CN111423380B - 一种克霉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种克霉唑的制备方法，包括如下步骤：步骤一：将(2‑氯苯基)二苯基甲醇氯化成(2‑氯苯基)二苯基氯甲烷；步骤二：将(2‑氯苯基)二苯基氯甲烷与咪唑缩合成克霉唑；总反应流程式为：
本发明提供的一种克霉唑的制备方法，起始原料(2‑氯苯基)二苯基甲醇和咪唑易得且性能稳定，反应条件温和，步骤一合成的遇水不稳定产物，无需分离纯化，可直接用于步骤二，既减少了对设备及操作的要求，也降低了对原料药质量影响的风险，操作简单，工艺周期短，产品纯度高，适用于工业化生产，此外，步骤一的反应溶剂也是步骤二的反应溶剂，减少了三废的排放，更利于环保。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种克霉唑的制备方法。
背景技术
克霉唑，化学名为1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1H-咪唑，CAS:23593-75-1，具有下式所示的化学结构：
克霉唑为广谱抗真菌药，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好的抗菌作用，其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成以及影响其代谢过程。对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。
克霉唑传统化学合成方法有两种，一种以邻氯甲苯为原料，经过氯化反应、付克反应和缩合反应等反应得到或邻氯三氯甲苯，再经过付克反应、水解反应和缩合反应；这种方法要么使用到了剧毒物质“苯”，要么使用到了具有基因毒性警示结构的磷酸酯类化合物，不大符合当代药物研究的要求。另外一种以邻氯苯甲酸为原料，经过酯化反应、格式反应、水解反应、氯代反应和缩合反应等反应得到；这种方法虽然可以分离出遇水不稳定的(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，但对设备及操作要求高，不利于工业化生产。
公开号为CN107629006A的中国发明专利申请文件中公开了以(2-氯苯基)二苯基氯甲烷、咪唑为原料，以六氟异丙醇为溶剂，在碱性条件下合成克霉唑，该方法不仅使用了遇水不稳定的(2-氯苯基)二苯基氯甲烷作为原料，而且还使用不易得的六氟异丙醇为溶剂，并且反应时间为48h，最后工艺还需要进行柱纯化。
有鉴于此，有必要对现有技术中的克霉唑的制备方法予以改进，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种克霉唑的制备方法，起始原料(2-氯苯基)二苯基甲醇和咪唑易得且性能稳定，反应条件温和，步骤一合成的遇水不稳定产物，无需分离纯化，可直接用于步骤二，既减少了对设备及操作的要求，也降低了对原料药质量影响的风险，操作简单，工艺周期短，产品纯度高，适用于工业化生产，此外，步骤一的反应溶剂也是步骤二的反应溶剂，减少了三废的排放，更利于环保。
为实现上述目的，本发明提供了一种克霉唑的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将(2-氯苯基)二苯基甲醇氯化成(2-氯苯基)二苯基氯甲烷；
步骤二：将(2-氯苯基)二苯基氯甲烷与咪唑缩合成克霉唑；
总反应流程式为：
在一些实施方式中，步骤一中，氯化反应中所用氯化试剂为氯化亚砜。
在一些实施方式中，步骤一中，氯化反应中所用溶剂为甲苯。
在一些实施方式中，(2-氯苯基)二苯基氯甲烷以甲苯溶液的形式直接用于步骤二。
在一些实施方式中，(2-氯苯基)二苯基氯甲烷经过蒸馏除去未反应的氯化亚砜后，以甲苯溶液的形式直接用于步骤二。
在一些实施方式中，所述蒸馏包括常压蒸馏和减压蒸馏。
在一些实施方式中，步骤二是在碱性条件进行一锅法反应。
在一些实施方式中，步骤二中，所用碱为三乙胺。
在一些实施方式中，步骤二中，所用结晶溶剂为异丙醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的一种克霉唑的制备方法，起始原料(2-氯苯基)二苯基甲醇和咪唑易得且性能稳定，反应条件温和，步骤一合成的遇水不稳定产物，无需分离纯化，可直接用于步骤二，既减少了对设备及操作的要求，也降低了对原料药质量影响的风险，操作简单，工艺周期短，产品纯度高，适用于工业化生产，此外，步骤一的反应溶剂也是步骤二的反应溶剂，减少了三废的排放，更利于环保。
附图说明
图1为本发明中(2-氯苯基)二苯基甲醇的HPLC图谱；
图2为实施例一所制备的克霉唑的HPLC图谱；
图3为实施例二所制备的克霉唑的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
实施例一：
本实施例公开了一种克霉唑的制备方法，包括步骤一和步骤二，总反应流程式为：
步骤一：将(2-氯苯基)二苯基甲醇氯化成(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，具体操作如下：
向2L三口瓶中加入1L甲苯和100g(2-氯苯基)二苯基甲醇，搅拌溶解后加入5ml N,N-二甲基甲酰胺和10g氯化亚砜，升温至60～65℃引发，引发后开始滴加91g氯化亚砜，过程中控制温度不超过65℃，滴加完毕后，保温在60～65℃下搅拌2h。
反应完毕后，升温至90～95℃，开始常压蒸馏，待无明显馏分流出后继续蒸馏2h。降温至30～35℃，并在该温度下减压蒸馏，收集130mL馏分。将反应液升温至40～45℃，并在该温度下减压蒸馏，收集390mL馏分。剩余物降温至20～30℃得到(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液溶液。
步骤二：将(2-氯苯基)二苯基氯甲烷与咪唑缩合成克霉唑，具体操作如下：
