CN109206396B - 2-c-甲基-4,5-o-(1-甲基乙烯基)-d-阿拉伯糖酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2‑C‑甲基‑4,5‑O‑(1‑甲基乙烯基)‑D‑阿拉伯糖酸乙酯(式I)的制备方法，相比现有技术，本制备方法反应步骤短，减少有机溶剂的使用，减少固废的产生，同时，所用试剂均为常规试剂，操作简单，反应条件温和，环境友好，是一种可工业化制备2‑C‑甲基‑4,5‑O‑(1‑甲基乙烯基)‑D‑阿拉伯糖酸乙酯的方法。

Description

2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯的制备 方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯的制备。
背景技术
索非布韦(Sofosbuvir)又称为PSI-7977或GS-7977，是一种新型丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂，该药是由吉利德科学公司研发，于2013年12月6日经FDA批准上市，商品名为Sovaldi。索非布韦用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)，索非布韦被誉为“FDA批准的2013年最为重磅的药物”，被医学界视为治疗丙肝的突破性药物。
Figure BDA0001342164170000011
WO2010135569A报道sofosbuvir合成路线如下，此方法是目前sofosbuvir合成中常用的方法。
Figure BDA0001342164170000021
2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯是合成sofosbuvir的关键中间体。一般的，2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯的合成需要四步反应(见下)，2-溴丙酸乙酯和三苯基膦反应得到季鏻盐化合物，再在碱性条件下游离得到乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，再和(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛反应制备(2E)-3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-丙烯酸乙酯，再在高锰酸钾或高锰酸钠氧化下得到二醇化合物2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯。
Figure BDA0001342164170000022
乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦是一种有效的Witting试剂，专利CN103910759优化了乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的合成，采用连续化操作，中间体季鏻盐不分离，简化了制备步骤，缩短了生产周期，但是改进后的方法仍然使用芳烃类有机溶剂，增加了生产成本和环境压力。
WO2014100505，WO2014209979中公开2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯的合成现有技术用到大量高锰酸盐试剂，需要在较低温度下反应，不仅产生大量固废，而且后处理繁琐，很难将产物洗脱下来，所以导致产率很低，只有53.6％。
综上，目前仍需要继续开发一种更经济、更高效合成2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯的工艺，以便更好的进行工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单高效的2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯的制备方法。
本发明的第一方面提供了一种2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯(式I)的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-溴丙酸乙酯(式IV)和三苯基膦在水中混合，在60～90℃反应得到含季鏻盐的混合溶液；
(2)降温冷却步骤1)获得的混合溶液，并依次向其中加入有机溶剂、R-甘油缩丙酮(式III)和碱性试剂，反应得到式II化合物；和
(3)在氧化剂和助氧剂作用下，式II化合物发生反应，从而得到含式I化合物的混合体系。
Figure BDA0001342164170000031
在另一优选例中，所述步骤3)之后，还包括步骤：对含式I化合物的混合体系进行洗涤，萃取，浓缩和重结晶处理。
在另一优选例中，所述步骤3)之后，还包括步骤：含化合物I的混合体系用二氯甲烷萃取，合并有机相后，浓缩，浓缩后的体系加入甲苯和正庚烷的混合体系，升温至回流溶清，然后降温，过滤，烘干得化合物I。
在另一优选例中，步骤(2)反应温度为-10～10℃，较佳地，为0～5℃。
在另一优选例中，步骤(2)中所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、乙醇、叔丁醇、甲苯、或其组合；较佳地，为二氯甲烷、乙腈或叔丁醇；更佳地，为叔丁醇。
在另一优选例中，步骤(2)中所述的有机溶剂选自下组：叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中所述的有机溶剂为叔丁醇。
在另一优选例中，2-溴丙酸乙酯、三苯基膦与R-甘油缩丙酮的摩尔比为1.0～1.5:1.0～1.5:1，较佳地，为1.0～1.2:1.0～1.2:1，更佳地，为1.1:1.0:1.0。
在另一优选例中，步骤(2)中所述碱性试剂选自下组：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、或其组合；较佳地，为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；更佳地，为氢氧化钠。
