln hat der durch R⁷ dargestellte Niederalkylrest die gleiche Bedeutung wie vorstehend für den Niederalkylrest angegeben.
Verbindung (III) kann durch Formylieren von Verbindung (II) hergestellt werden. Verbindung (II) als die Ausgangssubstanz kann gemäß einem in Bull. Soc. Chim. Fr., 2355 (1973) beschriebenen Verfahren oder einem dazu ähnlichen Verfahren synthetisiert werden.
Speziell kann Verbindung (III) durch Umsetzen von Verbindung (II) in einem inerten Lösungsmittel mit 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss an Dichlormethylmethylether in Gegenwart von 1 Äquivalent bis zu einem Überschuss einer Säure für 5 Minuten bis 48 Stunden bei einer Temperatur zwischen –50°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
Beispiele für die Säure sind Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid und Eisen(III)chlorid, unter denen Titantetrachlorid vorzuziehen ist.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glyme, Diglyme, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und Toluol, unter denen halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Chloroform vorzuziehen sind. Verfahren 2 bis 4
(In den Formeln haben R¹ und R⁷ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben.)
Verfahren 2: Verbindung (IV) wird durch Oxidation von Verbindung (III) erhalten. Für die Oxidation des Aldehyds zu seiner entsprechenden Carbonsäure ist ein Verfahren zur Oxidation mit metallischen Oxidationsmitteln (Permanganat, Chromsäure) und ein Verfahren zur Oxidation mit Halogeniden (halogenige Säure, hypohalogenige Säure, Salze davon) bekannt (siehe Jikken Kagaku Koza, 4te Ausgabe, 23 (1990), Maruzen). Nachstehend ist ein Beispiel einer Umsetzung mit Natriumchlorit (J. Org. Chem., 51, 567 (1986)) beschrieben. Verbindung (IV) kann durch Umsetzen von Verbindung (III) mit 1 Äquivalent bis zu einem Überschuss an Natriumchlorit bei einer Temperatur zwischen 0°C und 30°C für 1 bis 48 Stunden in Gegenwart 1 Äquivalents bis zu einem Überschuss an Sulfaminsäure in wässriger Essigsäure erhalten werden.
Verfahren 3: Verbindung (VI) kann durch Wasserabspaltung und Kondensationsreaktion zwischen Verbindung (IV) und der Amin-Verbindung (V) erhalten werden. Verbindung (IV) wird durch Behandeln mit 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss an Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge bis zu einem Überschuss einer Base, für 30 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in ihr entsprechendes Säurechlorid überführt und das Säurechlorid wird ohne Isolierung mit 1 Äquivalent bis zu einem Überschuss der Amin-Verbindung (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart 1 Äquivalents bis zu einem Überschuss einer Base für 5 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen –80°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt, wodurch Verbindung (VI) erhalten werden kann. Gegebenenfalls kann das Säurechlorid als ein Reaktionszwischenprodukt isoliert werden. Wahlweise können gemischte Säureanhydride, entsprechend der Verbindung (IV), durch Verwenden von Chlorameisensäureethylester etc. anstelle von Thionylchlorid in der vorstehend beschriebenen Umsetzung hergestellt werden, gefolgt von Umsetzung mit der Amin-Verbindung (V), wodurch Verbindung (VI) ebenfalls erhalten werden kann.
Beispiele für die Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyllithium , Lithiumdiisopropylamid (LDA), Kalium-tert-Butoxid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tributylamin, Dicyclohexylmethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Diazabicycloundecen (DBU) und Diazabicyclononen (DBN).
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glyme, Diglyme, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO).
Verfahren 4: Verbindung (X-a) kann durch Umsetzen von Verbindung (VI) in einem inerten Lösungsmittel mit 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss einer wässrigen Alkalilösung für 5 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
Beispiele für die wässrige Alkalilösung sind wässrige Lösungen von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Dioxan, Methanol und THF. Verfahren 5 bis 9
(In den Formeln, haben R¹ und R⁷ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben.)
Verfahren 5: Verbindung (VIII) kann durch eine Additionsreaktion von Verbindung (III), erhalten in Verfahren 1, und Verbindung (VII) erhalten werden. Verbindung (VII) wird in einem inerten Lösungsmittel mit 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss einer Base für 5 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels behandelt und dann mit Verbindung (III) für 5 Minuten bis 30 Stunden bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt, wodurch Verbindung (VIII) erhalten werden kann. Verbindung (VII) kann mit einem in, z. B., Handbook for Experimental Methods in Organic Synthesis (zusammengestellt von der Gesellschaft für Präparative Organische Chemie, Japan), Seite 577, 1990 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
Beispiele für die Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyllithium, LDA, Kalium-tert-Butoxid, Triethylamin, Düsopropylethylamin, Tributylamin, Dicyclohexylmethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, DBU und DBN.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glyme, Diglyme, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Verfahren 6: Verbindung (IX) kann durch Reduktion von Verbindung (VIII) mit einem Hydrosilan erhalten werden. Die Reduktion einer Hydroxylgruppe mit einer Kombination aus einem Hydrosilan und einer Säure ist wohlbekannt (siehe Jikken Kagaku Koza, 4te Ausgabe, 26, 197 (1990), Maruzen) und diese Methode kann verwendet werden. Zum Beispiel wird Verbindung (VIII) mit 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss eines Hydrosilans in einem inerten Lösungsmittel, stärker bevorzugt in einem halogenhaltigen Lösungsmittel wie Dichlormethan, in Gegenwart 1 Äquivalents bis zu einem Überschuss einer Säure, stärker bevorzugt in Gegenwart von Bortrifluorid, für 5 Minuten bis 48 Stunden bei einer Temperatur zwischen –100°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt, wodurch die gewünschte Verbindung (IX) erhalten werden kann.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, DMF und DMSO.
Beispiele für das Hydrosilan sind Triethylsilan, Trichlorsilan, n-Butylsilan, Diphenylsilan, Phenylsilan, Dimethylphenylsilan und Triethoxysilan.
Beispiele für die Säure sind Bortrifluorid, Titan(IV)-chlorid, Aluminium(III)-chlorid, Zinkchlorid und Trifluoressigsäure.
Verfahren 7: Verbindung (X-b) kann durch Behandeln von Verbindung (IX), gemäß dem gleichen Verfahren wie in vorstehendem Verfahren 4, erhalten werden.
Verfahren 8: Verbindung (XI) kann durch Umsetzen von Verbindung (VIII) mit 1 Äquivalent bis zu einem Überschuss eines Oxidationsmittels in einem inerten Lösungsmittel, einschließlich Wasser, für 5 Minuten bis 72 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
Beispiele für das Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Pyridiniumchlorchromat (PCC) und Pyridiniumdichromat (PDC).
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glyme, Diglyme, Aceton, Methylvinylketon, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Verfahren 9: Verbindung (X-c) kann durch Behandeln von Verbindung (XI), gemäß dem gleichen Verfahren wie in vorstehendem Verfahren 4, erhalten werden.
Verfahren 10 [Herstellung von Verbindung (I), wobei X eine Gruppe CH₂ ist und Y eine Gruppe CH₂ oder X eine Gruppe C=O ist und Y eine Gruppe NH oder CH₂.]
(In den Formeln haben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben, Xa stellt eine Gruppe CH₂ oder C=O dar und Ya stellt eine Gruppe CH₂ oder NH dar, mit der Maßgabe, dass Ya keine Gruppe NH ist, wenn Xa eine Gruppe CH₂ ist.)
Verbindung (Ia) kann durch Umsetzen von Verbindung (X-a), (X-b) oder (X-c) mit Verbindung (A) in Gegenwart 1 Äquivalents bis zu einem Überschuss eines Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel bei –80 bis 50°C für 5 Minuten bis 30 Stunden erhalten werden. Gegebenenfalls kann 1 Äquivalent bis zu einem Überschuss an N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin zugegeben werden.
Beispiele für das Kondensationsmittel sind Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid und ein Hydrochlorid davon, Benzotriazol-1-yl-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat und Diphenylphosphorylazid.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, DMF, DMSO und Wasser.
Verbindung (A) ist im Handel erhältlich, kann aber durch Synthese erhalten werden. Zum Beispiel kann Verbindung (A), wobei R² ein mit einer Hydroxygruppe substituierter Niederalkylrest ist, mit folgenden Verfahren synthetisiert werden. Verfahren 11 bis 13
(In den Formeln haben R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben, R⁸ stellt eine Amin-Schutzgruppe dar, R⁹ stellt einen Niederalkylenrest dar, R¹⁰ stellt einen Niederalkylrest dar und W stellt ein Halogenatom dar.)
Die Amin-Schutzgruppe R⁸ schließt einen Triphenylmethyl-, tert-Butoxycarbonyl- (Boc), Benzyloxycarbonyl- und 9-Fluorenylmethyloxycarbonylrest (Fmoc) ein. Das Halogenatom schließt ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom ein. Der von R⁹ dargestellte Niederalkylenrest beinhaltet geradkettige oder verzweigte C₁ bis C₇ Alkylenreste wie einen Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen- und Hexylenrest. Der von R¹⁰ dargestellte Niederalkylrest hat die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben.
Verfahren 11: Synthese von Verbindung (D)
Verbindung (D) kann durch Umsetzen von Verbindung (B) mit Verbindung (C) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart 1 Äquivalents bis zu einem großen Überschuss einer Base für 5 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
Beispiele für die Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyllithium, LDA, Kalium-tert-Butoxid, Triethylamin, Düsopropylethylamin, Tributylamin, Dicyclohexylmethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, DBU und DBN.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glyme, Diglyme, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Verbindungen (B) und (C) sind im Handel erhältlich.
Verfahren 12: Synthese von Verbindung (E)
Verbindung (E) kann durch Reduzieren von Verbindung (D) erhalten werden. Verbindung (E) kann durch Behandeln von Verbindung (D) in einem inerten Lösungsmittel mit 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss eines Reduktionsmittels für 5 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
Beispiele für das Reduktionsmittel sind Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glyme, Diglyme, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Verfahren 13: Synthese von Verbindung (A-a)
Verbindung (A-a) kann durch Entschützen von Verbindung (E) unter geeigneten Bedingungen erhalten werden.
Zum Beispiel kann, wenn R⁵ eine Schutzgruppe wie tert-Butoxycarbonyl- oder Triphenylmethylist, die unter sauren Bedingungen eliminiert werden kann, die gewünschte Verbindung durch Umsetzen von Verbindung (E) in einem inerten Lösungsmittel mit 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss einer sauren Lösung als Säure für 5 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
Beispiele für die saure Lösung sind Salzsäure, Lösungen von Chlorwasserstoff in Ethylacetat oder in Dioxan, Trifluoressigsäure und Essigsäure.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Ethylenglycol, Triethylenglycol, Glyme, Diglyme, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Ferner kann Verbindung (A), wobei R² ein mit einer Hydroxygruppe substituierter Niederalkoxyalkylrest ist, auch gemäß dem gleichen Verfahren wie vorstehend beschrieben synthetisiert werden.
Wahlweise kann Verbindung (I) auch in dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verfahren 14 und 15 [Herstellung von Verbindung (I), wobei X eine Gruppe CH₂ ist und Y eine Gruppe CH₂; oder X eine Gruppe C=O ist und Y eine Gruppe NH oder CH₂]
(In den Formeln haben R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, Xa und Ya die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben, Z stellt ein Halogenatom dar und R^2a stellt die gleichen Reste, von Wasserstoff verschieden, dar, wie jene für R² vorstehend angegebenen.)
In den Formeln beinhaltet das als Z angegebene Halogenatom die gleichen Halogenatome wie vorstehend angegeben.
Verfahren 14: Verbindung (Iaa) kann durch Umsetzen von Verbindung (X-a), (X-b) oder (X-c) mit Verbindung (B), gemäß dem gleichen Verfahren wie vorstehend beschriebenem Verfahren 10, hergestellt werden.
Verfahren 15: Verbindung (Iab) kann durch Umsetzen von Verbindung (Iaa) mit Verbindung (F) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart 1 Äquivalents bis zu einem großen Überschuss einer Base für 5 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind THF, Dioxan, Diethylether, Aceton, Methylvinylketon, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, DMF und DMSO.
Beispiele für die Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyllithium, LDA, Kalium-tert-Butoxid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tributylamin, Dicyclohexylmethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, DBU und DBN.
Verfahren 16 und 17 [Herstellung von Verbindung (I), wobei X eine Gruppe CH₂ ist und Y eine Gruppe NH]
(In den Formeln haben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben.
Verfahren 16: Verbindung (XII) kann durch Umsetzen von Verbindung (III) mit Verbindung (A), gemäß dem gleichen Verfahren wie vorstehend beschriebenem Verfahren 10, hergestellt werden.
Verfahren 17: Verbindung (Ib) kann durch Umsetzen von Verbindung (XII) mit Verbindung (V) in einem inerten Lösungsmittel für 5 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, gefolgt von Reduzieren des gebildeten Imins mit 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss eines Reduktionsmittels für 5 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, erhalten werden.
Beispiele für das Reduktionsmittel sind Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diboran und ferner ist es möglich, katalytische Reduktion mit Nickel-, Platin- und Palladium-Kohle als Katalysator zu verwenden.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Benzol, Toluol, THF, Dioxan, Diethylether, Methanol, Ethanol, Butanol, Isopropanol, DMF, DMSO, Essigsäure und Wasser.
Die Zwischenprodukte und die gewünschten Verbindungen in den vorstehend beschriebenen Verfahren können durch üblicherweise in der präparativen organischen Chemie verwendete Trenn- und Reinigungsverfahren, wie Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentration, Umkristallisation und verschiedene Arten der Chromatographie, isoliert und gereinigt werden. Die Zwischenprodukte können auch nachfolgend umgesetzt werden, ohne besonders gereinigt zu sein.
Wenn es gewünscht ist, ein Salz von Verbindung (I) zu erhalten, wird Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, dann wird eine Säure dazugegeben und das so erhaltene Salz kann isoliert und gereinigt werden.
Ferner können Verbindung (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon auch in Form von Addukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen, welche auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Verbindung (I) kann in Form von Stereoisomeren wie Enantiomere und diastereomere Isomere vorkommen und die vorliegende Erfindung umschließt diese Isomere genauso wie Gemische davon.
Nachstehend werden konkrete Beispiele von Verbindung (I), gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten, in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1

Tabelle 1 (Fortsetzung)
(R⁵ und R⁶ stellen ein Wasserstoffatom dar)
Verbindungen 15, 16, 17, 27 und 30 sind Monofumarate.
Verbindung 28 ist ein 0,5 Fumarat.
Verbindung 24 ist ein Monohydrochlorid.
Nachstehend wird die pharmakologische Aktivität beispielhafter Verbindungen (I) in weiteren Einzelheiten durch Bezugnahme auf die Versuchs-Beispiele beschrieben.
Testbeispiel 1: Hemm-Test an rekombinantem menschlichen PDE IV-Enzym
Menschliche Phosphodiesterase-cDNA (HSPDE4A) wurde aus Hoden isoliert. Ihre vorhergesagte Aminosäuresequenz ist identisch mit der von Bolger, G. et al. (Mol. Cell. Biol., 6558 (1993)) berichteten Sequenz (HSPDE4A5), außer dass am N-terminalen Ende davon 223 Aminosäuren entfernt worden sind. Dieses rekombinante Protein wurde von einem E. coli Expressionsplasmid exprimiert und dann gereinigt. Die PDE-Aktivität wurde gemäß dem Verfahren von Kincaid, R. und Manganiello, V. [Method. Enzymol., 159, 457 (1988)] in folgendem 2-Schritt-Verfahren gemessen. Das verwendete Substrat war [³H]cAMP (Endkonzentration: 1 mmol/l) und die Umsetzung wurde in einem standardisierten Gemisch, das N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure (50 mMol/l, pH 7,2), MgCl₂ (1 mMol/l) und Trypsin-Inhibitor aus Sojabohnen (0,1 mg/ml) enthielt, durchgeführt. Die Umsetzung wurde durch Zugeben des Enzyms gestartet und das Gemisch wurde bei 30°C für 10 bis 30 Minuten inkubiert. Die Umsetzung wurde mit Salzsäure gequencht und das gebildete 5'-AMP wurde mit 5'-Nukleosidase vollständig abgebaut. Diese Probe wurde über DEAE-Sephadex A-25 chromatographiert und das eluierte [³H]Adenosin wurde mit einem Szintillationszähler gezählt. Die Testverbindung wurde zugegeben, nachdem sie in DMSO gelöst worden war (Konzentration: 1,7%).
