CN101379024A - 生产恩他卡朋的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备恩他卡朋的新方法，该方法包括：将3，4－二羟基－5－硝基苯甲醛与N，N－二乙基－2－氰基乙酰胺在催化剂的存在下在C4－8醇中在减压下在至少70℃的温度下反应，将混合物冷却至30℃或更低的温度，将混合物用N，N－二乙基－2－氰基－3－(3，4－二羟基－5－硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少10重量％Z－异构体，将混合物冷却至5℃或更低的温度，分离出结晶产物，然后将所得到的N，N－二乙基－2－氰基－3－(3，4－二羟基－5－硝基苯基)丙烯酰胺的E－和Z－异构体的混合物转化成E－异构体(恩他卡朋)。

Description

生产恩他卡朋的方法
本发明涉及制备恩他卡朋的新方法。
发明背景
恩他卡朋(E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺)是在帕金森氏病的治疗中通常与左旋多巴和多巴脱羧酶(DDC)抑制剂组合使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。恩他卡朋可以以独立制剂以商标
Figure A200780004369D00051
和
Figure A200780004369D0005105923QIETU
购买到，也可以以商标
Figure A200780004369D00052
以固定组合(左旋多巴:卡比多巴:恩他卡朋:50mg:12.5mg:200mg，100mg:25mg:200mg和150mg:37.5mg:200mg)的形式购买到。
US 5,446,194公开了通过回流含有3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛、N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺和催化量的哌啶乙酸盐的干燥乙醇溶液来制备N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的方法。该方法的收率是73％。产物是N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和Z异构体的粗混合物，其熔点为153℃-156℃。用于US5,446,194的缩合反应被称作Knoevenagel缩合。
US 5,135,950公开了制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的稳定的结晶学上基本纯的多晶型A的方法，其熔点为162℃-163℃。所述的方法包括将上述N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺E和Z异构体的粗混合物用含有催化量的盐酸或氢溴酸的低级脂肪族羧酸进行结晶。所述的结晶纯的多晶型A的收率是70-80％。
WO 2005/070881公开了一种制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的稳定多晶型A的方法，该方法不分离N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的粗固体异构体混合物。在该方法中，Knoevenagel缩合步骤在醇诸如甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、优选异丙醇中在回流温度下在适当的有机碱诸如哌啶、N-甲基吗啉、吡啶、哌嗪等、优选哌啶碱的存在下进行。反应完成后，将混合物倒入冷水和乙酸乙酯的混合物中。将溶液的pH通过加入酸调节至3.5-4.0。分离出乙酸乙酯层，用水洗涤并浓缩以得到多晶型A的(E)-异构体。公开于WO 2005/070881的方法的严重缺点是该方法的总收率低，因为反应过程中所形成的(Z)-异构体(约30％)没有被回收而是保留在反应溶液中，由此干扰E-异构体的结晶。
WO 2005/063696公开了一种通过加热3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛、N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺、乙酸和二乙基胺的甲苯溶液并且通过共沸蒸馏除去反应过程中所形成的水来制备N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的方法。该方法的显著缺点是必须使用大量的溶剂。
发明概述
申请人发现了一种制备恩他卡朋的方法，该方法因其良好的质量和收率、可控性以及使用少量的试剂和/或溶剂而可以在工业上应用。
本发明的一个方面是制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋)的方法，该方法包括:
a)将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化剂的存在下在C4-8醇中在减压下在至少70℃的温度下反应；
b)任选地冷却步骤a)所形成的混合物；
c)任选地将步骤a)或步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少60重量％E-异构体；
d)将步骤a)或步骤b)或步骤c)的混合物冷却至30℃或更低的温度；
e)将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少10重量％Z-异构体；
f)将步骤e)的混合物冷却至5℃或更低的温度；
g)将结晶产物与混合物相分离；然后
h)将所得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。
本发明的其它方面和优点将在下面的说明书中有所描述，并且从说明书来看是显而易见的，或者可通过本发明的实践来得到。通过尤其是所附权利要求中指出的元素和组合就会意识到并且实现本发明的目的和优点。
