CN105237455A - 一种3-取代氮杂环丁烷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的3-取代氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于：将化合物II加入到液氨-钠混合物中，反应得到3-取代氮杂环丁烷，其中R1为氟、羟基、甲氧基、苯氧基、-COOH、甲酸叔丁酯基、-CH2OH、吗啉环、哌啶环、哌嗪环、吡啶环、吡嗪环、苯环、-NMe；R2为苯基或氢。本发明的方法可一步制得高纯度的3-取代氮杂环丁烷，所用原料廉价易得，操作简便，易应用于大规模工业化生产，具有较高的工业应用价值。

Description

一种3-取代氮杂环丁烷的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，具体涉及3-取代氮杂环丁烷化合物的制备方法。
背景技术
近年来，3-取代杂环丁烷化合物作为药物重要中间体收到日益高度重视。其合成方法有很多报道，如US2014288045、US2007270398、WO2012101654、WO2006137790等。但是其步骤中Pd/C加氢脱苄基或者脱二苯基甲基反应的产物纯度较低或者有的反应条件需要高压；且反应产生的杂质不容易通过结晶的方式除去，纯化过程复杂，成本高，不适合工业化生产的要求。
发明内容
本发明的目的是公开一种产物纯度高，所用原料廉价丰富，工艺简单，操作简单，易于工业化放大的3-取代杂环丁烷的制备方法。
本发明的技术方案：如式I所示的3-取代杂环丁烷化合物的制备，将化合物II加入到液氨-钠混合物中，反应得到化合物I所示的3-取代杂环丁烷化合物。
其中，R1为氟、羟基、甲氧基、-CONH2、苯氧基、-COOH、甲酸叔丁酯基、-CH2OH、吗啉环、哌啶环、哌嗪环、吡啶环、吡嗪环、苯环、-NMe；R2为苯基或氢。
本发明中，所述的如式II所示的氮杂环丁烷化合物可按照相关文献的方法制得。
本发明所述的反应温度为-70℃～室温，优选的反应温度为-55℃～室温；所述的化合物II与钠的摩尔当量比为1:2～1:10，优选的化合物II与钠的摩尔当量比为1:2～1:7；本发明的反应的时间可采用TLC点板跟踪来控制。
本发明所用的试剂及原料均市售可得。
本发明的有益效果：本发明提供了一种无需使用昂贵的催化剂的方法，廉价高效的制备3-取代杂环丁烷化合物，工艺简单，操作方便，易于工业化生产，具有较高的工业应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
以下实施例中的氮杂环丁烷原料均根据相关文献的方法制得。
实施例1
化合物I的制备：
化合物II根据文献US200543292制得。
将钠(3.43g，149.2mmol)加入到40ml液氨中，充入氩气，降温至-50℃，搅拌30分钟，再将化合物II(18g,74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续搅拌2小时，将反应体系移至室温下搅拌4小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶，TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烷，萃取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物I即3-氟氮杂环丁烷4.7g,收率84％
1HNMR(400MHz，CDCl3):δppm4.21～4.05(m，1H)，3.96～3.67(m，4H)，2.14(s,1H)。实施例2
化合物I的制备：
化合物II根据文献WO201314448制得。
将钠(3.43g，149.2mmol)加入到40ml液氨中，充入氩气，降温至-50℃，搅拌30分钟，再将化合物II(17.8g,74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续搅拌2小时，将反应体系移至室温下搅拌4小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶，TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烷，萃取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物I即3-羟基氮杂环丁烷4.4g,收率82％
1HNMR(400MHz，CDCl3):δppm4.17～4.09(m，1H)，3.99～3.64(m，4H)，2.27(s,1H),2.04(s，1H)。
实施例3
化合物I的制备：
化合物II根据文献WO2003106462制得。
将钠(6.76g，298.4mmol)加入到60ml液氨中，充入氩气，降温至-50℃，搅拌30分钟，再将化合物II(18.8g,74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续搅拌2小时，将反应体系移至室温下搅拌4小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶，TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烷，萃取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物I即3-甲氧基氮杂环丁烷5.1g,收率79％
1HNMR(400MHz，CDCl3):δppm3.87～3.62(m，4H)，3.62～3.55(m，1H),3.29(s,3H),2.14(s，1H)。
实施例4
化合物I的制备：
化合物II根据文献WO2012101654制得。
将钠(6.76g，298.4mmol)加入到65ml液氨中，充入氩气，降温至-55℃，搅拌30分钟，再将化合物II(19.8g,74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续搅拌2小时，将反应体系移至室温下搅拌4小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶，TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烷，萃取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物I即氮杂环丁烷-3-甲酰胺6.3g,收率85％
1HNMR(400MHz，CDCl3):δppm6.47(s，2H),3.87～3.69(m，4H),3.19(s,1H),2.17(s，1H)。
实施例5
化合物I的制备：
化合物II根据文献US4639334制得。
将钠(8.5g，373mmol)加入到80ml液氨中，充入氩气，降温至-45℃，搅拌30分钟，再将化合物II(14.2g,74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续搅拌2小时，将反应体系移至室温下搅拌4小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶，TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烷，萃取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物I即氮杂环丁烷-3-甲酸6.5g,收率87％
1HNMR(400MHz，CDCl3):δppm11.5(s，1H),3.85～3.63(m，4H),3.21(s,1H),2.19(s，1H)。
实施例6
化合物I的制备：
化合物II根据文献WO2006137791制得。
将钠(8.5g，373mmol)加入到150ml液氨中，充入氩气，降温至-40℃，搅拌30分钟，再将化合物II(25.9g,74.6mmol)的乙醇溶液滴加到反应体系中，继续搅拌2小时，将反应体系移至室温下搅拌6小时，期间不断有液氨转化为氨气逸出，通过导气管通入吸收瓶，TLC点半显色检测原料点消失，把反应液进行减压浓缩，除去乙醇，加入水和二氯甲烷，萃取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，静置，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物I即2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉-3-基)乙胺11.04g,收率80％
1HNMR(400MHz，CDCl3):δppm3.71～3.69(s,8H),3.48～3.37(m,3H),3.18(m,1H),2.74(br,2H),2.68(m,1H),2.45(m,2H),2.30(m,2H),2.26(s,1H)。

Claims (3)

1.一种如式I所示的3-取代氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，将化合物II加入到液氨-钠混合物中，反应得到化合物I；
其中，R1为氟、羟基、甲氧基、-CONH2、苯氧基、-COOH、甲酸叔丁酯基、-CH2OH、吗啉环、哌啶环、哌嗪环、吡啶环、吡嗪环、苯环、-NMe；R2为苯基或氢。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应温度为-70℃～室温。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物II与钠的摩尔当量比为1:2～1:10。
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