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Alle Verbindungen zeigten bei einer Konzentration von 10^–7 Mol/l eine hohe inhibitorische Wirkung von 70% oder mehr.
Testbeispiel 2: Inhibitorische Wirkung auf die Bildung von TNF α im Mausmodell mit LPS-induzierter Sepsis
Lipopolysaccharide (LPS, Difco) wurden in physiologischer Kochsalzlösung mit einer Endkonzentration von 0,2 mg/ml gelöst und in einer Dosis von 200 μl/20 g Körpergewicht in die Schwanzvenen von 5 bis 6 Tieren/Gruppe (BALB/c männliche Mäuse (7 Wochen alt) (Nippon Charles River)) verabreicht und nach 1 Stunde wurde Blut vom Augenhintergrund gewonnen und das Serum wurde davon getrennt. Die Testverbindung wurde mit einer Endkonzentration von 1 mg/ml in einer 0,5%igen Methylcelluloselösung gelöst oder suspendiert und 90 Minuten vor Verabreichung von LPS wurde sie in einer Dosis von 200 μl/20 g Körpergewicht oral verabreicht. Die Konzentration von TNF α im Serum wurde durch Festphasen-Enzymimmunoassay (ELISA) bestimmt. 4 mg/ml anti-Maus-TNF α monoklonaler Antikörper (Genzyme), verdünnt mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS), wurden in einem Volumen von 50 μl/Vertiefung zu einer 96-well-Mikrotiterplatte mit flachem Boden (Nunc Immunoplate "Maxi Sorp", Nunc Ltd.) zugegeben, gefolgt von Beschichten an jeder Vertiefung bei 4°C für 12 Stunden. Dann wurde Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung, die 1% Rinderserumalbumin (BSA) enthielt, (1% BSA-PBS) in einem Volumen von 200 μl/Vertiefung dazugegeben und die Platten für 1 Stunde bei Raumtemperatur belassen, um nicht-spezifische Bindung zu blockieren. Danach wurde die Platte mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung gewaschen und das mit 1% BSA-PBS 2-fach verdünnte Testserum in einem Volumen von 100 μl/Vertiefung zugegeben und für 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Außerdem wurde rekombinantes Maus-TNF α (Genzyme), verdünnt mit 1% BSA-PBS, mit der gleichen Vorgehensweise behandelt und als Standard verwendet. Diese Platten wurden 3 Mal mit PBS, das 0,05% Polyoxyethylen-Sorbitanmonolaurat (Tween 20, Wako Ltd.) enthielt (0,05% Tween-PBS), gewaschen. Dann wurde Biotin-markierter anti-Maus-TNF α polyklonaler Antikörper (Pharmingen), verdünnt mit 1% BSA-PBS auf eine Konzentration von 1 μg/ml, in einem Volumen von 50 μl/Vertiefung dazugegeben und die Platten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur belassen und 3 Mal mit 0,05% Tween-PBS gewaschen. Meerrettich-Peroxidase-Avidin-D (Vector), mit 1% BSA-PBS 4000-fach verdünnt, wurde in einem Volumen von 100 μl/Vertiefung dazugegeben und die Platten für 30 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Schließlich wurden diese Platten 3 Mal mit 0,05% Tween-PBS gewaschen und 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin wurde in einem Volumen of 100 μl/Vertiefung dazugegeben und nach Färbung wurde die Umsetzung durch Zugeben von 100 μl/Vertiefung 10%iger Schwefelsäure zu jeder Vertiefung gequencht. Die Extinktion bei 450 nm wurde gemessen. Die Konzentration von TNF α im Serum wurde aus einer Kalibrierungskurve berechnet.
Der Anteil der Hemmung der TNF α-Bildung durch die Test-Verbindung wurde gemäß folgender Gleichung bestimmt:
(Gleichung)
Anteil der Hemmung (%) = (A–B)/A
A: Konzentration von TNF α in der Kontrolle.
B: Konzentration von TNF α in der Probe in Gegenwart der Test-Verbindung.
Die Konzentration von TNF α in der Kontrolle zeigt die Konzentration in Abwesenheit der Test-Verbindung (nur eine 0,5%ige Methylcellulose-Lösung) an.
Die verwendeten Vergleichs-Verbindungen waren 7-Methoxy-4-[1-oxo-2-(4-pyridyl)ethyl]-spiro[2,3-dihydrobenzofuran-2,1'-cyclopentan]·Hydrochlorid (nachstehend als Verbindung P bezeichnet, JP-A 8-836624, Beispiel 100), gezeigt in Formel (P):
und 2-Benzoyl-4-(3,5-dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-7-methoxybenzofuran (nachstehend als Verbindung Q bezeichnet, JP-A 8-534708, Beispiel 35), gezeigt in Formel (Q:
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Aus Tabelle 3 ist offensichtlich, dass, verglichen mit Verbindungen P und Q, die eine hohe inhibitorische Wirkung auf die Bildung von TNF α zeigten, Verbindung (I) eine äquivalente inhibitorische Wirkung aufwies.
Testbeispiel 3: Test an männlichen Dickschwanzspitzmäusen (Suncus) zur Auslösung von Erbrechen
Männliche Moschusspitzmäuse (suncus murinus), die etwa 60 g wogen, 5 bis 15 Tiere/Gruppe, wurden in dem Test verwendet. Gemäß dem Verfahren von Matsuki et al. (Japan J. Pharmacol., 48, 303 (1988)), wurde jede Dickschwanzspitzmaus isoliert und in einem Maschendrahtkäfig (15 cm Breite × 21 cm Länge × 15 cm Höhe) belassen. Jede Test-Verbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung, die 0,5% Tween 80 enthielt, suspendiert und dann intraperitoneal (i. p.) an jedes Tier in einer Dosis von 10 μl/g verabreicht. Nachdem die Test-Verbindung verabreicht worden war, wurden die Tiere für 1 Stunde beobachtet und die Häufigkeit des Erbrechens wurde bestimmt. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt in Anzahl der Tiere mit Erbrechen/Anzahl der getesteten Tiere in der Gruppe, denen die Test-Verbindung gegeben worden war.
Verbindungen P und Q wurden als Vergleichs-Verbindungen verwendet.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Wie vorstehend gezeigt, ließen alle Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung kein Erbrechen zu, im Gegensatz zu Vergleichs-Verbindung P, die, obwohl sie hohe inhibitorische Wirkung auf die Bildung von TNF α besitzt, Erbrechen als Nebenwirkung verursachte. Verbindung (I) ist eine Verbindung, die hohe inhibitorische Wirkung auf die Bildung von TNF α besitzt und gleichzeitig die Abtrennung von Erbrechen als Nebenwirkung verwirklicht.
Ferner hat Verbindung (I) eine Amidstruktur, die einen Piperazinring an der 2-Position des Benzofurangerüsts enthält, und kann in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt werden. Wenn man in Betracht zieht, dass die Wasserlöslichkeit der Vergleichs-Verbindung Q 1 μg/ml oder weniger beträgt, ist Verbindung (I), die durch Umwandlung in ein Säureadditionssalz drastisch verbessert werden kann, was die Wasserlöslichkeit betrifft, eine Verbindung, die auch physikalisch verbessert ist. Zum Beispiel wird Verbindung 1 nach Umwandlung in das Monohydrochlorid in Wasser zu einem Anteil von 7,4 mg/ml gelöst.
Obgleich Verbindung (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon auch verabreicht werden können wie sie sind, ist es für gewöhnlich wünschenswert, sie in Form verschiedener pharmazeutischer Zubereitungen zur Verfügung zu stellen. Derartige pharmazeutische Zubereitungen können für Tiere und Menschen verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff enthalten, alleine oder als Gemisch mit anderen therapeutisch wirksamen Bestandteilen. Ferner werden derartige pharmazeutische Zubereitungen auf einem beliebigen Weg, der in der Pharmazeutischen Technologie wohlbekannt ist, nach Vermischen des Wirkstoffs mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, hergestellt.
Es ist gewünscht, den Verabreichungsweg zu verwenden, der in der Therapie der wirksamste ist, wie orale Verabreichung und parenterale Verabreichung, die bukkale, tracheale, rektale, subkutane, intramuskuläre und intravenöse Verabreichung beinhaltet.
Die Darreichungsform beinhaltet Sprays, Kapseln, Tabletten, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Zäpfchen, Injektionen, Salben und Pflaster.
Flüssige Zubereitungen wie Emulsionen und Sirupe, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können unter Verwendung von Wasser, Zuckern wie Saccharose, Sorbit und Fruktose, Glycolen wie Polyethylenglycol und Propylenglycol, Ölen wie Sesamöl, Olivenöl und Sojabohnenöl, Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoat und Geschmackstoffen wie Erdbeergeschmack und Pfefferminze hergestellt werden. Kapseln, Tabletten, Pulver und Granulate können unter Verwendung von Exzipienten wie Lactose, Glucose, Saccharose und Mannitol, Sprengmitteln wie Stärke und Natriumalginat, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat und Talkum, Bindemitteln wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine, grenzflächenaktiven Mitteln wie Fettsäureester und Weichmachern wie Glycerin hergestellt werden.
Zubereitungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen ein sterilisiertes, wässriges, den Wirkstoff enthaltendes Mittel, das vorzugsweise mit dem Blut des Patienten isotonisch ist. Zum Beispiel wird eine Lösung zur Injektion unter Verwendung eines Trägers wie einer Salzlösung, einer Glucoselösung oder einem Gemisch aus einer Kochsalzlösung und einer Glucoselösung, hergestellt. Zubereitungen zur rektalen Verabreichung werden unter Verwendung eines Trägers wie Kakaobutter, gehärtetem Fett und hydrierte Carbonsäure hergestellt und als Zäpfchen zur Verfügung gestellt. Sprays werden unter Verwendung des Wirkstoffs selbst hergestellt oder mit einem Träger, der den Wirkstoff als feine Teilchen dispergiert, um die Absorption zu erleichtern, ohne die orale oder Atemwegs-Schleimhaut zu reizen. Beispiele für derartige Träger sind Lactose und Glycerin. Zubereitungen wie Aerosole und trockene Pulver können in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Wirkstoffs und den verwendeten Trägern verwendet werden.
Diese parenteralen Zubereitungen können auch einen oder mehrere Hilfsstoffe, ausgewählt aus Verdünnungsmitteln, Duftstoffen, Konservierungsmitteln, Exzipienten, Sprengmitteln, Schmiermitteln, Bindemitteln, grenzflächenaktiven Mitteln und Weichmachern, enthalten, die alle bei den vorstehenden oralen Zubereitungen erwähnt werden.
Die wirksame Dosis und der Verabreichungsplan der Verbindung (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon kann in Abhängigkeit von der Form der Verabreichung, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten und der Art oder dem Grad der zu behandelnden Erkrankung variieren, aber für gewöhnlich wird im Fall der oralen Verabreichung die wirksame Verbindung in einer Dosis von 0,01 mg bis 1 g/Erwachsenem/Tag, vorzugsweise 0,05 bis 50 mg/Erwachsenem/Tag, auf einmal oder in mehreren Anteilen verabreicht. Im Fall der parenteralen Verabreichung, wie intravenöser Verabreichung, wird die wirksame Verbindung in einer Dosis von 0,001 bis 100 mg/Erwachsenem/Tag, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/Erwachsenem/Tag, auf einmal oder in mehreren Teilen, verabreicht. Jedoch variieren diese Dosen in Abhängigkeit von den verschiedenen vorstehend beschriebenen Bedingungen. Nachstehend werden die Zubereitungs-Beispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben. Zubereitungs-Beispiel 1: Injektion (Mengen der Inhaltsstoffe pro Ampulle (1,0 ml))

Wirkstoff 10 mg

Wasser für Injektionszwecke geeignete Menge
Nachdem ein fein zerkleinerter Wirkstoff in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst worden ist, wird die Lösung filtriert und das Filtrat in einem Autoklaven sterilisiert, was eine Injektionslösung ergibt. Zubereitungsbeispiel 2: Tabletten (Mengen der Inhaltsstoffe pro Tablette)

Wirkstoff 100 mg

Lactose 60 mg

Kartoffelstärke 50 mg

Polyvinylalkohol 2 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Teerpigment geeignete Menge
Ein fein zerkleinerter Wirkstoff wird mit pulverisierter Kartoffelstärke, Lactose, Magnesiumstearat und Polyvinylalkohol gemischt und dann zu Tabletten verpresst. Zubereitungsbeispiel 3: Kapseln (Mengen der Inhaltsstoffe pro Kapsel)

Wirkstoff 100 mg 100 mg

Lactose 540 mg

Magnesiumstearat 1 mg 1 mg
Ein fein zerkleinerter Wirkstoff wird mit pulverisierter Lactose und Magnesiumstearat gemischt und das so erhaltene Gemisch wird in Gelatinekapseln abgefüllt, was Kapseln ergibt.
Beste Ausführungsart der Erfindung
Bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen und Referenz-Beispielen beschrieben. Die in den Beispielen verwendeten Piperazinderivate sind, sofern nicht anders angegeben, handelsübliche Produkte.
Beispiel 1: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-7-methoxy-2-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonylbenzofuran (Verbindung 1)
Verbindung K (0,75 g), aus Referenz-Beispiel 1, wurde in DMF (80 ml) gelöst und 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat (1,06 g), N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid-Monohydrochlorid (1,51 g) und 1-Methylpiperazin (1,09 ml) wurden dazu gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform/Methanol = 9/1) gereinigt und der eingeengte Rückstand wurde aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert, was Verbindung 1 (0,75 g, 82%) als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 224–225°C
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,12 (s, 3H), 2,20–2,37 (m, 4H), 3,57–3,70 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 10,6 (s, 1H).
MASSE (m/z): 462 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1294, 1486, 1625, 1652, 3178.
Elementaranalyse: C₂₁H₂C₁₂N₄O₄·0,2 H₂O
Gef. (%) C: 54,07, H: 4,39, N: 11,85
Ber. (%) C: 54,02, H: 4,40, N: 12,00
Beispiel 2: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 2)
Verbindung 2 (0,24 g, 62%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (0,30 g), aus Referenz-Beispiel 1, und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (0,39 ml), erhalten.
Schmelzpunkt: 164–165°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 2,58–2,62 (m, 6H), 3,66 (t, J = 5H₂, 3H), 3,83–3,87 (m, 4H), 4,09 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H).
MASSE (m/z): 492 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1284, 1490, 1631, 1646, 3318.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₂C₁₂Na₄O₅·0,2 H₂O
Gef. (%) C: 53,13, H: 4,49, N: 11,08
Ber. (%) C: 53,17, H: 4,54, N: 11,27
Beispiel 3: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-2-(4-ethyl-1-piperazinyl)carbonyl-7-methoxybenzofuran-Monofumarat (Verbindung 3)
Eine Lösung von Fumarsäure in Methanol wurde zu einer Verbindung, erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (1,5 g), aus Referenz-Beispiel 1, und 1-Ethylpiperazin (2,0 ml), zugegeben, das Gemisch wurde gerührt und das Lösungsmittel wurde wieder abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was Verbindung 3 (1,8 g, 94%) als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 202–204°C
¹H-NMR (DMSO-d₆ , δ ppm): 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,43 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,49–2,51 (m, 4H), 3,72 (breites s, 4H), 4,07 (s, 3H), 6,62 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 10,6 (s, 1H).
MASSE (m/z): 476 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1288, 1627, 1646.
Elementaranalyse: c₂₂H₂₂N₄O₄·C₄H₄O₄
Gef. (%) C: 52,66, H: 4,37, N: 9,42
Ber. (%) C: 52,62, H: 4,42, N: 9,44
Beispiel 4: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-2-[4-(1-hydroxy-2-propyl)-1-piperazinyl]-7-methoxycarbonyl-benzofuran (Verbindung 4)
Verbindung 4 (417 mg, 63%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (500 mg), aus Referenz-Beispiel 1 und Verbindung L (600 mg), aus Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 148–150°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,49–2,52 (m, 2H), 2,73–2,77 (m, 2H), 2,82–2,96 (m, 1H), 3,09 (breites s, 1H), 3,33–3,49 (m, 2H), 3,77–3,90 (m, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,57 (s, 2H).
