CN108164431B - 2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了高纯度的2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法。按外标法以峰面积计，本发明所述的高纯度的2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸的含量不少于98.5％，总的杂质含量不超过1.5％，杂质2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苯甲酸含量不超过1.0％。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及高纯度的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法。
背景技术
化合物2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸，其结构如式(I)所示：
式(I)化合物及其类似的四氟苄基衍生物及其制备方法在专利WO2001/079153和WO2004/000786中公开，这是一类具有神经保护活性的化合物，具有治疗和预防神经性疾病和眼科疾病的作用。
CN101874016公开了式(I)化合物的制备方法：以5-氨基水杨酸烷基酯和2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基甲磺酸酯为原料，在60℃～90℃反应，得到的产物在硫酸水溶液中水解，得到2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸硫酸盐粗品。经过重结晶和氨水中和之后，得到2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸纯物质。
上述专利CN101874016公开的方法需要三步化学反应才能得到式(I)化合物，所以这是比较繁琐的一种方法。苯基甲磺酸酯衍生物是一种不太稳定的化合物，通常需要在反应前临时制备，这也增加了一步操作。该专利并未公开苯基甲磺酸酯衍生物的合成方法。作为一种常识，通常这类化合物是用醇和甲基磺酰氯合成的。甲基磺酰氯是一种剧毒品，使用时的安全风险极大，同时也受国家法规的严格管控。因此，该专利公开的方法在工业化生产的应用上具有很大的不便和局限性。
WO2004/000786公开了式(I)化合物的制备方法：将5-氨基水杨酸和三乙胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯在室温下反应两小时。在真空中除去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯经过洗涤和干燥后蒸出溶剂，然后用醚和正己烷的混合物溶剂重结晶，得到产品，收率64％。
上述专利WO2004/000786公开的方法使用了N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂以及三乙胺作为碱。作为最常用的有机溶剂之一，N,N-二甲基甲酰胺对大部分有机物溶解度都很好，并且极性比较大，溶剂化能力很强。参与亲核取代反应时，可以有效地稳定反应过程中的中间体和过渡态中的电荷，因此适用于亲核取代反应。但是N,N-二甲基甲酰胺作为工业化大生产应用也有比较多的缺点，主要表现在水溶性好，沸点高，蒸馏回收时容易分解，因此在回收N,N-二甲基甲酰胺的时候会遇到很多困难。
如果直接蒸馏回收，因为溶剂沸点高所以整个反应体系的温度会比较高，容易造成产品在蒸馏过程中分解。如果反应体系中加入水，则N,N-二甲基甲酰胺基本上都溶于水中。含有大量N,N-二甲基甲酰胺的废水，常规的生化处理设施是无法处理的，同时废水中的氨氮含量非常高，会远远超过国家标准。
从水中回收N,N-二甲基甲酰胺通常有两种方法，萃取法和蒸馏法。萃取的方法需要使用额外的萃取剂，以及将萃取剂和N,N-二甲基甲酰胺精馏分开的设备。直接蒸馏的方法，因为N,N-二甲基甲酰胺沸点(152.8℃)比水高，需要先将水蒸馏出后，才能开始回收N,N-二甲基甲酰胺。由于N,N-二甲基甲酰胺比较容易分解，在高温蒸馏时会分解出二甲胺和甲酸这两种额外的杂质，同时引起溶剂回收率降低(《青岛科技大学学报》，2003，24，120～120)。
我们在重复上述专利WO2004/000786公开方法的工艺过程中，同时又发现该方法容易产生比较多的杂质，这可能和N,N-二甲基甲酰胺极性大和容易吸水的特性有关系。在强极性溶剂中，原料1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯容易水解，生成1-羟甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯。而在比较高的温度下回收溶剂会造成未反应的原料被氧化产生杂质2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸。产品也同样存在很大的氧化风险，产生2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酰胺)苯甲酸，这个杂质会马上水解生成2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸。高温下也造成产品的颜色比较深，外观比较差等问题。这些产生的已知和未知的杂质在专利WO2004/000786公开方法的纯化和重结晶操作中并不容易除去，而且，该方法也没有对杂质的产生和控制做更多的阐述。
所以，上述这些方法并不适合工业化大生产，会带来安全风险，环保问题，繁琐的操作引起生产效率下降等问题。迫切需要一种适合工业化放大的，没有明显的安全和环境风险的，以及比较容易得到杂质较少的高纯度的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的合成方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种高纯度的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸，其结构式如下式(I)所示。
按外标法以峰面积计，本发明所述的高纯度的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的含量不少于98.5％，总的杂质含量不超过1.5％，杂质2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸(式II)含量不超过1.0％。
优选地，按外标法以峰面积计，本发明所述的高纯度的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的含量不少于99.0％，总的杂质含量不超过1％，杂质2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸含量不超过0.5％。
本发明还提供了高纯度的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法，其合成路线如下所示：
具体地，本发明的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法包括以下合成步骤：
步骤(1)以式(III)所示的1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯为原料，与式(IV)所示的5-氨基水杨酸在有机溶剂中反应；
步骤(2)反应结束后，通过萃取分层、减压浓缩除去反应溶剂，得到残余物；
步骤(3)将得到的残余物用有机溶剂重结晶，得到高纯度的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸。
进一步地，在本发明所述的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法中，式(III)所示的1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯中X选自氯、溴或者碘，优选溴。
