JP5232015B2 - エンタカポンの製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、エンタカポンの新しい製造方法に関する。
エンタカポン（Ｅ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド）は、パーキンソン病の治療においてレボドパ（levodopa）およびドパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤と併用してしばしば使用されるカテコール−Ｏ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤である。エンタカポンは、コムテス（Ｃｏｍｔｅｓｓ）（登録商標）およびコムタン（Ｃｏｍｔａｎ）（登録商標）の商標で独立型製剤として、そしてスタレボ（Ｓｔａｌｅｖｏ）（登録商標）の商標で一定の配合（レボドパ：カルビドパ：エンタカポン：５０ｍｇ：１２．５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：２５ｍｇ：２００ｍｇおよび１５０ｍｇ：３７．５ｍｇ：２００ｍｇ）で市販されている。
米国特許第５，４４６，１９４号明細書には、無水エタノール中で３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミドおよび触媒量のピペリジン酢酸塩を含む溶液を加熱還流することによるＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造方法が開示されている。該方法の収率は７３％である。生成物は、１５３〜１５６℃の融点を有するＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の粗混合物である。米国特許第５，４４６，１９４号明細書にて使用されている縮合反応はクネーフェナーゲル縮合と称されるものである。
米国特許第５，１３５，９５０号明細書は、１６２〜１６３℃の融点を有するＥ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの安定かつ結晶学的に本質的に純粋な多形Ａ型を製造する方法について開示している。該方法は、触媒量の塩化水素または臭化水素酸を含むより低級脂肪族カルボン酸からの、前述のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の粗混合物の結晶化を含む。結晶学的に純粋な該多形Ａ型の収率は７０〜８０％である。
国際公開第２００５／０７０８８１号パンフレットは、Ｅ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形Ａ型の製造方法の開示を意図している。該方法では、クネーフェナーゲル縮合工程が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、好ましくはイソプロパノールなどのアルコール中で、ピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ピペラジンなどの適切な有機塩基、好ましくはピペリジン塩基の存在下、還流温度で行われる。反応完了後、混合物は冷水および酢酸エチルの混合物中に注がれる。溶液のｐＨは酸を添加することにより、３．５〜４．０の間に調整される。酢酸エチル層は分離され、水で洗浄されそして多形Ａ型の（Ｅ）異性体を得るために濃縮される。国際公開第２００５／０７０８８１号パンフレットで開示されている方法の深刻な欠点は、反応中に生成する（約３０％の）（Ｚ）体が回収されず反応溶液中に残存するためにＥ体の結晶化を妨げるので、製法における全収率が低いことである。
国際公開第２００５／０６３６９６号パンフレットは、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、原料のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミド、酢酸およびジエチルアミンをトルエン中で加熱し、反応中に生成した水を共沸蒸留により除去することによる、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造方法の開示を意図している。この方法の重篤な欠点は、多量の溶媒を使用しなければならないことである。
本出願人は、その高い品質および良好な収率、制御可能性、ならびに望ましい程度の少量の試薬および／または溶媒の使用故に産業上応用可能である、エンタカポンの製造方法を発見した。
本発明の１つの側面は、Ｅ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン）の製造方法であって、
ａ）３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドをＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミドと、触媒の存在下、Ｃ４〜８のアルコール中で、減圧下、少なくとも７０℃の温度で反応させる工程；
ｂ）任意には、工程ａ）から得られた混合物を冷却する工程；
ｃ）任意には、種晶中に少なくとも６０重量％のＥ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを種晶として工程ａ）または工程ｂ）から得られた混合物に添加する工程；
ｄ）工程ａ）または工程ｂ）または工程ｃ）からの混合物を３０℃以下の温度まで冷却する工程；
ｅ）種晶中に少なくとも１０重量％のＺ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを種晶として工程ｄ）からの冷却した混合物に添加する工程；
ｆ）工程ｅ）からの混合物を５℃以下の温度まで冷却する工程；
ｇ）結晶化した生成物を混合物から単離する工程；および
ｈ）得られたＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥ体に変換する工程、を含む製造方法である。
