EA014912B1 - Способ получения энтакапона - Google Patents

Способ получения энтакапона Download PDF

Info

Publication number
EA014912B1
EA014912B1 EA200870235A EA200870235A EA014912B1 EA 014912 B1 EA014912 B1 EA 014912B1 EA 200870235 A EA200870235 A EA 200870235A EA 200870235 A EA200870235 A EA 200870235A EA 014912 B1 EA014912 B1 EA 014912B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mixture
dihydroxy
diethyl
cyano
acrylamide
Prior art date
Application number
EA200870235A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870235A1 (ru
Inventor
Мартти Хитенен
Лейф Хильден
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA200870235A1 publication Critical patent/EA200870235A1/ru
Publication of EA014912B1 publication Critical patent/EA014912B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification

Abstract

Новый способ получения энтакапона включает реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с N,N-диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии катализатора в С-спирте при пониженном давлении и при температуре по меньшей мере 70°С, охлаждение смеси до температуры 30°С или ниже, внесение в смесь затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 10 мас.% Z-изомера в затравочных кристаллах, охлаждение смеси до температуры 5°С или ниже, выделение кристаллизованного продукта и превращение полученной смеси Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида в Е-изомер (энтакапон).

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения энтакапона.
Уровень техники
Энтакапон (Е-^№диэтил-2-циано-3-(3.4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид) представляет собой ингибитор катехол-О-метил трансферазы (СОМТ), часто применяемый в комбинации с леводопа и ингибитором допа-декарбоксилазы (ΌΌΟ) при лечении болезни Паркинсона. Энтакапон коммерчески доступен в однокомпонентной препаративной форме под торговыми марками С'от1с55® и Сот1аи®. и под торговой маркой 81а1еуо® в составе комбинации (леводопа:карбидопа:энтакапон: 50 мг:12,5 мг:200 мг. 100 мг:25 мг:200 мг и 150 мг:37.5 мг:200 мг).
В патенте США № 5446194 описан способ получения №№диэтил-2-циано-3-(3.4-дигидрокси-5нитрофенил)акриламида путем кипячения с обратным холодильником раствора. содержащего 3.4дигидрокси-5-нитробензальдегид. №№диэтил-2-цианоацетамид и каталитическое количество ацетата пиперидина в сухом этаноле. Выход упомянутого способа составляет 73%. Продукт представляет собой неочищенную смесь Е- и Ζ-изомеров М.М-диэтил-2-циано-3-(3.4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида. имеющую точку плавления 153-156°С. Реакция конденсации. использованная в патенте США № 5446194 называется конденсацией Кневенагеля.
В патенте США № 5135950 описан способ получения стабильной и кристаллографически по существу чистой полиморфной формы А Е-М.М-диэтил-2-циано-3-(3.4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида. имеющей точку плавления 162-163°С. Упомянутый способ включает кристаллизацию описанной выше неочищенной смеси Е- и Ζ-изомеров М.М-диэтил-2-циано-3-(3.4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида из низшей алифатической карбоновой кислоты. содержащей каталитическое количество соляной или бромоводородной кислоты. Выход упомянутой кристаллографически чистой полиморфной формы А составляет 70-80%.
В \νϋ 2005/070881 описан способ получения стабильной полиморфной формы А (Е)-№№диэтил-2циано-3-(3.4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида без выделения неочищенной твердой смеси изомеров Ы.П-диэтил-2- циано-3-(3.4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида. В упомянутом способе. стадию конденсации Кневенагеля проводят в спирте. таком как метанол. этанол. изопропанол. изобутанол. нбутанол. предпочтительно в изопропаноле. при температуре кипения с возвращением флегмы в присутствии приемлемого органического основания. такого как пиперидин. Ν-метилморфолин. пиридин. пиперазин и т.д.. предпочтительно основания пиперидина. После завершения реакции. смесь выливают в смесь охлажденной воды и этилацетата. рН раствора доводят до значения от 3.5 до 4.0 путем добавления кислоты. Этилацетатный слой отделяют. промывают водой и концентрируют с получением полиморфной формы А (Е)-изомера. Серьезный недостаток способа. описанного в νθ 2005/070881. состоит в том. что общий выход способа является низким. так как (Ч)-изомер (около 30%). образующийся в течение реакции. не выделяют. и он остается в реакционном растворе. таким образом препятствуя кристаллизации Е-изомера.
