CN105061259A - 一种恩他卡朋a型晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于恩他卡朋A型晶的制备方法，该制备方法包括：以C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇为溶剂对恩他卡朋进行重结晶。本发明的制备方法具有溶剂毒性低、操作简单、操作时间短、成本低廉、产物收率高质量好等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种恩他卡朋A型晶的制备工艺，该晶型为恩他卡朋的药用晶型。
背景技术
恩他卡朋属于儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。本品通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-氧位-甲基多巴（3-OMD），这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量，这种作用已在临床试验中得到证实。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长"开"的时间达16%，缩短"关"的时间达24%。本品主要抑制周围组织中的COMT。红细胞内的COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，而体现了COMT抑制作用的可逆性。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。
专利国际申请WO2007135406A2公开的恩他卡朋晶型有α型、β型、γ型、ε型、δ型、ζ型，美国专利US5135950A公开的恩他卡朋晶型有A型晶，专利国际申请WO2005066117A1 公开的恩他卡朋晶型有C型、D型，美国专利申请US2008076825A1公开的恩他卡朋晶型有E型，中国专利申请CN200880004234.6公开了恩他卡朋G型晶。
Orion-yhtymä公司在美国专利US5135950A中公开了恩他卡朋A型晶的制备方法，其主要制备工艺如下：
将恩他卡朋粗品加入含有1%氢溴酸的乙酸中，加热至回流溶解。缓慢降温至20℃，保温搅拌20小时，再降温至15℃，保温搅拌6小时，抽滤，用乙酸及甲苯洗涤，45℃减压干燥，收率80%。
该方法使用的溶剂对人体的刺激性强，毒性大，析晶时间长，造成生产成本过高等缺点。
发明内容
本发明人在恩他卡朋A型晶的制备过程中，发现采用醇类或含水醇类，替代含有1%氢溴酸的乙酸对产品进行重结晶，不仅得到恩他卡朋A型晶，而且，仅需在溶解样品后自然降温、冷却、过滤即得目标产物，克服了现有技术用刺激性强的溶剂溶解、冷却，析晶26小时，过滤等操作才能获得目标产品，生产周期长，对人体的刺激性强，生产成本较高。
本发明的目的是提供一种用制备恩他卡朋A型晶的新方法，该方法大幅缩短了后处理时间，缩短了生产周期，降低了生产综合成本及溶剂对人体的刺激性，更适宜工业化生产。同时，本方法通过控制降温速度消除了US5135950A使用低碳数醇类产生的混晶现象，所得产品的X衍射数据、红外吸收数据与US5135950A完全吻合，确认了产品的晶型为A型晶。
具体而言，本发明提供了一种用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其包括以下步骤：
a. C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇加热溶解恩他卡朋粗品；
b. 降温，冷却，进行抽滤，减压干燥。
在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中所述的C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇中的C1-C4烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或正丁醇，优选地，选自甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇。所述含水的C1-C4烷醇是指70-99体积%的C1-C4烷醇水溶液，优选地为80-99体积%的C1-C4烷醇水溶液，特别优选地为95体积%的乙醇水溶液。
在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中恩他卡朋粗品可根据CN200880004234.6实施实例制备得到。
在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇体积与恩他卡朋粗品的重量比为7~20：1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤a中加热的温度为50-100°C，优选地，加热温度至C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇的回流温度。
在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤b的降温为30~40min降温至20-40°C，20~35min内再冷却至-5°C至15°C，优选地为0-10°C。
在本发明的实施方案中，本发明提供的用于恩他卡朋A型晶的制备方法，其中，步骤b减压干燥的温度为35~60°C。
本发明的有益结果在于：本发明提供的恩他卡朋A型晶制备的方法，大幅简化了后处理工序，缩短了生产周期，提高了收率，降低了生产综合成本及对人体的刺激性，更适宜于工业化生产。同时，本方法通过控制降温速度消除了US5135950A使用低碳数醇类产生的混晶现象，生成晶型的X衍射数据、红外吸收数据与US5135950A完全吻合，确认生成的晶型为A型晶。
附图说明
图1表示的是本发明实施例1的红外光谱图。
图2表示的是本发明实施例1的X-衍射图。
图3表示的是本发明实施例2的红外光谱图。
图4表示的是本发明实施例2的X-衍射图。
具体实施方式
下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案。
X-射线粉末衍射
测定方法：中国药典2010版二部附录IXF，X-射线粉末衍射法；
仪器：日本岛津公司XRD-6000。
红外吸收光谱
测定方法：中国药典2010版附录IVC，红外分光光度法，
仪器： Affinity-IS 红外分光光谱仪。
实施例
1
恩他卡朋
A
型晶的制备
取100.0g恩他卡朋粗品，1000ml无水乙醇投入三口瓶中，搅拌下加热至回流溶清，30~40min降温至20~40℃，20~35min内降温至0~10℃，抽滤，滤饼40℃减压烘干，得93.9g黄色粉末，收率93.9%。
实施例
2
恩他卡朋
A
型晶的制备
取100.0g恩他卡朋粗品，1000ml 95%乙醇投入三口瓶中，搅拌下加热至回流溶清，30~40min降温至20~40℃，20~35min内降温至0~10℃，抽滤，滤饼40℃减压烘干，得95.0g黄色粉末，收率95.0%。
实施例
3
恩他卡朋
A
型晶的制备
取100.0g恩他卡朋粗品，1200ml异丙醇投入三口瓶中，搅拌下加热至回流溶清，30~40min降温至20~40℃，20~35min内降温至0~10℃，抽滤，滤饼55℃减压烘干，得92.0g黄色粉末，收率92.0%。
实施例
4
恩他卡朋
A
型晶的制备
取100.0g恩他卡朋粗品，1500ml正丙醇投入三口瓶中，搅拌下加热至回流溶清，30~40min降温至20~40℃，20~35min内降温至0~10℃，抽滤，滤饼60℃减压烘干，得93.0g黄色粉末，收率93.0%。
实施例
5
恩他卡朋
A
型晶的制备
取100.0g恩他卡朋粗品，1300ml甲醇投入三口瓶中，搅拌下加热至回流溶清，30~40min降温至20~40℃，20~35min内降温至0~10℃，抽滤，滤饼45℃减压烘干，得93.6g黄色粉末，收率93.6%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
Claims (9)
1.一种用于制备恩他卡朋A型晶的方法，其包括以下步骤：
a. C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇加热溶解恩他卡朋粗品；
b降温，冷却，进行抽滤，减压干燥。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇中的C1-C4烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或正丁醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述的C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇中的C1-C4烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤a中C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇体积与恩他卡朋粗品的重量比为7~20：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤a中所述加热溶解恩他卡朋粗品的温度为50~100℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤b中所述降温为30~40min降温至20-40°C。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述冷却过程为20~35min内冷却至-5°C至15°C。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述冷却过程为20~35min内冷却至0-10°C。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，减压干燥的温度为35~60℃。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Room 1-6, Jinfeng biomedical industrial park, No. 28, Gaoxin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing Applicant after: Zhien Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 400039 No. 25, Keyuan Road 73, Jiulongpo District, Chongqing. Applicant before: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151118 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |