CN110218179B - 一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法 - Google Patents
一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110218179B CN110218179B CN201810174790.3A CN201810174790A CN110218179B CN 110218179 B CN110218179 B CN 110218179B CN 201810174790 A CN201810174790 A CN 201810174790A CN 110218179 B CN110218179 B CN 110218179B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- chloro
- nitropyridine
- aminopropionitrile
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种4‑氨基‑2‑氯‑3‑硝基吡啶的环保制备方法。该方法利用3‑氨基丙腈和三氯硝基乙烯经1,4‑加成反应和环化反应得到4‑氨基‑2,2,3‑三氯‑3‑硝基‑1,2,3,6‑四氢吡啶，然后用缚酸剂消除氯化氢制得4‑氨基‑2‑氯‑3‑硝基吡啶。本发明反应选择性好，目标产物收率好、纯度高，经“一锅法”进行，工艺流程短，操作安全简便，条件温和，无废酸废水，绿色环保，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，属于化学化工技术领域。
背景技术
4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶是一种重要的吡啶衍生物，可用于制备抗病毒水解酶抑制剂，核苷衍生物(E1活性酶抑制剂)等医药农药活性化合物。
现有4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备技术都采用对4-氨基-2-氯吡啶硝化的方法。如世界专利W0200684281利用90％发烟硝酸与浓硫酸作为混酸进行硝化反应，得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶，然后经柱层析分离得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，收率44％。世界专利W02007047793利用70％的发烟硝酸与浓硫酸作为混酸进行硝化反应，然后利用硅胶柱色谱法进行一构图分离，得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶，比例为70:25，以及5％的杂质。该方法需要使用大量混酸，废酸废水量大，分离困难，收率低，难以工业化生产。中国专利CN103819398A利用65％的硝酸与浓硫酸作为混酸对4-氨基-2-氯吡啶进行硝化反应，得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶的混合物，然后利用乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，收率为75～85％，纯度为95～99％。同样具有废酸废水量大，重结晶溶剂易燃易爆，安全操作高，环保性差，限制了工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的环保制备方法。该方法条件温和、产物收率高，无废酸，废水量少，适于绿色工业化生产。
本发明技术方案如下：
一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
在溶剂和碱催化剂存在下，3-氨基丙腈和三氯硝基乙烯经1,4-加成反应和环化反应得到4-氨基-2,2,3-三氯-3-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶；加入缚酸剂消除氯化氢得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶。以上反应“一锅法”进行。
根据本发明的方法，优选工艺条件及量比如下：
根据本发明，优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或组合；所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(2-15):1；进一步优选，所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(5-10):1。
根据本发明，优选的，所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或4-二甲氨基吡啶；所述碱催化剂的质量占3-氨基丙腈的质量的1％-10％。优选的，所述碱催化剂的质量占3-氨基丙腈的质量的1％-3％。
根据本发明，优选的，所述3-氨基丙腈和三氯硝基乙烯的摩尔比为(0.9-1.3):1。
根据本发明，优选的，所述1,4-加成反应和环化反应温度为10-80℃，进一步优选，该反应温度为30-60℃。所述1,4-加成反应和环化反应时间为2-8小时，优选反应时间为3-5小时。
根据本发明，优选的，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述缚酸剂和3-氨基丙腈的摩尔比为(1.0-3.0):1。
根据本发明，优选的，所述消除氯化氢的反应温度为10-80℃，进一步优选反应温度为20-60℃。所述消除氯化氢的反应时间为1-6小时，优选反应时间为2-4小时。
本发明中的各反应是“一锅法”进行，所得目标产物的分离提纯等后处理按现有技术。进一步优选的，本方法还包括以下产物后处理方法：反应完成后，冷却至20-35℃，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入异丙醇、活性炭，55-60℃脱色，趁热过滤，重结晶，再过滤、干燥，得到淡黄色固体4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶。气相纯度99.8％。
本发明的方法描述为以下合成路线：
本发明的一个优选方案如下：
一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
向带有搅拌、温度计、回流系统的反应器中，加入60～70重量份的溶剂四氢呋喃、甲醇或乙腈，7～8重量份的3-氨基丙腈，17-18重量份的三氯硝基乙烯，0.1～0.12重量份的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲氨基哌啶，50-55℃搅拌反应3-4小时，然后冷却至30-40℃，加入10～32重量份的碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠，40-60℃搅拌反应3-4小时，然后冷却至20-25℃，过滤，滤饼用15～25重量份四氢呋喃洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入40～50重量份异丙醇，0.3～0.5重量份活性炭，55-60℃脱色1小时，趁热过滤，重结晶，过滤，干燥，得到淡黄色固体4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶。
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明提供了一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的绿色环保制备方法，本方法利用3-氨基丙腈和三氯硝基乙烯经1,4-加成反应和环化反应得到4-氨基-2,2,3-三氯-3-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶，然后利用缚酸剂消除氯化氢得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶。
2、现有技术集中于4-氨基-2-氯吡啶硝化制备4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，由于氨基的邻对位效应，产生较多的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶异构体。本发明充分利用所用原料的官能团位置和反应特点，反应活性适宜，选择性好，目标产物收率好、纯度高，本发明利用硝基的官能团，位置专一地得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶,无异构体4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶产生。4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶产物收率在90％以上，纯度99.5％以上，可达99.8％。
3、本发明的方法中1,4-加成反应和环化反应、缚酸剂消除氯化氢等反应过程“一锅法”进行，工艺流程短，操作安全简便，条件温和。
4、本发明的方法不使用浓硫酸及硝酸，无废酸废水产生，绿色环保，成本低，有利于4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的绿色工业化生产。更进一步可以用于制备核苷衍生物(E1活性酶抑制剂)、腺苷高半胱氨酸水解酶抑制剂、PLK1重组蛋白抑制剂、苯并咪唑等药物。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用三氯硝基乙烯可以市购，或经三氯乙烯、硝酸高温气相硝化制备，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。产品纯度为气相纯度，采用岛津气相色谱仪GC2010PLUS测定。
实施例1：4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备
向带有搅拌、温度计、回流系统的反应器中，加入60公斤的四氢呋喃，7.5公斤(107摩尔)3-氨基丙腈，17.5公斤(100摩尔)三氯硝基乙烯，0.1公斤DBU，50-55℃搅拌反应4小时，然后冷却至30-40℃，加入30.5公斤(220摩尔)碳酸钾，55-60℃搅拌反应3小时，然后冷却至20-25℃，过滤，滤饼用20公斤四氢呋喃洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入45公斤异丙醇，0.5公斤活性炭，55-60℃脱色1小时，趁热过滤，重结晶，过滤，干燥，得到16.2公斤淡黄色固体4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，收率93.4％，气相纯度99.8％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(CDCl3,δ,ppm):8.25(d,1H),7.29(d,1H),4.71(b,2H)。
实施例2：4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流系统的反应器中，加入70公斤甲醇，7.5公斤(107摩尔)3-氨基丙腈，17.5公斤(100摩尔)三氯硝基乙烯，0.1公斤4-二甲氨基哌啶，35-40℃搅拌反应5小时，然后加入10公斤(250摩尔)氢氧化钠，30-35℃搅拌反应2小时，过滤，滤饼用20公斤甲醇洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入45公斤异丙醇，0.5公斤活性炭，55-60℃脱色1小时，趁热过滤，重结晶，过滤，干燥，得到15.7公斤淡黄色固体4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，收率90.5％，气相纯度99.7％。
实施例3：4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的反应器中，加入60克乙腈，7.5克(0.107摩尔)3-氨基丙腈，17.5克(0.1摩尔)三氯硝基乙烯，0.1克DBU，55-60℃搅拌反应4小时，然后冷却至30-40℃，加入12.7克(0.12摩尔)碳酸钠，40-45℃搅拌反应4小时，然后冷却至20-25℃，过滤，滤饼用20克乙腈洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入45克异丙醇，0.5克活性炭，55-60℃脱色1小时，趁热过滤，重结晶，过滤，干燥，得到16.0克淡黄色固体4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，收率92.2％，气相纯度99.6％。
对比例：4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的反应器中，加入60克四氢呋喃，7.5克(0.107摩尔)3-氨基丙腈，17.5克(0.1摩尔)三氯硝基乙烯，50-55℃搅拌反应4小时，然后冷却至30-40℃，加入30.5克(0.22摩尔)碳酸钾，55-60℃搅拌反应3小时，然后冷却至20-25℃，过滤，滤饼用20克四氢呋喃洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂，未得到固体剩余物，经气相检测无产品4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶气相峰。
Claims (8)
1.一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
在溶剂和碱催化剂存在下，3-氨基丙腈和三氯硝基乙烯经1,4-加成反应和环化反应制得4-氨基-2,2,3-三氯-3-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶；加入缚酸剂消除氯化氢制得4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶；
所述溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙腈；
所述碱催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲氨基哌啶；所述碱催化剂的质量占3-氨基丙腈的质量的1％-10％；
所述3-氨基丙腈和三氯硝基乙烯的摩尔比为(0.9-1.3):1；
所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠；所述缚酸剂和3-氨基丙腈的摩尔比为(1.0-3.0):1；
所述1,4-加成反应和环化反应温度为10-80℃，反应时间为2-8小时；
所述消除氯化氢的反应温度为10-80℃，反应时间为1-6小时。
2.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(2-15):1。
3.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(5-10):1。
4.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述1,4-加成反应和环化反应温度为30-60℃。
5.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述1,4-加成反应和环化反应时间为3-5小时。
6.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述消除氯化氢的反应温度为25-60℃。
7.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述消除氯化氢的反应时间为2-4小时。
8.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于步骤如下：
向带有搅拌、温度计、回流系统的反应器中，加入60～70重量份的溶剂四氢呋喃、甲醇或乙腈，7～8重量份的3-氨基丙腈，17～18重量份的三氯硝基乙烯，0.1～0.12重量份的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲氨基哌啶，50-55℃搅拌反应3-4小时，然后冷却至30-40℃，加入10～32重量份的碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠，40-60℃搅拌反应3-4小时，然后冷却至20-25℃，过滤，滤饼用15～25重量份四氢呋喃洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入40～50重量份异丙醇，0.3-0.5重量份活性炭，55-60℃脱色1小时，趁热过滤，重结晶，过滤，干燥，得到淡黄色固体4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810174790.3A CN110218179B (zh) | 2018-03-02 | 2018-03-02 | 一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810174790.3A CN110218179B (zh) | 2018-03-02 | 2018-03-02 | 一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110218179A CN110218179A (zh) | 2019-09-10 |
| CN110218179B true CN110218179B (zh) | 2020-08-04 |
Family
ID=67822149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810174790.3A Active CN110218179B (zh) | 2018-03-02 | 2018-03-02 | 一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110218179B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111592486B (zh) * | 2020-06-08 | 2021-08-27 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种芳基乙烯与n,n-二甲基甲酰胺通过环化反应构建3,5-二取代吡啶的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1208580A (en) * | 1967-11-08 | 1970-10-14 | Fisons Pest Control Ltd | Preparation of 2-amino-3-nitropyridines |
| RS52458B (en) * | 2005-02-04 | 2013-02-28 | Millennium Pharmaceuticals Inc. | E1 ENZYMING ENZYME INHIBITORS |
| US20090270431A1 (en) * | 2005-10-19 | 2009-10-29 | The University Of Georgia Research Foundation | Cyclopentenol Nucleoside Compounds Intermediates for their Synthesis and Methods of Treating Viral Infections |
| CN102040554A (zh) * | 2010-12-06 | 2011-05-04 | 张家港任发化工材料有限公司 | 一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法 |
| CN102532010B (zh) * | 2011-12-25 | 2013-12-04 | 江苏新瀚有限公司 | 一种2-氯-3-氨基吡啶的制备方法 |
| CN103724279B (zh) * | 2014-01-20 | 2016-04-06 | 新发药业有限公司 | 一步成环制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法 |
| CN103819398B (zh) * | 2014-01-24 | 2016-05-04 | 河北科技大学 | 4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的合成方法 |
| CN107337634B (zh) * | 2017-08-28 | 2019-07-09 | 新发药业有限公司 | 一种阿贝西利中间体化合物的制备方法 |
-
2018
- 2018-03-02 CN CN201810174790.3A patent/CN110218179B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110218179A (zh) | 2019-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113234077B (zh) | 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 | |
| CN113956312A (zh) | 一种莫匹拉韦的制备方法 | |
| CN111757868B (zh) | 供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法 | |
| ES2959967T3 (es) | Procedimiento de preparación deN-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida | |
| CN114539048B (zh) | 一种卡龙酸酐中间体及卡龙酸酐的制备方法 | |
| CN110218179B (zh) | 一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法 | |
| CN113698315A (zh) | 一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法 | |
| CN111320548B (zh) | 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法 | |
| KR870001141B1 (ko) | 4-알콕시아닐린의 제조방법 | |
| CN108997332B (zh) | 一种二氢小檗碱的制备方法 | |
| US4877884A (en) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide production | |
| CN102002008A (zh) | 1-烷基-1，6-二氢-1,2,4,5-四嗪类化合物及其合成方法 | |
| CN115417816A (zh) | 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法 | |
| CN108623602A (zh) | 一种制备和纯化依鲁替尼的方法 | |
| CN111170933B (zh) | 一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法 | |
| US8173832B2 (en) | Process for producing 2-isopropenyl-5-methyl-4-hexene-1-yl-3-methyl-2-butenoate | |
| CN100556906C (zh) | 一种蛋白酶抑制剂重要中间体的制备方法 | |
| CN112979736B (zh) | 一种瑞德西韦的制备方法 | |
| EP2835371B1 (en) | Industrial method for manufacturing high-purity methiozoline | |
| CN110357809B (zh) | 一种4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的简便制备方法 | |
| CN108164431B (zh) | 2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法 | |
| CN109748903B (zh) | 吡法齐明的制备方法 | |
| US20240208976A1 (en) | Process for the preparation of 7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)-phenoxy)-3,7-dihydro-1h-purine-2,6-dione | |
| CN113387804B (zh) | 乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法 | |
| KR102201609B1 (ko) | 날데메딘의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of 4-amino-2-chloro-3-nitropyridine Effective date of registration: 20211130 Granted publication date: 20200804 Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013546 |