DE60209937T4 - Chemokinrezeptor-Antagonisten und Methoden zu ihrer Verwendung - Google Patents

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Yoshisuke Susono-shi NAKASATO
Etsuo Ohshima
C. Geraldine Charlestown HARRIMAN
G. Kenneth Needham CARSON
Shomir Brookline GHOSH
M. Amy Arlington ELDER
M. Karen Marlborough MATTIA
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Millennium Pharmaceuticals Inc
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Description

  • VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Diese Anmeldung ist eine continuation-in-part der US-Anmeldung Nr. 09/989 086, angemeldet am 21. November 2001, die eine continuation-in-part der US-Anmeldung Nr. 09/627 886, angemeldet am 28. Juli 2000, ist, die eine continuation-in-part der US-Anmeldung Nr. 09/362 837, angemeldet am 28. Juli 1999, die eine continuation-in-part der US-Anmeldung Nr. 09/235 102, angemeldet am 21. Januar 1999, die eine continuation-in-part der US-Anmeldung Nr. 09/148 823, angemeldet am 4. September 1998, ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Chemoattraktant-Cytokine oder Chemokine sind eine Familie proinflammatorischer Mediatoren, die die Verstärkung und Aktivierung vieler Leukozyten- und Lymphozyten-Stämme fördern. Sie können nach Aktivierung durch viele Arten von Gewebszellen freigesetzt werden. Eine kontinuierliche Freisetzung von Chemokinen an Entzündungsstellen vermittelt die laufende Migration von Defektorzellen bei chronischer Entzündung. Die bis jetzt charakterisierten Chemokine sind in ihrer Primärstruktur verwandt. Sie teilen sich vier konservierte Cysteine, die Disulfidbindungen bilden. Aufgrund dieses konservierten Cystein-Strukturprinzips wird die Familie in zwei Hauptzweige unterteilt, die als C-X-C-Chemokine (α-Chemokine) und C-C-Chemokine (β-Chemokine) bezeichnet werden, in denen die ersten zwei konservierten Cysteine durch einen dazwischen liegenden Rest bzw. einem benachbarten Rest getrennt sind (Baggiolini, M. und Dahinden, C. A., Immunology Today, 15: 127–133 (1994)).
  • Die C-X-C-Chemokine umfassen eine Zahl potenter Chemoattraktantien und Aktivatoren für Neutrophile, wie z. B. Interleukin 8 (IL-8), PF4 und Neutrophil-aktivierendes Peptid 2 (NAP-2). Die C-C-Chemokine umfassen RANTES (Regulated an Activation, Normal T Expressed and Secreted), die inflammatorischen Makrophagen-Proteine 1α und 1β (MIP-1α und MIP-1β), Eotaxin und humane chemotaktische Monozyten-Proteine 1–3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), die als Chemoattraktantien und -aktivatoren von Monozyten oder Lymphozyten charakterisiert wurden, aber keine Chemoattraktantien für Neutrophile zu sein scheinen. Chemokine, wie z. B. RANTES und MIP-1α wurden mit einem breiten Bereich humaner akuter und chronischer Entzündungskrankheiten, einschließlich von Atemwegserkrankungen, wie z. B. Asthma und allergische Erkrankungen, in Verbindung gebracht.
  • Die Chemokinrezeptoren sind Glieder einer Superfamlie von G-Protein-gekuppelten Rezeptoren (GPCR), die strukturelle Merkmale gemeinsam haben, die einen gemeinsamen Mechanismus einer Signalübertragungswirkung Wiederspiegeln (Gerard, C. und Gerard, N. P., Annu Rev. Immunol., 12: 775–808 (1994); Gerard, C. und Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6: 140–145 (1994)). Konservierte Merkmale umfassen sieben die Plasmamembran überspannende hydrophobe Domänen, die durch hydrophile extrazellulare und intrazellulare Schleifen verbunden sind. Der Großteil der primären Sequenzhomologie tritt in den hydrophoben Transmembran-Regionen auf, wobei die hydrophilen Regionen verschiedener sind. Der erste Rezeptor für die C-C-Chemokine, der geklont und exprimiert wurde, bindet die Chemokine MIP-1α und RANTES. Dieser MIP-1/RANTES-Rezeptor wurde deshalb C-C-Chemokinrezeptor 1 bezeichnet (auch als CCR-1 bezeichnet; Neote, K. et al., Cell, 72: 415–425 (1993); Horuk, R. et al., WO 94/11504 , 26. Mai 1994; Gao, J.-I. et al., J. Exp. Med., 177: 1421–1427 (1993)). Es wurden drei Rezeptoren charakterisiert, die in Reaktion auf RANTES binden und/oder signalisieren: CCR3 vermittelt Binden und Signalisieren von Chemokinen, einschließlich Eotaxin, RANTES und MCP-3 (Ponath et al., J. Exp. Med., 183: 2437 (1996)), CCR4 bindet Chemokine, umfassend RANTES, MIP-1α und MCP-1 (Power et al., J. Biol. Chem., 270: 19495 (1995)), und CCR5 bindet Chemokine, umfassend MIP-1α, RANTES und MIP-1β (Samson et al., Biochem. 35: 3362–3367 (1996)). RANTES ist ein chemotaktisches Chemokin für eine Vielzahl von Zellarten, einschließlich Monozyten, Eosinophilen und einer Untergruppe von T-Zellen. Die Reaktionen dieser verschiedenen Zellen können nicht alle durch den gleichen Rezeptor vermittelt werden, und es ist möglich, dass die Rezeptoren CCR1, CCR4 und CCR5 eine gewisse Selektivität bei der Rezeptorverteilung und Funktion zwischen Leukozyten-Arten zeigen, wie dies bereits für CCR3 gezeigt wurde (Ponath et al.). Insbesondere die Fähigkeit von RANTES, die gerichtete Migration von Monozyten und einer Memory-Population zirkulierender T-Zellen zu induzieren (Schall, T. et al., Nature, 347: 669–71 (1990)) legt nahe, dass dieses Chemokin und sein(e) Rezeptor(en) eine kritische Rolle bei chronischen Entzündungserkrankungen spielen könnte, da diese Erkrankungen durch destruktive Infiltrate von T-Zellen und Monozyten charakterisiert sind.
  • Es wurden viele existierende Arzneimittel als Antagonisten der Rezeptoren für biogene Amine entwickelt, z. B. als Antagonisten für Dopamin- und Histaminrezeptoren. Gegen Rezeptoren für die größeren Proteine, wie z. B. Chemokine und C5a, wurden noch keine erfolgreichen Antagonisten entwickelt. Kleine Molekül-Antagonisten der Wechselwirkung zwischen C-C-Chemokinrezeptoren und ihren Liganden, einschließlich RANTES und MIP-1α, würden Verbindungen zur Inhibierung schädlicher, durch eine Rezeptor-Liganden-Wechselwirkung ”ausgelöste” entzündliche Prozesse bereitstellen, sowie wertvolle Mittel für die Untersuchung für Rezeptor-Liganden-Wechselwirkungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde nun gefunden, dass eine Klasse kleiner organischer Moleküle Antagonisten der Chemokinrezeptorfunktion sind, und die Leukozytenaktivierung und/oder -verstärkung inhibieren können. Ein Antagonist für die Chemokinrezeptorfunktion ist ein Molekül, das das Binden und/oder die Aktivierung eines oder mehrerer Chemokine, einschließlich C-C-Chemokinen, wie z. B. RANTES, MIP-1α, MCP-2, MCP-3 und MCP-4, an ein oder mehrere Chemokinrezeptoren an Leukozyten und/oder anderen Zellarten inhibieren kann. Als Folge können durch Chemokinrezeptoren vermittelte Prozesse und Zellreaktionen mit diesen kleinen organischen Molekülen inhibiert werden. Auf Basis dieser Feststellung wird eine Methode zur Behandlung einer mit aberrierender Leukozytenverstärkung und/oder -aktivierung verbundener Erkrankung beschrieben, sowie eine Methode zur Behandlung einer durch Chemokinrezeptorfunktion vermittelten Erkrankung. Die Methode umfasst das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder eines kleinen organischen Moleküls, das ein Antagonist einer Chemokinrezeptorfunktion ist, an einen diese benötigenden Patienten. Verbindungen oder kleine organische Moleküle, die als Antagonisten von Chemokinrezeptorfunktion identifiziert wurden, werden nachstehend im Detail erörtert und können zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit aberrierender Leukozytenverstärkung und/oder -aktivierung verbundenen Erkrankung verwendet werden. In einem Aspekt wird die Verbindung durch die Strukturformel (I) repräsentiert:
    Figure 00030001
    oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon, worin Z, n, M, R70, R71, R72 und R73 die hier beschriebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Die Erfindung betrifft auch die beschriebenen Verbindungen und kleinen organischen Moleküle zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung einer mit aberrierender Leukozyenverstärkung und/oder -aktivierung assoziierten Erkrankung. Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere der Verbindungen oder kleine organische Moleküle, die hier als Antagonisten von Chemokinfunktion identifiziert wurden, und eine geeignete pharmazeutische Trägersubstanz umfassen. Die Erfindung betrifft ferner neue Verbindungen, die zur Behandlung eines Individuums mit einer mit aberrierender Leukozytenverstärkung und/oder -aktivierung assoziierten Erkrankung verwendet werden können, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in der Therapie.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Formelschema, das die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt.
  • 2 ist ein Formelschema, das die Herstellung der durch die Strukturformel (VI-b) repräsentierten Verbindungen zeigt.
  • 3 ist ein Formelschema, das die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt.
  • 4 ist ein Formelschema, das die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt, worin Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert wird, und worin ring A und/oder Ring B in Z mit R40 substituiert ist.
  • 5 ist ein Formelschema, das die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt, worin Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert wird, und worin Ring A und/oder Ring B in Z substituiert ist mit -(O)u-(CH2)t-COOR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 oder -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20.
  • 6 zeigt die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen, worin Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert wird, und worin Ring A oder Ring B mit R40 substituiert ist.
  • 7A ist ein Formelschema, das die Herstellung von 4-(4-Chlorphenyl)-4-fluorpiperidin zeigt.
  • 7B ist ein Formelschema, das die Herstellung von 4-4-Azido)-4-(4-chlorphenyl)piperidin zeigt.
  • 7C ist ein Formelschema, das die Herstellung von 4-(4-Chlorphenyl)-4-methylpiperidin zeigt.
  • 8A ist ein Formelschema, das die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt, worin R1 ein Amin ist.
  • 8B ist ein Formelschema, das die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt, worin R1 ein Alkylamin ist.
  • 8C ist ein Formelschema, das die Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-(N-methyl)ethylamin zeigt.
  • 8D ist ein Formelschema, das die Herstellung von 3-(4-Chlorphenyl)-3-chlor-1-hydroxypropan zeigt.
  • 8E ist ein Formelschema, das die Herstellung von 3-(4-Chlorphenyl)-1-N-methylaminopropan zeigt.
  • 9A ist ein Formelschema, das die Herstellung von 3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxyl-3-methyl-1-N-methylaminopropan zeigt.
  • 9B ist ein Formelschema, das die Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-1,3-propylendiamin zeigt.
  • 9C ist ein Formelschema, das drei Verfahren zur Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten. Verbindungen zeigt, worin Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert wird, und worin Ring A oder Ring B in Z mit R40 substituiert ist. In 9C wird R40 durch -(O)u-(CH2)t-C(O)NR21R22 repräsentiert, u ist eins, t ist null.
  • 9D ist ein Formelschema, das die Herstellung von 4-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin zeigt.
  • 10 ist ein Formelschema, das die Herstellung der Verbindungen der Formel (VI-c) zeigt.
  • 11 ist ein Formelschema, das die Herstellung der Verbindungen der Formel (VI-e) zeigt.
  • 12 ist ein Formelschema, das ein Verfahren zur Herstellung von Beispiel 1 zeigt.
