CN117304120A - 三氮唑化合物的制备方法 - Google Patents

三氮唑化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117304120A
CN117304120A CN202210696533.2A CN202210696533A CN117304120A CN 117304120 A CN117304120 A CN 117304120A CN 202210696533 A CN202210696533 A CN 202210696533A CN 117304120 A CN117304120 A CN 117304120A
Authority
CN
China
Prior art keywords
isa
reaction
compound
organic solvent
triazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210696533.2A
Other languages
English (en)
Inventor
徐安佗
王圣奔
邓阳生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong Nuotai Biological Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Nantong Nuotai Biological Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong Nuotai Biological Pharmaceutical Co ltd filed Critical Nantong Nuotai Biological Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202210696533.2A priority Critical patent/CN117304120A/zh
Publication of CN117304120A publication Critical patent/CN117304120A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及三氮唑化合物的制备方法，具体涉及(2R,3R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丁基‑2,3‑二醇甲磺酸盐、1‑(((2R,3S)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑3‑甲基环氧乙烷‑2‑基)甲基)‑1H‑1,2,4‑三唑、(2S,3R)‑3‑(2,5‑二氟苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基‑4‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丁腈等三唑化合物的制备方法，本发明提供的制备方法具有反应收率高，副反应少，终产物纯度和收率均较高的优点。

Description

三氮唑化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种三氮唑化合物的制备方法。
背景技术
(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐、1-(((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑、(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈等三唑化合物已知例如可以作为制备抗真菌药物的中间体(参见WO9945008、WO2001032652、WO2001079196等)。
WO9945008公开了(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的制备方法，以邻二甲苯为溶剂，中间体ISA-1在氧化镁存在下，经三甲基氰硅烷开环反应，制备得到ISA，该反应需要在130℃条件下反应，反应条件苛刻，危险性高，且三甲基氰硅烷用量较多，后处理麻烦，收率低。
CN1121404C公开了中间体ISA-1与六水合氯化镱和在正丁基锂条件下与三甲基硅烷基氰反应，需要在低温-78℃条件进行反应，反应条件苛刻，试剂价格昂贵，收率58.2％。该专利还公开使中间体ISA-1与(C2H5)2AlCN甲苯溶液中反应，制备化合物ISA的方法，该方法使用(C2H5)2AlCN的收率为56.6％，反应过程中使用的(C2H5)2AlCN存在易燃性，接触空气容易燃烧，存在较大的安全风险。其中化合物中间体ISA-1在LiH条件与丙酮氰醇反应制备化合物ISA-1的收率仅76％，该方法使用的氢化锂在生产中使用有一定安全风险。
另有文献报道将化合物ISA-1在正丁基氟化铵(TBAF)存在下，与三甲基氰硅烷进行开环反应制备化合物ISA，具有提高产品纯度和收率，反应条件温和、易控的优点，但该方法仍然存在生产成本高的问题，例如所使用的TMSCN和无水TBAF价格非常昂贵，生产成本高。
WO9945008公开了由化合物ISA-5制备化合物ISA-1的方法，包括，化合物ISA-5在Me3SOI/NaH条件下转化成环氧乙醇化合物ISA-4，化合物ISA-4在NaH条件下与三唑开环反应，转化成化合物ISA-3，然后脱保护得到中间体ISA-2’，后成环，氰基开环得到关键中间体ISA，后成硫代酰胺，进一步成环制备抗菌药1，反应路线如下：
上述反应由化合物5制备化合物7的两步反应均需要用到易燃的NaH，反应中生成易燃易爆的氢气，存在较大安全隐患，不适合大规模的工业化生产应用，由化合物6制备化合物 10的总收率和纯度较低，操作繁琐，后处理复杂。
发明内容
为解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种反应和收率均较高，操作安全、更适合工业化生产应用的(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐、1-(((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑、 (2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈等三唑化合物的制备方法。
首先，本发明提供了一种(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3- 二醇甲磺酸盐(ISA-2)的制备方法，包括如下步骤：
在有机溶剂中，将化合物ISA-5在碱性条件下与三甲基碘化亚砜，1,2,4-三氮唑反应，得到化合物ISA-3，然后加入甲磺酸，得到(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1- 基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐。
其中所述碱可以为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、或甲醇锂；当所述碱为叔丁醇钠时效果是最佳的，因此在本发明的上述方法中，优选所述碱为叔丁醇钠；叔丁醇钠可以直接加入到反应体系中，也可以将叔丁醇钠先加入到有机溶剂(通常为THF)中进行充分溶解或稀释后，再加入到反应体系中，对本发明对此不做限制。当采用前一种方法时，叔丁醇钠加入到反应体系中时，反应体系的温度需要控制在较低温度，和/或缓慢加入叔丁醇钠；当采用后一种方式时，优选的将叔丁醇钠先加入到THF溶液中，配置成叔丁醇钠的THF溶液后再加入到反应体系中，采用后一种方式，在操作上具有诸多优势，比如更安全，反应底物更容易混合均匀等，叔丁醇钠在THF溶液中的浓度可以根据实际需要进行调整，例如1％～99％(w/w)， 10％～90％(w/w)，20％～80％(w/w)，30％～70％(w/w)，30％～60％(w/w)等，通常10％-70％ (w/w)是优选的，特别优选30％～60％(w/w)。
上述反应中，所述有机溶剂选自C4-C8醚类溶剂、C2-C8脂肪酰胺类溶剂和C6-C10芳香烃类溶剂；
其中，所述C4-C8醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、叔丁醚、正丁醚和四氢吡喃，优选四氢呋喃和甲基叔丁基醚；
所述C2-C8脂肪酰胺类溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)，优选DMF
所述C6-C10芳香烃类溶剂选自苯，甲苯，二甲苯。
上述反应中，所述有机溶剂优选为DMF，THF，甲苯或二甲苯；更优选为DMF。
所述(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐(ISA-2) 的制备方法，其中，强碱、三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑与化合物ISA-5的摩尔比各自独立地为(1～3):1，具体的，强碱(特别优选叔丁醇钠)与化合物ISA-5的摩尔比为(1～3):1，例如 (1～2):1，(2～3):1，1:1，1.5:1，1.8:1，2:1，2.3:1，2.5:1，3:1及其任意两个数值之间的范围，优选强碱(特别优选叔丁醇钠)与化合物ISA-5的摩尔比为(2～3):1，例如(2.5～3):1；所述三甲基碘化亚砜与化合物ISA-5的摩尔比为(1～3):1，例如(1～2):1，(1～1.5):1，(1.5～2):1，(2～3):1， 1:1，1.1:1，1.5:1，1.8:1，2:1，2.5:1，3:1及其任意两个数值之间的范围，优选三甲基碘化亚砜与化合物ISA-5的摩尔比为(1～1.5):1；所述1,2,4-三氮唑与化合物ISA-5的摩尔比为(1～3):1，例如(1～1.5):1，(1～2):1，(1.5～3):1，(2～3):1，1:1，1.1:1，1.5:1，1.8:1，2:1，2.5:1，3:1及其任意两个数值之间的范围，优选所述1,2,4-三氮唑与ISA-5的摩尔比为(1～1.5):1。所述甲磺酸与化合物ISA-5的摩尔比为(1～3):1,例如1:1,1.5:1,1.8:1,2:1,2.5:1,3:1等，优选(1.5～3):1。