氮气保护下，向上述中间体(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液中加入35g咪唑，滴加51mL三乙胺，滴加过程中控制温度不超过35℃。滴加完毕后，在20～30℃下继续搅拌1h，然后将反应液升温至40～50℃，保温反应2h。
反应结束后，将热水换成凉水，向反应液中加入330g饱和碳酸氢钠水溶液(30g碳酸氢钠溶于300m L)，继续搅拌0.5h，分液。有机相用300m L纯化水洗涤三次，再用300L饱和食盐水洗涤一次。55～65℃减压蒸馏至无明显馏分流出。向剩余物中加入200m L异丙醇，加热至65～75℃，搅拌溶解，加入5g活性炭，保温搅拌0.5h，热虑，滤液降温至-5～5℃，加入少量晶种，保温搅拌12h，过滤，干燥得到克霉唑。
实施例二：
本实施例公开了一种克霉唑的制备方法，包括步骤一和步骤二，总反应流程式为：
步骤一：将(2-氯苯基)二苯基甲醇氯化成(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，具体操作如下：
向1L三口瓶中加入500L甲苯和100g(2-氯苯基)二苯基甲醇，搅拌溶解后加入5mlN,N-二甲基甲酰胺和10g氯化亚砜，升温至60～65℃引发，引发后开始滴加91g氯化亚砜(过程中控制温度不超过65℃)。滴加完毕后，保温在60～65℃下搅拌2h。
反应完毕后，将反应液降温至30～40℃，在30～40℃下减压浓缩，待有固体析出后加入500mL甲苯，继续在30～40℃下减压浓缩，共收集约800mL甲苯，加入400mL正己烷，继续在30～40℃下减压浓缩，收集约220mL液体后，补加120mL正己烷，降温至-10～-5℃下搅拌4～5h，过滤，用200mL正己烷洗涤，干燥得到(2-氯苯基)二苯基氯甲烷。
步骤二：将(2-氯苯基)二苯基氯甲烷与咪唑缩合成克霉唑，具体操作如下：
向反应瓶中加入250L乙腈，11.5g咪唑，24mL三乙胺，搅拌溶解后加入50g(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，升温至50～60℃，在50～60℃下搅拌4h。
反应完毕后，将反应液降温至-10～-5℃并在该温度下继续搅拌5～6h，过滤，用120mL乙腈(0℃以下)洗涤后再用400ml的纯化水浸洗。干燥得到克霉唑。
本发明提供了图1、图2和图3，图1为本发明中(2-氯苯基)二苯基甲醇的HPLC图谱，图2为实施例一所制备的克霉唑的HPLC图谱，图3为实施例二所制备的克霉唑的HPLC图谱。
通过分析图1可知：在与克霉唑相同的HPLC检测方法中，(2-氯苯基)二苯基甲醇的纯度为99.715％(保留时间为24.753min)。
通过分析图2可知：采用实施例一的方法制备的克霉唑纯度为99.932％(保留时间为19.822min)，除去主峰外有3个峰面积％低于0.10％的杂质，其中峰面积％为0.013％的是(2-氯苯基)二苯基甲醇(保留时间为24.633min)。
通过分析图3可知：采用实施例二制备的克霉唑的纯度为88.256％(保留时间为19.861min)；除去主峰外有2个峰面积％低于0.10％的杂质和1个峰面积％为11.699％的杂质，其中峰面积％为11.699％的杂质是(2-氯苯基)二苯基甲醇(保留时间为24.633min)。
通过比较分析图2和图3可知：1)实施例一制备的克霉唑纯度高于实施例二制备的克霉唑纯度；2)采用实施例一和实施例二制备出的克霉唑的杂质谱相同；3)采用实施例一制备出的克霉唑中(2-氯苯基)二苯基甲醇的含量比采用实施例二制备出的克霉唑中(2-氯苯基)二苯基甲醇的含量低很多，这是因为采用实施例一能有效避免生成的(2-氯苯基)二苯基氯甲烷与接触水，而实施例二中(2-氯苯基)二苯基氯甲烷与水反应变成(2-氯苯基)二苯基甲醇。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (1)
1.一种克霉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将(2-氯苯基)二苯基甲醇氯化成(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，具体操作如下：
向2L三口瓶中加入1L甲苯和100g(2-氯苯基)二苯基甲醇，搅拌溶解后加入5ml N,N-二甲基甲酰胺和10g氯化亚砜，升温至60-65℃引发，引发后开始滴加91g氯化亚砜，过程中控制温度不超过65℃，滴加完毕后，保温在60-65℃下搅拌2h；
反应完毕后，升温至90-95℃，开始常压蒸馏，待无明显馏分流出后继续蒸馏2h；降温至30-35℃，并在该温度下减压蒸馏，收集130mL馏分；将反应液升温至40-45℃，并在该温度下减压蒸馏，收集390mL馏分；剩余物降温至20-30℃得到(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液；
步骤二：将(2-氯苯基)二苯基氯甲烷与咪唑缩合成克霉唑，具体操作如下：
氮气保护下，向上述中间体(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液中加入35g咪唑，滴加51mL三乙胺，滴加过程中控制温度不超过35℃；滴加完毕后，在20-30℃下继续搅拌1h，然后将反应液升温至40-50℃，保温反应2h；反应结束后，将热水换成凉水，向反应液中加入330g饱和碳酸氢钠水溶液，继续搅拌0.5h，分液；有机相用300m L纯化水洗涤三次，再用300L饱和食盐水洗涤一次；55-65℃减压蒸馏至无明显馏分流出；向剩余物中加入200m L异丙醇，加热至65-75℃，搅拌溶解，加入5g活性炭，保温搅拌0.5h，热虑，滤液降温至-5-5℃，加入少量晶种，保温搅拌12h，过滤，干燥得到克霉唑。
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