CZ374297A3 - Způsoby přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové - Google Patents

Způsoby přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové Download PDF

Info

Publication number
CZ374297A3
CZ374297A3 CZ973742A CZ374297A CZ374297A3 CZ 374297 A3 CZ374297 A3 CZ 374297A3 CZ 973742 A CZ973742 A CZ 973742A CZ 374297 A CZ374297 A CZ 374297A CZ 374297 A3 CZ374297 A3 CZ 374297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
carbamoylmethyl
methylhexanoic
methylhexanoic acid
reacting
Prior art date
Application number
CZ973742A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297631B6 (cs
Inventor
Brian Keith Huckabee
Denis Martin Sobieray
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ374297A3 publication Critical patent/CZ374297A3/cs
Publication of CZ297631B6 publication Critical patent/CZ297631B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobů přípravy kyseliny (S)-(+)-3(aminomethyl)-5-methylhexanové. Vynález se rovněž týká kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, kyseliny (R) -(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, kyseliny (S)(+)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, (R)-(+)-a-fenylethylaminové soli kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5methylhexanové, a (S)-(-)-α-fenylethylaminové soli kyseliny (S) -( + )-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové.
Dosavadní stav techniky
Kyselina (S)-(+)-(aminomethyl)-5-methylhexanová, která je rovněž označovaná jako kyselina β-isobutyl-yaminobutyrová nebo isobutyl-GABA, je potenciálním protikřečovým činidlem. Isobutyl-GABA patří mezi endogenní inhibitory přenašeče neuronů, kterým je kyselina γ-aminobutyrová, nebo-li GABA, která se podílí na regulaci aktivity mozkových neuronů.
Předpokládá se, že křeče lze kontrolovat kontrolou metabolismu neuronového přenašeče, kterým je kyselina γ-aminobutyrová. Pokud se koncentrace GABA v mozku sníží pod prahovou hladinu, dojde ke křečím (Karlsson A. a kol., Biochem. Pharmacol., 1974;23:3053 až 3061), a jakmile se hladina GABA v mozku v průběhu křečí zvýší, záchvat skončí
(Hayashi T., Physiol., (London) 1959;145:570 až 578). Výraz „záchvat znamená nadbytečnou nesynchronizovanou aktivitu neuronů, která naruší normální funkce.
Vzhledem k důležité úloze GABA jako inhibičního přenašeče neuronů a jejím účinkům na křečové stavy a další motorické dysfunkce byla vyvinuta celá řada přístupů pro zvýšení koncentrace GABA v mozku. Jedním přístupem je použití sloučenin, které aktivují dekarboxylázu kyseliny L-glutamové (GAD) , protože koncentrace GAD a GABA se mění současně a zvýšení koncentrace GAD vede ke zvýšení koncentrace GABA (Janssens de Varebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol., 1983;32:2751 až 2755; Loscher W. , Biochem. Pharmacol., 1982;31:837 až 842; Phillips N. a kol., Biochem. Pharmacol., 1982;31:2257 až 2261). Například kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová má jako GAD aktivátor schopnost potlačit záchvaty a současně vyloučit nežádoucí vedlejší účinky ataxie.
Zjistilo se, že protikřečové účinky isobutyl-GABA jsou stereoselektivní, tzn. že S-stereoisomer isobutyl-GABA vykazuje kvalitativně lepší protikřečovou aktivitu než R-stereoisomer. Viz například Yuen a kol., v Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; (odst. 4, č. 6):823 až 826. Z této skutečnosti vyplývá, že by bylo přínosné vyvinout účinný způsob syntézy S-stereoisomeru isobutylGABA.
V současnosti se kyselina (S)-(+)-(aminomethyl)-5methylhexanová připravuje dvěma syntetickými způsoby. Obě tyto cesty používají reakce, které vyžadují n-butyllithium a obě cesty rovněž zahrnují krok, který musí být prováděn při nízkých teplotách (<-35°C) za pečlivě kontrolovaných podmínek. Tyto syntetické způsoby zahrnují použití ···« · · · · · · · • ·· · · · · · · · · ·· • · · ···· · · · (4R, 5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu jako chirálniho pomocného činidla pro zavedeni stereochemické konfigurace, která je u finálního produktu žádána. Viz například patentová přihláška US č. 08/064,285. Přesto, že tyto způsoby poskytují cílovou sloučeninu ve vysoké enantiomerické čistotě, je jejich převedení do průmyslového měřítka příliš náročné a reakční činidla, která používají, jsou buď příliš drahá a/nebo příliš náročná pokud jde o manipulaci.
Vynález poskytuje účinný stereoisomerní způsob přípravy S-stereoisomeru isobutyl-GABA, který eliminuje výše popsané problémy a zahrnuje méně kroků, než dosavadní způsoby.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje způsob přípravy kyseliny (S)-( + )-3(aminomethyl)-5-methylhexanové, který zahrnuje kondenzaci isovaleraldehydu s alkylkyanoacetátem, vedoucí ke vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové; uvedení alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové do reakce s dialkylmalonátem za vzniku kyseliny 3-isobutylglutarové; připravení anhydridu kyseliny 3-isobutylglutarové; uvedení anhydridu do reakce se čpavkem za vzniku kyseliny (±)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové; uvedení kyseliny (±)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové do reakce s (R)-( + )-afenylethylaminem, čímž se získá (R)-(+)-α-fenylethylaminová sůl kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové; sloučení soli s kyselinou za vzniku kyseliny (R)-(-)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové; a uvedení kyseliny (R)(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové do reakce s
Hofmannovým reakčnim činidlem za vzniku kyseliny (S)-( + )-3(aminomethyl)-5-methylhexanové.
Vynález rovněž poskytuje nové sloučeniny, jakými jsou kyselina (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová, kyselina (R) -(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová, kyselina (S)(+)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová, (R)-(+)-a-fenylethylaminová sůl kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5methylhexanové, a (S)-(-)-α-fenylethylaminová sůl kyseliny (S) -(+)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové.
Vynález poskytuje účinný stereoselektivni způsob přípravy S-stereoisomeru isobutyl-GABA, který schematicky znázorňuje následující reakčni schéma:
Reakční schéma I
dialkylmalonát
2· HC1, H 0
id kyseliny ové nebo
tylchlorid (R)-(+)-a-fenylethylamin
1. NaOBr
2. H3O*
VIII » ·· • · · • ·· • ··
Způsob, naznačený pomocí reakčniho schématu I, zahrnuj e kondenzaci isovaleraldehydu (I) s alkylkyanoacetátem (II) vedoucí ke vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové (Ha) ;
uvedeni alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové do reakce s dialkylmalonátem za vzniku kyseliny 3-isobutylglutarové (III) ; připraveni anhydridu kyseliny 3-isobutylglutarové (IV) ; uvedení anhydridu do reakce se čpavkem za vzniku kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (V); uvedeni kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové do reakce s (R)-(+)-α-fenylethylaminem, čímž se získá (R)(+)-α-fenylethylaminová sůl kyseliny (R)-(-)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (VI); sloučení soli s kyselinou za vzniku kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5methylhexanové (VII); a uvedení kyseliny (R)-(-)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové do reakce s Hofmannovým reakčním činidlem za vzniku kyseliny (S)-(+)-3 (aminomethyl)-5-methylhexanové (VIII).
V prvním kroku tohoto způsobu, kondenzoval s alkylkyanoacetátem za kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové.
se isovaleraldehyd vzniku alkylesteru
Tato reakce se zpravidla provádí v přítomnosti báze, jako je například di n-propylamin, diethylamin, diisopropylamin nebo piperidin, nebo v kombinaci kyseliny a báze, například di-npropylaminu a kyseliny octové, v inertním rozpouštědle, jakým je například hexan, heptan, toluen nebo další podobné rozpouštědlo. Výraz „inertní rozpouštědlo, jak je zde použit, označuje kapalinu, ve které může reakce probíhat bez toho, že by docházelo k nežádoucím vzájemným reakcím mezi touto kapalinou a výchozími materiály nebo produkty. Nicméně je třeba poznamenat, že reakce bude probíhat i v
9
9 9 9 *****
9 9 9 9 9 · 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 nepřítomnosti rozpouštědla. Kromě toho vznikající alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové může rovněž obsahovat alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-3-hexenové.
Alkylové skupina R v alkylkyanoacetátu v reakčním schématu I znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s větveným nebo přímým řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, skupinu, isobutylovou isopropylovou skupinu, skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu a příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu. Výhodnou hexylovou terč.-butylovou skupinu. Reprezentativní se 3 až 6 atomy uhlíku cyklobutylovou skupinu a alkylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku je ethylová skupina.
Isovaleraldehyd a alkylkyanoacetát se zpravidla v inertním rozpouštědle sloučí s bází a umístí pod zpětný chladič. Uvolněná voda se shromažďuje azeotropicky. Jakmile je zřejmé, že došlo k ukončení reakce lze odstranit rozpouštědlo a získat tak nejprve alkylester kyseliny 2kyano-5-methyl-2-hexenové. Vzniklý alkylester kyseliny 2kyano-5-methyl-2-hexenové se zpravidla použije v následujícím kroku v surové formě bez izolování nebo čištění. Je třeba zmínit, že reakce bude probíhat i v nepřítomnosti rozpouštědla a kromě alkylesteru kyseliny 2kyano-5-methyl-2-hexenové bude rovněž vznikat alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-3-hexenové.
Kyselina 3-isobutylglutarová se připravila z alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové uvedením alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové do reakce s dialkylmalonátem a následnou hydrolýzou a dekarboxylací. Alkylové skupiny dialkylmalonátu mohou být stejné nebo rozdílné. Příklady vhodných alkylových skupin zahrnují skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které byly definovány výše, a benzylovou skupinu. Výhodným dialkylmalonátem je diethylmalonát.
Alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové zpravidla reaguje přímo s dialkylmalonátem a bází. To znamená, že reakce nemusí probíhat v inertním rozpouštědle. Reakční směs se může následně přidat do kyselinového vodného roztoku, například vodného roztoku kyseliny sírové, vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo vodného roztoku kyseliny bromovodíkové, a vařit pod zpětným chladičem, čímž se podpoří hydrolýza a dekarboxylace. Vývoj reakce lze monitorovat pomocí 1H-NMR nebo dalších metod, které jsou odborníkům v daném oboru známy, a kyselina 3isobutylglutarová se izoluje metodami, které jsou odborníkům v daném oboru rovněž známy. Reakce může probíhat v rozpouštědle, například v hexanu, ethanolu nebo methanolu. Báze, které lze použít, zahrnují neomezujícím způsobem diethylamin, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný a di-n-propylamin.
Anhydrid kyseliny 3-isobutylglutarové lze připravit z kyseliny 3-isobutylglutarové použitím způsobů přípravy anhydridu kyseliny, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Anhydrid kyseliny 3-isobutylglutarové lze získat například varem acetylchloridu nebo anhydridu kyseliny octové s kyselinou 3-isobutylglutarovou pod zpětným chladičem a destilací směsi. Je třeba uvést, že anhydrid kyseliny 3-isobutylglutarové nemusí být izolován ani čištěn a může být použit přímo v surové formě v následujících krocích.
