CN104140375A - 一种普瑞巴林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种普瑞巴林的制备方法，其以3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料，经手性拆分反应、解离反应和霍夫曼降解反应制得，且中间生成的普瑞巴林手性异构体在碱试剂的作用下反应进而水解，回收得到原料3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。与现有技术相比，本发明的优点是：本发明的普瑞巴林制备方法便于操作，制备得到的普瑞巴林纯度高，且使用的原料能循环利用，极大地降低了生产成本，利于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种普瑞巴林的制备方法。
背景技术
普瑞巴林( Pregabalin，商品名Lyrica ) 是由Warner - Lambert公司开发的新型C- 氨基丁酸( GABA )受体激动剂，2003年8月由辉瑞( Pfizer)公司在美国提出注册申请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作，随后又申请用于治疗糖尿病性外周神经病( DPN )引起的疼痛和疱疹病毒感染后引起的神经痛。
普瑞巴林是抑制性神经递质GABA的结构类似物，但抗癫痫作用与GABAA 或GABAB受体无关，也与其他GABA受体相关的药物靶点无关。普瑞巴林对钠通道没有直接作用，它通过转运亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的特异性转运通道，透过血脑屏障的细胞膜，特异性和P /Q型电压门控钙通道α22δ亚单位结合；可减少钙离子内流，减少人类脑皮质切片的去甲肾上腺素释放,使过度兴奋的神经元恢复正常状态。在鼠的海马细胞中,普瑞巴林还可以延长ATP依赖性钾离子通道的开放时间。经颅磁刺激的研究提示，普瑞巴林对运动皮层的作用与GABA再摄取抑制剂相似。
辉瑞公司专利US5616793报道了普瑞巴林的合成工艺路线，如下式所示：该路线以氰乙酸乙酯和异戊醛为原料进行反应，得到消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸后与(R)-(+)-α-苯基乙胺反应进行手性拆分。在该拆分过程中运用到毒性大的氯仿溶剂，且拆分收率偏低，另一异构体未做回收套用，造成了物料的浪费，不利于工业化生产。
辉瑞公司专利US5637767报道了普瑞巴林的合成工艺路线，如下式所示：该路线以异戊醛和丙二酸二乙酯为原料进行一系列反应，得到消旋的普瑞巴林，再经D-扁桃酸拆分得到手性普瑞巴林。拆分后的R-普瑞巴林经盐酸反应进行回收套用。但该法使用大量盐酸，反应时间长，对设备腐蚀性大，不利于大规模工业化生产。
鉴于以上路线存在的不足，本发明开发出了一种普瑞巴林的制备方法，对手性拆分后的另一异构体进行回收，改变之前苛刻的工艺条件，运用温和的实验条件，简便高效，从而实现简化合成路线，物料得到充分地回收套用，降低生产成本，减少工业废弃物的生成，利于大规模工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种普瑞巴林的制备方法，该方法便于操作，且使用的原料能循环利用，极大地降低了生产成本。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种式I普瑞巴林的制备方法，其具体合成线路如下：
上述制备方法包括以下步骤：
（a）、将式II的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与手性拆分剂(R)-(+)-α-苯基乙胺在溶剂中反应，生成式III的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐和式V的普瑞巴林手性异构体，其中，溶剂为异丙醚、氯仿、四氢呋喃或甲苯；
（b）、将式III的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐与酸试剂在溶剂中解离反应，生成式IV的S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其中，酸试剂为盐酸或硫酸，溶剂为乙醇、异丙醇或四氢呋喃；
（c）、将式IV的S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸、碱试剂和卤素试剂在溶剂中进行霍夫曼降解反应，生成式I的普瑞巴林，其中，碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，卤素试剂为溴素或氯气，溶剂为异丙醇、四氢呋喃或甲苯；
（d）、将式V的普瑞巴林手性异构体与碱试剂在溶剂中反应，生成式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮，其中，碱试剂为DMAP，溶剂为甲苯、DMSO或DMF；
（e）、将式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮和碱试剂在溶剂中水解反应，生成式II的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其中，碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，溶剂为乙醇。
与现有技术相比，本发明的优点是：本发明的普瑞巴林制备方法便于操作，制备得到的普瑞巴林纯度高，且使用的原料能循环利用，极大地降低了生产成本，利于大规模工业化生产。
具体实施方式：
以下通过各实施例对本发明作进一步描述，但不是对本发明的限定：
实施例1
一种式I普瑞巴林的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
（a）、在250mL异丙醚中，加入45g式II的 3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，搅拌溶清，升温至45℃；将22.8g 手性拆分剂(R)-(+)-α-苯基乙胺溶于120mL四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应液中；滴毕，在45℃下反应2小时；然后降温至室温，逐渐有固体析出，搅拌，冷却至5℃析晶，抽滤，所得的固体置于300mL乙醚中打浆，烘干，得46g式III的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐，为白色固体状，收率：58%；所得的滤液加入到10倍量5%氢氧化钠溶液中，搅拌30分钟，分出水相，用盐酸调PH至2-3，有固体析出，抽滤，干燥，得18.9g式V的普瑞巴林手性异构体；
（b）、在300mL乙醇和水混合液中，加入30g式III的 3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐，搅拌溶解，升温至40℃，缓慢滴加40mL 3N硫酸调PH至1，然后冷却至0℃，有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷洗涤，烘干，得14.7g式IV的S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，为白色固体状，收率：86%；
（c）、将3g氢氧化钠加入到80mL异丙醇和水中，液搅，拌冷却至10℃，加入12g式IV的 S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，搅拌溶清，慢慢滴加10.9g溴素；滴毕，升温至60℃反应；反应2小时后，冷却至25℃，慢慢滴加20mL 6N硫酸溶液，升温至80℃反应1小时，然后降温至0℃，有固体析出，抽滤，烘干，得8.7g式I的普瑞巴林粗品；将该粗品置于44mL异丙醇和水混合液中，加热溶清，1小时后降温至5℃，搅拌析晶过夜，抽滤，烘干，得7.7g成品，纯度：99.2%，收率：78%；
（d）、将20g式V的普瑞巴林手性异构体置于100mL甲苯中，搅拌溶解，加入15.3g DMAP，然后升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，降至室温，加入80mL水，搅拌分液，水层用50mL甲苯萃取，合并有机相，用80mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，得14.7g式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮，为白色固体状，收率：83%；
（e）、将10g式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮置于80mL乙醇中，加入2.8g氢氧化钠，搅拌反应2小时，抽滤，滤液降温至15℃，然后缓慢滴加浓盐酸调PH至1-2，搅拌，减压浓缩至干，所得固体用50mL异丙醚打浆，烘干，得7.2g式II的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，为白色固体状，收率：81%，其可作为原料再次参与步骤（a）至步骤（c）普瑞巴林的制备。
实施例2
一种式I普瑞巴林的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
（a）、在700mL氯仿中，加入60g式II的 3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，搅拌溶清，升温至45℃；将54.8g 手性拆分剂(R)-(+)-α-苯基乙胺溶于200mL四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应液中；滴毕，在45℃下反应2小时；然后降温至室温，逐渐有固体析出，搅拌，冷却至5℃析晶，抽滤，所得的固体置于400mL乙醚中打浆，烘干，得59.2g式III的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐，为白色固体状，收率：56%；所得的滤液加入到10倍量5%氢氧化钠溶液中，搅拌30分钟，分出水相，用盐酸调PH至2-3，有固体析出，抽滤，干燥，得25.2g式V的普瑞巴林手性异构体；
（b）、在550mL异丙醇和水混合液中，加入55g式III的 3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐，搅拌溶解，升温至40℃，缓慢滴加50mL 4N盐酸调PH至1，然后冷却至0℃，有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷洗涤，烘干，得27.5g式IV的S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，为白色固体状，收率：88%；
（c）、将7.5g氢氧化钠加入到150mL四氢呋喃和水中，液搅，拌冷却至10℃，加入25g式IV的 S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，搅拌溶清，慢慢通入0.15N氯气，然后搅拌反应1小时，再升温至60℃反应；反应2小时后，冷却至25℃，慢慢滴加45mL 6N硫酸溶液，升温至80℃反应1小时，然后降温至0℃，有固体析出，抽滤，烘干，得23g式I的普瑞巴林粗品；将该混合粗品置于115mL异丙醇和水混合液中，加热溶清，1小时后降温至5℃，搅拌析晶过夜，抽滤，烘干，得18.3g成品，纯度：98.7%，收率：74%；
（d）、将15g式V的普瑞巴林手性异构体置于60mLDMSO中，搅拌溶解，加入13.8g DMAP，然后升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，降至室温，加入50mL水，搅拌分液，水层用甲苯（80mL×2）萃取，合并有机相，用60mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，加入40mL甲基叔丁基醚打浆，得10.8g式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮，为白色固体状，收率：81%；