上述方法中，在DMF溶剂中，加入三甲基碘化亚砜、叔丁醇钠和化合物ISA-5进行反应的投料顺序没有特别限定，例如三甲基碘化亚砜、叔丁醇钠和化合物ISA-5先反应，然后再加入1,2,4-三氮唑反应；也可以先加入三甲基碘化亚砜和1,2,4-三氮唑，然后再加入强碱如叔丁醇钠搅拌均匀后，再加入化合物ISA-5反应；发明人研究过程中发现，先加入三甲基碘化亚砜和1,2,4-三氮唑，然后将反应液降温至-10～20℃，优选0-10℃充分搅拌后，再加入叔丁醇钠或叔丁醇钠的四氢呋喃溶液，搅拌均匀，最后加入化合物ISA-5对反应效果是有利的，这样可以显著提高反应收率，降低副产物的含量。
三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑、叔丁醇钠和化合物ISA-5的反应，在低温条件下反应是有利的，优选反应温度控制在-10～20℃，例如0～10℃。反应时间根据投料规模略有差异，可以通过TLC、HPLC等常规方法监测反应进度。反应底物ISA-5消耗完后，将反应温度控制在70～100℃，优选80-90℃对反应是有利的，这样有利于中间产物ISA-4向化合物ISA-3转化。
上述方法中，所述的在反应结束后，在加入甲磺酸之前，任选的先对反应液进行处理，例如先将反应液淬灭，分离出富含产物的体系，然再加入甲磺酸，也可以在反应结束后直接向反应体系中加入甲磺酸成盐。在本发明中，为了提高产物纯度，优选地，反应结束之后，任选的先除去THF溶液，然后将反应体系冷却至10～30℃(优选20～25℃)，向反应体系中加溶剂A萃取，合并有机相，再向有机相中加入甲磺酸搅拌，制备得到化合物ISA-2。采用后一种方法制备的ISA-2更易于后处理，反应效率高，产物可以直接从反应体系中以固体形式析出，易于纯化。因此，根据需要，可以对所得的化合物ISA-2做进一步纯化，所述纯化方法并不限制，例如可以是通过重结晶方法。
其中，萃取所用的溶剂A为有机溶剂或有机溶剂与水的混合液，所述有机溶剂选自醋酸异丙酯，乙酸乙酯或异丙醇；例如所述溶剂A为醋酸异丙酯-水体系，乙酸乙酯-水体系或异丙醇-水体系，其中有机溶剂与水的比例不低于50％(v/v)；更优选溶剂A为醋酸异丙酯或醋酸异丙酯与水的混合液。
上述反应的另外一个优势在于，三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑、叔丁醇钠和化合物ISA-5 反应后，可以不经过后处理直接继续反应，得到化合物ISA-3后，反应液经过简单的萃取处理，加入甲磺酸进行搅拌，产物以固体形式直接析出，整体工艺操作简单，省略多个纯化步骤，得到产物以固体形式析出，纯度较高，易于保存和后续投料定量。
任选地，为达到更高纯度，上述方法加入甲磺酸析出固体后，还包括对固体进行进一步纯化，所述纯化包括离心、过滤、洗涤、重结晶、干燥中的一个或多个步骤相组合。
在一个具体实施方案中，所述(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐(ISA-2)的制备方法，包括以DMF为溶剂，先加入三甲基碘化亚砜、叔丁醇钠和化合物ISA-5进行反应，反应结束后可以先将产物ISA-4分离出来，然后再与1,2,4- 三氮唑反应；也可以向反应液中直接加入1,2,4-三氮唑继续反应，反应结束后，向产物中加入甲磺酸成盐，得到IAS-2。其中所述叔丁醇钠优选为30％-60％叔丁醇钠THF溶液。
进一步优选地，所述向反应体系中加入三甲基碘化亚砜、叔丁醇钠和化合物ISA-5时，反应温度不超过20℃，如-10～20℃，优选不超过10℃，更优选为0～10℃；
进一步优选地，加入1,2,4-三氮唑继续反应的温度为70～100℃，优选80-90℃；
进一步优选地，反应结束后，向反应液中加入溶剂A萃取，然后合并有机相并浓缩，再向浓缩液中加入甲磺酸成盐。优选地，所述溶剂A为有机溶剂或有机溶剂与水的混合液，所述有机溶剂选自选自醋酸异丙酯，乙酸乙酯或异丙醇；更优选溶剂A为醋酸异丙酯或醋酸异丙酯与水的混合液。更具体的，反应结束后，任选地先将反应液中的THF溶液减压蒸除，然后将反应液降温至室温(20～30℃)，加入溶剂A(优选水和醋酸异丙酯)，分离有机相，然后将有机相合并干燥，浓缩后，加入甲磺酸，室温搅拌成盐，得到化合物ISA-2。
在另一个具体实施方案中，所述(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基) 丁基-2,3-二醇甲磺酸盐(ISA-2)的制备方法，包括以DMF为溶剂，先加入三甲基碘化亚砜、 1,2,4-三氮唑和叔丁醇反应，然后再加入化合物ISA-5继续反应，反应结束后，向产物中加入甲磺酸成盐，得到IAS-2。其中所述叔丁醇钠优选为30％-60％叔丁醇钠THF溶液。
优选地，所述向反应体系中加入三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑和叔丁醇反应的温度不超过20℃，如-10～20℃，优选不超过10℃，更优选为0～10℃；
进一步优选地，加入化合物ISA-5继续反应，反应温度不超过20℃，如-10～20℃，优选不超过10℃，更优选为0～10℃，监测反应底物ISA-5消耗完后，反应温度控制在70～100℃，优选80-90℃继续反应至监测ISA-4消耗完；
进一步优选地，反应结束后，向反应液中加入溶剂A萃取，然后合并有机相并浓缩，再向浓缩液中加入甲磺酸成盐。优选地，所述溶剂A为有机溶剂或有机溶剂与水的混合液，所述有机溶剂选自选自醋酸异丙酯，乙酸乙酯或异丙醇；更优选溶剂A为醋酸异丙酯或醋酸异丙酯与水的混合液。更具体的，反应结束后，任选地先将反应液中的THF溶液减压蒸除，然后将反应液降温至室温(20～30℃)，加入溶剂A(优选水和醋酸异丙酯)，分离有机相，然后将有机相合并干燥，浓缩后，加入甲磺酸，室温搅拌成盐，得到化合物ISA-2。
上述方法中，强碱(优选叔丁醇钠)、三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑与化合物ISA-5的摩尔比如前述定义。
本发明另一方面，提供了一种1-(((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的制备方法，包括以下步骤：
使化合物ISA-2在有机溶剂中，在碱性条件下与甲磺酰氯反应，得到；
所述的碱包括有机碱或无机碱，常用的有机碱包括选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基乙胺、四甲基乙二胺或四甲基丙二胺，优选三乙胺、四甲基乙二胺或二异丙基乙基胺，优选三乙胺；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾和碳酸铯，更优选碳酸钠和碳酸钾；其中碱的用量相对ISA-2是显著过量，优选所述的碱(优选三乙胺)与ISA-2的摩尔比为(2～5):1，特别优选(3～4):1，如2:1，3:1，4:1等。
上述环氧化反应中，发明人通过大量的研究和工艺探索，发现甲磺酰氯相对于其他脂肪族磺酰氯和芳香族磺酰氯(如对甲基苯磺酰氯)更有利于提高反应效率，因此在本发明中，上述方法特别优选使用甲磺酰氯，其中甲磺酰氯与化合物ISA-2的摩尔比为(1～2):1，特别优选(1.5～2):1。在追求产业化和降低成本的研究开发过程中，发明人发现反应结束后，向反应液中加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液中和反应，能达到与甲醇钠相同或者更优的反应收率和纯度。因此在本发明的一个更优选的实施方案中提供了一种化合物ISA-1的制备方法，包括使化合物ISA-2在DCM中与三乙胺、甲磺酰氯反应，反应结束后，向反应液中加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，继续搅拌，分离有机相，加入乙醇/水体系结晶，得到高纯度的ISA-1，其中甲磺酰氯与ISA-2的摩尔比为(1～2):1，三乙胺与化合物ISA-2的摩尔比为(2～5):1。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供了一种1-(((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的制备方法，包括以下步骤，包括采用本发明前述方法通过化合物ISA-5制备化合物ISA-1，例如在有机溶剂中，将化合物ISA-5在碱性条件下与三甲基碘化亚砜反应，再与1,2,4-三氮唑反应，得到化合物ISA-3，然后加入甲磺酸，制备得到(2R,3R) -2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐(ISA-2)，然后由ISA-2 在有机溶剂中，在碱性条件下与甲磺酰氯反应，制备得到ISA-1：
本发明第三方面，提供了一种(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1- 基)丁腈的制备方法，所述方法包括如下步骤：
将化合物ISA-1溶于有机溶剂中，在二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)存在下，与丙酮氰醇反应，反应完毕后，得到化合物(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑 -1-基)丁腈。