  • 13 zeigt die Strukturen beispielhafter erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit kleinen Molekülen, die Modulatoren der Chemokinrezeptorfunktion sind. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die kleinen Molekülverbindungen Antagonisten der Chemokinrezeptorfunktion. Deshalb können durch das Binden eines Chemokins an einen Rezeptor vermittelte Verfahren oder Zellreaktionen inhibiert werden (verringert oder ganz oder teilweise verhindert werden), einschließlich einer Leukozytenmigration, Integrinaktivierung, vorübergehendem Ansteigen der Konzentration von intrazellulärem freien Calcium [Ca++]i, und/oder Granulatfreisetzung proinflammatorischer Mediatoren.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer mit aberrierender Leukozytenverstärkung und/oder -aktivierung oder durch Chemokine oder eine Chemokinrezeptorfunktion vermittelten Erkrankung, einschließlich chronischer inflammatorischer Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch das Vorhandensein von RANTES-, MIP-1α-, MCP-2-, MCP-3- und/oder MCP-4-reaktiven T-Zellen, Monozyten und/oder Eosinophilen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Krankheiten, wie z. B. Arthritis (z. rheumatoide Arthritis), Atherosklerose, Arteriosklerose, Restenose, Ichämie/Reperfursionsschaden, Diabetes mellitus (z. B. Typ 1 Diabetes mellitus), Psoriases, multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung, wie z. B. ulcerative Colitis und Crohn-Krankheit, Abstoßung transplantierter Organe und Gewebe (z. B. akute Allotransplantat-Abstoßung, chronische Allotransplantat-Abstoßung), Transplantat-Wirt-Reaktion, sowie Allergien und Asthma. Eine chronische inflammatorische Erkrankung ist ein bevorzugter Zustand. Multiple Sklerose ist ein weiterer bevorzugter Zustand. Arthritis, insbesondere rheumatoide Arthritis, ist ebenfalls ein bevorzugter Zustand. Andere mit aberrierender Leukozytenverstärkung und/oder -aktivierung verbundene Erkrankungen, die (einschließlich prophylaktischer Behandlung) mit den hier beschriebenen Methoden behandelt werden können, sind mit Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion assoziierte inflammatorische Erkrankungen, z. B. mit AIDS verbundene Enzephalitis, mit AIDS verbundene makulopapulöse Hauteruption, mit AIDS verbundene interstitielle Pneumonie, mit AIDS verbundene Enteropathie, mit AIDS verbundene periportale Leberentzündung und mit AIDS verbundene Glomerulonephritis. Die Methode umfasst das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung (d. h., einer oder mehrerer Verbindungen), die die Chemokinrezeptorfunktion inhibiert, das Binden eines Chemokins an Leukozyten und/oder andere Zell-Typen inhibiert, und/oder die Leukozytenmigration zu und/oder die Aktivierung an Inflammationsstellen inhibiert, an ein Individuum, das eine solche Behandlung benötigt. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Antagonisierung eines Chemokinrezeptors, wie z. B. CCR1, in einem Säuger, die das Verabreichen einer hier beschriebenen Verbindung an einen Säuger umfassen. Nach der Methode können Chemokin-vermittelte Chemotaxis und/oder Aktivierung proinflammatorischer Zellen, die Rezeptoren für Chemokine tragen, inhibiert werden. Der hier verwendete Ausdruck ”proinflammatorische Zellen” umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, Leukozyten, da Chemokinrezeptoren an anderen Zell-Typen, wie z. B. Neuronen und Epithelzellen, exprimiert werden können.
  • Ohne auf eine(n) besondere Theorie oder Mechanismus festgelegt werden zu wollen, wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des Chemokinrezeptors CCR1 sind, und dass ein von der erfindungsgemäßen Methode abgeleiteter therapeutischer Nutzen das Ergebnis des Antagonismus der CCR1-Funktion ist. Die Methode und die Verbindungen der Erfindung können deshalb verwendet werden, um einen medizinischen Zustand zu behandeln, der mit Zellen verbunden ist, die CCR1 an ihrer Oberfläche exprimieren, und die auf durch CCR1 übertragene Signale reagieren, sowie die vorstehend angegebenen spezifischen Zustände.
  • In den Verbindungen der Strukturformel (I) bedeuten:
    n eine ganze Zahl, wie z. B. eine ganze Zahl von 1 bis 4. Vorzugsweise ist n 1, 2 oder 3. Insbesondere ist n 2. In alternativen Ausführungsformen können für (CH2)n andere aliphatische oder aromatische Abstandsgruppen (L) verwendet werden.
  • M > NR2 oder > CR1R2. M ist vorzugsweise > C(OH)R2.
  • R1 ist -H, -OH, -N3, ein Halogen, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Aminoalkylgruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe), -OC(O)-(aliphatische Gruppe), -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(substituierte aliphatische Gruppe), -COOH, -CN, -CO-NR3R4 oder NR3R4. R1 ist vorzugsweise -H oder -OH.
  • R2 ist -H oder -OH, ein Halogen, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, -NR5R6, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, -O-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -O-(substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe) oder -C(O)-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe) oder -C(O)-(substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe). R2 ist vorzugsweise eine aromatische oder eine substituierte aromatische Gruppe.
  • R3, R4, R5 und R6 sind unabhängig von einander -H, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe.
  • R1 und R2, R3 und R4, oder R5 und R6 können zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, alternativ einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden.
  • In einer Ausführungsform ist Z ein tricyclisches Ringsystem, das zwei carbocyclische aromatische Gruppen umfasst, die an eine 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrige Cycloalkylgruppe oder an einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring kondensiert sind. In einem Beispiel wird Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert:
    Figure 00060001
  • Die mit ”A” und ”B” bezeichneten Ringe in der Strukturformel (II) werden hier als ”Ring A” bzw. ”Ring B” bezeichnet. Der mit ”C” bezeichnete mittlere Ring wird als ”Ring C” bezeichnet und kann z. B. ein 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriger nicht-aromatischer carbocyclischer Ring sein (z. B. ein Cycloheptan- oder Cyclooctan-Ring) oder ein nicht-aromatischer heterocyclischer Ring. Wenn Ring C ein nicht-aromatischer heterocyclischer Ring ist, kann er ein oder zwei Heteroatome enthalten, wie z. B. Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff. Wenn Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert wird, kann das tricyclische Ringsys tem an den Rest des Moleküls durch eine kovalente Doppelbindung zwischen einem Kohlenstoffatom im Ring C und dem Kohlenstoffatom, das, wie in Strukturformel (I) angegeben, an Z gebunden ist.
  • Ring A und/oder Ring B in Strukturformel (II) kann unsubstituiert sein. Alternativ kann Ring A und/oder Ring B einen oder mehrere Substituenten aufweisen. Geeignete Substituenten werden nachstehend beschrieben. In einem Beispiel ist Ring A oder Ring B substituiert mit -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 oder -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20.
  • u ist Null oder Eins.
  • t ist eine ganze Zahl, wie z. B. eine ganze Zahl von Null bis Drei, und die Methylengruppe -(CH2)t- kann, wie hier für aliphatische Gruppen beschrieben, substituiert oder unsubstituiert sein.
  • R20, R21 oder R22 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe. Alternativ können R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden.
  • X1 ist eine Bindung, -O-, -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO- oder -CO-NRc-. Vorzugsweise ist X1 -CH2O-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -NRc-CO- oder -CO-NRc-.
  • Rc ist Wasserstoff, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe.
  • In einem Beispiel ist Rc -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32 oder -(CH2)s-NHC(O)-O-R30, worin s eine ganze Zahl ist, z. B. eine ganze Zahl von Eins bis Drei;
    R30, R31 und R32 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe. Alternativ können R31 und R32 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist Ring B in Strukturformel (Π) in para-Stellung zum Kohlenstoffatom des Rings B, das an X1 von Ring C gebunden ist, substituiert, und Z wird durch die Strukturformel (II) repräsentiert:
    Figure 00070001
  • X1 kann die wie vorstehend in Strukturformel (Π) beschriebene Bedeutung besitzen. Vorzugsweise ist X1 -CH2-O-, -CH2-CH2- oder -CH2-S-.
  • R40 ist -OH, -COOH, -NO2, Halogen, aliphatische Gruppe, substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, -NR24R25, -CONR24R25, -NR24C(O)-(aliphatische Gruppe), -NR24C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -NR24S(O)2-(aliphatische Gruppe), -NR24S(O)3-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)-(aliphatische Gruppe), -C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -O-(aromatische Gruppe), -O-(substituierte aromatische Gruppe), eine Elektronen-abziehende Gruppe, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 oder -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20.
  • R20, R21 oder R22 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe oder eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe.
  • R21 und R22 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring.
  • R24 und R25 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe.
  • u ist Null oder Eins.
  • t ist eine ganze Zahl von Null bis Drei.
  • Vorzugsweise ist R40 eine aliphatische Gruppe, substituierte aliphatische Gruppe, -O-(aliphatische Gruppe) oder -O-(substituierte aliphatische Gruppe). In bestimmten Ausführungsformen ist R40 ein -O-Alkyl, wie z. B. -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7 oder -O-C4H9.
  • In einer anderen Ausführungsform kann R40 repräsentiert sein durch -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, worin u Eins ist, t Null ist, und R21 und R22 die hier beschriebene Bedeutung besitzen. In dieser Ausführungsform können R21 und R22 unabhängig von einander sein -H, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe, oder R21 und R22 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ring (z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin).
  • In einer anderen Ausführungsform kann R40 repräsentiert sein durch -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, worin u Null ist, t Eins bis ca. Drei ist, und R21 und R22 die hier beschriebene Bedeutung besitzen.
  • In einer anderen Ausführungsform kann R40 repräsentiert sein durch -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, worin beide Indices u und t Null sind, und R21 und R22 die hier beschriebene Bedeutung besitzen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R40 eine aliphatische Gruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl), die mit -NR24R25 oder -CONR24R25 substituiert ist, worin R24 und R25 die hier beschriebene Bedeutung besitzen. R40 kann z. B. repräsentiert sein durch
    Figure 00080001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann der Chemokinrezeptor-Antagonist durch die Strukturformel (I) repräsentiert sein, worin n Drei ist, M C(OH)R2 ist, R2 eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe (z. B. 4-Chlorphenyl) ist, und Z durch die Strukturformel (III) repräsentiert ist, worin X1 -CH2-O- ist. In einen Beispiel dieser Ausführungsform kann R40 eine -O-(substituierte aliphatische Gruppe) sein, wie z. B.
  • Figure 00080002
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist R40
    Figure 00090001
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist R40 eine substituierte aliphatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, -O-substituierte aliphatische Gruppe oder -O-substituierte aromatische Gruppe. Vorzugsweise trägt die aliphatische oder aromatische Struktureinheit der substituierten aliphatischen Gruppe, substituierten aromatischen Gruppe, -O-subsituierten aliphatischen Gruppe oder -O-substituierten aromatischen Gruppe einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -COOR-, -Q-aliphatische Gruppe oder -Q-aromatische Gruppe. Q besitzt die hier beschriebene Bedeutung. Vorzugsweise ist Q -C(O)O-. R40 kann z. B. eine lineare, verzweigte oder cyclische aliphatische Gruppe sein, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie z. B. eine C1-C6-Alkylgruppe, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, substituiert mit -OH, -COOH, -C(O)O-(C1-C6-aliphatischer Rest) oder -C(O)O-(aromatischer Rest).
  • In einer weiteren Ausführungsform kann der Chemokinrezeptor-Antagonist repräsentiert sein durch die Strukturformel (I), worin Z durch die Strukturformel (III) repräsentiert wird.
    M ist > CR1R2,
    R1 ist -H oder -OH und
    R2 ist eine substituierte aromatische Gruppe, worin die substituierte aromatische Gruppe 4-Halogenphenyl ist. In einem Beispiel dieser Ausführungsform ist 4-Halogenphenyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl und 4-Fluorphenyl.
  • In einen zweiten Beispiel dieser Ausführungsform ist X1 -CH2-O-.
  • In einem dritten Beispiel dieser Ausführungsform ist mindestens einer der Reste R70, R71, R72 und R73 eine aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe, worin
    die aliphatische Gruppe ein C1-C6-Alkyl ist, und die substituierte aliphatische Gruppe ein C1-C6-Alkyl ist, das mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20 und -O-(aliphatische Gruppe);
    t ist Null bis Drei;
    u ist Null oder Eins; und
    R20 ist C1-C6-Alkyl.
  • In diesem dritten Beispiel ist es bevorzugt, dass beide Reste
    R70 und R71 -H sind; und
    R72 und R73 unabhängig von einander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl und substituiertem C1-C6-Alkyl.
  • Ferner ist es bevorzugt, dass R72 -CH3 ist.