（e）、将10g式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮置于80mL乙醇中，加入2.5g氢氧化锂，搅拌反应2小时，抽滤，滤液降温至15℃，然后缓慢滴加浓盐酸调PH至1-2，搅拌，减压浓缩至干，所得固体用50mL异丙醚打浆，烘干，得7.6g式II的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，为白色固体状，收率：85%，其可作为原料再次参与步骤（a）至步骤（c）普瑞巴林的制备。
实施例3
一种式I普瑞巴林的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
（a）、在220mL甲苯中，加入20g式II的 3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，搅拌溶清，升温至45℃；将22.8g 手性拆分剂(R)-(+)-α-苯基乙胺溶于80mL四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应液中；滴毕，在45℃下反应2小时；然后降温至室温，逐渐有固体析出，搅拌，冷却至5℃析晶，抽滤，所得的固体置于220mL乙醚中打浆，烘干，得18.3g式III的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐，为白色固体状，收率：52%；所得的滤液加入到10倍量5%氢氧化钠溶液中，搅拌30分钟，分出水相，用盐酸调PH至2-3，有固体析出，抽滤，干燥，得8.4g式V的普瑞巴林手性异构体；
（b）、在150mL乙醇和水混合液中，加入15g式III的 3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐，搅拌溶解，升温至40℃，缓慢滴加20mL 3N硫酸调PH至1，然后冷却至0℃，有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷洗涤，烘干，得7.1g式IV的S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，为白色固体状，收率：83%；
（c）、将2.6g氢氧化钠加入到50mL异丙醇和水中，液搅，拌冷却至10℃，加入7g式IV的 S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，搅拌溶清，慢慢滴加8.3g溴素；滴毕，升温至60℃反应；反应2小时后，冷却至25℃，慢慢滴加16mL 6N硫酸溶液，升温至80℃反应1小时，然后降温至0℃，有固体析出，抽滤，烘干，得6.2g式I的普瑞巴林粗品；将该混合粗品置于31mL异丙醇和水混合液中，加热溶清，1小时后降温至5℃，搅拌析晶过夜，抽滤，烘干，得4.7g成品，纯度：99.2%，收率：75%；
（d）、将4g式V的普瑞巴林手性异构体置于15gDMF中，搅拌溶解，加入4.6g DMAP，然后升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，降至室温，加入30mL水，搅拌分液，水层用甲苯(30mL×2)萃取，合并有机相，用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，加入15mL甲基叔丁基醚打浆，得3g式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮，为白色固体状，收率：85%；
（e）、将3g式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮置于30mL乙醇中，加入1.3g氢氧化钾，搅拌反应2小时，抽滤，滤液降温至15℃，然后缓慢滴加浓盐酸调PH至1-2，搅拌，减压浓缩至干，所得固体用50mL异丙醚打浆，烘干，得2.5g式II的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，为白色固体状，收率：86%，其可作为原料再次参与步骤（a）至步骤（c）普瑞巴林的制备。
Claims (1)
1.一种普瑞巴林的制备方法，其结构式如式I所示，
I
其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
（a）、将式II的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与手性拆分剂(R)-(+)-α-苯基乙胺在溶剂中反应，生成式III的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐和式V的普瑞巴林手性异构体：
、 、
II 、 III、 V，
所述溶剂为异丙醚、氯仿、四氢呋喃或甲苯；
（b）、将式III的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(R)-(+)-α-苯基乙胺盐与酸试剂在溶剂中解离反应，生成式IV的S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸：
IV，
所述酸试剂为盐酸或硫酸，所述溶剂为乙醇、异丙醇或四氢呋喃；
（c）、将式IV的S-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸、碱试剂和卤素试剂在溶剂中进行霍夫曼降解反应，生成式I的普瑞巴林，所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，所述卤素试剂为溴素或氯气，所述溶剂为异丙醇、四氢呋喃或甲苯；
（d）、将式V的普瑞巴林手性异构体与碱试剂在溶剂中反应，生成式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮：
VI，
所述碱试剂为DMAP，所述溶剂为甲苯、DMSO或DMF；
（e）、将式VI的4-异丁基环-2，4-哌啶二酮和碱试剂在溶剂中水解反应，生成式II的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，所述碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述溶剂为乙醇。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141112 |