在另一优选例中，步骤(3)中所述的氧化剂选自下组：锇酸钾、锇酸钾水合物、四氧化锇、或其组合。
在另一优选例中，步骤(3)中所述的助氧剂选自下组：铁氰化钾、N-甲基吗啉-N-氧化物、双氧水、次氯酸钠、亚氯酸钠、氯酸钠、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸、或其组合；较佳地，为亚氯酸钠、N-甲基吗啉-N-氧化物、铁氰化钾、或其组合；更佳地，为亚氯酸钠。
在另一优选例中，步骤(3)中所述的氧化剂用量为化合物II的十万分之一到万分之五。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，开发了一种新的2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯的制备方法，本发明的制备方法工艺简单、环保、可操作性强，且获得的2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯纯度和收率远远高于现有技术。基于上述发现，发明人完成了本发明。
本发明的制备方法
本发明的一种优选的2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯(式I)的制备方法，包括以下步骤：
将2-溴丙酸乙酯(式IV)和三苯基膦加入水中，混合，在60～90℃反应15～18小时，得到含有季鏻盐反应体系。降低反应体系温度至0～5℃，加入有机溶剂，所述有机溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，异丙醚，甲基叔丁基醚，乙腈，乙醇，叔丁醇，甲苯中的一种或两种以上的组合；较佳的为二氯甲烷、乙腈，叔丁醇；最佳的为叔丁醇。所述的碱性试剂包括(但并不限于)：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，三乙胺中的一种或两种以上的组合；较佳地为氢氧化钠，氢氧化钾或碳酸钠；更佳地，为氢氧化钠。随后滴加R-甘油缩丙酮(式III)。其中，2-溴丙酸乙酯、三苯基膦与R-甘油缩丙酮的摩尔比为1.0～1.5:1.0～1.5:1，较佳的为1.0～1.2:1.0～1.2:1，最佳的为1.1:1.0:1.0。R-甘油缩丙酮(式III)在约0.5小时滴加完毕，继续滴加碱性试剂，并控制内温不超过10℃，滴加完毕，升温至20～25℃保温搅拌1～3小时至R-甘油醛缩丙酮反应完毕，从而获得式II化合物。
在式II化合物不经分离的情况下，向反应体系中分别加入氧化剂和助氧剂。所述氧化剂选自锇酸钾、锇酸钾水合物、四氧化锇中的一种或两种以上的组合中的一种或两种以上的组合。所述的助氧剂包括(但并不限于)：铁氰化钾、N-甲基吗啉-N-氧化物、双氧水、次氯酸钠、亚氯酸钠、氯酸钠、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸中的一种或两种以上的组合，较佳地，为亚氯酸钠，N-甲基吗啉-N-氧化物或铁氰化钾；更佳地，为亚氯酸钠。并且，所述氧化剂用量为化合物II的十万分之一到万分之五。反应完全后，得到含式I化合物的混合体系。
含化合物I的混合体系用二氯甲烷萃取，合并有机相后，浓缩，浓缩后的体系加入甲苯和正庚烷的混合体系，升温至回流溶清，然后降温，过滤，烘干得化合物I。
Figure BDA0001342164170000051
本发明的主要优点包括：
与现有技术相比，本发明制备2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯的方法，操作简单，条件温和，环境友好，总收率高达70.2％，大大降低了反应成本，是一条可用于工业化生产的路线。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：
将28.8g(0.11mol)的三苯基膦和18.1g(0.1mol)的2-溴丙酸乙酯加入157mL水中，升温至70～80℃，并于该温度条件下继续保温反应15～18小时，降低反应体系温度至0～5℃，加入200ml叔丁醇，并滴加含13.0g(0.1mol)R-甘油醛缩丙酮的叔丁醇溶液26g，约0.5小时滴加完毕，继续滴加30％的氢氧化钠溶液14.7g(0.11mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕，升温至20～25℃保温搅拌1～3小时至R-甘油醛缩丙酮反应完毕。向体系中加入锇酸钾3.7mg(1.0×10-5mol)，室温搅拌，分批加入20％的亚氯酸钠水溶液67.5g，室温搅拌24小时，反应完全后，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相，浓缩，然后向浓缩后的体系中加入甲苯40ml和正庚烷100ml的混合溶剂，加热回流至完全溶清，降温至0-5度条件下搅拌1小时，抽滤，得2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯15.6g(纯度97.3％，收率67.5％)。
实施例2：
将34.0g(0.13mol)的三苯基膦和23.5g(0.13mol)的2-溴丙酸乙酯加入157mL水中，升温至70～80℃，并于该温度条件下继续保温反应15～18小时，降低反应体系温度至0～5℃，加入200ml乙腈，并滴加含13.0g(0.1mol)R-甘油醛缩丙酮的乙腈溶液26g，约0.5小时滴加完毕，继续滴加30％的氢氧化钾溶液20.5g(0.11mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕，升温至20～25℃保温搅拌1～3小时至R-甘油醛缩丙酮反应完毕。向体系中加入锇酸钾7.5mg(2.0×10-5mol)，室温搅拌，分批加入15％的铁氰化钾水溶液74g，室温搅拌24小时，反应完全后，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相，浓缩，然后向浓缩后的体系中加入甲苯40ml和正庚烷100ml的混合溶剂，加热回流至完全溶清，降温至0-5℃条件下搅拌1小时，抽滤，得2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯14.7g(纯度96.9％，收率64.1％)。