• ·· · · ···· · · · · • · ····· ·· ♦ · · · · · · ·· · ···· · · ·
V dalším kroku způsobu podle vynálezu se anhydrid kyseliny 3-isobutylglutarové uvede do reakce se čpavkem za vzniku kyseliny (+)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové. V tomto kroku se otevře cyklický anhydrid a jedna z karbonylových skupin se převede na amid. Kyselinu ( + )-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanovou lze rekrystalizovat z celé řady rozpouštědel včetně ethylacetátu, vody, chloroformu a 2-butanonu.
R-stereoisomer kyseliny 3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové lze získat uvedením kyseliny (+)-3-(karbamoylmethyl ) -5-methylhexanové do reakce s (R)-(+)-a-fenylethylaminem za vzniku (R)-(+)-α-fenylethylaminové soli kyseliny (R)- ( + )-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, kterou lze izolovat. Sůl lze rekrystalizovat pomocí různých rozpouštědel, například pomoci chloroformu, acetonitrilu, ethylacetátu a tetrahydrofuranu.
Kyselinu (R) - (-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanovou lze získat rozpuštěním soli ve vodě a okyselením roztoku. Rozpuštění se výhodně provede v organickém rozpouštědle, například v chloroformu, a použije se méně než 1 molární ekvivalent (R)-(+)-α-fenylethylaminu, vztaženo k molárnímu množství kyseliny (+)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové.
Alternativně lze kyselinu (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)5-methylhexanovou získat sloučením kyseliny (+)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové s (S)-(-)-α-fenylethylaminovou solí v roztoku, čímž se získá (S) —( —)—a— fenylethylaminová sůl kyseliny (S)-(+)-3-(karbamoylmethyl)5-methylhexanové, která vykrystalizuje z roztoku tak, že opouští roztok obohacený kyselinou (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl) -5-methylhexanovou. Kyselinu (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanovou lze způsoby, které jsou odborníkům v potom izolovat z daném oboru známy.
roztoku
V dalším kroku způsobu podle vynálezu lze (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou získat z kyselinu kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové pomocí Hofmannovy reakce, která je odborníkům v daném oboru dobře známa, a kterákoliv ze známých podmínek může být použita pro získání kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové z kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové. Vhodným Hofmannovým reakčním činidlem je halogenan sloučením báze, alkalického kovu, který lze připravit například hydroxidu sodného, i další báze s halogenem,
Lze použít alkalických zemin, nebo
Hofmannova reakční činidla, například bromem.
kovů nebo kovů alkalických i další halogenidy. Další která lze použít, zahrnují neomezujícím způsobem I, I-bis(trifluoroacetoxy)jodobenzen, jodosobenzen s kyselinou mravenčí, [hydroxy(tosyloxy)jodo]benzen, I, I-bis(acetoxy)jodobenzen, octan olovičitý, N-bromosukcinimid benzyltrimethylamoniumtribromid, bazickém prostředí (například draselného) a N-bromosukcinimid roztoku hydroxidu přítomnosti octanu rtuťnatého nebo octanu stříbrného.
Izolace kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové po ukončení Hofmannovy reakce se provádí snadněji než izolace směsi enantiomerů, protože chlorid sodný nebo bromid sodný mají v případě směsi enantiomerů tendenci krystalizovat spolu s produktem. Na druhé straně v případě způsobu podle vynálezu chloridová ani bromidová sůl s produktem nekrystalizuje. Analýza halogenidu ukazuje přibližně 11 hm. % halogenidu (vypočteno pro chlorid) v surovém produktu (nerekrystalizovaném), který obsahuje směs enantiomerů a přibližně 0,1 hm. % v produktu, který se získal způsobem podle vynálezu.
Kyselinu (S)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanovou lze navíc snadněji hydrolyzovat pod zpětným chladičem ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, kdy tato kyselina poskytne kyselinu 3-isobutylglutarovou, kterou lze rovněž použít pro přípravu další kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl) -5-methylhexanové.
Dá se předpokládat, že sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se nacházejí nebo je lze izolovat ve formě hydrátů nebo solvátů, které lze považovat za formy spadající rovněž do rozsahu vynálezu.
Následující příklady mají ilustrovat konkrétní provedení způsobu podle vynálezu a je třeba zdůraznit, že nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedeni vynálezu
Příprava kyseliny 3-isobutylglutarové
Směs ethylkyanoacetátu (62,4 g), hexanu (70 ml), isovaleraldehydu (52,11 g) a di-n-propylaminu (0,55 g) se umístila pod zpětný chladič. Voda se shromáždila azeotropicky, za použití odlučovače vody. Potom, co se z reakce neuvolňovala již žádná další voda, se reakční směs ochladila a vakuovou destilací zbavila rozpouštědla. Do zbývajícího oleje (tvořeného převážně esterem kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexanové) se přidal diethylmalonát (105,7 g) a di-n-propylamin (5,6 g) . Směs se míchala jednu hodinu při 50°C za vzniku diethylesteru kyseliny 2-kyano-4ethoxykarbonyl-3-isobutylpentandiové a následně se nalila do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (300 ml 6N roztoku). Směs se umístila pod zpětný chladič. Reakce se udržovala pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy XH NMR naznačila ukončení hydrolýzy a dekarboxylace (přibližně 72 hodin). Reakční směs se ochladila na 70 až 80°C a vodná směs se extrahovala toluenem (1 x 250 ml, 1 x 150 ml) .
Toluenové extrakty se sloučily a destilací zbavily rozpouštědla, čímž se získalo 88,7 g kyseliny 3-isobutylglutarové ve formě oleje.
