CN103130681A - 一种制备恩他卡朋的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备纯度大于99.9%、Z-异构体含量0.01%的恩他卡朋(Ⅰ)的新方法。包括如下步骤：香兰素(Ⅱ)与硝酸盐发生硝化反应生成3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)进行脱甲基反应生成3,4-二羟基-5-硝基-苯甲醛(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)在有机碱(B)存在下与N,N-二乙基氰乙酰胺反应生成恩他卡朋盐(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)在酸作用下解离生成恩他卡朋(Ⅰ)。该路线不仅成本低廉，操作简单，环境友好且大大提高了产物收率和纯度，适合工业化生产。

Description

一种制备恩他卡朋的新方法

技术领域

本发明涉及一种制备儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋(Entacapone)的新方法。该方法环境友好、简单高效，且适用于大规模工业生产。

背景技术

恩他卡朋（Ⅰ），英文名称为Entacapone，商品名称为珂丹，Comtan，化学名称为(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺，是芬兰Orion Pharma公司开发的抗帕金森病药物，1999年首次在美国上市。帕金森病（Parkinson’s,PD）又名震颤麻痹症，是一种多发于老年人的慢性致残性神经系统疾病。恩他卡朋作为左旋多巴/卡比多巴疗法的佐剂用于帕金森病的治疗。它是一种有效的外周选择性COMT抑制剂，可使左旋多巴的消除半衰期延长33%，生物利用度提高35%，从而延长药效的维持时间。

已知最早的报道恩他卡朋(Ⅰ)合成方法的是芬兰Orion Pharma公司的Reijo J.Backstrom等人在专利US4963590里描述的。其合成路线如下：

该路线以香兰素为起始原料，经硝酸硝化后再发生脱甲基化反应得到3,4-二羟基-5-硝基-苯甲醛。其在无水乙醇中以醋酸哌啶为催化剂，与N,N-二乙基氰乙酰胺发生缩合制备恩他卡朋。该路线较为简短，但也存在不少缺陷：首先是起始原料在含硝酸的混酸作用下发生硝化反应，会产生大量的废酸废水，对环境造成严重危害；其次，产物恩他卡朋E/Z异构体比例不高，只有约3/1，且该专利没有报道对异构体分离的方法。

此后，WO2008119793A报道了另外一条合成恩他卡朋的路线：

该路线以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯出发，经过硝化、羟基甲基化、皂化并与二氯亚砜反应制备得3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰氯，其与N,N-二乙基氰乙酰胺缩合后，经醋酸硼氢化钠还原得2-氰基-3-(3,4-甲氧基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺，再经异丙醇重结晶及脱甲基可制备恩他卡朋，Z型异构体含量为0.2%。这条路线虽然可以制备较纯的恩他卡朋，但是也存在很多缺陷：首先，硝化时依然要使用大量混酸，从而产生大量的废酸废水；其次，需要使用剧毒的硫酸二甲酯；此外，该路线步骤长，成本高，同样不利于工业化生产。相比较而言，还是US4963590的路线较为优越。

随后，许多文献报道了对US4963590的路线的方法进行了改进，但主要是对恩他卡朋异构体的纯化方法进行改进。改进的方法基本是以醋酸哌啶或哌啶为催化剂，先得到E式和Z式的混合物，然后再通过酸、碱或其他催化剂进行构型转换。但是这样的工艺不仅步骤较长，且异构体纯度不高、收率也不高。

故按照现有技术存在的种种缺陷限制了以工业规模制备恩他卡朋(Ⅰ)。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备恩他卡朋(Ⅰ)的方法。本方法具有环境友好、成本低、操作简便，最终以高收率及高纯度得到化合物(Ⅰ)，适合工业化生产。

本发明具体包括如下步骤：

（1）香兰素(Ⅱ)与硝酸盐发生硝化反应生成3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)；

（2）化合物(Ⅲ)进行脱甲基反应生成3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅳ)；

（3）化合物(Ⅳ)在有机碱(B)存在下与N,N-二乙基氰乙酰胺反应生成恩他卡朋盐(Ⅴ)；

（4）化合物(Ⅴ)在酸作用下解离生成恩他卡朋(Ⅰ)。

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：

本发明所述从香兰素(Ⅱ)制备3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)的反应需要使用硝酸盐作硝化试剂，所用的硝酸盐选自：硝酸钙、硝酸镁、硝酸钾、硝酸钠、硝酸铈铵、硝酸锂、硝酸铝、硝酸铜、硝酸钡、硝酸锌。使用硝酸盐作硝化试剂，避免使用硝酸，大大减少了工业废酸废水，有利于环保。