MASSE (m/z): 506 (M)
IR (KBr, cm^–1): 1276, 1488, 1592, 1608, 1681, 2910, 3155.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₄Cl₄N₄O₅
Gef. (%) C: 54,28, H: 5,00, N: 10,83
Ber. (%) C: 54,44, H: 4,78, N: 11,04
Beispiel 5: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-2-[4-(1-hydroxy-2-butyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 5)
Verbindung 5 (631 mg, 66%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (700 mg), aus Referenz-Beispiel 1, und 1- (1-Hydroxy-2-butyl)piperazin-Dihydrochlorid (680 mg), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 192–194°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 0,91 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,08–1,26 (m, 1H), 1,54–1,69 (m, 1H), 2,52–2,66 4 (m, 3H), 2,77–2,82 (m, 2H), 3,20 (breites s, 1H), 3,31 (t-ähnlich, J = 11 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 5 Hz, 11 Hz, 1H), 3,74–3,94 (m, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,56 (s, 2H).
MASSE (m/z): 520 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1276, 1490, 1582, 1610, 1646, 1681, 2823, 2937.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆C₁₂N₄O₅
Gef. (%) C: 55,37, H: 5,19, N: 10,74
Ber. (%) C: 55,28, H: 5,04, N: 10,75
Beispiel 6: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-2-(4-hydroxypropyl-1-piperazinyl)carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 6)
Verbindung 6 (344 mg, 60%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (700 mg), aus Referenz-Beispiel 1, und 1-(3-Hydroxypropyl)piperazin-Dihydrochlorid (297 mg), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 180–182°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,74–1,80 (m, 2H), 2,59–2,68 (m, 6H), 3,77–3,84 (m, 6H), 4,09 (s, 3H), 4,51 (breites s, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,58 (s, 2H).
MASSE (m/z): 506 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1286, 1623, 1652, 3156. Elementaranalyse: C₂₃H₂₄C₁₂N₄O₅·0,3 H₂O
Gef. (%) C: 53,87, H: 4,85, N: 10,96
Ber. (%) C: 53,87, H: 4,84, N: 10,93
Beispiel 7: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-2-(4-hydroxybutyl-1-piperazinyl)carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 7)
Verbindung 7 (147 mg, 22%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (500 mg), aus Referenz-Beispiel 1, und 1-(4-Hydroxybutyl)piperazin-Dihydrochlorid (700 mg), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 227–229°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,69 (breites s, 4H), 2,46 (breites s, 2H), 2,58–2,61 (m, 4H), 3,61 (breites s, 2H), 3,87 (breites s, 4H), 4,09 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,57 (s, 2H).
MASSE (m/z): 520 (M⁺)
IR (KBr, cm ^–1): 1286, 1627, 1646.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆C₁₂N₄O₅
Gef. (%) C: 55,02, H: 5,16, N: 10,49
Ber. (%) C: 55,28, H: 5,04, N: 10,75
Beispiel 8: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-2-(4-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 8)
Verbindung 8 (86 mg, 63%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (100 mg), aus Referenz-Beispiel 1, und 1-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)piperazin-Dihydrochlorid (85 mg), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 249–250°C
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,49–2,55 (m, 1H), 2,72 (breites s, 4H), 3,42–3,54 (m, 4H), 3,66 (s, 4H), 4,07 (s, 3H), 4,35 (breites s, 2H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 10,61 (s, 1H).
MASSE (m/z): 520 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1274, 1288, 1589, 1683, 3415.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆C₁₂N₄O
Gef. (%) C: 55,02, H: 5,16, N: 10,49
Ber. (%) C: 55,28, H: 5,04, N: 10,75
Beispiel 9: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-2-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl}carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 9)
Verbindung 9 (466 mg, 47%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (700 mg), aus Referenz-Beispiel 1, und 1-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]piperazin (1,2 ml), erhalten.
Schmelzpunkt: 132–133°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 2,58–2,66 (m, 6H), 3,61–3,69 (m, 6H), 3,85 (breites s, 4H), 4,08 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,56 (s, 2H).
MASSE (m/z): 536 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1282, 1294, 1618, 1639, 3189.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆Cl₂N₄O₆
Gef. (%) C: 53,37, H: 5,02, N: 10,36
Ber. (%) C: 53,37, H: 4,89, N: 10,43
Beispiel 10: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-7-methoxy-2-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)carbonylbenzofuran (Verbindung 10)
Verbindung 10 (643 mg, 71%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (700 mg), aus Referenz-Beispiel 1, und 1,2,6-Trimethylpiperazin-Dihydrochlorid (1,75 g), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 234–236°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,13 (breites s, 1H), 2,19–2,27 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,63–2,75 (m, 2H), 3,05–3,15 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,40–4,50 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,56 (s, 2H).
MASSE (m/z): 490 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1174, 1278, 1405, 1583, 1612, 1672.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₄C₁₂N₄O₄
Gef. (%) C: 55,85, H: 4,97, N: 11,4
Ber. (%) C: 55,81, H: 4,97, N: 11,3
Beispiel 11: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-2-(3,5-dimethyl-4-hydroxyethyl-7-methoxy-1-piperazinyl)carbonyl-benzofuran (Verbindung 11)
Verbindung 11 (213 mg, 31%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (500 mg), aus Referenz-Beispiel 1, und 1- Hydroxyethyl-2,6-dimethylpiperazin-Dihydrochlorid (770 mg), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 221–223°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,13 (breites s, 6H), 1,73 (breites s, 1H), 2,32 (breites s, 1H), 2,68– 2,71 (m, 2H), 2,80 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,08–3,10 (m, 1H), 3,58–3,62 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,34–4,36 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,56 (s, 2H).
MASSE (m/z): 520 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1295, 1488, 1592, 1618, 1637, 1654, 3156.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆Cl₂N₄O₅
Gef. (%) C: 55,34, H: 4,94, N: 10,56
Ber. (%) C: 55,28, H: 5,04, N: 10,75
Beispiel 12: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-7-methoxy-2-(1-piperazinyl)carbonylbenzofuran (Verbindung 12)
Verbindung 12 (2,0 g, 74%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (2,3 g), aus Referenz-Beispiel 1, und Piperazin (7,8 g), erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm) 2,74–2,76 (m, 4H), 3,63 (breites s, 4H), 4,07 (s, 3H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H).
MASSE (m/z): 448 (M⁺)
Beispiel 13: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 13)
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carbonsäure (Verbindung M, 5,8 g), aus Referenz-Beispiel 3, wurde in DMF (700 ml) gelöst und 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat (8,4 g), N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid-Monohydrochlorid (11,6 g) und 1-Methylpiperazin (6,8 ml) wurden dazu gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert, mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform : Methanol = 80 : 1 bis 20 : 1) gereinigt und dann aus Ethanol umkristallisiert, was Verbindung 13 (5,5 g, 79%) als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 160–161°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 2,33 (m, 3H), 2,45–2,49 (m, 4H), 3,81–3,85 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H).
MASSE (m/z): 461 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1207, 1297, 1405, 1583, 1618, 1666.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₁Cl₂N₃O₄
Gef. (%) C: 57,16, H: 4,65, N: 9,03
Ber. (%) C: 57,15, H: 4,58, N: 9,09.
Beispiel 14: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 14)
Verbindung 14 (2,68 g, 69%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (3,0 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (3,9 ml), erhalten.
Schmelzpunkt: 155–156°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 2,58–2,62 (m, 6H), 3,66 (breit, 2H), 3,84 (breit, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H).
MASSE (m/z): 491 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1211, 1284, 1305, 1402, 1577, 1629, 1662.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₃Cl₂N₃O₅·0,4 H₂O
Gef. (%) C: 55,37, H: 4,76, N: 8,27
Ber. (%) C: 55,30, H: 4,80, N: 8,41.
Beispiel 15: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-(4-ethyl-1-piperazinyl)-7-methoxycarbonylbenzofuran-Monofumarat (Verbindung 15)
Eine Lösung von Fumarsäure in Methanol wurde zu einer Verbindung, erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (1,5 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 1-Ethylpiperazin (2,0 ml), zugegeben, das Gemisch wurde gerührt und das Lösungsmittel wurde wieder abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was Verbindung 15 (1,5 g, 65%) als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 196–198°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,42 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,47–2,51 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,62 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,68 (s, 2H).
MASSE (m/z): 475 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1209, 1402, 1579, 1635.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₃Cl₂N₃O₄·C₄H₄O₄·0,6 H₂O
Gef. (%) C: 53,80, H: 4,71, N: 6,88
Ber. (%) C: 53,76, H: 4,71, N: 6,97.
