CN113045468A - 一种布瓦西坦中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种布瓦西坦中间体的制备方法，包括以下步骤：1)式3化合物经有机碱拆分得到式4化合物；2)式4化合物发生霍夫曼降解反应得到式5化合物；3)式5化合物发生环合反应生成式2化合物。该方法能够以高收率制得高纯度的式2化合物，且无需使用贵重催化剂，同时步骤1)拆分剩余的另一构型化合物可循环利用，提高了原子经济性。

Description

一种布瓦西坦中间体的制备方法

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及一种布瓦西坦中间体的制备方法，具体涉及一种布瓦西坦中间体(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法。

背景技术

布瓦西坦(英文名：brivaracetam)，化学名为：(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，临床上主要用于16岁及以上部分发作型的癫痫患者的治疗，伴随或不伴随继发全身性发作的辅助治疗。布瓦西坦结构式如下式1所示：

在布瓦西坦制备过程中，作为中间体化合物的式2化合物是合成路线的关键中间体。式2化合物可通过与2-溴丁酸甲酯的亲核取代反应，再通过氨酯交换生成酰胺、经精制得到布瓦西坦。

现有的式2化合物的合成路线主要有以下三条：

路线一：(参见CN101263113A)

该路线首先通过Wittig-Horner反应合成烯烃，经硝基甲烷引入硝基，用雷尼镍还原得胺，再关环得消旋化的内酰胺，最终通过制备分离得到化合物2。该路线中最后一步用到手性制备，成本高昂，难以实现工业化生产，且分离收率仅有45％左右，拆分的另一构型不能回收利用，原子经济性差。

路线二：(参见WO201225861/Journal of Organic Chemistry.2013,78(4):1525-1533.)

该路线中首先通过生物酶法还原化合物11生成单一构型的化合物12，随后经硼氢化钠还原氰基，环合反应得到化合物2。该方法虽然直接生成了单一目标构型，但产品收率仅60％，且是实验室小规模的制备(投料量约2g)，不利于工业化生产。

路线三：(参见WO2016075082/Advanced Synthesis and Catalysis.2018,360:pp768-778.)

该路线首先通过两步反应合成化合物16，再通过转氨酶发生还原胺化生成具有单一构型的胺，最后通过环合反应获得化合物2。参照该文献报道的酶和实验方法进行操作，产品ee值仅92％左右，产物手性纯度偏低，该路线难以工业化生产。

因此本领域迫切需要一种收率高，产物纯度高且易于分离的式2化合物的制备方法。

发明内容

为了克服现有的式2化合物合成方法的上述诸多缺陷，采用更经济的常规化工工艺进行工业化生产，发明人另辟蹊径，设计了一种简单的工艺，采用廉价易得的原料来制备式2化合物。具体而言，本发明采用以下技术方案。

一种布瓦西坦中间体(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮的制备方法，包括以下步骤：

1)式3化合物(R,S)-3-氨基甲酰基甲基己酸经有机碱拆分得到式4化合物(S)-3-氨基甲酰基甲基己酸；

2)式4化合物(S)-3-氨基甲酰基甲基己酸在次氯酸钠或次溴酸钠作用下发生霍夫曼降解反应得到式5化合物(R)-3-氨甲基己酸；

3)式5化合物(R)-3-氨甲基己酸发生环合反应生成式2化合物(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮。

其中，步骤1)中所述的有机碱选自下组：R-苯乙胺、S-苯乙胺、辛可宁碱、奎宁碱或者它们两种以上的混合物，更优选所述有机碱是S-苯乙胺。当有机碱是S-苯乙胺时，式3化合物：S-苯乙胺的摩尔比为1:0.5-1，优选为1:0.7-0.9。

步骤1)中的反应溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、醋酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或者两种以上的混合物。所用溶剂和式3化合物的体积质量比为10-20L/kg，优选为10-15L/kg。

优选地，上述步骤1)中的反应溶剂是氯仿和异丙醇的混合溶剂。氯仿和异丙醇可以分步骤使用或加入，例如式3化合物和有机碱先在氯仿中反应一段时间、然后再使用氯仿和异丙醇的混合溶剂继续反应。其中氯仿是该混合溶剂的主体成分，例如氯仿：异丙醇的比例可以是大约100：0.1-5、大约100：0.2-4、100：0.3-3或者100：0.4-2。异丙醇的混入可以增加对映体4’与S-苯乙胺所形成盐的溶解度，从而显著提高外消旋体式3化合物(R,S)-3-氨基甲酰基甲基己酸的拆分效率。

在一种优选的实施方式中，步骤2)是在次氯酸钠作用下发生霍夫曼降解反应。

优选地，上述步骤2)的霍夫曼降解反应是在碱溶液中进行，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。

在一种优选的实施方式中，步骤2)中式4化合物：次卤酸盐：碱的摩尔比为1：1-1.5：2-4。

上述步骤2)反应温度为0-50℃。

优选地，上述步骤3)的环合反应是在水或甲苯中加热进行的。

上述步骤3)的反应温度对于产率有非常明显的影响，优选反应温度为90-110℃。

为了提高原子经济性，实现绿色化学的目的，步骤1)中拆分后剩余的对映体即式4’化合物(R)-3-氨基甲酰基甲基己酸经消旋化处理后，可以继续用于式2化合物的制备。

通过式4’化合物的循环利用，式3化合物在理论上可以接近全部转化为式4化合物。

本发明的方法不需要使用贵重催化剂就能够制得高光学纯度的式2化合物，收率高，因此具有工艺简单、生产成本低的优点。另外，步骤1)拆分剩余的另一构型对映体即式4’化合物(R)-3-氨基甲酰基甲基己酸经消旋化处理后，能够循环利用，继续用于式2化合物的制备，提高了原子经济性。

具体实施方式

本发明采用的起始原料式3化合物廉价易得，通过手性拆分和后续反应依序制得一系列手性化合物4、化合物5和目标化合物2。

本文中，有时将术语“式x化合物”表述为“式x所示化合物”或“化合物x”，它们表示相同的意义，这是本领域技术人员能够理解的。

步骤1)采用了化学拆分反应，使用碱性相对较弱的有机碱例如S-苯乙胺作为拆分剂，避免了酶法拆分时生物酶制剂价格昂贵、易变性失活的缺陷。

在一个具体实施方式中，外消旋的式3化合物(R,S)-3-氨基甲酰基甲基己酸中的S-构型即式4化合物(S)-3-氨基甲酰基甲基己酸与S-苯乙胺结合形成盐呈固体析出，实现手性拆分。

但在步骤1)的拆分反应后，为了再利用剩余的另一构型对映体即式4’化合物(R)-3-氨基甲酰基甲基己酸，需要对其进行消旋化处理，此时可以通过将式4’化合物首先在碱比如三丙胺、二异丙胺、三乙胺、哌啶、二正丙胺或者氨水催化下环合去手性中心，随后在强碱性溶液比如氢氧化钠或者氢氧化钾溶液中加热开环，重新形成手性中心，从而实现消旋化。该对映体的消旋化处理后又变成了初始原料式3化合物。这种循环反应达到了降低生产成本的目的。

与现有技术相比，本发明的主要优点包括：

1.步骤1)的拆分副产物，即另一构型化合物4’，可通过消旋化反应回收利用后再次拆分，避免了资源浪费，提高了原子经济性。

2.手性中心的引入无需催化剂，避免了价格昂贵、易变性失活的生物酶的使用。

3.与文献方法相比，本制备方法产物收率较高，手性纯度大于99.9％，可顺利用于布瓦西坦的合成。

4.本发明的方法已进行了公斤(kg)级规模的生产验证，相对于现有技术的克(g)级实验室探索，可直接进行大规模放大，具有工业化生产优势。

以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其做出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。

本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。

本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。

实施例

试剂：本发明实施例中使用的有机溶剂等均为工业级，直接使用。试剂均购自上海素元化工有限公司。

旋光仪型号：Rudolph Autopol V；

核磁共振仪型号：Bruker avance HD 600MHz，Bruker avance III 400MHz；

质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120B，检测器为DAD。

式5化合物、式2化合物的HPLC检测条件：色谱柱：Phenomeon Gemini C18柱，4.6×250mm，5μm；流动相：乙腈-0.1％磷酸水溶液，梯度洗脱(0-15min：乙腈5％；15-25min：乙腈40％；25-38min：乙腈60％)。柱温：40℃；检测波长：210nm；流速：1mL/min。

实施例1式4化合物的制备

向5L反应釜中加入4.5kg氯仿，加入式3化合物264g(1.524mol)，加热至45℃，滴加S-苯乙胺153g(1.263mol)，滴加完毕后在45℃下搅拌10min，5h内逐渐降温至25-30℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼加1L氯仿漂洗一次；将滤饼转移至反应釜，加入4.5kg氯仿和13g异丙醇的混合溶液，25-30℃搅拌3h，过滤，滤饼加1L氯仿漂洗一次，滤饼于45℃下烘干。其中两次滤饼均为式4化合物与S-苯乙胺成的盐、及少量的异构体，第一次滤饼中的异构体比第一次滤饼更少。

将烘干后固体转移至500mL反应瓶中，加入320g水，降温至-5-5℃，滴加71.6g浓盐酸，在-5-0℃搅拌1h，过滤，滤饼加50mL冰水漂洗，烘干滤饼，得121g白色固体即式4化合物，产物中异构体化合物4’的含量为0.3％，拆分收率45.8％。

ESI:M+1＝174.20

实施例2式4化合物的制备

向5L反应釜中加入4.5kg氯仿，加入式3化合物264g(1.524mol)，加热至45℃，滴加S-苯乙胺92.2g(0.762mol)，滴加完毕后在45℃下搅拌10min，5h内逐渐降温至25-30℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼加1L氯仿漂洗一次；将滤饼转移至反应釜，加入4.5kg氯仿和13g异丙醇的混合溶液，25-30℃搅拌3h，过滤，滤饼加1L氯仿漂洗一次，滤饼于45℃下烘干。

将烘干后固体转移至500mL反应瓶中，加入320g水，降温至-5-5℃，保温滴加43.1g浓盐酸，在-5-0℃搅拌1h，过滤，滤饼加50mL冰水漂洗，烘干滤饼，得111.1g白色固体即式4化合物，产物中异构体化合物4’的含量为0.05％，拆分收率42.1％。

实施例3式4化合物的制备

向5L反应釜中加入4.5kg氯仿，加入式3化合物264g(1.524mol)，加热至45℃，滴加S-苯乙胺184.4g(1.524mol)，滴加完毕后在45℃下搅拌10min，5h内逐渐降温至25-30℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼加1L氯仿漂洗一次；将滤饼转移至反应釜，加入4.5kg氯仿和13g异丙醇的混合溶液，25-30℃搅拌3h，过滤，滤饼加1L氯仿漂洗一次，滤饼于45℃下烘干。

将上述固体转移至500mL反应瓶中，加入320g水，降温至-5-5℃，保温滴加86.2g浓盐酸，在-5-0℃搅拌1h，过滤，滤饼加50mL冰水漂洗，烘干滤饼，得110.1g白色固体即式4化合物，产物中异构体化合物4’的含量为1％，拆分收率41.7％。

实施例4式5化合物的制备

称取867g式4化合物，加入到10L反应釜，加水1.7kg，室温下搅10min后，降温至0℃，滴加氢氧化钠水溶液547g(含氢氧化钠220g，5.51mol)，滴加完毕后。称取400.5g氢氧化钠(10.12mol)溶于300mL水，加入4073g次氯酸钠溶液(含量9.15％，5.25mol)中。于-5-0℃下将次氯酸钠溶液缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后继续在-5-0℃下反应2h。缓慢升温至30-40℃，保温反应2h。降温至0-5℃，滴加浓盐酸230mL，调节pH至10-11，加入10％硫代硫酸钠大约120mL，搅拌10min，至淀粉碘化钾试纸测试不变色，包含式5化合物的反应液直接用于下一步反应。

ESI:M+1＝146.20

实施例5式2化合物的制备

将上一步反应液加热至回流(102℃)，反应8h。反应液降温至60℃，加甲苯2.3kg萃取一次，分液。水相继续加热至回流，回流条件下反应8h，反应液降温至60℃，加甲苯2.3kg萃取一次，分液，合并有机相。加饱和食盐水1L洗涤，水相加1kg甲苯反萃取一次，合并有机相，减压浓缩甲苯，得黄色油状物830g。对黄色油状物减压蒸馏，得532.4g式2化合物(沸点：136℃/7mmHg)，气相色谱纯度99.8％；手性纯度>99.9％，两步收率83.7％。

ESI:M+1＝128.17

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.76(s,1H)，3.47-3.51(m,1H)，2.99-3.03(m,1H)，2.40-2.47(m,2H)，2.01(d,1H)，1.30-1.48(m,4H)，0.92(t,3H)。

实施例6式4’化合物的消旋化

向50L反应釜中加入化合物4’1.45kg(8.37mol)，三正丙胺120g(0.838mol)，甲苯14.5L，升温回流10h。降温至60℃，加入2mol/L NaOH溶液7L，保温搅拌1h，静置，分液。

水相降温至0-5℃，滴加盐酸调pH至2，在0-5℃下搅拌1h，析出白色固体。过滤，滤饼加500mL冰水漂洗，烘干滤饼，得1.31kg白色固体即式3化合物，ee值为0.2％，消旋化收率90.3％。

ESI:M+1＝174.20。

Claims (10)

1.一种布瓦西坦中间体的制备方法，所述布瓦西坦中间体是式2化合物(R)-4-丙基吡咯烷-2-酮，其特征在于，包括以下步骤：

1)式3化合物(R,S)-3-氨基甲酰基甲基己酸经有机碱拆分得到式4化合物(S)-3-氨基甲酰基甲基己酸；

2)式4化合物(S)-3-氨基甲酰基甲基己酸在次氯酸钠或次溴酸钠作用下发生霍夫曼降解反应得到式5化合物(R)-3-氨甲基己酸；

3)式5化合物(R)-3-氨甲基己酸发生环合反应生成式2化合物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的有机碱选自下组：R-苯乙胺、S-苯乙胺、辛可宁碱、奎宁碱或者它们两种以上的混合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱是S-苯乙胺，且式3化合物：S-苯乙胺的摩尔比为1:0.5-1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的反应溶剂为氯仿、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、醋酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或者两种以上的混合物。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)的霍夫曼降解反应是在碱溶液中进行，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)是在次氯酸钠作用下发生霍夫曼降解反应。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)反应温度为0-50℃。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)的环合反应是在水或甲苯中加热进行的。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤3)的反应温度为90-110℃。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中拆分剩余的对映体即式4’化合物(R)-3-氨基甲酰基甲基己酸经消旋化处理后，继续用于式2化合物的制备：