CN105968023A - 一种盐酸安非他酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备盐酸安非他酮的新方法。本发明以间氯苯丙酮为起始物，在氢溴酸-双氧水体系中进行溴化，合成了3’-氯-α-溴代苯丙酮；随后经叔丁胺取代、HCl-无水乙醇酸化，得到盐酸安非他酮。本发明公开的盐酸安非他酮的制备方法取代传统的溴素溴化，能够有效减少污染，极大减轻溴素挥发对操作人员造成的损害，且操作简单、成本低、收率高、副反应少、非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种中枢神经类药物盐酸安非他酮的制备方法。
背景技术
盐酸安非他酮，化学名为(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐，是一种中枢神经系统类药品，对抑郁症有很好的治疗效果和较小的副作用。该产品由英国的Glaxo-Wellcome公司首先研发成功，并于1989年在美国上市。
目前，有很多关于盐酸安非他酮制备方法的报道，总结如下：
（1）以用间氯苯丙酮为原料，经氯代后再与叔丁胺反应，最后用盐酸酸化，得盐酸安非他酮。此方法存在氯气不易储存和运输，通入气体量不好控制，氯气不能完全利用影响收率，污染环境等缺陷。
（2）以α-羟基间氯苯丙酮为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应制得中间体，再与叔丁胺反应，最后酸化成盐酸盐。该方法步骤繁琐，反应条件苛刻，需要特殊设备，成本较高，不利于工业化生产。
（3）以间氯苯乙腈为起始原料，经过酰化、α-卤代、胺化、酸化成盐制得盐酸安非他酮。这种方法合成路线长，酰化反应条件苛刻，总收率不高，对商业化生产不利。
（4）以用间氯苯丙酮为起始原料，先溴化，再与叔丁胺反应，经盐酸酸化制得盐酸安非他酮。
对于间氯苯丙酮的α-溴代反应，可以采用多种溴代试剂进行。溴素作为经典的溴化试剂，使用最为广泛，虽然其反应活性强，但是反应的选择性不高，会发生α-位的二取代反应，副反应较多，而且污染环境。Reddy等在Synthetic Communications,
2010, 40 (11), 1566~1573中，用N-溴代丁二酰亚胺进行溴代，产率为75%，该方法消耗大量溴代试剂，成本较高，不利于商业化生产。彭安顺等于2002年在化学工程师, 2002, 6, 1~2中报道，使用溴化酮作为溴代试剂来溴化间氯苯丙酮的α-氢原子，产率达到92%。但该反应用氯仿和乙酸乙酯为溶剂，毒性较大，且反应时间比溴素长，不利于工业化生产。专利WO2004024674在叔丁胺环境中将间氯苯丙酮进行溴化制得安非他酮自由碱，然后酸化得到盐酸安非他酮。该方法中，叔丁胺扮演着溶剂和反应物的双重角色，副反应较多，增加了生产成本，对商业化生产不利。
综上所述，现有的合成盐酸安非他酮的方法普遍存在成本高，收率低，污染环境等缺陷。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种低污染、高收率的盐酸安非他酮的制备方法。
本发明的技术方案是一种盐酸安非他酮的制备方法，依次包含以下步骤：
第一步，以间氯苯丙酮为原料，在过氧化氢-氢溴酸作用下得到化合物III；
第二步，化合物III与叔丁胺反应制得安非他酮（
）；
第三步，安非他酮经盐酸酸化，制备盐酸安非他酮（）：
更为详细的，一种盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，
第一步：取间氯苯丙酮，溶剂于三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20℃加入30%过氧化氢；控制反应温度在20-25℃滴加48%氢溴酸溶液，滴加时先加入0.5mL，待反应引发后，保持反应温度在20-25℃滴加剩余氢溴酸，加毕，搅拌1小时；加水洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，减压蒸馏至无馏分流出，得到浅黄色液体；
第二步：取上步浅黄色液体，二氯甲烷于三口瓶中，搅拌溶解，控温20-25℃流加叔丁胺，加毕，控温20-30℃搅拌反应16小时；过滤，以二氯甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70℃，残液用水洗涤一次，分液，水层以甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯，得到含安非他酮的粘稠液体；
第三步：将上步含安非他酮的粘稠液体溶于无水乙醇-丙酮中，搅拌升温至40℃，以HCl-无水乙醇调节pH=4，加活性炭回流脱色0.5小时，热过滤，炭饼以丙酮洗涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至-10℃，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色，85℃烘4小时，得到盐酸安非他酮。
根据本发明，优选的，第一步氢溴酸用量为间氯苯丙酮摩尔量的1.5~2.4倍，优选2倍。
根据本发明，优选的，第一步过氧化氢用量为间氯苯丙酮摩尔量的1.07倍。
根据本发明，第一步所用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种，优选二氯甲烷。
根据本发明，第一步反应得到的溴代产物浅黄色液体不经进一步纯化，直接用于后续反应。
根据本发明，第一步反应得到的溴代产物浅黄色液体分别经过与叔丁胺、HCl-无水乙醇反应得到盐酸安非他酮。
本发明的有益效果是间氯苯丙酮溴化时以氢溴酸-双氧水为溴化剂，取代了传统的溴素，此方法能够有效减少污染，极大减轻溴素挥发对操作人员造成的损害，且改进后的操作简单、成本低、收率高、副反应少、非常适合工业化生产。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1
取33.7g间氯苯丙酮，100g二氯甲烷于500mL的三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20℃加入22mL 30%过氧化氢。加毕，控制反应温度在20-25℃滴加0.5mL 48%氢溴酸溶液，反应引发后，保持反应温度在20-25℃滴加剩余氢溴酸，共加入45ml，搅拌反应1小时。加120g水洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，将其重新转移到三口瓶中，50℃水浴减压蒸馏至无馏分流出，得到49.1g浅黄色液体，HPLC纯度为98.5%。
49.1g上步溴代物（浅黄色液体），90mL二氯甲烷投入500mL三口瓶内，搅拌溶解，控温20-25℃流加49mL叔丁胺，加毕，控温20-30℃搅拌反应16小时；过滤，以适量二氯甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70℃，残液以120mL水洗涤一次，分液，水层以50mL甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯（t=100℃，P≥-0.09Mpa），得到40g含有安非他酮的粘稠液体。
40g安非他酮粘稠液体溶于100mL无水乙醇，20mL丙酮中，搅拌升温至40℃，以HCl-无水乙醇调节pH=4，加适量活性炭，回流脱色0.5小时，热过滤，炭饼以50mL丙酮洗涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至-10℃，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色，85℃烘4小时，得盐酸安非他酮47.3g，三步反应总收率85.7%。
实施例2
取33.7g间氯苯丙酮，100g乙腈于500mL的三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20℃加入22mL 30%过氧化氢。加毕，控制反应温度在20-25℃滴加0.5mL 48%氢溴酸溶液，反应引发后，保持反应温度在20-25℃滴加剩余氢溴酸，共加入45ml，搅拌反应1小时。加120g水洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，将其重新转移到三口瓶中，50℃水浴减压蒸馏至无馏分流出，得到48.5g浅黄色液体，HPLC纯度为98.2%。
48.5g上步溴代物（浅黄色液体），90mL二氯甲烷投入500mL三口瓶内，搅拌溶解，控温20-25℃流加48.5mL叔丁胺，加毕，控温20-30℃搅拌反应16小时；过滤，以适量二氯甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70℃，残液以120mL水洗涤一次，分液，水层以50mL甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯（t=100℃，P≥-0.09Mpa），得到39g含有安非他酮的粘稠液体。
39g安非他酮粘稠液体溶于100mL无水乙醇，20mL丙酮中，搅拌升温至40℃，以HCl-无水乙醇调节pH=4，加适量活性炭，回流脱色0.5小时，热过滤，炭饼以50mL丙酮洗涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至-10℃，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色，85℃烘4小时，得盐酸安非他酮46.3g，三步反应总收率83.9%。
实施例3
取33.7g间氯苯丙酮，100g二氯甲烷于500mL的三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20℃加入22 mL
30%过氧化氢。加毕，控制反应温度在20-25℃时滴加0.5mL 48%氢溴酸溶液，反应引发后，保持反应温度在20-25℃滴加剩余氢溴酸，共加入35ml，搅拌反应1小时。加120g水洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，将其重新转移到三口瓶中，50℃水浴减压蒸馏至无馏分流出。得到43.7g浅黄色液体，HPLC纯度为98.4%。
43.7g上步溴代物（浅黄色液体），90mL二氯甲烷投入500mL三口瓶内，搅拌溶解，控温20-25℃流加44mL叔丁胺，加毕，控温20-30℃搅拌反应16小时；过滤，以适量二氯甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70℃，残液以120mL水洗涤一次，分液，水层以50mL甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯（t=100℃，P≥-0.09Mpa），得到39.7g含有安非他酮的粘稠液体。
39.7g安非他酮粘稠液体溶于100mL无水乙醇，20mL丙酮中，搅拌升温至40℃，以HCl-无水乙醇调节pH=4，加适量活性炭，回流脱色0.5小时，热过滤，炭饼以50mL丙酮洗涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至-10℃，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色，85℃烘4小时，得盐酸安非他酮44g，三步反应总收率79.6%。
实施例4
取33.7g间氯苯丙酮，100g丙酮溶于500mL的三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20℃加入22mL 30%过氧化氢。加毕，控制反应温度在20-25℃时滴加0.5mL 48%氢溴酸溶液，反应引发后，保持反应温度在20-25℃滴加剩余氢溴酸，共加入55ml，搅拌反应1小时。加120g水洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，将其重新转移到三口瓶中，50℃水浴减压蒸馏至无馏分流出，得到44.7g浅黄色液体，HPLC纯度为97.6%。
44.7g上步溴代物（浅黄色液体），90mL二氯甲烷投入500mL三口瓶内，搅拌溶解，控温20-25℃流加45mL叔丁胺，加毕，控温20-30℃搅拌反应16小时；过滤，以适量二氯甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70℃，残液以120mL水洗涤一次，分液，水层以50mL甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯（t=100℃，P≥-0.09Mpa），得到35.7g含有安非他酮的粘稠液体。
35.7g安非他酮粘稠液体溶于100mL无水乙醇，20mL丙酮中，搅拌升温至40℃，以HCl-无水乙醇调节pH=4，加适量活性炭，回流脱色0.5小时，热过滤，炭饼以50mL丙酮洗涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至-10℃，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色，85℃烘4小时，得盐酸安非他酮41.9g，三步反应总收率75.9%。
Claims (4)
1.一种盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，
第一步：取间氯苯丙酮，溶剂于三口瓶中，搅拌溶解，水浴控温20℃加入30%过氧化氢；控制反应温度在20-25℃滴加48%氢溴酸溶液，滴加时先加入0.5mL，待反应引发后，保持反应温度在20-25℃滴加剩余氢溴酸，加毕，搅拌1小时；加水洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，减压蒸馏至无馏分流出，得到浅黄色液体；
第二步：取上步浅黄色液体，二氯甲烷于三口瓶中，搅拌溶解，控温20-25℃流加叔丁胺，加毕，控温20-30℃搅拌反应16小时；过滤，以二氯甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70℃，残液用水洗涤一次，分液，水层以甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯，得到含有安非他酮的粘稠液体；
第三步：将上步含安非他酮的粘稠液体溶于无水乙醇-丙酮中，搅拌升温至40℃，以HCl-无水乙醇调节pH=4，加活性炭回流脱色0.5小时，热过滤，炭饼以丙酮洗涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至-10℃，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色，85℃烘4小时，得盐酸安非他酮。
2.根据权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，氢溴酸用量为间氯苯丙酮摩尔量的1.5-2.4倍，优选2倍；过氧化氢用量为间氯苯丙酮摩尔量的1.07倍。
3.根据权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，第一步所述溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种，优选二氯甲烷。
4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，
第一步：取33.7g间氯苯丙酮，100g二氯甲烷于500mL的三口瓶，搅拌溶解，水浴控温20℃加入22mL 30%过氧化氢，加毕，控制反应温度在20-25℃滴加0.5mL 48%氢溴酸溶液，反应引发后，保持反应温度在20-25℃滴加剩余氢溴酸，共加入45mL，搅拌反应1小时，加120g水洗涤，并搅拌20min，静置30min，分出有机层，减压蒸馏至无馏分流出，得到49.1g浅黄色液体；
第二步：取上步49.1g浅黄色液体，90mL二氯甲烷于500mL三口瓶，搅拌溶解，控温20-25℃流加49mL叔丁胺，加毕，控温20-30℃搅拌反应16小时；过滤，以适量二氯甲烷洗涤固体，滤液常压蒸馏回收二氯甲烷与叔丁胺的混合液至70℃，残液以120mL水洗涤一次，分液，水层以50mL甲苯萃取一次，合并有机层，减压蒸馏回收甲苯，得到40g含安非他酮的粘稠液体；
第三步：取上步40g安非他酮粘稠液体溶于100mL无水乙醇，20mL丙酮中，搅拌升温至40℃，以HCl-无水乙醇调节pH=4，加适量活性炭回流脱色0.5小时，热过滤，炭饼以50mL丙酮洗涤，滤液在室温下搅拌16小时，冷冻降温至-10℃，搅拌2小时，抽滤，丙酮洗涤固体至无色，85℃烘4小时，得到47.3g盐酸安非他酮。
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|---|---|
| CN (1) | CN105968023A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108558686A (zh) * | 2018-04-12 | 2018-09-21 | 绍兴文理学院元培学院 | 一种盐酸安非他酮的制备方法 |
| CN109678707A (zh) * | 2019-01-22 | 2019-04-26 | 东莞暨南大学研究院 | 一种氘标记d3-沙丁胺醇的合成方法 |
| IT201800002408A1 (it) * | 2018-02-05 | 2019-08-05 | Dipharma Francis Srl | Preparazione di un antidepressivo atipico |
| CN112661659A (zh) * | 2021-01-08 | 2021-04-16 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种盐酸安非他酮的制备工艺 |
| CN114874084A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-08-09 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种盐酸安非他酮杂质f的制备方法 |
| CN115368196A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-11-22 | 南京工业大学 | 钛硅分子筛催化制备α-卤代芳酮的选择性方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101088985A (zh) * | 2007-07-06 | 2007-12-19 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 盐酸安非他酮的合成方法 |
| US20100075950A1 (en) * | 2008-08-26 | 2010-03-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Phenylpropanone modulators of dopamine receptor |
-
2015
- 2015-09-22 CN CN201510605932.3A patent/CN105968023A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101088985A (zh) * | 2007-07-06 | 2007-12-19 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 盐酸安非他酮的合成方法 |
| US20100075950A1 (en) * | 2008-08-26 | 2010-03-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Phenylpropanone modulators of dopamine receptor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| STN COLUMBUS: ""An improved process for the preparation of α-bromo/chloro ketones"", 《CAPLUS[ONLINE], CASREACT[ONLINE]》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT201800002408A1 (it) * | 2018-02-05 | 2019-08-05 | Dipharma Francis Srl | Preparazione di un antidepressivo atipico |
| CN108558686A (zh) * | 2018-04-12 | 2018-09-21 | 绍兴文理学院元培学院 | 一种盐酸安非他酮的制备方法 |
| CN108558686B (zh) * | 2018-04-12 | 2020-11-06 | 绍兴文理学院元培学院 | 一种盐酸安非他酮的制备方法 |
| CN109678707A (zh) * | 2019-01-22 | 2019-04-26 | 东莞暨南大学研究院 | 一种氘标记d3-沙丁胺醇的合成方法 |
| CN112661659A (zh) * | 2021-01-08 | 2021-04-16 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种盐酸安非他酮的制备工艺 |
| CN114874084A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-08-09 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种盐酸安非他酮杂质f的制备方法 |
| CN114874084B (zh) * | 2022-01-28 | 2023-12-19 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种盐酸安非他酮杂质f的制备方法 |
| CN115368196A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-11-22 | 南京工业大学 | 钛硅分子筛催化制备α-卤代芳酮的选择性方法 |
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