Beispiel 16: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-(4-isopropyl-1-piperazinyl)carbonyl-7-methoxybenzofuran-Monofumarat (Verbindung 16)
4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxy-2-(1-piperazinylcarbonyl)benzofuran (Verbindung O, 0,80 g), aus Referenz-Beispiel 5, wurde in wasserfreiem DMF (40 ml) gelöst und 2-Brompropan (1,67 ml), Triethylamin (2,48 ml) und Kaliumiodid (0,80 mg) wurden dazu gegeben und das Gemisch wurde bei 100°C für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (3% Triethylamin-Ethylacetat) gereinigt und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Eine Lösung von Fumarsäure in Methanol wurde dazu gegeben, das Gemisch wurde gerührt und das Lösungsmittel wurde wieder abdestilliert. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, was Verbindung 16 (0,50 g, 37%) als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 195–196°C
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 2,49–2,50 (m, 4H), 2,67–2,75 (m, 1H), 3,60– 3,70 (m, 4H), 4,09 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,67 (s, 2H).
MASSE (m/z): 489 (M⁺)
IR (KBr, cm ^–1): 1180, 1294, 1305, 1405, 1579, 1633, 1656.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₅Cl₂N₃O₄·C₄H₄O₄·0,4 H₂O
Gef. (%) C: 54,79, H: 4,92, N: 6,81
Ber. (%) C: 54,80, H: 4,89, N: 6,84.
Beispiel 17: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-(4-ethoxyethyl-1-piperazinyl)carbonyl-7-methoxybenzofuran-Monofumarat (Verbindung 17)
Verbindung 17 (0,34 g, 34%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 16, unter Verwendung von Verbindung O (0,70 g), aus Referenz-Beispiel 5, und 1-(2-Ethoxyethyl)piperazin, erhalten.
Schmelzpunkt: 184–185°C
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,35–3,65 (m, 12H), 4,08 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,66 (s, 2H).
MASSE (m/z): 519 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1176, 1267, 1403, 1581, 1629, 1668.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₇C₁₂N₃O₅·C₄H₄O₄
Gef. (%) C: 54,98, H: 4,89, N: 6,62
Ber. (%) C: 54,73, H: 4,91, N: 6,60.
Beispiel 18: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-[4-(1-hydroxy-2-propyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 18)
Verbindung 18 (0,52 g, 56%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (0,70 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 1-(1-Hydroxy-2-propyl)piperazin-Dihydrochlorid (Verbindung L, 0,84 g), aus Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 187–189°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,45–2,52 (m, 2H), 2,68–2,78 (m, 2H), 2,83–2,92 (m, 1H), 3,33–3,48 (m, 1H), 3,71–3,87 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H).
MASSE (m/z): 505(M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1207, 1403, 1560, 1618, 1635.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₅Cl₂N₃O₅
Gef. (%) C: 56,82, H: 4,84, N: 8,30
Ber. (%) C: 56,92, H: 4,99, N: 8,30.
Beispiel 19: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-[4-(1-hydroxy-2-butyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 19)
Verbindung 19 (0,31 g, 32%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (0,70 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 1-(1-Hydroxy-2-butyl)piperazin-Dihydrochlorid (0,90 g), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 150–152°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 0,91 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,10–1,27 (m, 1H), 1,57–1,68 (m, 1H), 2,54–2,66 (m, 3H), 2,78–2,83 (m, 2H), 3,17–3,19 (m, 1H), 3,31 (t-ähnlich, J = 11 Hz, 1H), 3,59–3,61 (m, 1H), 3,70–3,85 (m, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H).
MASSE (m/z): 520 (M⁺)
IR (KBr, cm ^–1): 1207, 1403, 1567, 1583, 1625, 1673.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₇Cl₂N₃O₅
Gef. (%) C: 57,66, H: 5,19, N: 7,84
Ber. (%) C: 57,69, H: 5,24, N: 8,08.
Beispiel 20: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-[4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 20)
Verbindung 20 (0,35 g, 38%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (0,70 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 1-(3-Hydroxypropyl)piperazin-Dihydrochlorid (0,84 g), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 162–163°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,76 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 2,58–2,67 (m, 6H), 3,80–3,84 (m, 6H), 4,12 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H).
MASSE (m/z): 505 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1294, 1405, 1618, 1629.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₅Cl₂N₃O₅
Gef. (%) C: 56,88, H: 4,93, N: 8,12
Ber. (%) C: 56,92, H: 4,99, N: 8,30.
Beispiel 21: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-[4-(4-hydroxybutyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 21)
Verbindung 21 (0,25 g, 26%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (0,70 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 1-(4-Hydroxybutyl)piperazin-Dihydrochlorid (2,11 g), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 120–121°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,69 (breites s, 4H), 2,40–2,45 (m, 2H), 2,57–2,60 (m, 4H), 3,60–3,63 (m, 2H), 3,85–3,90 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,54 (m, 2H).
MASSE (m/z): 519 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1265, 1311, 1407, 1581, 1618, 2919, 2931.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₇Cl₂N₃O₅
Gef. (%) C: 57,55, H: 5,24, N: 8,08
Ber. (%) C: 57,69, H: 5,24, N: 8,00.
Beispiel 22: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-[4-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 22)
Verbindung 22 (0,45 g, 33%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (1,0 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 1-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)piperazin-Dihydrochlorid (3,23 g), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 213–215°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 2,81–2,83 (m, 4H), 3,67 (d, J = 6 Hz, 4H), 3,80–3,83 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H).
MASSE (m/z): 521 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1207, 1290, 1403, 1446, 1583, 1610, 1683, 2983, 3328.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₅Cl₂N₃O₆
Gef. (%) C: 55,30, H: 4,97, N: 7,80
Ber. (%) C: 55,17, H: 4,83, N: 8,05.
Beispie 23: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl}carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 23)
Verbindung 23 (0,70 g, 50%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (1,0 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 1-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]piperazin (3,46 ml), erhalten.
Schmelzpunkt: 132–133°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 2,58–2,65 (m, 6H), 3,60–3,69 (m, 6H), 3,85–3,87 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,53 (s, 2H).
MASSE (m/z): 535 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1118, 1203, 1305, 1405, 1560, 1629, 1635, 1672.
Elementaranalyse:C₂₅H₂₇Cl₂N₃O₆
Gef. (%) C: 56,19, H: 5,12, N: 7,58
Ber. (%) C: 55,97, H: 5,08, N: 7,83.
Beispiel 24: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-(1-piperazinyl)carbonyl-7-methoxybenzofuran-Monohydrochlorid (Verbindung 24)
Eine Lösung von Salzsäure in Ethylacetat wurde zu einer Verbindung, erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (1,0 g), aus Referenz-Beispiel 3, und Piperazin (4,53 g), zugegeben, das Gemisch wurde gerührt und das Lösungsmittel wurde wieder abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was Verbindung 24 (0,62 g, 49%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3,16–3,46 (m, 6H), 3,89 (breites s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,25 (d, J = 9 Hz; 1H), 7,78 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,66 (s, 2H).
MASSE (m/z): 447 (M⁺)
Beispiel 25: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxy-2-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)carbonylbenzofuran (Verbindung 25)
Verbindung 13 (0,23 g, 20%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 25, unter Verwendung von Verbindung M (0,91 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 1,2,6-Trimethylpiperazin-Di(trifluoracetat) (2,88 g), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 16, erhalten.
Schmelzpunkt: 173–174°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,13 (breites s, 6H), 2,21–2,30 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,65–2,75 (breites s, 1H), 3,05–3,15 (breites s, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,53 (s, 2H).
MASSE (m/z): 489 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1265, 1278, 1309, 1583, 1612, 1672.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₅Cl₂N₃O₄
Gef. (%) C: 5.8,85, H: 5,12, N: 8,45
Ber. (%) C: 58,77, H: 5,15, N: 8,57.
Beispiel 26: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-(3,5-dimethyl-4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 26)
Verbindung 26 (0,30 g, 43%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (0,50 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 1,6-Dimethyl-2-hydroxyethylpiperazin-Dihydrochlorid (0,77 g), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
Schmelzpunkt: 187–188°C
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,14 (breites s, 1H), 1,65 (breites s, 1H), 2,23–2,26 (m, 1H), 2,69–2,72 (m, 2H), 2,80 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,10–3,11 (m, 1H), 3,57–3,63 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,32–4,36 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H).
MASSE (m/z): 519 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1211, 1286, 1309, 1407, 1583, 1621, 1670.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₇Cl₂N₃O₅
Gef. (%) C: 57,94, H: 5,23, N: 8,04
Ber. (%) C: 57,69, H: 5,24, N: 8,08.