本発明の別の側面および利点は、後に続く記載の中である程度示され、そしてその記載からある程度明らかとなるであろう。またそれらは、本発明の実施によって会得され得る。本発明の目的および利点は、添付の特許請求の範囲に特に指摘されている要素とその組み合わせによって理解され達成されるであろう。
前述の一般的な記載および後述の詳細な記載は両方とも、例示的かつ説明的なものでしかなく、特許請求の範囲としての本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
本出願人は、制御が容易でありかつ触媒および／または溶媒などの試薬の大量使用を必要としない製法により、エンタカポンを良好な収率で製造することが可能であることを発見した。
本発明の方法は次の工程を含む：
ａ）３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドをＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミドと、触媒の存在下、Ｃ４〜８のアルコール中で、減圧下、少なくとも７０℃の温度で反応させる工程；
ｂ）任意には、工程ａ）から得られた混合物を冷却する工程；
ｃ）任的には、種晶中に少なくとも６０重量％のＥ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを種晶として工程ａ）または工程ｂ）から得られた混合物に添加する工程；
ｄ）工程ａ）または工程ｂ）または工程ｃ）からの混合物を３０℃以下の温度まで冷却する工程；
ｅ）種晶中に少なくとも１０重量％のＺ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを種晶として工程ｄ）からの冷却した混合物に添加する工程；
ｆ）工程ｅ）からの混合物を５℃以下の温度まで冷却する工程；
ｇ）結晶化した生成物を混合物から単離する工程；および
ｈ）得られたＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥ体に変換する工程。
３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミドとの反応は、ｎ−ブタノールまたはイソアミルアルコールなどの直鎖または分岐鎖のＣ４〜Ｃ８のアルコール中で行われる。減圧下（すなわち、大気圧未満）で反応は行われてもよく、例えば、８０ｋＰａ以下の圧力、または１０〜８０ｋＰａの圧力で行われ得る。反応は少なくとも７０℃の温度で行われる。例えば、反応温度は７０〜１１５℃、７５〜１０５℃、または８０〜８５℃であってもよい。
３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミドとの反応は、有機アミンおよび／またはそれらの塩などの触媒の存在下で行われる。触媒の例としては、１または複数のメチルアミン塩酸塩、ピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジンおよびピペラジンがあげられる。例えば、反応はメチルアミン塩酸塩およびピペリジンの存在下で、少なくとも１つの有機アミンおよび少なくとも１つの有機酸の存在下、例えばピペリジンおよび酢酸の存在下、メチルアミン、ピペリジンおよび酢酸の存在下、またはピペリジンおよび蟻酸の存在下などで行われ得る。
本発明の一実施様態では、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミドとの反応は、水の分離を行うことによって促進される。共沸蒸留およびディーン−スタークの水分離など、水の分離を達成するための様々な技術が用いられ得る。水の分離はまた、反応混合物に１または複数の水を吸収することのできる成分、例えばモレキュラーシーブ、アルカリ土類金属またはアルカリ金属の炭酸塩または硫酸塩などを添加することによって達成してもよい。同様に、カルボジイミド、例えばシクロヘキシルカルボジイミドなどの化学反応を介して水を除去することができる１または複数の成分が添加されてもよい。
反応は、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドがＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミドと反応するに充分な時間に渡って行われ得る。反応時間の例としては、４５分〜１０時間、４５分〜６時間、または２〜５時間があげられる。
反応工程ａ）から製造された混合物は、任意には工程ｂ）で、例えば７０〜７５℃の温度に冷却される。反応工程ａ）から製造された混合物、または工程ｂ）からの任意に冷却された混合物に、任的には、工程ｃ）において種晶中に少なくとも６０％のＥ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドが種晶として添加され得る。ある実施様態では、任意的な工程ｃ）におけるＥ体の量は、種晶の６５〜１００％である。
反応工程ａ）から製造された混合物、または工程ｂ）からの任意に冷却された混合物、または工程ｃ）からの任意に種晶が添加された混合物は、次に工程ｄ）において３０℃以下の温度まで、例えば２５〜３０℃の温度まで冷却される。ある実施様態では、混合物は工程ｄ）において、２５〜３０℃の温度まで１時間当たり１０〜３０℃の冷却速度で冷却される。
工程ｄ）からの冷却された混合物に、その後工程ｅ）において種晶中に少なくとも１０％のＺ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドが種晶として添加される。ある実施様態では、工程ｅ）におけるＺ体の量は種晶の２０〜１００％である。
本発明の工程ｆ）において、工程ｅ）からの種晶が添加された混合物は、５℃以下の温度まで、例えば−５〜５℃の温度まで冷却される。ある実施様態では、混合物は工程ｆ）において、１時間当たり２〜２０℃の冷却速度で、または１時間当たり３〜１０℃の冷却速度で冷却される。
単離の工程ｇ）は、例えばろ過などの固体を液体から単離するために使用されるいかなる単離方法をも用いて行われ得る。単離された固体はその後洗浄される。洗浄の目的は、ろ滓（filtering cake）中の不純な液体を置換することならびに触媒および可能性のあるその他の試薬、例えば水分離のための試薬を生成物から分離することである。触媒として有機アミンが使用されている場合（それらの塩とは対照的に）、触媒の除去は単離の前に反応混合物を酸性にすることによって促進され得る。
本発明の工程ｈ）において、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＺおよびＥ体の混合物はＥ体に変換される。ある実施様態では、混合物は、フィリップス社のＸ線回折装置エックスパートプロ（Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ）（パナリティカル（PANalytical））によって測定された場合に粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）の主要なピークを９．０、２１．９および２３．３に有する結晶学的に本質的に純粋なＥ体の多形Ａ型に変換される。銅標的Ｘ線（波長０．１５４１ｎｍ）管が、４５ｋＶ×４０ｍＡの出力で操作された。リアルタイム多重ストリップ（real time multiple strip）検出器エクセラレータ（X'Celerator）が用いられた。多形Ａ型は、例えば、参考文献として本明細書に組み込まれている米国特許第５，１３５，９５０号明細書において開示されているように製造され得る。
ある実施様態では、混合物は、上記と同じ機器および条件を用いて測定された場合に主要なＸＲＤのピークを６．８、２４．６および２７．４に有するＥ体の多形Ｄ型に変換される。多形Ｄ型は、例えば参考文献として本明細書に組み込まれている国際公開第２００５／０６６１１７号パンフレットおよび国際公開第２００５／０６３６９６号パンフレットにおいて開示されているようないくつかの方法によって製造され得る。
本発明の１つの代表的な実施様態は次の工程を含む：
ａ）３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドをＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミドと、少なくとも１つの有機アミンおよび／またはその塩の存在下、ｎ−ブタノール中で、８０〜８５℃の温度で反応させる工程；
ｂ）任意には、有機アミンを中和し、および／または得られた混合物を７０〜７５℃の温度まで冷却する工程；
ｃ）任意には、種晶中に６０〜１００重量％のＥ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを種晶として工程ｂ）から得られた混合物に添加する工程；
ｄ）工程ｃ）から得られた混合物を２５〜３０℃の温度まで冷却する工程；
ｅ）種晶中に１０〜１００重量％のＺ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを種晶として工程ｄ）からの冷却した混合物に添加する工程；
ｆ）工程ｅ）からの混合物を−５〜５℃の温度まで冷却する工程；
ｇ）結晶化した生成物を混合物から単離する工程；および
ｈ）得られたＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥ体に変換する工程。
本発明の別の代表的な実施様態は次の工程を含む：
ａ）３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドをＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミドと、少なくとも１つの有機アミンおよび／またはその塩の存在下、イソアミルアルコール中で、８５〜９５℃の温度で反応させる工程；
ｂ）任意には、有機アミンを中和し、および／または得られた混合物を７０〜７５℃の温度まで冷却する工程；
ｃ）任意には、種晶中に６０〜１００重量％のＥ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを種晶として工程ｂ）から得られた混合物に添加する工程；
ｄ）工程ｃ）から得られた混合物を２５〜３０℃の温度まで冷却する工程；
ｅ）種晶中に１０〜１００重量％のＺ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを種晶として工程ｄ）からの冷却した混合物に添加する工程；
ｆ）工程ｅ）からの混合物を−５〜５℃の温度まで冷却する工程；
ｇ）結晶化した生成物を混合物から単離する工程；および
ｈ）得られたＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥ体に変換する工程。
前記２つの代表的な方法の１つの実施様態において、有機アミンと別の有機アミンの塩との混合物が、工程ａ）において使用され、その場合、該有機アミンはピペリジンであり、かつ塩はメチルアミン塩酸塩である。
有機アミンが工程ａ）において使用される場合（その塩とは対照的に）、反応終了後に（例えば、工程ｂ）において）例えば、初めに水そしてその後、酸（または酸の水溶性混合物）、例えば硫酸または塩酸などの強酸を添加することによって有機アミンを中和することにより、後のその除去を促進することが可能である。
前述したように、エンタカポンは、パーキンソン病の治療においてレボドパおよびドパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤と併用して使用することができるカテコール−Ｏ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤である。エンタカポンの薬理学的な有効量は、患者の症状の深刻度、使用の頻度および望まれる持続時間などといった、当業者にとって公知の数多くの要素に依存している。適切な製剤中のエンタカポンの量は、一般的には２５〜４００ｍｇ、例えば２５〜３００ｍｇ、特には５０〜２００ｍｇである。
全てのレボドパ＋カルビドパ（またはベンセラジド（benserazide）それぞれ）の組み合わせが、本発明の方法によって製造されるエンタカポンとともに使用され得る。それらは、例えばヨーロッパでは次のような商標のもと販売されている合剤として市販されている：ネイコン（Ｎａｃｏｍ）（登録商標）（Ｘにより流通されている）、シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ）（登録商標）（Ｘにより流通されている）。レボドパおよびベンセラジドは、ヨーロッパではマドパー（Ｍａｄｏｐａｒ）（登録商標）（ロシェにより流通されている）という商標のもと合剤として市販されている。
本発明は次の非限定的な実施例によってさらに明確にされるであろう。
実施例１ Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物
反応容器に２４０ｍｌのｎ−ブタノール、１２０ｇの３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、４．８ｇのメチルアミン塩酸塩、１２２ｇのＮ，Ｎ−ジエチルシアノアセトアミドおよび７．２ｍｌのピペリジンを入れる。減圧下で水分離を行いながら温度を約８２℃まで上昇させ、そして４時間水分離を行いながら、この温度で反応混合物を沸騰させる。反応はＨＰＬＣを用いて追跡される。
反応終了後、２４０ｍｌの熱水が反応混合物に加えられ、そして２．４ｍｌの濃硫酸が添加される。
反応混合物は７５℃の温度まで冷却され、そして粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（７０重量％のＥ体を含む）が種晶として添加される。種晶添加の後、混合物は、約２８℃まで３時間以内に冷却され、その間にＥ体が結晶化する。
反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物（約３０重量％のＺ体を含む）が種晶として添加され、そして約２８℃で２時間混合される。その後、混合物は０℃まで徐冷され、その間にＺ体が結晶化する。
混合物はろ過されそして６０ｍｌの冷水で２度洗浄され、そしてろ滓が乾燥される。収率は約９０％であり、純度は９９．５％を越えている。
実施例２ Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物
反応容器に１８０ｍｌのｎ−ブタノール、１２０ｇの３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、２．９ｇのメチルアミン塩酸塩、１１０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルシアノアセトアミドおよび４．３ｍｌのピペリジンを入れる。減圧下で水分離を行いながら温度を約８２℃まで上昇させ、そして５時間水分離を行いながら、この温度で反応混合物を沸騰させる。反応はＨＰＬＣを用いて追跡される。
反応終了後、１８０ｍｌの熱水が反応混合物に加えられ、そして１２ｍｌの濃硫酸が添加される。
反応混合物は７５℃の温度まで冷却され、そして粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（７０重量％のＥ体を含む）が種晶として添加される。種晶添加の後、混合物は、約２８℃まで２時間以内に冷却され、その間にＥ体が結晶化する。
反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物（約３０重量％のＺ体を含む）が種晶として添加され、そして約２８℃で２時間混合される。その後、混合物は０℃まで徐冷され、その間にＺ体が結晶化する。
混合物はろ過されそして１００ｍｌの冷水で２度洗浄され、そしてろ滓が乾燥される。収率は約９６％であり、純度は９９．５％を越えている。
実施例３ Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物
反応容器に１００ｍｌのイソアミルアルコール（３−メチル−ブタノール）、５０ｇの３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、２ｇのメチルアミン塩酸塩、５０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルシアノアセトアミドおよび３ｍｌのピペリジンを入れる。減圧下で水分離を行いながら温度を約９０℃まで上昇させ、そして３時間水分離を行いながら、この温度で反応混合物を沸騰させる。反応はＨＰＬＣを用いて追跡される。
反応終了後、２２０ｍｌの熱水が反応混合物に加えられ、そして１ｍｌの濃硫酸が添加される。
反応混合物は７５℃の温度まで冷却され、そして粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（７０重量％のＥ体を含む）が種晶として添加される。種晶添加の後、混合物は、約２８℃まで２時間以内に冷却され、その間にＥ体が結晶化する。
反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物（約３０重量％のＺ体を含む）が種晶として添加され、そして約２８℃で２時間混合される。その後、混合物は０℃まで徐冷され、その間にＺ体が結晶化する。
混合物はろ過されそして１２０ｍｌの冷水で洗浄され、そしてろ滓が乾燥される。収率は７７．５８ｇ（理論収量の９３．１％）である。ＨＰＬＣによる生成物の純度は９９％を越えている。
実施例４ Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物
反応容器に１００ｍｌのイソアミルアルコール（３−メチル−ブタノール）、５０ｇの３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、２ｇのメチルアミン塩酸塩、５０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルシアノアセトアミドおよび３ｍｌのピペリジンを入れる。減圧下で水分離を行いながら温度を約８９℃まで上昇させ、そして３時間水分離を行いながら、この温度で反応混合物を沸騰させる。反応はＨＰＬＣを用いて追跡される。
反応終了後、２２０ｍｌの熱水が反応混合物に加えられ、そして１ｍｌの濃硫酸が添加される。
反応混合物は７５℃の温度まで冷却され、そして粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（７０重量％のＥ体を含む）が種晶として添加される。種晶添加の後、混合物は、約２８℃まで２時間以内に冷却され、その間にＥ体が結晶化する。
反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物（約３０重量％のＺ体を含む）が種晶として添加され、そして約２８℃で２時間混合される。その後、混合物は０℃まで徐冷され、その間にＺ体が結晶化する。
混合物はろ過されそして１２０ｍｌの冷水で洗浄され、そしてろ滓が乾燥される。収量は７９．０ｇ（理論収量の９４．８％）である。ＨＰＬＣによる生成物の純度は９９％を越えている。

Claims (11)

  1. Ｅ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造方法であって、
    ａ）３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドをＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノアセトアミドと、触媒の存在下、Ｃ４〜８のアルコール中で、減圧下、少なくとも７０℃の温度で反応させる工程；
    ｂ）任意には、工程ａ）から得られた混合物を冷却する工程；
    ｃ）任意には、種晶中に少なくとも６０重量％のＥ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを種晶として工程ａ）または工程ｂ）から得られた混合物に添加する工程；
    ｄ）工程ａ）または工程ｂ）または工程ｃ）からの混合物を２５〜３０℃の温度まで冷却する工程；
    ｅ）種晶中に少なくとも１０重量％のＺ体を含むＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを種晶として工程ｄ）からの冷却した混合物に添加する工程；
    ｆ）工程ｅ）からの混合物を−５〜５℃の温度まで冷却する工程；
    ｇ）結晶化した生成物を混合物から単離する工程；および
    ｈ）得られたＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥおよびＺ体の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドのＥ体に変換する工程
    を含む製造方法。
  2. Ｃ４〜Ｃ８のアルコールが、ｎ−ブタノールである請求項１記載の方法。
  3. 減圧が、８０ｋＰａ以下である請求項１または２記載の方法。
  4. 反応温度が、７０〜１０５℃である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 触媒が、メチルアミン塩酸塩およびピペリジンを含む請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 反応中に、反応混合物から水を分離する工程を含む請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. 反応が、４５分から６時間までの時間内で行われる請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. 工程ａ）からの混合物が、工程ｂ）において７０〜７５℃の温度まで冷却される請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  9. 工程ａ）または工程ｂ）からの混合物に、工程ｃ）において６５〜１００重量％のＥ体を含む種晶が添加される請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  10. 混合物に、工程ｅ）において２０〜１００重量％のＺ体を含む種晶が添加される請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. 混合物が、工程ｈ）において結晶学的に本質的に純粋なＥ体の多形Ａ型に変換される請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104402764A (zh) * 2014-11-26 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种恩他卡朋的制备方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
AU2003296838A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-11 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
WO2005066117A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
CN100519517C (zh) * 2003-12-29 2009-07-29 苏文生命科学有限公司 一种改进的制备恩他卡朋的方法
US20080076825A1 (en) * 2003-12-31 2008-03-27 Thomas Bader Novel Crystalline Forms of Entacapone and Production Thereof
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)

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