В νθ 2005/063696 описан способ получения №№диэтил-2-циано-3-(3.4-дигидрокси-5нитрофенил)акриламида путем нагревания смеси 3.4-дигидрокси-5-нитробензальдегида. неочищенного №№диэтил-2-цианоацетамида. уксусной кислоты и диэтиламина в толуоле. с удалением воды. образующейся в течение реакции. посредством азеотропной отгонки. Значительный недостаток этого способа состоит в том. что требуется применение большого количества растворителя.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения впервые нашли способ получения энтакапона. который является промышленно применимым благодаря его хорошему качеству и выходу. контролируемости. и применению предпочтительно низких количеств реагентов и/или растворителей.
Один аспект изобретения представляет собой способ получения Е-№№диэтил-2-циано-3-(3.4дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида (энтакапона). включающий:
a) реакцию 3.4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с №№диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии катализатора в С4-8-спирте при пониженном давлении и при температуре по меньшей мере 70°С;
b) необязательно охлаждение смеси. полученной на стадии а);
c) необязательно внесение в смесь. полученную на стадии а) или стадии Ь). затравки. представляющей собой №№диэтил-2-циано-3-(3.4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид. включающий по меньшей мере 60 мас.% Е-изомера в затравочных кристаллах;
ά) охлаждение смеси. полученной на стадии а) или стадии Ь) или стадии с). до температуры 30°С или ниже;
е) внесение в охлажденную смесь со стадии ά). затравки. представляющей собой №№диэтил-2циано-3-(3.4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид. включающий в себя по меньшей мере 10 мас.% Ζизомера в затравочных кристаллах;
I) охлаждение смеси со стадии е) до температуры 5°С или ниже;
д) выделение кристаллизованного продукта из смеси и
II) превращение полученной смеси Е- и Ζ-изомеров №№диэтил-2-циано-3-(3.4-дигидрокси-5нитрофенил)акриламида в Е-изомер №№диэтил-2-циано-3-(3.4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.
- 1 014912
Дополнительные аспекты и преимущества по изобретению частично будут представлены в описании, которое следует ниже, и частично будет очевидно из описания, или могут быть установлены путем практического осуществления изобретения. Цели и преимущества изобретения будут понятны на основании элементов и комбинаций, особенно указанных в прилагаемой формуле изобретения.
Подразумевается, что вышеупомянутое общее описание и следующее подробное описание являются только типичными и поясняющими и не ограничивают изобретение, которое представлено в формуле изобретения.
Подробное описание изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что возможно производство энтакапона с хорошим выходом с помощью способа, который легко контролировать, в котором не требуется применение больших количеств реагентов, включая катализаторы и/или растворители.
Способ по изобретению включает следующие стадии:
a) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с Ы,М-диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии катализатора в С4-8-спирте при пониженном давлении и при температуре по меньшей мере 70°С;
b) необязательно охлаждение смеси, полученной на стадии а);
c) необязательно внесение в смесь, полученной на стадии а) или стадии Ь), затравки, представляющей собой М,М-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 60 мас.% Е-изомера в затравочных кристаллах;
й) охлаждение смеси, полученной на стадии а) или стадии Ь) или стадии с), до температуры 30°С или ниже;
е) внесение в охлажденную смесь со стадии й), затравки, представляющей собой Ы,М-диэтил-2циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 10 мас.% Ζ-изомера в затравочных кристаллах;
I) охлаждение смеси из стадии е) до температуры 5°С или ниже;
д) выделение кристаллизованного продукта из смеси; и
II) превращение полученной смеси Е- и Ζ-изомеров М,М-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5нитрофенил)акриламида в Е-изомер М,М-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.