该反应中，发明人研究了不同碱和氰基源对反应的影响，在研究过程中发现虽然当碱用 LiH和LiHMDS时，反应效果类似，但采用LiHMDS在产业化生产过程中更具安全性，因此更具有优势。进一步的研究发现，当化合物ISA-1与LiHMDS的摩尔比为1:(2～3)，化合物ISA-1 与丙酮氰醇的摩尔比为1:(2～2.5)时，反应效果最佳。所述的LiHMDS可以直接加入到反应体系中，也可以先加入到合适的溶剂如THF中进行溶解稀释，然后再加入到反应体系中。上述反应中所述有机溶剂选自醚类有机溶剂，所述醚类有机溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、异丙醚、叔丁醚、正丁醚和四氢吡喃，优选四氢呋喃和异丙醚。
进一步优选的，反应温度为50℃～80℃，更优选60℃～65℃。
在本发明的一个优选实施方案中，所述一种(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基 -4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的制备方法，包括将丙酮氰醇加入到LiHMDS的有机溶剂中，再加入ISA-1的有机溶剂，得到反应混合物，将反应混合物在50℃～80℃(优选60℃～65℃) 条件下反应，得到目标化合物ISA；其中化合物ISA-1与LiHMDS的摩尔比为1:(2～3)，化合物ISA-1与丙酮氰醇的摩尔比为1:(2～2.5)。
任选的，本发明所述的(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的制备方法，其中所述反应结束后，还包括后处理步骤，所后处理步骤用于提纯化合物ISA。优选的所述后处理包括，反应结束后，还包括分离纯化步骤，例如包括将反应体系降温至 0-10℃，加入氯化钠水溶液和乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，离心、过滤、干燥中的一个或多个相互组合的步骤。
本发明另一优选实施方案中，提供了化合物ISA的制备方法，所述方法包括，通过本发明前述方法由化合物ISA-2在有机溶剂中，在碱性条件下与甲磺酰氯反应，得到；或者通过本发明前述方法，由化合物ISA-5在强碱性条件下与三甲基碘化亚砜，1,2,4-三氮唑反应，得到化合物ISA-3，后处理过程中加入甲磺酸，制备得到化合物ISA-2，然后由ISA-2在有机溶剂中，在碱性条件下与甲磺酰氯反应，制备得到ISA-1，再由ISA-1在二(三甲基硅基)氨基锂 (LiHMDS)存在下，与丙酮氰醇反应，制备得到。
在本发明的第四方面，提供了如下化合物ISA-2：
优选的，所述化合物ISA-2用于制备化合物ISA-1，或ISA，或化合物1：
本发明第五方面，还提供了一种式1所示化合物的制备方法，包括：采用本发明前述方法制备中间体ISA-2或ISA-1或ISA；以及有ISA制备化合物I：
其中有化合物ISA制备化合物1的详细方法可以参考WO9945008中公开的方法，该专利公开的全部内容通过引用结合到本发明中。
本发明的有益效果是：
首先，本发明提供了一种全新的制备抗菌药物(化合物1)的中间体ISA-2及其制备方法，本发明提供的制备ISA-2的方法，通过将化合物ISA-5在强碱性条件下(特别是叔丁醇钠)与三甲基碘化亚砜，1,2,4-三氮唑反应，得到化合物ISA-3，然后加入过量甲磺酸，在脱掉保护剂THP的同时得到(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐，不仅反应条件温和，操作简便，可以实现telescope操作，此外，该方法还具有提高反应纯度和收率的效果。
其次，本发明提供了一种新的(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1- 基)丁腈的制备方法，通过在二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)存在下，使化合物ISA-1与丙酮氰醇反应，制备ISA，有利于工业化生产应用，并且与现有技术使用的其他条件如 TMSCN/TBAF,(C2H5)2AlCN或Yb(CN)3或等相比，具有成本更低，更适合放大生产，安全性更高，收率更高中的一个或多个优势。
附图说明：
图1显示实施例2制备的化合物ISA-1粗品的HPLC图，其中化合物ISA-1粗品纯度为98％。
图2显示实施例3制备的化合物ISA的HPLC图，其中化合物ISA纯度为99.8％。
图3显示实施例5制备的化合物ISA-2的HPLC谱图，其中化合物ISA-2的纯度为89％。
具体实施方式
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而，不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐的制备(ISA-2):
将18.0g(81.8mmol)三甲基碘化亚砜溶于60mL DMF中，冷至5℃，然后加入15.7g(163.6mmol)叔丁醇钠(叔丁醇钠溶于40mL THF的溶液)，滴加完成后继续在5-10℃下搅拌30分钟。向上述反应溶液中加入19.2g(71.0mmol)化合物ISA-5(化合物ISA-5溶于60mL DMF的溶液)，继续在5～10℃下搅拌至HPLC显示ISA-5消耗完全。加入5.7g(82mmol)1,2,4- 三氮唑，然后升温至85-90℃搅拌2小时，HPLC显示ISA-4消耗完全。反应液降温至20～25℃，加入300mL水和300mL醋酸异丙脂，充分搅拌后静置分层。分出水相，水相用200mL醋酸异丙脂萃取后，有机相合并。有机相用300mL 10％NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压条件下浓缩至滤液体积约为200mL。滤液中加入7.2g(75mmol)甲磺酸，在 20-25℃下搅拌3小时。过滤收集产生的固体，并用少量醋酸异丙脂洗涤，真空干燥，得到 13.0g化合物ISA-2，收率50％。
实施例2：1-(((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的制备 (ISA-1)：
13.0g(35.6mmol)ISA-2溶解于100mL二氯甲烷，并冷至0-5℃。向此溶液中滴加10.8 g(106.8mmol)三乙胺，滴加过程控制反应温度≤10℃。然后向反应液中继续滴加6.1g(53.4 mmol)甲磺酰氯，滴加过程控制反应温度≤10℃。滴加完成后继续在5-10℃下反应至HPLC 监测显示反应完全。向反应体系中滴加40g 15％的氢氧化钠溶液，滴加过程控制反应温度≤ 10℃。滴加完成后，继续在5-10℃搅拌至HPLC监测显示反应结束。静置分层，分出有机相。有机相分别用50g 10％氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至约30mL，加入70mL正庚烷，搅拌1小时后过滤，固体真空干燥。得到粗产品7.6g，收率85％，HPLC： 98％(HPLC谱图如图1所示)。
实施例3：(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的制备(ISA)
氮气保护下，5.4g(63.8mmol)丙酮氰醇滴加入61mL 1M二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS) (61.0mmol)的THF溶液，滴加过程控制反应温度≤20℃。滴完后，加入7.6g(30.3mmol) 化合物ISA-1溶于50mL THF的溶液，60～65℃下反应12小时，HPLC显示原料反应完全。减压条件下浓缩反应液至约50mL，再加入200mL饱和氯化钠水溶液和300mL乙酸乙酯并搅拌30分钟，分出有机相。有机相再用200mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩至约50mL，然后冷至0℃，并在此温度下搅拌2小时。过滤收集析出的固体，真空干燥。得到8.2g化合物ISA，收率92％％，HPLC：99.8％(HPLC图如图2 所示)。
实施例4：(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐的制备(ISA-2):
将22.0g(100mmol)三甲基碘化亚砜溶于60mL DMF，然后冷至5℃。向该溶液中滴加然后加入18.7g(195mmol)叔丁醇钠(溶于50mL THF的溶液)，滴加完成后继续在5-10℃下搅拌30分钟。向上述反应溶液中加入18.0(66.6mmol)化合物ISA-5(溶于80mL DMF的溶液)，继续在5～10℃下搅拌至HPLC显示ISA-5消耗完全。加入6.9g(100mmol)1,2,4-三氮唑，然后升温至85-90℃搅拌至HPLC显示ISA-4消耗完全。减压条件下浓缩除去THF，反应液降温至20～25℃，加入500mL水和300mL醋酸异丙脂，充分搅拌后静置分层。分出水相，水相分别用200mL醋酸异丙脂萃取两次后和有机相合并。有机相分别用300mL 10％NaCl 水溶液洗涤两次，然后无水Na2SO4干燥，过滤，减压条件下浓缩至滤液体积约为200mL。滤液中加入9.6g(100mmol)甲磺酸，在20-25℃下搅拌3小时。过滤收集产生的固体，并用少量醋酸异丙脂洗涤，真空干燥，得到12.4g化合物ISA-2，收率51％。
实施例5(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐的制备(ISA-2)
22.0g(100mmol)三甲基碘化亚砜和6.9g(100mmol)1,2,4-三氮唑溶于120mL DMF，然后冷至5℃。向该溶液中滴加然后加入18.7g(195mmol)叔丁醇钠(溶于50mL THF的溶液)，滴加完成后继续在5-10℃下搅拌30分钟。向上述反应溶液中加入18.0(66.6mmol) 化合物ISA-5(溶于80mL DMF的溶液)，继续在5～10℃下搅拌至HPLC显示ISA-5消耗完全。然后升温至85-90℃搅拌至HPLC显示ISA-4消耗完全。减压条件下浓缩除去THF，反应液降温至20～25℃，加入500mL水和300mL醋酸异丙脂，充分搅拌后静置分层。分出水相，水相分别用200mL醋酸异丙脂萃取两次后合并有机相。有机相分别用300mL 10％NaCl水溶液洗涤两次，然后无水Na2SO4干燥，过滤，减压条件下浓缩至滤液体积约为200mL。滤液中加入19.2g(200mmol)甲磺酸，在20-25℃下搅拌3小时。过滤收集产生的固体，并用少量醋酸异丙脂洗涤，真空干燥，得到14.3g化合物ISA-2，收率59％，HPLC：89.1％。