应该理解成，前面的一般描述和下面的详细描述都仅仅是示例性的和说明性的，并且不会限制所要求保护的本发明。
发明详述
申请人现已发现可通过易于控制的方法制备具有良好收率的恩他卡朋，并且不需要使用大量的包括催化剂和/或溶剂在内的试剂。
本发明的方法包括以下步骤:
a)将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化剂的存在下在C4-8醇中在减压下在至少70℃的温度下反应；
b)任选地冷却步骤a)所形成的混合物；
c)任选地将步骤a)或步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少60重量％E-异构体；
d)将步骤a)或步骤b)或步骤c)的混合物冷却至30℃或更低的温度；
e)将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少10重量％Z-异构体；
f)将步骤e)的混合物冷却至5℃或更低的温度；
g)将结晶产物与混合物相分离；然后
h)将所得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。
代表性的实施方案
3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛和N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺之间的反应在直链或支链C4-C8醇诸如正丁醇或异戊醇中进行。在减压(即小于常压)下进行，反应可以在例如80kPa或更低的压力下进行，或者在10-80kPa的压力下进行。反应温度至少为70℃。例如，反应温度可以是70-115℃，75-105℃或80-85℃。
3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛和N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺之间的反应在催化剂诸如有机胺和/或其盐的存在下进行。示例性的催化剂包括一种或多种甲基胺盐酸盐、哌啶、N-甲基吗啉、吡啶和哌嗪。例如，反应可以在甲基胺盐酸盐和哌啶的存在下、在至少一种有机胺和至少一种有机酸的存在下、例如在哌啶和乙酸的存在下、在甲基胺、哌啶和乙酸的存在下或在哌啶和甲酸的存在下进行。
在本发明的一种实施方案中，通过分离水来促进3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛和N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺之间的反应。可采用不同的技术来实现水的分离，诸如共沸蒸馏和Dean Stark水分离。水的分离还可通过将一种或多种能够吸收水的组分、诸如分子筛、碱土金属或碱金属的碳酸盐或硫酸盐加入到反应混合物中来实现。按照类似的方法，还可加入一种或多种能够通过化学反应除去水的组分诸如碳二亚胺例如环己基碳二亚胺。
反应发生的时间足以使3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺反应。示例性的反应时间包括45分钟-10小时，45分钟-6小时或2小时-5小时。
将反应步骤a)制得的混合物任选地在步骤b)中冷却，例如冷却至70-75℃。反应步骤a)制得的混合物或步骤b)的任选冷却的混合物可在步骤c)中任选地用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少60％E-异构体。在一种实施方案中，在任选的步骤c)中E-异构体的量是晶种的65-100％。
然后将反应步骤a)的混合物或步骤b)的任选冷却的混合物或步骤c)的任选地种晶后的混合物在步骤d)中冷却至30℃或更低的温度，例如冷却至25-30℃。在一种实施方案中，将混合物在步骤d)中冷却至25-30℃，冷却速率是10-30℃/小时。
然后将步骤d)的冷却混合物在步骤e)中用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少10％Z-异构体。在一种实施方案中，步骤e)中Z-异构体的量是晶种的20-100％。
在本发明的步骤f)中，将步骤e)的引入晶种的混合物冷却至5℃或更低，例如冷却至-5至5℃。在一种实施方案中，将混合物在步骤f)中以2-20℃/小时的冷却速率或以3-10℃/小时的冷却速率冷却。
步骤g)的分离可利用任何用于固液分离的分离方法，例如过滤。然后将分离出的固体洗涤。洗涤的目的是除去滤饼中的杂质液体以及将催化剂和可能的其它试剂诸如除水剂与产物相分离。在将有机胺用作催化剂的情况下(与其盐相反)，催化剂的除去可在分离前通过酸化反应混合物来进行。
在本发明的步骤h)中，将N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的Z-和E-异构体的混合物转化成E-异构体。在一种实施方案中，将混合物转化成E-异构体的结晶学上基本纯的多晶型A，当通过Diffractomer Philips X’Pert PRO(PANalytical)进行分析时，其主要的X-射线粉末衍射(XRD)峰在9.0，21.9和23.3。铜靶X-射线(波长0.1541nm)管的操作功率为45kV x 40mA。使用实时多片检测器X′Celerator。多晶型A可例如按照US 5,135,950公开的方法制得，在此将该专利引入作为参考。
在一种实施方案中，将混合物转化成E-异构体的多晶型D，当利用与以上相同的设备和条件进行测定时，其主要的XRD峰在6.8，24.6和27.4。多晶型D可通过几种方法例如公开于WO 2005/066117和WO 2005/063696中的方法制得，在此将上述专利引入作为参考。
本发明的一种代表性的实施方案包括以下步骤:
a)将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在至少一种有机胺和/或其盐的存在下在正丁醇中在80-85℃下反应；
b)任选地中和有机胺和/或将形成的混合物冷却至70-75℃；
c)任选地将步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含60-100重量％的E-异构体；
d)将步骤c)所形成的混合物冷却至25-30℃；
e)将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含10％-100重量％Z-异构体；
f)将步骤e)的混合物冷却至-5至5℃；
g)将结晶产物与混合物相分离；然后
h)将所得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。
本发明的另一种代表性的实施方案包括以下步骤:
a)将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在至少一种有机胺和/或其盐的存在下在异戊醇中在85-90℃下反应；
b)任选地中和有机胺和/或将形成的混合物冷却至70-75℃；
c)任选地将步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含60-100重量％的E-异构体；
d)将步骤c)所形成的混合物冷却至25-30℃；
e)将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含10％-100重量％Z-异构体；
f)将步骤e)的混合物冷却至-5至5℃；
g)将结晶产物与混合物相分离；然后
h)将所得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。
在上述两种代表性方法的一种实施方案中，将有机胺和另一种有机胺的盐的混合物用于步骤a)中，其中所述的有机胺是哌啶，所述的盐是甲基胺盐酸盐。
如果将有机胺用于步骤a)中(与其盐相反)，可以在反应完成后(例如在步骤b中)通过中和来促进其随后的除去，例如，通过首先加入水、然后加入酸(或酸的含水混合物)、例如强酸诸如硫酸或盐酸将其除去。
如上所述，恩他卡朋是可与左旋多巴和多巴脱羧酶(DDC)抑制剂组合使用以治疗帕金森氏病的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。恩他卡朋的药理学有效量取决于本领域技术人员已知的多种因素，诸如患者病症的严重程度、应用的频率和所需的持续时间等。在适当的制剂中恩他卡朋的量通常是25-400mg，例如25-300mg，特别是50-200mg。
所有的左旋多巴+卡比多巴(或苄丝肼)组合均可与按照本发明的方法制备的恩他卡朋一起使用。它们可以以组合片剂的形式在欧洲以例如下列商标的形式购买到:
Figure A200780004369D0011110102QIETU
(通过X供销)、(通过X供销)。左旋多巴和苄丝肼可以以组合片剂的形式在欧洲以商标(通过Roche供销)购买到。
通过下面的非限制性实施例对本发明进行进一步的澄清。
实施例
实施例1N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和Z异构体的混合物
向容器中加入240ml正丁醇、120g3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛、4.8g甲基胺盐酸盐、122g N，N-二乙基氰基乙酰胺和7.2ml哌啶。利用水分离将温度在真空下升至约82℃，然后利用水分离将反应混合物在该温度下沸腾4小时。用HPLC监测反应。
反应完成后将240ml热水加入到反应混合物中并加入2.4ml浓硫酸。
将反应混合物冷却至75℃，然后用粗N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(包含70重量％E-异构体)引入晶种。种晶后将混合物在3小时内冷却至约28℃，在该段时间内E异构体结晶。
将反应混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和Z异构体的混合物(包含约30重量％Z-异构体)引入晶种并在约28℃下混合2小时。然后将混合物缓慢冷却至0℃，在该段时间内Z异构体结晶。
将混合物过滤并用60ml冷水洗涤2次，然后将滤饼干燥。收率约为90％，纯度超过99.5％。
实施例2N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和Z异构体的混合物
向容器中加入180ml正丁醇、120g3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛、2.9g甲基胺盐酸盐、110g N，N-二乙基氰基乙酰胺和4.3ml哌啶。利用水分离将温度在真空下升至约82℃，然后利用水分离将反应混合物在该温度下沸腾5小时。用HPLC监测反应。
反应完成后将180ml热水加入到反应混合物中并加入12ml浓硫酸。
将反应混合物冷却至75℃，然后用粗N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(包含70重量％E-异构体)引入晶种。种晶后将混合物在2小时内冷却至约28℃，在该时间内E异构体结晶。
将反应混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和Z异构体的混合物(包含约30重量％Z-异构体)引入晶种，然后在约28℃下混合2小时。然后将混合物缓慢冷却至0℃，在该时间内Z异构体结晶。
将混合物过滤并用100ml冷水洗涤2次，然后将滤饼干燥。收率约为96％，纯度超过99.5％。
实施例3 N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和Z异构体的混合物
向容器中加入100ml异戊醇(3-甲基-丁醇)、50g3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛、2g甲基胺盐酸盐、50g N，N-二乙基氰基乙酰胺和3ml哌啶。利用水分离将温度在真空下升至约90℃，然后利用水分离将反应混合物在该温度下沸腾3小时。用HPLC监测反应。
反应完成后将220ml热水加入到反应混合物中并加入1ml浓硫酸。
将反应混合物冷却至75℃并用粗N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(包含70重量％E-异构体)引入晶种。种晶后将混合物在2小时内冷却至约28℃，在该时间内E异构体结晶。
将反应混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(354-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和Z异构体的混合物(包含约30重量％Z-异构体)引入晶种并在约28℃下混合2小时。然后将混合物冷却至0℃，在该时间内Z异构体结晶。
将混合物过滤并用120ml冷水洗涤，然后将滤饼干燥。收率为77.58g(理论收率的93.1％)。产物的HPLC纯度超过99％。
实施例4 N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和Z异构体的混合物
向容器中加入100ml异戊醇(3-甲基-丁醇)、50g3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛、2g甲基胺盐酸盐、50g N，N-二乙基氰基乙酰胺和3ml哌啶。利用水分离将温度在真空下升至约89℃，然后利用水分离将反应混合物在该温度下沸腾3小时。用HPLC监测反应。
反应完成后将220ml热水加入到反应混合物中并加入1ml浓硫酸。
将反应混合物冷却至75℃并用粗N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(包含70重量％E-异构体)引入晶种。种晶后将混合物在2小时内冷却至约28℃，在该时间内E异构体结晶。
将反应混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和Z异构体的混合物(包含约30重量％Z-异构体)引入晶种并在约28℃下混合2小时。然后将混合物冷却至0℃，在该时间内Z异构体结晶。
将混合物过滤并用120ml冷水洗涤，然后将滤饼干燥。收率为79.0g(理论收率的94.8％)。产物的HPLC纯度超过99％。

Claims (16)

1、制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的方法，该方法包括：
a)将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化剂的存在下在C4-8醇中在减压下在至少70℃的温度下反应；
b)任选地冷却步骤a)所形成的混合物；
c)任选地将步骤a)或步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少60重量％E-异构体；
d)将步骤a)或步骤b)或步骤c)的混合物冷却至30℃或更低的温度；
e)将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少10重量％Z-异构体；
f)将步骤e)的混合物冷却至5℃或更低的温度；
g)将结晶产物与混合物相分离；然后
h)将所得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。
2、权利要求1所述的方法，其中C4-C8醇是正丁醇。
3、权利要求1或2所述的方法，其中减压是80kPa或更低的压力。
4、根据权利要求1至3中的任何一项所述的方法，其中反应温度是70至105℃。
5、根据权利要求1至4中的任何一项所述的方法，其中催化剂包含甲甲基胺盐酸盐和哌啶。
6、根据权利要求1至5中的任何一项所述的方法，该方法包括在反应过程中将水与反应混合物相分离。
7、根据权利要求1至6中的任何一项所述的方法，其中反应进行的时间为45分钟至6小时。
8、根据权利要求1至7中的任何一项所述的方法，其中将步骤a)的混合物在步骤b)中冷却至70-75℃。
9、根据权利要求1至8中的任何一项所述的方法，其中将步骤a)或步骤b)的混合物在步骤c)中用65-100重量％的E-异构体引入晶种。
10、根据权利要求1至9中的任何一项所述的方法，其中将步骤a)或步骤b)或步骤c)的混合物在步骤d)中冷却至25-30℃。
11、根据权利要求1至10中的任何一项所述的方法，其中将混合物在步骤f)中冷却至-5至5℃。
12、根据权利要求1至11中的任何一项所述的方法，其中将混合物在步骤e)中用20-100重量％Z-异构体引入晶种。
13、根据权利要求1至12中的任何一项所述的方法，其中将混合物在步骤h)中转化成E-异构体的结晶学上基本纯的多晶形A。
14、制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的方法，该方法包括：
a)将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在至少一种有机胺和/或其盐的存在下在正丁醇中在80-85℃下反应；
b)任选地中和有机胺和/或将形成的混合物冷却至70-75℃；
c)任选地将步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含60-100重量％的E-异构体；
d)将步骤c)所形成的混合物冷却至25-30℃；
e)将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含10％-100重量％Z-异构体；
f)将步骤e)的混合物冷却至-5至5℃；
g)将结晶产物与混合物相分离；然后
h)将所得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。
15、通过权利要求1至14中的任何一项所述的方法制得的产物。
16、包含权利要求15的产物和可药用载体的药物组合物。
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