  • Der M enthaltende Ring kann einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, die gleich oder verschieden sind. Geeignete Substituenten für den Ring, der M enthält, und andere nicht-aromatische heterocyclische Ringe weisen die hier beschriebene Bedeutung auf. Der M enthaltende Ring kann z. B. substituiert sein mit einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Oxogruppe.
  • R70 und R71 sind unabhängig von einander -H, -OH, -N3, ein Halogen, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Aminoalkylgruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe), -OC(O)-(aliphatische Gruppe), -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(substituierte aliphatische Gruppe), -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, -O-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe); oder zwei Reste von R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 und R77 bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring.
  • R72 und R73 sind unabhängig von einander -OH, -N3, ein Halogen, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Aminoalkylgruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe), -OC(O)-(aliphatische Gruppe), -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(substituierte aliphatische Gruppe), -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, -O-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe).
  • In bestimmten Ausführungsformen ist mindestens einer der Reste R70, R71, R72 und R73 eine aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe. Bevorzugte aliphatische Gruppen bei R70, R71, R72 und R73 sind C1-C6-Alkyl, vorzugsweise substituierte aliphatische Gruppen sind mit -OH, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20 oder -O-(aliphatische Gruppe) substituiertes C1-C6-Alkyl, worin t Null bis Drei ist, u Null oder Eins ist, und R20 C1-C6-Alkyl ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Chemokinrezeptor-Antagonist durch Strukturformel (I) repräsentiert, worin n Zwei ist; M > C(OH)R2 ist; R2 eine Halogenphenylgruppe ist (z. B. 4-Chlorphenyl);
    R70 und R71 sind -H und R72 und R73 sind unabhängig von einander C1-C6-Alkyl oder substituiertes C1-C6-Alkyl; und
    Z wird durch die Strukturformel (III) repräsentiert, worin X1 -CH2-O- ist.
  • Wenn jeder der Reste R72 und R73 -CH3 ist, können die Verbindungen dieser bevorzugten Ausführungsform die Formel aufweisen:
    Figure 00110001
    oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin R2 4-Halogenphenyl ist. Vorzugsweise ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl und 4-Fluorphenyl. Bevorzugten Gruppen für R40 weisen die hier beschriebene Bedeutung auf. Besonders bevorzugt für R40 sind aliphatische Gruppen (z. B. C1-C6-Alkyl) und substituierte aliphatische Gruppen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung das (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel (V) und weist die Struktur auf:
    Figure 00110002
    oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin R2 4-Halogenphenyl ist, wie z. B. 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl und 4-Fluorphenyl. 4-Chlorphenyl ist bevorzugt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung weisen die Struktur der Formel (V) auf, worin R2 4-Chlorphenyl ist, und R40 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00110003
  • Eine bevorzugte Struktureinheit für R40 ist
    Figure 00110004
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Strukturformel (VI) bereit:
    Figure 00110005
    oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten:
    n Eins bis Vier;
    M > CR1R2;
    R1 -OH;
    R2 4-Halogenphenyl;
    R70 und R71 -H, und R72 und R73 -CH3 sind; oder
    R70 und R71 sind -CH3, und R72 und R73 sind -H;
    Z ist
    Figure 00120001
    X1 ist -CH2-O-; und
    R40 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00120002
  • In den Verbindungen der Strukturformel (VI) ist 4-Halogenphenyl vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl und 4-Fluorphenyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind in den Verbindungen der Strukturformel (VI) R70 und R71 -H, R72 und R73 sind -CH3, n ist Zwei, und die Verbindung weist die Struktur auf:
    Figure 00120003
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R40:
    Figure 00120004
  • In besonderen Ausführungsformen ist R5 eine aliphatische Gruppe (z. B. C1-C6-Alkyl) oder eine substituierte aliphatische Gruppe, und R6 ist Benzyl oder substituiertes Benzyl; oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist R5 C1-C6-Alkyl und R6 ein Halogen-substituiertes Benzyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R5 Ethyl und R6 ein Chlor-substituiertes Benzyl (z. B. 4-Chlorbenzyl).
  • Das Stickstoffatom im M enthaltenden Ring kann ein tertiäres Stickstoffatom sein, wie in der Strukturformel (I) gezeigt, oder das Stickstoffatom kann mit einem geeigneten Substituenten, wie z. B. C1- bis ca. C6- oder einer C1- bis ca. C3-substituierten oder -unsubstituierten aliphatischen Gruppe, quaternisiert sein. Die Verbindungen, die quaternäres Stickstoffatom umfassen, können auch ein Gegenanion, wie z. B. Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Perchlorat und dergleichen, enthalten.
  • Der hier beschriebene Chemokinrezeptor-Antagonist kann als aktive Verbindungen oder als Prodrugs hergestellt und verabreicht werden. Allgemein ausgedrückt sind Prodrugs Analoge von pharmazeutischen Mitteln, die einer chemischen Überführung durch Stoffwechselprozesse unterliegen können, um voll aktiv zu werden. Eine Prodrug der Erfindung kann z. B. hergestellt werden, indem man geeignete Gruppen für R40 auswählt. In einer Ausführungsform kann eine Prodrug repräsentiert werden durch die Strukturformel (VII):
    Figure 00130001
    worin R40 eine Q-substituierte aliphatische Gruppe ist, und die aliphatische Gruppe mit -(O)u(CH2)t-C(O)OR20 substituiert ist, worin Q -C(O)O- ist, u Eins ist, t Null ist und R20 eine cyclische aliphatische Gruppe ist. Wenn die substituierte aliphatische Gruppe z. B. eine substituierte Ethylgruppe ist, kann R40 repräsentiert werden durch:
    Figure 00130002
  • Eine solche Prodrug kann in einen durch die Strukturformel (VII) repräsentierten aktiven Chemokinrezeptor-Antagonisten überführt werden, worin R40 -COOH ist.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst neue in diesen Methoden verwendete Verbindungen.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können als E- und Z-Konfigurationsisomere erhalten werden. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Erfindung Verbindungen der E-Konfiguration und der Z-Konfiguration an der Ring C von Z mit dem Rest des Moleküls verbindenden Doppelbindung umfasst, und eine Methode zur Behandlung eines Individuums mit Verbindungen der E-Konfiguration, der Z-Konfiguration und Mischungen davon. In den hier repräsentierten Strukturformeln wird deshalb das Symbol:
    Figure 00140001
    verwendet, um sowohl die E-Konfiguration als auch die Z-Konfiguration zu repräsentieren. Vorzugsweise sind Ring A und die an Ring C gebundene Alkylenkette in der Cis-Konfiguration. Die Verbindungen können z. B. die Konfiguration aufweisen:
    Figure 00140002
  • Es ist verständlich, dass eine Konfiguration eine größere Aktivität als eine andere haben kann. Die gewünschte Konfiguration kann durch Screenen auf die Aktivität durch Verwenden der hier beschriebenen Methoden bestimmt werden.
  • Zusätzlich können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen als verschiedene Stereoisomere (z. B. Diastereomere und Enantiomere) erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder als im wesentlichen reine Stereoisomere hergestellt werden. Die Stereoisomeren der Erfindung (z. B. (S)- und (R)-Enantiomere) können unter Verwendung irgendeiner geeigneten Methode hergestellt werden. Die Enantiomere können z. B. aus dem Racemat unter Verwendung chiraler Chromatographie oder Umkristallisation aufgelöst werden. Die Stereoisomere (z. B. (S)- und/oder (R)-Enantiomere) werden vorzugsweise durch hier beschriebene stereospezifische Synthesen hergestellt. Die optische Konfiguration der Stereoisomere der Erfindung werden unter Verwendung der (R),(S)-Methode von Cahn-Ingold-Prelog bezeichnet. (Siehe J. March, ”Advanced Organic Chemistry”, 4. Ausgabe, Wiley Interscience, New York, S. 109–111 (1992).)
  • Die Erfindung umfasst alle isomeren Formen und racemischen Mischungen der beschriebenen Verbindungen und ein Verfahren zur Behandlung eines Individuums mit sowohl reinen Isomeren als auch Mischungen davon, einschließlich von racemischen Mischungen. Stereoisomere können unter Verwendung einer geeigneten Methode, wie z. B. Chromatographie, getrennt und isoliert werden. Es ist wieder verständlich, dass ein Stereoisomer aktiver sein als kann als ein anderes. Das gewünschte Isomer kann durch Screenen bestimmt werden.
  • Von der vorliegenden Erfindung umfasst werden auch physiologisch annehmbare Salze der durch die Strukturformeln (I) bis (VII) repräsentierten Verbindungen. Salze von Verbindungen, die ein Amin oder eine andere basische Gruppe enthalten, können z. B. erhalten werden durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Essigsäure, Citronensäure, Perchlorsäure und dergleichen. Verbindungen mit einer quaternären Ammoniumgruppe enthalten auch ein Gegenanion, wie z. B. Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat und dergleichen. Salze von Verbindungen, die eine Carbonsäure oder eine andere saure funktionelle Gruppe enthalten, können hergestellt werden durch Umsetzen mit einer geeigneten Base, wie z. B. einer Hydroxid-Base. Salze mit sauren funktionellen Gruppen enthalten ein Gegenkation, wie z. B. Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium und dergleichen (siehe z. B. Berge S. M. et al., ”Pharmaceutical Salts”, J. Pharma. Sci., 66: 1 (1977)).
  • Die hier verwendeten aliphatischen Gruppen umfassen geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-C20-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind, oder die ein oder mehrere Ungesättigtheit-Einheiten enthalten. Bevorzugte aliphatische Gruppen sind C1- bis ca. C10-Kohlenwasserstoffe. Bevorzugter sind C1- bis ca. C6- oder C1- bis ca. C3-Kohlenwasserstoffe. Ein oder mehrere Kohlenstoffatome in einer aliphatischen Gruppen können durch ein Heteroatom ersetzt sein, wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Geeignete aliphatische Gruppen umfassen z. B. substituierte und unsubstituierte lineare, verzweigte oder cyclische C1-C20-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen.
  • Eine Aminoalkylgruppe ist eine mit NR24R25 substituierte Alkylgruppe, und R24 und R25 besitzen die hier beschriebene Bedeutung. Vorzugsweise umfasst die Alkyl-Einheit 1 bis ca. 12, insbesondere 1 bis ca. 6 Kohlenstoffatome. Die Alkyl-Einheit kann unsubstituiert sein oder, wie hier für aliphatische Gruppen beschrieben, substituiert sein. Beispiele für geeignete Aminoalkylgruppen umfassen Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminomethyl, Methylaminohexyl, Aminoethylenyl und dergleichen.
  • Aromatische Gruppen umfassen carbocyclische aromatische Gruppen, wie z. B. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl, und heterocyclische aromatische oder Heteroarylgruppen, wie z. B. N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl und 5-Oxazolyl. Wo diese Ringe kondensiert sind, z. B. am Ring C, kann der angegebene Anlagerungspunkt einer der zwei kondensierten Bindungen sein.
  • Aromatische Gruppen umfassen auch kondensierte polycyclische aromatische Ring-Systeme, in denen ein carbocyclischer aromatischer Ring oder ein Heteroaryl-Ring an einen oder mehrere andere(n) Ring(e) kondensiert ist. Beispiele umfassen Tetrahydronaphthyl, 2-Benzothienyl, 3-Benzothienyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzooxazolyl, 2-Benzimidazolyl, 1-Isochinolinyl, 3-Chinolinyl, 1-Isoindolyl, 3-Isoindolyl, Acridinyl, 3-Benzisoxazolyl und dergleichen. In den Umfang des Ausdrucks ”aromatische Gruppe”, wie er hier verwendet wird, fällt auch eine Gruppe, in der eine oder mehrere carbocyclische aromatische Ringe und/oder Heteroaryl-Ringe an einen Cycloalkyl- oder nicht-aromatischen heterocyclischen Ring kondensiert sind, z. B. Benzocyclopentan, Benzocyclohexan.
  • Nicht-aromatische heterocyclische Ringe sind nicht-aromatische carbocyclische Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome, wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, im Ring enthalten. Der Ring kann 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrig sein und/oder an einen anderen Ring kondensiert sein, wie z. B. einen Cycloalkyl- oder aromatischen Ring. Beispiele umfassen 1,3-Dioxolan-2-yl, 3-1H-Benzimidazol-2-on, 3-1-Alkylbenzimidazol-2-on, 3-1-Methylbenzimidazol-2-on, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholino, 3-Morpholino, 4-Morpholino, 2-Thiomorpholino, 3-Thiomorpholino, 4-Morpholino, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidyl, 1-3-Alkylphthalimidyl, Benzoxan, Benzopyrolidin, Benzopiperidin, Benzoxolan, Benzothiolan, Benzothian, Tetrahydrofuran-2-on-3-yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,3-thiadiazol-3-yl, 2-Oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,
    Figure 00160001
  • Geeignete Substituenten an einer aliphatischen Gruppe, aromatischen Gruppe (carbocyclisch und Heteroaryl), einem nicht-aromatischen heterocyclischen Ring oder Benzylgruppe umfassen z. B. eine Elektronen-abziehende Gruppe, ein Halogen (Chlorid, Bromid, Fluorid, Iodid), Azido, -CN, -COOH, -OH, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, -S(O)2NH2, Guanidino, Ureido, Oxalo, Amidino, -C(=NR60)NR21R22, =NR60, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe) (p ist eine ganze Zahl von 1–5), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe) oder -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe).
  • R20, R21 und R22 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, -NHC(O)-O-(aliphatische Gruppe), -NHC(O)-O-(aromatische Gruppe) oder -NHC(O)-O-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), und worin R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden können.
  • R60 ist -H, -OH, -NH2, eine aromatische Gruppe oder eine substituierte aromatische Gruppe.
  • t ist eine ganze Zahl von Null bis ca. Drei, und die Methylengruppe, -(CH2)t-, kann, wie hier für aliphatische Gruppen beschrieben, substituiert sein oder unsubstituiert sein. u ist Null oder Eins.
  • Q ist -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -OS(O)2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -N(R23)-, -C(NR23)NHNH-, -NHNHC(NR23)-, -NR24C(O)- oder NR24S(O)2-.
  • R23 ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe.
  • R24 und R25 sind unabhängig von einander -H, -OH, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder R24 und R25 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden.
  • Ein substituierter nicht-aromatischer heterocyclischer Ring, eine Benzylgruppe oder aromatische Gruppe können auch eine aromatische Gruppe, eine aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppe als Substituent aufweisen. Wenn ein nicht-aromatischer Ring (carbocyclisch oder heterocyclisch) oder ein aromatischer Ring (carbocyclischer aromatischer oder Heteroaryl) mit einem anderen Ring substituiert ist, können die zwei Ringe kondensiert sein. Eine substituierte aliphatische Gruppe kann auch eine Oxogruppe, Epoxygruppe, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, eine Benzylgruppe, substituierte Benzylgruppe, aromatische Gruppe oder substituierte aromatische Gruppe als Substituent aufweisen. Ein substituierter nicht-aromatischer heterocyclischer Ring kann auch =O, =S, =NH oder =N(aliphatische, aromatische oder substituierte aromatische Gruppe) als Substituent aufweisen. Ein substituierter aliphatischer, substituierter aromatischer, substituierter nicht-aromatischer heterocyclischer Ring oder eine substituierte Benzylgruppe kann mehr als einen Substituenten aufweisen, der gleich oder verschieden sein kann.
  • Acylgruppen umfassen substituiertes und unsubstituiertes aliphatisches Carbonyl, aromatisches Carbonyl, aliphatisches Sulfonyl und aromatisches Sulfonyl.
  • Geeignete Elektronen-abziehende Gruppen umfassen z. B. Alkylimine, Alkylsulfonyl, Carboxamido, Carbonsäurealkylester, -CH=NH, -CN, -NO2 und Halogene. In den hier angegebenen Strukturformeln ist die Einfach- oder Doppelbindung, durch die eine chemische Gruppe oder Einheit mit dem Rest des Moleküls oder der Verbindung verbunden ist, mit dem folgenden Symbol angegeben:
    Figure 00170001
  • Das entsprechende Symbol in den Strukturformeln (II) und (III) zeigt z. B. die Doppelbindung, durch die der mittlere Ring des tricyclischen Ringsystems mit dem Rest des durch die Strukturformel (I) repräsentierten Moleküls verbunden ist.
  • Ein ”Individuum” ist vorzugsweise ein Vogel oder ein Säuger, wie z. B. ein Mensch, kann aber auch ein Tier sein, das eine veterinärmedizinische Behandlung benötigt, z. B. Haustiere (z. B. Hunde, Katzen und dergleichen), Tiere auf dem Bauernhof (z. B. Kühe, Schafe, Geflügel, Schweine, Pferde und dergleichen) und Laboratoriumstiere (z. B. Ratten, Mäuse, Meerschweinchen und dergleichen).
  • Eine ”wirksame Menge” einer Verbindung ist eine Menge, die eine Inhibierung eines oder mehrerer der durch das Binden eines Chemokins an einen Rezeptor in einem Individuum mit einer mit aberrierender Leukozytenverstärkung und/oder -aktivierung verbundenen Erkrankung vermittelten Prozesse ergibt. Beispiele für solche Prozesse umfassen Leukozytenmigration, Integrinaktivierung, vorübergehendes Ansteigen der Konzentration von intrazellulärem freien Calcium [Ca2+] und Granulatfreisetzung proinflammatorischer Mediatoren. Alternativ ist eine ”wirksame Menge” einer Verbindung eine Menge, die ausreicht, um eine gewünschte therapeutische und/oder prophylaktische Wirkung zu erzielen, wie z. B. eine Menge, die zu einer Prävention von oder zu einer Verringerung der mit einer mit aberrierender Leukozytenverstärkung und/oder -aktivierung assoziierten Krankheit verbundenen Symptome führt.
  • Die an das Individuum verabreichte Menge der Verbindung hängt ab von der Art und der Schwere der Erkrankung und den Merkmalen des Individuums, wie z. B. allgemeine Gesundheit, Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Toleranz gegenüber Arzneimitteln. Sie hängt auch vom Grad der Schwere und der Art der Erkrankung ab. Ein Fachmann auf diesem Gebiet ist dazu fähig, die von diesen und anderen Faktoren abhängigen geeigneten Dosierungen zu bestimmen. Typischerweise kann eine wirksame Menge der Verbindung im Bereich von ca. 0,1 mg pro Tag bis ca. 100 mg pro Tag für einen Erwachsenen liegen. Vorzugsweise liegt die Dosierung im Bereich von ca. 1 mg pro Tag bis ca. 100 mg pro Tag. Ein Antagonist der Chemokinrezeptorfunktion kann auch in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln, z. B. Theophyllin, β-adrenergischen Bronchodilatoren, Corticosteroiden, Antihistaminen, antiallergischen Mitteln, immunosuppressiven Mitteln (z. B. Cyclosporin A, FK-506, Prednison, Methylprednisolon), Hormonen (z. B. adrenocorticotropisches Hormon (ACTH)), Cytokinen (z. B. Interferonen (z. B. IFNβ-1a, IFNβ-1b)) und dergleichen verabreicht werden.
  • Die Verbindung kann nach irgendeinem geeigneten Weg, einschließlich von z. B. oral in Kapseln, Suspensionen oder Tabletten, oder durch parenterale Verabreichung verabreicht werden. Eine parenterale Verabreichung kann z. B. eine systemische Verabreichung, wie z. B. intramuskuläre, intravenöse, subkutane oder intraperitoneale Injektion umfassen. Die Verbindung kann auch oral (z. B. diätetisch), transdermal, topisch, durch Inhalation (z. B. intrabronchial, intranasal, orale Inhalation oder intranasale Tropfen), oder rektal, abhängig von der zu behandelnden Krankheit oder dem Zustand, verabreicht werden. Orale oder parenterale Verabreichung sind die bevorzugten Verabreichungsarten.
  • Die Verbindung kann an ein Individuum zusammen mit einem annehmbaren pharmazeutischen oder physiologischen Träger als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer HIV-Infektion, einer inflammatorischen Erkrankung, oder den anderen vorstehend erläuterten Krankheiten, verabreicht werden. Die Formulierung einer zu verabreichenden Verbindung variiert gemäß dem gewählten Verabreichungsweg (z. B. Lösung, Emulsion, Kapsel). Geeignete Träger können inerte Bestandteile enthalten, die mit der Verbindung nicht in Wechselwirkung treten. Es können pharmazeutische Standardformulierungsverfahren verwendet werden, wie z. B. die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, beschriebenen. Geeignete Träger für eine parenterale Verabreichung umfassen z. B. steriles Wasser, physiologische Salzlösung, bakteriostatische Salzlösung (Salzlösung, die ca. 0,9% Benzylalkohol enthält), Phosphat-gepufferte Salzlösung, Hank's Lösung, Ringer-Lactat und dergleichen. Methoden zur Verkapselung von Zusammensetzungen (z. B. in einer Hülle aus Hartgelatine oder Cyclodextran) sind auf diesem Gebiet bekannt (Baker et al., ”Controlled Release of Biological Active Agents”, John Wiley and Sons, 1986).
  • Die Menge des Wirkstoffes (ein oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen) in der Zusammensetzung kann im Bereich von ca. 0,1% bis ca. 99,9 Gew.-% liegen. Vorzugsweise beträgt die Menge an Wirkstoff ca. 10% bis ca. 90%, oder ca. 20% bis ca. 80 Gew.-%. Ein Einheitsdosis-Präparat kann 1 mg bis ca. 1000 mg Wirkstoff enthalten, vorzugsweise ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff. Die Zusammensetzung kann, wenn erwünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten, wie z. B. Theophyllin, β-adrenergische Bronchodilatoren, Cortocosteroide, Antihistamine, antiallergische Mittel, immunosuppressive Mittel (z. B. Cyclosporin A, FK-506, Prednison, Methylprednisolon), Hormone (z. B. adrenocorticotropisches Hormon (ACTH)), Cytokine (z. B. Interferone (z. B. IFNβ-1a, IFNβ-1b)) und dergleichen.
  • In einer Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung das (S)-Enantiomer einer erfindungsgemäßen Verbindung (z. B. einer Verbindung der Strukturformel (XIII)) und einen physiologisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger. In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung z. B. (S)-4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden]propyl}-3,3-dimethylpiperidin-4-ol und einen physiologisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger. In bestimmen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung das (S)-Enantiomer einer erfindungsgemäßen Verbindung (z. B. einer Verbindung der Strukturformel (XIII)) und ist im wesentlichen frei vom entsprechenden (R)-Enantiomer (enthält mindestens 98% oder mindestens ca. 99% enantiomeren Überschuss an (S)-Enantiomer). In anderen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung das (S)-Enantiomer einer erfindungsgemäßen Verbindung (z. B. eine Verbindung der Strukturformel (XII), das entsprechende (R)-Enantiomer und einen physiologisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung eine racemische Verbindung der Strukturformel (XII), z. B. racemisches 4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl}-3,3-dimethylpiperidin-4-ol. In anderen Ausführungsformen beträgt das Verhältnis (S)-Enantiomer: (R)-Enantiomer (Gew.-%/Gew.-%) in den Zusammensetzungen mindestens ca. 2:1 oder ca. 5:1 oder ca. 10:1 oder ca. 20:1 oder ca. 50:1.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung geeigneter Assays, wie z. B. Rezeptorbindungsassays und Chemotaxisassays, bewertet werden. Wie im experimentellen Teil beschrieben, wurden z. B. Antagonisten mit kleinem Molekül einer RANTES- und MIP-1α-Bindung unter Verwendung von THP-1-Zellen, die RANTES und Chemotax als Reaktion auf RANTES und MIP-1α binden, als Modell für Leukozyten-Chemotaxis identifiziert. Spezifisch wurde ein Rezeptorbindungsassay mit hohem Durchsatz, der 125I-RANTES- und 125I-MIP-1α-Binden an THP-1-Zellmembranen überwacht, zur Identifizierung von Antagonisten aus kleinen Molekülen, die das Binden von RANTES und MIP-1α blockieren, verwendet. Erfindungsgemäße Verbindungen können auch aufgrund ihrer Fähigkeit, die durch Binden eines Chemokins an seinen Rezeptor ausgelösten Aktivierungsstufen, wie z. B. Chemotaxis, Integrinaktivierung und Granulatmediator-Freisetzung, zu inhibieren, identifiziert werden. Sie können auch aufgrund ihrer Fähigkeit, RANTES- und MIP-1α-vermittelte HL-60, T-Zellen, mononukleare periphere Blutzellen und Eosinophil-chemotaktische Reaktion zu blockieren, identifiziert werden.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können gemäß den in den 1 bis 5 und 7 angegebenen Reaktionsschemata hergestellt werden. Die Schemata werden nachstehend detaillierter beschrieben.
  • 1 zeigt die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen. L1 ist PPh3Cl, PPh3Br, PPh3I oder (EtO)2P(O), L2 ist eine geeignete austretende Gruppe, wie z. B. Halogen, p-Toluolsulfonat, Mesylat, Alkoxy und Phenoxy; Pg ist eine geeignete Schutzgruppe, wie z. B. Tetrahydropyranyl; und die anderen Symbole weisen die vorstehend angegebene Bedeutung auf.
  • In Stufe 1 der 1 wird eine Wittig-Reaktion in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ether oder Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, n-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), bei 0°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt. Die durch die Formel (II) in 1 repräsentierten Verbindungen können nach in JP 61/152673 , US-Patent 5 089 496 , WO 89/10369 , WO 92/20681 und WO 93/02081 , deren gesamte Lehren hiermit durch Bezugnahme darauf Bestandteil dieser Beschreibung sind, hergestellt werden.
  • In Stufe 2 von 1 wird die Entfernung der Schutzgruppe mit einer Säure in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt. Alternativ kann eine durch Formel V in 1 repräsentierte Verbindung direkt aus Stufe 1 ohne Isolierung eines Zwischenprodukts hergestellt werden. Die nach Aufarbeiten der in Stufe 1 beschriebenen Reaktion erhaltene Reaktionsmischung kann im Lösungsmittel gelöst und mit der Säure umgesetzt werden.
  • In Stufe 3 von 1 kann die Hydroxygruppe in eine austretende Gruppe nach bekannten Methoden überführt werden. Durch Formel (VI) in 1 repräsentierte Verbindungen können nach J. Med. Chem., 1992 (35) 2074–2084, und JP 61/152673 beschriebene Methoden hergestellt werden.
  • In Stufe 4 von 1 wird eine Alkylierungsreaktion in einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, und einem Katalysator, wie z. B. Alkalimetalliodid, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt.
  • 2 zeigt die Herstellung von durch Formel (VI-b) repräsentierten Verbindungen. In Stufe 1 von 2 kann eine Grignard-Reaktion in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ether oder Tetrahydrofuran (THF), bei 0°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden. Verbindung VII ist handelsüblich erhältlich.
  • In Stufe 2 von 2 kann eine Bromierung mit Bromierungsmitteln, wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Bromtrimethylsilan oder Bortribromid/Methylsulfid-Komplex, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure, Dichlormethan oder Dichlorethan, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden.
  • 3 zeigt die Herstellung von durch Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen. In 3 kann eine reduktive Aminierung mit Reduktionsmittlen, wie z. B. Natriumcyanborhydrid, Natriumacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan oder Dichlorethan, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden.
  • 4 zeigt die Herstellung von durch Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen, worin Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert wird, und worin Ring A und/oder Ring B in Z mit R40 substituiert ist. In 4 kann die Alkylierungsreaktion in einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, und einem Katalysator, wie z. B. einem Alkalimetalliodid, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden.
  • 5 ist ein Reaktionsschema, das die Herstellung der durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen zeigt, worin Z durch Strukturformel (II) repräsentiert ist, und worin Ring A und/oder Ring B in Z mit -(O)u-(CH2)t-COOR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22 oder -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20 substituiert ist. In 5 kann die Hydrolyse in einer Mischung aus einer wässeriger Alkalimetallhydroxid-Lösung und einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden. Die Acylierungsreaktion kann unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (DEC) in einem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF) oder Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin oder Triethylamin (wenn erforderlich), bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden.
  • 6 zeigt die Herstellung von durch Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen, worin Z durch Strukturformel (II) repräsentiert wird, und worin Ring A oder Ring B in Z mit R40 substituiert ist. L4 ist eine geeignete austretende Gruppe, wie z. B. Halogen oder Trifluormethylsulfonat. In 6 kann eine Palladium-Kupplungsreaktion, wie z. B. Stille-Kupplung, Suzuki-Kupplung, Heck-Reaktion, oder Carboxylierung unter Verwendung von Kohlenmonoxid durchgeführt werden unter Verwendung eines Palladium-Katalysators, wie z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Bis(triphenylphosphin)palladium-chlorid und Palladiumacetat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrayhydrofuran (THF), 1,4-Dioxan, Toluol, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), in Gegenwart eines Additives (wenn erforderlich), wie z. B. Triphenylphosphin, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Triethylamin, Natriumbicarbonat, Tetraethylammoniumchlorid oder Lithiumchlorid, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 5 Minuten bis 72 Stunden.
  • 9C zeigt drei Verfahren zur Herstellung von durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen, worin Z durch die Strukturformel (II) repräsentiert wird, und worin Ring A oder Ring B in Z mit R40 substituiert ist. In 9C wird R40 repräsentiert durch -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, u ist Eins, t ist Null. In 9C kann eine ein Phenol enthaltende Verbindung mit einem Carbonat-Äquivalent, wie z. B. Carbamoylchlorid (Methode A), ein Isocyanat (Methode B) oder einem Acylimidazol (Methode C), in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 5 Minuten bis 72 Stunden umgesetzt werden.
  • Die durch die Strukturformel (I) repräsentierten Verbindungen, worin Z durch Strukturformel (II) repräsentiert wird, X -CO-NRa- ist und Rc -(CH2)s-COOR30, -(CH2)s-C(O)-NR31R32 oder -(CH2)s-NHC(O)-O-R30 ist, können hergestellt werden durch eine geeignete Modifizierung des in 1 bis 6 dargestellten Reaktionsschemas. Eine Modifikation verwendet das in 1 angegebene Ausgangsmaterial, worin X -CO-NH- ist. Das Amid wird dann mit L3-(CH2)s-COOR30, worin L3 eine geeignete Ausgangsgruppe ist, unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Alkylierungsverfahren alkyliert. Der Rest der Synthese verläuft wie in den 1 bis 6 beschrieben.
  • 10 zeigt die Herstellung von Verbindungen der Formel (VI-c). Die Friedel-Crafts-Acylierung kann unter Verwendung eines Säurechlorids in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z. B. Aluminiumtrichlorid oder Titantetrachlorid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Nitrobenzol oder Kohlenstoffdisulfid, durchgeführt werden. Die Acylierungsreaktion kann bei einer Temperatur von ca. Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des gewählten Lösungsmittels und während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden.
  • 11 zeigt die Herstellung von Verbindungen der Formel (VI-e). In Stufe 1 von 11 kann eine Chlorsulfonylierung unter Verwendung von Chlorsulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von ca. 0°C bis ca. 60°C während eines Zeitraums von ca. 5 Minuten bis ca. 72 Stunden durchgeführt werden. In Stufe 2 von 11 kann eine Kupplungsreaktion unter Verwendung eines Amins in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Aceton, Ethanol, THF oder DMF, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von ca. Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des gewählten Lösungsmittels und während eines Zeitraums von ca. 5 Minuten bis ca. 72 Stunden durchgeführt werden.
  • Obwohl die 1 bis 6, 10 und 11 die Herstellung von Verbindungen zeigen, in denen die Ringe A und B Phenyl-Ringe sind, können analoge Verbindungen mit Heteroarylgruppen für die Ringe A und B unter Verwendung von Ausgangsmaterialien mit Heteroarylgruppen in den entsprechenden Positionen hergestellt werden. Diese Ausgangsmaterialien können nach in JP 61/152673 , US-Patent 5089496 , WO 89/10369 , WO 92/20681 und WO 93/02081 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die auf keine Weise einschränkend sind.
  • BEISPIELE
  • Membranherstellungen für Chemokinbindung und Bindungsassays
  • Aus THP-1-Zellen (ATCC #TIB202) wurden Membranen hergestellt. Zellen wurden durch Zentrifugieren geerntet, zweimal mit PBS (Phosphat-gepufferter Salzlösung) gewaschen und die Zell-Pellets bei –70 bis –85°C eingefroren. Das eingefrorene Pellet wurde in eiskaltem Lysepuffer aus 5 mM HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N-2-ethansulfonsäure), pH 7,5, 2 mM EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 5 μg/ml von jeweils Aprotinin, Leupeptin und Chymostatin (Protease-Inhibitoren) und 100 μg/ml PMSF (Phenylmethansulfonylfluorid – ebenfalls ein Protease-Inhibitor), bei einer Konzentration von 1 bis 5 × 107 Zellen/ml, aufgetaut. Dieses Verfahren ergibt eine Zell-Lyse. Die Suspension wurde gut gemischt, um alle eingefrorenen Zell-Pellets zu resuspendieren. Der Kern und die Zelltrümmer wurde mittels Zentrifugation bei 400 × g während 10 Minuten bei 4°C entfernt. Der Überstand wurde in ein frisches Rohr überführt und die Membranfragmente wurden mittels Zentrifugieren bei 25.000 × g während 30 Minuten bei 4°C gesammelt. Der Überstand wurde abgesaugt und das Pellet in Gefrierpuffer, bestehend aus 10 mM HEPES, pH 7,5, 300 mM Sucrose, 1 μg/ml von jeweils Aprotinin, Leupeptin und Chymostatin, und 10 μg/ml PMSF (ca. 0,1 ml auf je 108 Zellen) resuspendiert. Alle Klumpen wurden unter Verwendung eines Minihomogenisators gelöst und die gesamte Protein-Konzentration unter Verwendung eines Protein-Assaykits (Bio-Rad, Hercules, CA, cat #500-0002) bestimmt. Die Membranlösung wurde dann geteilt und bei –70 bis –85°C bis zum Gebrauch eingefroren.
  • Die Bindungsassays verwendeten die vorstehend beschriebenen Membranen. Membranprotein (2 bis 20 μg Gesamt-Membranprotein) wurde mit 0,1 bis 0,2 nM 125I-markiertem RANTES oder MIP-1α mit oder ohne unmarkiertem Kompetitor (RANTES oder MIP-1α) oder verschiedenen Konzentrationen an Verbindungen inkubiert. Die Bindungsreaktionen wurden in 60 bis 100 μl eines Bindungspuffers aus 10 mM HEPES, pH 7,2, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2 und 0,5% BSA (Rinderserumalbumin) während 60 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Bindungsreaktionen wurden durch Ernten der Membranen mittels rascher Filtration durch Glasfaserfilter (GF/B oder GF/C, Packard), die in 0,3% Polyethylenimin vorgetränkt wurden, beendet. Die Filter wurden mit ca. 600 μl, 0,5 M NaCl enthaltendem Bindungspuffer gespült, getrocknet, und die Menge an gebundener Radioaktivität wurde mittels Szintillationszählung in einem Topcount-beta-Platten-Zähler (Topcount beta-plate counter) bestimmt.
  • Die Aktivitäten der Testverbindungen sind in der nachstehenden Tabelle als IC50-Werte oder die für 50% Inhibierung einer spezifischen Bindung in Rezeptorbindungsassays unter Verwendung von 125I-RANTES oder 125I-MIP-1α als Ligand und THP-1-Zellmembranen erforderliche Inhibitorkonzentration angegeben. Spezifisches Binden wird als gesamtes Binden minus nicht-spezifisches Binden definiert; nicht-spezifisches Binden ist die Menge an cpm, die noch in Gegenwart eines Überschusses an unmarkiertem RANTES oder MIP-1α bestimmt wird. Tabelle Biologische Daten
    Beispiel IC50 (μM)
    2 < 1
    3 < 1
    4 < 1
    5 < 1
    6 < 1
    7 < 1
    8 < 1
    9 < 1
    10 < 1
    11 < 1
    12 < 1
    13 < 1
    14 < 1
    15 < 1
    16 < 1
    17 < 1
    18 < 1
    19 < 1
    20 < 1
    21 < 1
  • Beispiel 1
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-1-hydroxy-1-methylethyl)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
  • Stufe 1: 1-Benzyl-3,3-dimethylpiperidin-4-on
  • Zu einer Lösung aus 1-Benzyl-3-methylpiperidin-4-on (2,03 g, 10 mMol) in THF (10 ml) wurde Kalium-t-butoxid (1,1 g, 10 mMol) und Methyliodid (0,62 ml, 10 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur ca. 72 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Salzlösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum aufkonzentriert, dann mittels Flash-Chromatographie an Silikagel (35 g SiO2, Gradientenelution von 100% Hexan bis 100% Ethylacetat) gereinigt und ergaben die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (6H, s), 2,41 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,56 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m). ESI-MS m/z: 218 (M+1)
  • Stufe 2: 3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von 1-Benzyl-3,3-dimethylpiperidin-4-on (2,48 g, 11 mMol) in Ethanol (100 ml) wurde Di-tert-butyldicarbonat (2,18 g, 10 mMol) und Palladiumhydroxid (0,10 g) zugegeben. Die Suspension wurde dann unter einer Wasserstoffatmosphäre (40 PSI) bei Raumtemperatur während zusätzlicher 12 Stunden geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und im Vakuum eingedampft und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDC3) δ: 1,12 (6H, br s), 1,48 (9H, s), 2,45-2,80 (3H, m), 3,12 (1H, m), 3,44 (1H, br s), 3,70 (1H, m)
  • Stufe 3: 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,6 g, 7,2 mMol) in THF (20 ml) wurde 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (1 M in Ether, 15 ml, 15 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann bei Raumtemperatur ca. 22 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit wässerigem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum aufkonzentriert, dann mittels Flash-Chromatographie an Silikagel (35 g SiO2, Gradientenelution von 100% Hexan bis 100% Ethylacetat) gereinigt und ergaben die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12 (6H, s), 1,50 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,56 (1H, m), 4,20 (1H, m), 7,20-7,40 (4H, m). ESI-MS m/z: 218 (M+1)
  • Stufe 4: 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
  • 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylipiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,25 g, 0,73 mMol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (2 ml, 8 mMol) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur ca. 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässerigem Natriumhydroxid gequencht, mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben die Titelverbindung als gelben Feststoff. Die Mischung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl}-3,3-dimethylipiperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung der Aminoalkoholmischung (0,17 g, 0,7 mMol) in Isopropanol (5 ml) wurde 2,6-Lutidin (0,23 ml, 2,0 mMol) und eine katalytische Menge Kaliumiodid zugegeben. Diese Mischung wurde bei ca. 80°C erhitzt und mit 2-[5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]propan-2-ol (0,19 g, 0,5 mMol), in Portionen während ca. 2 Stunden zugegeben, behandelt. Die Lösung wurde dann bei ca. 80°C weitere 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, dann mittels Flash-Chromatographie an Silikagel (10 g SiO2, Gradientenelution von 100% Ethylacetat bis 87% Ethylacetat: 10% Methanol: 3% Triethylamin) gereinigt und ergab die Titelverbindung als braunen halbfesten Stoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,78 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,45 (2H, m), 1,53 (6H, s), 2,28-2,80 (9H, m), 5,30 (2H, br s), 6,15 (1H, t, J = 1,4 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,45 (7H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 8,45 (1H, m). ESI-MS m/z: 533 (M+1)
  • Beispiel 2
  • S-4-(4-Chlorphenyl)-1- {3-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl}-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
  • Stufe 1
  • In einen mit einen Magnetrührer, einem Kühler und einem großen 10°C-Wasserbad ausgerüsteten trockenen 2 l-Zweihalsrundkolben wurde 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (125 g, 628 mMol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (1 l) gegeben. Zu der resultierenden gelben Lösung wurde Methyliodid (85 ml, 1365 mMol) zugegeben. Dann wurde portionsweise während 30 Minuten Natriumtertbutoxid (150 g, 1560 mMol) zugegeben. Besonders am Beginn der Zugabe wurde eine exotherme Reaktion festgestellt. Die Reaktionsmischung erwärmte sich auf leichten Rückfluss, und die Rate wurde durch die Zugabegeschwindigkeit der Base gesteuert. Die Mischung wurde zusätzliche 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit NH4Cl/Wasser (500 ml) behandelt und mit Ether (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und über eine kurze Silikagel-Schicht filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das resultierende gelbe Öl begann, zu kristallisieren. Es wurde über Nacht unter Hochvakuum belassen. Die Mischung wurde in Hexan (50 bis 100 ml) aufgeschlämmt und 1 Minute lang beschallt. Der gelbe Feststoff wurde mittels Filtration gewonnen und mit Hexan (100 ml) gewaschen. Der erste Ertrag an 3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergab einen gelben Feststoff. (Siehe Herstellung von (37) in Vice, S. et al., J. Org. Chem., 66: 2487–2492 (2001)).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,13 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,49 (t, 2H), 3,43 (br s, 2H), 3,73 (t, 2H)
  • Stufe 2
  • Ein 2 l-Zweihalsrundkolben wurde mit 2 125 ml-Tropfentrichtern und einem Rührstab ausgerüstet. Die Anordnung wurde unter trockenem Stickstoff flammgetrocknet. Der Kolben wurde mit THF (700 ml) und 4-Bromchlorbenzol (33,7 g, 176 mMol, 2,5 Äq.) beschickt. Die resultierende Lösung wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Zu einem der Tropftrichter wurde Butyllithium (2,5 M in Hexan, 70 ml, 175 mMol, 2,5 Äq.) über eine Kanüle zugegeben. Die Butyllithiumlösung wurde langsam zur kalten THF-Lösung während 1 Stunde zugegeben. Das Rühren wurde zusätzliche 0,5 Stunden lang fortgesetzt und ergab eine weiße Suspension. Eine Lösung von 3,3-Dimethyl-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (16,0 g, 70,5 mMol, 1 Äq.) in THF (100 ml) wurde hergestellt und zur Reaktionsmischung über den zweiten Tropftrichter während 1,75 Stunden zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei –78°C 2 Stunden lang gerührt, und nach dieser Zeit ergab sich mittels TLC-Analyse eine im wesentlichen vollständige Umsetzung. Gesättigte wässerige NH4Cl (150 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (150 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (2 + 1 l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Ethylacetat trituriert und filtriert. Der Überstand wurde konzentriert und mit Ether trituriert. Der resultierende Überstand wurde dann mit Ether/Petrolether trituriert. Die resultierende Feststoffe wurden vereinigt und ergaben 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (17,52 g, 51,6 mMol, 73%) als gebrochen-weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,82 (s, 6H), 1,34-1,44 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 2,67 (ddd, 1H), 3,10-3,70 (m, 3H), 4,00-4,30 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,39 (d, 2H)
  • Stufe 3
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung der in Stufe 2 hergestellten Verbindung (10,42 g, 30,7 mMol) in Methylenchlorid (300 ml) wurde Trifluoressigsäure (60 ml) während 1,25 Stunden langsam zugegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei 0°C zusätzlich 1,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat (1,2 l) gelöst, mit wässerigem Natriumhydroxid (1 N, 150 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit zusätzlichem Ethylacetat (200 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der resultierende feste Rückstand wurde mit Ether trituriert und ergab 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (6,94 g, 29,0 mMol, 94%) als gebrochen-weißen Feststoff.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H)
    MS m/z: 240 (M+1)
  • Stufe 4
  • Ein 5 l-Dreihalskolben wurde mit einem oben angeordneten Rührer ausgestattet und mit Stickstoff während 20 Minuten gespült. 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (202 g, 843 mMol), L-(+)-Weinsäure (114 g, 759 mMol) und 4040 ml einer 9:1-Butanon:Wasser-Mischung wurden zum Kolben gegeben. Die Mischung wurde am Rückfluss erhitzt. Wasser (202 ml) wurde portionsweise während 45 Minuten zugegeben (Verhältnis von Butanon:Wasser: 6:1), um die feste Mischung vollständig zu lösen. Das Reflexen wurde zusätzliche 45 Minuten lang fortgesetzt, die Hitzequelle dann abgedreht und der Kolben über Nacht langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Feststoffe wurden mittels Saugfiltration entfernt und 3 Tage im Vakuum getrocknet und ergaben das (S)-Enantiomer (134,4 g, 41%) als L-(+)-Tartratsalz.
  • Das obige Salz wurde zwischen 1 M NaOH und Methylenchlorid (mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet) verteilt und ergab die freie Base.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,73 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd, 1H), 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (In, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H)
    MS m/z: 240 (M+1)
  • Stufe 5
  • Zu einer Lösung des homochiralen Produkts von Stufe 4 (2,40 g, 10 mMol) in Acetonitril (80 ml) und Wasser (20 ml) wurde Kaliumcarbonat (1,39 g, 10 mMol) gegeben und dann 2-[5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]propan-2-ol (2,49 g, 6,67 mMol). Die zweiphasige Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Acetonitril wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und die resultierende Aufschlämmung wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab einen öligen Feststoff, der durch Silikagelchromatographie (Methylenchlorid – 90/10 Methylenchlorid/Methanol-Gradient) gereinigt wurde und die Titelverbindung als gebrochen-weißes Pulver ergab (2,63 g, 74%).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,71 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 1,4-1,55 (m, 9H), 2,18-2,81 (m, 9H), 5,15-5,40 (br s, 2H), 6,23 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,80 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H). MS m/z: 533 (M+1)
  • Beispiel 3
  • R-4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl}-3,3-dimethylipiperidin-4-ol
  • Stufe 1
  • Racemisches 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (0,500 g, 2,086 mMol) wurde in einem Minimum von heißem Isopropylalkohol (ca. 5 ml) gelöst. Die heiße Lösung wurde durch einen Baumwollpfropfen filtriert und zu einer Lösung von (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure (0,484 g, 2,086 mMol) in Isopropylalkohol (ca. 3 ml) überführt. Die Mischung wurde einige Minuten heftig gerührt, während dessen sich ein dicker Niederschlag bildete, und auf Raumtemperatur während 0,25 Stunden abkühlen gelassen. Die Feststoffe wurden durch Saugfiltration entfernt und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Salz wurde in heißem Isopropylalkohol (ca. 50 ml) gelöst, über einen Baumwollpfropfen filtriert und ungestört über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die beim Abkühlen gebildeten Feststoffe (95 mg, 19% der Theorie) wurden durch Saugfiltration entfernt und zeigten durch analytische HPLC, dass sie enantiomer rein sind. Das Salz wurde in Ethylacetat suspendiert und mit Natriumhydroxid (1 N) neutralisiert. Die homogen organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und getrocknet, und ergab R-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol.
    1H-NMR (CD3OD) 300 MHz) δ: 0,73 (5,3H), 0,85 (s, 3H), 1,42 (ddd, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,61 (ddd) 1H) 2,91 (br dd, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H)
    MS m/z: 240 (M+1)
  • Stufe 2
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren der Stufe 5 des Beispiels 2 hergestellt, wobei S-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol anstelle von R-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol verwendet wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,71 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 1,4-1,55 (m, 9H), 2,18-2,81 (m, 9H), 5,15-5,40 (br, s, 2H), 6,23 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,80 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H)
    MS m/z: 533 (M+1)
  • Beispiel 4
  • S-1-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl)ethanon
  • Zu einer Lösung von S-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (180 mg, 0,75 mMol) in Acetonitril/Wasser (4/1) wurde Kaliumcarbonat (120 mg, 0,86 mMol) gegeben und dann 1-[5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]ethanon (214 mg, 0,6 mMol). Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C 8 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Aus den vereinigten trockenen (MgSO4) organischen Extrakten wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (96:4) gereinigt und ergab die Titelverbindung (217 mg, 70%).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, brs), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m) 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d)
    MS m/z: 517 (M+1)
  • Beispiel 5
  • R-1-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl)ethanon
  • Zu einer Lösung von R-4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (100 mg, 0,417 mMol) in Acetonitril/Wasser (4/1) wurde Kaliumcarbonat (57 mg, 0,413 mMol) gegeben und dann 1-[5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]ethanon (100 mg, 0,279 mMol). Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C 8 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Aus den vereinigten trockenen (MgSO4) organischen Extrakten wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (96:4) gereinigt und ergab die Titelverbindung (102 mg, 71%).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,6-0,9 (6H, d), 1,2-1,6 (4H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, d), 5,3 (2H, brs), 6,25 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,27-7,4 (6H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 8,0 (1H, d), 8,5 (1H, d)
    MS m/z: 517 (M+1)
  • Beispiel 6
  • Essigsäure-2-(5-{3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylipiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)ethylester
  • Zu einer Lösung von 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-ol (64,5 mg, 0,131 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) wurde Natriumhydrid (6 mg, 0,158 mMol), 60% Dispersion in Mineralöl, und dann Essigsäure-2-bromethylester (17 μl, 0,158 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde am folgenden Tag mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, und dann mit Salzlösung. Nach Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und die Titelverbindung erhalten, 132 mg (100%).
    1H-NMR (CDC3) δ: 1,73-1,90 (4H, m), 2,07-2,90 (4H, s), 2,29-2,79 (6H, m), 4,11-4,14 (2H, bt), 4,36-4,40 (2H, bt), 5,23-5,30 (2H, bs), 6,10-6,15 (1H, t), 6,73-6,84 (3H, m), 7,24-7,39 (10H, m), 7,56-7,59 (1H, dd), 8,47-8,50 (1H, dd)
    MS m/z: 577 (M)
  • Beispiel 7
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-(2-hydroxyethoxy)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl}-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung von 75,8 mg (0,1314 mMol) Essigsäure-2-(5-{3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)ethylester (Beispiel 6) in Ethanol (5 ml) wurde eine 15%-Natriumhydroxid-Lösung in Wasser (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt, wonach LC/MS die Vervollständigung der Reaktion zeigte. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Verdünnen mit Ethylacetat und Waschen mit Wasser und Salzlösung aufgearbeitet. Die vereinigten wässerigen Schichten wurden mit Ethylacetat zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt und ergab die Titelverbindung (42 mg, 60%).
    1H-NMR (CDC3) δ: 0,821 (3H, s), 0,975 (3H, s), 2,56-5,64 (2H, bq), 2,68-2,74 (1H, bd), 2,80-3,08 (SH, m), 3,30-3,38 (1H, bd), 3,62-3,67 (2H, t), 4,04-4,08 (2H, t), 5,19-5,32 (2H, bs), 5,94-6,00 (1H, t), 6,79-6,87 (4H, m), 7,26-7,40 (4H, m) 7,56-7,60 (1H, bd), 8,35-8,37 (1H, s), 8,50-8,53 (1H, dd)
    MS m/z: 535 (M)
  • Beispiel 8
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-(2-methoxyethoxy)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl}-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, aber Essigsäure-2-Bromethylester durch 1-Brom-2-methoxyethan ersetzt. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt und ergab die Titelverbindung (27 mg, 39%).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,79-0,85 (3H, s), 0,95-1,03 (3H, s), 2,55-3,12 (8H, m), 3,28-3,45 (2H, m) 3,48 (3H, bs), 3,70-3,78 (2H, bs), 4,06-4,13 (2H, bs), 5,18-5,28 (2H, bs), 5,92-6,01 (1H, bt), 6,75-6,88 (3H, m), 7,25-7,43 (4H, m), 7,55-7,63 (1H, bd), 8,48-8,55 (2H, bd). MS m/z: 549 (M)
  • Beispiel 9
  • 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-ol
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren der Stufe 5 des Beispiels 2 hergestellt, wobei 5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-ol anstelle 2-[5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]propan-2-ol und racemisches Piperidin anstelle von S-Piperidin verwendet wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ, 0,74 (s, 3H), 0,88 (s, 3H) m 1,45 (m, 1H), 2,20-2,54 (m, 7H), 2,66-2,77 (m, 2H), 5,27 (br s, 2H), 6 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,74-6,79 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H)
    MS m/z: 491 (M+1)
  • Beispiel 10
  • 2-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)-2-methylpropionsäureethylester
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-ol (250 mg, 0,51 mMol) in Dimethylformamid (7 ml) wurde Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl, 31 mg, 0,76 mMol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C 10 Minuten lang gerührt. Ethyl-2-brom-2-methylpropionat (149 mg, 0,76 mMol) wurde zugegeben. Das Rühren bei 0°C wurde 10 Minuten lang fortgesetzt, bevor auf Raumtemperatur erwärmt wurde und 4 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt; die wässerige Phase wurde mit zusätzlichem Ethylacetat zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde mittels Silikagelchromatographie (Methylenchlorid – 95:5 Methylenchlorid:Methanol-Gradient) gereinigt und ergab die Titelverbindung (233 mg, 76%).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,74 (5, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,41 (d, 1H), 1,50 (br s, 1H), 1,55 (5, 6H), 2,1 8-2,56 (m, 7H), 2,64-2,78 (m, 2H), 4,24 (g, 2H), 5,27 (br s, 1H), 6,09 (t, 1H), 6,67-6,76 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,50 (d, 1H). MS m/z: 605 (M+1)
  • Beispiel 11
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-(2-hydroxy-1,1-dimethylethoxy)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl}-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 2-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)-2-methylpropionsäureethylester (117 mg, 0,193 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran, 0,39 ml, 0,39 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 2 Stunden lang gerührt. Überschüssiges Hydrid wurde durch Zugabe einer gesättigten wässerigen Kalium/Natriumtartrat-Lösung gequencht. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sich zwei klare Phasen bildeten. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und geschüttelt. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde mittels Silikagelchromatographie (Methylenchlorid – 90:10 Methylenchlorid/Methanol-Gradient) gereinigt und ergab die Titelverbindung (102 mg, 94%).
    1H-NMR (CDCl3), 300 MHz) δ: 0,74 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,41 (d, 1H), 2,18-2,55 (m, 9H), 2,65-2,79 (m, 2H), 3,58 (d, 2H), 5,20-5,40 (br s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,74-6,84 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,25-7,32 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H)
    MS m/z: 563 (M+1)
  • Beispiel 12
  • 2-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)-2-methylpropionsäure
  • Zu einer Lösung von 2-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)-2-methylpropionsäureethylester (158 mg, 0,261 mMol) in Methanol (3 ml) wurde Natriumhydroxid (1 N in Wasser, 1 ml) zugegeben. Nach einer leichten exothermen Reaktion klärte sich die Mischung auf. Ein zusätzlicher Anteil an Natriumhydroxid (1 N, 1 ml) wurde nach 1 Stunde zugegeben und die Mischung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser (2,5 ml) gelöst. Die basische Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 N) neutralisiert (pH = 7) und die Titelverbindung wurde ausgefällt und mittels Saugfiltration gewonnen (86 mg, 57%).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 0,80 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1,47 (s~ 6H), 1,72 (d, 1H), 2,56-2,72 (m, 2H), 2,83-3,00 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 3H), 3,32-3,48 (m, 2H), 5,18 (brs, 2H), 6,04 (t, 1H), 6,69-6,84 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1h)
    MS m/z: 577 (M+1)
  • Beispiel 13
  • 2-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)-2-methylpropionamid
  • Zu einer Lösung von 2-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)-2-methylpropionsäure (72 mg, 0,125 mMol) in Dimethylformamid (3 ml) wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (48 mg, 0,25 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (34 mg, 0,25 mMol) und Ammoniumhydroxid (170 μl, 0,50 mMol) und Triethylamin (100 μl) gegeben. Es wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Chloroform gegossen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit zusätzlichem Wasser und Salzlösung gewaschen; über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde mittels Silikagelchromatographie (Methylenchlorid – 90:10 Methylenchlorid/Methanol-Gradient) gereinigt und ergab die Titelverbindung (22 mg, 31%).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,74 (5, 3H), 0,87 (s) 3H), 1,42 (br d, 1H), 1,49 (s, 6H), 2,16-2,61 (m, 7H), 2,63-2,78 (m, 2H), 5,20-5,40 (br s, 2H), 5,50 (br s, 1H), 6,11 (t, 1h), 6,68-6,82 (m, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,26-7,33 (m, 4H), 7,36-7,43 (m, 2H), 1,60 (dd, 1H)) 8,51 (dd, 1H)
    MS m/z: 576 (M+1)
  • Beispiel 14
  • (5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)essigsäuremethylester
  • 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-ol (0,4 g, 0,814 mMol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Natriumhydrid (0,029 g, 1,22 mMol, 1,5 Äquiv., 48 mg einer 60%-Suspension in Mineralöl) wurde bei Raumtemperatur zugegeben, wobei eine Gasentwicklung sichtbar war. Methylbromacetat (0,187 g, 1,22 mMol, 116 μl) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gequencht (10 ml). Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft und ergaben ein Öl. Das rohe Öl wurde mittels Silikagelchromatographie (Methylenchlorid bis 10% Methanol in Methylenchlorid-Gradient) gereinigt und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (222 mg, 48%).
    1H-NMR (CDCI), 300 MHz) δ: 0,7 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,30-1,70 Cm, 3H), 2,62-3,51 (m, 9H), 3,82 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,22 (br s, 1H), 5,88 (t, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,15-7,33 (m, 6H), 7,62 (d, 1H), 8,43 (d, 1H). MS m/z: 564 (M+1)
  • Beispiel 15
  • (5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)essigsäure
  • (5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)essigsäuremethylester (0,060 g, 0,107 mMol) wurde in Methanol (1,5 ml) gelöst. Natriumhydroxid (150 μl, 1 N Vorratslösung) wurde zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und ergab ein gelbes Öl. Es wurde in Wasser (2 ml) suspendiert und dann mit Ethylacetat (3 × 3 ml) gewaschen. Die wässerige Phase wurde dann auf pH = 2 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft und ergaben einen weißen Feststoff (55 mg, 94%).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,8 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,12-1,31 (m, 6H), 2,68 (br d, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,10-3,36 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,20 (br s, 2H), 5,98 (t, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,44 (d, 1H)
    MS m/z: 550 (M+1)
  • Beispiel 16
  • 2-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)acetamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 14 hergestellt, aber Methylbromacetat durch Bromacetamid ersetzt. Dies ergab nach Chromatographie 58 mg der Titelverbindung (52%).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,5 (br s, 6H), 0,78-2,90 (m, 10H), 4,35 (s, 1H), 5,22 (br s, 2H), 5,74 (br s, 1H), 6,11 (br s, 1H), 6,55 (br s, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,33 (d, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,65, (d, 1H), 8,55 (d, 1H)
    MS m/z: 549 (M+1)
  • Beispiel 17
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl}-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
  • (5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yloxy)essigsäuremethylester (52 mg, 0,0923 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bis auf Eisbadtemperatur abgekühlt und Methylmagnesiumbromid (0,369 mMol, 264 μl einer 1,4 M-Lösung in Toluol/Tetrahydrofuran) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Eisbadtemperatur gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Tetrahydrofuran wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und mit gesättigtem Ammoniumchlorid (10 ml) gewaschen. Die Ethylacetat-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft und ergaben ein Öl. Das rohe Öl wurde mittels Silikagelchromatographie (Methylenchlorid bis 10% Methanol in Methylenchlorid-Gradient) gereinigt und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (40 mg, 77%).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,92 (d, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,62, (br s, 2H), 2,24 (m, 9H), 3,78 (5, 2H), 6,82 (m, 3H), 722-7,41 (m, 7H), 7,62 (d, 1H), 8,52 (d, 1H)
    MS m/z: 564 (M+1)
  • Beispiel 18
  • 3-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl)propan-1,2-diol
  • 1-[3-(Alkyl-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)propyl]-4-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (0,044 g, 0,08 mMol) wurde in THF (2 ml)/H2O (0,5 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zur Lösung wurde OsO4 (1,07 ml – 2,5% OsO4 in t-Butanol) zugegeben und bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Bisulfit verdünnt, die organischen Phasen abgetrennt und über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, dann durch Bio-tage-flash-Chromatographie (5% Methanol/95% Methylenchlorid bis 7,5% Methanol/92,5% Methylenchlorid bis 15% Methanol/85% Methylenchlorid) gereinigt und ergab die Titelverbindung (0,025 g, 53%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,74 (ss 3H), 0,87 (s, 3H), 1,22 (d, 1H), 1,41 (s, 1H), 1,44 (d, 1H), 2,26-2,77 (m, 9H), 3,53 (d, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,93 (s, 1H), 5,30 (bs, 2H), 6,14 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 (d, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H) ESI-MS m/z: 515 (M+1)
    Retentionszeit 1,72
  • Beispiel 19
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxy-11H-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)propyl}-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
  • Stufe 1: 1-[5-(3-Brompropyliden)-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]ethanon
  • Eine Lösung von 1-[5-(3-Brompropyliden)-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]ethanon (1,5 g, 4,2 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (77%, 1,2 g, 5,0 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt, dann mit wässeriger Salzlösung gequencht und mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende braune Schaum, 1,5 g (95%), wurde roh zur nächsten Stufe übertragen. ESI-MS m/z: 374 [M+1].
  • Stufe 2: 1-[5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]ethanon
  • Eine Lösung von 1-[5-(3-Brompropyliden)-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]ethanon (1,4 g, 3,8 mMol) in Acetonitril/Wasser (12 ml/3 ml) wurde mit 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-ol (1,0 g, 4,2 mMol) und Kaliumcarbonat (1,1 g, 7,6 mMol) behandelt. Die Suspen sion wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelchromatographie (Ethylacetat → 87:10:3 Ethylacetat/Methanol/Triethylamin) gereinigt und ergab 1,2 g (58%) der Titelverbindung, ESI-MS m/z: 533 [M+1].
  • Stufe 3: 4-(4-Chlorphenyl)-1-{3-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxy-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl}-3,3-dimethylpiperidin-4-ol
  • Eine Lösung von 1-(5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-1-oxy-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]ethanon (0,43 g, 0,81 mMol) in THF (3 ml) wurde mit Methylmagnesiumbromid (1,4 M, 0,74 ml, 1,0 mMol) behandelt. Der wässerige Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelchromatographie (Ethylacetat → 87:10:3 Ethylacetat/Methanol/Triethylamin) gereinigt und ergab 0,10 g (25%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,6 (3H, s), 0,9 (3H, s), 1,55 (6H, s), 1,99-2,80 (10H, m), 5,30 (2H, brs), 6,18 (1H, br), 6,89 (1H, m), 7,25-7,45 (7H, m), 7,50 (1H, m), 8,55 (1H, d)
    ESI-MS m/z: 549 [M+1]
  • Beispiel 20
  • Isopropylcarbaminsäure-5-{3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl)ester
  • 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-ol (0,27 mMol, 1,0 Äquiv.) wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit Triethylamin (1,50 Äquiv.) und Isopropylisocyanat (0,4 mMol, 1,50 Äquiv.) behandelt. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und das Rohprodukt wurde an Silikagel unter Verwendung einer Gradientenelution von Ethylacetat (100%) und Ethylacetat/Methanol (5%) gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,70 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,1 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,4 (1H, m), 1,6 (1H, m), 2,30-2,50 (8H, m), 2,70 (2H, m), 3,80-4,00 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,85 (1H, m), 5,30 (2H, br, s), 6,20 (1H, t), 6,80-7,00 (2H, dd), 7,20-7,45 (6H, m), 7,60 (1H, dd), 8,50 (1H, dd). ESI-MS m/z: 576 (M+1)
    UV-Retentionszeit: 1,58 min
  • Beispiel 21
  • 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1-{3-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]propyl}piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung von 5-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-1-yl]propyliden}-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-ol (0,15 g, 0,28 mMol) in DMF (1,5 ml) wurde NaH (0,034 g, 0,84 mMol) zugegeben und 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 4-(2-Chlorethyl)morpholin-HCl (0,063 g, 0,34 mMol) wurde zugegeben und die Lösung 16 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Mg2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft und dann mittels Biotage-flash-Chromatographie (5–10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt und ergab die Titelverbindung (0,050 g).
    1H-NMR (MeOD) δ: 0,73 (3H, s), 0,85 (3H, s), 2,39-2,90 (11H, m), 3,29-3,31 (3H, m), 3,69-3,72 (4H, m), 4,1 (2H, t), 5,20 (2H, br s), 6,18 (1H, t), 6,74-6,79 (2H, m), 6,89 (1H, d) 7,27-7,30 (2H, m), 7,43-7,47 (3H, m), 7,79 (1H, dd), 8,46 (1H, dd), ESI-MS m/z: 604 (M),
    UV-Retentionszeit: 1,20 min

Claims (24)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00380001
    oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten: n ist eins bis vier; M ist >NR2 oder >CR1R2; R1 ist -H, -OH, -N3, ein Halogen, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Aminoalkylgruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe), -OC(O)-(aliphatische Gruppe), -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(substituierte aliphatische Gruppe), -COOH, -CN, -CO-NR3R4 oder NR3R4; R2 ist -OH, ein Halogen, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, -NR5R6, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, -O-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -O-(substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe), -C(O)-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe) oder -C(O)-(substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe); R3, R4, R5 und R6 sind unabhängig von einander -H, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; oder R1 und R2, R3 und R4, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring; R70 und R71 sind unabhängig von einander -H, -OH, -N3, ein Halogen, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine -O-(aliphatische Gruppe), -O- (substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe), -OC(O)-(aliphatische Gruppe), -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(subsituierte aliphatische Gruppe), -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine -O-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe); R72 und R73 sind unabhängig von einander -OH, -N3, ein Halogen, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Aminoalkylgruppe, -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -SH, -S-(aliphatische Gruppe), -S-(substituierte aliphatische Gruppe), -OC(O)-(aliphatische Gruppe), -O-C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(subsituierte aliphatische Gruppe), -COOH, -CN, -CO-NR3R4, -NR3R4, eine Acylgruppe, eine substituierte Acylgruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine -O-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe); Z ist
    Figure 00390001
    X1 ist -CH2-O-, -O-CH2-, -S-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -NRc-CH2-, -CH2-NRc-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-, -CH=CH-, -NRc-CO-, eine Bindung, -O- oder -CO-NRc; Rc ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe; Ringe A und B sind unabhängig von einander unsubstituiert oder substituiert; die Acylgruppe ist ein aliphatisches Carbonyl, aromatisches Carbonyl, aliphatisches Sulfonyl oder aromatisches Sulfonyl; die aliphatische Gruppe ist ein C1-C6-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; die aromatische Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl, 2-Anthracyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, Tetrahydronaphthyl, 2-Benzothienyl, 3-Benzothienyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzooxazolyl, 2-Benzimidazolyl, 1-Isochinolinyl, 3-Chinolinyl, 1-Isoindolyl, 3-Isoindolyl, Acridinyl, 3-Benzisoxazolyl, Benzocyclopentyl und Benzocyclohexyl; die nicht-aromatische heterocyclische Gruppe ist ein 5- bis 8-gliedriger nicht-aromatischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; die substituierte aliphatische Gruppe ist mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxogruppe, Epoxygruppe, nicht-aromatischer heterocyclischer Ring, Benzylgruppe, substituierte Benzylgruppe, aromatische Gruppe oder substituierte aromatische Gruppe, Elektronen-abziehende Gruppe, Halogen, Azido, -CN, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, Guanidino, Oxalo, -C(=NR60)NR21R22, =NR60, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe) und -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe); der substituierte nicht-aromatische heterocyclische Ring ist mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =O, =S, Elektronen-abziehende Gruppe, Halogen, Azido, -CN, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, Guanidino, Oxalo, -C(=NR60)NR21R22, =NR60, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe) und -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe); die substituierte aromatische Gruppe, substituierte Benzylgruppe, Ring A, wenn subsituiert, und Ring B, wenn substituiert, sind mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Elektronen-abziehenden Gruppe, einer aliphatischen Gruppe, substituierten aliphatischen Gruppe, aromatischen Gruppe, subsituierten aromatischen Gruppe, Halogen, Azido, -CN, -CONR24R25, -NR24R25, -OS(O)2NR24R25, -S(O)2NR24R25, -SO3H, Guanidino, Oxalo, -C(=NR60)NR21R22, =NR60, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20, -Q-H, -Q-(aliphatische Gruppe), -Q-(substituierte aliphatische Gruppe), -Q-(Aryl), -Q-(aromatische Gruppe), -Q-(substituierte aromatische Gruppe), -Q-(CH2)p-(substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), -Q-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe) und -Q-(CH2)p-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe); Q ist -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -OS(O)2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-O-, -O-C(O)C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NH-C(O)-NH-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -C(NR23)NHNH-, -NHNHC(NR23)-, -NR24C(O)- oder NR24S(O)2-; R20, R21 und R22 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, -NHC(O)-O-(aliphatische Gruppe), -NHC(O)-O-(aromatische Gruppe) oder -NHC(O)-O-(nicht-aromatische heterocyclische Gruppe), oder R21 und R22 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden; R23 ist -H, eine aliphatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe; R24 und R25 sind unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Benzylgruppe, eine Arylgruppe, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, oder R24 und R25 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden; R60 ist -H, -OH, -NH2, eine aromatische Gruppe oder eine substituierte aromatische Gruppe; t ist Null bis Drei; u ist Null oder Eins; und p ist Eins bis Fünf.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring A unsubstituiert ist und Ring B zum Kohlenstoffatom von Ring B, das an X1 im Ring C gebunden ist, para-substituiert ist, und Z durch die Strukturformel repräsentiert wird:
    Figure 00410001
    worin R40 -OH, -COOH, -NO2, Halogen, aliphatische Gruppe, substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe, -NR24R25, -CONR24R25, -NR24C(O)-(aliphatische Gruppe), -NR24C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -NR24S(O)2-(aliphatische Gruppe), -NR24S(O)2-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)O-(aliphatische Gruppe), -C(O)O-(substituierte aliphatische Gruppe), -C(O)-(aliphatische Gruppe), -C(O)-(substituierte aliphatische Gruppe), -O-(aliphatische Gruppe), -O-(substituierte aliphatische Gruppe), -O-(aromatische Gruppe), -O-(substituierte aromatische Gruppe), eine Elektronenabziehende Gruppe, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20, -(O)u-(CH2)t-OC(O)R20, -(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22, oder -(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20 ist; R20, R21 oder R22 unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe, eine substituierte aromatische Gruppe oder eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe sind; oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring bilden; R24 und R25 unabhängig von einander -H, eine aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe sind; u ist Null oder Eins; und t ist eine ganze Zahl von Null bis Drei.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten: M ist > CR1R2; R1 ist -H oder -OH; und R2 ist eine substituierte aromatische Gruppe, worin die substituierte aromatische Gruppe 4-Halogenphenyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin das 4-Halogenphenyl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl und 4-Fluorphenyl.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, worin X1 -CH2-O- ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, worin mindestens einer der Reste R70, R71, R72 und R73 eine aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe ist; worin die aliphatische Gruppe C1-C6-Alkyl ist, und die substituierte aliphatische Gruppe C1-C6-Alkyl ist, das substituiert mit (einem) Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -(O)u-(CH2)t-C(O)OR20 und -O-(aliphatische Gruppe) substituiert ist. t ist Null bis Drei; u ist Null oder Eins; und R20 ist C1-C6-Alkyl.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R70 und R71 beide -H sind; und R72 und R73 unabhängig von einander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl und substituiertem C1-C6-Alkyl.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R72 -CH3 ist.
  9. Verbindung der Formel:
    Figure 00420001
    oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten: n ist Eins bis Vier; M ist > CR1R2; R1 ist -OH; R2 ist 4-Halogenphenyl; R70 und R71 sind -H, und R72 und R73 sind -CH3; oder R70 und R71 sind -CH3, und R72 und R73 sind -H; Z ist
    Figure 00430001
    X1 ist -CH2-O-; und R40 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00430002
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin das 4-Halogenphenyl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl und 4-Fluorphenyl.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R70 und R71 -H sind, R72 und R73 -CH3 sind, n Zwei ist, und die Verbindung die Struktur aufweist:
    Figure 00430003
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R40 ist
    Figure 00440001
  13. Verbindung mit der Struktur:
    Figure 00440002
    oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten: R2 ist 4-Halogenphenyl; und R40 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00440003
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R40 ist
    Figure 00450001
  15. Verbindung nach Anspruch 13, worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl und 4-Fluorphenyl.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R2 4-Chlorphenyl ist.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen physiologisch annehmbaren Träger aufweist.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung in der Therapie.
  19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die assoziiert ist mit aberranter Leukozytenrekrutierung, aberranter Leukozytenaktivierung oder aberranter Leukozytenrekrutierung und -aktivierung.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, worin die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Arthritis, Aterosklerose, Arteriosklerose, Restenose, Ischämie/Reperfusion-Schaden, Diabetes mellitus, Psoriasis, multiple Sklerose, entzündlichen Darmerkrankungen, Abstoßung eines transplantierten Organs oder Gewebes, Transplantat-Wirt-Erkrankung, Allergie und Asthma.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer chronischen entzündlichen Erkrankung.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von multipler Sklerose.
  23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arthritis.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, worin die Arthritis rheumatoide Arthritis ist.
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