Kyselina 3-isobutylglutarová je po vyčištění pevnou látkou s teplotou tání, která se pohybuje přibližně v rozmezí 40°C až přibližně 42°C.
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,92 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,23 (dd, 2H, Ji = 6,6 Hz, J2 = 6,5 Hz), 1,64 (m, 1H) , 2,25 až 2,40 (m, 1H), 2,40 až 2,55 (m, 4H).
13C NMR (CDCI3): δ 22,4, 25,1, 29,5, 38,4, 43,4, 179,2.
IČ (KBr): 680,7, 906,4, 919,9, 1116,6, 1211,1, 1232,3, 1249,6, 1301,7, 1409,7, 1417,4, 1448,3, 1463,7, 1704,8,
2958,3, 3047,0 cm-1.
Příprava anhydridu kyseliny 3-isobutylglutarové
Sloučila se kyselina 3-isobutylglutarová (156 g) a acetylchlorid (130 g) a získaná směs se umístila na hodin pod zpětný chladič. Směs se destilovala při atmosférickém tlaku do okamžiku, kdy refluxní teplota ···* · · · ··· • ·· · · · · · · · · • · · ···· «· destilátu dosáhla 135°C. Směs se potom ochladila a po vakuovém oddestilováni rozpouštědla poskytla 129 g anhydridu kyseliny 3-iso-butylglutarové (teplota tání 127 až 128°C, tlak 133,3 Pa).
XH NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,91 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,20 až 1,24 (m, 1H) , 1,52 až 1,78 (m, 1H) , 2,10 až 2,45 (m,
3H), 2,79 až 2,91 (m, 2H).
13C NMR (CDCI3, 50 MHz): δ 166,53, 43, 99, 36, 48, 26, 79, 25,08, 22,57.
IČ (čistý): 559,3, 592,0, 609,4, 659,5, 837,0, 954,6, 1033,7, 1070,3, 1184,1, 1241,9, 1288,2, 1369,2, 1388,5,
1411,6, 1425,1, 1469,5, 1760,7, 1810,8, 2373,4, 2958,3,
3552,2 cm'1.
Příprava kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové
Vodný roztok čpavku (308 g 28% hydroxidu amonného, 5,06 molu), vody (431 g) a methyl-terč.-butylether (200 g) se sloučil a ochladil na 15°C. Do reakční směsi se přidal anhydrid kyseliny 3-isobutylglutarové a směs se nechala ohřát na 50 až 60°C. Potom se reakční směs ochladila na 20 až 25°C. Po odpaření rozpouštědla se pH roztoku nastavila pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1,0. Do okyseleného roztoku se přidala voda (200 ml) a směs se přefiltrovala. Pevná látka se promyla vodou (200 ml) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 408 g kyseliny (±)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové ve formě ne zcela bílé pevné látky. Teplota tání kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)14
5-methylhexanové se pohybovala v rozmezí přibližně 107,5 až přibližně 108,5°C.
XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,84 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,07 až 1,17 (m, 2H) , 1,50 až 1,72 (m, 1H) , 1,98 až 2,25 (m,
5H), 6,75 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).
IČ (KBr): 592,0, 655,7, 700,0, 1010,5, 1133,9, 1214,9, 1241,9, 1278,6, 1294,0, 1427,1, 1461,8, 1585,2, 1668,1, 1700, 9, 2514,7, 2622,7, 2962,1, 3220,5, 3367,1 cm’1.
Příprava kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (bez izolace a čištěni anhydridu kyseliny 3-isobutylglutarové)
Sloučila se kyselina 3-isobutylglutarová (68,8 kg) a anhydrid kyseliny octové (44.5 kg) a získaná směs se umístila na 2,5 hodiny pod zpětný chladič. Směs se nejprve atmosférickou destilací a následně vakuovou destilací zbavila kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové. Neoddestilovaný anhydrid kyseliny 3-isobutylglutarové se rozpustil v methyl-terč.-butyletheru (63 kg) a přidal do vodného roztoku čpavku (49 kg 28% hydroxidu amonného) a vody (92 kg) při teplotě 25°C nebo nižší. Směs se míchala 35 minut a po separování vrstev se vodná vrstva zbavila vakuovou destilací veškerého zbývajícího těkavého bezvodého rozpouštědla. Do vodné směsi se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (51 kg), čímž se dosáhlo pH 1,5. Směs se ochladila na 0 až 10°C a přefiltrovala. Pevná látka se promyla vodou (50 1) a vysušila za sníženého tlaku. Po vysušení se pevná látka rozpustila v horkém (70°C) ethylacetátu (237 kg) a přefiltrovala. Roztok se ochladil
na O až 5°C a produkt se izoloval filtrací. Získaná pevná látka se promyla studeným ethylacetátem (45 kg) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 47,5 kg kyseliny (±) 3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové ve formě ne zcela bílé pevné látky, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí přibližně 106 až přibližně 108°C.
Příprava kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, (R)-(+)-a-fenylethylaminová sůl
Kyselina (+)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová (17,0 g) se zavedla do chloroformu (292 g) , do kterého se následně přidal ethanol (3,2 g) . Směs se potom ohřála na
55°C a přidal se (R)-(+)-a-fenylethylamin (6,0 g). Po vytvoření roztoku se přidal další (R) - ( + ) -a-fenylethylamin (2,0 g) a zárodečné krystaly kyseliny (R)-(-)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (50 mg).
Směs se ochladila na 32°C a přefiltrovala.
Pevná látka se promyla chloroformem (30 ml) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 10,5 g (R)-(+)-α-fenylethylaminové soli kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové ve formě pevné bílé látky, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí přibližně 123°C až přibližně 126°C.
:H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,83 (d, 6H, J = 6,4 Hz),1,1 až 1,4 (m, 2H), 1,32 (d, 3H, 6,6 Hz), 1,50 až 1,75 (m,1H),
2,0 až 2,3 (m, 5H) , 4,41 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,0(s, (široké), 3H), 6,72 (s, 1H), 7,2 až 7,5 (m, 6H).
IČ (KBr): 700,0, 763,7, 1091,5, 1270,9, 1400,1, 1523,5,
1633, 4, 1660, 4, 2869, 6, 2933,2, 2956, 3, 3187,8,
3376, 7 cm’1.
Chirální HPLC: (Chiralcel OD-H (Chiral Technologies, lne., Exton, PA) hexan/isopropanol/kyselina mravenčí, 96:4:0,1) enantiomerická čistota >99% kyselina (R)-(-)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová.
Příprava kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methyl hexanové (R) - ( + )-oc-fenylethylaminová sůl kyseliny (R)-(-)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (10,9 g) se umístila do vody (35 ml). Směs se okyselila na pH 1,7 při 31°C pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladila na 4°C a přefiltrovala. Pevná látka se promyla studenou (4°C) 1 M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 6,2 g kyseliny (R)-(-)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové ve formě bílé pevné látky, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí přibližně 130°C až přibližně 133°C.
XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,84 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,9 až 1,15 (m, 2H) , 1,50 až 1,65 (m, 1H) , 2,01 až 2,27 (m, 5H), 6,76 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 12,0 (s, 1H).
IČ (KBr): 624,8, 954,6, 1168,6, 1207,2, 1236,1, 1294,0, 1411,6, 1592,9, 1643,1, 1712,5, 2873,4, 2931,3, 2958,3,
3224,4, 3332,4, 3434,6 cm4.
Chirální HPLC: (Chiralcel OD-H hexan/isopropanol/kyselina mravenči, 96:4:0,1) enantiomerická čistota >99% kyselina (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová.
Příprava kyseliny (S)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexanové
Kyselina (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová (30 g) se rozpustila ve vodě (28 g) a v 50% roztoku hydroxidu sodného (12,6 g) a ochladila na teplotu 5°C. V samostatné baňce se při udržování teploty nižší než 10°C smísila voda (85 g) , 50% roztok hydroxidu sodného (53 g) a brom (30,6 g). Roztok bromu se přidal do roztoku kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové a ohříval se až do dosažení teploty 80°C. Potom se roztok ochladil na 45°C a nalil do 37% roztoku kyseliny chlorovodíkové (42 g). Směs se ohřála na 89°C a posléze ochladila na 3°C. Po přefiltrování směsi se získaná pevná látka promyla vodou (30 ml) a vysušila za sníženého tlaku, čímž se získalo 16,7 gramů kyseliny (S)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexanové.
Stanovení HPLC enantiomerů: Derivace s 1-fluoro-2,3dinitrofenyl-5-L-alaninamidem (Hypersil BDS (pro Keystone Scientific, lne., Bellefonte, PA), 0,5 M triethylaminem (pH 3 nastavena pomocí kyseliny fosforečné/acetonitrilu, 62:38), enantiomerická čistota 99,8% kyselina (S)—(+)—3— aminomethyl-5-methylhexanová.
Pevná látka isopropanolu (54 rekrystalizované methylhexanové, přibližně 184°C (16,3 g) se
g) a vody kyseliny rekrystalizovala ze směsi (54 jejíž teplota až přibližně 186°C tání
g) a poskytla 14,7 g (S)-(+)-3-aminomethyl-5se pohybovala v rozmezí rozklad.
NMR (D2O, 200 MHz) : δ 0, 88 (d, 3H, J = 6,5 Hz) , 0,90 (d,
3H, J = 6,5 Hz) , 1,21 (t, 2H, J = 7 Hz) , 1,52 až 1,75 (m,
IH), 2,1 až 2,4 (m, 3H), 2,89 až 3,06 (m, 2H) .
IČ (KBr): 700,0, 823,5, 860,1,
1278,6, 1334,5, 1369,2,
1417,4, 1645,0, 2210,0, 2603,4,
2690,2, 2775,1,
2844,5,
2873,4, 2896, 6, 2923, 6, 2656,3 cm-1.
Příprava a rezoluce kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5methylhexanové a následná regenerace kyseliny 3isobutylglutarové z kyseliny (S)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5methylhexanové
Kyselina (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová (47 g, 251 molu) se umístila do chloroformu (807 kg) a ethanolu (8,8 kg). Směs se ohřála na 55°C a přidal se (R) (+)-α-fenylethylamin (16,7 kg). Po vytvoření roztoku se přidal další (R)-(+)-α-fenylethylamin (5,5 kg) a zárodečné krystaly kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (100 g). Směs se ochladila na 32°C a přefiltrovala. Pevná látka se promyla chloroformem (100 kg) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla (R)-(+)-afenylethylaminovou sůl kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové . Pevná látka se rozpustila ve vodě (138,5 kg) a do získaného roztoku se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (9,4 kg). Směs se ochladila na 0 až 10°C a přefiltrovala. Pevná látka se promyla studenou vodou (20 1) a vysušila za sníženého tlaku, čímž poskytla 17,7 kg kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové ve formě bílé pevné látky.
Chloroformový filtrát se extrahoval vodným roztokem hydroxidu sodného (25 kg 50% hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 106 kg vody). Vodný extrakt se okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (94 kg) a vařil přibližně 24 hodin pod zpětným chladičem. Vodná směs se »··· · · · ···· • · · · · · · · · · · · · • · ····· ·· ·· · · · · · • · · · * · · · · · extrahovala methyl-terč.-butyletherem (70,5 kg) a methylterc.-butyletherový roztok po zahuštěni za sníženého tlaku poskytl kyselinu 3-isobutylglutarovou (27,4 kg).

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ?(7 • · · · ··· · · · ·
    1. Způsob přípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové, vyznačený tím, že zahrnuje:
    a. kondenzaci isovaleraldehydu s alkylkyanoacetátem ( vedoucí ke vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5methyl-2-hexenové;
    b. uvedení alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2- hexenové do reakce s dialkylmalonátem za vzniku kyseliny 3-isobutylglutarové;
    c. připrav&zanhydridu kyseliny 3-isobutylglutarové;
    d. uvedení anhydridu do reakce se čpavkem za vzniku kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové;
    e. uvedení kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexa- nové do reakce s (R)-(+)-α-fenylethylaminem, čímž se získá (R)-(+)-α-fenylethylaminová sůl kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové;
    f. sloučení soli s kyselinou za vzniku kyseliny (R)-(-)-
    3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové; a
    g. uvedení kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methyl- hexanové do reakce s Hofmannovým reakčním činidlem za vzniku kyseliny (S)-( + )-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové .
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že alkylkyanoacetátem je ethylkyanoacetát.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, v že isovaleraldehyd se kondenzuje použiti di-n-propylaminu.
    ··· ··· ···· ·· · · *··· * · ·· • ····· · · · · ···· · • · ···· 9 9 9 načený tím, alkylkyanoacetátem za
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tim, že dialkylmalonátem je diethylmalonát.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tim, že kyselina isobutylglutarová se připraví uvedením alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexanové do reakce s dialkylmalonátem v přítomnosti di-n-propylaminu a následně přidáním roztoku kyseliny chlorovodíkové.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že anhydrid se připraví uvedením kyseliny 3-isobutylglutarové do reakce s anhydridem kyseliny octové nebo acetylchloridem.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že Hofmannovým reakčním činidlem je bromnan sodný.
  8. 8. Způsob přípravy kyseliny (S)-( + )-3-(aminomethyl)-5methylhexanové, vyznačený tím, že zahrnuje:
    a. kondenzaci isovaleraldehydu s ethylkyanoacetátem vedoucí ke vzniku ethylesteru kyseliny 2-kyano-5methyl-2-hexenové;
    ···· ··« ··· • · ♦ · · «··· * · ·· • · · ···· 9 9 9
    b. uvedeni alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2hexenové do reakce s dialkylmalonátem za vzniku kyseliny 3-isobutylglutarové;
    c. příprava anhydridu kyseliny 3-isobutylglutarové uvedením kyseliny 3-isobutylglutarové do reakce s acetylchloridem;
    d. uvedení anhydridu do reakce se čpavkem za vzniku kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové;
    e. uvedení kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové do reakce s (R)-(+)-α-fenylethylaminem za vzniku (R)-(+)-α-fenylethylaminové soli kyseliny (R)~ (-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové;
    f. rozpuštění získané soli ve vodě za vzniku roztoku a okyselení tohoto roztoku kyselinou chlorovodíkovou za vzniku kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové;
    g. uvedení kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové do reakce s hydroxidem sodným a bromem za vzniku pevné kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové; a
    h. shromáždění pevné kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové.
  9. 9. Kyselina (+)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová.
  10. 10. Kyselina (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexa nová.
    « · 4 4 4 · ··«·· • 4 4 4 4 »444 ···· • · ····· ·· «4 4 4 4 44
    44 4 4444444
  11. 11. Kyselina (S)-( + )-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexa nová.
  12. 12. (R)-(+)-α-fenylethylaminová sůl kyseliny (R)—(—)—
    3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové.
  13. 13. (S)-(-)-α-fenylethylaminová sůl kyseliny (S)-(+)-
    3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové.
  14. 14. Způsob přípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)5-methylhexanové, vyznačený tím, že zahrnuje uvedení kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové do reakce s hydroxidem sodným a bromem za vzniku kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové.
  15. 15. Způsob přípravy kyseliny (S)-( + )-3-(aminomethyl)5-methylhexanové, vyznačený tím, že zahrnuj e:
    a. kondenzace isovaleraldehydu s alkylkyanoacetátem za vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2hexenové;
    b. uvedení alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2hexenové do reakce s dialkylmalonátem za vzniku kyseliny 3-isobutylglutarové;
    c. připravit-anhydridu kyseliny 3-isobutylglutarové;
    d. uvedení anhydridu do reakce se čpavkem za vzniku kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové;
    ··** · * · · · · · • » * · · · · · · · ··· ·« * ·*«« · · ♦
    e. sloučeni kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methyl- hexanové s (S)-(-)-α-fenylethylaminem v roztoku, čímž se získá (S)-(-)-α-fenylethylaminová sůl kyseliny (S)(+)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, která vykrystalizuje z roztoku;
    f. izolace kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové z roztoku; a
    g. uvedení kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5methylhexanové do reakce s Hofmannovým reakčním činidlem za vzniku kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že alkylkyanoacetátem je kyanoacetát.
  17. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že isovaleraldehyd se kondenzuje s alkylkyanoacetátem za použití di-n-propylaminu.
  18. 18. Způsob podle nároku 15, tím, že dialkylmalonátem je diethylmalonát.
  19. 19. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že kyselina isobutylglutarová se připraví uvedením alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexanové do reakce s dialkylmalonátem v přítomnosti di-n-propylaminu a následně přidáním roztoku kyseliny chlorovodíkové.
  20. 20. Způsob podle nároku tím, že anhydrid se 3-isobutylglutarové do reakce nebo acetylchloridem.
    15, vyznačený připraví uvedením kyseliny s anhydridem kyseliny octové
  21. 21. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že Hofmannovým reakčním činidlem je bromnan sodný.
CZ0374297A 1995-06-02 1996-04-26 Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pouzitelné pri této príprave CZ297631B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/458,950 US5616793A (en) 1995-06-02 1995-06-02 Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ374297A3 true CZ374297A3 (cs) 1998-10-14
CZ297631B6 CZ297631B6 (cs) 2007-02-14

Family

ID=23822760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0374297A CZ297631B6 (cs) 1995-06-02 1996-04-26 Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pouzitelné pri této príprave

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5616793A (cs)
EP (1) EP0828704B1 (cs)
JP (1) JP3965440B2 (cs)
AT (1) ATE214361T1 (cs)
AU (1) AU699982B2 (cs)
CZ (1) CZ297631B6 (cs)
DE (1) DE69619809T2 (cs)
DK (1) DK0828704T3 (cs)
EE (1) EE03964B1 (cs)
ES (1) ES2173279T3 (cs)
HU (1) HUP9802090A3 (cs)
NZ (1) NZ307030A (cs)
PL (1) PL185034B1 (cs)
PT (1) PT828704E (cs)
SK (1) SK283663B6 (cs)
WO (1) WO1996038405A1 (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228426B1 (hu) 1996-07-24 2013-03-28 Warner Lambert Co Izobutil-gaba és származékai alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására
WO2001055090A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Asymmetric synthesis of pregabalin
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
ES2292107T3 (es) * 2004-03-12 2008-03-01 Warner-Lambert Company Llc Ligandos de bifosfina simetricos en c1 y su uso en la sintesis asimetrica de pregabalina.
KR100847927B1 (ko) * 2004-06-21 2008-07-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 프레가발린 및 관련 화합물의 제조방법
WO2006108151A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
EP1768950A2 (en) * 2005-04-11 2007-04-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for making (s)-pregabalin
JP2008505980A (ja) * 2005-05-10 2008-02-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イソブチルグルタル酸を有さないプレガバリン及びその調製方法
WO2006122258A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for the preparation of pregabalin and salts thereof
WO2006121557A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
EP1879854B1 (en) * 2005-05-10 2011-09-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid
CN100410242C (zh) * 2005-06-23 2008-08-13 江苏恩华药业股份有限公司 普瑞巴林中间体及其制备方法
BRPI0606118A2 (pt) 2005-09-19 2009-06-02 Teva Pharma uma sìntese assimétrica de (s) - (+) -3- (aminometil) -5- ácido metilhexanóico
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
US20070259917A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Kansal Vinod K Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid
CA2649115A1 (en) * 2006-05-24 2007-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
US20080015385A1 (en) * 2006-05-31 2008-01-17 Lilach Hedvati Preparation of (S)-pregabalin-nitrile
WO2007143113A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
ITMI20061297A1 (it) * 2006-07-04 2008-01-05 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione della'acido (r)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilesanoico e del pregabalin e intermedi di sintesi
GB0614133D0 (en) * 2006-07-15 2006-08-23 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Process for preparing a pharmaceutical compound
KR101036536B1 (ko) * 2007-03-22 2011-05-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성
WO2008137512A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing pregabalin via hofmann reaction and crystalline form thereof
WO2009004643A2 (en) * 2007-05-08 2009-01-08 Cadila Healthcare Limited An improved process for preparation of (s)-pregabalin and intermediates thereof
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
WO2009046309A2 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
JP5234901B2 (ja) * 2007-10-04 2013-07-10 学校法人東京理科大学 不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法
DK2225198T3 (da) * 2007-11-30 2013-02-11 Laboratorio Chimico Int Spa Fremgangsmåde til fremstilling af en substitueret gamma-aminosyre
ITMI20072262A1 (it) * 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
US20100312010A1 (en) * 2007-12-18 2010-12-09 Watson Pharma Private Limited Process for the Preparation of (S)-Pregabalin
US20110144383A1 (en) * 2008-02-18 2011-06-16 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
UA103997C2 (ru) 2008-05-21 2013-12-25 Сандоз Аг Способ стереоселективного ферментативного гидролиза эстера 5-метил-3-нитрометилгексановой кислоты
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
EP2213659A1 (en) 2009-01-29 2010-08-04 The Provost, Fellows and Scholars of the College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin Intermediates in the Enantioselective Synthesis of 3-(Aminomethyl)-5-Methyl-Hexanoic Acid
CN101987826A (zh) * 2009-08-04 2011-03-23 铜陵凯顺生物科技有限公司 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法
CN102126979A (zh) * 2009-12-15 2011-07-20 中国科学院成都有机化学有限公司 一种光学纯的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备方法
ES2362913B1 (es) 2009-12-24 2012-05-24 Moehs Iberica S.L. Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina.
WO2011077463A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Msn Laboratories Limited Process for preparing pregabalin and its intermediate
WO2011078172A1 (ja) * 2009-12-25 2011-06-30 株式会社カネカ 光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
KR101306585B1 (ko) * 2011-04-14 2013-09-10 한국외국어대학교 연구산학협력단 프레가발린의 제조방법
EP2700645A4 (en) 2011-04-20 2014-09-24 Kemphys Ltd SILICONE-CONTAINING CARBOXYLENE DERIVATIVE
WO2013076630A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Lupin Limited Novel process for racemization of an optically active (s)-3-carbamoylmethyl-5-methyl-hexanoic acid to corresponding 3-carbamoylmethyl-5-methyl-hexanoic acid racemate
CN102863326A (zh) * 2012-03-20 2013-01-09 常州制药厂有限公司 一种抗癫痫药物中间体的制备方法
JP5572783B1 (ja) 2012-10-18 2014-08-13 有限会社ケムフィズ ケイ素含有カルボン酸誘導体
CN102898320A (zh) * 2012-10-26 2013-01-30 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 (3r)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备方法
US10023885B2 (en) 2012-11-07 2018-07-17 Hikal Limited Process for the preparation of pregabalin
CN102964263B (zh) * 2012-11-29 2014-12-03 太仓市茜泾化工有限公司 一种(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法
CN103980144B (zh) * 2014-05-16 2018-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法
CN104086439B (zh) * 2014-06-30 2018-11-16 浙江华海药业股份有限公司 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法
CN104356016B (zh) 2014-10-24 2019-08-23 浙江华海药业股份有限公司 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104496832A (zh) * 2014-11-21 2015-04-08 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普瑞巴林的合成方法
CN104557577B (zh) * 2014-12-26 2016-08-17 上海臣邦医药科技有限公司 高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的制备方法
US10450315B2 (en) 2015-01-08 2019-10-22 Lee Pharma Limited Process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme inhibitor
CN104803869A (zh) * 2015-03-27 2015-07-29 浙江华海药业股份有限公司 一种无溶剂反应制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104803868B (zh) * 2015-03-27 2020-10-02 浙江华海药业股份有限公司 一种回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104803871B (zh) * 2015-05-12 2021-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种制备普瑞巴林中间体的方法
CN104892441A (zh) * 2015-05-22 2015-09-09 浙江华海药业股份有限公司 一种制备普瑞巴林异构体r-普瑞巴林的方法
CN107920987A (zh) 2015-05-26 2018-04-17 艾萨·欧蒂迪 控制延缓释放普瑞巴林
WO2017019791A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Synthesis of (s)-pregabalin
CN105481712A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 常州市阳光药业有限公司 普瑞巴林中间体拆分母液的消旋回收方法
WO2019193607A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center An improved process for the preparation of pregabalin
CN108912004B (zh) * 2018-08-01 2021-05-07 宏冠生物药业有限公司 一种普瑞巴林中间体的合成方法
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
CN112062689A (zh) * 2019-06-11 2020-12-11 太仓市茜泾化工有限公司 一种r-3-（氨甲酰基）-5-甲基己酸的制备方法
CN113045468A (zh) * 2019-12-26 2021-06-29 上虞京新药业有限公司 一种布瓦西坦中间体的制备方法
EP4103168A4 (en) 2020-02-14 2024-04-24 Council Of Scientific & Industrial Research PROCESS FOR PREPARING GAMMA-AMINO-BUTYRIC ACIDS AND THEIR ANALOGS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2944969A (en) * 1957-02-06 1960-07-12 Petrolite Corp Prevention of rust and corrosion
US3544467A (en) * 1966-02-07 1970-12-01 Chevron Res Acid-amide pour point depressants
US3857879A (en) * 1967-12-04 1974-12-31 W Abramitis Amine salts of substituted succinamic acids
US4024174A (en) * 1973-12-25 1977-05-17 Ono Pharmaceutical Company Tranes-delta 2-prostaglandins
US4123438A (en) * 1975-03-05 1978-10-31 Stamicarbon, B.V. Process for preparing 2-pyrrolidones
US4739114A (en) * 1982-09-30 1988-04-19 Rhone-Poulenc Agrochimie Process for the preparation of 3-alkyl-substituted glutaric acids and 2-alkyl-substituted succinic acids
US4711671A (en) * 1985-10-03 1987-12-08 National Starch And Chemical Corporation Storage stable paper size composition containing ethoxylated lanolin
DE4033259A1 (de) * 1990-10-19 1992-04-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-pyrrolidinonen
WO1993023383A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802090A2 (hu) 1998-12-28
EE03964B1 (et) 2003-02-17
EP0828704A1 (en) 1998-03-18
CZ297631B6 (cs) 2007-02-14
PL185034B1 (pl) 2003-02-28
EE9700311A (et) 1998-06-15
US5629447A (en) 1997-05-13
NZ307030A (en) 1999-02-25
JP3965440B2 (ja) 2007-08-29
DK0828704T3 (da) 2002-07-01
ATE214361T1 (de) 2002-03-15
US5616793A (en) 1997-04-01
SK162197A3 (en) 1998-10-07
DE69619809D1 (de) 2002-04-18
EP0828704B1 (en) 2002-03-13
JPH11506098A (ja) 1999-06-02
DE69619809T2 (de) 2002-09-26
ES2173279T3 (es) 2002-10-16
SK283663B6 (sk) 2003-11-04
AU5577896A (en) 1996-12-18
HUP9802090A3 (en) 1999-08-30
AU699982B2 (en) 1998-12-17
PT828704E (pt) 2002-08-30
PL323563A1 (en) 1998-04-14
WO1996038405A1 (en) 1996-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ374297A3 (cs) Způsoby přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
EP0830338B1 (en) Method of making 3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US11384050B1 (en) Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
WO2009004643A2 (en) An improved process for preparation of (s)-pregabalin and intermediates thereof
KR20080020613A (ko) (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법
EP1699753B1 (en) Improved process for the preparation of entacapone
EP0173921A1 (en) Process for the racemization of an alpha-amino acid
US6414180B1 (en) Synthesis of chiral β-amino acids
CA2219278C (en) Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
EP0437566B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
MXPA97008338A (en) Methods to make acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane
WO2006003671A1 (en) A process for resolution of methylamino(2-chlorophenyl)acetate
WO1990008126A1 (en) Resolution process
AU700091C (en) Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
EP0179487A1 (en) 2-Phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof
CA3154610A1 (en) An industrial process for resolution of chlocyphos

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090426