Иллюстративные варианты осуществления
Реакцию между 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегидом и Ы,М-диэтил-2-цианоацетамидом проводят в линейном или разветвленном С4-С8-спирте, таком как н-бутанол или изоамиловый спирт. Проводимая при пониженном давлении (то есть, меньшим, чем атмосферное давление) реакция может быть проведена, например, при давлении 80 кПа или ниже, или при давлении от 10 до 80 кПа. Реакция протекает при температуре по меньшей мере 70°С. Например, температура реакции может составлять от 70 до 115°С, от 75 до 105°С или от 80 до 85°С.
Реакцию между 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегидом и М,М-диэтил-2-цианоацетамидом проводят в присутствии катализатора, такого как органические амины и/или их соли. Примеры катализаторов включают один или несколько из гидрохлорида метиламина, пиперидина, Ν-метилморфолина, пиридина и пиперазина. Например, реакция может быть проведена в присутствии гидрохлорида метиламина и пиперидина в присутствии по меньшей мере одного органического амина и по меньшей мере одной органической кислоты, например, в присутствии пиперидина и уксусной кислоты, в присутствии метиламина, пиперидина и уксусной кислоты, или в присутствии пиперидина и муравьиной кислоты.
В одном варианте осуществления изобретения проведение реакции между 3,4-дигидрокси-5нитробензальдегидом и ^№диэтил-2-цианоацетамидом облегчается при применении отделения воды. Различные методики могут быть применены для проведения отделения воды, такие как азеотропная отгонка и использование водоотделителя по Дину-Старку. Отделение воды также может быть осуществлено путем добавления к реакционной смеси одного или нескольких компонентов, способных абсорбировать воду, таких как молекулярные сита, карбонаты или сульфаты щелочно-земельных металлов или щелочных металлов. Аналогично, могут быть добавлены один или несколько компонентов, способных удалять воду путем химической реакции, такие как карбодиимиды, например циклогексилкарбодиимиды.
Реакция может проходить в течение периода времени, достаточного для реакции 3,4-дигидрокси-5нитробензальдегида с ^№диэтил-2-цианоацетамидом. Примеры продолжительности реакции включают в себя от 45 мин до 10 ч, от 45 мин до 6 ч или от 2 до 5 ч.
Смесь, полученную на стадии реакции а) необязательно охлаждают на стадии Ь), например, охлаждают до температуры от 70 до 75°С. В смесь, полученную на стадии реакции а), или необязательно охлажденную на стадии Ь), на стадии с) может быть необязательно внесена затравка Н^диэтил-2-циано-3(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, включающая, по меньшей мере, 60% Е-изомера в затравочных кристаллах. В одном варианте осуществления, количество Е-изомера на необязательной стадии с) составляет от 65 до 100% затравочных кристаллов.
Смесь, полученную на стадии реакции а), или необязательно охлажденную смесь со стадии Ь), или необязательно засеянную затравкой смесь со стадии с), затем охлаждают на стадии й) до температуры 30°С или ниже, например, до температуры от 25 до 30°С. В одном варианте осуществления, смесь охлаждают на стадии й) до температуры от 25 до 30°С, где скорость охлаждения составляет от 10 до 30°С за час.
- 2 014912
В охлажденную смесь со стадии б) затем на стадии е) вносят затравку М,М-диэтил-2-циано-3-(3,4дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, включающую по меньшей мере 10% Ζ-изомера в затравочных кристаллах, в одном варианте осуществления, количество Ζ-изомера на стадии е) составляет от 20 до 100% затравочных кристаллов.
На стадии 1) по изобретению засеянную затравкой смесь со стадии е) охлаждают до температуры 5°С или ниже, например, до температуры от -5 до 5°С. В одном варианте осуществления, смесь охлаждают на стадии 1) при скорости охлаждения от 2 до 20°С за час, или при скорости охлаждения от 3 до 10°С за час.
Выделение на стадии д) может быть проведено с применением любой методики выделения, применяемой для выделения твердых веществ из жидкостей, например, фильтрования. Выделенное твердое вещество затем промывают. Цель промывки состоит в вытеснении грязной жидкости в осадке на фильтре и отделении катализатора и возможно других реагентов, например реагентов для удаления воды, из продукта. В случае, когда органические амины применяются как катализаторы (в противоположность их солям), удаление катализатора может быть облегчено подкислением реакционной смеси перед выделением.