本发明所述从香兰素(Ⅱ)制备3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)的反应是在有机酸的作用下进行的，所用的酸选自：甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。使用单一的有机酸，反应完全后可以回收，避免了产生大量的废酸。

上述从香兰素(Ⅱ)制备3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)的反应的操作过程大致如下：

在反应瓶中加入化合物(Ⅱ)、有机酸、硝化盐，随后反应1-10h。浓缩反应液，回收有机酸，往残余物中加入水，固体析出。抽滤，滤饼用水洗涤，经干燥得黄色固体(Ⅲ)。

本发明所述3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)制备3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅳ)的反应需要使用脱甲基试剂，所用的脱甲基试剂选自：三氯化铝、三氟化硼乙醚络合物、三溴化硼、三氯化铁。

本发明所述从3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)制备3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅳ)的反应是在碱的作用下进行的，所用的碱选自：哌啶、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲胺基吡啶、吡咯烷、哌嗪。

本发明所述从3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)制备3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅳ)的反应是在合适的溶剂下进行的，所用的溶剂选自：四氢呋喃、异丙醚、甲叔醚、丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺。

上述从3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)制备3,4-二羟基-5-硝基-苯甲醛(Ⅳ)的反应的操作过程大致如下：

在反应瓶中加入化合物(Ⅲ)、溶剂、碱，再加入脱甲基试剂，随后于合适的温度下反应1-10h。浓缩反应液，加入大量的水，析出固体，抽滤，烘干后得黄色固体(Ⅳ)。

本发明所述从3,4-二羟基-5-硝基-苯甲醛(Ⅳ)制备恩他卡朋盐(Ⅴ)的反应是在有机碱(B)的作用下进行的，所用的有机碱(B)选自：三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、吡咯烷、丙胺、丁胺。

本发明所述从3,4-二羟基-5-硝基-苯甲醛(Ⅳ)制备恩他卡朋盐(Ⅴ)的反应是在合适的溶剂下进行的，所用的溶剂选自以下两种或三种溶剂的混合：正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烷的烷烃类；甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等的C1-C6的羧酸酯类，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等的醇类，四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二乙二醇二甲醚等的醚类，苯、甲苯、二甲苯等的芳香烃类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等的卤代烃类。

上述从3,4-二羟基-5-硝基-苯甲醛(Ⅳ)制备恩他卡朋盐(Ⅴ)的反应的操作过程大致如下：

在反应瓶中加入化合物(Ⅳ)、N,N-二乙基氰乙酰胺、有机碱(B)以及溶剂，然后搅拌3-10小时。TLC检测反应完全后，蒸除部分溶剂，冷却，室温搅拌2小时，产物充分析出，过滤，滤饼用少量溶剂洗涤即得化合物(Ⅴ)。

本发明所述从恩他卡朋盐(Ⅴ)制备恩他卡朋(Ⅰ)的反应需要使用酸，所用的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、酒石酸。

本发明所述从恩他卡朋盐(Ⅴ)制备恩他卡朋(Ⅰ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二乙二醇二甲醚、丙酮、乙酸乙酯、水。

上述从恩他卡朋盐(Ⅴ)制备恩他卡朋(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：

在反应瓶中加入化合物(Ⅴ)、酸以及溶剂，搅拌反应2-3小时，过滤，滤饼用少量溶剂洗涤，干燥得到化合物(Ⅰ)。

与现有制备方法相比，本发明的优点在于：1、从化合物(Ⅱ)合成化合物(Ⅲ)的反应避免了使用大量的混酸，大大减少了工业废酸废水，有利于环保；2、化合物(Ⅴ)和N,N-二乙基氰乙酰胺的反应直接得到E型异构体的盐，收率在90%以上；E型异构体的盐经酸解离后，以定量收率得到恩他卡朋(Ⅰ)，纯度大于99.9%，Z型异构体含量0.01%，收率高，纯度高，成本低，操作简单，非常适合大规模工业生产。因此，相比于其它路线，该路线不仅成本低廉，操作简单，环境友好且大大提高了产物收率和纯度，适合工业化生产。

●具体实施方式

下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例一3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)的合成

在反应瓶中加入1.52kg香兰素(Ⅱ)、8L醋酸和3.54kg四水合硝酸钙，室温下反应20小时。将反应液浓缩。往残余物中，加入5L水，搅拌2小时，过滤，滤饼用2L水洗涤，烘干得1.65kg黄色固体为3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)，收率84%。

实施例二3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅳ)的合成

在反应瓶中加入实施例一中制备的1.65kg化合物(Ⅲ)、3.2L吡啶和16L乙腈，控制温度0～10℃，分批加入1.2kg三氯化铝，升温至50℃，反应10小时。浓缩溶剂，将残余物倒入15L冰水和盐酸(1:1)混合液中，大量固体析出，搅拌2小时。抽滤，滤饼用2L水洗涤，烘干得1.38kg黄色固体为3,4-二羟基-5-硝基-苯甲醛(Ⅳ)，收率90%。

实施例三恩他卡朋哌啶盐(Ⅴa)的合成

在反应瓶中加入实施例二中制备的1.38kg化合物(Ⅳ)、1.26kg N,N-二乙基氰乙酰胺、704g哌啶、4L乙酸乙酯、4L正庚烷，加热至回流分水，反应10小时后，原料反应完全，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯/正庚烷=1/1溶剂洗涤，干燥，得2.62kg红色固体为恩他卡朋哌啶盐(Ⅴa)，收率89%，HPLC纯度99.0%，Z型异构体0.1%。

实施例四恩他卡朋(Ⅰ)的合成

在反应瓶中加入实施例三中制备的2.62kg化合物(Ⅴa)和15L异丙醇，控制温度40-50℃，向体系内滴加805g冰醋酸的15L水溶液，滴加完毕后，继续搅拌2小时，冷却至室温搅拌1小时，过滤，滤饼依次用5L冷却异丙醇/水=1/1洗涤、5L水洗涤，滤饼真空烘干得1.98kg黄色固体为恩他卡朋(Ⅰ)，收率97%，HPLC纯度99.9%，Z型异构体0.01%。

Claims (10)

1.一种制备高纯度的恩他卡朋(Ⅰ)的方法，

包含如下步骤：

(a)、香兰素(Ⅱ)与硝酸盐发生硝化反应生成3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)，

(b)、化合物(Ⅲ)进行脱甲基反应生成3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅳ)，

(c)、化合物(IV)在有机碱(B)存在下与N，N-二乙基氰乙酰胺反应生成恩他卡朋盐(V)，

(d)、化合物(V)在酸作用下解离生成恩他卡朋(I)，

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(III)的反应使用的硝化试剂为硝酸盐，所用的硝酸盐选自：硝酸钙、硝酸镁、硝酸钾、硝酸钠、硝酸铈铵、硝酸锂、硝酸铝、硝酸铜、硝酸钡、硝酸锌。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅲ)的反应是在有机酸的作用下进行的，所用的有机酸选自：甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。

4.据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应需要使用脱甲基试剂，所使用的脱甲基试剂选自：三氯化铝、三氟化硼乙醚络合物、三溴化硼、三氯化铁。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅳ)的反应是在有机碱(B)的存在下进行的，所使用的碱选自：哌啶、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲胺基吡啶、吡咯烷、哌嗪。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅴ)的反应是在有机碱(B)的作用下进行的，所用的有机碱(B)选自：三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、吡咯烷、丙胺、丁胺。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅴ)的反应是在合适的溶剂下进行的，所用的溶剂选自以下两种或三种溶剂的混合：正己烷、正庚烷、正戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烷的烷烃类；甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等的C1-C6的羧酸酯类，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等的醇类，四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二乙二醇二甲醚等的醚类，苯、甲苯、二甲苯等的芳香烃类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等的卤代烃类。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)的氢化反应是在酸性条件下进行的，所用的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、酒石酸。

9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)的反应是合适的溶剂中进行的，所用的溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二乙二醇二甲醚、丙酮、乙酸乙酯、水。

10.一种制备化合物(Ⅲ)的方法

其特征在于制备化合物(III)的反应使用的硝化试剂为硝酸盐，所用的硝酸盐选自:硝酸钙、硝酸镁、硝酸钾、硝酸钠、硝酸铈铵、硝酸锂、硝酸铝、硝酸铜、硝酸钡、硝酸锌。