Beispiel 27: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-7-methoxy-2-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonylbenzofuran-Monofumarat (Verbindung 27)
Eine Lösung von Fumarsäure in Methanol wurde zu einer Verbindung, erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carbonsäure (Verbindung N, 1,0 g), aus Referenz-Beispiel 4, und 1-Methylpiperazin (1,5 ml), zugegeben, das Gemisch wurde gerührt und das Lösungsmittel wurde wieder abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was Verbindung 27 (1,38 g, 90%) als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 186–187°C
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,24 (s, 3H), 2,42–2,49 (m, 4H), 3,04–3,08 (m, 2H), 3,15–3,19 (m, 2H), 3,64–3,70 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 6,61 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,57 (s, 2H).
MASSE (m/z): 447 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 977, 1172, 1272, 1295, 1438, 1560, 1575, 1640.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₃Cl₂N₃O₃·C₄H₄O₄·0,3 H₂O
Gef. (%) C: 54,86, H: 4,85, N: 7,23
Ber. (%) C: 54,80, H: 4,88, N: 7,37.
Beispiel 28: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran·0,5 Fumarat (Verbindung 28)
Eine Lösung von Fumarsäure in Methanol wurde zu einer Verbindung, erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung N (0,72 g), aus Referenz-Beispiel 4, und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (1,2 ml), zugegeben, das Gemisch wurde gerührt und das Lösungsmittel wurde wieder abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was Verbindung 28 (0,89 g, 84%) als farblose Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 184–185°C
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,42–2,49 (m, 2H), 3,03–3,07 (m, 2H), 3,14–3,18 (m, 2H), 3,40– 3,67 (m, 10H), 3,91 (s, 3H), 6,60 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,56 (s, 2H).
MASSE (m/z): 525 (M⁺)
IR (KBr, cm^–1): 1091, 1292, 1508, 1652.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₅Cl₂N₃O₄·0,5 C₄H₄O₄
Gef. (%) C: 56,09, H: 5,14, N: 7,78
Ber. (%) C: 55,98, H: 5,07, N: 7,83.
Beispiel 29: 4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl-2-[3,5-dimethyl-4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung 29)
Verbindung 29 (790 mg, 28%) wurde als farblose Kristalle in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1, unter Verwendung von Verbindung K (2,0 g), aus Referenz-Beispiel 1, und 2,6-Dimethyl-1-hydroxypropylpiperazin-Dihydrochlorid (3,7 g), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,21 (breites s, 6H), 1,59 (breites s, 1H), 1,62–1,70 (m, 2H), 2,58–2,62 (m, 2H), 2,80–2,90 (m, 2H), 3,03–3,10 (m, 1H), 3,40–3,42 (m, 1H), 3,74–3,78 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,34–4,36 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,59 (s, 2H).
Elementaranalyse: C₂₅H₂₈C₁₂N₄O₅
Gef. (%) C: 56,27, H: 5,32, N: 10,42
Ber. (%) C: 56,08, H: 5,27, N: 10,46
Beispiel 30: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-(3,5-dimethyl-4-hydroxypropyl-1-piperazinyl)carbonyl-7-methoxybenzofuran-Monofumarat (Verbindung 30)
Eine Lösung von Fumarsäure in Methanol wurde zu einer Verbindung, erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 13, unter Verwendung von Verbindung M (2,0 g), aus Referenz-Beispiel 3, und 2,6-Dimethyl-1-hydroxypropylpiperazin-Dihydrochlorid (3,7 g), erhalten in der gleichen Vorgehensweise wie in Referenz-Beispiel 2, zugegeben, das Gemisch wurde gerührt und das Lösungsmittel wurde wieder abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was Verbindung 30 (700 mg, 20%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 1,02 (breites s, 1H), 1,45–1,49 (m, 2H), 2,50–2,58 (m, 2H), 2,72– 2,76 (m, 2H), 3,20–3,40 (m, 6H), 4,11 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,61 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,68 (s, 2H).
MASSE (m/z): 533 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₆H₂₉Cl₂N₃O₅·C₄H₄O₅·0,5H₂O
Gef. (%) C: 54,69, H: 5,17, N: 6,10
Ber. (%) C: 54,64, H: 5,20, N: 6,37
Referenz-Beispiel 1: 4-[(3,5-Dichlor-4-pyridyl)carbamoyl]-7-methoxybenzofuran-2-carbonsäure (Verbindung K)
(Schritt 1): Ethyl-4-formyl-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat
Ethyl-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat (10 g) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (200 ml) gelöst, Dichlormethylmethylether (8,2 ml) und Titantetrachlorid (10 ml) wurden unter Kühlen auf Eis dazu getropft und das Gemisch wurde als solches für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und für 1,5 Stunden gerührt und 1 mol/l wässrige HCl wurde dazu getropft, um das restliche Titantetrachlorid abzubauen, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Der Extrakt wurde mit 1 N wässriger NaOH und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ether suspendiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, was die gewünschte Verbindung (8,9 g, 79%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,46 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
MASSE (m/z): 248 (M⁺)
(Schritt 2): 2-Ethoxycarbonyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäure
Ethyl-4-formyl-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat (9,5 g) aus Schritt 1 wurde in Essigsäure (800 ml)/Wasser (200 ml) gelöst, Sulfaminsäure (19 g) und Natriumchlorit (14 g) wurden dazu gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. Die durch Zugabe von Wasser (1 l) ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen, was die gewünschte Verbindung (9,4 g, 93%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,38 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASSE (m/z): 264 (M⁺)
(Schritt 3): Ethyl-4-[(3,5-dichlor-4-pyridyl)carbamoyl]-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat
2-Ethoxycarbonyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäure (4,5 g) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (70 ml) suspendiert, Thionylchlorid (60 ml) wurde dazu gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das durch Einengen unter vermindertem Druck erhaltene Säurechlorid wurde getrocknet und als solches in der nachfolgenden Umsetzung verwendet.
4-Amino-2,6-dichlorpyridin (5,5 g) wurde in wasserfreiem THF (200 ml) gelöst und Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl, 1,7 g) wurde unter Kühlen auf Eis dazu gegeben und das Gemisch wurde für 50 Minuten gerührt. Nachdem das Gemisch auf –78°C abgekühlt worden war, wurde eine Lösung des vorher hergestellten Säurechlorids in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) über 30 Minuten dazu getropft. Nachdem das Gemisch für 2 Stunden bei –78°C gerührt worden war, wurde die Umsetzung durch Zutropfen von 1 N wässriger HCl unter Kühlen auf Eis gequencht und das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform (800 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N wässriger HCl und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ether suspendiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, was die gewünschte Verbindung (6,1 g, 88%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,44 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,59 (s, 2H).
MASSE (m/z): 409(M⁺)
(Schritt 4) Synthese von Verbindung K
Ethyl-4-[(3,5-dichlor-4-pyridyl)carbamoyl]-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat (6,1 g) wurde in Methanol (80 ml) gelöst, 1 N wässrige NaOH (40 ml) wurde unter Kühlen auf Eis dazu gegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlen auf Eis durch tropfenweise Zugabe von 1 N wässriger HCl angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen, was Verbindung K (5,6 g, 98%) ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 4,07 (s, 3H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 10,6 (s, 1H), 13,8 (breites s, 1H).
MASSE (m/z): 380(M⁺).
Referenz-Beispiel 2: 1-(1-Hydroxy-2-propyl)piperazin-Dihydrochlorid (Verbindung L)
(Schritt 1) Methyl-2-(4-triphenylmethylpiperazinyl)propionat
1-Triphenylmethylpiperazin (1,5 g), erhalten in einem bekannten Verfahren (EP330263A), wurde in DMF (50 ml) gelöst, Methyl-2-brompropionat (2,55 ml) und Triethylamin (3,2 ml) wurden dazu gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, was die gewünschte Verbindung (1,9 g, 98%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR CDCl₃, δ ppm): 1,27 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,76 (breites s, 8H), 3,27 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 7,12–7,45 (m, 15H).
(Schritt 2) 1-(1-Hydroxy-2-propyl)-2-triphenylmethylpiperazin
Lithiumaluminiumhydrid (350 mg) wurde in wasserfreiem THF (30 ml) suspendiert und eine Lösung von Methyl-2-(4-triphenylmethylpiperazinyl)propionat (1,9 g) aus Schritt 1 in wasserfreiem THF (35 ml) wurde bei 0°C dazu getropft. Das Gemisch wurde als solches für 15 Minuten gerührt und die Umsetzung wurde durch Zugabe von Ethylacetat gequencht. Dann wurden wasserfreies Natriumsulfat und Wasser dazu gegeben und das Gemisch wurde gerührt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, was die gewünschte Verbindung (1,7 g, 97%) als farblosen Sirup ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,54–2,57 (m, 4H), 2,74–2,78 (m, 4H), 3,24 (t-ähnlich, J = 10 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 3,64 (quintet, J = 6 Hz, 1H), 7,12–7,28 (m, 9H), 7,46–7,48 (m, 6H).
(Schritt 3) Synthese von Verbindung L
1-(1-Hydroxy-2-propyl)-2-triphenylmethylpiperazin (1,69 g) aus Schritt 2 wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und eine 4 mol/l Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat (10 ml) wurde dazu getropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde in Ethylether suspendiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, was Verbindung L (840 mg, 89%) ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 1,27 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,60–3,80 (m, 11H), 9,85 (breites s, 1H), 11,3 (breites s, 1H).
Referenz-Beispiel 3: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carbonsäure (Verbindung M)
(Schritt 1): Ethyl-4-[2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat
N,N-Diisopropylamin (65,6 ml) wurde in wasserfreiem THF (150 ml) gelöst, n-Butyllithium (eine 1,54 mol/l Lösung in n-Hexan, 300 ml) wurde bei –78°C in einer Argonatmosphäre dazu getropft und das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt. Nachdem eine Lösung von 3,5-Dichlorpyridin (63 g) in wasserfreiem THF (600 ml) dazu getropft worden war und das Gemisch für 1 Stunde gerührt worden war, wurde Methyliodid (29,2 ml) dazu getropft und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt. Wasser wurde dazu gegeben, das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (n-Hexan : Ethylacetat = 10: 1) gereinigt, der so erhaltene Rückstand wurde in n-Hexan suspendiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, was 3,5-Dichlorpicolin (62,8 g, 91%) als farblose Kristalle ergab.
N,N-Diisopropylamin (8,5 ml) wurde in wasserfreiem THF (150 ml) gelöst, n-Butyllithium (eine 1,65 mol/l Lösung in n-Hexan, 32 ml) wurde bei –78°C in einer Argonatmosphäre dazu getropft und das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Minuten gerührt und dann wieder auf –78°C abgekühlt, 3,5-Dichlorpicolin (7,2 g) wurde dazu gegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt, welches bei –78°C über 1 Stunde in einer Argonatmosphäre zu einer Lösung von Ethyl-4-formyl-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat (10 g), aus Schritt 1 von Referenz-Beispiel 1, in wasserfreiem THF (500 ml) zugetropft wurde. Das Gemisch wurde bei –78°C für 2,5 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur zurückgebracht und die Umsetzung wurde durch Zugabe von Wasser abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, welches mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Isopropanol suspendiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, was die gewünschte Verbindung (14,3 g, 87%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,32 (dd, J = 13 Hz, 5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 13 Hz, 8,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,45 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,41 (s, 2H).
MASSE (m/z): 409 (M⁺)
(Schritt 2): Ethyl-4-(2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat
Ethyl-4-[2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-hydroxyethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat (10 g) wurde in Aceton (200 ml) gelöst, Jones Reagens (eine 2,76 mol/l Lösung, 9,7 ml) wurde unter Kühlen auf Eis dazu getropft und das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt. Isopropanol wurde dazu gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Isopropanol suspendiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, was die gewünschte Verbindung (8,34 g, 84%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,42 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,54 (s, 2H).
MASSE (m/z): 407(M⁺).
(Schritt 3): Verbindung M
Ethyl-4-[2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat (6,0 g) wurde in Methanol (60 ml) gelöst, 5 N wässrige NaOH (15 ml) wurde unter Kühlen auf Eis dazu gegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und für 1 Stunde gerührt. Unter Kühlen auf Eis wurde das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von 1 N wässriger HCl angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen, was die gewünschte Verbindung (5,4 g, 96%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 4,09 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,68 (s, 2H).
MASSE (m/z): 379(M⁺).
Referenz-Beispiel 4: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)ethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carbonsäure (Verbindung N)
(Schritt 1): Ethyl-4-[2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)ethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat
Ethyl-4-[2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat (3,0 g) aus Referenz-Beispiel 3 wurde in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) gelöst, ein Bortrifluorid-Ethylether-Komplex (4,5 ml) und Triethylsilan (8,8 ml) wurden bei –78°C dazu gegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und über Nacht gerührt. 1 N wässrige HCl wurde dazu gegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N wässriger HCl und dann mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 2) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, was die gewünschte Verbindung (2,0 g, 69%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,02–3,08 (m, 2H), 3,21–3,27 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,45 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 2H).
MASSE (m/z): 393(M⁺).
(Schritt 2): Verbindung N
Ethyl-4-[2-(3,5-dichlor-4-pyridyl)ethyl]-7-methoxybenzofuran-2-carboxylat (1,9 g) wurde in Dioxan (20 ml)-Methanol (5 ml) gelöst und 1 N wässrige NaOH (15 ml) wurde dazu gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur zurückgebracht und für 30 Minuten gerührt. Nachdem 1 N wässrige HCl unter Kühlen auf Eis dazu getropft worden war, wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen, was Verbindung N (1,72 g, 97 %) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 3,17–3,25 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 6,97 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,56 (s, 2H).
MASSE (m/z): 365(M⁺).
Referenz-Beispiel 5: 4-[2-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-oxoethyl]-2-(1-piperazinyl)carbonyl-7-methoxybenzofuran (Verbindung O)
Verbindung M (4,12 g) aus Referenz-Beispiel 3 wurde in DMF (150 ml) gelöst, 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat (5,8 g) und N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid-Monohydrochlorid (8,2 g) wurden dazu gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde zu einer Lösung von Piperazin (18,6 g) in DMF (300 ml) zugetropft und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethanol suspendiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, was die gewünschte Verbindung (3,54 g, 73%) als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 2,88–2,96 (m, 4H), 3,73–3,81 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
MASSE (m/z): 447(M⁺).
Industrielle Anwendbarkeit
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Benzofuranderivate zur Verfügung gestellt, die Phosphodiesterase (PDE) IV-inhibitorische Wirkung besitzen und die als therapeutisches Mittel geeignet sind für entzündliche Allergieerkrankungen wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis und Nephritis; Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Schuppenflechte und systemischen Lupus erythematodes; Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Depression, Gedächtnisstörung und Demenz; organische Leiden, die mit Ischämiereflex, verursacht durch Herzinsuffizienz, Schock und zerebrovaskuläre Verschlusskrankheit, verbunden sind und dergleichen; insulin-resistenten Diabetes; Wunden; AIDS; und dergleichen, ohne Erbrechen als Nebenwirkung zu verursachen.

Claims

Benzofuranderivat der nachstehenden allgemeinen Formel (I):
wobei R¹ einen C₁-C₈-Alkylrest bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten C₁-C₈-Alkylrest bedeutet, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₈-Alkylrest bedeuten, X eine Gruppe CH₂ oder C=O bedeutet, und Y eine Gruppe CH₂ oder NH bedeutet, wobei der substituierte C₁-C₈-Alkylrest 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aufweist, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einem C₁-C₈-Alkoxyrest und einem mit 1 bis 3 Hydroxygruppen substituierten C₁-C₈-Alkoxyrest, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Benzofuranderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel (I) R² ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₈-Alkylrest ist.
Benzofuranderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß Anspruch 2, wobei der substituierte C₁-C₈-Alkylrest ein Hydroxy-substituierter C₁-C₈-Alkylrest ist.
Benzofuranderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel (I) X eine Gruppe CH₂ ist, und Y eine Gruppe CH₂ ist; oder X eine Gruppe C=O ist, und Y eine Gruppe CH₂ oder NH ist.
Benzofuranderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß Anspruch 4, wobei in der allgemeinen Formel (I) X eine Gruppe CH₂ ist, und Y eine Gruppe CH₂ ist; oder X eine Gruppe C=O ist, und Y eine Gruppe CH₂ ist.
Benzofuranderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß Anspruch 4, wobei in der allgemeinen Formel (I) X eine Gruppe C=O ist, und Y eine Gruppe NH ist.
Therapeutisches Mittel für entzündliche Allergieerkrankungen, welches das Benzofuranderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff umfasst.
Verwendung des Benzofuranderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von entzündlichen Allergieerkrankungen geeignet ist.