进一步地，为了避免在通过蒸馏除去溶剂过程中反应液在高温下被氧化产生难以除去的杂质2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸和其他色素，引起成品的质量问题，本发明提供的合成方法，首先淬灭反应液，然后通过水洗或者真空浓缩除去反应溶剂，避免了有活性的反应液直接高温浓缩除去溶剂的过程，控制了产品的氧化分解等过程。因此，在本发明所述的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法中，步骤(1)中所用的有机溶剂选自C1-C6的脂肪醇、腈类、醚类、脂肪酸酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜、环丁砜及上述溶剂的任意混合物，其中脂肪醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等，腈类选自乙腈，醚类选自乙醚、异丙基醚、丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基乙醇等，脂肪酸酯选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等。作为优选，本发明在步骤(1)中所用的有机溶剂为脂肪醇类，更优选的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇以及叔丁醇。
进一步地，在本发明所述的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法中，步骤(1)的反应温度为-30℃～120℃，优选0～40℃。在使用醇类溶剂为反应溶剂时，在较高的反应温度下，原料1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯容易和醇类溶剂发生卤素被醇取代的醚化反应，因此小心控制反应温度以避免该杂质的生成是很有必要的。因此，更优选步骤(1)的反应温度为10～30℃。
进一步地，在本发明所述的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法中，步骤(1)中1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯与5-氨基水杨酸的摩尔比为1：0.7～2.5，优选1：1.0～1.2。
5-氨基水杨酸的用量可以过量比较多，过量的原料很容易在后处理时通过水洗除去。而在1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯过量的条件下，残余的原料很容易和产物继续反应，而产生氨基二取代的杂质，该杂质在后处理中比较难除去，将影响成品质量。而且，具有烷基卤化物结构的化合物是一种潜在的基因毒性物质，在成品中的含量需要特别控制。因此，通过维持反应体系中的5-氨基水杨酸过量，可以促进1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯反应更加完全，进而控制成品中该卤化物原料的含量在很低的限度。所以，维持反应体系中5-氨基水杨酸略微过量是非常有必要的，不但可以有效的控制反应中难除去杂质的生成，也可以保证产品中原料1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯的含量在很低的限度。因此，1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯与5-氨基水杨酸的摩尔比在1：1.0～1.2的范围内是更优选的。
进一步地，在本发明所述的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法中，步骤(1)中加入碱作为缚酸剂。在这一类亲和取代反应中，生成的酸会抑止反应的继续进行，加入碱作为缚酸剂保证反应进行完全。所述的碱可以为有机碱或者无机碱。所述的有机碱选自下列一种或者多种的混合物：吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三异丙基胺、N-甲基吗啉；所述的无机碱选自下列一种或者多种的混合物：碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾。反应过程中使用无机碱和酸反应后很容易生成水，水的存在会促进原料1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯水解生成1-羟甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯。因此，本发明所提供的制备方法，更优选的碱为有机碱，最为优选的为三乙胺。
进一步的，在本发明所述的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法中，步骤(1)中的反应过程中使用的碱为无机碱时，反应体系中可以使用相转移催化剂，其中所述的相转移催化剂选自以下中的一种或者多种的混合物：季铵盐，例如四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氢氧化铵、四甲基甲酸胺、四甲基乙酸铵、苄基三甲基氢氧化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵；冠醚类化合物，例如15-冠醚-5、18-冠醚-6；聚乙二醇类化合物，例如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800。优选地，所述的相转移催化剂为季铵盐，更优选地，相转移催化剂为四丁基溴化铵。通过使用相转移催化剂，可以增加反应速度，降低反应温度，从而有效控制水解杂质1-羟甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯等杂质的生成。
进一步地，在本发明所述的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法中，步骤(3)中的重结晶过程中所用的有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、丙酮、正己烷、正庚烷、环己烷。更优选的结晶溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种的混合物。优选地，步骤(3)中的重结晶过程中所用的有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或者多种的混合物。使用结晶溶剂可以很有效地除去上述的水解、醚化、氧化等过程产生的杂质，以及潜在基因毒性的原料1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯，从而有效的控制成品的质量。
进一步地，在本发明所述的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法中，步骤(3)中的重结晶过程中，结晶温度控制在-20℃～60℃，优选为0℃～40℃。
和现有的技术相比，本发明具有以下优点：
(1)反应步骤较短且操作简便，使用易于回收循环使用的溶剂，没有使用剧毒的原料，适合工业化大生产。
(2)后处理过程避免产品氧化分解，避免难除杂质的生成，得到的产品纯度也较高，成品质量比较好。
具体实施方式
比较例1
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备
参照专利WO2004/000786公开的方法制备2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸。
将5-氨基水杨酸(2.0g)和三乙胺(2.0mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀。缓慢滴加1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯(4.46g)，在30℃下反应2小时，TLC(展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝10：1)中控反应基本完全。在真空中除去溶剂N,N-二甲基甲酰胺和其他低沸物(真空度>0.095Mpa，温度<80℃)。在残液中加入乙酸乙酯和水，用稀盐酸调节pH＝2～4左右，分层后有机相用无水硫酸钠干燥。有机相经过减压浓缩后得到残余物，然后将该残余物用石油醚和正己烷的混合溶剂重结晶，得到产品，收率51％。
产品HPLC含量，按外标法以峰面积计：2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸98.2％，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸0.8％。回收的DMF的GC色谱纯度97.4％。
实施例1
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备
将5-氨基水杨酸(2.13g)和碳酸钾(2.88g)溶于乙腈中，搅拌均匀。缓慢滴加1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯(4.0g)，在45℃下反应4小时，TLC(展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝10：1)中控反应基本完全。向反应液中小心加入36％盐酸调节pH＝1～1.5，然后加入乙酸乙酯(60g)，搅拌后静置分层，有机相经过减压浓缩除去溶剂，得到残余物。向残余物中加入乙酸乙酯(9.2g)和正庚烷(25.5g)，控制结晶温度在25±2℃，搅拌2小时，抽滤得到产品，收率为55％。
产品HPLC含量，按外标法以峰面积计：2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸98.1％，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸0.7％。
实施例2
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备
将5-氨基水杨酸(2.13g)和碳酸钾(2.88g)溶于乙腈中，在投入四丁基溴化铵(0.42g)搅拌均匀。缓慢滴加1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯(4.0g)，在45℃下反应4小时，TLC(展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝10：1)中控反应基本完全。向反应液中小心加入36％盐酸调节pH＝1～1.5，然后加入乙酸乙酯(60g)，搅拌后静置分层，有机相经过减压浓缩除去溶剂，得到残余物。向残余物中加入乙酸乙酯(9.2g)和正庚烷(25.5g)，控制结晶温度在25±2℃，搅拌2小时，抽滤得到产品，收率为58％。
产品HPLC含量，按外标法以峰面积计：2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸98.4％，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸0.5％。
实施例3
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备
将5-氨基水杨酸(2.13g)和吡啶(1.54g)溶于四氢呋喃中，搅拌均匀。缓慢滴加1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯(5.6g)，在5℃下反应6小时，TLC(展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝10：1)中控反应基本完全。向反应液加入36％盐酸调节pH＝1～1.5，然后加入乙酸乙酯(60g)，搅拌后静置分层，有机相经过减压浓缩除去溶剂，得到残余物。向残余物中加入乙酸甲酯(8.0g)和环己烷(25.5g)，控制结晶温度在27±2℃，搅拌2小时，抽滤得到产品，收率为65％。
产品HPLC含量，按外标法以峰面积计：2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸98.6％，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸0.4％。
实施例4
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备
将5-氨基水杨酸(2.13g)和二异丙基乙基胺(4.0mL)溶于乙酸乙酯中，搅拌均匀。缓慢滴加1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯(4.0g)，在10℃下反应6小时，TLC(展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝10：1)中控反应基本完全。向反应液加入36％盐酸调节pH＝1～1.5，然后加入乙酸乙酯(60g)，搅拌后静置分层，有机相经过减压浓缩除去溶剂，得到残余物。向残余物中加入乙酸叔丁酯(10g)和正己烷(25.5g)，控制结晶温度在20±2℃，搅拌2小时，抽滤得到产品，收率为77％。
产品HPLC含量，按外标法以峰面积计：2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸99.0％，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸0.4％。
实施例5
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备
将5-氨基水杨酸(2.13g)和N-甲基吗啉(2.5mL)溶于二甲基亚砜中，搅拌均匀。缓慢滴加1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯(4.0g)，在10℃下反应6小时，TLC(展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝10：1)中控反应基本完全。向反应液加入36％盐酸调节pH＝1～1.5，然后加入乙酸乙酯(60g)，搅拌后静置分层，有机相经过减压浓缩除去溶剂，得到残余物。向残余物中加入乙酸叔丁酯(10g)和正己烷(25.5g)，控制结晶温度在20±2℃，搅拌2小时，抽滤得到产品，收率为69％。
产品HPLC含量，按外标法以峰面积计：2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸98.8％，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸0.7％。
实施例6
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备
将5-氨基水杨酸(2.13g)和三乙胺(3.2mL)溶于乙醇中，搅拌均匀。缓慢滴加1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯(4.0g)，在25℃下反应1小时，TLC(展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝10：1)中控反应基本完全。向反应液加入36％盐酸调节pH＝1～1.5，然后加入乙酸乙酯(60g)，搅拌后静置分层，水相继续用乙酸乙酯(20g)萃取一次，有机相经过减压浓缩除去溶剂，得到残余物。向残余物中加入乙酸乙酯(9.2g)和正己烷(25.5g)，控制结晶温度在25±2℃，搅拌2小时，抽滤得到产品，收率89％。
产品HPLC含量，按外标法以峰面积计：2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸99.2％，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸0.1％。
实施例7
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备
将5-氨基水杨酸(32g)和三乙胺(48mL)溶于乙醇中，搅拌均匀。缓慢滴加1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯(60g)，在25℃下反应1.5小时，TLC(展开剂为乙酸乙酯：正己烷＝10：1)中控反应基本完全。向反应液加入36％盐酸调节pH＝1～1.5，然后加入乙酸乙酯(901g)，搅拌后静置分层，水相继续用乙酸乙酯(300g)萃取一次，有机相经过减压浓缩除去溶剂，得到残余物。向残余物中加入乙酸乙酯(138g)和正己烷(383g)，控制结晶温度在25±2℃，搅拌2小时，抽滤得到产品，收率91％。
产品HPLC含量，按外标法以峰面积计：2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸99.3％，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸0.1％。
Claims (22)
1.2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)以式(III)所示的1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯为原料，与式(IV)所示的5-氨基水杨酸在有机溶剂中反应,其中所述有机溶剂选自下列中的一种或者多种的混合物：C1-C6的脂肪醇，腈类，醚类，脂肪酸酯，以及N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，环丁砜；
(2)反应结束后，首先淬灭反应液，然后通过萃取分层、减压浓缩除去反应溶剂，得到残余物；
(3)将得到的残余物用有机溶剂重结晶，得到所述2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式(III)所示的1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯中X是氯、溴或者碘。
3.根据权利要求1所述的方法，其中式(III)所示的1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯中X是溴。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所用的有机溶剂选自下列中的一种或者多种的混合物：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、乙醚、异丙基醚、丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基乙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯，以及N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，环丁砜。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所用的有机溶剂选自下列中的一种或者多种的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇以及叔丁醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度范围为-30℃～120℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度范围为0～40℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度范围为10～30℃。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯与5-氨基水杨酸的摩尔比为1：0.7～2.5。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中1-卤代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯与5-氨基水杨酸的摩尔比为1：1.0～1.2。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的反应过程中加入碱作为缚酸剂，所述碱为有机碱或者无机碱，其中所述有机碱选自下列中的一种或者多种的混合物：吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉；所述无机碱选自下列中的一种或者多种的混合物：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
12.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的反应过程中加入碱作为缚酸剂，所述碱为三乙胺。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的反应过程中使用的碱为无机碱时，反应体系中使用相转移催化剂，其中所述相转移催化剂选自以下中的一种或者多种的混合物：季铵盐、冠醚类化合物、聚乙二醇类化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述季铵盐为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲 基氢氧化铵、四甲基甲酸胺、四甲基乙酸铵、苄基三甲基氢氧化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵；所述冠醚类化合物为15-冠醚-5、18-冠醚-6；所述聚乙二醇类化合物为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
16.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中的重结晶过程中所用的有机溶剂为下列中的一种或者多种的混合物：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、丙酮、正己烷、正庚烷、环己烷。
17.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中的重结晶过程中所用的有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或者多种的混合物。
18.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中的重结晶过程中，结晶温度控制在0℃～40℃。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，按外标法以峰面积计，步骤（3）得到的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的含量不少于98.5％，总的杂质含量不超过1.5％，单个杂质2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸的含量不超过1.0％，其中2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的结构如下式(I)所示，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸的结构如下式(II)所示：
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，按外标法以峰面积计，得到的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的含量不低于99.0％，总的杂质含量不超过1％，单个杂质2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸的含量不超过0.5％。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述的淬灭反应液的具体操作为：
向反应液加入盐酸调节pH=1~1.5。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述盐酸为36%盐酸。
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