实施例3：
将28.8g(0.11mol)的三苯基膦和18.1g(0.1mol)的2-溴丙酸乙酯加入157mL水中，升温至70～80℃，并于该温度条件下继续保温反应15～18小时，降低反应体系温度至0～5℃，加入200ml二氯甲烷，并滴加含13.0g(0.1mol)R-甘油醛缩丙酮的二氯甲烷溶液26g，约0.5小时滴加完毕，继续滴加30％的氢氧化钠溶液20.0g(0.15mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕，升温至20～25℃保温搅拌1～3小时至R-甘油醛缩丙酮反应完毕。向体系中加入四氧化锇12.7mg(5×10-5mol)，室温搅拌，分批加入20％的亚氯酸钠水溶液67.5g，室温搅拌24小时，反应完全后，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相，浓缩，然后向浓缩后的体系中加入甲苯40ml和正庚烷100ml的混合溶剂，加热回流至完全溶清，降温至0-5度条件下搅拌1小时，抽滤，得2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯11.4g(纯度97.1％，收率49.2％)。
实施例4：
将28.8g(0.11mol)的三苯基膦和18.1g(0.1mol)的2-溴丙酸乙酯加入157mL水中，升温至70～80℃，并于该温度条件下继续保温反应15～18小时，降低反应体系温度至0～5℃，加入200mL二氯甲烷，并滴加含13.0g(0.1mol)R-甘油醛缩丙酮的二氯甲烷溶液26g，约0.5小时滴加完毕，继续滴加30％的氢氧化钠溶液14.7g(0.11mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕，升温至20～25℃保温搅拌1～3小时至R-甘油醛缩丙酮反应完毕。浓缩反应体系中的二氯甲烷，向体系中加入200ml叔丁醇，然后加入锇酸钾3.7mg(1.0×10-5mol)，室温搅拌，分批加入20％的亚氯酸钠水溶液67.5g，室温搅拌24小时，反应完全后，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相，浓缩，然后向浓缩后的体系中加入甲苯40mL和正庚烷100mL的混合溶剂，加热回流至完全溶清，降温至0-5度条件下搅拌1小时，抽滤，得2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯16.2g(纯度97.2％，收率70.2％)。
实施例5：
将28.8g(0.11mol)的三苯基膦和18.1g(0.1mol)的2-溴丙酸乙酯加入157mL水中，升温至70～80℃，并于该温度条件下继续保温反应15～18小时，降低反应体系温度至0～5℃，加入200mL二氯甲烷，并滴加含13.0g(0.1mol)R-甘油醛缩丙酮的二氯甲烷溶液26g，约0.5小时滴加完毕，继续滴加30％的碳酸钠溶液38.8g(0.11mol)，控制内温不超过10℃，滴加完毕，升温至20～25℃保温搅拌1～3小时至R-甘油醛缩丙酮反应完毕。向体系中加入200ml叔丁醇，然后加入锇酸钾3.7mg(1.0×10-5mol)，室温搅拌，分批加入20％的N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液87.3g，室温搅拌24小时，反应完全后，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相，浓缩，然后向浓缩后的体系中加入甲苯40mL和正庚烷100mL的混合溶剂，加热回流至完全溶清，降温至0-5度条件下搅拌1小时，抽滤，得2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯11.56g(纯度96.0％，收率50.1％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种2-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯(式I)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2-溴丙酸乙酯(式IV)和三苯基膦在水中混合，在60～90℃反应得到含季鏻盐的混合溶液；
(2)降温冷却步骤1)获得的混合溶液，并依次向其中加入有机溶剂、R-甘油缩丙酮(式III)和碱性试剂，反应得到式II化合物；和
(3)在氧化剂和助氧剂作用下，式II化合物发生反应，从而得到含式I化合物的混合体系；
其中，步骤(3)中所述的氧化剂选自下组：锇酸钾、锇酸钾水合物、或其组合；
步骤(3)中所述的助氧剂选自下组：铁氰化钾、次氯酸钠、亚氯酸钠、氯酸钠或其组合，
Figure FDA0003997235400000011
。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)之后，还包括步骤：对含式I化合物的混合体系进行洗涤，萃取，浓缩和重结晶处理。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)反应温度为-10～10℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、乙醇、叔丁醇、甲苯或其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，2-溴丙酸乙酯、三苯基膦与R-甘油缩丙酮的摩尔比为1.0～1.5:1.0～1.5:1。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性试剂选自下组：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或其组合。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的氧化剂用量为化合物II的十万分之一到万分之五。
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