CN102304139B - 一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，它由四步反应制得2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物，其中采用了氢溴酸与亚硝钠或溴化铜做溴化剂等手段，特别是用阴离子树脂吸附生成溴离子，副产物是水，既安全又环保，而且树脂可以重复使用，特别是能够明显提高反应摩尔收率，可达75%以上，用二氯甲烷、水、少量冰乙酸，特别是催化量的浓硫酸，代替大量的冰乙酸做溶剂,去除大量的冰乙酸。本发明工艺独特、产品质量稳定、工艺条件温和、易于控制，割除了传统的叠氮化反应以及炔化反应，降低了生成成本，大大减少了环境污染，无需特殊设备，适合工业化大规模生成。
Description
技术领域:
本发明涉及一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法。
背景技术:
如下所述的2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物是合成新型β内酰胺酶抑制剂-他唑巴坦的主要中间体之一。
他唑巴坦是一种广谱高效的β内酰胺酶的抑制剂，由日本大棚药品公司研制开发，因其优异的应用性能、高副作用下、抑制活性强以及稳定性高，被评为最有前途的β内酰胺酶抑制剂，但是由于其合成步骤较长，合成技术复杂，至今仍是药物合成研究的热点。
2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物是他唑巴坦合成过程中最关键的中间体之一如下结构式，由于此步骤反应的收率一直很低，所以它的改进空间很大。目前国内外对它的研究很多，其传统的合成为叠氮化物的环加成反应，常用的环加成试剂主要有两种，即乙炔和醋酸乙烯酯，而炔化生产用乙炔，其优点是乙炔廉价易得，并且人们对此反应的研究也很多，但反应需要在高压釜中进行，而且使用了高危险性的原料叠氮化物以及易燃易爆气体乙炔，使反应存在危险性，且市场周期也很长。
最新的研究是采用直接加侧链三氮唑的方法，与叠氮化的环加成相比避免了使用高危险性的试剂，收率有所提高。
文献报道的2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备路线可分为以下三种:
第一条路线，Synthesis2005,3,442-446：
据报道，使用三氮唑的银盐与杂氮环丁酮的双硫开环物发生反应，可直接生成2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯，六元环异构化物生成，此反应中加入一定量的碘，使得三氮唑银中的银很快沉淀，从而增加三氮唑的亲核性。据报道，此反应收率可达到78%，它实现了关环与三氮唑取代一步完成，最终可大大提高他唑巴坦收率。据徐卫良等人报道,利用此方法可使得他唑巴坦的总收率提高到54%，但反应中使用了贵金属化合物硝酸盐，并且1,2,5-三氮唑银盐制备时较繁琐，且此络合物存在互变异构现象，产生异构体，以上种种条件限制了工业化规模的生产。
第二条路线，如美国专利US4898939：
该路线合成步骤较短，此步反应收率可达74%，其缺点在于此反应需要使用有毒的汞盐和乙腈,而且其反应时间较长,需要10小时以上,造成对环境的严重污染，产物的分离也极为困难，一般需要柱层析分离。
第三条路线，如欧洲专利EP331395，其合成路线：
据报道,此步反应收率可达48%，其优点是反应条件温和、使用1-三甲基硅基-1,2,3-三唑可直接生成三氮唑甲基青霉烷酸，而不必经过中间体杂氮环丁酮不对称二硫化物再到达最终目标产物。其缺点：原料1-三甲基硅基-1,2,3-三唑合成困难、收率低、且合成过程中可能发生爆炸，且需过柱才能得到目标产物，以上种种条件限制了它的规模化生产。
发明内容:
本发明所需要解决的技术问题是提供一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法，反应选择性好、收率高、操作简单、易于产业化。为此，本发明采用以下技术方案：它由以下四步反应制得2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物：
在采用上述技术方案的基础上,本发明还采用了以下进一步的技术方案:
所述第一步反应的温度在30～130℃，反应时间为1～5.0h，化合物(I):2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0.98～1.5，溶剂为甲苯，反应生成化合物(II)，回收甲苯至干，加入二氯甲烷，再转入第二步反应。
第二步反应的温度为-25～15℃，反应时间为1～10h.化合物(II):氢溴酸:亚硝酸钠的摩尔比=1:1～5:1～5或化合物(II):溴化铜的摩尔比=1:1～2，溶剂为二氯甲烷，反应生成化合物(III)。
第三步反应中，将第二步有机相在阴离子树脂作用下，反应温度-10～90℃，反应时间1～32.0h，与三氮唑进行缩合反应，得到化合物(IV)，然后利用以下步骤提纯化合物(IV)：过滤、加水、分层、有机相减压回收、加入甲醇或者乙醇进行结晶、过滤，干燥后得固体化合物(IV)。
第三步反应中，化合物(III):阴离子树脂交换容量:1H-1,2,3-三氮唑的摩尔比=1:1～5:1～30，有机相溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、丙酮、乙醇，温度为-10～90℃，反应时间为1～32h。
第四步反应中，化合物(IV):高锰酸钾:浓硫酸的摩尔比=1:1～5:0.01～1。
第四步反应中，将化合物(IV)在-10～30℃反应0.5～10.0h，在高锰酸钾和硫酸催化剂的作用下，氧化得到化合物(V)。
在所述第四步反应中，溶剂选自二氯甲烷、水、乙酸。
第四步反应中的产物用以下方法提纯：用双氧水去除颜色、分层、水相用二氯甲烷提取，合并有机相，减压蒸馏，再加入甲醇或者乙醇进行结晶，离心甩干得白色固体化合物(V)。
利用本发明的工艺制备2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物，其技术特点和效果如下：
用青霉烷酸亚砜二苯酯为原料与2-巯基苯并噻唑反应，合成二硫开环物，然后同溴化物反应，同时环合形成溴甲基青霉烷酸酯。由于是和溴化物反应，产生的是溴甲基青霉烷酸酯而非其它的卤甲基青霉烷酸酯，并且是在用阴离子交换树脂作用下与三氮唑发生第三步的亲核反应，能保证第三步反应顺利进行，按所需产物进行，且副产物是水，既安全又环保，而且又能使阴离子交换树脂能顺利应用于第三步反应。就阴离子交换树脂而言，它可以吸附氯离子、溴离子、碘离子等卤素离子，但阴离子交换树脂吸附氯离子的速度太快，会造成与三氮唑的缩合反应容易产生六元环副产物，阴离子交换树脂吸附碘离子的速度又太慢；经本发明研究表明，阴离子交换树脂对溴离子的吸附速度不快不慢，而且副产物六元环很少，因而在本发明的第三步反应中，阴离子交换树脂不仅为一个缚酸剂，更是一个载体，能使三氮唑亲核反应能力增加，因为反应是在树脂表面进行的，而这正是本发明的发明点之一。
本发明在于开发了直接加三氮唑侧链制备2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯，工艺独特。溴甲基青霉烷酸酯，在阴离子交换树脂的作用下，合成了2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯，降低了生产成本，缩短了反应周期，减少了环境污染，提高了产品质量，此方法避免了传统合成方法中使用高危险试剂，反应无需高压设备。本发明简化了工艺操作步骤，易于工业化生产,操作方便，合成收率高，原料成本低，产品质量好。
具体实施方式:
实施例1，化合物(Ⅱ)3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯的制备：
在1000ml的四口烧瓶中投入青霉烷酸亚砜二苯甲酯即化合物(Ⅰ)57.5g、甲苯550ml、2-巯基苯并噻唑26.0g，升温60-112℃，反应时间2-3小时，常压蒸出甲苯与水共沸物，当内温达到112℃时，再减压回收甲苯至干，得产物75.8g，产率95%，加入二氯甲烷600ml，转入下一步反应。
实施例2，化合物(Ⅲ)2β-溴甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的制备：
将实施例1的二氯甲烷含化合物(Ⅱ)料液加入1000ml的四口烧瓶，再加入溴化铜33.5g，开搅拌降温到5-10℃，反应8.0h，HPLC跟踪.反应完毕，抽滤，加入2%NaHCO3200ml洗涤，再用200ml水洗涤，分离有机相，转入下一步反应。
实施例3，即化合物(Ⅳ)2α-甲基-2β-(1,2,3,-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的制备:
在1000ml四口烧瓶中将实施例2的含化合物(Ⅲ)二氯甲烷相再加入阴离子树脂50g、1-H-1,2,3-三氮唑20g以及乙醇60ml，在20-25℃搅拌6-8.0h，HPLC跟踪，反应完毕，过滤，阴离子树脂、滤液加150ML水,分层，有机相用100ml水洗，合并有机相减压回收二氯甲烷，加入甲醇100ml，重结晶，过滤，在40-50℃，减压烘干得料46.0g,HPLC≥95%,摩尔收率70%（以化合物Ⅱ计算）。
实施例4，化合物(Ⅴ)2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备:
在1000ml四口烧瓶中投入化合物(Ⅳ)20g、二氯甲烷200ml、水200ml、冰乙酸60g、以及95%（重量百分比）浓硫酸20g搅拌溶清，降温至0-10℃，分批加入KMnO414.5g，加毕，升温至20-25℃，反应4-5.0h，HPLC跟踪，反应完毕，降温0-5℃，滴加重量百分比25%双氧水直至反应液变为无色，分层，水相再用二氯甲烷200ml提取，合并有机相用5%NaHCO3洗，再用水洗；得到含产品的二氯甲烷料液，减压蒸出二氯甲烷，加入甲醇60ml重结晶，过滤，得到白色固体20.5g，摩尔收率0.95，HPLC为99.3%，熔点203-207℃。
实施例5，用氢溴酸与亚硝酸钠代替溴化铜进行化合物(Ⅲ)2β-溴甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的制备:
将实施例2含化合物(Ⅱ)二氯甲烷相加入到2000ml四口烧瓶中,搅拌，降温到-10℃，加入重量百分比20%HBr水溶液300ml，再滴加含NaNO220g的水溶液200ml，然后在-10-8℃保温2.0h，抽滤，分出有机相，再用重量百分比2%NaHCO31,100ML,水100ML,洗涤,得到含化合物(Ⅲ)二氯甲烷有机相,转入下一步反应。
Claims (5)
1.一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物（V）的制备方法，其特征在于它由以下四步反应制得2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物（V），
第一步反应的温度在30～112℃，反应时间为1～5.0h，化合物(I):2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0.98～1.5，溶剂为甲苯，反应生成化合物(II)，回收甲苯至干，加入二氯甲烷，再转入第二步反应，
第二步反应的温度为-25～15℃，反应时间为1～10h，化合物(II):溴化铜的摩尔比=1:1～2，溶剂为二氯甲烷，反应生成化合物(III)，
第三步反应中，将第二步二氯甲烷相在阴离子树脂吸附作用下，反应温度-10～90℃，反应时间1～32.0h，与1H-1,2,3-三氮唑进行缩合反应，得到化合物(IV)，然后利用以下步骤提纯化合物(IV)：过滤、加水、分层、有机相减压回收、加入甲醇或者乙醇进行结晶、过滤，干燥后得固体化合物(IV)，
第四步反应中，将化合物(IV)在-10～30℃反应0.5～10.0h，在高锰酸钾和硫酸催化剂的作用下，氧化得到化合物(V)。
2.如权利要求1所述的一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物（V）的制备方法，其特征在于第三步反应中，化合物(III):阴离子树脂交换容量:1H-1,2,3-三氮唑的摩尔比=1:1～5:1～30，有机相溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、丙酮、乙醇，温度为-10～90℃，反应时间为1～32h。
3.如权利要求1所述的一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物（V）的制备方法，其特征在于第四步反应中，化合物(IV):高锰酸钾:浓硫酸的摩尔比=1:1～5:0.01～1。
4.如权利要求1所述的一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物（V）的制备方法，其特征在于在所述第四步反应中，溶剂选自二氯甲烷、水、乙酸。
5.如权利要求1所述的一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物（V）的制备方法，其特征在于第四步反应中的产物用以下方法提纯：用双氧水去除颜色、分层、水相用二氯甲烷提取，合并有机相，减压蒸馏，再加入甲醇或者乙醇进行结晶，离心甩干得白色固体化合物(V)。
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