CN108997377B - 一种e型7-atca的制备方法 - Google Patents
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract
本发明提供了一种E型7‑ATCA的制备方法，包括以下步骤：(1)在缚酸剂、磷氯化物、醇和胺的作用下，将E型GTRE在氯代甲烷中进行酰胺水解反应，得到具有式I所示结构的化合物；所述E型GTRE的纯度≥97％；(2)在三氟乙酸作用下，将具有式I所示结构的化合物在氯代甲烷中进行酯键水解反应，得到E型7‑ATCA。本发明使用纯度≥97％E型GTRE为原料，通过酰胺水解反应将E型GTRE上的苯乙酸基脱去，得到具有式I所示结构的化合物，再通过酯键水解反应脱除式I所示结构化合物中的苄酯基团，得到E型7‑ATCA。本发明提供的制备方法步骤简单，成本低，适合进行规模化制备。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的技术领域，特别涉及一种E型7-ATCA的制备方法。
背景技术
7-ATCA是头孢妥仑匹酯的关键中间体，E型7-ATCA是7-ATCA中限定的杂质，7-ATCA中E型含量需要控制在0.5％之下，因此需要制备高纯的E型7ATCA作为对照品，来检测7-ATCA中E型的限度。
目前，Z型7-ATCA的制备方法为，得到富含Z型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(Z型GTRE)后，采用苯酚水解脱去GTRE中的对甲氧苄酯，再用固定化青霉素酰化酶去除7位苯乙酸，通过结晶过程得到Z型的7-ATCA。但是此方法仅可以用于制备Z型7-ATCA，当使用E型GTRE为原料制备E型7-ATCA时，苯酚去除E型GTRE中对甲氧苄酯的过程基本不反应，因而制备Z型7-ATCA的苯酚水解和酶法去苯乙酸路线无法制备E型7-ATCA。
目前E型对照品国内尚无合适方法制备，通常从含E型1.8％的7-ATCA反应液中进行提纯，通过制备色谱获得E型7-ATCA，但是由于E型7-ATCA的含量很低，此方法难以规模化提供克级样品，得到100毫克产品需要1周时间，成本较高，不适合放大进行。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种制备时间短、成本低的E型7-ATCA的制备方法，使用本发明的方法制备E型7-ATCA，步骤简单，制备周期短。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种E型7-ATCA的制备方法，包括以下步骤：
(1)在缚酸剂、磷氯化物、醇和胺的作用下，将E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在氯代甲烷中进行酰胺水解反应，得到具有式I所示结构的化合物；所述E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的纯度≥97％；
(3)在三氟乙酸作用下，将具有式I所示结构的化合物在氯代甲烷中进行酯键水解反应，得到E型7-ATCA。
优选的，所述缚酸剂包括吡啶、N-甲基吗啡啉和4-甲基吡啶中的一种或几种。
优选的，所述磷氯化物包括三氯化磷和/或五氯化磷。
优选的，所述醇包括甲醇、异丙醇和丙二醇中的一种或几种。
优选的，所述胺包括二乙胺和/或三乙胺。
优选的，所述步骤(1)中缚酸剂的质量、磷氯化物的质量、醇的体积、胺的体积、E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的质量和氯代甲烷的体积比为3～4g:8～9g:15～25mL:30～50mL:4～6g:150～170mL。
优选的，所述步骤(1)具体为：
将磷氯化物溶解在氯代甲烷中，得到第一反应体系；
在4～11℃条件下，将缚酸剂加入所述第一反应体系中搅拌50～70min，得到第二反应体系；
在-25～-10℃条件下，将E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯加入所述第二反应体系中搅拌4～6h，得到第三反应体系；
在-25～-10℃条件下，将醇加入所述第三反应体系中搅拌0.5～1.5h，得到第四反应体系；
在-25～-10℃条件下，将胺加入所述第四反应体系中搅拌0.5～1h，得到具有式I所示结构的化合物。
优选的，所述酰胺水解反应后还包括产物分离；所述产物分离包括以下步骤：
将酰胺水解反应淬灭，得到反应液，使用萃取剂对反应液进行萃取，分液后得到有机相；
将所述有机相依次进行第一水洗、酸洗、第二水洗和碱洗，得到洗涤后的有机相；所述酸洗用洗涤剂为乙酸；
将所述洗涤后的有机相进行蒸馏，得到油状物；
将所述油状物和乙酸乙酯混合，分离出析出物，将所述析出物干燥后得到具有式I所示结构的化合物。
优选的，所述萃取剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
优选的，所述步骤(2)中酯键水解反应的温度为30～50℃，时间为50～70min。
本发明提供了一种E型7-ATCA的制备方法，包括以下步骤：(1)在缚酸剂、磷氯化物、醇和胺的作用下，将E型GTRE在氯代甲烷中进行酰胺水解反应，得到具有式I所示结构的化合物；所述E型GTRE的纯度≥97％；(2)在三氟乙酸作用下，将具有式I所示结构的化合物在氯代甲烷中进行酯键水解反应，得到E型7-ATCA。本发明使用纯度≥97％E型GTRE为原料，通过酰胺水解反应将GTRE上的苯乙酸脱去，得到具有式I所示结构的化合物，再通过酯键水解反应脱除式I所示结构化合物中的苄酯基团，得到E型7-ATCA。本发明提供的制备方法步骤简单，成本低，适合进行规模化制备。实施例结果表明，本发明提供的制备方法制备的E型7-ATCA纯度可以达到97.3％，一个反应周期即可得到75毫克产品。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的E型7-ATCA的HPLC图谱；
图2为7-ATCA(主要成分为Z型7-ATCA)的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种E型7-ATCA的制备方法，包括以下步骤：
(1)在缚酸剂、磷氯化物、醇和胺的作用下，将E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在氯代甲烷中进行酰胺水解反应，得到具有式I所示结构的化合物；所述E型GTRE的纯度≥97％；
(2)在三氟乙酸作用下，将具有式I所示结构的化合物在氯代甲烷中进行酯键水解反应，得到E型7-ATCA。
本发明在缚酸剂、磷氯化物、醇和胺的作用下，将E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(简称E型GTRE，C29H27N3O5S2，分子量：561.14，结构式如式Ⅱ所示)在氯代甲烷中进行酰胺水解反应，得到具有式I所示结构的化合物；所述E型GTRE的纯度≥97％。在本发明中，GTRE在制备过程中，E型构体在结晶过程中会以结块的方式包裹在Z型中，通过过筛，可得到E型含量为40wt％的GTRE。
本发明优选以E型含量为40wt％的GTRE为原料进行提纯，得到纯度≥97％的E型GTRE；所述提纯优选包括以下步骤：
将E型含量为40wt％的GTRE和正丙醇混合，使Z型GTRE溶解在正丙醇中，过滤，将过滤所得固态物质再次和正丙醇混合后过滤，重复溶解-过滤的过程3～5次，得到纯度≥97％的E型GTRE。
在本发明中，所述E型含量为40wt％的GTRE的质量和正丙醇的体积比优选为100g：450～550mL，更优选为100g：500mL；本发明优选混合后将E型含量为40wt％的GTRE和正丙醇的混合物升温至50～70℃搅拌1～2h，更优选升温至60℃搅拌1h，通过在上述温度条件下进行搅拌将使Z型GTRE溶解在正丙醇中，从而得到纯度≥97％的E型GTRE。
在本发明中，所述氯代甲烷优选为二氯甲烷和/或三氯甲烷，更优选为二氯甲烷；所述缚酸剂优选包括吡啶、N-甲基吗啡啉和4-甲基吡啶中的一种或几种，更优选为吡啶；所述磷氯化物优选包括三氯化磷和/或五氯化磷，更优选为三氯化磷；所述醇优选包括甲醇、异丙醇和丙二醇中的一种或几种，更优选为丙二醇；所述胺优选包括二乙胺和/或三乙胺，更优选为三乙胺。
在本发明中，所述缚酸剂的质量、磷氯化物的质量、醇的体积、胺的体积、E型GTRE的质量和氯代甲烷的质量的比优选为3～4g:8～9g:15～25mL:30～50mL:4～6g:150～170mL，更优选为3.5g:8.95g：20mL：40mL:5g:160mL。
在本发明中，所述步骤(1)具体优选为：
将磷氯化物溶解在氯代甲烷中，得到第一反应体系；
在4～11℃条件下，将缚酸剂加入所述第一反应体系中搅拌50～70min，得到第二反应体系；
在-25～-10℃条件下，将E型GTRE加入所述第二反应体系中搅拌4～6h，得到第三反应体系；
在-25～-10℃条件下，将醇加入所述第三反应体系中搅拌0.5～1.5h，得到第四反应体系；
在-25～-10℃条件下，将胺加入所述第四反应体系中搅拌0.5～1h，得到具有式I所示结构的化合物。
本发明优选将磷氯化物溶解在氯代甲烷中，得到第一反应体系。本发明优选在室温下溶解磷氯化物；本发明优选在搅拌条件下进行溶解，本发明对所述搅拌的转速和时间没有特殊要求，能够将磷氯化物完全溶解即可。
得到第一反应体系后，本发明优选在4～11℃条件下，将缚酸剂加入所述第一反应体系中搅拌50～70min，得到第二反应体系。本发明优选将第一反应体系冷却至4～11℃，再将缚酸剂滴加到第一反应体系中，更优选将所述第一反应体系冷却到4℃；本发明在上述温度条件下滴加缚酸剂，可避免滴加过程放热导致反应体系温度过高。本发明对缚酸剂的滴加速度没有特殊要求，能够将反应体系温度维持在4～11℃即可。
缚酸剂滴加完毕后，本发明优选将滴加有缚酸剂的混合溶液搅拌50～70min，更优选搅拌60min；本发明通过搅拌使缚酸剂均匀分散在体系中。
得到第二反应体系后，本发明优选在-25～-10℃条件下，将E型GTRE加入所述第二反应体系中搅拌4～6h，得到第三反应体系。本发明优选将第二反应体系降温至-25～-10℃，再将E型GTRE分批次加入第二反应体系中，更优选将第二反应体系降温至-10℃。本发明优选将E型GTRE分5个批次加入第二反应体系中，每批次的加入量为E型GTRE总量的1/5；本发明优选每加入一批次后搅拌1～10min，更优选搅拌5min；将E型GTRE全部加入完毕后，本发明优选继续搅拌4～6h，更优选搅拌5h；本发明在低温下将E型GTRE分批次加入，可避免反应剧烈放热使体系温度过高。
在本发明中，将E型GTRE加入第二反应体系中后，在缚酸剂和磷氯化物作用下，生成第一活性中间体(偕氯亚胺活性中间体)。
得到第三反应体系后，本发明在-25～-10℃条件下，将醇加入所述第三反应体系中搅拌0.5～1.5h，得到第四反应体系。本发明优选将第一反应体系冷却至-25～-10℃，再将醇滴加到第三反应体系中，更优选将所述第三反应体系冷却到-20℃；本发明在上述温度条件下滴加醇，可避免滴加过程剧烈放热导致反应体系温度过高。本发明对醇的滴加速度没有特殊要求，能够将反应体系温度维持在-10℃以下即可。
醇滴加完毕后，本发明优选将滴加有醇的混合溶液搅拌50～70min，更优选搅拌60min。
在本发明中，将醇加入第三反应体系中后，醇和第一活性中间体反应，生成第二活性中间体(偕亚胺醚活性中间体)。
得到第四反应体系后，本发明优选在-25～-10℃条件下，将胺加入所述第四反应体系中搅拌0.5～1h，得到具有式I所示结构的化合物(C21H21N3O4S2，分子量：443.10)。本发明优选将第四反应体系冷却至-25～-10℃，再将胺滴加到第四反应体系中，更优选将所述第三反应体系冷却到-20℃；本发明在上述温度条件下滴加胺，可避免滴加过程剧烈放热导致反应体系温度过高。本发明对胺的滴加速度没有特殊要求，能够将反应体系温度维持在-10℃以下即可。
胺滴加完毕后，本发明优选将滴加有机胺的混合溶液搅拌50～70min，更优选搅拌60min。
第二中活性间体在胺的作用下发生反应，生成具有式I所示结构的化合物(C21H21N3O4S2)。
本发明通过上述步骤使E型GTRE进行酰胺水解反应，可使各个活性中间体反应更加完全，从而使反应进行的更加彻底，避免副产物的产生。在本发明中，所述酰胺水解反应的反应式如式a所示：
在本发明中，所述酰胺水解反应后优选还包括产物分离；所述产物分离优选包括以下步骤：
将酰胺水解反应液的反应淬灭后使用萃取剂进行萃取，分液后得到有机相；
将所述有机相依次进行第一水洗、酸洗、第二水洗和碱洗，得到洗涤后的有机相；所述酸洗用洗涤剂为乙酸；
将所述洗涤后的有机相进行蒸馏，得到油状物；
将所述油状物和乙酸乙酯混合，分离出析出物，将所述析出物干燥后得到具有式I所示结构的化合物。
本发明优选将酰胺水解反应液的反应淬灭后使用萃取剂进行萃取，分液后得到有机相。本发明优选向酰胺水解反应液中加入水将反应淬灭，所述水的加入量优选为100～200mL，更优选为150mL。
在本发明中，所述萃取剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯，更优选为二氯甲烷；所述萃取剂和淬灭后的反应液的体积比优选为100:150～170，更优选为100:160；本发明优选萃取两次，将有机相合并；本发明对萃取的具体操作方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的萃取的操作方法即可。
萃取得到有机相后，本发明优选将所述有机相依次进行第一水洗、酸洗、第二水洗和碱洗，得到洗涤后的有机相。在本发明中，所述第一水洗用水和有机相的体积比优选为150:150～170，更优选为150:160；所述第一水洗的次数优选为三次，本发明对所述第一水洗的具体操作方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的水洗方法即可。本发明通过第一水洗去除有机相中残留的萃取剂。
第一水洗完成后，本发明优选将第一水洗后的有机相进行酸洗。在本发明中，所述酸洗用洗涤剂为乙酸；所述乙酸的质量分数优选为40～60％，更优选为50％；所述乙酸和第一水洗后有机相的体积比优选为100:150～170，更优选为100:160；本发明优选将乙酸和第一水洗后有机相混合后搅拌，静置分层得到水相和酸洗后有机相；本发明优选对有机相进行多次酸洗，直至水相的pH小于等于4；在本发明的具体实施例中，优选进行2次酸洗。本发明通过酸洗去除有机相中残留的胺和缚酸剂。
酸洗完成后，本发明优选将酸洗后的有机相进行第二水洗。在本发明中，所述第二水洗用水和酸洗后有机相的体积比优选为100:150～170，更优选为100:160；所述第二水洗的次数优选为两次，本发明对所述第二水洗的具体操作方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的水洗方法即可。本发明通过第二水洗去除有机相中残留的乙酸。
第二水洗完成后，本发明优选将第二水洗后的有机相进行碱洗。在本发明中，所述碱洗用洗涤剂优选为饱和碳酸氢钠溶液；所述饱和碳酸氢钠溶液和第二水洗后的有机相的体积比优选为80:150～170，更优选为80:160；所述碱洗的次数优选为一次。本发明对所述碱洗的具体操作方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的碱洗方法即可。本发明通过碱洗进一步去除有机相中残留的乙酸。
本发明优选将所述洗涤后的有机相进行蒸馏，得到油状物。在本发明中，所述蒸馏的温度优选为20～40℃，更优选为30℃，蒸馏的时间优选为1～3小时，更优选为2小时；本发明优选通过蒸馏将有机相蒸干，剩余物即为油状物；所述油状物的主要成分为式I所示结构的化合物和溶解式I所示化合物的氯代烷。
得到油状物后，本发明优选将所述油状物和乙酸乙酯混合，分离出析出物，将所述析出物干燥后得到具有式I所示结构的化合物。在本发明中，所述乙酸乙酯和油状物的体积比优选为15～30：1，更优选为20:1；本发明优选将油状物和乙酸乙酯混合后在冰盐浴下搅拌20～40min，更优选搅拌30min；本发明在冰盐浴条件下进行搅拌，促进具有式I所示结构的化合物的析出。
具体式I所示结构的化合物析出后，本发明将具有式I所示结构的化合物分离。本发明对所述分离的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的分离方法即可，具体的如过滤。
分离后，本发明优选将分离所得固态物质干燥，得到具有式I所示结构的化合物。在本发明中，所述干燥的温度优选为20～40℃，更优选为30℃。在本发明中，干燥后所得具有式I所示结构的化合物为浅黄色固体。
得到具有式I所示结构的化合物后，本发明在三氟乙酸作用下，将具有式I所示结构的化合物在氯代甲烷中进行酯键水解反应，得到E型7-ATCA(E型7-氨基-3-(4-甲基噻唑基)-3-头孢环-4-羧酸，C13H13N3O3S2)。在本发明中，所述氯代甲烷的种类和步骤(1)中所述氯代甲烷的种类一致，在此不再赘述；所述氯代甲烷、三氟乙酸和具有式I所示结构的化合物的比例优选为2～3mL：2～3mL：250～350mg，更优选为2mL：2mL：300mg。
在本发明中，所述酯键水解反应的温度优选为35～45℃，更优选为40℃；所述酯键水解反应的时间优选为50～70min，更优选为60min。在本发明的具体实施例中，优选使用TCL检测以确定反应是否完毕。
本发明优选先将具有式I所示结构的化合物和氯代甲烷混合，再将三氟乙酸加入具有式I所示结构的化合物和氯代甲烷的混合液中。本发明优选在搅拌和回流条件下进行反应，本发明对所述搅拌和回流的具体操作方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的搅拌和回流方法即可。
本发明以三氟乙酸为催化剂，催化具有式I所示结构的化合物进行酯键水解；所述酯键水解反应的反应式如式b所示。
酯键水解反应完成后，本发明优选还包括产物分离；在本发明中，所述产物分离优选包括以下步骤：
将酯键水解反应所得反应液和盐酸混合，得到酸性混合液；
使用萃取剂对所述酸性混合液进行萃取，得到水相；
在0～5℃条件将所述水相的pH值调节至4～4.5，使E型7-ATCA结晶析出，将E型7-ATCA晶体分离后依次进行水洗和干燥，得到E型7-ATCA。
本发明优选将酯键水解反应所得反应液和盐酸混合，得到酸性混合液。在本发明中，所述盐酸的浓度优选为5～7mol/L，更优选为6mol/L；所述盐酸和酯键水解反应液的体积比优选为15：2～3，更优选为15:2；本发明向反应液中加入盐酸，使E型7-ATCA溶解在盐酸相中。
得到酸性混合液后，本发明优选使用萃取剂对所述酸性混合液进行萃取，得到水相。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为二氯甲烷；所述萃取剂和酸性混合液的体积比优选为20:15～20，更优选为20:16～18；所述萃取的次数优选为3次；本发明优选将三次萃取所得水相合并。本发明对所述萃取的具体操作方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的萃取方法即可。本发明通过萃取将酸性混合液中水相和有机相分离，使E型7-ATCA进入水相中。
得到水相后，本发明优选在0～5℃条件将所述水相的pH值调节至4～4.5，使E型7-ATCA结晶析出，将E型7-ATCA晶体分离后依次进行水洗和干燥，得到E型7-ATCA。本发明在0～5℃条件下调节所述水相的pH值，更优选在0℃下调节水相的pH值，在本发明的具体实施例中，优选在冰盐浴条件下调节所述水相的pH值。本发明将所述水相的pH值调节至4～4.5，优选调节至4；在本发明中，所述调节pH值用调节剂为碱性溶液，优选为饱和碳酸氢钠溶液或氨水，所述氨水的质量浓度优选为12.5～25％，更优选为20％。
本发明通过调节水相的pH值，使水相中的E型7-ATCA结晶析出；本发明优选在晶体析出后进行养晶，所述养晶的时间优选为50～70min，更优选为60min，本发明通过养晶得到颗粒较大的E型7-ATCA晶体。
养晶后，本发明优选将E型7-ATCA晶体分离，并依次进行水洗和干燥。本发明对所述水洗的具体操作方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的水洗方法，能够将晶体中残留的盐酸以及pH调节剂清洗完全即可。在本发明中，所述干燥的温度优选为20～40℃；更优选为25～35℃；干燥的时间优选为2～4小时，更优选为3小时。干燥后所得E型7-ATCA为浅黄色固体。
下面结合实施例对本发明提供的E型7-ATCA的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)取100克含E型40％的GTRE，加入500ml正丙醇，升温到60℃，搅拌1小时，然后迅速过滤，Z型溶解在正丙醇中，E型截留，重复上述操作3-5次，可以得到30克左右的纯度为97％的E型GTRE；
(2)在250ml三颈瓶内，加入PCl58.95g，二氯甲烷160ml；搅拌，使其充分溶解；
将体系冷却至4℃，滴入吡啶3.5g；滴加完毕，使体系在4℃～11℃搅拌60min；
将体系冷却至-20℃，分5个批次加入E型GTRE(C29H27N3O5S2)5.0g，每次加入1g；加毕，使体系在-10℃下搅拌4h；
将体系冷却至-20℃，滴加1,2-丙二醇20ml；剧烈放热，控制温度在-10℃以下；然后将体系在-10℃下搅拌1h；
将体系冷却至-20℃，滴加三乙胺40ml；剧烈放热，控制温度在-10℃以下；然后将体系在-10℃下搅拌30min；
向体系中加入水100ml淬灭反应，使用二氯甲烷萃取两次，每次的二氯甲烷用量为100mL，萃取后合并有机相，有机相用水洗三次，每次水洗用水量为150ml；然后水层弃去，有机相再用50％乙酸洗2次，每次乙酸为用量为100ml，洗涤至水层的pH值小于4.0。
酸洗后有机相用水洗2次，每次水洗用水量为100ml，水洗后有机相用饱和碳酸氢钠洗80ml洗涤1次；水层弃去，有机相蒸干得到油状物；向其中加入乙酸乙酯15ml，于冰盐浴下搅拌30min，有浅黄色固体生成；过滤烘干得到2.1g浅黄色固体，即为具有式I所示结构的化合物；
(3)50ml单颈瓶内，加入步骤(2)所得式I所示结构化合物300mg，二氯甲烷22ml；搅拌后再加入CF3COOH 2ml，于40℃下回流搅拌反应60min，TLC检测，原料反应完毕；
向反应液中加入6N盐酸15ml，搅拌均匀后，加入二氯甲烷20ml进行萃取，萃取三次，将水相合并，有机相弃去；水相在冰盐浴下，用饱和NaHCO3调至pH＝4.2左右，有大量固体析出；养晶60min，过滤，水洗，抽干，减压干燥得到75mg浅黄色固体，即为E型7-ATCA。
使用HPLC检测产物纯度，所得图谱如图1所示，同时对7-ATCA(即Z型7-ATCA)进行HPLC检测作为对照，所得图谱如图2所示；
根据图2可以看出，Z型7-ATCA峰的保留时间在8.200min，E型7-ATCA峰的保留时间在10.191min，可以看出7-ATCA中的E型含量很少；根据图1可以看出，本发明制备的产物在10.401min的峰面积最大，符合E型7-ATCA峰的保留时间，说明本发明制备的E型7-ATCA纯度较高，通过对峰面积进行积分计算，可得E型7-ATCA纯度为95.908％。
实施例2
(1)E型GTRE的制备方法和实施例1相同；
(2)在250ml三颈瓶内，加入PCl39.0g，三氯甲烷160ml；搅拌，使其充分溶解；
将体系冷却至4℃，滴入吡啶4.0g；滴加完毕，使体系在4℃～11℃搅拌60min；
将体系冷却至-20℃，分批次加入E型GTRE(C29H27N3O5S2)5.5g，加毕，使体系在-10℃下搅拌4h；
将体系冷却至-20℃，滴加1,2-丙二醇20ml；剧烈放热，控制温度在-10℃以下；然后将体系在-10℃下搅拌1h；
将体系冷却至-20℃，滴加二乙胺40ml；剧烈放热，控制温度在-10℃以下；然后将体系在-10℃下搅拌30min；
向体系中加入水100ml淬灭反应，使用实施例1中的方法对产物进行分离提纯，得到2.5g浅黄色固体，即为具有式I所示结构的化合物；
(3)50ml单颈瓶内，加入步骤(2)所得式I所示结构化合物100mg，二氯甲烷2ml；搅拌后再加入CF3COOH 2ml,于40℃下回流搅拌反应60min，TLC检测，原料反应完毕；
向反应液中加入6N盐酸15ml，搅拌均匀后，加入二氯甲烷20ml进行，萃取三次，将水相合并，有机相相弃去；水相在冰盐浴下，用25％的氨水调至pH＝4.2左右，有大量固体析出；养晶60min，过滤，水洗，抽干，减压干燥得到30mg浅黄色固体，即为E型7-ATCA。
使用HPLC检测产物纯度，可得产物纯度为97.3％。
由以上实施例可知，本发明提供制备方法步骤简单，制备周期短，产物纯度高，成本低，适合进行工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种E型7-ATCA的制备方法，包括以下步骤：
(1)在缚酸剂、磷氯化物、醇和胺的作用下，将E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在氯代甲烷中进行酰胺水解反应，得到具有式I所示结构的化合物；所述E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的纯度≥97％；
所述步骤(1)具体为：
将磷氯化物溶解在氯代甲烷中，得到第一反应体系；
在4～11℃条件下，将缚酸剂加入所述第一反应体系中搅拌50～70min，得到第二反应体系；
在-25～-10℃条件下，将E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯加入所述第二反应体系中搅拌4～6h，得到第三反应体系；
在-25～-10℃条件下，将醇加入所述第三反应体系中搅拌0.5～1.5h，得到第四反应体系；
在-25～-10℃条件下，将胺加入所述第四反应体系中搅拌0.5～1h，得到具有式I所示结构的化合物；
所述纯度≥97％的E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯通过提纯得到，所述提纯包括以下步骤：
将E型含量为40wt％的苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸和正丙醇混合，使Z型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸溶解在正丙醇中，过滤，将过滤所得固态物质再次和正丙醇混合后过滤，重复溶解-过滤的过程3～5次，得到纯度≥97％的E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸；
(2)在三氟乙酸作用下，将具有式I所示结构的化合物在氯代甲烷中进行酯键水解反应，得到E型7-ATCA。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括吡啶、N-甲基吗啡啉和4-甲基吡啶中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷氯化物包括三氯化磷和/或五氯化磷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇包括甲醇、异丙醇和丙二醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胺包括二乙胺和/或三乙胺。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中缚酸剂的质量、磷氯化物的质量、醇的体积、胺的体积、E型苯乙酰氨基-3-(4-甲基噻唑基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的质量和氯代甲烷的体积比为3～4g:8～9g:15～25mL:30～50mL:4～6g:150～170mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺水解反应后还包括产物分离；所述产物分离包括以下步骤：
将酰胺水解反应淬灭，得到反应液，使用萃取剂对反应液进行萃取，分液后得到有机相；
将所述有机相依次进行第一水洗、酸洗、第二水洗和碱洗，得到洗涤后的有机相；所述酸洗用洗涤剂为乙酸；
将所述洗涤后的有机相进行蒸馏，得到油状物；
将所述油状物和乙酸乙酯混合，分离出析出物，将所述析出物干燥后得到具有式I所示结构的化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述萃取剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中酯键水解反应的温度为30～50℃，时间为50～70min。
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Address after: 441000 Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangcheng District, Xiangyang City, Hubei Province Patentee after: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 441000 No.1, No.10 Road, Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangyang City, Hubei Province Patentee before: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
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Denomination of invention: A preparation method for E-type 7-ATCA Granted publication date: 20200428 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Xiangyang High tech Zone Branch Pledgor: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980002009 |