对比例1：(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的制备(ISA)
氮气保护下，向30mL无水THF中加入0.49g(61mmol)LiH。常温下搅拌10分钟后向该溶液中滴加5.4g(63.8mmol)丙酮氰醇。搅拌10分钟后，继续加入7.6g(30.2mmol) 化合物ISA-1(溶于50mL THF的溶液)，60～65℃下反应12小时，HPLC显示原料反应完全。减压条件下浓缩反应液至约50mL，再加入200mL饱和氯化钠水溶液和300mL乙酸乙酯并搅拌30分钟，分出有机相。有机相再用200mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩至约50mL，然后冷至0℃，并在此温度下搅拌2小时。过滤收集析出的固体，真空干燥。得到6.8g化合物ISA，收率76％。
以上述依据本申请的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项申请技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项申请的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在有机溶剂中，将化合物ISA-5在碱性条件下与三甲基碘化亚砜，1,2,4-三氮唑反应，得到化合物ISA-3，然后加入甲磺酸，得到(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇锂；优选叔丁醇钠。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF，THF，甲苯或二甲苯；优选DMF。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述
所述碱与ISA-5的摩尔比为(1～3):1，优选(2～3):1；
进一步优选地，所述三甲基碘化亚砜与ISA-5的摩尔比为(1～3):1，优选(1～1.5):1；
进一步优选地，所述1,2,4-三氮唑与ISA-5的摩尔比为(1～3):1；
进一步优选地，所述甲磺酸与ISA-5的摩尔比为(1～3):1,优选(1.5～3):1。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述方法包括，以DMF为溶剂，先加入三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑和叔丁醇钠反应，然后再加入化合物ISA-5继续反应，反应结束后，向产物中加入甲磺酸继续反应，得到IAS-2。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，反应结束后，采用溶剂A萃取、减压浓缩后加入甲磺酸继续反应，得到化合物ISA-2；
进一步优选地，所述溶剂A为有机溶剂或有机溶剂与水的混合液，所述有机溶剂选自选自醋酸异丙酯，乙酸乙酯或异丙醇；更优选溶剂A为醋酸异丙酯或醋酸异丙酯与水的混合液。
7.一种1-(((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
使化合物ISA-2在有机溶剂中，在碱性条件下与甲磺酰氯反应，得到；
优选的，所述方法包括，使化合物ISA-2在DCM中与三乙胺、甲磺酰氯反应；
更优选的，所述化合物ISA-2通过权利要求1～6任一项所述方法制备。
8.一种(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将化合物ISA-1溶于有机溶剂中，在二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)存在下，与丙酮氰醇反应，反应完毕后，得到化合物(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，ISA-1与LiHMDS的摩尔比为：1:(2～3)；
优选的，ISA-1与丙酮氰醇的摩尔比为：1:(2～2.5)；
进一步优选的，所述有机溶剂为醚类有机溶剂，优选2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、异丙醚或其组合；
进一步优选的，将丙酮氰醇加入到LiHMDS的有机溶剂中，再加入ISA-1的有机溶剂，得到反应混合物，将反应混合物在50℃～80℃条件下反应，反应结束，得到目标化合物ISA；
进一步优选的，所述反应结束后，还包括后处理步骤，所述后处理步骤用于提纯化合物ISA；
进一步优选的，所述化合物ISA-1通过权利要求7所述方法制备。
10.一种式1所示化合物的制备方法，其特征在于，包括权利要求1～9任一项所述方法：
CN202210696533.2A 2022-06-20 2022-06-20 三氮唑化合物的制备方法 Pending CN117304120A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210696533.2A CN117304120A (zh) 2022-06-20 2022-06-20 三氮唑化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210696533.2A CN117304120A (zh) 2022-06-20 2022-06-20 三氮唑化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117304120A true CN117304120A (zh) 2023-12-29

Family

ID=89259037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210696533.2A Pending CN117304120A (zh) 2022-06-20 2022-06-20 三氮唑化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117304120A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3044212B1 (en) Process for the large scale production of 1h- [1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1h-[1,2,3]triazole
JP2008516005A (ja) レトロゾールの改良された調製方法
EP2534131B1 (en) Methods of synthesizing and isolating n-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same
CN102304139B (zh) 一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法
EP2230234B1 (en) Process for the preparation of rufinamide
CN113666946B (zh) 2β-三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法
CN111423380B (zh) 一种克霉唑的制备方法
AU2001284887A1 (en) Processes for preparing cilostazol
CN117304120A (zh) 三氮唑化合物的制备方法
CN109206396B (zh) 2-c-甲基-4,5-o-(1-甲基乙烯基)-d-阿拉伯糖酸乙酯的制备方法
CN107759565B (zh) 一种1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法
CN108586280B (zh) 合成n′-[（2s,3s）-2-（苄氧基）戊-3-基]甲酰肼的方法
CN112159388A (zh) 一种硫酸乙烯酯衍生物的制备方法
WO2011107912A1 (en) Polymorphic forms of bortezomib
CN111072450A (zh) 一种烯丙醇类衍生物的合成方法
CN115850280B (zh) 一种抗病毒药恩替卡韦中间体n4的制备方法
KR20210090225A (ko) 에피나코나졸의 제조 방법
CN115572747B (zh) 托匹司他的制备方法
CN113354625B (zh) 伏立康唑的合成工艺
CN110156696B (zh) 一种1,4-二氯酞嗪的制备方法
CN111499631B (zh) 一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法
CN109293508B (zh) 一种恩替卡韦中间体的制备方法
EP3962903A1 (en) (r)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate
CN116332867A (zh) 使用双吡啶离子液体催化剂合成5-取代恶唑烷酮的方法
KR20070089487A (ko) 안지오텐신 ⅱ 길항제의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination