CN110357809B - 一种4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的简便制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑甲基哌啶‑3‑酮及其衍生物的简便制备方法。本发明利用α‑甲基‑γ‑丁内酯和硝基甲烷反应制备1‑硝基‑3‑甲基‑5‑羟基正戊‑2‑酮，然后经磺酰氯试剂保护羟基得到1‑硝基‑3‑甲基‑5‑保护氧基正戊‑2‑酮，再经加氢还原硝基为氨基，同时环化得到4‑甲基哌啶‑3‑酮。本发明还提供由4‑甲基哌啶‑3‑酮制备2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶、N‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑酮的方法。本发明所用原料价廉易得，条件温和，操作简便安全，反应选择性高，产品收率和纯度高，成本低，三废量少，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的简便制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
奈韦拉平是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，在酶的催化位点附近结合，直接作用于逆转录酶，抑制其活性，进而抑制HIV复制，在临床中用于抑制艾滋病的母婴病毒传染。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是一种重要的吡啶衍生物，可用于制备奈韦拉平，目前文献报道2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法是由3-氨基-4-甲基吡啶经盐酸-双氧水选择性氯代而制备，收率较高，但是无绿色环保的3-氨基-4-甲基吡啶制备方法。
US200219388和J.Heterocycle Chem.1995,32(1):259～263公开了以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过重氮化、水解得到2-羟基-4-甲基吡啶，再经混酸(浓硫酸和浓硝酸)硝化得到2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶和2-羟基-4-甲基-5-硝基吡啶混合物，使用三氯氧磷和五氯化磷氯化得到2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶和2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶混合物，然后钯碳催化还原硝基的同时脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶，描述为合成路线1如下：
US5200522和WO9222532利用乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺缩合环化得到2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶，然后氯化制备2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，然后经过水解制备2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺，再经Hofmann降解得到2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，然后钯碳催化氢解脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶，描述为合成路线2如下：
以上合成路线1和路线2步骤多，操作繁琐，所用原料2-氨基-4-甲基吡啶价格较高，重氮化、水解反应、混酸硝化和Hofmann降解反应产生大量酸性废水，不利于环保；另外重氮化反应所得4-甲基吡啶-2-重氮盐稳定性差，操作要求高，操作不当容易冲料甚至爆炸，操作安全性差。
CN100460394A利用4-甲基吡啶为原料，于20％发烟硫酸中溴素溴代制备3-溴-4-甲基吡啶，然后于硫酸铜催化下高温氨解得到3-氨基-4-甲基吡啶，两步总收率为62.7％，描述为合成路线3如下：
CN104356057A利用4-甲基吡啶-3-硼酸与无机氨源(氨水或铵盐)于溶剂和金属氧化物催化下一步制备3-氨基-4-甲基吡啶，收率为82-95％，描述为合成路线4如下：
尽管合成路线3和路线4过程简短，但所用原料4-甲基吡啶-3-硼酸价格高，设备要求高，反应具有强烈腐蚀性，操作安全性低，废水量大，该合成路线无工业化意义。
托法替尼，英文名为Tofacitinib，化学名为[(3R,4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由美国辉瑞制药公司开发一种治疗类风湿关节炎口服JAK抑制剂，是第一代口服治疗类风湿性关节炎药物，同时也可治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥，其中(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐是托法替尼的关键中间体。
目前文献报道的(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐的制备方案主要有两类，一类是以对应的4-甲基-1H-哌啶-3-酮为关键中间体，经过还原胺化生成(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐；另一类是从吡啶中间体出发，经过金属催化氢化的方法合成(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐。
第一类反应方案通过反应式综合描述如下：
这类方案以化合物N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮为关键中间体，进行还原甲胺化合成(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐。而关于中间体N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的合成报道分别是：
Org.Process Res.Dev.2003,7,115-120报道的以4-甲基吡啶为原料，经过季铵盐化，硼氢化钠还原，硼氢化氧化，最后氧化生成N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮。
CN10759630A报道了4-甲基-3-羟基吡啶为原料，经过季铵盐化，硼氢化钠还原，最后用三氧化铬氧化生成N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮。
J.Am.Chem.Soc.1985,107,1768报道了以异戊二烯为原料的Diels-Alder反应，制备化合物N-苄基-4-甲基哌啶-3-烯，产率只有59％，然后经过硼氢化氧化，Swern氧化生成中间体N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮。
上述第一类方案步骤较长，并且涉及到了氧化态的调整，涉及到的物料较多，合成效率不高。同时Org.Process Res.Dev.2003,7,115-120报道的还原胺化步骤先要生成亚胺中间体再把该中间体溶液加入另外制备好的醋酸硼氢化钠溶液中还原，使反应操作步骤繁琐。反应涉及到的顺反选择性只有6:1，并且后处理复杂，分离出的产品中仍有反式的杂质存在，分离收率只有57％。
第二类方案均以4-甲基-3-氨基吡啶为起始原料，通过金属催化氢化的方法合成(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐。此类方案的合成报道分别是：
Org.Process Res.Dev.2005,9,51-56报道了以4-甲基-3-氨基吡啶为原料，进行甲氧酰基保护，以61％的产率生成4-甲基-3-甲氧酰氨基吡啶；在金属铑催化下，氢化生成哌啶衍生物，产率75％；还原胺化，以68％的产率生成N-苄基保护哌啶衍生物；最后经过锂铝氢还原，酸化，生成顺式-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐，两步产率47％，描述为合成路线6，如下：
CN104710346A报道了以4-甲基-3-氨基吡啶为原料，进行甲氧酰基保护，以92％的产率生成4-甲基-3-甲氧酰氨基吡啶；锂铝氢还原生成4-甲基-3-甲氨基吡啶，在和氯化苄反应，以两步80％的产率生成季铵盐化化合物；硼氢化钠还原，酸化，以65％的产率生成顺式-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐，描述为合成路线7，如下：
CN104860872A报道了以4-甲基-3-氨基吡啶为原料，在氢化钠条件下，进行甲氧酰基保护，以93％的产率生成4-甲基-3-甲氧酰氨基吡啶；在钯碳催化下，氢化还原生成4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯的乙酸盐，产率69％；然后进行二级胺的苄基保护，产率93％；红铝还原后，直接进行拆分生成(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐，产率40％，描述为合成路线8，如下：
合成路线6,7,8中，第一步反应中3-氨基-4-甲基吡啶不溶于2-甲基四氢呋喃，非均相反应致使反应需要大量的溶剂，而且该溶剂价格昂贵，生产成本增加。合成路线6和7中使用氢化锂铝做还原剂，得到伯胺的单甲基化产物，一方面氢化锂铝性质活泼，运输和储存不方便；另一方面氢化锂铝的使用量在3.0当量以上，催化剂成本增加，而且在后处理时造成大量工业废水；再者该还原反应需要四氢呋喃回流反应3h以上，反应条件剧烈，反应时间较长。合成路线8中，第一步使用了氢化钠为碱，该试剂性质活泼，容易分解，安全风险高，操作不便。整个反应路线在安全性，成本控制以及环境保护方面不能令人满意。
CN107056681A报道了以4-甲基-3-氨基吡啶为原料，在钯碳催化下，氢化还原生成4-甲基-3-氨基哌啶，产率90％；然后对一级胺进行邻苯二甲酸酐保护，产率80％；在进行二级胺的苄基保护，产率90％；在水合肼条件下脱除邻苯二甲酸酐保护，以84％的产率生成N-苄基-4-甲基-3-氨基哌啶；最后进行还原胺化，以85％的产率生成消旋化合物N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐，描述为如下合成路线9：
在该合成路线中，需要使用贵金属钯碳，是的生成成本升高；使用了邻苯二甲酸酐为保护基，再使用水合肼脱除保护，增加了反应步骤，增加了成本，降低了合成效率，另外水合肼属于高度类化合物，对环境和人的伤害较大，此路线对成本和环保不利。
上述第二类方案均存在原料3-氨基-4-甲基吡啶价格高，使用四氢铝锂等还原条件苛刻，步骤长，操作繁琐，原子经济性差，三废量大，不利于成本降低和工业化生产。
综上所述，建立一种绿色、低成本的4-甲基哌啶-3-酮和N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的制备方法，对于其下游中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶、(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐，以及药物奈韦拉平、托法替尼的工业化生产，具有重要意义。为此提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种绿色、低成本的4-甲基哌啶-3-酮、其衍生物的简便制备方法。
所述的4-甲基哌啶-3-酮的衍生物是指2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶、N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮。
本发明制备的4-甲基哌啶-3-酮，可用于制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，进而制备奈韦拉平。
本发明制备的N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮(4-甲基哌啶-3-酮的衍生物)，可用于制备(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶二盐酸盐，进而制备托法替尼。
本发明技术方案如下：
一种4-甲基哌啶-3-酮的简便制备方法，包括：
-于溶剂或无溶剂、碱催化剂存在下，使α-甲基-γ-丁内酯和硝基甲烷经取代反应制备1-硝基-3-甲基-5-羟基正戊-2-酮，然后，
-加入磺酰氯试剂、缚酸剂，经磺酰化反应保护羟基制得1-硝基-3-甲基-5-磺酸酯保护氧基正戊-2-酮，过滤，
-将所得滤液转移至压力釜中，加入加氢催化剂，经催化加氢还原硝基为氨基，同时环化制备4-甲基哌啶-3-酮。
根据本发明上述4-甲基哌啶-3-酮的制备方法，优选工艺条件及量比如下：
优选的，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯之一或其组合；所述溶剂和α-甲基-γ-丁内酯的重量比为(0～15):1。
优选的，所述碱催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、哌啶、4-二甲氨基吡啶之一或其组合；所述碱催化剂和α-甲基-γ-丁内酯的质量比为0.5～5.0％。进一步优选，所述碱催化剂和α-甲基-γ-丁内酯的质量比为2.0～4.0％。
优选的，所述硝基甲烷和α-甲基-γ-丁内酯的摩尔比为(0.9～1.1):1。
优选的，α-甲基-γ-丁内酯和硝基甲烷的取代反应温度为10～100℃，进一步优选40～70℃。所述取代反应时间为2-7小时。
优选的，所述磺酰氯试剂为甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；
优选的，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；
优选的，所述磺酰氯试剂、缚酸剂和α-甲基-γ-丁内酯的摩尔比为(1.0～2.0):(1.0～2.5):1。
优选的，所述磺酰化反应温度为-10～60℃，进一步优选10～30℃；所述磺酰化反应时间为2-6小时。
优选的，所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍。其中，钯炭催化剂用量为α-甲基-γ-丁内酯质量的0.1％～5.0％，进一步优选，钯碳催化剂用量为α-甲基-γ-丁内酯质量的0.2％～2.0％；所述兰尼镍催化剂用量为α-甲基-γ-丁内酯质量的1.0％～10.0％，进一步优选，所述兰尼镍催化剂用量为α-甲基-γ-丁内酯质量的3.0％～8.0％。
优选的，所述催化加氢反应温度为10～90℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。进一步优选，催化加氢反应温度为20～50℃，氢气压力为0.1-0.4MPa。所述催化加氢反应时间为3～8小时。
在以上4-甲基哌啶-3-酮的制备方法基础上，本发明还提供4-甲基哌啶-3-酮衍生物的简便制备方法。详细描述如下：
一、4-甲基哌啶-3-酮衍生物之一：2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶
一种2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，包括上述的4-甲基哌啶-3-酮的制备步骤，还包括以下步骤A：
A、于溶剂A或无溶剂中，碱或无碱条件下，4-甲基哌啶-3-酮与氯代试剂经氯代反应制得2,2,4-三氯-4-甲基哌啶-3-酮，不经分离，用氮气流赶尽残余氯气和氯化氢后，加入氨，经氨化反应制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
根据本发明优选的，步骤A中，所述的溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃、苯、甲苯之一或其组合；所述溶剂A和4-甲基哌啶-3-酮的重量比为(0～15):1。
优选的，步骤A中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；所述碱和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为(0～5):1，进一步优选的摩尔比为(0～3):1。
优选的，步骤A中，所述的氯代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水；所述氯代试剂和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为(3～10):1，进一步优选的摩尔比为(3.5～5.5):1。
优选的，步骤A中，所述氯代反应温度为10～80℃，进一步优选，氯代反应温度为30～50℃。所述氯代反应时间为2～8小时，优选反应3～5小时。
优选的，步骤A中，所述的氨为氨水或氨气，所述氨和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为(3～20):1，进一步优选的摩尔比为(3～5):1。
优选的，步骤A中，所述氨化反应温度为10～100℃，进一步优选，氨化反应温度为30～50℃；所述氨化反应时间为2～8小时，优选反应3～5小时。
二、4-甲基哌啶-3-酮衍生物之二：N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮
一种N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的制备方法，包括上述的4-甲基哌啶-3-酮的制备步骤，还包括以下步骤B：
B、于合适的溶剂B和碱存在下，使4-甲基哌啶-3-酮和苄基化试剂经取代反应保护氨基得到N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮。
优选的，步骤B中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊烷基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或其组合；所述溶剂B和4-甲基哌啶-3-酮的重量比为(5～15):1。
优选的，步骤B中，所述苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。所述苄基化试剂和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为(0.9～2.0):1，进一步优选的摩尔比为(1.0～1.5):1。
优选的，步骤B中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺之一或组合；所述碱和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为(1～2):1。
优选的，步骤B中，所述取代反应温度为40～120℃，进一步优选，取代反应温度为60～90℃；所述取代反应时间为1～6小时，优选反应3～5小时。
本发明的方法描述为以下路线10、路线11、路线12：
路线10：
其中，R＝甲基、苯基或对甲基苯基。
路线11：
路线12：
由本发明所得N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮，可以制备(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐。按现有技术及公开的参考文献方法即可。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的4-甲基哌啶-3-酮的制备方法，利用α-甲基-γ-丁内酯和硝基甲烷经经取代反应制备1-硝基-3-甲基-5-羟基正戊-2-酮，然后和磺酰氯试剂、缚酸剂经磺酰化反应保护羟基得到1-硝基-3-甲基-5-磺酸酯保护氧基正戊-2-酮，过滤，将所得滤液转移至压力釜中，经催化加氢还原硝基为氨基，同时环化制备4-甲基哌啶-3-酮。
2、本发明还提供4-甲基哌啶-3-酮衍生物的制备方法，第一个衍生物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，是由所得4-甲基哌啶-3-酮经氯代反应得到2,2,4-三氯-4-甲基哌啶-3-酮，不经分离，和氨经氨化反应制得。另一个衍生物N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮是由4-甲基哌啶-3-酮和苄基化试剂经取代反应保护氨基制得。
3、本发明所得N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮，进一步还原甲胺化和手性拆分生成(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐。用于制备托法替尼。
4、本发明4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的制备方法，操作简便，条件温和，工艺流程短，易于后处理，废水量低，绿色环保，成本低。
5、本发明的方法所得4-甲基哌啶-3-酮、N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮、2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，对于开发(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐、奈韦拉平、托法替尼的的绿色工业化生产具有重要意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不仅限于此。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案或实施例，或基于本发明方案的任何不具备创造性的实施顺序的变化，均属于本发明的保护范围。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。
实施例1：4-甲基哌啶-3-酮的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入150克二氯甲烷，20.0克(0.2摩尔)α-甲基-γ-丁内酯，12.5克(0.2摩尔)硝基甲烷，0.5克DBU，40-45℃搅拌反应5小时，气相检测反应完成后，冷却至20℃，加入25.0克三乙胺，24.5克(0.22摩尔)甲基磺酰氯，20-25℃搅拌反应4小时，冷却至0-5℃过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼2次，每次20克，合并滤液，将所得滤液转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入0.3克5％钯碳催化剂，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3MPa，30-35℃催化加氢反应4小时，过滤分离出钯碳，将所得滤液加至80克水中，用20％氢氧化钠水溶液调节pH值为7-8(中和产生的甲磺酸)，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并二氯甲烷层，3.0克无水硫酸钠干燥3小时，过滤，蒸馏滤液回收溶剂，得到20.6克淡黄色液体4-甲基哌啶-3-酮，收率91.2％，气相纯度99.6％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(CDCl3,δ,ppm):3.66-3.76(dd,2H),2.51-2.60(m,2H),2.52(m,1H),2.0(s,1H),1.52-1.72(m,2H),1.16(d,3H)。
实施例2：4-甲基哌啶-3-酮的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入150克氯仿，20.0克(0.2摩尔)α-甲基-γ-丁内酯，12.5克(0.2摩尔)硝基甲烷，0.5克DBN，50-55℃搅拌反应5小时，气相检测反应完成后，冷却至20℃，加入29.0克碳酸钾，37.2克(0.21摩尔)苯磺酰氯，25-30℃搅拌反应4小时，冷却至0-5℃过滤，用氯仿洗涤滤饼2次，每次20克，合并滤液，将所得滤液转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入1.5克50％兰尼镍催化剂，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3MPa，40-45℃催化加氢反应4小时，过滤分离出催化剂，将所得滤液加至80克水中，用20％碳酸钠水溶液调节pH值为7-8(中和产生的苯磺酸)，分层，水层用氯仿萃取3次，每次20克，合并有机相，3.0克无水硫酸钠干燥3小时，过滤，蒸馏滤液回收溶剂，得到20.2克淡黄色液体4-甲基哌啶-3-酮，收率89.6％，气相纯度99.4％。
实施例3：2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，45.2克(0.4摩尔)4-甲基哌啶-3-酮，150克(1.5摩尔)碳酸钙，30-40℃下通入氯气搅拌反应4小时，气相检测反应完成后，通入氮气半小时，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼2次，每次40克，合并滤液，将所得滤液转移至500毫升圆底烧瓶中，加入160克17％氨水，40-45℃搅拌反应4小时，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，得到52.8克2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶，收率92.6％，气相纯度99.2％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(CDCl3,δ,ppm):8.41(d,1H),7.57(d,1H),4.1(s,2H),2.33(s,3H)。
实施例4：2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入150克氯仿，22.6克(0.2摩尔)4-甲基哌啶-3-酮，80克35％浓盐酸(0.77摩尔)，30-35℃下滴加74克30％双氧水，约2小时滴加完毕，此后35-40℃搅拌反应3小时，气相检测反应完成后，通入氮气半小时，赶尽残余氯气和氯化氢，加入80克17％氨水，40-45℃搅拌反应3小时，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，得到26.6克2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶，收率93.3％，气相纯度99.1％。
实施例5：N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入150克四氢呋喃，22.6克(0.2摩尔)4-甲基哌啶-3-酮，36.0克(0.21摩尔)溴苄，30.0克碳酸钾，60-65℃搅拌反应5小时，气相检测反应完成后，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼两次，每次20克，合并滤液，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏收集90-110℃/2-3mmHg的馏分，得到37.1克N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮，收率91.3％％，气相纯度99.5％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(CDCl3,δ,ppm):7.12(dd,2H),7.06(dd,1H),7.02(d,2H),3.60(s,2H),3.45-3.56(m,2H),2.50(m,1H),2.31-2.40(m,2H),1.52-1.72(m,2H),1.13(d,3H)。
实施例6：N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，22.6克(0.2摩尔)4-甲基哌啶-3-酮，27.8克(0.22摩尔)氯苄，30.0克碳酸钾，85-90℃搅拌反应4小时，气相检测反应完成后，过滤，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼两次，每次20克，合并滤液，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏收集90-110℃/2-3mmHg的馏分，得到36.9克N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮，收率90.9％％，气相纯度99.3％。
Claims (11)
1.一种4-甲基哌啶-3-酮的简便制备方法，包括：
-于溶剂、碱催化剂存在下，使α-甲基-γ-丁内酯和硝基甲烷经取代反应制备1-硝基-3-甲基-5-羟基正戊-2-酮，然后，
-加入磺酰氯试剂、缚酸剂，经磺酰化反应保护羟基制得1-硝基-3-甲基-5-磺酸酯保护氧基正戊-2-酮，过滤，
-将所得滤液转移至压力釜中，加入加氢催化剂，经催化加氢还原硝基为氨基，同时环化制备4-甲基哌啶-3-酮；
所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、石油醚、苯或甲苯；
所述碱催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯 (DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯 (DBN)、哌啶或4-二甲氨基吡啶；所述碱催化剂和α-甲基-γ-丁内酯的质量比为0.5~5.0%；所述硝基甲烷和α-甲基-γ-丁内酯的摩尔比为 (0.9~1.1) : 1；所述取代反应温度为 10~100 ℃，所述取代反应时间为2-7小时；
所述磺酰氯试剂为甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙、三甲胺、三乙胺或三正丁胺；所述磺酰氯试剂、缚酸剂和α-甲基-γ-丁内酯的摩尔比为 (1.0~2.0) : (1.0~2.5) : 1；所述磺酰化反应温度为 -10~60 ℃，所述磺酰化反应时间为2-6小时；
所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍，所述催化加氢反应温度为 10~90 ℃，氢气压力为0.1-0.5 MPa。
2.根据权利要求1所述的4-甲基哌啶-3-酮的简便制备方法，其特征在于，所述的取代反应包括以下条件：
i. 所述溶剂和α-甲基-γ-丁内酯的重量比为 (0~15) : 1；
ii. 所述碱催化剂和α-甲基-γ-丁内酯的质量比为2.0~4.0%；
iii. 所述取代反应温度为40~70 ℃。
3.根据权利要求1所述的4-甲基哌啶-3-酮的简便制备方法，其特征在于，所述磺酰化反应温度为10~30 ℃。
4.根据权利要求1所述的4-甲基哌啶-3-酮的简便制备方法，其特征在于，所述催化加氢反应温度为 20~50 ℃，氢气压力为 0.1-0.4 MPa。
5.一种4-甲基哌啶-3-酮衍生物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，包括权利要求1-4任一项所述的4-甲基哌啶-3-酮的制备步骤，还包括以下步骤A：
A.于溶剂A中，4-甲基哌啶-3-酮与氯代试剂经氯代反应制得2,2,4-三氯-4-甲基哌啶-3-酮，不经分离，用氮气流赶尽残余氯气和氯化氢后，加入氨，经氨化反应制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶；
所述的溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃、苯或甲苯；
所述氯代反应温度为 10~80 ℃，所述氯代反应时间为2~8小时；所述氨化反应时间为2~8小时；
所述氨和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为 (3~20) : 1，所述氨化反应温度为 10~100℃，所述氨化反应时间为2~8小时。
6.如权利要求5所述的4-甲基哌啶-3-酮衍生物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤 A 中，所述氯代反应包括以下条件：
i. 所述溶剂A和4-甲基哌啶-3-酮的重量比为 (0~15) : 1；
ii.所述氯代试剂和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为 (3~10) : 1；
iii.氯代反应温度为 30~50 ℃，反应3~5小时。
7.如权利要求5所述的4-甲基哌啶-3-酮衍生物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤 A 中，所述氯代试剂和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为 (3.5~5.5) : 1。
8.如权利要求5所述的4-甲基哌啶-3-酮衍生物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤 A 中，所述氨化反应包括以下条件：
i.所述的氨为氨水或氨气；
ii. 所述氨和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为(3~5) : 1；
iii. 所述氨化反应温度为 30~50 ℃。
9.一种4-甲基哌啶-3-酮衍生物N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的制备方法，包括权利要求1-4任一项所述的4-甲基哌啶-3-酮的制备步骤，还包括以下步骤B：
B.于合适的溶剂B和碱存在下，使4-甲基哌啶-3-酮和苄基化试剂经取代反应保护氨基得到N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮；
所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊烷基醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；所述碱和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为（1~2）:1；
所述苄基化试剂为氯化苄或溴化苄；所述苄基化试剂和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为(0.9~2.0) : 1；
所述取代反应温度为 40~120 ℃，所述取代反应时间为1~6小时。
10.如权利要求9所述的4-甲基哌啶-3-酮衍生物N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的制备方法，其特征在于，步骤B 中，所述溶剂B和4-甲基哌啶-3-酮的重量比为 (5~15) : 1；所述苄基化试剂和4-甲基哌啶-3-酮的摩尔比为 (1.0~1.5) : 1。
11.如权利要求9所述的4-甲基哌啶-3-酮衍生物N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的制备方法，其特征在于，所述取代反应温度为 60~90 ℃。
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| CN1257474A (zh) * | 1997-05-23 | 2000-06-21 | 默克专利股份有限公司 | 新的硝甲基酮类化合物、其制备方法以及含有它们的组合物 |
| CN102731371A (zh) * | 2012-07-07 | 2012-10-17 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种3-[2-硝基乙基]吡啶的合成方法 |
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| Synthetic studies in the β-carboline area new entry into4-substituted and 3,4-disubstituied β-carbolines;N.Fukada et al.;《Tetrahedron Letters》;19851231;第26卷(第18期);第2139-2142页 * |
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