CN102120726A

CN102120726A - 一种制备(2e)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯)-n,n-二乙基-2-丙烯酰胺的新方法

Info

Publication number: CN102120726A
Application number: CN2010100032593A
Authority: CN
Inventors: 卢玉华; 陈欢生; 陈宇; 竺伟; 甘立新; 马大为
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Aobo Bio Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Aobo biomedical Co.,Ltd.; Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-01-08
Filing date: 2010-01-08
Publication date: 2011-07-13
Anticipated expiration: 2030-01-08
Also published as: CN102120726B

Abstract

本发明公开了一种制备纯度大于99.9％、Z-异构体含量0.01％的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(I)的新方法。即3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(II)在混合溶剂以及碱(B)存在下、与N，N-二乙基氰乙酰胺(III)缩合得恩他卡朋盐(IV)，所得到的化合物(IV)在适当的溶剂中、经酸解离得到对映体纯的恩他卡朋(I)。该方法收率高、环境友好、反应条件温和，适合大规模工业生产。

Description

一种制备(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺的新方法

技术领域

本发明涉及儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋(Entacapone)制备方法。该方法简单高效，且适用于大规模工业生产。

背景技术

恩他卡朋(I)，英文名称为Entacapone，商品名称为珂丹，Comtan，化学名称为(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，是芬兰OrionPharma公司开发的抗帕金森病药物，1999年首次在美国上市。帕金森病(Parkinson’s，PD)又名震颤麻痹症，是一种多发于老年人的慢性致残性神经系统疾病。恩他卡朋作为左旋多巴/卡比多巴疗法的佐剂用于帕金森病的治疗。它是一种有效的外周选择性COMT抑制剂，可使左旋多巴的消除半衰期延长33％，生物利用度提高35％，从而延长药效的维持时间。

已知最早的报道恩他卡朋(I)合成方法的是芬兰Orion Pharma公司的ReijoJ.Backstrom等人在专利US4963590里描述的。其合成路线如下：

该专利以3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(II)为底物，在无水乙醇中以醋酸哌啶为催化剂，与N，N-二乙基氰乙酰胺(III)的缩合制备恩他卡朋。所报道恩他卡朋收率为73％。产物中E/Z异构体比例不高，约3/1，没有尝试对异构体进行分离。

其后许多专利报道了合成恩他卡朋的改进方法，大多是以醋酸哌啶或哌啶为催化剂，先得到E式和Z式的混合物，然后再通过酸、碱或其他催化剂进行构型转换，存在步骤较多、异构体纯度不高、收率不高等缺点。如专利US2006258877描述，得到E型和Z型的混合物后，需要经过单质碘催化进行构型转化，操作比较麻烦。专利WO2007054950报道，得到E/Z混合物后，采用甲酸进行构型转化，然后经MeOH/AcOH/reflux，进一步提纯，恩他卡朋纯度为99.8％，Z型异构体含量0.02％。但是，该方法步骤比较长，收率比较低，只有53.6％，且采用腐蚀性的强酸，不适宜大规模生产。专利WO2008062432对合成恩他卡朋的方法进行了改进，以甲苯/环己烷＝1/1为溶剂，哌啶为催化剂，回流分水，先得到E/Z混合物。该混合物需要进一步用醋酸进行构型转化，才能得到恩他卡朋纯度99.4％，Z型异构体含量0.1％，收率80％。该专利的方法相比较其它方法，比较适合于工业生产，但是，该专利也是先得到E/Z型混合物，混合物需要进一步经酸构型转化，同样存在反应步骤多，时间长，收率不高，异构体纯度不高等缺点。

专利WO2008098960报道，得到E/Z型混合物后，该混合物可进一步和哌啶、NaOH等有机或无机碱得到异构体纯的E型哌啶盐，这样可以促使体系里Z-异构体转化为E-异构体。此哌啶盐在酸的作用下进行解离，得到恩他卡朋，纯度99.8％，Z-异构体含量0.05％。该方法包括缩合、成盐和解离三个步骤，步骤较多，操作复杂，收率较低。其合成路线如下：

发明内容

本发明提供了一种新的步骤短、操作简单、反应条件温和、适合大规模工业生产的高收率的从3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(II)出发制备纯度大于99.9％、Z型异构体含量0.01％的恩他卡朋(I)的方法。

具体而言，本发明的提供了一种制备高纯度的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(I)的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

a.在混合溶剂以及适当量的碱(B)存在下，3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(II)与N，N-二乙基氰乙酰胺(III)在一定温度下反应得到(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺盐(IV)，其中混合溶剂至少包括以下两种组分，第一种组分选自C5-C8的烷烃类溶剂，第二种组分选自C1-C6的羧酸酯类溶剂；

b.化合物(IV)在适当的溶剂中，用适当量酸解离得到高纯度的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(I)。

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：

本发明所述从化合物(II)制备化合物(IV)的反应是在适当碱的作用下进行的，其中碱(B)优选为有机碱，更优选为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶、吡咯烷、丁胺或它们的混合物。碱(B)的用量优选为化合物(II)的1.0～5.0当量。

本发明所述从化合物(II)制备化合物(IV)的反应是在混合溶剂，其中混合溶剂的第一种组分选自C5-C8的烷烃类溶剂，优选为正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烷；第二种组分选自C1-C6的羧酸酯类溶剂，优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯。上述两种组分的溶剂的用量的体积比为1/10～10/1。可以理解的是，在不产生有害影响的前提下，也可以在上述两种组分组成的混合溶剂的基础上适当加入一种或多种其它类的溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等的醇类，或四氢呋喃、乙醚、 2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二乙二醇二甲醚等的醚类，或苯、甲苯、二甲苯等的芳香烃类，或二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等的卤代烃类。

本发明所述从化合物(II)制备化合物(IV)，按化合物(II)计算，其中反应浓度为0.1～10摩尔每升。

本发明所述从化合物(II)制备化合物(IV)的反应中，反应温度为0-150℃。

本发明所述从化合物(IV)制备化合物(I)的反应是在适当的酸进行的，所述酸可以是无机酸或有机酸，优选为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸、丙酸、酒石酸。酸的用量为化合物(IV)的1.0～5.0当量。

本发明所述从化合物(IV)制备化合物(I)的反应是在适当的溶剂中进行的，所述溶剂选自：芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇；醚，如四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二乙二醇二甲醚；酮，如丙酮；乙酸乙酯或水。更优选的溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇，或它们的混合物。

本发明所述从化合物(IV)制备化合物(I)的反应中，按化合物(IV)计算，其中反应浓度为0.1～10摩尔每升。

本发明所述从化合物(IV)制备化合物(I)的反应中，反应温度为0～100℃。

本发明所述从化合物(II)制备化合物(IV)的反应的操作过程大致如下：

在三口瓶中加入化合物(II)、化合物(III)、碱(B)以及溶剂，然后搅拌3-10小时。TLC检测反应完全后，蒸馏除去部分溶剂，冷却，室温搅拌2小时，产物充分析出，过滤，滤饼用少量溶剂洗涤即得化合物(IV)。

本发明所述从化合物(IV)制备化合物(I)的反应的操作过程大致如下：

在三口瓶中加入化合物(IV)、酸以及溶剂，搅拌反应2-3小时，过滤，滤饼用少量溶剂洗涤，干燥得到化合物(I)。

与现有制备方法相比，本发明的优点在于：1、化合物(II)和化合物(III)反应直接得到E型异构体的盐，E型异构体的盐经酸解离后，以定量收率得到恩他卡朋(I)，纯度大于99.9％，Z型异构体含量0.01％；2、本发明避免了其他文献报道的需要用到氢溴酸、盐酸、甲酸等强腐蚀性酸作重结晶溶剂；3、本发明的工艺路线步骤短，反应时间短，反应条件温和，降低能耗的同时提高了生产安全性，非常适合大规模工业生产；4、本发明收率高，成本低。

具体实施方式

下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例一

将38.0克化合物(II)、34.8克化合物(III)、19.4克哌啶、150毫升乙酸乙酯、150毫升正庚烷，依次加入1000毫升三口反应瓶中，加热至回流分水，反应6小时后，原料反应完全，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯/正庚烷＝1/1溶剂洗涤，干燥，得75.3克恩他卡朋哌啶盐(IV)，收率93％。

HPLC纯度99.2％，Z型异构体0.1％。

将上述75.3克化合物(IV)悬浮于400毫升异丙醇中，向体系内滴加23.2克冰醋酸的400毫升蒸馏水溶液，保持温度40-50℃，滴加完毕后，继续搅拌2小时，冷却至室温搅拌1小时，过滤，滤饼依次用100毫升冷却异丙醇/水＝1/1洗涤、100毫升蒸馏水洗涤，滤饼真空烘干得57.7克恩他卡朋(I)，收率98％。

HPLC纯度99.9％，Z型异构体0.01％。

实施例二

将38.0克化合物(II)、34.8克化合物(III)、19.4克哌啶、150毫升乙酸异丙酯、150毫升正己烷，依次加入1000毫升三口反应瓶中，加热至回流分水，反应6小时后，原料反应完全，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼用少量乙酸异丙酯/正己烷＝1/1溶剂洗涤，干燥，得72.8克恩他卡朋哌啶盐(IV)，收率90％。

HPLC纯度98.9％，Z型异构体0.2％。

将上述72.8克化合物(IV)悬浮于400毫升异丙醇中，向体系内滴加22.4克冰醋酸的400毫升蒸馏水溶液，保持温度40-50℃，滴加完毕后，继续搅拌2小时，冷却至室温搅拌1小时，过滤，滤饼依次用100毫升冷却异丙醇/水＝1/1洗涤、100毫升蒸馏水洗涤，滤饼真空烘干得53.5克恩他卡朋(I)，收率94％。

HPLC纯度99.8％，Z型异构体0.01％。

实施例三

将38.0克化合物(II)、34.8克化合物(III)、19.4克哌啶、100毫升乙酸乙酯、100毫升正庚烷、100毫升异丙醇，依次加入1000毫升三口反应瓶中，加热至回流分水，反应8小时后，原料反应完全，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯/正庚烷/异丙醇＝1/1/1溶剂洗涤，干燥，得72.1克恩他卡朋哌啶盐(IV)，收率89％。

HPLC纯度99.0％，Z型异构体0.1％。

将上述72.1克化合物(IV)悬浮于400毫升异丙醇中，向体系内滴加22.2克冰醋酸的400毫升蒸馏水溶液，保持温度40-50℃，滴加完毕后，继续搅拌2小时，冷却至室温搅拌1小时，过滤，滤饼依次用100毫升冷却异丙醇/水＝1/1洗涤、100毫升蒸馏水洗涤，滤饼真空烘干得54.7克恩他卡朋(I)，收率97％。

HPLC纯度99.9％，Z型异构体0.01％。

实施例四

将38.0克化合物(II)、34.8克化合物(III)、19.4克哌啶、200毫升乙酸乙酯、100毫升正庚烷，依次加入1000毫升三口反应瓶中，加热至回流分水，反应10小时后，原料反应完全，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯/正庚烷＝1/1溶剂洗涤，干燥，得68.8克恩他卡朋哌啶盐(IV)，收率85％。

HPLC纯度98.5％，Z型异构体0.5％。

将上述68.8克化合物(IV)悬浮于400毫升异丙醇中，向体系内滴加21.2克冰醋酸的400毫升蒸馏水溶液，保持温度40-50℃，滴加完毕后，继续搅拌2小时，冷却至室温搅拌1小时，过滤，滤饼依次用100毫升冷却异丙醇/水＝1/1洗涤、100毫升蒸馏水洗涤，滤饼真空烘干得52.2克恩他卡朋(I)，收率97％。

HPLC纯度99.7％，Z型异构体0.01％。

实施例五

将38.0克化合物(II)、34.8克化合物(III)、19.4克哌啶、100毫升乙酸乙酯、200毫升正庚烷，依次加入1000毫升三口反应瓶中，加热至回流分水，反应10小时后，原料反应完全，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯/正庚烷＝1/1溶剂洗涤，干燥，得69.6克恩他卡朋哌啶盐(IV)，收率86％。

HPLC纯度98.7％，Z型异构体0.4％。

将上述69.6克化合物(IV)悬浮于400毫升异丙醇中，向体系内滴加21.4克冰醋酸的400毫升蒸馏水溶液，保持温度40-50℃，滴加完毕后，继续搅拌2小时，冷却至室温搅拌1小时，过滤，滤饼依次用100毫升冷却异丙醇/水＝1/1洗涤、100毫升蒸馏水洗涤，滤饼真空烘干得51.2克恩他卡朋(I)，收率94％。

HPLC纯度99.7％，Z型异构体0.01％。

实施例六

将38.0克化合物(II)、34.8克化合物(III)、35.3克哌啶、150毫升乙酸乙酯、150毫升正庚烷，依次加入1000毫升三口反应瓶中，加热至回流分水，反应6小时后，原料反应完全，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯/正庚烷＝1/1溶剂洗涤，干燥，得70.5克恩他卡朋哌啶盐(IV)，收率87％。

HPLC纯度99.1％，Z型异构体0.2％。

将上述70.5克化合物(IV)悬浮于400毫升异丙醇中，向体系内滴加21.7克冰醋酸的400毫升蒸馏水溶液，保持温度40-50℃，滴加完毕后，继续搅拌2小时，冷却至室温搅拌1小时，过滤，滤饼依次用100毫升冷却异丙醇/水＝1/1洗涤、100毫升蒸馏水洗涤，滤饼真空烘干得52.4克恩他卡朋(I)，收率95％。

HPLC纯度99.8％，Z型异构体0.01％。

Claims

1.一种制备高纯度的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(I)的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

2.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的碱(B)为有机碱。

3.权利要求2所述的方法，其中碱(B)优选为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶、吡咯烷、丁胺或它们的混合物。

4.权利要求1、2、3任一项所述的方法，其中碱(B)的用量为化合物(II)的1.0～5.0当量。

5.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的混合溶剂的第一种组分选自正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烷。

6.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的混合溶剂的第二种组分选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯。

7.权利要求1、5、6任一项所述的方法，其中步骤(a)所述的混合溶剂中第一种组分与第二种组分的用量的体积比为1/10～10/1。

8.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸、丙酸、酒石酸。

9.权利要求1或8所述的方法，其中步骤(b)所述的酸的用量为化合物(IV)的1.0～5.0当量。

10.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)所述的溶剂优选为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物。