На стадии 11) по изобретению смесь Ζ- и Е-изомеров Ы,М-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5нитрофенил)акриламида превращают в Е-изомер. В одном варианте осуществления смесь превращают в кристаллографически, по существу, чистый полиморф А Е-изомера, имеющий основные пики на порошковой рентгенограмме (ХКЭ) при 9,0, 21,9 и 23,3, при проведении эксперимента на дифрактометре РЫΙίρδ ХТей РРО (ΡΑΝηΙνΙίοηΙ). Рентгеновская трубка с медным анодом (длина волны 0,1541 нм) работала под напряжением 45 кВх40 мА. Применяли детектор множественного сканирования реального времени Х'Се1ега1ог. Полиморф А может быть приготовлен, например, как описано в патенте США №5135950, содержание которого включено сюда в виде ссылки.
В одном варианте осуществления, смесь превращают в полиморф Ό Е-изомера, имеющий основные пики ХКО при 6,8, 24,6 и 27,4, при измерении с применением того же оборудования и условий, как указано выше. Полиморф Ό может быть получен несколькими способами, например, теми, что описаны в \УО 2005/066117 и \УО 2005/063696, содержание которых включено сюда в виде ссылки.
Один репрезентативный вариант осуществления изобретения включает следующие стадии:
a) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с ^№диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии по меньшей мере одного органического амина и/или его соли в н-бутаноле при температуре от 80 до 85°С;
b) необязательно нейтрализацию органического амина и/или охлаждение полученной смеси до температуры от 70 до 75°С;
c) необязательно внесение в смесь, полученную на стадии Ь), затравки, представляющей собой Ν,Νдиэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 60 до 100 мас.% Е-изомера в затравочных кристаллах;
б) охлаждение смеси, полученной на стадии с) до температуры от 25 до 30°С;
е) внесение в охлажденную смесь со стадии б) затравки, представляющей собой М^диэтил-2циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 10 до 100 мас.% Ζ-изомера в затравочных кристаллах;
1) охлаждение смеси со стадии е) до температуры от -5 до 5°С;
д) выделение кристаллизованного продукта из смеси и
1) превращение полученной смеси Е- и Ζ-изомеров ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5нитрофенил)акриламида в Е-изомер ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.
Другой репрезентативный вариант осуществления изобретения включает следующие стадии:
a) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с ^№диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии по меньшей мере одного органического амина и/или его соли в изоамиловом спирте при температуре от 85 до 95°С;
b) необязательно нейтрализацию органического амина и/или охлаждение полученной смеси до температуры от 70 до 75°С;
c) необязательно внесение в смесь, полученную на стадии Ь), затравки, представляющей собой Ν,Νдиэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 60 до 100 мас.% Е-изомера в затравочных кристаллах;
б) охлаждение смеси, полученной на стадии с), до температуры от 25 до 30°С;
е) внесение в охлажденную смесь со стадии б) затравки, представляющей собой М^диэтил-2циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 10 до 100 мас.% Ζ-изомера в затравочных кристаллах;
1) охлаждение смеси со стадии е) до температуры от -5 до 5°С;
д) выделение кристаллизованного продукта из смеси и
1) превращение полученной смеси Е- и Ζ-изомеров ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5нитрофенил)акриламида в Е-изомер ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.
В одном варианте осуществления двух вышеописанных репрезентативных способов смесь органи
- 3 014912 ческого амина и соли другого органического амина применяют на стадии а), где упомянутый органический амин представляет собой пиперидин, и соль представляет собой гидрохлорид метиламина.
Если органический амин используют на стадии а) (в противоположность его соли), можно облегчить его последующее удаление путем нейтрализации после завершения реакции (например, на стадии Ь), например, путем добавления сначала воды и затем кислоты (или водной смеси кислоты), например сильной кислоты, такой как серная кислота или соляная кислота.
Как упомянуто выше, энтакапон представляет собой ингибитор катехол-О-метил трансферазы (СОМТ), который может быть применен в комбинации с леводопа и ингибитором допа-декарбоксилазы (ЭЭС) для лечения болезни Паркинсона. Фармакологически эффективное количество энтакапона зависит от многочисленных факторов, известных для специалистов в данной области, таких как тяжесть состояния пациента, частота и желаемая продолжительность применения и т.д. Количество энтакапона в соответствующей препаративной форме типично составляет от 25 до 400 мг, например, от 25 до 300 мг, особенно от 50 до 200 мг.
Все комбинации леводопа+карбидопа (или бенсеразид, соответственно) могут быть применены совместно с энтакапоном, полученным согласно способу по изобретению. Они являются коммерчески доступными в виде комбинированных таблеток, продаваемых в Европе, например, под следующими торговыми марками: Ыасот® (распространяется X), 8тете1® (распространяется X). Леводопа и бенсеразид являются коммерчески доступными в виде комбинированной таблетки в Европе под торговой маркой Маборат® (распространяется Косйе).
Далее изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Примеры
Пример 1. Смесь Е- и Ζ-изомеров Х,Х-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенилакриламида
В реактор помещали 240 мл н-бутанола, 120 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, 4,8 г гидрохлорида метиламина, 122 г Ν,Ν-диэтилцианоацетамида и 7,2 мл пиперидина. Температуру повышали, применяя отделение воды в вакууме до приблизительно 82°С, и реакционную смесь кипятили при этой температуре, применяя отделение воды в течение 4 ч. Затем реакцию продолжали с контролем по ВЭЖХ.
После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 240 мл горячей воды и добавляли 2,4 мл концентрированной серной кислоты.
Реакционную смесь охлаждали до температуры 75°С и вносили в нее затравку, представляющую собой неочищенный ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид (включает в себя 70% по массе Е-изомера). После внесение затравки, смесь охлаждали до приблизительно 28°С в течение 3 ч, в течение этого времени кристаллизовался Е-изомер.
В реакционную смесь вносили затравку, представляющую собой смесь Е- и Ζ-изомеров Ν,Νдиэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид (включает в себя около 30 мас.% Ζ-изомера) и перемешивали при приблизительно 28°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали медленно до 0°С, в течение этого времени кристаллизовался Ζ-изомер.
Смесь фильтровали и промывали дважды 60 мл холодной воды и высушивали осадок на фильтре. Выход составляет около 90% и чистота более 99,5%.
Пример 2. Смесь Е- и Ζ-изомеров ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенилакриламида
В реактор помещали 180 мл н-бутанола, 120 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, 2,9 г гидрохлорида метиламина, 110 г Ν,Ν-диэтилцианоацетамида и 4,3 мл пиперидина. Температуру повышали, применяя отделение воды в вакууме, до приблизительно 82°С и реакционную смесь кипятили при этой температуре, применяя отделение воды, в течение 5 ч. Затем реакцию продолжали с контролем по ВЭЖХ.
После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 180 мл горячей воды и добавляли 12 мл концентрированной серной кислоты.
Реакционную смесь охлаждали до температуры 75°С и вносили в нее затравку, представляющую собой неочищенный ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид (включает в себя 70 мас.% Е-изомера). После внесения затравки, смесь охлаждали до приблизительно 28°С в пределах 2 ч, в течение этого времени кристаллизовался Е-изомер.
В реакционную смесь вносили затравку, представляющую собой смесь Е- и Ζ-изомеров Ν,Νдиэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида (включает в себя около 30 мас.% Ζизомера) и перемешивали при приблизительно 28°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали медленно до 0°С, в течение этого времени кристаллизовался Ζ-изомер.
Смесь фильтровали и промывали дважды 100 мл холодной воды и осадок на фильтре высушивали. Выход составляет около 96% и чистота более 99,5%.
Пример 3. Смесь Е- и Ζ-изомеров ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидро-5-нитрофенилакриламида
В реактор помещали 100 мл изоамилового спирта (3-метил-бутанол), 50 г 3,4-дигидрокси-5нитробензальдегида, 2 г гидрохлорида метиламина, 50 г Ν,Ν-диэтилцианоацетамида и 3 мл пиперидина. Температуру повышали, применяя отделение воды в вакууме, до приблизительно 90°С и реакционную смесь кипятили при этой температуре, применяя отделение воды, в течение 3 ч. Затем реакцию продол
- 4 014912 жали с контролем по ВЭЖХ.
После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 220 мл горячей воды и добавляли 1 мл концентрированной серной кислоты.
Реакционную смесь охлаждали до температуры 75°С и вносили в нее затравку, представляющую собой неочищенный ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид (включает в себя 70 мас.% Е-изомера). После внесения затравки, смесь охлаждали до приблизительно 28°С в течение 2 ч, в течение этого времени кристаллизовался Е изомер.
В реакционную смесь вносили затравку, представляющую собой смесь Е- и Ζ-изомеров Ν,Νдиэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида (включает в себя около 30 мас.% Ζизомера) и перемешивали при приблизительно 28°С в течение двух часов. Затем смесь охлаждали до 0°С, в течение этого времени кристаллизовался Ζ-изомер.
Смесь фильтровали и промывали 120 мл холодной воды и высушивали осадок на фильтре. Выход составлял 77,58 г (93,1% от теоретического выхода). Чистота продукта по ВЭЖХ составила более 99%.
Пример 4. Смесь Е- и Ζ-изомеров ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенилакриламида
В реактор помещали 100 мл изоамилового спирта (3-метил-бутанол), 50 г 3,4-дигидрокси-5нитробензальдегида, 2 г гидрохлорида метиламина, 50 г Ν,Ν-диэтилцианоацетамида и 3 мл пиперидина. Температуру повышали, применяя отделение воды в вакууме, до приблизительно 89°С и реакционную смесь кипятили при этой температуре, применяя отделение воды, в течение 3 ч. Затем реакцию продолжали с контролем по ВЭЖХ.
После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 220 мл горячей воды и добавляли 1 мл концентрированной серной кислоты.
Реакционную смесь охлаждали до температуры 75°С и вносили в нее затравку, представляющую собой неочищенный ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид (включает в себя 70 мас.% Е-изомера). После внесения затравки, смесь охлаждали до приблизительно 28°С в пределах 2 ч, в течение этого времени кристаллизовался Е изомер.
В реакционную смесь вносили затравку, представляющую собой смесь Е- и Ζ-изомеров Ν,Νдиэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида (включает в себя около 30 мас.% Ζизомера) и перемешивали при приблизительно 28°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С, в течение этого времени кристаллизовался Ζ-изомер.
Смесь фильтровали и промывали 120 мл холодной воды, высушивали осадок на фильтре. Выход составил 79,0 г (94,8% от теоретического выхода). Чистота продукта по ВЭЖХ составила более 99%.

Claims (15)

1. Способ получения (Е)-Н,№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, включающий:
a) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с ^№диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии катализатора в С4-8-спирте при пониженном давлении и при температуре по меньшей мере 70°С;
b) необязательно охлаждение смеси, полученной на стадии а);
c) необязательно внесение в смесь, полученную на стадии а) или стадии Ь), затравки, представляющей собой ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 60% Е-изомера по массе в затравочных кристаллах;
й) охлаждение смеси со стадии а) или стадии Ь), или стадии с) до температуры 30°С или ниже;
е) внесение в охлажденную смесь со стадии й), затравки, представляющей собой №Х-диэтил-2циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 10 мас.% Ζ-изомера в затравочных кристаллах;
1) охлаждение смеси со стадии е) до температуры 5°С или ниже;
д) выделение кристаллизованного продукта из смеси и
к) превращение полученной смеси Е- и Ζ-изомеров ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5нитрофенил)акриламида в Е-изомер ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.
2. Способ по п.1, в котором С4-С8-спирт представляет собой н-бутанол.
3. Способ по п.1 или 2, в котором пониженное давление представляет собой давление 80 кПа или ниже.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором температура реакции составляет от 70 до 105°С.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором катализатор включает гидрохлорид метиламина и пиперидин.
6. Способ по любому из пп.1-5, который включает отделение воды от реакционной смеси в процессе реакции.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором реакцию проводят в пределах периода времени от 45 мин до 6 ч.
8. Способ по любому из пп.1-7, в котором смесь со стадии а) охлаждают на стадии Ь) до температуры от 70 до 75°С.
- 5 014912
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором в смесь со стадии а) или стадии Ь) на стадии с) вносят затравку, содержащую от 65 до 100 мас.% Е-изомера.
10. Способ по любому из пп.1-9, в котором смесь со стадии а) или стадии Ь) или стадии с) охлаждают на стадии б) до температуры от 25 до 30°С.
11. Способ по любому из пп.1-10, в котором смесь охлаждают на стадии Г) до температуры от -5 до 5°С.
12. Способ по любому из пп.1-11, в котором в смесь на стадии е) вносят затравку, содержащую от 20 до 100 мас.% Ζ-изомера.
13. Способ по любому из пп.1-12, в котором смесь на стадии к) превращают в кристаллографически, по существу, чистый полиморф А Е-изомера.
14. Способ получения (Е)-Ы,М-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, включающий:
a) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с Ы,М-диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии по меньшей мере одного органического амина и/или его соли в н-бутаноле при температуре от 80 до 85°С;
b) необязательно нейтрализацию органического амина и/или охлаждение полученной смеси до температуры от 70 до 75°С;
c) необязательно внесение в смесь, полученную на стадии Ь), затравки, представляющей собой Ν,Νдиэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 60 до 100 мас.% Е-изомера в затравочных кристаллах;
б) охлаждение смеси, полученной на стадии с) до температуры от 25 до 30°С;
е) внесение в охлажденную смесь со стадии б), затравки, представляющей собой Н^диэтил-2циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 10 до 100 мас.% Ζ-изомера в затравочных кристаллах;
Г) охлаждение смеси со стадии е) до температуры от -5 до 5°С;
д) выделение кристаллизованного продукта из смеси и
к) превращение полученной смеси Е- и Ζ-изомеров ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5нитрофенил)акриламида в Е-изомер ^№диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.
15. Способ получения фармацевтической композиции, включающей Е-^№диэтил-2-циано-3-(3,4дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид и фармацевтически приемлемый носитель, включающий способ получения по любому из пп.1-14.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870235A 2006-02-06 2007-02-06 Способ получения энтакапона EA014912B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76519606P 2006-02-06 2006-02-06
PCT/FI2007/000029 WO2007090923A1 (en) 2006-02-06 2007-02-06 Process for manufacturing entacapone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870235A1 EA200870235A1 (ru) 2009-02-27
EA014912B1 true EA014912B1 (ru) 2011-02-28

Family

ID=38008007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870235A EA014912B1 (ru) 2006-02-06 2007-02-06 Способ получения энтакапона

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7932415B2 (ru)
EP (1) EP1981840B1 (ru)
JP (1) JP5232015B2 (ru)
KR (1) KR101382160B1 (ru)
CN (1) CN101379024B (ru)
AT (1) ATE554064T1 (ru)
AU (1) AU2007213628B2 (ru)
CA (1) CA2641396C (ru)
EA (1) EA014912B1 (ru)
ES (1) ES2382896T3 (ru)
HR (1) HRP20120445T1 (ru)
IL (1) IL192153A (ru)
NO (1) NO341142B1 (ru)
PL (1) PL1981840T3 (ru)
PT (1) PT1981840E (ru)
SI (1) SI1981840T1 (ru)
WO (1) WO2007090923A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104402764A (zh) * 2014-11-26 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种恩他卡朋的制备方法
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
CN105061259A (zh) * 2015-08-25 2015-11-18 重庆植恩药业有限公司 一种恩他卡朋a型晶的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2200109A (en) * 1986-11-28 1988-07-27 Orion Yhtymae Oy Catechol derivatives
US5135950A (en) * 1989-11-03 1992-08-04 Orion-Yhtyma Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
WO2005070881A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
US20060258877A1 (en) * 2006-04-03 2006-11-16 Alembic Limited Process for the preparation of (E)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N, N-diethyl-2-propenamide (entacapone)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
EP1699753B1 (en) * 2003-12-29 2014-11-26 Suven Life Sciences Limited Improved process for the preparation of entacapone
EP1701937A4 (en) * 2003-12-29 2007-05-02 Wockhardt Ltd STABLE POLYMORPHS OF (E) -N, N-DIETHYL-2-CYANO-3- (3,4-DIHYDROXY-5-NITROPHENYL) ACRYLAMIDE
EP1713768A2 (de) * 2003-12-31 2006-10-25 Cilag AG Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2200109A (en) * 1986-11-28 1988-07-27 Orion Yhtymae Oy Catechol derivatives
US5135950A (en) * 1989-11-03 1992-08-04 Orion-Yhtyma Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
WO2005070881A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
US20060258877A1 (en) * 2006-04-03 2006-11-16 Alembic Limited Process for the preparation of (E)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N, N-diethyl-2-propenamide (entacapone)

Also Published As

Publication number Publication date
EA200870235A1 (ru) 2009-02-27
NO341142B1 (no) 2017-08-28
AU2007213628A1 (en) 2007-08-16
JP2009525971A (ja) 2009-07-16
CN101379024A (zh) 2009-03-04
HRP20120445T1 (hr) 2012-06-30
WO2007090923A1 (en) 2007-08-16
CA2641396C (en) 2014-07-22
NO20083730L (no) 2008-08-28
SI1981840T1 (sl) 2012-07-31
KR20080091115A (ko) 2008-10-09
JP5232015B2 (ja) 2013-07-10
AU2007213628B2 (en) 2012-08-09
EP1981840B1 (en) 2012-04-18
US20090012176A1 (en) 2009-01-08
CN101379024B (zh) 2012-06-06
ATE554064T1 (de) 2012-05-15
CA2641396A1 (en) 2007-08-16
KR101382160B1 (ko) 2014-04-07
PT1981840E (pt) 2012-05-07
IL192153A (en) 2012-08-30
ES2382896T3 (es) 2012-06-14
EP1981840A1 (en) 2008-10-22
IL192153A0 (en) 2008-12-29
PL1981840T3 (pl) 2012-09-28
US7932415B2 (en) 2011-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ374297A3 (cs) Způsoby přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
RU2593752C1 (ru) Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений
WO2014027330A1 (en) Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process
US20070004935A1 (en) Efficient method for the manufacture of (E) -Entacapone polymorphic Form A
WO2022006427A1 (en) Manufacturing process for 3,5-dichloropicolinonitrile for synthesis of vadadustat
WO2016174685A1 (en) Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates
EA014912B1 (ru) Способ получения энтакапона
WO2015049698A2 (en) Process for regorafenib
EP3280701B1 (en) A method of chiral resolution of the key intermediate of the synthesis of apremilast and its use for the preparation of pure apremilast
KR101530924B1 (ko) 타르타르산을 사용한 트리아진 유도체 거울상이성질체의 분리
US20100210868A1 (en) Process for obtaining pure oseltamivir
EP1701937A1 (en) Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
JP5518897B2 (ja) エプリバンセリンヘミフマラートの調製方法
JP5176452B2 (ja) 光学活性なテトラヒドロピラニルグリシン化合物の製造方法
JPH1059947A (ja) キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法
JP2001510830A (ja) １，３−ジアザ−スピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン誘導体及び１−シアノ−１−アシルアミノシクロペンタン中間体の調製方法
US20040110957A1 (en) Process for the synthesis of an antiviral compound
JPH07103115B2 (ja) ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の結晶化方法
JP2012500251A (ja) ４−［トランス−４−［（フェニルメチル）アミノ］シクロヘキシル］安息香酸のエチルエステルおよびこのヘミフマル酸塩の調製方法
JP2007527847A (ja) エンタカポンの改良製造方法
JP2004503539A (ja) 望ましくない鏡像体のｉｎｓｉｔｕ同時ラセミ化を伴うピペリドン誘導体の鏡像体の分離

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM